Reacția de hipersensibilitate de tip IV

Critica clasificării Gell & Coombs

● Terminologia
○ Hipersensibilitate (HS) = răspuns imun patologic care apare doar la indivizi cu
reactivitate deviată ce este condiționată genetic
■ HS de tip 2 nu presupune reactivitate deviată condiționată genetic, ca
de exemplu, aloimunizarea post-transfuzională.
■ HS de tip 3 nu presupune reactivitate deviată condiționată genetic,
fiind conditionata mai mult de numărul contactelor antigenice repetate
la scurt interval.
■ HS de tip 4 nu presupune reactivitate deviată condiționată genetic, ci
depinde de anumite condiții legate de calitatea antigenului și de tipul
de țesut în care acesta pătrunde.
■ singura sensibilitate cu reactivitate deviată este cea de tip 1, datorată
unui teren atopic care se caracterizează prin hiperproducție de IgE ca
răspuns la antigene comune, deci condiționată genetic. Termenul de
hipersensibilitate a fost păstrat doar pentru hipersensibilitatea de tip 1.
Restul au fost ulterior denumite după cum urmează - HS de tip 2 =
reacție citotoxică, HS de tip 3 = reacție prin complexe imune, HS de
tip 4 = reacție celulară.
● Răspunsul imediat/întârziat
○ Hipersensibilitățile de tipuri 1, 2 și 3, fiind considerate imediate și HS de tip 4
fiind considerată întârziată, s-a ajuns la concluzia că sunt, de fapt, considerații
relative, sau chiar false.
○ HS de tip 2 ar fi singura cu adevărat imediată - aloimunizarea post
transfuzională - manifestările clinice apar rapid și constituie urgență medicală.
○ În HS de tip 1, până la apariția manifestărilor clinice, perioada contactelor
antigenice sensibilizante poate fi lungă.
○ HS de tip 3 pentru a se manifeststa necesită foarte numeroase contacte
antigenice la interval de circa o săptămână.
○ HS de tip 4 - se poate manifesta la 48 sau 72 de ore în unele varietăți ale
sale, deci nu chiar întârziat.
● Mecanismul umoral/celular
○ HS de tip 1, 2 și 3, fiind considerate umorale, și HS 4 fiind considerată
celulară, nu sunt considerații absolut valabile; toate răspunsurile imune
umorale au la bază o cooperare celulară. În HS așa zis umorale se
desfășoare diferite mecanisme de citotoxicitate care în final stau la baza
inflamației și leziunilor tisulare, iar în HS de tip 4, așa zis celulară, există
totdeauna o componentă umorală cu producere de anticorpi, captarea
antigenului presupunând opsonizarea acestuia prin IgG și C3b.
 ● Departajarea normal / patologic
○ HS de tip 1, 2 și 3 sunt considerate răspunsuri imune umorale patologice, total
diferite de RIU normal. Dar doar în HS de tip 1 există o producție anormală de
Ac, aceștia fiind inadecvați caliatativ și cantitativ. În HS de tip 2 este
aloimunizare, iar în HS de tip 3 formarea de complexe imune nu este
patologică în sine.
○ HS de tip 4 este considerată un răspuns imun celular patologic dar
diferențierea nu poate fi foarte clară de RIC normal
■ RIC patologic și RIC normal:
● declanșate de aceleași categorii de antigene
● parcurg aceleași etape
● departajarea între RIC patologic și normal se poate face în
funție de răspuns, dacă este eficient per primam sau per
secundam
○ RIC eficient în prima etapă duce la îndepărtarea
antigenului și răspunsul nu se amplifică, nu apar leziuni
tisulare (RIC normal).
○ RIC eficient în a doua, a treia, a n-a etapă... înseamnă
că antigenul persistă mult timp, poate fi îndepărtat dar
târziu; în această evoluție răspunsul imun care
asociază și fenomene inflamatorii se amplifică și
cauzează leziuni tisulare.

Reacția de hipersensibilitate de tip 4

Definiție = HS de tip 4 poate fi considerată un RIC care se desfășoară trecând prin aceleași
faze ca la normal cu deosebirea că este de intensitate foarte mare și se însoțește de
producerea unor leziuni tisulare severe.

Condiții:
1. Antigenul declanșator este o substanță cu structură complexă ce nu poate fi
prelucrată în APC decât într-un interval foarte mare.
2. APC sunt colonizate de microorganisme cu habitat intracelular.
3. RIC se desfășoară în țesuturi în care singura modalitate de răspuns imun indus
natural o reprezintă RIC; un astfel de țesut este țesutul cutanat.

Etape
1. Inducția - are loc intratisular și intraganglionar
2. Desfășurarea - are loc intratisular

Inducția
1. Captarea antigenului declanșator
În majoritate sunt antigene corpusculate, care pot fi captate de macrofage și celule dendritice
în urma opsonizării antigneului declanșator prin C3b și IgG. Macrofagele se activează și se
împart în două contingente….
 a. macrofage nonmigratorii
b. macrofage migratorii care transportă antigenul către ganglionii
loco-regionali
2. Transportul antigenului de către macrofagele migratorii are loc prin limfaticele
aferente. Macrofagele pătrund în parenchimul ganglionar, se stabilesc în paracortex
și aici prezintă pe membrane epitopi în complex cu moleculele MHC​I​ și MHC​II​.
3. Macrofagul prezintă antigenul către acele limfocite T care tranzitează paracortexul -
Limfocite T naive - LT​n . Limfocitele T pot recunoaște antigenul prezentat, se
activează, se transformă în paracortex in Limfocite T cu memorie - LT​m​.
Intraganglionar, are astfel loc maturarea limfocitului T. Limfocitele T cu memorie vor
părăsi ganglionul trecând în limfaticele aferente și vor ajunge în circulație.
4. Macrofagele non-migratorii rămân în contact prelungit cu antignul declanșator, se
activează suplimentar și eliberează mediatori pro-inflamatori.
5. Macrofagele non-migratorii realizează modificarea fenotipică a endoteliului vascular
plat, aflat în dreptul focarului antigenic, eliberând mediatori ca: IL1𝜷, TNF, IFN𝛄.
Acești mediatori semnalizează celulele endoteliale determinând creșterea expresiei
receptorilor de adeziune intercelulară, ICAM, VCAM, adrezină (modificare fenotipică
strict zonală).

Desfășurarea
1. Limfocitele T cu memorie din circulație recunosc modificarea fenotipică zonală a
endoteliului vascular plat și aderă la acesta în dreptul focarului antigenic.
2. Limfocitele T cu memorie trec prin diapedeză din vasele locale în focarul antigenic,
unde sunt stimulate suplimentar de macrofagele rezidente .
3. Limfocitele T se activează foarte mult și intră în cooperare celulară

APC ↔ Th1 ↔ Tc
Clasificarea Reacțiilor de hipersensibilitate de tip 4

1. Hipersensibilitatea tip Jones-Mote este caracterizată prin leziuni tisulare instalate

dincolo de 48 de ore de la contactul cu antigenul declanșator.
2. Hipersensibilitatea de contact evoluează cu leziuni tisulare instalate dincolo de 72 de
ore de la contactul antigenic.
3. Hipersensibilitatea clasică întârziată generează leziuni tisulare care apar după o
evoluție de săptămâni.
4. Hipersensibilitatea granulomatoasă este forma cea mai severă, în care leziunile
tisulare apar după o evoluție de luni .

Hipersensibilitatea Jones-Mote poate fi considerată forma benignă a sensibilității de contact,

iar hipersensibilitatea granulomatoasă poate fi considerată forma severă a hipersensibilității
clasice întârziate.

Hipersensibilitatea Jones-Mote = dermatită acută determinată de contactul țesutului

cutanat cu ​antigene proteice solubile​, caracterizată prin apariția unor leziuni
papulo-eritemato-veziculoase ce se instalează dincolo de 48 de ore după contactul cu
antigenul declanșator .

Celulele Langerhans de la limita dermo-epidermică captează antigenul indirect după ce a

fost recunoscut de către extrem de puținele imunoglobuline G prezente în straturile bazale
ale epidermului. Astfel, local, se formează cantități extrem de mici de complexe imune,
captate de celulele Langerhans prin receptori Fc𝛄R. Celulele Langerhans se activează și se
vor împărți în două contingente:
1. nonmigratorii (rezidente) - coboară ușor în derm, eliberează cantități mici de IL1𝜷,
IFN𝛄, TNF𝞪. Acești mediatori modifică fenotipul de suprafață al endoteliului vascular
plat din dreptul focarului antigenic.
 2. migratorii - transportă antigenul trecând prin limfaticele aferente unde își modifică
aspectul morfologic, devenind celule dendritice văluroase. Transportă antigenul în
ganglionii loco-regionali în paracortex, unde își modifică aspectul morfologic devenind
celule dendritice interdigitate. Aici prezintă antigenul transportat limfocitelor T.
Stimularea antigenică în aceste condiții este de mică intensitate și de scurtă durată (a
fost o cantitate mică de antigen care a pătruns și din această cantitate o cotă redusă
a putut fi captată). La această stimulare antigenică redusă răspund:
a. limfocitele T supresor - Ts - antigen specifice (foarte responsibile la cantități
mici de antigen),
b. puține limfocite T h (care din T h naive vor deveni T helper cu memorie).
Acestea se maturează dar de fapt nu se maturează niciodată complet,
datorită stimulării antigenice reduse. Rezultă astfel limfocite T helper cu
memorie, maturate intermediar, între helper 1 și elper 2 - T helper ½. Acestea
părăsesc ganglionii, ajung în circulație, apoi în vasele locale, unde recunosc
modificarea fenotipică a endoteliului vascular plat din dreptul focarului
antigenic, aderă la acest endoteliu (s-a terminat etapa de inducție).

Aceste T helper ½ ce trec din vasele locale în țesutul subcutanat în derm, vin în contact cu
celulele Langerhans rămase local și aici cooperează cu ele. T helper ½ - Th ½ - se
activează suplimentar și eliberează interleukine în cantități mici:
- IL3 care stimulează mastocitele perivasculare și bazofilele,
- IL4 stimulează puțin mastocitele și bazofilele.
Mai eliberează factori proprii:
- HRF = histamine releasing factor, care stimulează intens mastocitele
și bazofilele,
- HCSF = factorul stimulator al celulelor histamino-formatoare, care
stimulează intens mastocitele și bazofilele.
Consecințamajoră a acestui mod de stimulare a T helper ½ va fi activarea mastocitelor și
bazofilelor locale cu eliberare de mediatori pre- și neoformați care vor produce vasodilatație
(eritem), creșterea permeabilității peretelui vascular (edem, rezultă papulă). Enzimele
eliberate (hidrolaze, chinază, triptază) alterează celulele locale, celulele epidermice fiind
niște victime sensibile mor, creându-se astfel niște spații de spongioliză care se umplu cu
ser, formându-se vezicule. Rezultă ​leziuni eritemato-papulo-veziculoase.​
Nota bene:​ celulele efectorii ale Hipersensibilității Jones Mote sunt ​mastocitele și bazoiflele.​

Hipersensibilitatea de contact ​= dermatită acută determinată de contactul țesutului

cutanat cu ​antigene incomplete - haptene ​- caracterizată prin apariția unor leziuni
papulo-eritemato-veziculoase după 72 de ore de la contactul cu antigenul declanșator.
Antigenele (haptene) pot fi:
- metale grele ex: crom, nichel, cobalt, vanadium, conținute în bijuterii sau ornamente,
- componente din unguente cum ar fi anestezice pe bază de benzocaină, fenotiazine
antipruriginoase etc.
- acrilați din materiale plastice
- parfumuri, deodorante, machiaje care conțin esteri
Caracteristicele acestor antigene (haptene):
- structură moleculară simplă
- M mică
- pătrund masiv intradermic
- difuzează către straturile bazale ajungând în final la limita dermo-epidermică

Haptenele au dublă evoluție:

a. pot intra în combinație cu proteine solubile din straturile bazale ale epidermei și astfel
proteinele pot funcționa drept carrier, deci se constituie local antigene complete
b. pot intra în combinație cu proteine din structurile membranare ale celulelor
epidermice, se fixează pe membrane, ducând la activarea celulelor epidermica care
internalizează haptenele fixate și vor funcționa ca niște pseudo-APC. Astfel celulele
epidermice vor exterioriza haptena în complex cu moleculele MHC​I​.
Antigenele vor fi captate de celulele Langerhans (CL) la limita dermo-epidermică. CL se
activează și se împart în două contingente:
1. CL nonmigratorii - activate vor elibera interleukine, care modifică fenotipic EVP
2. CL migratorii - trec în ganglionii loco regionali în paracortex, devin celule dendritice
interdigitate, prezintă antigenul limfocitelor T. Se realizează o stimulare antigenică
intensă, pentru că antigenul a pătruns în cantitate mare și a fost preluat în cotă înaltă.
La această stimulare antigenică intensă răspund LT citotoxice (LTc) și Limfocitele T
helper (LTh) care se maturează complet și devin T citotoxic cu memorie și T helper cu
memorie (T h1). Trec astfel în circulație, primele fiind T h1, care sunt în număr dublu.
Recunosc modificările fenotipice ale EVP și aderă (s-a terminat inducția). T h1 cu
memorie trec prin diapedeză în țesutul antigenic, vin în contact și în cooperare cu CL.
T h1m se activează suplimentar, eliberează cantități mari de IL2. În țesutul antigenic
pătrund și Tc cu memorie după ce aderă la EVP, intradermic. Aici vor fi stimulate de
IL2 eliberată de T h1. T c activate ajunse în straturile bazale ale epidermului vin în
contact cu celulele epidermice care sunt pseudo APC și recunosc orice antigen
expus prin molecule MHC​I​. T citotoxic CD8​+ recunosc haptenele prezentate de
celulele epidermice pseudo-APC, se activează și eliberează local perforină în cantități
mari, plus altți mediatori toxici. Are loc distrugerea celulelor epidermice cu formarea
 de spații de spongioliză (vezicule). La acest proces participă și mastocitele într-o
măsură mai puțin intensă decât în hipersensibilitatea Jones-Mote, dar și monocitele,
care, intens activate de IFN𝛄, se transformă în macrofage și îndepărtează resturile
celulare rămase din liza celulelor epidermice.
Local, în final, se produc ​leziuni veziculoase.​
În această formă de hipersensibilitate celulele efectorii cele mai importante sunt,
totuși, ​limfocitele T citotoxice​.

Hipersensibilitatea clasică-întârziată ​= proces inflamator cronic de cauză imună cu

caracter extensiv, de natură infecțioasă, determinat de pătrunderea intratisulară a unor
microorganisme cu habitat intracelular, cum ar fi: micobacterii, listeria, brucella, leishmania,
legionella.
Din punct de vedere morfopatologic, se constituie leziuni prin inflamație cronică
necrotico-hemoragică.
Etapele sunt aceleași - inducția și desfășurarea.

Inducția începe prin pătrunderea intratisular a unor bacterii cu habitat intracelular. În spațiile
interstițiale, acestea declanșează local cascada complementului pe calea alternă, rezultând
eliberarea unor cantități mari de C3a, C5a. Efectul vasodilatator și chemoatractant al acestor
anafilatoxine pentru leucocite se traduce prin migrarea în țesut a neutrofilelor și monocitelor.
Monocitele sunt cele mai importante - migrând în țesut, ele se activează și devin macrofage
responsive, adică au capacitate citotoxică mică, dispun de chemotactism redus, și au
capacitate fagocitară redusă. Aceste macrofage responsive pot fi activate suplimentar de
către substanțe eliberate de bacterii intratisular (PAMPs), cum ar fi:
● MDP = muramyl dipeptide
● FMLP =N- formil-metionil-leucil-fenilalanină.

Astfel macrofagele devin inițiate, adică parțial activate:

- au capacitate citotoxică mai mare
- chemotactism pronunțat
- sunt fagocitare
Macrofagele fagocitare (inițiate) se împart în două contingente:
 1. macrofage care rămân în focar - acestea vor fi stimulate în continuare de bacterii și
devin macrofage inflamatorii, vor iniția inflamația locală și o vor întreține astfel încât
local inflamația acută va evolua spre inflamație cronică,
2. macrofage care migrează în ganglionii locoregionali, transportând antigenul captat -
care devin APC. În ganglion,i prezintă antigenul către Th, care evoluează la Th1, de
fapt, Th1m. Th1m părăsesc ganglionii, trec în circulație, aderă la endoteliul vascular
plat modificat fenotipic de interleukinele proinflamatorii eliberate de macrofagele
inflamatorii rezidente.
Desfășurarea​. Th1m care aderă trec în focar unde cooperează cu macrofagele din focar și în
cadrul cooperării, macrofagele devin complet activate:
- au capacitate fagocitară maximă
- capacitate citotoxică maximă
- au astfel capacitatea de a eradica focarul bacterian, dar și de a
produce leziuni tisulare locale.
Citokinele, interleukinele care sunt eliberate local de macrofagele activate produc efecte
proinflamatorii precum
- vasodilatație și aderarea leucocitelor la endotelii
- activarea celulelor endoteliale
- acțiune procoagulantă indusă de IL1, TNF - stimularea expresiei de molecule de
adeziune, receptori cu proprități pro-coagulante de către celula endotelială
- efect chemotactic (LTB4, IL8) pentru momocite, neutrofile.
Alte interleukine activează axa hipotalamo-cortico-suprarenaliană (exemplu - IL1), stimulând
producția de cortizol. Alte interleukine stimulează producția la nivel hepatic de proteine de
fază acută (exemplu - IL6).
Astfel, local este perpetuat un proces inflamator conic, alături de care se produc
microtromboze si leziuni necrotice - ceea ce explică ​leziunile de inflamație cronică
necrotico-hemoragică.
În această forma de hipersensibilitate, celulele efectorii cele mai importante par a fi
macrofagele​.

Hipersensibilitatea granulomatoasă ​= o reacție care are loc când bacteriile dispun de

mecanisme care se opun distrugerii lor intramacrofagic. Exemple (vezi și ​Apărarea imună
împotriva bacteriilor și împotriva paraziților):
● micobacteria tuberculozei eliberează proteine care împiedică fuziunea
fogozomilor cu lizozomii.
● micobacteria leprei dispune de capsule foarte rezistente la acțiunea enzimelor
sau a radicalilor liberi de oxigen.
● legionella eliberează o proteină care inhibă producția radicalilor liberi de
oxigen.
Astfel, bacteriile ajunse intratisular și, ulterior fagocitate, rămân viabile intramacrofagic.
Astfe,l se pot dezvolta, fiind protejate de acțiunea anticorpilor sau a complementului. Aceste
macrofage care transportă bacterii rezistente vor intra în cooperare cu Th1, dar cooperarea
va dura foarte mult. Prima celulă care cedează va fi macrofagul. Macrofagele astfel se
transformă în ​celule epitelioide:
● celule aplatizate
● sunt populate de bacterii
 ● dispun de puțini lizozomi
● încă mai dispun de mitocondrii și RER
Celulele epitelioide se vor transforma în timp prin fuziune (fuzionează mai multe celule
epitelioide) în celule ​granulomatoase:
- celule de talie foarte mare
- la periferie prezintă o coroană de nuclei
- în interior au cantități foarte mari de bacterii
- prezintă alterări ale mitocondriilor și RER
- mor în scurt timp
Astfel focarul granulomatos prezintă la periferie un infiltrat de limfocite și macrofage, urmat
de un strat de celule epitelioide, iar în centru o zonă de necroză. În evoluție va suferi un
proces de fibrozare, fiind invadat de fibroblaști de la periferie către centru. FIbroza
favorizează localizarea procesului și împiedică diseminarea bacteriană.

Exemple de boli granulomatoase: sarcoidoza, boala Chron.