Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
REACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE
Criteriile de normalitate ale raspunsurilor imune:
1. Raspunsurile imune, fie umorale, fie celulare, la normal au valoarea unui mecanism de
protectie ce este implicat in 2 tipuri importante de aparare:
1. Apararea antibacteriana, antivirala, antiparazitara, antifungica s.a.m.d
2. Supravegherea si apararea anti tumorala
2. Trasatura fundamentala a RI o reprezinta faptul ca indiferent de intensitatatea sa, la normal,
nu conduce niciodata la aparitia unor leziuni tisulare, intrucat raspunsul la normal este foarte
bine adaptat atat la tipul de Ag cat si cantitatea acestuia, astfel incat raspunsul este declansat
si el are o anumita intensitate la o anumita valoare adaptata stimularii antigenice. Rezulta astfel
ca RI la normal are 2 caractere foarte importante:
1. Apara
2. Nu lezeaza
Conditii de normalitate pentru RIU:
1. RIU este considerat normal daca raspunsul fata de Ag declansator se realizeaza printr-o clasa
adecvata de Ac: IgM (RIU primar) si IgG (RIU secundare). Acest criteriu nu este indeplinit in
conditii de patologie, in special in cazul HS de tip I sau in cazul bolilor alergice, caz in care se
produc cantitati excesive de Ac de tip IgE. Ac de tip IgE fiind considerati Ac neadecvati.
2. RIU este considerat normal daca raspunsul fata de Ag declansator se realizeaza printr o
cantitate adecvata de Ac. Acest criteriu nu este indeplinit in :
a) imunodeficiente (RIU si RIC): productia de Ac este f scazuta
b) in cazul bolilor autoimune: cantitati foarte mari de Ac
3. RIU este considerat normal daca el nu genereaza cantitati excesive de complexe imune. Acest
criteriu nu este indeplinit in conditii de patologie in cazul HS de tip III, caz in care se elaboreaza
cantitati mari de CI, care nemaiputand fi indepartate devin libere (chiar circulante) si prin
prezenta lor, ele declanseaza local procese imflamatorii de intensitate foarte mare apar diverse
leziuni.
Criterii de normalitate pentru RIC:
1. RIC are o evolutie normala daca Ag declansatoare ale acestuia au structuri usor prelucrabile
sau procesabile in APC. Anormal: HS tip IV
2. RIC are o evolutie normala daca APC nu sunt colonizate de catre microorganisme cu
habitat/dezvoltare intracelulara (in special bacterian) (lucru care se intampla in HS de tip A ??)
Aceste criterii nu sunt indeplinite in cursul RI patologice: HS de tip IV
Criterii de normalitate ale ambelor raspunsuri:
1. Ambele raspunsuri sunt considerate normale daca ele se desfasoara strict la poarta de intrare
a Ag in organism.
2. Ambele raspunsuri sunt normale daca sunt echilibrate: echilibrul functional ce trebuie sa
existe intre LTh care amplifica RI (U+C) si LTs care diminua intensitatea acestora.
3. Ambele tipuri de raspunsuri sunt considerate normale daca ele nu evolueaza cu aparitia unor
leziuni tisulare sau daca eventual acestea apar, sunt de intensitate mica, practic neimportante,
si nepersistente in timp.
Definitia Reactiilor de Hipersensibilitate: sunt raspunsuri imune anormale
(patologice) ce sunt lipsite total de efect de protectie ce evolueaza cu aparitia unor
leziuni tisulare severe induse de generarea unor procese inflamatorii acute/cronice.
1. Nu protejeaza
1
3. HS de tip III: Se datoreaza elaborarii unor cantitati foarte mari, excesive, de complexe
imune, care, aflandu-se intr-o cantitate foarte mare, nu mai pot fi indepartate de micro si
macrofage raman pe loc si devin CI libere sau circulante. La locul depozitarii CI se
declanseaza reactii imflamatorii acute severe leziuni.
Cele 3 tipuri de sensibilitati mentionate pana aici mai sunt cunoscute si cu titlul colectiv de
hipersensibilitati de tip imediat, pentru ca manifestarile clinice tipice lor se instaleaza in
general la un scurt interval de timp dupa contactul Ag declansator. Aceste manifestari apar
foarte rapid dupa contactul Ag declansator pentru ca toate aceste 3 tipuri de sensibilitati au
o mediatie umorala (prin Ac).
HIPERSENSIBILITATEA DE TIP I
Def: HS tip I = un RIU secundar declansat ca urmare a contactului organismului
cu Ag comune sau obisnuite (extrem de larg raspandite in mediu), prezente in
structura alimentelor si a unor medicamente, Ag fata de care populatia generala nu
reactioneaza. In schimb, subiectii afectati sun caracterizati printr -o hiperproductie
de IgE conditionata genetic.
Subiectii cu HS I au 2 caractere foarte importante:
1. Prezinta manifestari de tip alergic: alergie = allos ergos = un raspuns deviat fata de un
anumit antigen. Alergenele sunt de fapt antigene care au de principiu 3 caractere mai
importante :
a) sunt slab imunogene. Asta explica de ce subiectii din populatia generala nu
reactioneaza fata de aceste Ag, singurii care raspund sunt cei care sunt predispusi la
asta.
b) sutn Ag timodependente. Asta inseamna ca ele declanseaza RIU ce au la baza o
cooperare celulara foarte complexa, cu LTh.
c) sunt extrem de larg raspandite in mediu. Inseamna ca alergenele sunt prin definitie Ag
exogene (polenuri, alimente etc) si contactul cu aceste Ag este obligatoriu pentru
intreaga populatie (toti suntem expusi in acelasi fel).
2. Subiectii cu HS I au un asa zis teren atopic. teren atopic = predispozitie genetica tradusa in
final printr o hiperproductie de IgE cu specificitate fata de alergenele din mediul inconjurator.
2
rinita alergica,
astmul bronsic extrinsec (alergic),
enteritele alergice (intalnite mai ales la copiii mici),
dermatita atopica,
urticaria si altele.
atunci cand se realizeaza, productia este foarte redusa. Cantitatile de Ac IgE produse la
normal sufera un prim efect de dilutie in intreg volumul sg, si trecand extravascular, acestia
se dilueaza a doua oara in lichidul interstitial (LI). In final, acesti Ac produsi in cantitati foarte
mici prezinta un dublu efect de dilutie.
La normal, Ac de tip IgE fixati la suprafata M/B, (CI Ac-R) nu numai ca se afla in cantitati
foarte mici, ci acestia sunt si rapid endocitati cu receptori cu tot, disparand pur si simplu de
pe suprafata M/B.
1. Cele 2 clase seamana intre ele pana la identitate la partea constanta a lanturilor usoare L.
2. Se deosebesc f mult prin partea constanta a lanturilor lor grele. Structura primara este total
diferita in cazul IgG si IgE.
3. Ac de tip IgE contin catre capatul carboxi terminal contin un domeniu suplimentar fata de
IgG.
4. Dealtfel ac de tip IgG au 5 domenii si nu 4 asa cum au IgE.
IgE prezinta 2 domenii aminoterminale (variabile Vh), restul fiind constante (CH1, CH2, CH3,
CH4). La aceste lanturi grele se asociaza lanturile usoare (VL si CL).
Portiunea constanta a lanturilor usoare este practic identica cu cea de IgG pe cand portiunea
constanta a lanturilor grele (CH2-CH4) prezinta diferente foarte mari fata de IgG. Acestia au ca
nota particulara faptul ca prezinta un domeniu suplimentar fata de IgG.
Concentratia IgE: la normal este mica sau extrem de mica datorata unei productii foarte
scazuta. Toti producem cantitati minuscule de IgE. Datorita productiei scazute, concentratia
plasmatica este de ordinul ng/ml. Se mai reprezinta si in unitati internationale: 1 u = 2.5 ng/ml.
Concentratia de IgE exprimata in unitati internationale variaza foarte mult in functie de varsta.
1) FcR I:
a) R de inalta afinitate pt IgE, inalt selectivi, cu aviditate mare
b) Distibuiti restrans (prezenti doar pe suprafata a 2 tipuri de celule: M/B), in rest acestia nu
sunt exprimati pe alte tipuri de celule.
2. Lantul : seamana f mult cu lantul alfa, este (f) lung si el fiind constituit dintr un nr
mare de aa, este si el orientat cu ambele capete intracitoplasmatic. Putem spune si
despre lantul ca si el se infige ca un fel de clema in membrana M/B. Functie:
reprezinta un element structural necesar organizarii in spatiu a R (lant ).
2) FcR II = CD23:
a) Sunt receptori de joasa afinitate pentru IgE, mai ales cand acesti ac se afla in concentratie
mai mare
b) Acesti R au o distributie larga in organism, prezenti pe suprafata mai multor tipuri de celule:
o fractiune din LB (LB - LB CD23+), monocite, macrofage, eozinofile (prezinta din
abundenta asemenea R fiind foarte legate funcitonal de IgE), trombocite.
c) Structura: constituit dintr un lant polipeptidic lung insa care prezinta o dispozitie inversata:
sunt dispusi pe dos decat fac obisnuit glicoproteinele: Carboxi terminal in afara, si amino
terminal in interior, pentru ca mergand din afara spre interior se disting 3 segmente cu
functii total diferite:
1. Segmentul lectinic: R p-zis pentru IgE. Prin acest segment lectinic, R fixeaza ac IgE
angajand legaturi cu acestia la nivelul CH3 si CH4. Este un R de joasa afinitate.
2. Segmentul de clivaj proteolitic
3. Segmentul transmembranar care patrunde adanc in citoplasma acestor celule.
Functie: transmiterea unor semnale activatoare catre profunzimea citoplasmei
acestor celule. Semnalele activatoare sunt transmise doar cu ocazia recunoasterii Ag
de catre IgE fixati prin intermediul acestui receptor pe suprafata ceulelor.
CD23 poate sa existe in 2 forme distincte care ineplinesc fctii total diferite:
1. R transmembranar
In forma descrisa de pana acum, in aceasta forma functia lui fiind aceea de legare pt IgE.
2. R solubilizat.
Solubilizarea receptorului apare in cazul in care sunt transmise semnale activatoare ocazionate
de recunoasterea Ag, ceea ce face ca celulele pe suprafata carora se reaizeaza aceasta
6
1. APC: Celule dendritice, Macrofagele, LB: prezinta diversi epitopi catre limfocitele cu rol
imunoregulator. Orice RI (U/C) presupune participarea Limfocitelor cu rol imunomodulator.
B. LB: sunt limfocitele care expun pe suprafata lor R CD23 care joaca un rol important
alaturi de IL4 in controlul sintezei de IgE prin activarea SWITCH
manifestarile clinice.
CURS IMUNO 3
Etapa anterioara
In etapa contactelor antigenice sensibilizante se realizeaza o hiperproductie de IgE ce
este net favorizata de imbalanta numerica si functionala dintre LTh2 (numeroase si
supraactivate de APC) si LTs(putine si subactivate de APC). Urmarea imbalantei o reprezinta o
productie crescuta de IL4 cat si de CD23sglicozilat, rezultatul final constand in stimularea
excesiva a mecanismului de SWITCH si productia masiva de IgE. Acestia se depoziteaza in final
pe suprafata M/B si realizeaza recunoasterea Ag pe suprafata lor. Rezulta astfel eliberarea local
de mediatori inflamatori si aparitia de manifestari clinice. Evenimentul imediat anterior aparitiei
manifestarilor clinice il reprezinta activarea M/B.
Etapa contactelor antigenice declansatoare etapa clinic manifesta.
Mecanismele de principiu ale activarii M/B
M/B exprima pe suprafata lor din abundenta receptori FcRI, receptori de inalta aviditate si
exprimati in exclusivitate doar pe suprafata M/B. La fiecare contact cu Ag declansator,
recunoasterea Ag, se realizeaza pe suprafata acestor celule, de catre IgE deja depozitate pe
receptorii FcRI. Ca urmare a recunoasterii Ag de aceste celule => activarea lor. Activarea
consta in transmiterea unor semnale activatoare prin lanturile gama-gama, semnale care au ca
rezultat activarea ca 3 sisteme mesage secundare principale:
1. Adenin ciclazia are o sensibilitate foarte mare la actiunea stimulilor primiti de la lanturile
gama-gama ale R. Prin activarea adenil ciclazei, cel mai important lucru este generarea de
AMPc, crescand concentratia acestuia intracitosolic. Cel mai important efect al acestui lucru
este stimularea PKA, efectul stimulativ fiind foartea mult favorizat de concentratiile crescute
de ioni de Ca. Acest lucru apare intr o a 3a etapa de succesiune. Rezultatul care apare pana
in acest moment este stimularea sistemelor de microtubuli si microfilamente ale M/B si
rezultatul in final consta in aparitia degranularii. Prin degranulare => punerea in libertate a
mediatorilor zisi preformati (sunt mediatori care sunt sintetizati intr o etapa anterioara si
depozitati in granule)
2. PLC primul care se activeaza. Hidroliza PiP2, rezultand astfel IP3 si DAG. Ip3 este o
substanta hidrosolubila, deci difuzeaza in toata citoplasma pe cand DAG este liposolubila, si
astfel ramane atasata la nivelul membranei in contact cu diverse lipide de membrana.
Primele efecte apar pe calea IP3, el o data fiind generat stimuleaza REN, acesta prezentand
bineinteles R pentru IP3 si => eliberarea ionilor de Ca crescand astfel concentratia ionilor de
Ca intracitosolic rezultand o hipercalcitie, apar de aici alte consecinte. Efectul stimulativ al
DAG asupra PKC depinde de concentratia acestor ioni de Ca , acesta fiind foarte mult
amplificat. Efectele DAG apar intr o a doua etapa fiind favorizate ce concentratia mai mare a
ionilor de Ca. Concentratiile crescute ale ionilor de Ca favorizeaza si calea adenil ciclazei.
eliberati sunt cei preformati iar mai tarziu sunt eliberati cei neoformati. Acestia au functi itotal
diferite in sensul ca cei preformati sunt responsabili de initierea manifestarilor clinice. Cei
neoformati sunt responsabili de intretinerea in timp pe de o parte, iar pe de alta parte
amplificarea manifestarilor clinice.
Mediatorii preformati - 3 categorii:
1. Histamina cel mai important mediator preformat. Are 4 actiuni mai importante:
a) vasomotorii: provoaca o vasodilatatie pronuntata si determina o crestere permeabilitatii
capilare. Aceste efecte apar in orice tip de tesut unde histamina este eliberata.
d) cardio-hemodinamice: apar doar atunci cand histamina este livrata direct in circulatie
soc anafilactic. Vasoplegie generalizata hipotensiune. Cand se afla in concentratii mai
mari poate determina si aritmii fibrilatie atriala cu ritm rapid.
2. Factorii chemoatractanti
a) Chemoatractanti pentru eozinofile: histamina (desi efectul ei este foarte scurt), IL5
(produsa de M/B si depozitata in granule), CtM-CSF, Eotaxina (efecte chemoatractante f
intense)
MEDIATORII NEOFORMATI:
1. bronhoconstrictia difuza
2. edemul difuz de mucoasa bronsica
3. hipersecretia de mucus
Contribuie la reducerea marcata a lumenului bronsic, crescand foarte mult rezistenta cailor
aeriene mai ales la respiratie.
Se disting 3 faze in evolutia naturala a astmului bronsic:
a) Faza I: crize de astm bronsic rare si de intensitate mica. In intervalul dintre 2 crize succesive,
subiectul este absolut normal.
b) Faza II: crize de astm bronsic mai frecvente si de intensitate mai mare, si durata mai mare.
Intercritic se evidentiaza la probele de provocare farmacologica cu metacolina deverse grade
de hiperreactivitate bronsica (raspunsul bronhoconstrictor este mai exagerat)
c) Faza III: rize de astm bronisc foarte numeroase cu durata si intensitate foarte pronuntata.
Intercritic se evidentiaza semne patente, foarte clara de disfunctia ventilatorie obstructiva (la
inceput), iar intre timp se suprapune si functia restrictiva, disfunctia devenind astfel mixta,
ducand in final la insuficienta repsiratorie.
Crizele de astme bronsic sunt determinate de eliberara a M/B din submucoasa bronsica a
2 categorii de mediatori: Bronhospastici si Proinflamatori. Eliberarea acestor 2 categorii de
mediatori are log rdoar cu ocazia recunoasteri ide catre IgE depozitate pe suprafata M/B a Ag
declansatoare.
Mediatorii bronhospastici: Histamina, PAF, PGF2alfa, TxA2, SRSA, LTB4. Toate aceste
substante, in momentul eliberarii lor, altereaza tonusul bronhomotor. La normal, tonusul
bronhomotor este mentinut adecvat ca urmare a existentei unui echilibru cantitativ dar si
calitativ intre 2 nucleotide ciclice prezente in miocitele bronsice: AMPc efect bronhodilatator si
GMPc efect bronhoconstrictor. La normal exista un echilibru foarte fin intre cele 2 sisteme
adenil ciclaza si guanidil ciclaza. La bolnavii cu astm bronsic, acesti mediatori bronhospastici
stimuleaza strict doar sistemul guanil ciclazei rezultand astfel o bronhoconstrictie foarte intensa,
un spasm bronsic. Acest spasm bronsic are ca paritcularitate faptul ca nu este unic precum ne
am fi asteptat ci este vorba de o succesiune de 2 bronhospasme cu char total diferite si cauze
total diferite. Bronhospasmul se evidentiaza prin evaluare VEMS. Inregistrarea spirografica a
unei crize de astm bronsic este interzise prin lege, pentru ca este foarte periculoasa.
In cursul crizei de astm bronsic exista 2 bronhospasme evidentiate prin modificarea
valorilor VEMS. In timp apare un prim bronhospasm, brusc, pronuntat si de durata scurta. Acesta
11
1. Mediatorii vasomotorii: histamina, PGI2, PAF, SRSA => aparitia unei vasodilatatii
pronuntata si de lunga durata, absolut semnificativa. Aceasta vasodilatatie are 3 efecte:
a) creeaza un aflux masiv de sange
b) fluxul sangvin diminua foarte mult
c) are loc o exagerare marcata a marginatiei leucocitare, deci o mare parte din leucocitele
aflate in aceste vase se pun in contact cu peretii acestor vase. Aceste leucocite, in
contact lax cu endoteliile locale, ruleaza pe acestea. Aceasta marginatie este foarte
importanta pentru ca favorizeaza ceea ce se intampla in a 2a etapa.
2. Mediatorii inductori ai aderarii leucocitare. Ca mediatori mai importanti ce induc
aderare: IL1, TNF, IFNgama produsi in cantitati foarte mici. Aesti mediatori devin si foarte
eficienti si ei cresc expresia pe membranele celulelor ndoteliale locale, a receptorilor de
adeziune intercelulara: ICAM si VCAM a caror expresia creste pe suprafata celulelor endoteliale.
Acesti receptori favorizeaza aderarea ferma la endoteliile vasculare, daca leucocitele au liganzi
pentru receptorii endoteliali. Eozinofilele adera intotdeauna la aceste endotelii pentru ca ele au
constitutiv (nativ) contrareceptori pentru ICAM si VCAM. Adica exprima LFA1 si VLA4 nativ.
Atunci eozinofilele sunt primele care trecand pe aici, adera la aceste vase. Deasemenea mai
adera la aceste endoteli isi LT (mai ales LTh2, care au obligatoriu memorie imunologica, si deci
expirima LFA1 si VLA4). Pot insa sa adere la aceste endotelii, doar intr o etapa ulterioara si
neutrofile si monocite. Ele adera mai tarziu doar atunci cand IL1, TNF, IFNgama difuzeaza
intravascular si ajung sa stimuleze neutrofilele si monocitele aflate in aceste vase. Daca le
12
2.
3.
4.
5.
Efecte favorabile:
Sunt celule CD23+ ca atare pot fixa Ac de tip IgE si deci pot avea o anumita contribuite la
indepartarea Ag de la niveulu submucoasei bronsice.
Eozinofilele aflate in contact cu M (acest lucru fiind posibil datorita submucoasei care este
infiltrata de eozinofile), pot endocita granulatiile eliberate de catre M/B. Ca si cum n ar fi
eliberate.
Eozinofilele pot deprima si chiar inhiba sinteza si eliberarea de histamina. Acest efect este
exercitat prin PG E1&E2.
Eozinofilele produc 2 enzime cu efect protector: histaminaza (indeparteaza histamina
eliberata local) si arilsulfataze care neutralizeaza SRSA.
b) Stimuleaza celulele musculare din peretele bronsic rezultand 2 efecte foarte importante: e
13
apar in lanturile grele de IgG care se transimit in directie ortodromica (dinspre capatul N
terminal catre C terminal), urmarea fiind exteriorizarea a secventelor de aa. Activatoare de
complement. Aceste secvente de aa. Sunt pozitionate in cazul IgG la nivelul domeniului CH2.
Aceste secvente sunt recunoscute de catre unnitatea C1q a commplementului care poarta
denumirea de unitatea de recunoastere a complementului (recunoaste aceste secvente de aa.).
Ca urmare a contactului dintre C1q si complexele imune apar modificari conformationale in
fiecare subunitate de C1q si rezulta fixarea si a celorlalte 2 componente ale complexului C1 (C1r
care fixeaza C1s). Atunci se constituie, prin acete atasari succesive, un complex trimolecular
activ (linie orizontala deasupra). Din cele 3 componente qrs, cea care este f importanta este C1s
care se numeste serin esteraza. De aici mai departae rezulta declansarea cascadei
complementului pe calea clasica. La un anumit moment rezulta generarea pe suprafata
membranei celulei Ag a C3 convertazei (complex enzimatic f important). C3 convertaza
scindeaza prin proteoliza limitata factorul substrat reprezentat de C3. Aflat in faza fluida (LI sub
forma de factor inactiv). Rezulta C3a (ramane in faza fluida) si C3b (se depoziteaza pe
membrana celulei tinta, de jur imprejurul complexelor imune membranare). Prin depozitarea de
C3b (prin angajarea de legaturi prin gruparea tiol esterica) rezulta opsonizarea acestor
membrane celulare. Prin opsonizare rezulta defapt o recunoastere a acestor membrane, deci
pana in acest moment, membranele acestor membrane antigenice sunt dublu recunoscute:
specific prin Ac care recunosc structurile Ag de suprafata si nespecific prin depozitarea de C3b
pe suprafata lor. Aceasta opsonizare, la randul sau este importanta pentru ca permite si
contactarea celulelor Ag de catre macrofacele locale/rezidente care in final au o contributie
importanta atat la distrugerea celulei tinta cat si la indepartarea fragmentelor care rezulta.
Macrofagele contacteaza celula tinta prin C3b pentru ca au receptori pentru complement (CR)
prin care se stabilesc legaturi cu opsonina C3b depozitata pe membrana. Ca urmare a
contactului dintre macrofag si aceste celule tinta rezulta declansarea activarii Mf. Numai ca
procesul este foarte complex si de durata.
Cascada complementului se desfasoara in continuare, si la un anumit moment se
constituie pe membrana celulei tinta al doilea complex foarte important reprezentat de C5
convertaza care actioneaza asupra substratului reprezentat de C5 aflat ca si C3, in faza fluida ca
factor nativ (zimogen, molecula nemodificata) si deci rezulta in urma proteolizei limitate,
eliberarea unui fragment mic C5a (ramane in faza fluida) si C5b (de la C5b sunt activati tot
ifactorii din secvente terminala C6, C7, C8, C9 si rezulta generarea MAC ce se insera sub forma
de structuri tubuliforme foarte numeroase care perforeaza pe arii intinse membrana celulei
tinta, de jur imprejurul complexelor imune).
Rezultatul este moartea celulei dar nu in toate cazurile. De ce? Pentru ca nu toate celulele pe
suprafata carora se activeaza complementul sunt la fel de sensibile la actiunea distructiva a
complementului. De principiu, celulele manifesta o anumita rezistenta fata de actiunea
complementului, pentru ca toate celulele sunt prevazute cu R anticomplement care se opun
actiunii litice a complementului, in masuri diferite.
3 categorii diferite de R:
3) MiRL (CD 59) se opune factorului C7 si C8bp (binding protein) se opune actiunii factorului
C9; nemaipuntandu se forma MAC
15
b) Celulele K sunt atrase local de chemokinele care atrag limfocitele in general, si in mod
particular celulele K
Sub actiunea acestor factori atractanti, se constituie in tesutul unde sunt prezente
aceste celule antigenice, un bogat infiltrat celular inflamator are este reprezentat in
special de cele 3 categorii de celule care se acumuleaza pe parcurs (neutrofile,
celulele K, monocite).
3. ADCC citotoxicitate celulara anticorp dependenta prin care celulele tinta sunt lizate.
Prin aceasta etapa, cele 3 tipuri de leucocite efectorii distrug tintele celulare. Procesul
de ADCC este foarte complex, necesitand parcurgerea a 3 etape:
ii) Macrofagele recunosc celulele tinta tot dupa prezenta complexelor imune
membranareformate tot din IgG si Ag, prin 2 categorii de receptori: CD64
(FcgamaR)1 si CD32 (FcgamaR2). Deasemenea acestea mai pot recunoaste tot
imunologic nespecific si C3b prin intermediul receptorilor pentru complement
CR.
iii)
i)
1. Aloimunizari Ac citotoxici sunt generati de RIU fata de celule straine de organismul gazda.
Aceste celule, care pot genera Ac citotoxici prin aloimunizari, la randul lor, pot fi de 2 tipuri:
a) Celule alogenice acestea sunt celule ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte din
cadrul aceleiasi specii. Exemple: anemia posttranfuzionala; aloimunizarea feto-materna;
aloimunizarea post-transplant de tesut/organ;
b) Celule xenogene celule straine de organism ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte
insa din specii diferite. Ex: transplant de ficat de la porc la om.
a) In cazul bolilor imune celulele din self ajung non self pentru ca expun pe suprafata lor
diverse clase de autoantigene. Ex: AHAI (anemia hemolitica autoimuna); PTI (purpura
trombocitopenica idiopatica); LES (lupus eritematos sistemic); artrita reumatoida;
miastenia gravis (apar ac fata de sinapse); scleroza in placi;
b) Cancerul caz in care diversele celule se transforma si devin celule canceroase si expun
asemenea antigene
De aici rezulta de HS de tip II este in realitate un mecanism imunologic patogen (inductor de
leziuni celulare/tisulare) ce este implicat intr varietate foarte marede patologii (bolile
autoimune), in cancer (raspunsul este predominant celular, insa exista intotdeauna si umorala
care desfasoara cele 3 etape discutate anterior), in transplantul de tesut/organ (in cazul
rejectului acut al transplantului, cand exista o incompatibilitate evidenta MHC). Deasemenea,
HS este implicata in accidentele post-tranfuzionale. In esenta reactia citotoxica este un
mecanism patogenic.
CURS IMUNO 5
HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III
18
HS de tip III = un RIU secundar (prin IgG) anormal sau aptologic caracterizat prin generarea
unor canititati excesive de complexe imune libere sau solubile care activand intens cascada
complementului pe calea clasica conduc la aparitia unor leziuni tisulare ce pot fi de 2 tipuri:
1. Localizate, daca Ag patrunde direct intratisular si complexele imune libere se formeaza local
2. Diseminate, daca Ag patrunde direct intracirculator, complexele imune libere se constituie
intravascular si doar ulterior acestea sunt depozitate in diverse tesuturi si organe
Etapele de principiu ale Hipersensibilitatii de tip III:
a) O anumita partedin Ag este preluata de catre APC locale (macrofage) care preiau mici
cantitai din aceste Ag si le transporta in ggl. Locoregionali si atunci concentratia de Ag scade
f putin, aproape nesemnificativ
b) Ag poate fi usor antrenat de fluxul limfatic local. In felul acesta, Ag ajunge pe cale limfatica la
ggl. Locoregionali unde urmeaza a fi recunoscute de catre LB. Si drenajul limfatic
influenteaza nesemnificativ concentratia de Ag
c) In ggl. Locoregionali (ca urmare a celor 2 lucruri prezentate anterior) este initiat un RIU ca
urmare a unei cooperari realizate intre APC, LTh si LB. LB in final, se transforma in plasmocite
intraggl, care sunt celule producatoare de Ac, acestia fiind lansati in circulatie. In final Ac
difuzeaza in diverse tesuturi, inclusiv in tesutul Agenic. Din acest moment incepe sa creasca
foarte vizibil, concentratia de Ac.
Tot crescand progresiv apare Curba Aparitiei Ac. Pe intervalul de timp pe care cele 2 elemente
coexista se constituie ca urmare a RI specifice realizate de catre Ac, se formeaza complexe
imune. Aceste complexe imune, la normal, au ca particularitate ca au talie foarte mare. Se
organizeaza sub forma unor retele tridimensionale care pot fixa in ochiurile lor diverse elemente
solubile care sa favorizeze indepartarea lor. Elementul solubil care favorizeaza indepartarea lor
este C3b care provine din functia permanenta a caii alterne a complementului. MF rezidente
prezinta din abundenta pe membranele lor R pentru complement (CR) care pot angaja legaturi
cu C3b fixat in ochiurile acestei retele. In felul acesta are loc captarea de catre MF a complexelor
imune. Are loc endocitarea acestor CI de catre MF si distrugerea lor intralizozomala. Insa, prin
distrugerea lor in lizozom => defapt si distrugerea Ag din componenta acestor complexe imune.
Astfel Ag este indepartat complet.
Dupa ce Ag este indepartat, concentratia de Ac continua sa crasca mai mult si se ajunge la
titruri foarte mari de Ac.
Concluzii:
1. Formarea de CI apare intr o etapa intermediara intre stimularea Agenica si formarea de Ac.
cadrul RIU se formeaza intotdeauna cantitati excesive de Ac, atunci acestea pot fixa foarte
rapid cantitatile minuscule de Ag ce au declansat raspunsul.
5. Ca urmare a dinamicii Ag-Ac in organism, cele 2 elemente ale rapsunsului sunt prezente in
cadrul raspunsului sub 2 forme:
i)
Ag initial se afla ca substanta ca atare (asa cum e provenit de la natura) iar ulterior
exista sub forma de CI
ii)
Ac initial exista in organism sub forma de complexe imune si doar ulterior (dupa
indepartarea Ag), Ac exista ca atare sub forma de Ig
Intervalul de timp in care si Ac si Ag se afla sub forma de CI poarte dnumirea de hiatus
imunologic. Se numeste asa pentru ca daca dozam Ag si Ac de a lungul desfasurarii RI, la
un naumit moment practic nu mai avem ce doza, pentru ca Ag si Ac dispar. Acest hiatus
imunologic reprezinta intervalul de timp pe durata careia se constituie complexele imune.
Acesta este caracteristic pentur orice RIU, insa acesta are particularitati total diferite la
Normal si in conditii de Patologic.
La normal, hiatusul imunologic are 3 caracteristici importante:
a) Aparitia primelor cantitati de Ac. Primele cantitati de Ac isi fac aparitia dupa ce a fost parcurs
intervalul Agi Aci. Agi = initierea stimularii Agenice. Aci = initierea RIU prin Ac. Acest
interval de timp dureaza mult, totul depinzand detipul de RIU. In cazul RIU primar, acest
interval dureaza cam 2 sapt. In cazul RIU secundar (la contacte Agenice repetitive cu acelasi
Ag), dureaza in jur de vreo sapt. In tot acest interval de timp se intampla ca Ag patrunde,
este preluat captat de APC, antrenat de limfaticele aferente, are loc cooperarea intraggl.
Dintre APC, LTh, LB, are loc activarea lor, are loc proliferarea acestor celule (expansiunea
clonala, transformarea LB in plasmocite, acestea produc Ac).
1. Etapa de dilutie (difuziune) a Ag. Se numeste asa pentur ca in cursul acestei prime
etape, ag se dilueaza initial in intreg volumul sanghin, iar ulterior in intreg LEC, suferind
astfel o dubla dilutie. Aceasta etapa consta intr o scadere foarte abrupta a concentratiei de
Ag, realizata intr un interval foarte scurt de timp de ordinul minutelor. La om, aceasta
dureaza cam 8-10 min, exact cat timpul de recirculare a sangelui. Aceasta nu are niciun fel
de functie imunologica.
3. Etapa de clearence imun a Ag. Se numeste asa pentru ca in cursul acestei etape, Ag este
indepartat nu ca atare, ci sub forma de CI. La finele acestei etape => disparitia Ag din
organism, constituit de momentul Ag0.
4. Cresterea concentratiei de Ac, excesiv. Acest lucru este foarte important pentru orice
noi alte contacte cu Ag ulterior.
Exista 4 etape cand Ag patrunde IV. Intratisular importante sunt doar 3, etapa a 2a, a 3a, si a
22
4a.
Concluzie: Se poate spune ca la Normal se constituie CI in cantitati foarte mici
1. Orice RI la Normal este declansat de cant extrem de mici de Ag se form cantitati extrem de
mici de CI
2. Se formeaza CI in cantitati foarte mici pentru ca timpu l de contact Ag Ac este foarte scurt,
si un motiv pentru acest lucru este acela ca raspunsul pentru Ac este excesiv, si dintr o
dataeste fixat in totalitate.
3. Se constituie CI de talie mare, acestea putand fi foarte rapid indepartate de la locul formarii
lor de catre celulele care exprima pe membranele lor CR (MF, eritrocite). Indepartarea
rapid a CI impiedica activarea complementului.
4. La normal nu exista CI libere, acestea fiind rapid adsorbite (pe supraf eritrocitelor), fixate pe
MF
1. Localizate daca Ag solubile patrund direct intratisular iar CI libere se formeaza local
2. Multiple/Diseminate Ag solubil patrunde intravascular iar CI libere se formeaza
intravascular. O data formate aici, ele se depoziteaza in anumite tesuturi si organe.
Faptul ca aceste Ag genereaza RI intense, aceasta realizeaza in realitate o suprastimulare
Agenica. Aceasta suprastimulare Agenica induce nu numai modificari cantitative, calitative ci si
modificare functionale. La contacte repetitive cu acelasi Ag intens imunogen, local in tesutul
23
1. Isi pierd capacitatea de indepartare a Ag. (acest lucru se face sub forma de CI, pentru ca
acestea formate in tesut, urmeaza a fi indepartate de catre MF rezidente, prin receptorii
FcgamaR ce capteaza CI individual, endocitandu le si lizandu le in compartimentul
lizozomal. Rezulta astfel indepartarea Ag. Aceasta indepartare nu este deloc eficienta. De
ce? La normal se formeaza CI, insa acestea au in constitutia lor au mai multi Ac decat Ag.
Acestea se organizeaza sub forma de retele si fixeaza in ochiurile lor componenta C3b
care favorizeaza mult indepartarea de catre MF a acestor CI care per primam,
indeparteaza intreaga cantitate de CI si deci intreaga cantitate de Ag) Parabola: Agenul
= peste; Ac = mijloc de pescuit; Navod vs undita LOL. Pentru ca indepartarea CI in conditii
de patologie cand complexele sunt mici, este foarte lenta, inevitabil raman cantitati mari
de CI nemobilizate. CI cu Ag respectiv raman pe loc pt ca MF nu fac fata.
2. Atunci aceste CI devin ceea ce numim cu titlul Complexe Imune Libere ele nu mai pot fi
indepartae de catre MF si atunci ele activeaza complementul pe calea clasica si activarea
complementului facandu se si foarte intens declanseaza local un proces inflamator acut
sever.
Leziunile localizate generate de CI libere
Ele sunt reprezentate in mod prototipic de Reactia ARTHUS.
Def. R. ARTHUS este un RIU secundar (prin IgG) caracterizat prin generarea unei reactii
inflamatorii locale, acuta, severa (cu caracter hemoragic si necrotic) ce este determinata de
generarea intratisular a unor cantitati excesive de CI libere sau solubile.
Conditii necesare pentru ca R. ARTHUS sa aiba loc:
1. Este declansate de Ag solubile si intens imunogene R. ARTHUS nu este declansata
niciodata de o infectie virala sau bacteriana
2. Este declansata numai si numai de Ag exogene, exceptie facand Ag virale si bacteriene.
Agenele endogene nu declanseaza niciodata o reactie ARTHUS. (gen autoantigene, ag
tumorale)
3. Este rezultatul unui contact antigenic repetitiv si realizat in acelasi loc
Explicatia acestor conditii: daca lipseste una idn ele, nu mai apare nicio reactie ARTHUS.
24
Ne referim la un parenchim plin de celule (hepatic, tesut cutanat etc). Acesta are o duble
circulatie locala: sanghina si limfatica (reprezentata printr un ggl locoregional care la rnadul lui
are si el o circulatie sanghina si una limfatica). Pe schema sunt reprezentate si barierele dintre
mediu si organism (cutanata, digestiva, bronsica). Apare o R. ARTHUS daca se indeplinesc 2
conditii:
2. Sursa locala Ag descarcate chiar din tesutul respectiv ca urmare a desfasurarii locale a
unor procese patologice grave de tipul: necrozelor, inschemiilor severe, citolize. Nici
aceasta sursa nu reprezinta o cauza de generarea a R. ARTHUS pentru ca aceasta este o
R inflamatorie, ori o R inflamatorie ca sa se desfasoare normal necesita un tesut reactiv
nu unul compromis.
3. Sursa exogena singurele care pot declansa o R. ARTHUS. Acestea trebuie sa fie
solubile, sa patrunda repetitiv si in acelasi loc. Asta face posibila acumularea locala a
unor cantitati excesive de Ag.
Acorpii pot fi prezenti in cantitati excesive in tr un tesut doar ca urmare a unei stari de
hiperimunizare. Stare ce este indusa de contactul repetitiv cu acelasi Ag. Hiperimunizarea are 2
efecte care sunt congruente:
rezultatul generarii Ac de tip IgG, produsi in cantitate mai mare decat IgM, dar initial acestia se
afla in circulatie in concentratii relativ mici datorita efectului de dilutie. Desi difuzeaza
extravascular foarte eficient (forme monomere), daca ajung in acest tesut nu declanseaza nici
de aceasta data o R. ARTHUS. Daca dupa 5-7 zile apare un alta contact, sau acesta dureaza 2
saptamani, apare un al treilea raspuns. Agenul este pt a 3a oara captat de catre aceleasi APC,
transportat catre ggl. Locoregionali si aici este declansat un RIU tot secundar. Acesta este mai
amplu decat precedentul ,rezultand generarea unei cantitati mai mari de Ac IgG care se supra
adauga peste cantitatea de Ac IgG deja existenta, astfel incat concentratia de IgG creste, insa
pentru moment, nu este spentru a genera o R. ARTHUS. Pe masura ce raspunsurile vor fi
repetate, ele devin mai ample. S a observat ca de principiu, la al 7lea, al 8lea contact, Ag
patrunde intratisular, este preluat de catre APC si in ggl locoregionali rezulta declansarea unui
RIU secundar foarte amplu care genereaza de aceasta data cantitati mari de IgG care se
supraadauga peste cantitatile de IgG deja prezente in circulatie. Acesti Ac de tip IgG sumati,
desi sufera efectul dedilutie, in final ajung sa aiba concentratii crescute si vor difuza
extravascular, si se acumuleaza si in tesut in cantitati mari. Atunci, datorita stimularilor
repetitive in acelasi loc, Ag se acumuleaza local in cantitati f mari, dar si cantitati f mari de Ac.
Se formeaza cantitati f mari de CI, astfel incat este dpasita mult capacitatea de preluare a lor de
catre MF rezidente. Aceste CI formate in exces declanseaza cascada complementului si local
apare o R. Inflamatorie foarte severa.
Etapa ...
Apar leziuni endoteliale extinse, si in circumferinta dar si lungimea vasului. Sunt importante
pentru ca:
a) Favorizeaza contactul dintre plachete si colagenul subendotelial si asta favorizeaza aderarea
si agregarea plachetelor la nivelul breselor vasculare. Acest lucru este stimulat de cantitatile
mari de PAF eliberat de catre M care stimuleaza clar trombocitele.
b) Este stimulata coagularea pe ambele cai - extrinseca prin factorul 7, si intens cea intrinseca
pt ca factorul Hagemann este suprastimulat de cantitatile mari exprimate local de C1q, ce
provine din activarea complementului.
Se formeaza topuri fibrino plachetare care sunt insa extensive (la normal, dopul fibrinoplachetar
nu se formeaza in lumen ci extravascular si cel mult la limita endoteliului. Aici se formeaza chiar
in lumenul acestor vase). Astfel aceste dopuri au un caracter obstruant. Aceste obstructii care
apar au 2 consecinte:
2. Epiteliul digestiv nici in acest caz nu exista R. ARTHUS aparute spontan in patologia
digestiva. Desi venim in contact la acest nivel cu cantitati uriase de Ag imunogene. Aceste
Ag sunt lizate complet pana la aa. Astfel incat nu mai apar RI local pentru ca aa. Nu au
capacitate imunogena
3. Bariera bronsica prin penetrarea epiteliului bronsic apar R. ARTHUS pulmonare care poarta
denumirea generica de alveolite alergice (nu sunt, dar asa s au numit) extrinseci (pt ca
sunt produse de Ag din afara). Aceste alveolite apar la subiecti supusi timp indelungat si in
mod repetitiv la inhalarea unor Ag organice (deci f imunogene) provenite din mediul
ambiant. Exemple de Ag care pot declansa R. ARTHUS: Ag din mucegaiul de fan mucegaiul
de fan se numeste in latina microspora faeni boala plamanului de fermier; IgA secretorii
eliminate in dejctiile pasailor intalnit in crescatoriile avicole boala crescatorilor de pasari;
Lucratorii din industria branzeturilor (cele cu mucegai);
Toate aceste R. ARTHUS pulmonare, dpdv anatomopatologic se caracterizeaza prin aceleasi
modificari intalnite la R. ARTHUS experimentala. Exista in faza acuta a bolilor o hiperemi
vasculara difuza cu edem interstitial intins si prezenta de infiltrat leucocitar foarte bogat in
neutrofile si monocite, prezent in interstitiu si in formele avansate, cu evolutie mai lunga, se pot
observa deasemenea si subfuziuni mici, difuze, sanghinolente si chiar micronecroze diseminate.
Cu timpul creste postsarcina V drept si boala se complica, atunci cand devine cronica, cu o
decompensare cardiaca dreapta. In esenta, R. ARTHUS este defapt o angeita/capilarita
necrozanta.
Leziunile Diseminate
Leziunile multiple sunt determinate de depozitarea intratisulara a CI libere formate initial
27
sinoviale (la nivelul articulatiilor mari) care mai apoi devin rosii edematiate, la nivelul vaselor din
tesutul cutanat aparand purpura henoh Scheun Lime. Se depun la nivelul valvelro miocardice
pentru ca exista un regim circulator turbulent si apar procese inflamatorii valvulare care conduc
la eliberarea de Ag miocardice local, si ulterior apare procesul unei boli autoimune secundare si
apar astfel valvulopatiile.
La nivelul SNC in plexurile coroide cu aparitia diverselor manifestari coreea Huntington
La nivel Glomerular depozitarea se face in special in spatiile sub podocitare unde activeaza
cascada complementului unde rezulta local modificari de tip ARTHUS (inflamatie locala,
concentrare locala de neutrofile monocite etc) si se ajunge la obstructia glomerulara parcelara
prin dopuri fibrinoplachetare obstruante. Se reduce suprafata filtranta, apare o retentie de
diferite substante glomerulonefrita acuta difuza.
CURS IMUNO 7
HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV
Mica discutie in legatura cu clasificarea hipersensibilitatilor:
HS I Reprezinta bolile alergice
HS II Implicata in 3 patologii f importante: Boli autoimune, aparare antitumorala, patologia
post transplant
HS III Complexe imune boli reumatismale, boli autoimune care evolueaza cu complexe imune
HS IV evolueaza cu leziuni foarte grave, necroze, foarte diversificata dpdv clinic
Aceasta clasifiare a permis o sistematizare a acestor patologii in functie de mecanismul de
functionare.
Unele din elementele acestei clasificari nu se mai potrivesc in ziua de astazi. Se aduc acestei
clasificari, niste critici sau observatii.
O prima observatie: Terminologia folosita. Peste tot este folosit titlul de hipersenisibilitate desi
nu este potrivit pentru cele 4 sensibilitati. Prin HS se inteleg 2 lucruri care trebuie sa fie
prezente simultan:
De aceea, s a pastrat titlul de HS doar pentru tipul I. Singura HS adevarata considerata in ziua
de astazi , este cea de tip I, avand aface acu un RI patologic si o reactivitate deviata. In cazul
tipurilor II, III si IV titulatura s a inlocuit cu termenul de REACTIE. Sunt RI patologice, dar care nu
sunt determinate de un fond genetic particular. Aceasta clasificare este criticabila actualmente
si in privinta criteriului timp. Clasic , Gerr si Kunst ?? sustineau ca HS I, II si III ar fi HS imediate.
Acest lucru s a sustinut pentru ca s a crezut ca manifestarile clinice apar imediat la un interval
foarte scurt de timp dupa contactul ag declansator, ceea ce nu corespunde realitatii. HS de tip
IV a fost intitulata ca fiind o HS intarziata, pentru ca s a presupus ca manifestarile clinice ar
aparea dupa un timp indelungat de la contactul Ag declansator. Aceste lucruri nu sunt adevarate
in toate situatiile.
HS de tip I nu este o HS de tip imediat, pentru ca in urma contactelor Ag repetate
sensibilizante, aceasta etapa este clinic asimptomatica si dupa parcurgerea acestei etape
urmeaza etapa contactelor Ag declansatoare, fiind etapa manifesta clinic. Prima etapa, cea a
contactelor Ag sensibilizante, este lunga sau foarte lunga, este nedatabila (nu stim niciodata
cand incepe, dar stim numai cand se termina, adica atunci cand apar manifestarile clinice).
Aceasta perioada dureaza de ordinul anilor. Sigura ca dupa ce a fost parcursa aceasta prima
etapa, orice nou contact cu acelas iAg genereaza rapid intr un scurt intevral de timp,
manifestari clinice. Acest lucru nu se intampla decat dupa parcurgerea primei etape.
HS de tip III este cotata ca fiind imediata. Nu pra este adevarat. R ARTHUS necesita stimulari
Ag repetate, 7-10 stimulari.
HS tip II doar ea este imediata pentru ca deprincipiu, Ac care sunt implicati, in multe cazuri,
sunt preformati, asa cum se intampla in cazul Ac de grup sanghin.
HS de tip IV este cotata ca fiind intarziata, ceea ce nu este adevarata, existand forme de HS IV
care apar la 48 de ore, sau 72 de ore, iar altele dupa luni de evolutie.
A treia critica, se refera la criteriul departajarii normalului de patologic. Daca in cazul primelor 3
tipuri de HS care toate sunt defapt niste RI umorale pato.ogice, diferentiarea de R Normale, este
foarte clara, in cazul HS de tip IV, care este un RI celular patologic, diferentierea fata de normal
nu se poate face foarte bine. RI celular patologic si cel normal , fiind in multe privinte
superpozabile si destul de asemanatoare. Ele se condfunda foarte frecvente din cateva motive:
1. Daca RI celular este eficient per primam, adica defapt conduce la indepartarea Ag intr o
singura etapa, ele este considerat intotdeauna ca fiind un RI celular N. In niciun caz, nu apar
niciodata leziuni tisulare in acest caz
2. Daca RI celular este eficient dar pe secundam (intr o a doua etapa, a 3a, etc), este
considerat a fi un RI celular P. De principiu este P, pentru ca in cazul acestor Raspunsuri, Ag
este in final indepartat dar foarte tarziu, Ag o perioada de timp persista in organism pana
cand va fi indepartat, si atunci, prin prezenta lui indelungata, conduce la amplificarea
exagerata a RI celular ceea ceconduce inevitabil la generarea local a unui proces inflamator
acut/cronic sever, in final acest tip de Raspuns traducandu se prin aparitia de leziuni tisulare,
absolut semnificative, cu consecinte functionale foarte importante.
30
Facem diferenta intre RIC P si N dupa prezenta sau absenta leziunilor tisulare, deci dpdv clinic si
nu atat imunologic.
Astfel rezulta ca HS IV, fata de celelalte 3 HS nu poate fi definita foarte clar, pentru ca ea se
confunda cu RIC.
In loc de definitie, se poate spune ca: HS IV este un proces inflamator predominant cronic,
dar nu in exclusivitate, indus imunologic care trece prin aceleasi etape parcurse de RIC N cu
deosebirea ca este de intensitate mai mare si respectiv, se insoteste de aparitia unor leziuni
tisulare.
Asta inseamna ca, orice RIC N risca de multe ori sa fie un RIC P, deci o HS IV. Acest risc este
foarte mare in 3 situatii foarte bine definite:
1. In cazul in care Ag declansatoare ale RIC, sunt structuri complexe care nu pot fi procesate
in APC decat intr un interval de timp mare/foarte mare. Aceasta situatie conduce la
prelungirea exagerata a cooperarilor celulare ( APC, LT) rezultand astfel amplificarea
exagerata a RIC
2. In cazul in care APC sunt colonizate de catre bacterii cu habitat intracelular. bacilul
tuberculozei, leprei se dezvolta in APC, situatia cel mai frecvent intalnita.
Ggl are o dubla circulatie, aa si ae si limf a si limf e. In parenchimul gglionar, este bine sa
facem distinctia din macar 2 zone din cele 3: la exterior se afla cortexul ggl, care pe noi nu ne
intereseaza in cadrul acestei discutii pentru ca cortexul gglionar este o arie bursodependenta
populata de LB, iar acestea nu prea au niciun fel de amestec in aceasta privinta. In rest am
paracorticala si medulara, aici urmand sa se deruleze HS IV.
Prima etapa e HS IV o reprezinta etapa de inductie. La randul ei, aceasta este formata din 5 sub
etape foarte importante:
Rezultatul captarii consta in activarea a MF locale (care au venit in contact cu Ag). O data
activate, aceste MF la randul lor, se impart in 2 grupari celulare, si de aici apar diverse
efecte. Unele dintre aceste MF devin MF migratorii (ele in final vor parasi tesutul Agenic,
nu raman acolo niciodata) sau MF non-migratorii (MF ce raman pe loc in tesutul Agenic si
raman in contact prelungi cu Ag declansator, patruns local). Din ceea ce fac cele 2
categorii de MF rezulta alte 4 subetape.
e)
Aceste MF non migratorii, prin IL pe care le produc, modifica foarte mult fenotipul de
suprafata al EVP, aflate strict in fata focarului Agenic. Este vorba de diverse tipuri de IL
(IL 1, TNF, IFNgama) care cresc expresia de receptori de adeziune pe suprafata celulelor
endoteliale. Acestia sunt foarte diversificati, dar intotdeauna ii pomenim pe ICAM si
VCAM. Aici se incheie defapt, etapa de inductie a HS IV la finele careia sunt induse 2
lucruri favorabile:
i)
Memoria imunologica a
ii)
i)
ii)
4. HS zisa granulomatoasa. Se char prin leziuni care apar dupa o lunga evolutie de luni de
zile.
Hs de contact si cea clasica intarziata sunt primele care au fost distinse initial in cadrul HS IV.
Celelalte 2 sunt forme intermediare in sensul ca, Jones-Mote este o forma benigna, minora
demanifestare a HS de contact. HS granulomatoasa este forma cea mai grava de
manifestare a oricarei Hs clasice intarziate, indiferent de etiologie.
HS Jones-Mote
Def. HS Jones-Mote este o dermatita acuta caracterizata prin aparitia unor leziuni papuloeritemato-veziculoase ce se instaleaza dupa 48 h de la contactul tesutului cutanat cu Ag
proteice solubile.
Aceasta definitie subliniaza defapt ca tesutul unde se desfasoara aceasta HS este cutanat.
Unicele Ag sunt deci cele proteice solubile, care pot declansa acest tip de HS.
Tesutul cutanat este format din 3 straturi: epiderm, derm, hipoderm. In hipoderm exista vase
sanghine, la care reprezentam si endoteliile, pentru ca sunt f importante in derularea
procesului. In stanga este reprezentata etapa de inductie, iar in dreapta etapa de
desfasurare.
Ag are declanseaza aceasta HS sunt Ag proteice obligatoriu solubile. Sunt foarte variabile, si
deci apar diferite variatii, insa discutia are loc la modul generic. Ag proteice solubile sunt
reprezentate sub forma de taitei gen, subliniind 2 particularitati imp are acestor Ag:
sunt preluate de catre celulele Langerhans prezente din abundenta la nivelul limitei
dermoepidermice. Aceste celule Langerhans formeaza un strat aprpape continuu de celule,
situate la limita dermo-epidermica.
Celulele Langerhans preiau aceste Ag doar dupa ce ele au fost recunoscute de catre
extrem de putinele IgG prezente in tesutul cutanat, si mai ales in straturile profunde ale
epidermului (Ac de tip IgG sunt Ac forme monomere si trec relativ usor extravascular, dar in
tesutul cutanat si mai ales in epiderm, acesta avand o structura f densa, se gasesc f putine
molecule IgG). IgG recunosc aceste Ag si se formeaza complexe imune solubile(aceste CI nu
conduc la formarea de leziuni, pentru ca se formeaza cantitati f mici). Celulele Langerhans
reusesc sa capteze foarte rapid aceste Ag sub forma de CI, ca atare deci aceste celule elimina
total Ag.
Captand aceste Ag, Celulele Langerhans se activeaza si se impart in 2 contingente: O
parte din ele raman pe loc, dar trec usor intradermic si raman ca niste celule Langerhans non
migratorii. Ele realizeaza 2 lucruri:
I)
II)
prin IL1, TNF, IFNgama, modifica fenotipul de suprafata al EVP aflate in fata
focarului Agenic
i) generarea de LT cu memorie
ii)
LTh1/2 trec prin diapedeza, foarte usor in tesutul cutanat si se acumuleaza intradermic.
Aici vin in contact cu celulele Langerhans non migratorii. Aceste 2 celule incep sa coopereze:
Langerhans produce IL, LTh1/2 produc IL si astfel coopereaza non cognitiv si in final rezulta
activarea completa a acestor LTh. Fiind foarte activate, aceste LTh1/2 produc si elibereaza
anumite tipuri de IL, rezultand diverse efecte locale, care in final culmineaza cu aparitia de
leziuni. LTh1/2, produc unele IL caracteristice pt LTh1 si unele pt LTh2. Sunt produse anumite
cantitati de IL3 iar singurele celule care raspund la actiunea IL3 sunt doar mastocitele (M) pt ca
dintre toate celulele prezente local, doar ele au R pt IL3. IL4 produsa de LTh1/2, local, poate
avea o singura actiune: sa stimuleze M/B din vas, pt ca doar ele au R pentru asa cv. LTh1/2
produc si factori proprii lor:HCSF (factorul stimulant al celulelor histamino formatoare, deci M/B),
HRF (factorul eliberator al histaminei, activeaza M/B). De aici rezulta stimularea intensa a M
perivasculare in ciuda faptului ca stimularea Agenica este mica. M produc si elibereaza local
cantitati mari de: mediatori vasomotori in cantitati mari, care sunt atat preformati cat si
neoformati. Rezulta o vasodilatatie intensa realizata pe arii intinse, aparand primul semn
caracteristic acestei HS, deci eritemul local. In al doilea rand, mediatorii vasomotori provoaca
si cresterea permeabilitatii vasculare, deci creeandu se gap uri intre cel. Endoteliale, si apa
trece din vas in tesut, acumulandu se intra dermic. Ca atare apare edem local. Acest edem
prezinta papule, ridicaturi caracteristice acestor leziuni. In fine, M/B produc si elibereaza
local si cantitati mari de enzime, cea ce nu realizeaza ele in mod obisnuit cand sunt stimulate
obisnuit : triptaze, chimaze, hidrolaze. Acestea produc leziuni ale celulelor locale, cele mai
afectate fiind celulele epidermice, celelalte fiind mai rezistente oarecum la actiunea acestor
enzime. Celulele epidermice sunt oricum pe cale de excuamare si sunt lizate foarte rapid de
aceste enzime, si ca urmare a mortii lor, apar in epiderm spatii libere care poarte denumirea de
spatii de spongeoliza. Aceste spatii goale, nu raman asa, ci se umplu cu serozitate si atunci
fiind pline cu lichid, devin vezicule. In final se constituie leziunile (E, V, P) care se pot
suprainfecta.
Discutia a fost dusa de la Ag, la RI si pana la leziuni. Insa leziunile sunt rezultatul unui RIC.
De ce nu un RIU? Nu este un RIU pentru ca Ag native nu au niciodata acces in cazurile de fata,
la LB. Acestea ar trebui sa se afle in corticala ggl. Aceste Ag nu au acces la Lb pentru ca pe
parcurs sunt transformate in CI, iar pe de alta parte sunt preluate de Langerhans, si de aici mai
departe acestea stimuleaza IDC, in niciun caz nu au acces la LB. Daca ar fi fost stimlate de LB
de Ag native, ar fi fost prezent un RIU. Nefiind activate niciodata LB, atunci Rasp este Celular.
La fiecare HS trebuie precizata celula efectorie, pentru ca manifestarile clinice pot fi
asemanatoare. In cazul de fata celula efectorie este reprezentata de Mastocit, pentru ca prin
produsele sale el contribuie la aparitia leziunilor tisulare. De aceea, aceasta HS o veti intalni si
sub forma de HS mastocitara/bazofilica. Boala se poate manifesta si difuz mastocitoza.
CURS 8
HIPERSENSIBILITATEA DE CONTACT
Este de fapt o dermatita acuta ce se caracterizeaza prin aparitia unor leziuni papulo eritemato
veziculoase ce se instaleaza dupa 72 de ore de la contactul tesutului cutanat cu antigene
incomplete sau haptene. Dpdv clinic asemanator cu HS de tip Jones Mote
Hipersensibilitatea de contact trece prin 2 etape
A De inductie = limfocite cu memorie si modificarea fenotipului de suprafata a Endoteliului
Vascular Plat afalt chiar in fata focarului antigenic.
B De derulare = proces intratisular = aparitia leziunilor cutanate
35
Are loc constituirea unor infiltrare celulare foarte bofate limfo monocitare, macrofagele fiind pe
primul plan.
Etapa de inductie a HSC intarziata incepe cu prezenta agentilor etiologicici in spatiul tisular. Se
activeaza complementul prin calea alterna => pe suprafata acestor bacterii apar cantitati mari
de anafilotoxine, C3A si C5A, eliberarea de MVM => atragarea Monocitelor . Atrase in focar ele
sunt si stimulate transformandu-se in Macrofage responsive. Acestea sunt stimulate
suplimantar de catre o serie de factori derivati din metabolismul bacteria. Ca factori mai
importanti sunt Trehaloza Dimicolat , Muramil Dipeptidul si Formil Metionil Leucil
Phenilalanina. Sub actiunea acestor factori inflamatori, macrofagele rezidente se activeaza
suplimentar si devin Macrofage initiate (partial activate). Au motilitate, chemotaxie,
capacitate fagocitara si citotoxica mai crescuta.
Unele raman local si continua sa se activeze si mai mult, fiind in contact continuu cu bacteriile.
Devin astfel niste macrofage inflamatorii ( macrofagele furioase) . Astfel initiaza un proces
inflamator acut care poate deveni cronic. Acestea modifica prin eliberare IL1, TNF, IFNg
epiteliul din fata focarului.
Altele migreaza in ganglionii locoregionali unde se stabilesc in paracortex unde incep sa
functioneze ca niste APC ( produc si expun pe suprafata lor antigene) => LTHp devin LTH1 cu
memorie. Acestea trec in circulatie si iar dau 2 ture prin organism pana cand gasesc epiteliul
modificat ( mentionat mai sus) si trec intratisular unde se intalnersc cu Gashka de
macrofage. => activare reciproca ( IL1 de la macrofage, IL2 catre macrofage).
In final macrofagele initiate se transforma in MACROFAGE ACTIVATE = capacitate
functionala foarte pronuntata=> exarcerbarea procesului inflmatator local.
Stimuleaza foarte mult COX locala=> eliberare locala de TXA2. Stimuleaza de
asemenea prin IL1, TNF, IFNg capacitatea procoagulanta =>
CURS 9
BOLILE AUTOIMUNE
Mecanismele generale care conduc la aparitia acestor boli:
Toleranta imunologica
Toata bolile autoimune (BAI) indiferent de natura lor (indiferent ca sunt niste RIU sau RIC
autoreactive) se datoreaza de principiu ruperii sau alterarii tolerantei imunologice fata de
autoantigene sau de Ag self.
Ag self sunt Ag foarte importante si raspandite in organism. Caracteristici:
1. Trebuie sa diferentieze Ag cu care vine in contact in functie de originea lor. Exista o singura
posibilitate aici, sistemul imun poate sa sesizeze originea strict bacteriana a Ag non self. De
ce? Ag bacteriene prezinta anumiti markeri tipici caracteristici lor. Intre non selful bacterian
si self, SI realizeaza o diferentiere filogenetica a Ag.
2. Sys. Imun trebuie sa isi inhibe propriile limfocite fata de autoAg. Aceasta inhibitie fata de
propriile limfocite fata de propriile Ag se realizeaza prin procesul de toleranta imunologica
prin care, de principiu, se realizeaza 2 lucruri:
de catre MF dupa ce ele au fost opsonizate (C3b, IgG) care recunosc determinantii Ag de
suprafata. Captarea este realizata prin intermediul receptorilor opsoninici (CR receptor pt
complement, FcgamaR receptor pt IgG).
In paralel, MF, care expun la randul lor structurile Ag de suprafata si capteaza acesti
determinanti Ag, ei sesizeaza si originea bacteriana a acestora, pentru ca diversele bacterii
exprima pe suprafata lor o serie intreaga de structuri foarte diferite intre ele inalt conservate pe
scara evolutiva (structuri arhetipale structuri foarte vechi care au ramas aceleasi de la aparitia
bacteriilor pe pamant pana in zilele noastre). Aceste structuri arhetipale sunt reprezentate de
LPS (lipopolizaharide), proteoglicanii (zimozanul, acidul lipoteicoic, lipoarabinamul, flagelinele).
Aceste structuri arhetipale care reprezinta timbrul de recunoastere pentru APC, sunt
recunoscute de catre o serie intreaga de receptori diferiti care contacteaza aceste structuri si
care poarta denumirea generala de PRR (receptorii de recunoastere ai patternurilor). Dupa baza
acestei structuri, MF isi da seama ca determinantii Agenici apartin unui suport bacterian. PRR
sunt reprezentati de TLR (Toll Like Receptor). Ca urmare a recunoasterii acestor structuri de
catre Receptorii PRR => activarea lor. Ca urmare a activarii lor:
LT imature sunt celule cu aspect foarte asemanator cu ale LT din periferie. Au citoplasma
abundenta, nucleu limfocitoid. Aceste celule se char prin prezenta tuturor R mentionati
anterior, exceptie facand CD 117 care nu mai este prezent. In plus, fata de CD4 si CD8 mai este
exprimat si TCR. Pentru ca aceste celule au 2 seturi (TCR-CD8 si TCR-CD4) se numesc celule
dublu pozitive. Se numesc asa pentru ca pot evolua catre Helper (TCR-CD4) si catre Citotoxice
(TCR-CD8). Aici se incheie astfel evolutia precursorilor de origine medulara in corticala.
La finele acestui proces, rezulta generarea unei infinitati de clone de LT (clone atat de
diversificate si numeroase incat pot recunoaste o infinitate de Ag). Acest lucru este util pentru
ca: pot fi recunoscute toate Ag non self; dar inutil pentru ca: aceste clone pot recunoaste o
varietate foarte mare de Ag self. Atunci, acest proces trebuie sa fie corectat. Corectia se
realizeaza in alta zona a timusului, in medulara. Aici, de principiu, sunt indepartate toate LT
autoreactive (toate LT ce ar putea recunoaste Ag self).
In medulara se realizeaza Toleranta imunologica a acestor LT.
Toleranta imunologica
1. Selectia pozitiva a LT
2. Diferentierea functionala a LT
3. Selectia negativa a LT
1. Selectia pozitiva a LT
Prin acest proces se asigura toleranta LT pentru moleculele MHC I & II, vide(care nu prezinta
niciun fel de epitop). Acest lucru este absolut esential pentru capacitatea de RI a limfocitelor.
De ce? Pentru ca, am mentionat anterior, aceste Ag timodependente, self & non self, sunt
captate de APC si prezentate sub forma de fragmente pe moleculele MHC. Acesti epitopi sunt
recunoscuti ulterior de LTh, care daca se activeaza dau un RIU prin LB sau RIC pri LTC. Totul
trece astfel prin prezentarea epitopilor pe moleculele MHC. Daca acest lucru este corect
realizat, apare un RI. LTh trebuie sa realizeze 2 lucruri contrarii in timpul cooperarii: sa
recunoasca epitopul prezentat si sa raspunda la el prin generaera unui RIU/RIC si sa
recunoasca moleculele MHC si sa nu raspunda fata de ele. LTh aflat in prima etapa a
cooperarii oricarui RI trbuie sa fei respoonsiv fata de epitopii prezentati si tolerant fata de
moleculele MHC. De aici rezulta ca defapt, imunitatea depinde foarte mult de toleranta LT
fata de moleculele MHC. Daca nu exista aceasta toleranta, dispare imunitatea. Prin acest
proces de selectie pozitiva, se realizeaza 2 lucruri:
anti apoptotici declansati pe calea TCR lipsesc. Aceste celule, la randul lor fiind insa supuse
efectului pro apoptotic exercitat de catre glucocorticoizi. Atunci, acestea sunt distruse sau
deletate in situ. Indepartarea lor este un efect foarte favorabil pentru ca daca ele ar fi fost
lasate in viata, pentru ca nu recunosc moleculele MHC, nu ar fi putut participa niciodata in cazul
cooperarilor celulare si atunci nu ar putea contribui la performarea niciunui RI. Exista celule ce
prezinta TCR care recunoaste moleculele MHC dar in acelasi timp realizeaza legaturi extrem de
stranse si pe durate foarte lungi cu acestea. Celulele sufera efectul proapoptotic al
glucocorticoizilor, dar pentru ca TCR are afinitatea prea mare pentru moleculele MHC, stimulii
anti apoptotici sunt de intensitate redusa. Aceste celule sunt si ele deletate. Indepartarea
acesotra este si ea utila, pentru ca daca ar fi fost lasate in viata, aceste celule, recunoscand
moleculele MHC si angajand legaturi foarte stranse cu aceastea, in final ar reactiona fata de
aceste molecule MHC si implicit ar reactiona fata de purtatorii acestor molecule, distrugand APC.
Mai exista LT cu TCR care recunosc MHC si realizeaza contacte cu afinitate medie. Aceste celule
sunt pastrate in viata pentru ca, desi sunt supuse actiunii pro apoptotice, pe calea TCR sunt
declansati stimuli anti apoptotici eficienti care fac ca celula sa supravietuieasca desi vine in
contact cu glucocorticoizii, aceste celule fiind singurele care sunt conservate intratimic si se
realizeaza astfel o selectie pozitiva, a celulelor care au rol pozitiv.
2. Diferentierea functionala
LT imature sunt celule dublu pozitive (exprima CD4 si CD8). Aceste elule se angajeaza in
evolutie in functie de afinitatea medie a TCR fata de una din cele 2 categorii de molecule
MHC: Daca se intampla ca LTi au o afinitate adecvata pentru moleculele MHC II, pe calea TCR
sunt declansati stimuli care favorizeaza expresia de CD 4 pe suprafata aestor celule si in
schimb inhiba expresia de CD 8 pe suprafata lor. Avand TCR-CD4 ele vor evolua de acum
inainte pe linia LTh. Daca se intampla ca aceste celule sa aiba TCR pe suprafata lor cu
afinitate medie pentru MHC I, atunci rezulta stimuli declansati pe calea TCR care inhiba
productia si expresia de CD 4 in schimb favorizeaza expresia si productia de CD8 ce sunt
exprimate pe suprafata acestor cellule. Ulterior vor evolua catre LTc & LTs.
3. Selectia negativa.
Prin acest proces sunt deletate LT care pot recunoaste diverse autoAg transportate local de
catre MF. Acest proces se realizeaza in perioada embriofetala a existentei noastre. Aici sunt
aduse ddiverse autoAg de catre MF provenind din diverse tesuturi, MF ce le prezinta sub
forma de epitopi pe MHC. Acesti epitopi sunt recunoscuti de LT, recunoasterea fiind realizata
prin TCR. Se poate realiza aceasta cooperare cognitiva pentru ca LT deja au devenit tolerante
fata de MHC, si deci pot recunoaste un epitop prezentat pe moleculele MHC. Insa, TCR, spre
deosebire de prima etapa, pentru ca recunoaste de aceasta data molecule MHC incarcate cu
epitopi si nu vide, isi pierde capacitatea de protectie antiapoptotica, deci sunt
distruse. Acest proces se intampla si in periferie, doar ca acolo, LTi ar putea fi protejate
antiapoptotic cu ajutorul unui cupru receptorial reprezentat de CD 28(pe suprafata LT) si CD
80 (pe suprafata MF) insa acest lucru nu se intampla! Pentru ca LT cat si MF sunt ambele
celule imature, si astfel ele nu exprima pe suprafata lor acesti receptori care ar putea sa
asigure protectia anti apoptotica, acest lucru inamplandu se mai tarziu, cand devin mature.
Lipseste orice posibilitatea de protectie antiapoptotica, aceste celule urmand sa moara fiind
distruse in situ. Astfel sunt indepartate LT autoreactive.
Acest proces de indepartare de LT autoreactive nu este insa perfect. Acest lucru se intampla
pentru ca aici nu pot fi prezente chiar toate Ag, pentru ca timusul nu e Gara de Nord.
Inseamna ca raman in viata, destul de multe clone limfocitare autoreactive si deci ca atare,
noi toti avem in circulatia noastra si LT autoreactive. Procesul acesta trebuie sa fie perfectat
prin cealalta toleranta, toleranta periferica, prin care limfocitele autoreactive scapate
42
limf T sa vina in contact cu APC, si sa se activeze, de accea acest proces este continuat in a 2-a
etapa prin toleranta periferica intraganglionara.
Toleranta periferica intraganglionara este un proces prin care se realizeaza inhibitia
limf T autoreactive, aceste eventuale limfocite T ajungand in ggl, vin in contact cu APC
profesionale, provenite din tesuturile locale inflamatorii si aceste APC prof in marea majoritate a
situatilor sunt rep de catre macrofage. Aceste macrofage cu rol de PC prezinta la suprafata
lor ..ag. in complex cu MHC2. Expunand diversi epitopi . La acestr nivel apar limf T AR de la
nivelul actiunii, ce recunosc acesti epitopi la niv macrofagelor prin TCR. Aceste limfocite sunt
defapt Th(CD4+) ele mai participand si prin receptorul caracteristic CD4 , aceste celulele spre
deosebire de ce se intampla in tesuturi sunt protejate apoptotic, prin faptul ca aceste celule
exprime pe suprafata lor CD28 care in acazul de fata poate sa fie stimulat de catre CD80
prezente la niv macrofagelor ( APC profesionale), aceste celule supravietuind, aceste celulele
fiind activate, si au toate sansele sa se matureze si sa se expansioneze. Pericolul fiind cu atat
mai mare cu cat sunt protejate intraganglionar.
Pentru a mentine aceste celule sub control, inhibate sau supresate, se realizeaza sub
actiunea a mai multor categorii de celule cu rol inhibitor.
O prima categorie o rep LT regulatorii, acestea fiind celulele ce participa si ele la
cooperare si anume , aceste celule recunosc si ele div frag din auto antigene, nu neaparat
aceleasi, si recunosc prin TCR. Aceste limf T reg seamana foarte mult cu Th ele fiind de asemnea
niste celule CD4+, ele prezentand pe suprafata lor recep CD4 ce recunoaste ca in cazul limf Th,
domeniul monomorf al domeniului MHC. De aici aceste LT reg prezinta o serie de dif fata de Th,
acestea exprimand pe supr. lor CD25 in cantitati foarte mari, aceste celulele fiind
denumite celulele CD4+CD25+, si in plus aceste celuele pot expima pe suprafata lor un
contraligand diferit pentru CD80, prin CTLA4(antigenul asociat limf T citotoxice), receptori
care angajeaza legaturi cu CD80 , insa ac leg sunt de o afinitate extrem de mare, legaturile fiind
stranse si de durata lunga.
Limf T reg nu exrpima CTLA4 in mod continuu, constitutiv, ci expresia acestora
este inductibila, in urma activarii CD25 prin IL2, produsa si eliberata de Th
autoreactive care la primul contacct sunt LTh p(producatoare de IL2)
Toti acesti stimuli dicand la scaderea marcata sintezei si expresiei a moleculelor MHC2 si
CD80, rezultatul fiind diminuarea marcata a activarii limf Th autoreactive, deoarece IL2 nu mai
poate sa fie utilizata autocrin pentru activare.
LT regulatorii se formeaza intratimic in paralel cu LTh, ele reprezentand o copie negativa a
LTH. Formarea de Th inhibitor este sub controlul uunui set de gene genele AIRE (REGULATORUL
AUTOIMUNITATII), aceste gene se activeaza strict doar in nucleul LT regulatorii, aceste lucruri
find controlate de expresia exagerata de CD25, dar si de seinteza numeroaselor proteinkinze
care intra in constitutia cailor de semnalizare ce fac legatura intre CD25(recep pentru IL2) si
genele CTLA4.
O alta categorie este reprezentata de LT supresoare antigen specifice( cu specificitate
pentru anumite tipuri de autoantigene) aceste recunosc div antigene prezentate in raport cu
moleculele MHC 1 prin care pot sa fie prezentate fragmente din autoantigene si recunoasterea
acestora se poate face prin TCR, dar si printr-un co-receptor CD8. LT supresoare exprima
constitutiv, receptorul CTLA4, prin care angajeaza legaturi ferme cu CD80, aceste celule
angajand legauri cu MHC 1 si CD80, aceste celulele induc generarea in citoplasma acestor
macrofage, unor factori transcriptionali , ce poarta denumirea de ILT(INHIBITORUL
LIMFOCITELOR T). Acesti inhibitori ajungand prin div mecanisme la aceleasi efecte, reducand
44
atat expresia si productioa de IL2 dar si de CD80. Acestea ducand pana la o activare mult mai
redusa.
Tot la actiunea inhibitorie mai participa 2 tipuri de celule, Th3 care produce si elibereaza
cantitati destul de mari de TGF si ar mai fi LTR1, care produce si elibereaza local IL10 , acestea
avand un rol inhibitor fata de cooperarea celulara.
Mecanismele de principiu ale ruperii tolerantei imunologice
In principiu exista 2 mecansime mari, in primul rand, alterarea tolerantei centrale si
periferice a limfocitelor T si in al 2-lea rand supraactivarea limf T autoreactive.
Ruperea tolerantei centrale
Acesta posibilitate este doar teoretica, ruperea tolerantei centrale a limf T este legata in
realitate de functia si str TCR. tcr este format din 2 lanturi alfa si beta, prezinta un situs
combinativ pentru Ag, cu o port pliata, unde formeaza o cavitate. Prezinta regiuni determinate
ale complementaritatii CDR1, 2, 3. 3 pe o parte 3 pe alta. In raport cu numarul de contacte
antigenice acesti stimuli pot sa fie activatori, sau pro apoptotici. Acest lucru se poate intampla
in cursul celor 2 etape de la niv timic, sel pozitiva si sel negativa.
In etapa de selectie pozitiva se realizeaza indictia tolerantei fata de moleculele MHC 1
sau 2 vide sau goale, fara epitopi, este realizand doar 2 contacte prin CDR1 si CDR2 ce recunosc
domeniile polimorfe ale MHC(vide sau goale). Cand sunt angajate doar 2 legaturi din cele 3
stimulii declansati sunt stimuli pozitivi, anti-apoptotic, protectori.
In cursul selectiei negative se verifica afinitatea LT fata de autoantigene, in acest caz limf
T realizeaza 3 contacte pentru fiecare lant, 2 pentru MHC si al 3-lea pentru epitopi. Acestia fiind
atat simuli protectori cat si pro apoptotici.
Pot sa existe defecte ale tolerantei periferice intra tisulare, alterarea ac toleranta poate sa
aiba 2 cauze mai imp: 1-defecte str sau functionale a moleculelor FAS, in cazul bolilor autoimune
sistemice, in LES SI PAR,2- de asemenea aceasta toleranta poate sa fie exprimata prin modificari
ale FAS Ligand, in cazul unor boli autoimune organo specifice.
3-alterarea tolerantei periferice intraganglionare, 1)prin defecte cantitative si calitatitve
CTLA4( in DZ de tip 1),2) sau absenta /diminuarea LT regulatorii, cauza fiind dovedita, prin
alterarea structurala a genelor AIRE. O a 3-a cauza o reprezinta imbalanta Lth care sunt mai
numeroase si mai activate, si limf T supresoare. Printre aceste Lth pot sa fie limf T h
autoreactive.
Prin inductia tolerantei limf T rezulta si toleranta limfocitelor B pentru antigenele
timo dependente care sunt majoritare. Limfocitele b dev tolerante si prin mecansim propriu
prin inductia tolerantei lor prin maduva hematogena
CURS 11
Al doilea mecanism care conduce la ruperea tolerantei LT pentru autoantigene il
reprezinta supraactivarea LT ar remanente (care reactioneaza fata de self si care au ramas in
circulatie) sub actiunea super Ag. Super Ag, contrar titlului pe care il poarta ele nu sunt Ag, desi
poarta aceasta titulatura. Ele nu pot fi considerate Ag pentru ca in primul rand, nu pot fi
recunoscute nici de catre Ac nici LT nici LB. Aceste structuri nu au proprietatea fundamentala
nu au specificitate (proprietatea Ag de a fi recunoscuti de anumiti receptori). Desi nu au
aceasta proprietate fundamentala, ele pot declansa raspunsuri imune.
Super Ag sunt proteine cu GM mica/foarte mica 20-30 kDa. Spre deosebire de Ag, ele nu
sunt glicozilate niciodata. Sunt produse de: bacterii (lansate in mediu prin exocitoza);virusurile
45
(spre deosebire de bacterii nu produc direct super Ag, ci acestea sunt produse indirect, de catre
celula colonizata viral, ca urmare a faptului ca virusurile isi includ propriul genom in genomul
celulei gazda si ulterior, dupa un anumit interval de timp celulele gazda produc super Ag virale,
dupa codul inserat , ca niste proteine prorpii care in realitate sunt de origine virala).
Organizare
Toate super Ag sunt constituite din 2 domenii. Acestea au afinitate foarte mare pe de o
parte pentru moleculele MHC si celalalt domeniu avand afinitate pentru TCR. Astfel Super Ag
angajeaza legaturi cu domeniul monomorf al moleculelor MHC alfa 3 (pentru MHC I) si alfa 2
(pentru MHC II); legaturi cu afinitate si aviditate foarte mari. Cu alte cuvinte, Ag se fixeaza pe
fata externa a acestor molecule, la nivelul domeniului monomorf al acestora. Super Ag, in
schimb, nu sunt prezentate p-zis, ele nu sunt expuse in situsul prezentator pentru Ag, asa cum e
cazul Ag. Celalalt domeniu al super Ag angajeaza de asemenea legaturi cu TCR angajand
legaturi cu domeniul V beta domeniul variabil al lantului beta care intra in constitutia TCR.
Supper Ag se fixeaza de fata externa a receptorului. Rezulta defapt ca super ag, spre deosebire
de Ag, nu sunt nici prezentate si nici recunoscute ci defapt, super Ag se comporta ca niste
punti de legatura intre MHC si TCR pe fata externa. In mod obisnuit, Super Ag se fixeaza initial
de fata externa a moleculelor MHC pe suprafata APC. Aceste Super Ag, angajand insa legaturi si
cu TCR, doar intr o a doua etapa, cu ocazia prezentarii si recunoasterii Agenice. Acest proces de
prezentare si recunoastere Agenica, avand loc intraggl. Aici patrund foarte multe LT naive, care
vin obligatoriu in contact cu APC. In realitate, indiferent daca APC prezinta sau nu un Ag, au loc
contacte in mod continuu intre LT si APC, LT in ggl controland APC daca prezinta sau nu un AG. In
acest caz, LT li se prezinta o pacaleala. In felul acesta, pentru ca legaturile sunt si avide si cu
afinitate foarte mare, LT raman fixate de aceste APC, indiferent daca ele prezinta sau nu un Ag.
In felul acesta se pot angaja legaturi intre APC si orice tip de LT, la intamplare. Pot fi fixate pe
suprafata APC diverse LT anti non self (LT non autoreactive-care asigura o protectie
antibacteriana/antivirala, care pot fi fixate in mod aleator) si LT autoreactive naive (nu au
recunoscut Ag pe care sunt preprogramate genetic sa il recunoasca). Daca se activeaza LT non
self, e ok, nu se intampla nimic pentru ca nu isi vor gasi Ag niciodata. In schimb, daca se
activeaza LT autoreactive, fiind LT anti self, ele vor conduce la alterarea structurilor self si astfel,
apar diverse procese autoimune. Deci, aceste Super Ag sunt foarte importante pentru ca
reprezinta o cauza directa a ruperii tolerantei imunologice. Prezenta bolilor autoimune se explica
prin contacte virale sau bacteriene de acest fel.
Procesul de baza il reprezinta toleranta LT. Toleranta LT este importanta pentru ca creeaza
chiar toleranta acestor celule, dar in mod secundar acest lucru duce la o toleranta a LB pentru
auto Ag, acest lucru intrucat toate auto Ag sunt defapt in realitate niste Ag timodependente,
deci cu alte cuvinte, eventuala activare a LB tine de LTh si vice versa, insa LB devin tolerante si
printr un proces propriu.
Toleranta LB proces independent de toleranta LT
Este indusa in MOH, unde de altfel sunt si produse aceste LB, spre deosebire de LT,
produse in realitate din precursori medulari in timus.
Toleranta LB, incepe cu maturarea precursorilor de baza (CSU celule stem angajate in
evolutie pe linie limfocitara B). Aceste CSU, trec prin mai multe stadii intermediare ca si in cazul
LT (cam prin aceleasi stadii intermediare, deci se foloseste aceeasi denumire). Celulele CSU
incep sa se matureze si se transforma in PROPRE-LB. Aecstea sunt celule primitive si ele expun
pe suprafata lor diversi receptori (receptori caracteristici pentru CSU CD 117). Aceste celule,
incep sa elaboreze o seirie intreaga de R caracteristici pentru LB:
de Igalfa/Igbeta. Acesti R sunt asociati la BCR (in aceasta etapa BCR nu este elaborat
si expus) si se prezinta sub forma a doua lanturi transmembranare. Functia de baza a
CD 79a/CD 79b este aceea de transmitere a semnalelor activatoare generate in PCR.
Defapt Igalfa/Igbeta functioneaza similar complexului CD3 din cadrul LT.
Celulele se matureaza si ajung la statdiul de Pre-LB. Acestea pierd R CD 117, in schimb
acestea incep sa exprime pe suprafata lor BCR, a carui sinteza este practic finalizata in acest
moment. La el se asociaza CD 79a/CD79b. In acest moment, recombinarea genelor CDJ este
completa (codifica pentru situsurile combinative pentru Ag). Celulele se matureaza si devin in
final LB imature. Seamana morfologic cu Limfocitele din periferie, sunt insa putin mai mari si
prezinta pe suprafata lor toti R importanti functiei LB. In aceasta etapa, isi fac aparitia si R de
adeziune intercelulara reprezentati in cazul LB in special de LFA1 si Receptorii de captare ai Ag
pentru LB reprezentati de FcgamaR-pentru IgG si CD21/CD19 pentru C3b. In final rezulta
generarea unui numar foarte mare si diversificat de clone limfocitare B. Prin aceasta varietate
extraordinara gasim foarte numeroase clone limfocitare B anti non self ( LB care ne asigura o
protectie fata de Ag bacteriene si virale) dar de asemenea in cazul acestei diversitati extrem de
mari de clone, gasim si multe clone limfocitare autoreactive, care sunt periculoase pentru ca pot
recunoaste diversele auto Ag. In paralel, are loc si un proces de inductie a tolerantei realizat
prin punerea in contact a LB cu diverse Ag self solubile provenite din intregul organism. Fiind
solubile, au acces usor la aceste celule care se afla inca in maduva hematogena. Prin acest
proces de toleranta care rezulta, se realizaeaza practic indepartarea marii majoritati a LB
autoreactive lee fiind deletate prin apoptoza in urma contactului lor cu deiverse auto ag self,
deci are loc indepartarea acestor LB autoreactive. Desi procesul este eficient, el nu e si perfect,
aceasta pentru ca nu toate auto Ag pot avea contact cu LB, si rezulta ca in circulatie mai raman
insa LB autoreactive nedeletate in maduva hematogena. Maduva hematogena va lansa in
circulatie in prmul rand LB anti non self dar din nefericire lanseaza si putine clone de LB
autoreactive.
2. Eliberari limitate a auto Ag, caz in care concentratia de auto Ag este relativ scazuta si
mentinuta in felul acesta pe un interval de timp mai mare, astfel incat sa permita
activarea LB
Desechestrarea auto Ag
structurale intre diverse Ag (nu autoAg) bacteriene, virale si unele structuri de suprafata
expuse pe mb celulelor somatice, astfel incat poate aparea o reactie fata de acestea.
Presupunem ca avem de a face cu o infectie bacteriana, si se poate intampla ca aceasta
sa expuna pe suprafata sa determinanti Agenici conformationali ce au o structura destul
de asemanatoare structurilor de suprafata ale celulelor somatice. Bacteria poate declansa
un RIU specific tradus in final prin generare de Ac specifici. Acestia sunt Ac care prezinta
situsuri combinative pentru Ag capabile sa angajeze legaturi cu structurile agenice de la
suprafata bacteriana si are loc opsonizarea bacteriei, activarea cascadei complementului
si are loc liza bacteriei. Acesti Ac in cazul de fata pot da si o reactie incrucisata,
interactionand nu numai cu Ag bacteriene ci si cu structurile de suprafata ale celulelor
somatice, structuri care nu sunt auto Ag doar ca din nefericire seamana cu Ag bacteriene.
Acesti Ac se depoziteaza si pe suprafata celulei somatice si are loc opsonizarea acestor
celule somatice prin Ac care declanseaza cascada complementului pe calea clasica cu
rezultarea MAC care contribuie la distrugerea celulelor somatice, care are loc in masa si
rezulta cresterea concentratiei locale de auto Ag intr un interval foarte scurt de timp.
Exista asemanari structurale intre Ag streptococice si unele structuri miocardice, auto Ag
miocardice. Exista asemanari intre Ag ale Coxsakie si unele Ag pancreatice. Ag EBV si
unele componente ale proteinei bazice majore. Ag herpetice si structuri corneene.
c) HS de tip III bolile prin complexe imune. Cazul bolii reumatismale post streptococice, caz
in care complexele imune care se formeaza se pot depozita la nivelul valvelor miocardice,
datorita faptului ca acolo exista un regim circulator turbulent, rezulta local generarea unui
proces inflamator acut care contribuie la aparitia unor modificari structurale ale valvelor
locale cu debutul valvulopatiei. Insa procesul inflamator local este mai intens, el poate
conduce la aparitia unei desechestrari locale prin leziunile miocitare mai severe [e care le
creeaza si astfel local este posibil sa se elibereze cantitati mai mari de auto Ag care
ulterior stimuland LB autoreactive, sa conduca la generarea unui PAI (proces autoimun)
secundar foarte intens care in final sa conduca in final la inflamatia foarte severa.
Eliberarea limitata a auto Ag
Auto Ag sunt eliberate, ele nu se afla in concentratii chair foarte mari asa cum se
intampla in cazul desechestrarii, dar acest lucru se realizeaza intr un interval de timp foarte
indelungat, astfel procesul persistand in timp creeaza sansa activarii LB autoreactive. Asa ceva
se intampla in 2 cazuri mai importante:
1. Cazul deficitului de sinteza a factorilor din calea clasica a complementului. Exista cazuri in
care diferitele celule somatice, pentru inceput nu elibereaza auto Ag ci doar le expun in
membrana celulara. Atunci, acestea sunt atasate membranei celulare. Prin prezenta acestor
structuri auto ag se produce declansarea unui RI prin secretia unor Ac specifici care recunosc
structurilor de suprafata si astfel se realizeaza formarea de CI pe suprafata celulei. Rezulta
activarea C1q si de aici exista sansa activarii complementului pe calea clasica, in final
rezultand generarea hipersensibilitatii II (r. citotoxica) ce trece prin 3 etape: activarea CCC;
generarea unui proces inflamator acut; distrugerea celulelor tinta in special prin procesul de
ADCC; Prin declansarea unei HS II rezulta in final distrugerea completa a acestora, deci
rezultand eliminarea rapida, totala a acestor celule si potential rezulta defapt si evitarea
activarii LB autoreactive care ar putea rezulta din eliberarea auto Ag produse de aceasta
celula. Oarecum HS II ar putea avea un efect de protectie fata de declansarea unui proces
autoimun. Acest lucru estedovedit in cazuri patologice atunci cand scade sinteza unor factori
din calea clasica a complementului. Exista deficite de sinteza de C1, C4 si C2. Rezulta astfel
un deficit major de HS II, un deficit major de Reactie inflamatorie acuta, deficit major de
ADCC. Aceste celule self pot persista mult in tmip si pe masura ce supravietuiesc pot sa sie
elibereze cu timpul cantitati destul de mari de autoAg ceea ce ar creea posibilitatea
recunoasterii acestor auto Ag de catre deiversele LB autoreactive daca ele n au fost deletate
de maduva hematogena.
49
2. Expresia crescuta a receptorilor de captare Agenica a LB, indiferent care ar fi ele. In mod
caracteristic, LB, inainte de a recunoaste Ag, il capteaza. Captarea diverselor Ag, mai ales
solubile, se realizeaza prin 2 categorii importante de receptori: FcgamaR (R pentru opsonina
IgG CD32 recunosc Ag solubile recunoscute initial de IgG); CD21/CD19 recunosc Ag
solubile dar si foarte mici fragmente membranare rezultate din fragmentarea diverselor
celule. Aceste mici fragmente membranare, fiind ca in toate situatiile, opsonizate prin C3b.
Initial, capteaza aceste Ag si mai apoi le recunosc. Recunoasterea se realizeaza astfel: Dupa
ce Ag au fost captate, R de captare leaga local si BCR, care, ca si TCR, migreaza prin
membrana celulara. Deci se concentreaza local cantitati mari de BCR care recunoaste
Agenica fixata. In cazurile acestea, ca urmare a unor mecanisme genetice, LB exprima pe
suprafata lor in cantitati foarte mari R de captare Agenica. Atunci rezulta ca va fi fixata o
cnatitate mare (in timp crescut) de Ag, indiferent de natura acestuia pe suprafata LB, si in
consecinta, la locul fixarii Agenului va fi concentrata o cantitate mare de BCR. Aceste celule
pot sa recunoasca Ag. Daca il recunosc, aceste celule se activeaza foarte intens si poate
rezutla un raspuns specific. Are loc o supra activare a LB pentru ca fixeaza cantitati mari de
Ag pe suprafata si activeaza cantitati mari de BCR. Dintre LB anti non self si anti self
singurele care se supra activeaza sunt doar Lb anti self, pentr ca doar ele sunt capabile sa
recunoasca aceste augo Ag fixate in cantitati mari pe suprafata acestor celule, pe cand LB
anti non self, desi fixeaza in acantitat imari aceste auto Ag pe suprafata lor (au R de captare
exagerat exprimati) nu pot fi activate pentru ca au un BCR ce nu poate sa recunoasca auto
Ag. Ele recunosc Ag non self. Rezulta astfel, generarea unui proces autoimun cu tot ceea ce
rezulta ulterior. Poate fi de asemenea toleranta acestor LB.
CURS 12
Bolile autoimune (BAI)
Clasificarea bolilor autoimune: 2 criterii importante: cauza procesului autoimun si in originea
autoAg ce declanseaza procesul autoimun.
1. BAI idiopatice primitive (primare):90% din totalul BAI; nu au o cauza bine precizata;
Intotdeauna au un debut brusc nefiind declansate de un proces anterior cunoscut.
2. BAI secundare: procese autoimune declansate de o boala pre existenta, caracterizata prin
desechestrarea autoAg indiferent daca ea se realizeaza prin mecanims imun propriu zis sau
non imunologic (necroza etc)
Clasificarea in functie de de criteriul nr. 2:
1. BAI organo specifice: procese inflamatorii cronice cu mediatie imunologica strict locaizate la
un tesut sau un organ. Ex: tiroida boala Basedow, tiroidia Hashimoto; pancreas Diabet
zaharat de tip I; tesutul cutanat pemfigus bulos. AutoAg care stau la baza acestor procese
au 3 particularitati mai importante:
2. BAI difuze: Lupus eritematos, poliartrita reumatoida. In acest caz, autoAg declansatoare au o
foarte mare raspandire in organism indiferent de tesut/organ: AutoAg mitocondriale, ADN
dublu catenar.
dispozitie in serpentina. Aceasta componenta este orientata cu capatul amino terminal in afara
celulei si cel carboxi terminal in interior. Aceasta unitate poarta denumirea de unitatea Beta de
receptor. La normal nu este solubila in apa, ea existand numai sub forma de receptor
transmembranar. La aceasta unitate se asociaza o a doua subunitate care este situata strict
extramembranar. Este un peptid de GM mica si care poarta denumirea de subunitatea alfa, care
spre deosebire de precedenta, este hidrosolubila. Cele 2 componente ale receptorului se
asociaza intre ele prin punti disulfurice si in felul acesta se constituie receptorul pentru TSH.
Acest receptor, la normal, fixeaza TSH la nivelul unei secvente situata pe componenta alfa
integral si capatul aminoterminal al componentei beta. In conditii de patologie, acesti R au 2
particularitati:
a) TSI thyroid stimulating imunoglobulins autoAc care recunosc o secventa mica din unitatea
alfa
b) TSGI thyroid stimulating growth imunoglobulins autoAc care recunosc o mica secventa din
portiunea in serpentina a receptorului pentru TSH
Acesti Ac stimuleaza R inca ramasi pe suprafata celulelor tiroidiene. Rezulta suprastimularea
acestor celule, explicandu se astfel hiperfunctia
MHC I &II aduc la suprafata anumite autoAg care sunt recunoscute de LT ar naive. Acestea
supravietuiesc pentru ca la acesti bolnavi se mai evidentiaza si defecte ale moleculelor Fas de
pe suprafata acestor LT ar. In felul acesta este initiat procesul autoimun.
Etapa de amplificare
LT ar sunt foarte mult stimulatemai ales ca urmare a deficitelor cantitative CTLA4,
rezultand hipofunctia LT reg si LT s. LT ar sunt astfel activate si devin LTh ar cu memorie.
Rezultatul este generarea in final in ggl, a 2 categorii de raspunsuri care se asociaza: RIU
autoreactiv (pregnant de aceasta data activarea LB ar) si un RIC autoreactiv (activarea LTc
reactive).
LB ar produc............ si LTC ar patrunde intratiroidian si intra in contact cu celulele
tiroidiene unde vor produce distrugerea lor.
Anticorpii realizeaza 2 lucruri:
a) Se depun la suprafata celulelor si rezulta tapetarea celulelor tiroidiene cu Ac antitiroidieni
si se formeaza pe suprafata acestor celule complexe imune Ac-Ag (reprezentat de R
pentru TSH). Rezulta 2 lucruri contrarii:
i) Activarea acestor celule
ii) Paradoxal, distrugerea acestor celule
53
1. autoAc antitiroglobulina
2. autoAc anti TPO
3. Ac specifici pentru aceasta boala: autoAc antiReceptor pentru TSH. Acesti autoAc au efect
inhibitor (TBI imunoglobulina celulelor tiroidiene de legare). Fixeaza capatul amino terminal
al unitatii beta a acestui receptor. Rezulta blocarea situsului receptor pentru TSH. Rezulta
inhibitia R de suprafata si a cailor de transductie
Bolnavii cu tiroidita autoimuna
Celulele tiroidiene expun pe suprafata lor in cantitati foarte mari, molecule MHC I & II in cantitati
mari, pe care s ar putea expune diverse autoAg. Ele sunt recunoscute de eventualele LT ar naive
ce pot patrunde local. Celulele tiroidiene in caz de hashimotot prezinta nu numai Fas L ci si Fas ,
in mod anormal, acesta fiind exprimat in mod normal pe LT ar. Pentru ca aceeasi celula are si Fas
si Fas L, se realizeaza legaturi anormale intre aceste molecule, air pe suprafata lor rezulta
declansarea apoptozei acestor celule. Prin fixarea de catre Fas a Fas L, rezulta incapacitatea
legarii moleculei Fas de pe suprafata LT ar. LT ar, recunoscand autoAg supravietuiesc si trec
intraggl. Unde vin in contact cu MF ce au captat celulele tiroidiene pe cale de apoptoza. (celulele
cand devin apoptotice, exprima pe suprafata lor niste receptori care sunt recunoscuti de catre
MF locale, atunci MF preiau celulele apoptotice si le transport si proceseaza in ggl). Rezulta ca LT
ar se activeaza in ggl. Ca urmare a faptului ca si in cazul bolii Hashimoto, exista defecte de
CTLA4. Atunci scade mult activitatea LTs si LT reg si creste activitatea LT ar care sunt lansate in
circulatie si rezulta ca raspuns principal un RIC autoreactiv.
54
Rezulta o foarte grava distructie a parenchimului tiroidian prin liza. Cu ocazia lizei acestor
celule, rezulta o desechestrare de auto Ag fiind puse in libertate tiroglobulina, TPO etc. Dupa RIC
autoreactiv, apare in a 2a etapa, distinct un RIU autoreactiv.
Boala autoimuna pancreatica - diabet zaharat de tip I
RI autoreactiv este intotdeauna aici precedat de un RI aloreactiv, deci un raspuns fata de non
self.
Colonizarea virala a celulelor Beta pancreatice cu diferite virusuri. Ele devin astfel niste celule
antigenice. Acestea sunt cunoscute initial de celulele NK, care le recunosc dupa expresia
crescuta a ligandului pentru celula NK, NK-L, de NK-R. Rezulta o recunoastere imunologica
nespecifica a celulelor beta pancreatice de catre celulele NK si astfel se activeaza celulele NK
care elibereaza local perforina care contribuie la distructia redusa a acestor celule beta
pencreatice colonizate viral. Rezulta 2 lucruri:
a) Eliberarea local de diverse fragmente de celule beta pancreatice, care sunt captate de MF
si acestea la randul lor transporta fragmentele in ggl. Locoregionali. Pe de alta parte,
unele din aceste macrofage raman pe loc, iar cele care raman pe loc initiaza un proces
inflamator cu ocazia acestor infectii si in final elibereaza diverse IL care modifica fenotipul
de suprafata al celulelor endoteliale aflate local, crescand expresia de receptori de
adeziune celulara
a) HS IV
b) HS II ar
Se ajunge in final la o distructie severa a celulellor beta pancreatice, distructie mediata celular
dar si umoral.
56