Sunteți pe pagina 1din 56

CURS IMUNO 1 SEM II

REACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE
Criteriile de normalitate ale raspunsurilor imune:
1. Raspunsurile imune, fie umorale, fie celulare, la normal au valoarea unui mecanism de
protectie ce este implicat in 2 tipuri importante de aparare:
1. Apararea antibacteriana, antivirala, antiparazitara, antifungica s.a.m.d
2. Supravegherea si apararea anti tumorala
2. Trasatura fundamentala a RI o reprezinta faptul ca indiferent de intensitatatea sa, la normal,
nu conduce niciodata la aparitia unor leziuni tisulare, intrucat raspunsul la normal este foarte
bine adaptat atat la tipul de Ag cat si cantitatea acestuia, astfel incat raspunsul este declansat
si el are o anumita intensitate la o anumita valoare adaptata stimularii antigenice. Rezulta astfel
ca RI la normal are 2 caractere foarte importante:
1. Apara
2. Nu lezeaza
Conditii de normalitate pentru RIU:
1. RIU este considerat normal daca raspunsul fata de Ag declansator se realizeaza printr-o clasa
adecvata de Ac: IgM (RIU primar) si IgG (RIU secundare). Acest criteriu nu este indeplinit in
conditii de patologie, in special in cazul HS de tip I sau in cazul bolilor alergice, caz in care se
produc cantitati excesive de Ac de tip IgE. Ac de tip IgE fiind considerati Ac neadecvati.
2. RIU este considerat normal daca raspunsul fata de Ag declansator se realizeaza printr o
cantitate adecvata de Ac. Acest criteriu nu este indeplinit in :
a) imunodeficiente (RIU si RIC): productia de Ac este f scazuta
b) in cazul bolilor autoimune: cantitati foarte mari de Ac
3. RIU este considerat normal daca el nu genereaza cantitati excesive de complexe imune. Acest
criteriu nu este indeplinit in conditii de patologie in cazul HS de tip III, caz in care se elaboreaza
cantitati mari de CI, care nemaiputand fi indepartate devin libere (chiar circulante) si prin
prezenta lor, ele declanseaza local procese imflamatorii de intensitate foarte mare apar diverse
leziuni.
Criterii de normalitate pentru RIC:
1. RIC are o evolutie normala daca Ag declansatoare ale acestuia au structuri usor prelucrabile
sau procesabile in APC. Anormal: HS tip IV
2. RIC are o evolutie normala daca APC nu sunt colonizate de catre microorganisme cu
habitat/dezvoltare intracelulara (in special bacterian) (lucru care se intampla in HS de tip A ??)
Aceste criterii nu sunt indeplinite in cursul RI patologice: HS de tip IV
Criterii de normalitate ale ambelor raspunsuri:
1. Ambele raspunsuri sunt considerate normale daca ele se desfasoara strict la poarta de intrare
a Ag in organism.
2. Ambele raspunsuri sunt normale daca sunt echilibrate: echilibrul functional ce trebuie sa
existe intre LTh care amplifica RI (U+C) si LTs care diminua intensitatea acestora.
3. Ambele tipuri de raspunsuri sunt considerate normale daca ele nu evolueaza cu aparitia unor
leziuni tisulare sau daca eventual acestea apar, sunt de intensitate mica, practic neimportante,
si nepersistente in timp.
Definitia Reactiilor de Hipersensibilitate: sunt raspunsuri imune anormale
(patologice) ce sunt lipsite total de efect de protectie ce evolueaza cu aparitia unor
leziuni tisulare severe induse de generarea unor procese inflamatorii acute/cronice.
1. Nu protejeaza
1

2. Lezeaza (efect patogen)


Clasificarea HS: Se clasifica dupa mai bine de 50 de ani dupa vechea clasificare a celor
2 imunologi GELL si COOMBS. Acestia le au impartit in 4 tipuri de HS:

1. HS de tip I: Se datoreaza in principiu unei hiperproductii de IgE, conditionata genetic.


2. HS de tip II: Se datoreaza expunerii (nu prezentarii!) Ag declansatoare pe membranele
celulelor somatice sau sanguine fata de care se elaboreaza Ac citotoxici sau distructivi din
clasa IgG/IgM. Pentru ca la finele acestei reactii rezulta distructia celulelor care expun Ag, HS
de tip II se mai numeste reactie citotoxica.

3. HS de tip III: Se datoreaza elaborarii unor cantitati foarte mari, excesive, de complexe
imune, care, aflandu-se intr-o cantitate foarte mare, nu mai pot fi indepartate de micro si
macrofage raman pe loc si devin CI libere sau circulante. La locul depozitarii CI se
declanseaza reactii imflamatorii acute severe leziuni.
Cele 3 tipuri de sensibilitati mentionate pana aici mai sunt cunoscute si cu titlul colectiv de
hipersensibilitati de tip imediat, pentru ca manifestarile clinice tipice lor se instaleaza in
general la un scurt interval de timp dupa contactul Ag declansator. Aceste manifestari apar
foarte rapid dupa contactul Ag declansator pentru ca toate aceste 3 tipuri de sensibilitati au
o mediatie umorala (prin Ac).

4. HS de tip IV: numita si HS intarziata, pentru ca manifestarile clinice, tipice lor, se


instaleaza cu latenta mare sau foarte mare si pe de alta parte dureaza mult in timp. HS
intarziata are la origine un RIC patologic.
Cele 4 tipuri de HS au o trasatura comuna, ele evolueaza cu aparitia unor leziuni tisulare ce
sunt determinate de declansarea unor procese inflamatorii severe ce pot fi de 2 tipuri:
a) de tip acut: HS imediate (1+2+3)
b) de tip cronic: HS de tip IV

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP I
Def: HS tip I = un RIU secundar declansat ca urmare a contactului organismului
cu Ag comune sau obisnuite (extrem de larg raspandite in mediu), prezente in
structura alimentelor si a unor medicamente, Ag fata de care populatia generala nu
reactioneaza. In schimb, subiectii afectati sun caracterizati printr -o hiperproductie
de IgE conditionata genetic.
Subiectii cu HS I au 2 caractere foarte importante:
1. Prezinta manifestari de tip alergic: alergie = allos ergos = un raspuns deviat fata de un
anumit antigen. Alergenele sunt de fapt antigene care au de principiu 3 caractere mai
importante :
a) sunt slab imunogene. Asta explica de ce subiectii din populatia generala nu
reactioneaza fata de aceste Ag, singurii care raspund sunt cei care sunt predispusi la
asta.
b) sutn Ag timodependente. Asta inseamna ca ele declanseaza RIU ce au la baza o
cooperare celulara foarte complexa, cu LTh.
c) sunt extrem de larg raspandite in mediu. Inseamna ca alergenele sunt prin definitie Ag
exogene (polenuri, alimente etc) si contactul cu aceste Ag este obligatoriu pentru
intreaga populatie (toti suntem expusi in acelasi fel).
2. Subiectii cu HS I au un asa zis teren atopic. teren atopic = predispozitie genetica tradusa in
final printr o hiperproductie de IgE cu specificitate fata de alergenele din mediul inconjurator.
2

Etapele de principiu ale HS I:


1. Etapa contactelor antigenice (alergenice) sensibilizante. Aceasta prima etapa are 3
char mai importante:
a) este complet asimptomatica dpdv clinic.
b) aceasta etapa este de (foarte)lunga durata. (ani, timp in care se realizeaza contacte
repetitive cu acelasi alergen pentru a se ajunge la manifestari clinice)
c) este nedatabila in sensul ca stim intotdeauna care este finalul acestei etape (finalul fiind
tradus printr o hiperproductie de IgE, cu concentratii serice foarte mari si de asemenea
materializata prin aparitia semnelor de sensibilizare cutanata) dar in schimb, inceputul
acestei etape nu poate fi precizat niciodata.
2. Etapa contactelor antigenice declansatoare. Aceasta este clinic manifesta:

rinita alergica,
astmul bronsic extrinsec (alergic),
enteritele alergice (intalnite mai ales la copiii mici),
dermatita atopica,
urticaria si altele.

Ambele etape sunt rezultatul patrunderii in organism a diverselor alergene/Ag exogene.


Acestea patrund in organism ca urmare a penetrarii barierelor mediu - organism (tesutul
cutanat, principalele epitelii - epit. bronsic, epit. digestiv).
Diversele Ag patrund relativ usor aceste bariere pentru ca au GM mica si structuri mai
simple, iar unele dintre ele au si caracter lipofil. In conditii de patologie, la subiectii cu HS I
declanseaza in ggl. locoregionali RIU care sunt patologice. Aceste raspunsuri sunt considerate
patologice din 2 puncte de vedere: pentru ca raspunsul fata de Ag in HS I se realizeaza exclusiv
prin IgE si pt ca rasp. sunt intotdeauna exagerate (cantitati enorme de IgE).
Acesti Ac de tip IgE, odata produsi sunt lansati mai departe in circulatie, ei avand o
particularitate deosebita: spre deosebire de Ac de tip IgG si IgM, acesti Ac IgE nu raman
niciodata in faza fluida ci acestia sunt fixati foarte rapid pe suprafata unor celule, motiv pentru
care spunem ca Ac de tip IgE sunt Ac citofili (propr de a se fixa rapid de membr anumitor
celule). Se fixeaza pe suprafata mastocitelor si bazofilelor care exprima pe suprafata lor, din
abundenta, receptori ce fixeaza cu afinitate crescuta acesti Ac pe suprafata lor. Acesti receptori
care fixeaza cu afinitate crescuta, poarta denumirea de FcR. Acesti R se numesc asa pentru ca
fixeaza Ac prin fragmentul Fc, fragm Fab ramanand liber. Astfel se realizeaza tapetarea
mastocitelor/ bazofilelor din intreg organismul. Acest lucru se intampla pentru ca Ac de tip IgE
sunt lansati de catre LB aflate in ggl. locoregionali in limfaticele eferente si de aici mai departe
acestia sunt lansati in circulatia sistemica. Atunci, acesti Ac lansati in circulatie, tapeteaza foarte
usor bazofilele aflate in circulatie care fixeaza din abundenta acesti Ac pe suprafata lor, dar pe
de alta parte acesti Ac fiind forme monomere (formati dintr o singura pereche de lanturi grele
si usoare) trec usor printre celulele endoteliale si ca urmare acestea ajung sa fie fixate de catre
masotcitele perivasculare. Cand se intampla asa ceva, se incheie defapt prima etapa a HS de tip
I, adica etapa contactelor antigenice sensibilizante. In aceasta etapa nu apare niciun fel de
manifestare clinica, dar la finele ei se realizeaza tapetarea mastocitelor/bazofilelor din
intregul organism.
Aceasta tapetare (caracteristica pt HS I) nu poate avea loc insa niciodata la normal din
mai multe motive:

Productia de IgE fata de Ag este extrem de mica, doar de ordinul ng/ml.


Pe dealta parte, raspunsul fata de unele alergene se face nu numai prin IgE ci si prin IgG, iar
3

atunci cand se realizeaza, productia este foarte redusa. Cantitatile de Ac IgE produse la
normal sufera un prim efect de dilutie in intreg volumul sg, si trecand extravascular, acestia
se dilueaza a doua oara in lichidul interstitial (LI). In final, acesti Ac produsi in cantitati foarte
mici prezinta un dublu efect de dilutie.

La normal, Ac de tip IgE fixati la suprafata M/B, (CI Ac-R) nu numai ca se afla in cantitati
foarte mici, ci acestia sunt si rapid endocitati cu receptori cu tot, disparand pur si simplu de
pe suprafata M/B.

In conditii de patologie, tapetarea este posibila, pentru ca la fiecare contact cu Ag, se


prod cantitati mari de IgE, iar pe de alta parte RI fiind si repetitive, capata foarte frecvent un
caracter sumativ (La primul contact cu Ag se ating titruri mai crescute de IgE, dupa care Conc
incepe sa scada, dar intre timp apare al doilea contact cu acelasi alergen => al doilea raspuns
care este si el exagerat producandu se o cantitate de IgE ce se supraadauga peste precedenta,
urmand al 3lea contact cu acelasi alergen, adaugandu se si acesta peste precedentul,
raspunsurile fiind frecvente, cantitatea de IgE creste prin sumatie). In aceste conditii, desi
acesti Ac se dilueaza ca si la normal, desi are loc endocitarea complexelor , M/B ajung
sa fie tapetate complet cu IgE. Aceasta etapa este de lunga durata si pe de alta parte este o
etapa nedatabila.
A doua etapa este etapa contactelor antigenice declansatoare. Aceasta este clinic
manifesta: manifestarile tin de fapt de declansarea unor reactii inflamatorii la locul patrunderii
Ag in organism.
Urmatoarele contacte antigenice cu acelasi Ag, lucrurile se repeta oarecum. Acelasi Ag
patrunde in organism, ajungand sa fie recunoscut de catre IgE-Ag specifici formati in etapele
anterioare si prezenti pe suprafata M/B locale. Ca urmare a recunoasterii Ag de catre IgE =>
declansarea unor semnale activatoare prin FcR, care in final conduc la activarea M/B pe
suprafata carora se realizeaza recunoasterea Ag. Rezulta astfel in urma activarii M/B
degranularea acestor celule pun in libertate local diversi mediatori proinflamatori:
histamina, PAF, PG, TxA2, leucotriene, SRSA(subst lent reactiva a anafilaxiei - amestec de
leucotriene) etc. Fiind eliberati local, ei genereaza la locul eliberarii un proces inflamator acut
intens semnificativ. Atunci apar manifestari clinice dependente de locul generarii proc inflamator
(care la randul sau depinde de locul patrunderii Ag in organism):
a) la nivelul mucoasei nazale, atunci sunt activate M/B locale (cele tapetate) rezultand
eliberarea mediatorilor proinflamatori local la nivelul submucoasei nazale manifestari clinice
de rinita alergica.
b) la nivelul mucoasei bronsice, rezulta degranularea M/B locale ce pun in libertate mediatori
proinflamatori in submucoasa bronsica manifestari de tip astm bronsic.
HS I implica participarea a 3 elemente:
1. contactul cu Ag - element normal
2. Mastocite/Bazofile - surse de mediatori infnflamatori - element normal
3. Ac IgE - Ac inadecvati. Pentru ca spre deosebire de IgG/IgM, IgE recunosc Ag numai pe
suprafata unor celule, nu in faza fluida recunoasterea se soldeaza cu declansarea imediata
de procese inflamatorii. IgG/IgM nu genereaza un proces inflamator acut. De asta spunem ca
acestia sunt neadecvati.
CURS IMUNO 2

ANTICORPII DE TIP IgE


Structura. Durata de viata. Concentratie. Functie:
Ac IgE sunt anticopri forme monomere si de aceea seamana intr-o anumita masura cu Ac de tip
IgG (ac prototip, luati ca model) cu care se si compara de foarte multe ori.
4

1. Cele 2 clase seamana intre ele pana la identitate la partea constanta a lanturilor usoare L.
2. Se deosebesc f mult prin partea constanta a lanturilor lor grele. Structura primara este total
diferita in cazul IgG si IgE.
3. Ac de tip IgE contin catre capatul carboxi terminal contin un domeniu suplimentar fata de
IgG.
4. Dealtfel ac de tip IgG au 5 domenii si nu 4 asa cum au IgE.
IgE prezinta 2 domenii aminoterminale (variabile Vh), restul fiind constante (CH1, CH2, CH3,
CH4). La aceste lanturi grele se asociaza lanturile usoare (VL si CL).
Portiunea constanta a lanturilor usoare este practic identica cu cea de IgG pe cand portiunea
constanta a lanturilor grele (CH2-CH4) prezinta diferente foarte mari fata de IgG. Acestia au ca
nota particulara faptul ca prezinta un domeniu suplimentar fata de IgG.
Concentratia IgE: la normal este mica sau extrem de mica datorata unei productii foarte
scazuta. Toti producem cantitati minuscule de IgE. Datorita productiei scazute, concentratia
plasmatica este de ordinul ng/ml. Se mai reprezinta si in unitati internationale: 1 u = 2.5 ng/ml.
Concentratia de IgE exprimata in unitati internationale variaza foarte mult in functie de varsta.

La nastere, concentratia este extrem de mica (0-2u).


La pubertate concentratia este maxima in existenta noastra (200-250u).

La varsta adulta (30-50u).


La copil concentratia este mult mai mare decat la adult pentru ca mecanismele de control
pentru secretia de IgE sunt mai putin maturate decat la adulti, in plus, copilul avand si mai
multe motive de a produce mai multi IgE datorita frecventei destul de mari a parazitozelor, si pe
de alta parte acesti Ac la copil se dilueaza intr-un LEC mult mai mic decat la adult (de ce?).
Durata de viata IgE: 2.5-3 zile. Este foarte scurta pentru ca acesti Ac odata produsi
intraganglionar, sunt lansati in circulatie dar sunt foarte rapid fixati de suprafata unor celule
pentru ca sunt ac citofili si deci ei sunt fixati cu afinitate destul de mare pe suprafata M/B si
dispar din circulatie. In plus, complexul IgE-Ag este rapid endocitat.
Particularitati functionale:
1. Ac de tip IgE nu traverseaza niciodata placenta pentru ca la nivelul sincitiotrofoblastului nu
exista receptori de tip FcR (capabili sa fixeze aceste Ig)
2. Nu activeaza complementul
3. Sunt ac citofili. Spre deosebire de IgG, IgM acesti ac nu raman in stare solubila decat un
interval foarte scurt de timp.
Fixarea pe celule se realizeaza prin receptori de membrana FcR.

1) FcR I:
a) R de inalta afinitate pt IgE, inalt selectivi, cu aviditate mare
b) Distibuiti restrans (prezenti doar pe suprafata a 2 tipuri de celule: M/B), in rest acestia nu
sunt exprimati pe alte tipuri de celule.

c) Ca structura, sunt constituiti din 4 lanturi diferite intre ele:


1. Lantul este un lant (f) lung, constituit dintr-un numar mare de aminoacizi, dispus
cu ambele capete intracelular se inclaveaza in mb celulara ca o clema.
Functie: R p-zis pt IgE. Lantul alfa angajand legaturi cu acesti ac la nivelul domeniilor
CH1 si CH2. Dintre cele 2, cele mai importante legaturi, care de altfel sunt si
responsabile de afinitatea/aviditatea crescuta a acestor ac, sunt legaturile cu
domeniul CH2. Legaturile cu domeniul CH1 sunt mai slabe, pentru ca CH1 este
interiorizat, la distanta mai mare si nu este accesibil foarte usor lantului alfa
5

2. Lantul : seamana f mult cu lantul alfa, este (f) lung si el fiind constituit dintr un nr
mare de aa, este si el orientat cu ambele capete intracitoplasmatic. Putem spune si
despre lantul ca si el se infige ca un fel de clema in membrana M/B. Functie:
reprezinta un element structural necesar organizarii in spatiu a R (lant ).

3. 2 lanturi identice intre ele : sunt lungi, au segmente intracitoplasmatice


constituite dintr un nr mare de aa. Si au o dispozitie obisnuita, cu aminoterminale
afara, si carboxiterminale in interior.
Functia: transmiterea unor semnale activatoare catre interiorul citoplasmei M/B (fctie
de transductie) semanand din acest pct de vedere cu lanturile zeta-zeta din CD3.
Intrebare: cand transmit semnale activatoare aceste lanturi? Doar cand ac de tip IgE
deja legati de catre acesti R recunosc Ag specifice., deci cand SCAg sunt incarcate cu
Ag specific, nu si in situatia in care acestia sunt prezenti dar nu au recunoscut nimic.
Cand se intampla asa ceva, apar modificari conformationale in lanturile H de IgE care
se transmit la lantul alfa, acestea transmitandu-se sub forma unor semnale
activatoare catre lanturile si de aici mai departe sunt transmise in final catre niste
sisteme mesager secundare care, stimulate, activeaza M/B adenilat ciclaza, PLC,
PLA2 etc. Ca urmare a activarii acestor sisteme msg II stimularea degranularii M/B
punerea in libertate local a unei serii intregi de mediatori declansarea unui proces
inflamator acut foarte intens. Acesta este intens pentru ca prin degranulare =>
defapt eliberarea brusc a unei cantitati mari si diversificate de mediatori. In functie de
locul unde are loc aceasta explozie, apar manifestari clinice tipice. Rezulta astfel de
FcR I au o pozitie centrala de la recunoasterea alergenului pana la aparitia
manifestarilor clinice.

2) FcR II = CD23:
a) Sunt receptori de joasa afinitate pentru IgE, mai ales cand acesti ac se afla in concentratie
mai mare
b) Acesti R au o distributie larga in organism, prezenti pe suprafata mai multor tipuri de celule:
o fractiune din LB (LB - LB CD23+), monocite, macrofage, eozinofile (prezinta din
abundenta asemenea R fiind foarte legate funcitonal de IgE), trombocite.
c) Structura: constituit dintr un lant polipeptidic lung insa care prezinta o dispozitie inversata:
sunt dispusi pe dos decat fac obisnuit glicoproteinele: Carboxi terminal in afara, si amino
terminal in interior, pentru ca mergand din afara spre interior se disting 3 segmente cu
functii total diferite:

1. Segmentul lectinic: R p-zis pentru IgE. Prin acest segment lectinic, R fixeaza ac IgE
angajand legaturi cu acestia la nivelul CH3 si CH4. Este un R de joasa afinitate.
2. Segmentul de clivaj proteolitic
3. Segmentul transmembranar care patrunde adanc in citoplasma acestor celule.
Functie: transmiterea unor semnale activatoare catre profunzimea citoplasmei
acestor celule. Semnalele activatoare sunt transmise doar cu ocazia recunoasterii Ag
de catre IgE fixati prin intermediul acestui receptor pe suprafata ceulelor.
CD23 poate sa existe in 2 forme distincte care ineplinesc fctii total diferite:
1. R transmembranar
In forma descrisa de pana acum, in aceasta forma functia lui fiind aceea de legare pt IgE.

2. R solubilizat.
Solubilizarea receptorului apare in cazul in care sunt transmise semnale activatoare ocazionate
de recunoasterea Ag, ceea ce face ca celulele pe suprafata carora se reaizeaza aceasta
6

recunoastere sa-si exteriorizeze o enzima care poarta denumirea de enzima


ADAM(adesamynase attached to membrane = dezaminaza atasata membranei) care cliveaza
receptorul in segmentul extramembranar => ca portiunea lectinica devine libera si deci apare
ceea ce numim cu titlul de CD23s (solubilizat). CD23s isi comuta total functia, pierzand
capacitatea de a fixa IgE in schimb capata proprietati IL-like, incepand sa functioneze ca o IL.
In aceasta calitate, impreuna cu IL4, activeaza la nivelul genomului LB mecanismul de
SWITCH. Prin activarea acestui mecanism => inhibitia productiei Ac de tip IgM/IgG si stimularea
productiei Ac de tip IgE. Rezulta astfel ca CD23s joaca un rol activ foarte important in controlul
sintezei de IgE. ADAM se refera la R care nu fixeaza IgE.
Mecanismele de control ale sintezei de IgE
Alergenele sunt Ag timodependente, adica ele declanseaza RIU care au la baza o cooperare
celulara in cadrul careia sunt necesare prezenta si activitatea LTh. Cooperarea celulara
presupune participarea de 3 clase de celule:

1. APC: Celule dendritice, Macrofagele, LB: prezinta diversi epitopi catre limfocitele cu rol
imunoregulator. Orice RI (U/C) presupune participarea Limfocitelor cu rol imunomodulator.

2. Limfocite cu rol imunoregulator


A. Th2 (joaca un rol f important in controlul sintezei de IGE). Titulatura este data pe la
inceputul anilor 90. Actualmente acestea se numesc TH2-GATA3 acestea au ca
particularitate faptul ca ele prezinta in citoplasma lor 3 categorii importante de factori
transcriptionali: NF-AT (comun tuturor limfocitelor T), NF-KB, GATA.
GATA(stimuleaza de fapt 4 categorii importante de gene) =>

Gena pt IL4 (atunci Th2-GATA produc cantitati mari de IL4),


Gena pt IL5 (sunt produse cantitati mari de IL5 comparativ cu alte LTh),
Gena pt IL9,
Gena pt IL13;
IL4 stimuleaza intens productia de IgE; (+) intens mec de switch

IL5 stimuleaza productia de eozinofile si le si activeaza, activitatea eozinofilelor in


bolile alergice fiind foarte importanta;
IL9 sensibilizeaza diversele celule la actiunea IL4 pentru ca IL9 creste expresia pe
diverse tipuri de celule a R pentru IL4 si atunci apare o sensibilizare fata de IL4;
IL13 actiuni comune cu cele a IL4. => totul se indreapta catre IL4.

B. LB: sunt limfocitele care expun pe suprafata lor R CD23 care joaca un rol important
alaturi de IL4 in controlul sintezei de IgE prin activarea SWITCH

C. LTs antigen specifice CD8+


D. LTh1 care pot participa intr o cota redusa la controlul sintezei de IgE, lucru care este
surprinzator pentru ca LTh1 sunt implicate in RIC pe cand LTh2 in RIU

3. Limfocitele cu rol efector: LB majoritare LB exprima pe suprafata BCR de tip IgM


forma monomera.
Fragmentele Antigenice sunt prezente in complex cu MHCII cu LTh1 si LTh2. Deasemenea sunt
prezentati alti epitopi catre LTs prin intermediul moleculelor MHCI. Sunt stimulate simultan
aproape in aceeasi etapa cele 3 categorii de LT. APC prezinta numai Lturilor epitopi. Prima celula
care este activata este LTh2. Nu este clar de ce se activeaza primul, se zice ca ar avea un prag
de excitabilitate mai scazut. Aceasta incepe sa coopereze atat cognitiv (prin contact) cat si non
7

cognitiv(prin IL) cu ambele categorii de LB ( si miu).


LTh2 comunica prin IL (4,5,9,13) cu acestea. Prima care raspunde la aceasta stimulare este
LB. Acesta pune in libertate R de suprafata CD23 care din atasat, devine solubilizat. CD23
impreuna cu IL4 ar urma sa activeze mecanismul de SWITCH al LBmiu fortandu l sa produca IgE,
insa efectul stimulativ al CD23s depinde in mod limitat de starea biochimica in care acest
receptor se afla: daca este glicozilat, el este activ dar daca nu, este inactiv. Glicozilarea CD23s
se realizeaza in cursul cooperarii celulare, ea fiind stimulata si inhibata de 2 factori cu actiuni
opuse: glicozilarea CD23s este stimulata de factorul GEF (glicozilation enhancing factor) acesta
fiind produs si eliberat local de LTh2, restul LTh nu produc asa ceva. Glicozilarea este inhibata
de un factor cu actiuni contrarii GIF (glicozilation inhibiting factor) fiind produs de catre LTs
alergen specifice. La normal exista un echilibrun fin predominand putin actiunea GEF, rezultand
ca o parte destul de importanta din CD23 este glicozilata constituindu se astfel CD23s glg, care
are o actiunea stimulativa intensa si deci impreuna cu IL4 produsa in cantitati mari, stimuleaza
intens mecanismul de SWITCH al LBmiu ceea ce conduce la inhibitia Ac de tip IgM/IgG si rezulta
stimularea productiei Ac de tip IgE. La controlul sintezei de IgE mai participa si un alt factor cu
functie imunoreglatorie reprezentat de IFNgama produs de putinele LTh1 care participa in cadrul
acestei cooperari. Are o actiunea anti IL4, opunandu se in realitate activarii mecanismului de
SWITCH de catre IL4. Atunci la normal, se produc cantitati mici reduse de Ac de tip IgE
ca urmare a echilibrului functional care se stabileste intre 2 categorii de factori:

factori stimulatori ai sintezei de IgE reprezentati de IL4 (5,9,13) si GEF

factori inhibitori ai sintezei de IgE reprezentati de IFNgama si GIF.


La normal se produc cantitati foarte mici de IgE. Micile cantitati de IgE se dilueaza in LEC.
Exista 5 cauze de hiperproductie de IgE:
1. Cresterea numarului de LTh2-GATA3. La normal, LTh2 prezinta valori intre 0.2-2% din
totalul LT. In conditii de patologie, cresterile sunt pana la 50% si peste din totalul LT. Prin
cresterea foarte mare apare o hiperproductie de IL4 si cantitatile mari de GEF care
favorizeaza o hiperproductie de IgE
2. Cresterea nr de LB: favorizeaza hiperproductie de IgE prin excesul de CD23s care chiar
daca este normal glg, conduce inevitabil la generarea unor cantitati mai mari decat normal
de CD23s glg
3. Scaderea nr de LTs (frecvent intalnita), favorizand hiperproductia de IgE prin carenta in
cadrul cooperarii de GIF care s ar fi putut opune glg excesive de CD23s.
4. Scaderea nr de LTh1, fiind favorizata hiperproductia de IgE prin carenta in cadrull
cooperarii de IFNgama care s ar fi puttu opune actiunii excesive a IL4.
5. Expresia pe membranele APC a unor varietati (haplotipuri) de molec MHC capabile
sa induca un dezechilibru functional in LT2 (suprastimulate) si LTs (substimulate). Cauze: pe
membranele APC exista varietati de molecule MHCII suprastimulatoare pentru LTh2,
varietatile HLA DR2, HLA DR3, HLA DR5 varietati de molecule MHC2 care prezinta
excesiv ag catre LTh2 si le supraactiveaza. Idem si pentru substimulatoare : HLA B8 se
incarca slab.
Se realizeaza in felul acesta un dezechilibru functional si numeric foarte evident intre
helper(suprastimulate si foarte multe) si supresoare (substimulate, foarte putine). Mecanismul
de SWITCH este stimulat absolut excesiv.
Prin aceste modificari datorate dezechilibrelor, se incheie in realitate prima etapa a
hipersensibilitatii de tip I etapa contactelor antigenice sensibilizante. Aceasta este
asimptomatica dpdv clinic, dar in interior e rupere. Ac de tip IgE produsi in cantitati excesive
sunt fixati cu afinitate foarte mare pe suprafata M/B, datorta R FcR1 care sunt R de inalta
afinitate => tapetarea M/B din intreg organismul. Pana acum a fost liniste clinica, de aici IgE
fixate ajung sa recunoasca Ag, si rezulta declansarea unor procese inflamatorii acute si deci
8

manifestarile clinice.
CURS IMUNO 3
Etapa anterioara
In etapa contactelor antigenice sensibilizante se realizeaza o hiperproductie de IgE ce
este net favorizata de imbalanta numerica si functionala dintre LTh2 (numeroase si
supraactivate de APC) si LTs(putine si subactivate de APC). Urmarea imbalantei o reprezinta o
productie crescuta de IL4 cat si de CD23sglicozilat, rezultatul final constand in stimularea
excesiva a mecanismului de SWITCH si productia masiva de IgE. Acestia se depoziteaza in final
pe suprafata M/B si realizeaza recunoasterea Ag pe suprafata lor. Rezulta astfel eliberarea local
de mediatori inflamatori si aparitia de manifestari clinice. Evenimentul imediat anterior aparitiei
manifestarilor clinice il reprezinta activarea M/B.
Etapa contactelor antigenice declansatoare etapa clinic manifesta.
Mecanismele de principiu ale activarii M/B
M/B exprima pe suprafata lor din abundenta receptori FcRI, receptori de inalta aviditate si
exprimati in exclusivitate doar pe suprafata M/B. La fiecare contact cu Ag declansator,
recunoasterea Ag, se realizeaza pe suprafata acestor celule, de catre IgE deja depozitate pe
receptorii FcRI. Ca urmare a recunoasterii Ag de aceste celule => activarea lor. Activarea
consta in transmiterea unor semnale activatoare prin lanturile gama-gama, semnale care au ca
rezultat activarea ca 3 sisteme mesage secundare principale:

1. Adenin ciclazia are o sensibilitate foarte mare la actiunea stimulilor primiti de la lanturile
gama-gama ale R. Prin activarea adenil ciclazei, cel mai important lucru este generarea de
AMPc, crescand concentratia acestuia intracitosolic. Cel mai important efect al acestui lucru
este stimularea PKA, efectul stimulativ fiind foartea mult favorizat de concentratiile crescute
de ioni de Ca. Acest lucru apare intr o a 3a etapa de succesiune. Rezultatul care apare pana
in acest moment este stimularea sistemelor de microtubuli si microfilamente ale M/B si
rezultatul in final consta in aparitia degranularii. Prin degranulare => punerea in libertate a
mediatorilor zisi preformati (sunt mediatori care sunt sintetizati intr o etapa anterioara si
depozitati in granule)

2. PLC primul care se activeaza. Hidroliza PiP2, rezultand astfel IP3 si DAG. Ip3 este o
substanta hidrosolubila, deci difuzeaza in toata citoplasma pe cand DAG este liposolubila, si
astfel ramane atasata la nivelul membranei in contact cu diverse lipide de membrana.
Primele efecte apar pe calea IP3, el o data fiind generat stimuleaza REN, acesta prezentand
bineinteles R pentru IP3 si => eliberarea ionilor de Ca crescand astfel concentratia ionilor de
Ca intracitosolic rezultand o hipercalcitie, apar de aici alte consecinte. Efectul stimulativ al
DAG asupra PKC depinde de concentratia acestor ioni de Ca , acesta fiind foarte mult
amplificat. Efectele DAG apar intr o a doua etapa fiind favorizate ce concentratia mai mare a
ionilor de Ca. Concentratiile crescute ale ionilor de Ca favorizeaza si calea adenil ciclazei.

3. PLA2 in a 4a etapa se activeaza si al 3lea sistem mesager secundar. PLA2 mobilizeaza si


hidrolizeaza FC (fosfatidil colina) din membrane, rezultand generarea de PAF (factor activator
al plachetelor factor metabolic final, exercitandu si functiile ca atare) si AAH (acid
arahidonic metabolit intermediar) acesta suferind modificari succesive pe 2 cai metabolice
mari : COX (rezultand diverse tipuri de PG, cat si TxA2) si LOX (Leukotriene). Toti acesti
mediatori mentionati pana aici sunt mediatori neoformati (nu sunt elaborati intr o etapa
anterioara si extemporaneu in cursul activarii M/B).
Cele 2 categorii de mediatori nu sunt eliberate in acelasi timp ci doar in succesiune. Primii
9

eliberati sunt cei preformati iar mai tarziu sunt eliberati cei neoformati. Acestia au functi itotal
diferite in sensul ca cei preformati sunt responsabili de initierea manifestarilor clinice. Cei
neoformati sunt responsabili de intretinerea in timp pe de o parte, iar pe de alta parte
amplificarea manifestarilor clinice.
Mediatorii preformati - 3 categorii:

1. Histamina cel mai important mediator preformat. Are 4 actiuni mai importante:
a) vasomotorii: provoaca o vasodilatatie pronuntata si determina o crestere permeabilitatii
capilare. Aceste efecte apar in orice tip de tesut unde histamina este eliberata.

b) bronhomotorii: bronhospasm, edem al mucoasei bronsice, hipersecretie de mucus.


Aceste efecte apardoar daca histamina este eliberata la nivelul submucoasei bronsice,
strict local gen.

c) spasmogene intestinale: apar contractii intestinale dureroase si poate aparea si edem


pe mucoasa intestinala.

d) cardio-hemodinamice: apar doar atunci cand histamina este livrata direct in circulatie
soc anafilactic. Vasoplegie generalizata hipotensiune. Cand se afla in concentratii mai
mari poate determina si aritmii fibrilatie atriala cu ritm rapid.

2. Factorii chemoatractanti
a) Chemoatractanti pentru eozinofile: histamina (desi efectul ei este foarte scurt), IL5
(produsa de M/B si depozitata in granule), CtM-CSF, Eotaxina (efecte chemoatractante f
intense)

b) Chemoatractanti pentru neutrofile: IL8 (preformat, depozitat in granule).


M/B produc diverse cantitati de IL in cantitati mici care conteaza pentu actiunile de ansamblu
ale Mastocitelor. Cantitati mici de IL1-IL4. Cantitati mici de TNFalfa si IFNgama. Accentul cade
insa pe factorii chemoatractanti

3. Enzime produse de catre M/B:

2 tipuri de proteaze: chimaze, triptaze

Hidrolaze acide in cantitati mici.

MEDIATORII NEOFORMATI:

1. PAF: ca si histamina are efecte: vasomotorii, bronhomotorii, spasmogene intestinale


Si altele proprii:
a) Stimuleaza marea majoritate a leucocitelor (activator pentru neutrofile, monocite,
eozinofile)
b) Activator pentru trombocite
c) Actiuni deprimante cardiace pe care si le exercita doar atunci cand substanta este
eliberata direct in circulatie asa cum se intampla in cazul socului anafilactic. PAF in
concentratii mari poate avea 2 efecte defavorabile: Spasme coronariene si bradicardie
2. Derivatii cicloxigenati ai arahidonatului:
PGF2alfa si TxA2 efect bronhoconstrictor

3. Derivatii Lipooxigenazei: SRSA (LTC3, LTD4, LTE4) efecte vasomotorii, bronhomotorii,


10

deprimante cardiace pentru ca acestea au efect inotrop negativ.


LTB4: bronhoconstrictor foarte activ si activator al neutrofilelor foarte important.
Toti acesti mediatori mentionati sunt defapt mediatori proinflamatori. Acolo unde ei sunt
eliberati, genereaza un proces inflamator acut, care daca se tot repeta devine si cronic.
Inflamatia se manifesta foarte diferit in functie de tesutul unde este declansat.
Manifestarile clinice
Astmul bronsic alergic patologia centrala a hipersensibilitatii de tip I. Astmul bronsic
este un sindrom clinico-biologic caracterizat prin aparitia unor crize paroxistice (care apar
aproape din senin) recurente sau repetate de dispnee cu caracter predominant expirator ce sunt
declansate de contactul organismului cu Ag declansator la nivelul submucoasei bronsice. Crizele
de astm bronsic au la baza 3 mecanisme fiziopatologice foarte bine definite:

1. bronhoconstrictia difuza
2. edemul difuz de mucoasa bronsica
3. hipersecretia de mucus
Contribuie la reducerea marcata a lumenului bronsic, crescand foarte mult rezistenta cailor
aeriene mai ales la respiratie.
Se disting 3 faze in evolutia naturala a astmului bronsic:

a) Faza I: crize de astm bronsic rare si de intensitate mica. In intervalul dintre 2 crize succesive,
subiectul este absolut normal.

b) Faza II: crize de astm bronsic mai frecvente si de intensitate mai mare, si durata mai mare.
Intercritic se evidentiaza la probele de provocare farmacologica cu metacolina deverse grade
de hiperreactivitate bronsica (raspunsul bronhoconstrictor este mai exagerat)

c) Faza III: rize de astm bronisc foarte numeroase cu durata si intensitate foarte pronuntata.
Intercritic se evidentiaza semne patente, foarte clara de disfunctia ventilatorie obstructiva (la
inceput), iar intre timp se suprapune si functia restrictiva, disfunctia devenind astfel mixta,
ducand in final la insuficienta repsiratorie.
Crizele de astme bronsic sunt determinate de eliberara a M/B din submucoasa bronsica a
2 categorii de mediatori: Bronhospastici si Proinflamatori. Eliberarea acestor 2 categorii de
mediatori are log rdoar cu ocazia recunoasteri ide catre IgE depozitate pe suprafata M/B a Ag
declansatoare.
Mediatorii bronhospastici: Histamina, PAF, PGF2alfa, TxA2, SRSA, LTB4. Toate aceste
substante, in momentul eliberarii lor, altereaza tonusul bronhomotor. La normal, tonusul
bronhomotor este mentinut adecvat ca urmare a existentei unui echilibru cantitativ dar si
calitativ intre 2 nucleotide ciclice prezente in miocitele bronsice: AMPc efect bronhodilatator si
GMPc efect bronhoconstrictor. La normal exista un echilibru foarte fin intre cele 2 sisteme
adenil ciclaza si guanidil ciclaza. La bolnavii cu astm bronsic, acesti mediatori bronhospastici
stimuleaza strict doar sistemul guanil ciclazei rezultand astfel o bronhoconstrictie foarte intensa,
un spasm bronsic. Acest spasm bronsic are ca paritcularitate faptul ca nu este unic precum ne
am fi asteptat ci este vorba de o succesiune de 2 bronhospasme cu char total diferite si cauze
total diferite. Bronhospasmul se evidentiaza prin evaluare VEMS. Inregistrarea spirografica a
unei crize de astm bronsic este interzise prin lege, pentru ca este foarte periculoasa.
In cursul crizei de astm bronsic exista 2 bronhospasme evidentiate prin modificarea
valorilor VEMS. In timp apare un prim bronhospasm, brusc, pronuntat si de durata scurta. Acesta
11

are un maximum pe la aproximativ 2h de la contactul Ag declansator, dupa care tonusul


bronhomotor tinde sa revina la normal la aproximativ 4h dupacontactul Ag declansator dupa
care urmeaza un al doilea bronhospasm care se instaleaza lent, acesta atingand un maxim la
aproximativ 10h dupa contactul Ag declansator, dupa care tonusul bronhomotor tinde sa revina
la normal la aprox. 16h dupa contactul Ag declansator.
Bronhospasmul initial este provocat practic in exclusivitate de histamina care:
a) Este bronhospastic foarte activ
b) Este eliberata brusc, masiv prin degranulare
c) Este eliminata foarte rapid de catre histaminaza produsa si eliberata de catre eozinofile
Al doilea bronhospasm este generat de mediatorii bronhospastici neoformati. Contribuie
foarte mult : PAF, PGF2alfa, TxA2, SRSA, LTB4.
In etapa initiala a astmului bronsic predomina foarte mult bronhospasmul initial. Cel
terminal este foarte putin pronuntat, fiind sters. In faza a 2a de evolutie a astmului bronsic,
bronhospasmul terminal incepe sa devina din ce in ce mai evident, ceea e face ca bolnavii sa
perceapa aceste crize ca avand durata si intensitate mult mai mare decat anterior. In faza a 3a,
criza este de durata foarte mare si severa, pentur ca alaturi de bronhospasmul initial,
bronhospasmul terminal devine din ce in ce mai pronuntat si atunci criza se resimte de a fi
severa si de durata foarte crescuta. Pe de alta parte, tot in aceeasi faza, postcritic, tonusul
bronhomotor nu mai revine la valorile normale si in aceasta etapa apar semne de disfunctie
ventilatorii obstructiva (DVO). Acest lucru se realizeaza in decade de ani. Cauza agravarii bolii
este ca se elibereaza si mediatori proinflamatori cu ocazia fiecarei crize. Pe masura ce crizele se
repeta componenta inflamatorie se accentueaza si agraveaza de la criza la criza si deci
inflamatia locala devine severa.
Mecanismele inflamatiei din astmul bronsic
3 categorii de mediatori proinflamatori:

1. Mediatorii vasomotorii: histamina, PGI2, PAF, SRSA => aparitia unei vasodilatatii
pronuntata si de lunga durata, absolut semnificativa. Aceasta vasodilatatie are 3 efecte:
a) creeaza un aflux masiv de sange
b) fluxul sangvin diminua foarte mult
c) are loc o exagerare marcata a marginatiei leucocitare, deci o mare parte din leucocitele
aflate in aceste vase se pun in contact cu peretii acestor vase. Aceste leucocite, in
contact lax cu endoteliile locale, ruleaza pe acestea. Aceasta marginatie este foarte
importanta pentru ca favorizeaza ceea ce se intampla in a 2a etapa.
2. Mediatorii inductori ai aderarii leucocitare. Ca mediatori mai importanti ce induc
aderare: IL1, TNF, IFNgama produsi in cantitati foarte mici. Aesti mediatori devin si foarte
eficienti si ei cresc expresia pe membranele celulelor ndoteliale locale, a receptorilor de
adeziune intercelulara: ICAM si VCAM a caror expresia creste pe suprafata celulelor endoteliale.
Acesti receptori favorizeaza aderarea ferma la endoteliile vasculare, daca leucocitele au liganzi
pentru receptorii endoteliali. Eozinofilele adera intotdeauna la aceste endotelii pentru ca ele au
constitutiv (nativ) contrareceptori pentru ICAM si VCAM. Adica exprima LFA1 si VLA4 nativ.
Atunci eozinofilele sunt primele care trecand pe aici, adera la aceste vase. Deasemenea mai
adera la aceste endoteli isi LT (mai ales LTh2, care au obligatoriu memorie imunologica, si deci
expirima LFA1 si VLA4). Pot insa sa adere la aceste endotelii, doar intr o etapa ulterioara si
neutrofile si monocite. Ele adera mai tarziu doar atunci cand IL1, TNF, IFNgama difuzeaza
intravascular si ajung sa stimuleze neutrofilele si monocitele aflate in aceste vase. Daca le
12

stimuleaza, le creste expresia de LFA1 si VLA4.


3. Mediatorii chemoatractanti: Fiind reprezentati de IL5, GMcSF, EoTx. Eozinofilele trec prin
diapedeze ind vas in afara. Chemokine sunt o clasa de chemoatractanti pentru Limfocite. Incepe
sa se constituie un infiltrat inflamator perivascular. Atractia acestor celule care sta la baza
formarii infiltratului este foarte intensa pentru ca, factori chemoatractanti sunt eliberati nu doar
de M/B locale ci si de celulele epiteliului bronsic, avand evident functie de bariera dar este si o
sursa de diversi factori. Sub actiunea enzimelor produse de M/B reprezentate de chimaze,
triptaze, sunt stimulate ceulele epiteliului bronsic actionand la nivelul unui receptor cunosut sub
numele de PAR (receptor activat de proteaze). Efectul acesta stimulator are loc doar atunci cand
eliberarea de chimaze si triptaze este mica. Daca sunt eliberate in cantitati mari, aceste enzime
pot distruge membrana. Efectul chemoatractant este foarte intens. In final, se constituie un
bogat infiltrat celular.
Sunt prezente local, din abundenta, eozinofile. Acestea, prin prezenta lor au si efecte
favorabile si defavorabile.

2.
3.

4.
5.

Efecte favorabile:
Sunt celule CD23+ ca atare pot fixa Ac de tip IgE si deci pot avea o anumita contribuite la
indepartarea Ag de la niveulu submucoasei bronsice.
Eozinofilele aflate in contact cu M (acest lucru fiind posibil datorita submucoasei care este
infiltrata de eozinofile), pot endocita granulatiile eliberate de catre M/B. Ca si cum n ar fi
eliberate.
Eozinofilele pot deprima si chiar inhiba sinteza si eliberarea de histamina. Acest efect este
exercitat prin PG E1&E2.
Eozinofilele produc 2 enzime cu efect protector: histaminaza (indeparteaza histamina
eliberata local) si arilsulfataze care neutralizeaza SRSA.

Eozinofilele au si efecte defavorabile, din nefericire: elibereaza o serie de mediatori


citotoxici pentru epiteliile locale: MBP (proteina bazica majora a eozinofilelor), ECP (proteina
cationica eozinofilica), EPO (peroxidaza). Rezultatul este denudarea epiteliului pe arii intinse
ceea ce creeaza posibilitatea unei suprainfectii bacteriene grave, cauze directe de inflamatie.
Avem deci o inflamatie cu o dubla cauzalitate, produsa imunologic dar declansata bacterian.
Limfocitele intretin si agraveaza procesul inflamator prin IL4 care este un activator intens
al M/B, intretinerea facandu se prin IL5 care este un atractant foarte activ pentru eozinofile.
Neutrofilelesi Monocitele se acumuleaza incetul cu incetul. Au efecte defavorabile
pentru ca produc cantitati mari de radicali liberi de O2, si produc si elibereaza mai ales prin
degranulare o gama intreaga de proteaze si hidrolaze care conduc la aparitia unor leziuni locale
ale peretilor bronsici.
Trombocitele prezente in acest infiltrat. Sunt celule CD23+ deci fixeaza IgE deci pot avea
o contributie la epurarea Ag dar au si multe efecte nefavorabile: produc radicali liberi de O2,
produc HRF (histamin releasing factor), TGF (factorul de crestesi transformare), PDGF (factorul
de crestere derivat din plachete) acesti factori de crestere avand o serie intreaga de efecte,
care se supraadauga si la epiteliile locale: EGF, FGF, TGF, PDGF. Toti acesti factori au 2 efecte
total defavorabile in acest context:

a) Activatori si atractanti pentru fibroblasti, si deci submucoasa bronsica si asa e incarcata cu


inflitratul inflamator este acum invadata de cantitati mari de fibroblasti. Acestia depunde
cantitati mari de colagen si astfel se creeaza o scleroza a tesutului.

b) Stimuleaza celulele musculare din peretele bronsic rezultand 2 efecte foarte importante: e
13

stimulata proliferarea acestor celule si este indusa si hiperplazia acestor fibre.


Acest lucru conduce pe de o parte la scaderea in continuare a elasticitatii peretelui, dar si la
aparitia hiperreactivitatii bronsice. Raspunsul bronhoconstrictor va fi foarte accentuat.
Disfunctia ventilatorie mixta este atat de grava incat sunt alterate schimburile de gaze la nivel
alveolar. Apar semne de insuficienta respiratorie.
CURS IMUNO 4
HIPERSENSIBILITATEA DE TIP II
HS de tip II = un RIU anormal (patologic) ce este activat ca urmare a prezentei Ag
declansatoare direct pe mb celulelor somatice/sg, self/nonself fata de care se elaboreaza Ac
citotoxici ce conduc la liza celulei antigenice. La finele acestei HS de tip II rezulta distructia
celulara. HS de tip II se mai numeste reactie citotoxica pentru ca in final ea se soldeaza cu
aparitia unor leziuni (celulare, tisulare)
Etapele de principiu ale hipersensibilitatii de tip II:

1. Activarea cascadei complementului pe calea clasica


Totul porneste de la prezenta pe membranele diverselor celule a diverse categorii de Ag.
Acestea sunt oricum doar expuse, si nu prezentate prin intermediul moleculelor MHC. Aceste Ag.
Care conduc la declansarea reactiei citotoxice pot fi de 2 tipuri:

a) Ag constitutive fac parte integranta din structura membranei celulare. In aceasta


categorie includem cateva subvarietati mai importante:
i)
Autoantigenele
ii)
Antigenele tumorale
iii)
Moleculele MHC I - aceste celule pot fi nu numai self (boli autoimune, cancer) ci
si non self (transplant de tesut/organ)
b) Ag atasate substante cu structura relativ simpla pe care le numim cu titlul de haptene si
care se pot fixa de suprafata externa a membranei. In aceasta categorie includem in primul
rand medicamentele.
Aceste antigene reclanseaza RIU care in final se traduc prin generarea de Ac specifici. De
principiu, acesti Ac care rezulta in urma RIU sunt de2 categorii:

a) Ac de tip IgG (cel mai frecvent)


b) Ac de tip IgM (rar)
De ce? Pentru ca, in cazul in care celula este una canceroasa, aceasta traieste destul de mult in
organism, poate si ani de zile. Aceste celule persista in organism si isi expun structurile Ag pe
suprafata. In acest interval de timp rezulta activarea repetitiva a RIU. Atunci raspunsurile fiind
repetitive, sunt RIU secundare si atunci ele se traduc prin Ac de tip IgG. Acest lucru este valabil
mai ales fata de Ag constitutive. La fel se pune probelam si fata de bolile autoimune. La fel si
pentru un transplant. In cazul Ag atasate, regula este ca Ac produsi sunt IgM, pentru ca in acest
caz RIU este primar.
Ac de tip IgG
Sunt Ac specifici si recunosc in final Ag membranare si atunci se constituie pe suprafata acestor
celule, complexe imune membranare. Daca densitatea acestor complexe, este crescuta, rezulta
activarea cascadei complementului pe calea clasica conform urmatoarei cascade de
evenimente:
Prin intermediul Fab unde se afla ScAg, rezultand aparitia unor modificar i conformationale ce
14

apar in lanturile grele de IgG care se transimit in directie ortodromica (dinspre capatul N
terminal catre C terminal), urmarea fiind exteriorizarea a secventelor de aa. Activatoare de
complement. Aceste secvente de aa. Sunt pozitionate in cazul IgG la nivelul domeniului CH2.
Aceste secvente sunt recunoscute de catre unnitatea C1q a commplementului care poarta
denumirea de unitatea de recunoastere a complementului (recunoaste aceste secvente de aa.).
Ca urmare a contactului dintre C1q si complexele imune apar modificari conformationale in
fiecare subunitate de C1q si rezulta fixarea si a celorlalte 2 componente ale complexului C1 (C1r
care fixeaza C1s). Atunci se constituie, prin acete atasari succesive, un complex trimolecular
activ (linie orizontala deasupra). Din cele 3 componente qrs, cea care este f importanta este C1s
care se numeste serin esteraza. De aici mai departae rezulta declansarea cascadei
complementului pe calea clasica. La un anumit moment rezulta generarea pe suprafata
membranei celulei Ag a C3 convertazei (complex enzimatic f important). C3 convertaza
scindeaza prin proteoliza limitata factorul substrat reprezentat de C3. Aflat in faza fluida (LI sub
forma de factor inactiv). Rezulta C3a (ramane in faza fluida) si C3b (se depoziteaza pe
membrana celulei tinta, de jur imprejurul complexelor imune membranare). Prin depozitarea de
C3b (prin angajarea de legaturi prin gruparea tiol esterica) rezulta opsonizarea acestor
membrane celulare. Prin opsonizare rezulta defapt o recunoastere a acestor membrane, deci
pana in acest moment, membranele acestor membrane antigenice sunt dublu recunoscute:
specific prin Ac care recunosc structurile Ag de suprafata si nespecific prin depozitarea de C3b
pe suprafata lor. Aceasta opsonizare, la randul sau este importanta pentru ca permite si
contactarea celulelor Ag de catre macrofacele locale/rezidente care in final au o contributie
importanta atat la distrugerea celulei tinta cat si la indepartarea fragmentelor care rezulta.
Macrofagele contacteaza celula tinta prin C3b pentru ca au receptori pentru complement (CR)
prin care se stabilesc legaturi cu opsonina C3b depozitata pe membrana. Ca urmare a
contactului dintre macrofag si aceste celule tinta rezulta declansarea activarii Mf. Numai ca
procesul este foarte complex si de durata.
Cascada complementului se desfasoara in continuare, si la un anumit moment se
constituie pe membrana celulei tinta al doilea complex foarte important reprezentat de C5
convertaza care actioneaza asupra substratului reprezentat de C5 aflat ca si C3, in faza fluida ca
factor nativ (zimogen, molecula nemodificata) si deci rezulta in urma proteolizei limitate,
eliberarea unui fragment mic C5a (ramane in faza fluida) si C5b (de la C5b sunt activati tot
ifactorii din secvente terminala C6, C7, C8, C9 si rezulta generarea MAC ce se insera sub forma
de structuri tubuliforme foarte numeroase care perforeaza pe arii intinse membrana celulei
tinta, de jur imprejurul complexelor imune).
Rezultatul este moartea celulei dar nu in toate cazurile. De ce? Pentru ca nu toate celulele pe
suprafata carora se activeaza complementul sunt la fel de sensibile la actiunea distructiva a
complementului. De principiu, celulele manifesta o anumita rezistenta fata de actiunea
complementului, pentru ca toate celulele sunt prevazute cu R anticomplement care se opun
actiunii litice a complementului, in masuri diferite.
3 categorii diferite de R:

1) MCP cofactorul proteic membranar se opune atasarii de suprafata membranelor (self) a


componentelor atasabile. Componentele atasabile membranei sunt 2 :C3b si C4b. Ele sunt
compoennte atasabile pentru ca si una si alta au grupari tiol eterice prin care se pot lega
nespecific de membranele celulare.

2) DAF factorul de accelerare a disocierii - scindeaza C3 convertazele si C5 convertazele


depozitate accidental pe membranele self

3) MiRL (CD 59) se opune factorului C7 si C8bp (binding protein) se opune actiunii factorului
C9; nemaipuntandu se forma MAC
15

2 categorii de celule unde acestia sunt dispusi:

A) Celule anucleate (eritrocite si trombocite) celule incapabile sa realizeze o sinteza


proteica; lansate in circulatie de maduva hematogena cu toti receptorii de protectie
anticomplement, insa in cazul lor, pentur ca oricum sunt anucleate, expresia acestor
receptori este pe de o parte relativ scazuta iar pe de alta parte sunt incapabile sa si
resintetizeze acesti receptori (pt ca toti R au un turnover limitat in timp, deci dispar de pe
membrana celulara, fiind internalizati), iar pe de alta parte mai sunt si consumati de diverse
componente a caii alterne a complementului, ce functioneaza permanent cu intensitate
mica. Atunci eritrocitele oricum vin in contact cu diverse componente ale complementului.
Aceste celule, pentru ca dispun de o protectie mai modesta decat ne am asteptat sunt
distruse per primam sub actiunea complementului.

B) Celulele somatice (parenchimatoase) celule nucleate au 2 particularitati:


i)
Expun din abundenta aceste 3 categorii de receptori
ii) Isi pot resintetiza absolut adecvat receptorii de suprafata, asta insemnand defapt ca spre
deosebire de celulele anucelate, expresia acestor receptori pe suprafata celulelor
nucleate este mare. Astfel, in cazul lor, complementul are actiune litica, dar nu per
primam ci per secundam. Rezista un interval mai mare de timp.
Distrugerea lor necesita parcurgerea unor alte etape decat cascada clasica a
complementului.

2. Generarea unui proces inflamator acut


Inflamatia acuta este declansata local ca urmare a eliberarii la locul prezentei acestor celule a
celpr 2 anafilatoxine (C3a si C5a) aflate local in concentratii mari. Acestea initiaza inflamatia nu
direct ci stimuleaza mastocitele perivasculare care sunt foarte numeroase. Prin activarea
mastocitelor rezutla initierea unui proces inflamator acut pentru ca M elibereaza la randul lor o
serie intreaga de mediatori inflamatori. Elibereaza mediatorii preformati (Histamina). Aceasta la
randul ei determina modificari vasomotirii proinflamatorii vasodilatatie si cresterea
permeabilitatii vasculare. Aceste modificari vasomotorii ale histaminei sunt insa de scruta
durata pentru ca histamina este rapid indepartata de la locul eliberarii.
Modificarile vasomotorii sunt intretinute si de mediatorii neoformati proinflamatori (PAF,
PGI2, SRSA etc) care intretin vasodilatatia si cresterea permeabilitatii vasculare. Aceste
modificari proinflamatorii sunt intretinute mult in timp de niste IL produse si eliberate de nistre
MF, care itnre timp s au activat complet. MF activate produc cantitati mari de IL1 si TNFalfa,
acestea avand mai multe actiuni:

1) Stimuleaza si intretin in timp acest lucru ciclooxigenaza endoteliala. Atunci celulele


endoteliale (care oricum sunt stimulate de ce elibereaza mastocitele) produc si elibereaza
local PGI2 care are efecte vasomotorii si deci vasodilatatia este mentinuta mult in timp si
deasemenea si permeabilitatea crescuta a acestor endotelii. Rezultatul este un aflux masiv
de celule, local (cantitati mari de leucocite), flux sanghin scazut favorizand marginatia
leucocitara (importanta pentru ca este un pas catre inflamatia acuta) si ca o consecinta a
marginatiei reprezinta aderarea leucocitara la endoteliile locale. Aderarea leucocitara este
favorizata de actiunea IL1 si TNFalfa, care cresc expresia pe suprafata celulelor endoteliale
de ICAM iar pe suprafata leucocitelor cresc expresia de LFA1 si se creeaza un cuplu LFA1
ICAM prin care aceste celule adera. Rezulta aderarea intensa a leucocitelor la peretii vaselor
locale. Cele mai importante leucocite care adera sunt 3 categorii : Neutrofile, monocite,
limfocite (celulele K). Aceste 3 tipuri de celule care adera la endoteliile vasculare ulterior trec
din vase in interstitiu sub actiunea a 2 categorii importante de factori chemotactici:
16

a) Neutrofilele si monocitele sunt atrase local si activate de cantitatile mari de


anafilatoxine

b) Celulele K sunt atrase local de chemokinele care atrag limfocitele in general, si in mod
particular celulele K
Sub actiunea acestor factori atractanti, se constituie in tesutul unde sunt prezente
aceste celule antigenice, un bogat infiltrat celular inflamator are este reprezentat in
special de cele 3 categorii de celule care se acumuleaza pe parcurs (neutrofile,
celulele K, monocite).

3. ADCC citotoxicitate celulara anticorp dependenta prin care celulele tinta sunt lizate.
Prin aceasta etapa, cele 3 tipuri de leucocite efectorii distrug tintele celulare. Procesul
de ADCC este foarte complex, necesitand parcurgerea a 3 etape:

a) Recunoasterea de catre leucocitele efectorii a tintelor celulare. Aceasta este de


regula o recunoastere imuologic nespecifica (toate cele 3 tipuri de celule stabilesc
contacte cu celula tinta dar fara ca sa recunoasca Ag p-zise, fara sa aiba contact
direct cu acestea). Cum sunt realizate aceste contacte? Diferit de la celula la
celula:

i) Neutrofilele cu monocitele: Recunosc tintele celulare dupa przenta complexelor


imune membranare. Daca aceste sunt formate din Ag si IgG. Ele recunosc
complexele imune membranare printr u nreceptor mai bine reprezentat pe
suprafata lor CD 64.

ii) Macrofagele recunosc celulele tinta tot dupa prezenta complexelor imune
membranareformate tot din IgG si Ag, prin 2 categorii de receptori: CD64
(FcgamaR)1 si CD32 (FcgamaR2). Deasemenea acestea mai pot recunoaste tot
imunologic nespecific si C3b prin intermediul receptorilor pentru complement
CR.

iii)

Celulele K recunosc tintele celulare tot dupa prezenta de complexe imune pe


suprafata lor, pentru ca ele dispun de receptori pt IgG: CD16 (FcgamaR3)

In felul acesta se realizeaza recunoasterea imunologic nespecifica a tintelor


celulare.

b) Activarea metebolica a leucocitelor


c) Distructia de catre cele 3 leucocite efectorii a tintelor celulare prin mecanisme
relativ diferite:

i)

Neutrofilele si macrofagele: produc cantitati mari de radicali liberi de O2 si


elibereaza prin degranulare o gama foarte larga de enzim: proteaze, hidrolaze
etc. Radicalii liberi de O2 si enzimele produc leziuni ireversibile ale membranei

ii) Celulele K care produc si elibereaza cantitati mari de perforina. Aceasta


seamana si functional si structural cu componenta C9. Perforeaza membrana
pantru ca se organizeaza sub foram de mici structuri tubuliforme.
Prin alterarea severa a membranei (liza osmotica) rezulta distrugerea celulei. Se
dezintegreaza in fragmente ce sunt indepartate rapid de catre aceste leucocite.
Cele 3 etape ale reactiei citotoxice sunt parcurse integral sau nu in functie de locul
17

desfasurarii sau locul derularii procesului:

a) Daca reactia citotoxica se desfasoara intratisular, atunci sunt parcurse in


succesiune, integral, toate cele 3 etape :complementul, inflamatia, ADCC

b) Daca procesul se desfasoara in circulatie, in snagele periferic, idn cele 3 etape


au loc doar prima si ultima: activarea complementului pe calea clasica si ADCC.
Lipsind a 2a etapa, inflamatia, care este un proces tisular.
Care este cauza efectului citotoxic? Cauza directa este reprezentata de structurile
antigenice de suprafata. Apar RIU si apoi toata succesiunea de evenimente. La baza procesului
sta expunerea de Ag pe membrana. Practic nu aceasta este cauza. Cauza sunt anticorpii pentru
aceste structuri antigenice. Pentru ca acesti Ac, in final, dupa ce au fost generati, duc la
distructia celulelor, se numesc cu titlul de Ac citotoxici. Ac citotoxici = Ac din clasa IgG/IgM care
nu au un potential distructoiv p-zis, ci se numesc de fapt citotoxic pentru ca pot declansa 2
mecanisme potential citotoxice: cascada complementului pe calea clasica si ADCC.
Mecanismele generarii Ac citotoxici
Ac citotoxici, ca in cazul tuturor Ac, sunt produsi de catre RIU care se numesc cu titlul inca foarte
bine conservat de imunizari. Acestea pot fi de 2 tipuri, in functie de originea celulelor
antigenice:

1. Aloimunizari Ac citotoxici sunt generati de RIU fata de celule straine de organismul gazda.
Aceste celule, care pot genera Ac citotoxici prin aloimunizari, la randul lor, pot fi de 2 tipuri:

a) Celule alogenice acestea sunt celule ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte din
cadrul aceleiasi specii. Exemple: anemia posttranfuzionala; aloimunizarea feto-materna;
aloimunizarea post-transplant de tesut/organ;

b) Celule xenogene celule straine de organism ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte
insa din specii diferite. Ex: transplant de ficat de la porc la om.

2. Autoimunizarea Ac citotoxici sunt generati de RIU autoreactive, deci sunt Ac fata de


propriile noastre structuri antigenice. Cand structurile noastre antigenice devin din self in
non self?

a) In cazul bolilor imune celulele din self ajung non self pentru ca expun pe suprafata lor
diverse clase de autoantigene. Ex: AHAI (anemia hemolitica autoimuna); PTI (purpura
trombocitopenica idiopatica); LES (lupus eritematos sistemic); artrita reumatoida;
miastenia gravis (apar ac fata de sinapse); scleroza in placi;

b) Cancerul caz in care diversele celule se transforma si devin celule canceroase si expun
asemenea antigene
De aici rezulta de HS de tip II este in realitate un mecanism imunologic patogen (inductor de
leziuni celulare/tisulare) ce este implicat intr varietate foarte marede patologii (bolile
autoimune), in cancer (raspunsul este predominant celular, insa exista intotdeauna si umorala
care desfasoara cele 3 etape discutate anterior), in transplantul de tesut/organ (in cazul
rejectului acut al transplantului, cand exista o incompatibilitate evidenta MHC). Deasemenea,
HS este implicata in accidentele post-tranfuzionale. In esenta reactia citotoxica este un
mecanism patogenic.
CURS IMUNO 5
HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III
18

HS de tip III = un RIU secundar (prin IgG) anormal sau aptologic caracterizat prin generarea
unor canititati excesive de complexe imune libere sau solubile care activand intens cascada
complementului pe calea clasica conduc la aparitia unor leziuni tisulare ce pot fi de 2 tipuri:

1. Localizate, daca Ag patrunde direct intratisular si complexele imune libere se formeaza local
2. Diseminate, daca Ag patrunde direct intracirculator, complexele imune libere se constituie
intravascular si doar ulterior acestea sunt depozitate in diverse tesuturi si organe
Etapele de principiu ale Hipersensibilitatii de tip III:

1. Etapa generarii complexelor imune


2. Etapa constituirii leziunilor tisulare
Etapa generarii complexelor imune
Formarea complexelor imune solubile este tipica pentru HS de tip III (nu se intalnesc in
alte hipersensibilitati). HS de tip III e o boala prin complexe imune. HS III=complexe imune insa
complexele imune nu inseamna in toate cazurile o HS III, si nici o conditie patologica.
Complexele imune sunt formate din Ag si Ac specifici. Din aceasta combinatie se
formeaza complexe imune. Acestea se formeaza ca rezultat al unor recunoasteri imunologice
specifice realizata de catre Ac respectivi care recunosc cu mare afinitate si aviditate exact Ag
pentru care acestia au fost formati. Acest lucru este o functie a oricarui RIU. Se poate scrie ca
Complexele Imune = RIU, indiferent daca acesta este normal sau patologic. Daca acestea se
formeaza si la normal si la patologic, asta nu inseamna ca nu sunt diferite. Acestea sunt diferite
prin anumite caracteristici cantitative si calitative.
Complexele imune la Normal au cateva caracteristici:
a) Se constituie cantitati mici, foarte reduse, infinitezimale de complexe imune
b) Au dimensiuni foarte crescute, organizandu se in forma unor plase
c) Sunt esentiale pentru indepartarea Ag declansator
d) Au un efect de protectie, contribuind rapid la indepartarea totala, per primam a Ag
Complexele imune la Patologic au cateva caracteristici:
a) Se consitutie cantitati exagerate de complexe imune.
b) Au dimensiuni scazute
c) N au niciun fel de contributie in indepartarea Ag, si persista mult in organism. De
aceea rezulta 2 consecinte:
i)
Complexele isi pierd efectul de protectie
ii)
Datorita persistentei indelungate a Ag in organism, in final se ajunge la aparitia
unor leziuni tisulare
Desi se spune ca HS III este o boala prin complexe imune, totusi afirmatia este exagerata pentru
ca aceste complexe imune sunt normale la Normal pentru ca altfel nu ar mai fi indepartat Ag,
diferenta constand in faptul ca apar diverse consecinte datorita diferentelor dintre complexele
imune.
Complexele imune (CI) la Normal
Generarea complexelor imune la Normal
La Normal, formarea de CI apare intr o etapa intermediara si obligatorie al oricarui RIU in cursul
careia CI nou formate :
1. Pe de o parte marcheaza apritia primelor cantitati de Ac
19

2. CI contribuie fundamental la indepartarea completa a Ag din organism


CI se formeaza in momentul central al dinamicii Ag anticorpilor (notiune prin care
intelegem totallitatea modificarilor cantitative si calitative suferite in timp de Ag care este
elementul declansator al RIU si Ac care reprezinta elementul rezultant al RIU).
Dinamica se refera a ceea ce se intampla in timp cu Ag si cu Ac. Sa ne imaginam ca Ag
patrunde in tesut. In momentul patrunderii se acumuleaza intratisular, si in timp intr o
concentratie maxima pentru ca in timp este declansat RIU si ca urmare a declansarii acestuia,
concentratia de Ag o sa scada pana cand este indepartat => Curba disparitie Ag. I n paralel
creste concentratia Ac => curba aparitie Ac. Cele 2 curbe se intretaie si pe intervalul de timp in
care se intretaie se formeaza CI.
La momentul 0 administram intratisular un Ag solubil. Patruns intratisular concentratia lui
scade progresiv pana cand acesta este complet indepartat. Concentratia de AG scade din 3
motive:

a) O anumita partedin Ag este preluata de catre APC locale (macrofage) care preiau mici
cantitai din aceste Ag si le transporta in ggl. Locoregionali si atunci concentratia de Ag scade
f putin, aproape nesemnificativ

b) Ag poate fi usor antrenat de fluxul limfatic local. In felul acesta, Ag ajunge pe cale limfatica la
ggl. Locoregionali unde urmeaza a fi recunoscute de catre LB. Si drenajul limfatic
influenteaza nesemnificativ concentratia de Ag

c) In ggl. Locoregionali (ca urmare a celor 2 lucruri prezentate anterior) este initiat un RIU ca
urmare a unei cooperari realizate intre APC, LTh si LB. LB in final, se transforma in plasmocite
intraggl, care sunt celule producatoare de Ac, acestia fiind lansati in circulatie. In final Ac
difuzeaza in diverse tesuturi, inclusiv in tesutul Agenic. Din acest moment incepe sa creasca
foarte vizibil, concentratia de Ac.
Tot crescand progresiv apare Curba Aparitiei Ac. Pe intervalul de timp pe care cele 2 elemente
coexista se constituie ca urmare a RI specifice realizate de catre Ac, se formeaza complexe
imune. Aceste complexe imune, la normal, au ca particularitate ca au talie foarte mare. Se
organizeaza sub forma unor retele tridimensionale care pot fixa in ochiurile lor diverse elemente
solubile care sa favorizeze indepartarea lor. Elementul solubil care favorizeaza indepartarea lor
este C3b care provine din functia permanenta a caii alterne a complementului. MF rezidente
prezinta din abundenta pe membranele lor R pentru complement (CR) care pot angaja legaturi
cu C3b fixat in ochiurile acestei retele. In felul acesta are loc captarea de catre MF a complexelor
imune. Are loc endocitarea acestor CI de catre MF si distrugerea lor intralizozomala. Insa, prin
distrugerea lor in lizozom => defapt si distrugerea Ag din componenta acestor complexe imune.
Astfel Ag este indepartat complet.
Dupa ce Ag este indepartat, concentratia de Ac continua sa crasca mai mult si se ajunge la
titruri foarte mari de Ac.
Concluzii:
1. Formarea de CI apare intr o etapa intermediara intre stimularea Agenica si formarea de Ac.

2. Aceasta etapa este obligatorie


3. CI reprezinta forma imunologica prin care Ag poate fi indepartat din organism
4. Epurarea Ag din organism se realizeaza intotdeauna intr o singura etapa, per primam in
cadrul RIU. Asta inseamna ca intreaga cantitate de Ag este intreg fixata de Ac produsi. In
20

cadrul RIU se formeaza intotdeauna cantitati excesive de Ac, atunci acestea pot fixa foarte
rapid cantitatile minuscule de Ag ce au declansat raspunsul.

5. Ca urmare a dinamicii Ag-Ac in organism, cele 2 elemente ale rapsunsului sunt prezente in
cadrul raspunsului sub 2 forme:
i)
Ag initial se afla ca substanta ca atare (asa cum e provenit de la natura) iar ulterior
exista sub forma de CI
ii)
Ac initial exista in organism sub forma de complexe imune si doar ulterior (dupa
indepartarea Ag), Ac exista ca atare sub forma de Ig
Intervalul de timp in care si Ac si Ag se afla sub forma de CI poarte dnumirea de hiatus
imunologic. Se numeste asa pentru ca daca dozam Ag si Ac de a lungul desfasurarii RI, la
un naumit moment practic nu mai avem ce doza, pentru ca Ag si Ac dispar. Acest hiatus
imunologic reprezinta intervalul de timp pe durata careia se constituie complexele imune.
Acesta este caracteristic pentur orice RIU, insa acesta are particularitati total diferite la
Normal si in conditii de Patologic.
La normal, hiatusul imunologic are 3 caracteristici importante:

1. Este scurt sau foarte scurt


2. Generarea unor cantitati extrem de mici de CI
3. Nu se insoteste niciodata de scaderea concentratiei complementului (CI activeaza prin
C1q cascada complementului, insa aceasta nu apare la normal pentru ca sunt formare
cantitati mici de CI)
In conditii de patologie, sunt 3 caracteristici mai importante:
1. Durata foarte lunga (luni intregi)
2. Se formeaza cantitati masive de CI
3. Hiatusul imunologic se insoteste de scaderea concentratiei componentelor
complementului, avand loc un consum al complementului (pentru ca in conditii de
patologie se formeaza cantitati mari de CI pe care MF rezidente nu reusesc sa le
indeparteze. CI raman pe loc, devenind CI libere si ramanand astfel intratisular,
declanseaza cascada complementului foarte intens, rezultand un consum al diverselor
elemente ale complementului)
Dozand complementul, RIU la N se caracterizeaza prin concentratie de complement
normala, iar RIU la P prin concentratie de complement scazuta.
Formarea de CI depidne de 2 factori foarte importanti:

a) Aparitia primelor cantitati de Ac. Primele cantitati de Ac isi fac aparitia dupa ce a fost parcurs
intervalul Agi Aci. Agi = initierea stimularii Agenice. Aci = initierea RIU prin Ac. Acest
interval de timp dureaza mult, totul depinzand detipul de RIU. In cazul RIU primar, acest
interval dureaza cam 2 sapt. In cazul RIU secundar (la contacte Agenice repetitive cu acelasi
Ag), dureaza in jur de vreo sapt. In tot acest interval de timp se intampla ca Ag patrunde,
este preluat captat de APC, antrenat de limfaticele aferente, are loc cooperarea intraggl.
Dintre APC, LTh, LB, are loc activarea lor, are loc proliferarea acestor celule (expansiunea
clonala, transformarea LB in plasmocite, acestea produc Ac).

b) Timpul de contact Ag Ac este echivalent cu itervalul Aci Ag0. Corespunde cu hiatusul


imunologic dupa care concentratia de Ac creste mai departe.
Aparitia primelor cantitati de Ac este un interval constant. Timpul de contact este cel
variabil.
Etapele dinamicii Ag si Ac din organism
21

Administram IV un Ag solubil. Acesta trebuie sa fie intens imunogen pentru ca sa realizeze


raspunsuri evidente. La mometul 0, concentratia IV a Ag este maxima, indiferent de valoarea
absoluta. In timp, concentratia va scadea, dar liniar ci in 3 faze diferite:

1. Etapa de dilutie (difuziune) a Ag. Se numeste asa pentur ca in cursul acestei prime
etape, ag se dilueaza initial in intreg volumul sanghin, iar ulterior in intreg LEC, suferind
astfel o dubla dilutie. Aceasta etapa consta intr o scadere foarte abrupta a concentratiei de
Ag, realizata intr un interval foarte scurt de timp de ordinul minutelor. La om, aceasta
dureaza cam 8-10 min, exact cat timpul de recirculare a sangelui. Aceasta nu are niciun fel
de functie imunologica.

2. Etapa de clearence macrofagic a Ag. Ea se numeste asa pentru ca in cursul ei Ag este


preluat in cantitati mici, foarte reduse de catre MF din SRE (sistemul reticulo-endotelial:splina
+ ggl). Capacitatea de preluare a Ag de catre MF/APC are 2 particularitati:
a) Este extrem de mica
b) Constanta in timp
Aceasta poate fi cuantificata prin valoarea unghiului alfa care este format din panta fazei a doua
si orizontala. La normal, unghiul alfa are o valoare extrem de mica, in jur de 1-2 grade. Ca
semnificatie fiziologica, functionala, echivalam valoarea unchiului alfa cu gradul stimularii
Agenice (STAg). Pe la mijlocul fazei a 2a, debuteaza RIU. Din acest moment, incepe sa creasca
concentratia Ac. Si deci avem de a face cu panta cresterii Ac in organism. Productia de Ac are 2
caracteristici importante:
a) Este mare intotdeauna
b) Este constanta in timp
Productia de Ac poate fi cuantificata cantitativ prin valoarea unghiului beta, care este format din
panta cresterii concentratiei Ac si orizontala. La normal, deschiderea unghiului beta este foarte
mare in timp (45-60 grade). Dpdv functional, valoarea unghiului beta = magnitutinea
Raspunsului prin Ac. Beta>>>alfa => RAc>>>>STAg => Ac>>>Ag. De ce exista un raspuns
excesiv? Pentru ca in cadrul cooperarii celulare la care participa LB si LTh, se activeaza si
prolifereaza intens local. Creste numarul LB per clona, ceea ce se numeste cu titlu lde
expansiune clonala. Se ajunge la o productie de Ac foarte mare astfel. Este foarte important
acest lucru, pentru ca printr un exces de Ac este fixata per primam toata cantitatea de Ag, si
asta face ca Ag sa fie indepartat foarte rapid, chiar de la debutul RIU.
Ca urmare a aparitiei Ac, se formeaza pe loc CI ca urmare a recunoasterii imunologic specifice
care are loc. La formarea de CI participa intotdeauna un exces de Ac. Complexele imune au o
anumita particularitate structurala, sunt de talie mare, si deci se organizeaza ca un fel de retele.
Acestea fixeaza precum am mentionat anterior componenta C3b a complementului, aceasta
favorizand foarte mult fixarea acestor complexe imune de suprafata unor celule, totul depinzand
de locul formarii complexelor imune. CI in circulatie sunt fixate pe suprafata eritrocitelor care
prezinta pe membranele lor CR si fixeaza CI. CI sunt transportate de catre eritrocite la nivelul
SRE unde MF prezente capteaza aceste CI si le distrug intralizozomal. In acest fel, rezulta defapt
si indepartarea Ag si se creeaza cea de a 3a etapa.

3. Etapa de clearence imun a Ag. Se numeste asa pentru ca in cursul acestei etape, Ag este
indepartat nu ca atare, ci sub forma de CI. La finele acestei etape => disparitia Ag din
organism, constituit de momentul Ag0.

4. Cresterea concentratiei de Ac, excesiv. Acest lucru este foarte important pentru orice
noi alte contacte cu Ag ulterior.
Exista 4 etape cand Ag patrunde IV. Intratisular importante sunt doar 3, etapa a 2a, a 3a, si a
22

4a.
Concluzie: Se poate spune ca la Normal se constituie CI in cantitati foarte mici

1. Orice RI la Normal este declansat de cant extrem de mici de Ag se form cantitati extrem de
mici de CI

2. Se formeaza CI in cantitati foarte mici pentru ca timpu l de contact Ag Ac este foarte scurt,
si un motiv pentru acest lucru este acela ca raspunsul pentru Ac este excesiv, si dintr o
dataeste fixat in totalitate.

3. Se constituie CI de talie mare, acestea putand fi foarte rapid indepartate de la locul formarii
lor de catre celulele care exprima pe membranele lor CR (MF, eritrocite). Indepartarea
rapid a CI impiedica activarea complementului.

4. La normal nu exista CI libere, acestea fiind rapid adsorbite (pe supraf eritrocitelor), fixate pe
MF

5. CI joaca un rol fundamental in indepartarea Ag din organism


6. Formarea de CI la Normal nu conduce niciodata la aparitia de leziuni tisulare, pentru
ca ele nu sunt libere si complementul nu poate fi activat.
CURS IMUNO 6
COMPLEXELE IMUNE IN PATOLOGIE
In patologie, complexele imune care apar au particularitati diferite si morfologice dar si
unfctionale:
1. Se formeaza cantitati excesive de complexe imune
2. Se formeaza complexe imune libere/solubile
3. Isi pierd efectul protector complexele imune pierd capacitatea de a indeparta Ag =>
acesta persista mult in organism; CI induc aparitia unor leziuni tisulare (inflamatorii acute
severe)
CI patologice sunt rezultate unor RIU patologice, care sunt declansate de stimulari Agenice
particulare, neobisnuite. Aceste RIU patologice sunt declansate in principiu de Ag solubile. Nu
este un lucru esential, intrucat acestea determina tot felul de raspunsuri, insa complexele libere
sunt solubile, si ca sa fie libere sau solubile se formeaza din cele 2 elemente care sunt ambele
solubile. Aceste CI libere nu sunt produse niciodata de catre Ag corpusculate: virusuri, bacterii
etc. Infectiile bacteriene, virale nu conduc niciodata la aparitia unor CI si cu asemenea
consecinte.
Ag sunt intens imunogene
Contactul cu Ag sa fie repetitiv (conditie esentiala pentru a se ajunge la un CI liber)
Leziunile tisulare pot fi de 2 tipuri:

1. Localizate daca Ag solubile patrund direct intratisular iar CI libere se formeaza local
2. Multiple/Diseminate Ag solubil patrunde intravascular iar CI libere se formeaza
intravascular. O data formate aici, ele se depoziteaza in anumite tesuturi si organe.
Faptul ca aceste Ag genereaza RI intense, aceasta realizeaza in realitate o suprastimulare
Agenica. Aceasta suprastimulare Agenica induce nu numai modificari cantitative, calitative ci si
modificare functionale. La contacte repetitive cu acelasi Ag intens imunogen, local in tesutul
23

respectiv se acumuleaza o cantitate neobisnuit de mare de Ag. Acestea declanseaza RI in ggl.


Locoregionali. Agenele sunt preluate de APC (MF) si are loc prezentarea Agenica. Cea mai mare
parte din aceste Ag ajunge in ggl. Locoregionali ca urmare a drenajului limfatic. MF prezinta Ag
catre LTh, care comunica cu LB, iar acestea sunt stimulate deasemenea si direct de aceste Ag
ajunse in stare libera in cantitati mari in ggl. LB sunt deci dublu stimulate si rezulta activarea
intensa a acestor LB care se transforma in situ in Plasmocite. Aceste Plasmocite produc si
elibereaza Ac, exocitandu i. Eliberarea Awc specifici se face treptat. Initial acesti Ac sunt
inclavati in membrana Plasmocitului si treptat acestia sunt exocitati. Intraggl exista concentratii
mari de Ag. Agenul aflat in cantitati mari intraggl are niste efecte: In cantitati foarte mari nu
numai ca stimuleaza LB, si deci un RIU, dar ele pot fi si recunoscute de catre Ac pe cale de
exocitare de catre Plasmocite si deci are loc recunoasterea Agenelor pe suprafata Plasmocitelor.
Recunoasterea Agenului chiar pe suprafata Ac de pe suprafata plasmocitelor declanseaza
activarea unor stimuli inhibitori care deprima productia de Ac a acestor plasmocite, ele
continuand sa produca Ac dar in cantitati mult mari. Acorpii sunt lansati in circulatia sistemica si
de aici ajung sa difuzeze extravascular. Printre altele ei pot difuza si ajung in final si in tesutul
tinta (antigenic). Are loc, ca urmare a contactului dintre Ac si Ag, recunoasterea Ag de catre Ac
si formarea de complexe imune. La constituirea acestor CI participa un exces de Ag. Se
formeaza CI de talie mica, formate in principiu din mai multe Ag decat Ac. Cel mai mic CI este
alcatuit din 2 Ag la un Ac. Aceste CI mici au anumite particularitati functionale, defavorabile:

1. Isi pierd capacitatea de indepartare a Ag. (acest lucru se face sub forma de CI, pentru ca
acestea formate in tesut, urmeaza a fi indepartate de catre MF rezidente, prin receptorii
FcgamaR ce capteaza CI individual, endocitandu le si lizandu le in compartimentul
lizozomal. Rezulta astfel indepartarea Ag. Aceasta indepartare nu este deloc eficienta. De
ce? La normal se formeaza CI, insa acestea au in constitutia lor au mai multi Ac decat Ag.
Acestea se organizeaza sub forma de retele si fixeaza in ochiurile lor componenta C3b
care favorizeaza mult indepartarea de catre MF a acestor CI care per primam,
indeparteaza intreaga cantitate de CI si deci intreaga cantitate de Ag) Parabola: Agenul
= peste; Ac = mijloc de pescuit; Navod vs undita LOL. Pentru ca indepartarea CI in conditii
de patologie cand complexele sunt mici, este foarte lenta, inevitabil raman cantitati mari
de CI nemobilizate. CI cu Ag respectiv raman pe loc pt ca MF nu fac fata.

2. Atunci aceste CI devin ceea ce numim cu titlul Complexe Imune Libere ele nu mai pot fi
indepartae de catre MF si atunci ele activeaza complementul pe calea clasica si activarea
complementului facandu se si foarte intens declanseaza local un proces inflamator acut
sever.
Leziunile localizate generate de CI libere
Ele sunt reprezentate in mod prototipic de Reactia ARTHUS.
Def. R. ARTHUS este un RIU secundar (prin IgG) caracterizat prin generarea unei reactii
inflamatorii locale, acuta, severa (cu caracter hemoragic si necrotic) ce este determinata de
generarea intratisular a unor cantitati excesive de CI libere sau solubile.
Conditii necesare pentru ca R. ARTHUS sa aiba loc:
1. Este declansate de Ag solubile si intens imunogene R. ARTHUS nu este declansata
niciodata de o infectie virala sau bacteriana
2. Este declansata numai si numai de Ag exogene, exceptie facand Ag virale si bacteriene.
Agenele endogene nu declanseaza niciodata o reactie ARTHUS. (gen autoantigene, ag
tumorale)
3. Este rezultatul unui contact antigenic repetitiv si realizat in acelasi loc
Explicatia acestor conditii: daca lipseste una idn ele, nu mai apare nicio reactie ARTHUS.
24

Ne referim la un parenchim plin de celule (hepatic, tesut cutanat etc). Acesta are o duble
circulatie locala: sanghina si limfatica (reprezentata printr un ggl locoregional care la rnadul lui
are si el o circulatie sanghina si una limfatica). Pe schema sunt reprezentate si barierele dintre
mediu si organism (cutanata, digestiva, bronsica). Apare o R. ARTHUS daca se indeplinesc 2
conditii:

1. In acest tesut trebuie sa existe cantitati excesive de Ag


2. In aceste tesut exista cantitat excesive de Ac
Din Ag si Ac in exces se formeaza CI in exces, atat de multe incat aceste CI nu mai ajung
sa fie indepartate de MF si devin libere.
Cantitati foarte mari de Ag se pot acumula intr un tesut in 3 situatii, 3 surse mai importante de
Ag acumulate:

1. Sursa hematogena Ag provin din circulatie care cu timpul difuzeaza extravascular si se


acumuleaza in tesut. Cauza cea mai frecventa a provenientei acestor Ag sunt bolile
autoimun,e astfel incat intervine un proces de DESECHESTRARE Agenica, fapt ce conduce
de fapt la eliberarea de catre diverse elule care sunt implicate in procesul autoimun, de
autoAgene care difuzeaza si pse pot acumula in anumite tesuturi si organe.. Aceasta
sursa nu duce niciodata la generarea unei R.ARTHUS pentru ca aceste Ag, in circulatie
sufera efectul de dilutie, si deci se afla in concentratii f mici.

2. Sursa locala Ag descarcate chiar din tesutul respectiv ca urmare a desfasurarii locale a
unor procese patologice grave de tipul: necrozelor, inschemiilor severe, citolize. Nici
aceasta sursa nu reprezinta o cauza de generarea a R. ARTHUS pentru ca aceasta este o
R inflamatorie, ori o R inflamatorie ca sa se desfasoare normal necesita un tesut reactiv
nu unul compromis.

3. Sursa exogena singurele care pot declansa o R. ARTHUS. Acestea trebuie sa fie
solubile, sa patrunda repetitiv si in acelasi loc. Asta face posibila acumularea locala a
unor cantitati excesive de Ag.
Acorpii pot fi prezenti in cantitati excesive in tr un tesut doar ca urmare a unei stari de
hiperimunizare. Stare ce este indusa de contactul repetitiv cu acelasi Ag. Hiperimunizarea are 2
efecte care sunt congruente:

a) Contactul repetitiv conduce la acumularea locala de Ag in exces


b) In final se soldeaza cu generarea in ggl locoregionali a unor RIU secundare extrem de
intense
La primul contact cu Ag, Ag nu ramane in tesut ci este preluat de APC si dus catre ggl
locoregionali. Aici MF declanseaza RIU cu rezultatul declansarii unui RIU primar pt ca ne aflam la
primul contact cu Ag. Rezulta astfel generarea de Ac IgM care vor fi lansati in circulatie, unde se
afla in concentratii mici pentur ca productia de IgM este mica, iar pe de alta parte acesti Ac se si
dilueaza in volumul sanghin. Au tendinta sa difuzeze extravascular insa aici vor ajunge cantitati
extrem de mici de Ac, in mare pentru ca acestia sunt forme pentamerice si atunci au o structura
complexa si care traverseaza mai greu endoteliile vasculare. Atunci, nu apare nicio R. ARTHUS
pentru ca local va exista o cantitate mica de Ac. Daca dupa vreo 5-6 zile (determinata in conditii
empirice) apare un al doilea contact cu acelasi Ag, va fi generat un alt raspuns. Contactul
Agenic poate fi continuu, dar raspunsul fata de acest contact permanent nu poate aparea decat
la 5-7 zile. A doua oara lucrurile se produc la fel: Ag patrunde in tesut, ete preluat de MF,
transportat in ggl locoregionali unde este declansat un RIU secundar de aceasta data, cu
25

rezultatul generarii Ac de tip IgG, produsi in cantitate mai mare decat IgM, dar initial acestia se
afla in circulatie in concentratii relativ mici datorita efectului de dilutie. Desi difuzeaza
extravascular foarte eficient (forme monomere), daca ajung in acest tesut nu declanseaza nici
de aceasta data o R. ARTHUS. Daca dupa 5-7 zile apare un alta contact, sau acesta dureaza 2
saptamani, apare un al treilea raspuns. Agenul este pt a 3a oara captat de catre aceleasi APC,
transportat catre ggl. Locoregionali si aici este declansat un RIU tot secundar. Acesta este mai
amplu decat precedentul ,rezultand generarea unei cantitati mai mari de Ac IgG care se supra
adauga peste cantitatea de Ac IgG deja existenta, astfel incat concentratia de IgG creste, insa
pentru moment, nu este spentru a genera o R. ARTHUS. Pe masura ce raspunsurile vor fi
repetate, ele devin mai ample. S a observat ca de principiu, la al 7lea, al 8lea contact, Ag
patrunde intratisular, este preluat de catre APC si in ggl locoregionali rezulta declansarea unui
RIU secundar foarte amplu care genereaza de aceasta data cantitati mari de IgG care se
supraadauga peste cantitatile de IgG deja prezente in circulatie. Acesti Ac de tip IgG sumati,
desi sufera efectul dedilutie, in final ajung sa aiba concentratii crescute si vor difuza
extravascular, si se acumuleaza si in tesut in cantitati mari. Atunci, datorita stimularilor
repetitive in acelasi loc, Ag se acumuleaza local in cantitati f mari, dar si cantitati f mari de Ac.
Se formeaza cantitati f mari de CI, astfel incat este dpasita mult capacitatea de preluare a lor de
catre MF rezidente. Aceste CI formate in exces declanseaza cascada complementului si local
apare o R. Inflamatorie foarte severa.

Etapele R. ARTHUS stabilite in conditii de experiment


Se obtine la iepure. In acelasi loc ii administrezi un Ag imunogen, solubil in cantitati mari,
repetitiv, subcutanat, in acelasi loc. Dupa 10 asemenea contacte apare o Reactie Inflamatorie,
locul devine edematiat, rosu si se va obtine o R. ARTHUS.
1. Etapa de hiperimunizare
2. Etapa inflamatorie acuta
3. Etapa constituirii leziunilor tisulare la nivelul tesutului cutanat
Etapa de hiperimunizare
Ag declanseaza RI in ggl locoregionali si in final rezulta generarea unui RIU secundar (n), tradusa
de productia Ac de tip IgG care in final difuzeaza si extravascular chiar si in tesutul tinta. Rezulta
constituirea de cantitati excesive CI care nu mai pot fi idnepartate eficient de MF rezidente si
atunci raman pe loc.
Etapa inflamatorie acuta
CI libere aflata in cantitati mari crescute activeaza intens complementul pe calea clasica si
rezutla generarea unor cantitati excesive de anafilatoxine (C3a, C5a) rezultand stimularea
intensa a Mastocitelor perivasculare. Atunci rezulta, eliberarea locala a unor cantitati crescute
de mediatori vasomotori. Rezulta: vasodilatatia + cresterea permeabilitatii vasculare eritem si
edem. C3a si C5a au efect chemoatractant pentur neutrofile si monocitelor aflate in aceste
vase. Rezulta atractia extravasculara a neutrofilelor si monocitelor, si aici activarea lor sub
actiunea C3a si C5a. Rezulta activarea intensa, extravasculara a monocitelor si neutrofilelor care
fiind foarte stimulate produc radicali liberi de O2 in cantitati mari si 2 clase mair de enzime:
hidrolaze, proteaze. Sub actiunea acestor substante, rezulta leziuni ale celulelor
parenchimatoase locale si foarte importnat este ca aceiasi 3 factori realizeaza si lezarea vaselor
locale, fiind distruse membrana bazala a capilarelor locale si mai departe se ajunge la distructia
parcelara a celulelor endoteliale (pe segmente restranse). Rezulta astfel extravazarea sangelui
(eritrocitele trec din vas in afara) si duc la microhemoragii.
26

Etapa ...
Apar leziuni endoteliale extinse, si in circumferinta dar si lungimea vasului. Sunt importante
pentru ca:
a) Favorizeaza contactul dintre plachete si colagenul subendotelial si asta favorizeaza aderarea
si agregarea plachetelor la nivelul breselor vasculare. Acest lucru este stimulat de cantitatile
mari de PAF eliberat de catre M care stimuleaza clar trombocitele.
b) Este stimulata coagularea pe ambele cai - extrinseca prin factorul 7, si intens cea intrinseca
pt ca factorul Hagemann este suprastimulat de cantitatile mari exprimate local de C1q, ce
provine din activarea complementului.
Se formeaza topuri fibrino plachetare care sunt insa extensive (la normal, dopul fibrinoplachetar
nu se formeaza in lumen ci extravascular si cel mult la limita endoteliului. Aici se formeaza chiar
in lumenul acestor vase). Astfel aceste dopuri au un caracter obstruant. Aceste obstructii care
apar au 2 consecinte:

a) In aval, realizeaza necroza tesutului pentru ca este sistata circulatia


b) In amonte creste mult presiunea hidrostatica care exagereaza leziunile endoteliale
Din acest motiv, obstrucita locala devine chiar locala. Apare datorita aestor lucruri necroza.
Exista si corespondente ale R. ARTHUS in patologia umana. Nu toate barierele mediu-organism,
la om, sunt penebtrabile in mod repetitiv si in cantitati mari de catre Ag:

1. Tesutul cutanat nu poate fi penetrat spontan de Ag in cantitati mari. Nu exista


corespondente ale R . ARTHUS in patologia cutanat. Singura exceptie e ca acestea
pot fi induse iatrogen. Se poate intampla asta la P cu diabet zaharat care trebuie sa isi
administreze insulina, tocmai de asta sunt sfatuiti sa si injecteze insulian in locuri diferite.

2. Epiteliul digestiv nici in acest caz nu exista R. ARTHUS aparute spontan in patologia
digestiva. Desi venim in contact la acest nivel cu cantitati uriase de Ag imunogene. Aceste
Ag sunt lizate complet pana la aa. Astfel incat nu mai apar RI local pentru ca aa. Nu au
capacitate imunogena

3. Bariera bronsica prin penetrarea epiteliului bronsic apar R. ARTHUS pulmonare care poarta
denumirea generica de alveolite alergice (nu sunt, dar asa s au numit) extrinseci (pt ca
sunt produse de Ag din afara). Aceste alveolite apar la subiecti supusi timp indelungat si in
mod repetitiv la inhalarea unor Ag organice (deci f imunogene) provenite din mediul
ambiant. Exemple de Ag care pot declansa R. ARTHUS: Ag din mucegaiul de fan mucegaiul
de fan se numeste in latina microspora faeni boala plamanului de fermier; IgA secretorii
eliminate in dejctiile pasailor intalnit in crescatoriile avicole boala crescatorilor de pasari;
Lucratorii din industria branzeturilor (cele cu mucegai);
Toate aceste R. ARTHUS pulmonare, dpdv anatomopatologic se caracterizeaza prin aceleasi
modificari intalnite la R. ARTHUS experimentala. Exista in faza acuta a bolilor o hiperemi
vasculara difuza cu edem interstitial intins si prezenta de infiltrat leucocitar foarte bogat in
neutrofile si monocite, prezent in interstitiu si in formele avansate, cu evolutie mai lunga, se pot
observa deasemenea si subfuziuni mici, difuze, sanghinolente si chiar micronecroze diseminate.
Cu timpul creste postsarcina V drept si boala se complica, atunci cand devine cronica, cu o
decompensare cardiaca dreapta. In esenta, R. ARTHUS este defapt o angeita/capilarita
necrozanta.
Leziunile Diseminate
Leziunile multiple sunt determinate de depozitarea intratisulara a CI libere formate initial
27

intravascular. Constituirea acestor CI se realizeaza doar prin indeplinirea unor conditii:

1. Ag trebuie sa fie Ag solubile


2. Sa patrunda in cantitati mari intravascular
3. Sa fie Ag intensa imunogene
Daca se indeplinesc aceste conditii are loc o suprastimulare Agenica. Suprastimulare care la
randul ei modifica foarte mult dinamica Ag-Ac in organism. Reprezentare Grafica:
Ag declansatoare patrund direct intravascular. Acestea trebuie sa se afle in cantitati crescute.
Etapa de diilutie a Ag
Durata fazei a 2a creste mult Etapa de clearence macrofagic
Durata etapei a 3a se modifica Etapa de clearence imun
Datorita faptului ca Mf sunt depasite ufnctional de cantitatile mari de Ag si depasite dpdv
functional de cantitatile f mari de CI.
Productia de Ac se face normal (unghi Beta normal), dar cu timpul, datorita cantitatii de Ag
exagerate, productia de Ac incepe sa diminue, iar unhiul Beta devine mai redus, acest lucru
datorandu se inhibitiei Plasmocitelor de catre cantitatile mari de Ag. Rezulta Ca are loc un
contact intre cantitati mari de Ag si cantitati relativ scazute de Ac. Rezulta formarea CI care au
un excese de Ag fata de Ac. Se formeaza astfel CI de talie mica. Aceste CI intra in circulatie,
incep sa se acumuleze si incep sa difuzeze extravascular si se depoziteaza pe fata adventiciala
a acestor vase. Aici apar mici depozite de CI. CI aflate in aceste depozite activeaza local
cascada complementului pe calea clasica si rezulta un proces inflamator acut insa trebuie
retinut faptul ca CI activeaza complementul numai atunci cand se afla extravascular, si
nu intravascular, NICIODATA. De ce?? Pentru ca extravascular, depozitele sunt limitate de
prezenta celulelor parenchimatoase din jurul acestor vase. Depozitele sunt mici, fiind mici => CI
au o densitate crescuta si astfel ele pot sa activeze componenta C1q a complementului Atata
timp cat CI se afla in vas, diluate, n au cum sa activeze C1q.
Teoretic, depozitarea ar trebui sa aiba loc de a lungul intregului arbore circulator. Practic
depozitarea CI are loc doar la nivelul anumitor vase ce prezinta conditii favorizante pentru
depozitarea de CI:

1. Vase cu regim circulator turbulent (turbioanele care apar imping CI la exterior


2. Vase ce prezinta bifurcatii si foarte stranse glomerul renal si la nivelul vaselor din tesutul
cutanat

3. Vase cu presiune hidrostatica crescuta vasele din glomeruli


4. Vase cu functie de filtrare vase din glomeruli, din sinoviale, de la nivelul plexurilor coroide
din SNC, de la nivelul corpilor ciliari din ochi
Exemplu: Boala reumatismala - este generata de o infectie cu streptococ betahemolitic care
genereaza local angine pultacee. Local (in tesutul amidalian) este declansat un RIU primar
tradus pri nformare de Ac IgM antistreptococici care pot avea sau nu efect protector insa cel mai
frecvent daca angina este pultacee si este mai severa, anumite cantitati din Ag streptococice
sunt eliberate in circulatie si asta se intampla cat se mentine angina. Acestea la rnadul lor,
intrasplenic genereaza RIU secundare traduse prin Ac IgG anti streptococici lansati i ncirculatie.
Recunoscand Ag din circulatie se formeaza CI solubile libere. Ele se depun la nivelul vaselor din
28

sinoviale (la nivelul articulatiilor mari) care mai apoi devin rosii edematiate, la nivelul vaselor din
tesutul cutanat aparand purpura henoh Scheun Lime. Se depun la nivelul valvelro miocardice
pentru ca exista un regim circulator turbulent si apar procese inflamatorii valvulare care conduc
la eliberarea de Ag miocardice local, si ulterior apare procesul unei boli autoimune secundare si
apar astfel valvulopatiile.
La nivelul SNC in plexurile coroide cu aparitia diverselor manifestari coreea Huntington
La nivel Glomerular depozitarea se face in special in spatiile sub podocitare unde activeaza
cascada complementului unde rezulta local modificari de tip ARTHUS (inflamatie locala,
concentrare locala de neutrofile monocite etc) si se ajunge la obstructia glomerulara parcelara
prin dopuri fibrinoplachetare obstruante. Se reduce suprafata filtranta, apare o retentie de
diferite substante glomerulonefrita acuta difuza.
CURS IMUNO 7

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV
Mica discutie in legatura cu clasificarea hipersensibilitatilor:
HS I Reprezinta bolile alergice
HS II Implicata in 3 patologii f importante: Boli autoimune, aparare antitumorala, patologia
post transplant
HS III Complexe imune boli reumatismale, boli autoimune care evolueaza cu complexe imune
HS IV evolueaza cu leziuni foarte grave, necroze, foarte diversificata dpdv clinic
Aceasta clasifiare a permis o sistematizare a acestor patologii in functie de mecanismul de
functionare.
Unele din elementele acestei clasificari nu se mai potrivesc in ziua de astazi. Se aduc acestei
clasificari, niste critici sau observatii.
O prima observatie: Terminologia folosita. Peste tot este folosit titlul de hipersenisibilitate desi
nu este potrivit pentru cele 4 sensibilitati. Prin HS se inteleg 2 lucruri care trebuie sa fie
prezente simultan:

1. Avem de a face cu RI patologice


2. Aceste RI patologice apar doar la subiecti care prezinta o reactivitate deviata, fata de
contactul antigenic declansator. De principiu reactivitatea deviata este datorata unor
particularitati genetice (frecventa mai mare a unor alele, a unor polimorfisme genice care fac
ca raspunsurile sa fie deosebite, mai intense decat cele observate la restul populatiei)
Faptul ca cele 4 HS sunt niste RI patologice este foarte clar, insa fondul genetic nu poate fi
dovedit in toate cele 4 tipuri de HS. Sa le luam astfel pe rand.
HS II reactia citotoxica. In acest caz nu poate fi dovedita o reactivitate deviata, o modificare
genica care sa stea la baza acestei reactii. Exemplu: HS II se intalneste in bolile autoimune, in
aloimunizarea post transplant, in apararea antitumorala. Aloimunizarea opst transplant de
tesut/organ. Daca transplantul se face de la un donor la un primitor, ambii fiind incompatibili in
sistem HLA sau MHC sau AB0.
HS III nu exista o reactivitate deviata. R. ARTHUS ca urmarea a faptului ca stimularea antigenica
este anormala. Cantitati foarte mari de Ag care sunt administrate in doze repetate.
HS IV nu poate fi dovedita o reactivitate deviata
HS I este vorba de o hiperproductie de IgE ce este conditionata genetic. Astfel poate fi
dovedita existenta unei reactivitati deviate.
29

De aceea, s a pastrat titlul de HS doar pentru tipul I. Singura HS adevarata considerata in ziua
de astazi , este cea de tip I, avand aface acu un RI patologic si o reactivitate deviata. In cazul
tipurilor II, III si IV titulatura s a inlocuit cu termenul de REACTIE. Sunt RI patologice, dar care nu
sunt determinate de un fond genetic particular. Aceasta clasificare este criticabila actualmente
si in privinta criteriului timp. Clasic , Gerr si Kunst ?? sustineau ca HS I, II si III ar fi HS imediate.
Acest lucru s a sustinut pentru ca s a crezut ca manifestarile clinice apar imediat la un interval
foarte scurt de timp dupa contactul ag declansator, ceea ce nu corespunde realitatii. HS de tip
IV a fost intitulata ca fiind o HS intarziata, pentru ca s a presupus ca manifestarile clinice ar
aparea dupa un timp indelungat de la contactul Ag declansator. Aceste lucruri nu sunt adevarate
in toate situatiile.
HS de tip I nu este o HS de tip imediat, pentru ca in urma contactelor Ag repetate
sensibilizante, aceasta etapa este clinic asimptomatica si dupa parcurgerea acestei etape
urmeaza etapa contactelor Ag declansatoare, fiind etapa manifesta clinic. Prima etapa, cea a
contactelor Ag sensibilizante, este lunga sau foarte lunga, este nedatabila (nu stim niciodata
cand incepe, dar stim numai cand se termina, adica atunci cand apar manifestarile clinice).
Aceasta perioada dureaza de ordinul anilor. Sigura ca dupa ce a fost parcursa aceasta prima
etapa, orice nou contact cu acelas iAg genereaza rapid intr un scurt intevral de timp,
manifestari clinice. Acest lucru nu se intampla decat dupa parcurgerea primei etape.
HS de tip III este cotata ca fiind imediata. Nu pra este adevarat. R ARTHUS necesita stimulari
Ag repetate, 7-10 stimulari.
HS tip II doar ea este imediata pentru ca deprincipiu, Ac care sunt implicati, in multe cazuri,
sunt preformati, asa cum se intampla in cazul Ac de grup sanghin.
HS de tip IV este cotata ca fiind intarziata, ceea ce nu este adevarata, existand forme de HS IV
care apar la 48 de ore, sau 72 de ore, iar altele dupa luni de evolutie.
A treia critica, se refera la criteriul departajarii normalului de patologic. Daca in cazul primelor 3
tipuri de HS care toate sunt defapt niste RI umorale pato.ogice, diferentiarea de R Normale, este
foarte clara, in cazul HS de tip IV, care este un RI celular patologic, diferentierea fata de normal
nu se poate face foarte bine. RI celular patologic si cel normal , fiind in multe privinte
superpozabile si destul de asemanatoare. Ele se condfunda foarte frecvente din cateva motive:

1. Ambele tipuri de raspunsuri celulare sunt declansate de aceleasi categorii de Ag, nu Ag


diferite. Atunci ne intrebam, de ce? Cand la acelasi Ag o data imi raspunde normal si alta
data patologic...

2. Ambele parcurg absolut aceleasi etape. Nu existe diferente de organizare a RI celulare N si P


Totusi, diferenta dintre ele se poate face destul de discutabil in functie de eficienta per
primam sau per secundam a RI celular. In aceasta privinta exista 2 situatii:

1. Daca RI celular este eficient per primam, adica defapt conduce la indepartarea Ag intr o
singura etapa, ele este considerat intotdeauna ca fiind un RI celular N. In niciun caz, nu apar
niciodata leziuni tisulare in acest caz

2. Daca RI celular este eficient dar pe secundam (intr o a doua etapa, a 3a, etc), este
considerat a fi un RI celular P. De principiu este P, pentru ca in cazul acestor Raspunsuri, Ag
este in final indepartat dar foarte tarziu, Ag o perioada de timp persista in organism pana
cand va fi indepartat, si atunci, prin prezenta lui indelungata, conduce la amplificarea
exagerata a RI celular ceea ceconduce inevitabil la generarea local a unui proces inflamator
acut/cronic sever, in final acest tip de Raspuns traducandu se prin aparitia de leziuni tisulare,
absolut semnificative, cu consecinte functionale foarte importante.
30

Facem diferenta intre RIC P si N dupa prezenta sau absenta leziunilor tisulare, deci dpdv clinic si
nu atat imunologic.
Astfel rezulta ca HS IV, fata de celelalte 3 HS nu poate fi definita foarte clar, pentru ca ea se
confunda cu RIC.
In loc de definitie, se poate spune ca: HS IV este un proces inflamator predominant cronic,
dar nu in exclusivitate, indus imunologic care trece prin aceleasi etape parcurse de RIC N cu
deosebirea ca este de intensitate mai mare si respectiv, se insoteste de aparitia unor leziuni
tisulare.
Asta inseamna ca, orice RIC N risca de multe ori sa fie un RIC P, deci o HS IV. Acest risc este
foarte mare in 3 situatii foarte bine definite:

1. In cazul in care Ag declansatoare ale RIC, sunt structuri complexe care nu pot fi procesate
in APC decat intr un interval de timp mare/foarte mare. Aceasta situatie conduce la
prelungirea exagerata a cooperarilor celulare ( APC, LT) rezultand astfel amplificarea
exagerata a RIC

2. In cazul in care APC sunt colonizate de catre bacterii cu habitat intracelular. bacilul
tuberculozei, leprei se dezvolta in APC, situatia cel mai frecvent intalnita.

3. In cazul in care RIC se desfasoara in tesuturi in care singura modalitate de RI indus


natural este RIC. Un tesut unde, atunci cand se realizeaza o stimulare Agenica naturala,
spontana, este tesutul cutanat. Daca bagi acul in tesutul cutanat, poti obtine un RIU.
Altfel, o stimulare Agenica spontana, curenta, la nivelul tesutului cutanat duce
intotdeauna la un RIC, care risca sa devina patologic.
Etapele de principiu ale HS IV: HS IV parcurge aceleasi etape ca ele parcurse de RIC N:

1. Etapa de inductie. La finele acestei etape rezulta 2 lucruri:


a) Aparitia memoriei imunologice (LT cu memorie)
b) Modificarea fenotipica (expresia receptoriala) a EVP (endoteliu vascular plat) aflat
strict in fata focarului Agenic.

2. Etapa de desfasurare a HS IV. Aceasta etapa se desfasoara strict intratisular si ea


presupune participarea obligatorie a LT cu memorie generate in etapa anterioara, intra
ggl. In final RIC P se desfasoara intracelular.

Ggl are o dubla circulatie, aa si ae si limf a si limf e. In parenchimul gglionar, este bine sa
facem distinctia din macar 2 zone din cele 3: la exterior se afla cortexul ggl, care pe noi nu ne
intereseaza in cadrul acestei discutii pentru ca cortexul gglionar este o arie bursodependenta
populata de LB, iar acestea nu prea au niciun fel de amestec in aceasta privinta. In rest am
paracorticala si medulara, aici urmand sa se deruleze HS IV.
Prima etapa e HS IV o reprezinta etapa de inductie. La randul ei, aceasta este formata din 5 sub
etape foarte importante:

a) Subetapa de captare a Ag. Ag care declanseaza o HS IV sau un RIC: Ag corpusculate sau


solubile. Mergem pe ideea ca avem de a face cu niste Ag corpusculate. Captarea se face
de niste APC locale, reprezentate in cazul HS IV in special de MF rezidente. Captarea de
catre acestea este favorizata in cazul Ag corpusculate de opsonizarea lor prin C3b si IgG.
31

Rezultatul captarii consta in activarea a MF locale (care au venit in contact cu Ag). O data
activate, aceste MF la randul lor, se impart in 2 grupari celulare, si de aici apar diverse
efecte. Unele dintre aceste MF devin MF migratorii (ele in final vor parasi tesutul Agenic,
nu raman acolo niciodata) sau MF non-migratorii (MF ce raman pe loc in tesutul Agenic si
raman in contact prelungi cu Ag declansator, patruns local). Din ceea ce fac cele 2
categorii de MF rezulta alte 4 subetape.

b) Transportul Agenellor catre ggl. Locoregionali de catre MF migratorii. In final, aceste MF


migratorii se stabilesc in paracorticala ggl. Locoregionali, si il transporta aici. Aceste MF
migratorii stationeaza aici un timp indelungat, in care prelucreaza Ag si in final prezinta
pe membranele sale in complexul MHC mici fragmente Agenice (diversi epitopi).

c) Generarea memoriei imunologice. Ea consta concret in formarea de LT cu memorie. Acest


lucru se realizeaza astfel: Aceste Mf prezinta Ag doar LT care tranziteaza in mod obisnuit
ggl locoregionali. Singurele LT care tranziteaza curent ggl locoregionali sunt LT naive,
aflate in circulatie si care dpdv functional, acestea sunt in principal LTh, LTc, LTs, celule
care nu au mai avut un contact cu Ag declansator. Aceste celule trec din vasele sanghine
locale in ggl locoregionali pentru ca aceste celule iau obligatoriu calea arteriolelor
aferente si in felul acesta, ajung in capilarele vaselor glomerulare, si de aici mai departe,
lee trec din capilarele locale in paracorticala, iar aici ele vin in contact cu MF migratorii
care sunt prezente in paracorticala. Daca se intampla ca aceste LT sa recunoasca epitopul
prezentat, aceste LT naive, se activeaza in situu, in contact cu MF si devin niste LT cu
memorie care sunt evident H, C, S care in acest caz au macar un singur contact cu Ag
declansator, si stfel zicem ca au memorie. LT cu memorie o data formate, ele nu mai
raman in ggl, ci parasesc rapid ggl luand calea limfaticelor eferente. PE calea limfaticelor
eferente, aceste LT cu memorie ajung in final in circulatia sanghina ca niste LTM. LTM
provin din cele naive, si au aceeasi specificitate Agenica (ce recunosc cele naive,
recunosc si cel cu memorie).

d) Activarea MF non migratorii: produc o serie intreaga de factori proinflamatori datorita


faptului ca au stat lug timp in contact cu Ag: eicosanoizi in abundenta, radicali liberi de
O2, diverse IL. Atunci, in functie de situatie si de cand se activeaza aceste celule, este
declansat un proces inflamator, care daca initial este unul acut, el poate deveni cu timpul
si cronic, daca stimularea Agenica persista.

e)

Aceste MF non migratorii, prin IL pe care le produc, modifica foarte mult fenotipul de
suprafata al EVP, aflate strict in fata focarului Agenic. Este vorba de diverse tipuri de IL
(IL 1, TNF, IFNgama) care cresc expresia de receptori de adeziune pe suprafata celulelor
endoteliale. Acestia sunt foarte diversificati, dar intotdeauna ii pomenim pe ICAM si
VCAM. Aici se incheie defapt, etapa de inductie a HS IV la finele careia sunt induse 2
lucruri favorabile:

i)

Memoria imunologica a

ii)

Modificarea fenotipica a EVP

Etapa de derulare a ?? . LT cu memorie ajung si in vasele locale. Ajunse aici, LT cu


memorie recunosc modificarea fenotipica locala a EVP, pe cand LTn nu recunosc nimic, ele trec
mai departe. Se realizeaza astfel 2 lucruri importante:

i)

LTm trec prin diapedeza, intratisular si se concentreaza local

ii)

Aceste LT cu memorie vin in contact cu MF non migratorii si cele 2 celule incep sa


coopereze non cognitiv (nu prin contact direct, nu prin stabilirea de
32

legaturi prin receptor contrareceptor ci doar prin IL).


Rezulta ca aceste MF se activeaza si devin in 2 etape MF inflamatorii/furioase si ca urmare a
acestei cooperari care dureaza mai mult, in final ele devin MF complet activate si atunci R.
inflamatorie locala este foarte intensa, incat poate realiza leziuni locale. In cadrul acestei
cooperari, LTm se activeaza foarte intens si in final ele pot in cele din urma sa indeparteze Ag
declansatoare.
LT care sunt foarte implicate sunt dublu activate: o data intraggl, o activare cognitiva si
non cognitiva, si inca o data activate intratisular, numai non cognitiv. Datorita acestui lucru, ele
sunt si foarte active.
Clasificarea HS IV
Prezinta 4 subvarietati in fct de criteriul timp:

1. HS Jones-Mote , dupa 48 h de la contactul Agenic.


2. HS de contact: Se caracterizeaza prin diferite tipuri de leziuni ce apar dupa 72 h de la
contactul Agenic

3. HS clasica intarziata ce se caracterizeaza prin aparitia diferitelor tipuri de leziuni ce apar


dupa saptamani de la contactul Ag

4. HS zisa granulomatoasa. Se char prin leziuni care apar dupa o lunga evolutie de luni de
zile.
Hs de contact si cea clasica intarziata sunt primele care au fost distinse initial in cadrul HS IV.
Celelalte 2 sunt forme intermediare in sensul ca, Jones-Mote este o forma benigna, minora
demanifestare a HS de contact. HS granulomatoasa este forma cea mai grava de
manifestare a oricarei Hs clasice intarziate, indiferent de etiologie.
HS Jones-Mote
Def. HS Jones-Mote este o dermatita acuta caracterizata prin aparitia unor leziuni papuloeritemato-veziculoase ce se instaleaza dupa 48 h de la contactul tesutului cutanat cu Ag
proteice solubile.
Aceasta definitie subliniaza defapt ca tesutul unde se desfasoara aceasta HS este cutanat.
Unicele Ag sunt deci cele proteice solubile, care pot declansa acest tip de HS.
Tesutul cutanat este format din 3 straturi: epiderm, derm, hipoderm. In hipoderm exista vase
sanghine, la care reprezentam si endoteliile, pentru ca sunt f importante in derularea
procesului. In stanga este reprezentata etapa de inductie, iar in dreapta etapa de
desfasurare.
Ag are declanseaza aceasta HS sunt Ag proteice obligatoriu solubile. Sunt foarte variabile, si
deci apar diferite variatii, insa discutia are loc la modul generic. Ag proteice solubile sunt
reprezentate sub forma de taitei gen, subliniind 2 particularitati imp are acestor Ag:

a) Au structura complexa, fiind molecule de talie mare


b) b) Sunt molecule cu GM mare
Dintre toate aceste Ag, doar foarte putine pot patrunde in tesutul cutanat, respectiv sa
penetreze stratul epidermic care are o structura foarte densa. Foarte putine pot ajunge in
straturile bazale ale epidermului. Acele putine Ag care ajung in straturile bazale ale epidermului
33

sunt preluate de catre celulele Langerhans prezente din abundenta la nivelul limitei
dermoepidermice. Aceste celule Langerhans formeaza un strat aprpape continuu de celule,
situate la limita dermo-epidermica.
Celulele Langerhans preiau aceste Ag doar dupa ce ele au fost recunoscute de catre
extrem de putinele IgG prezente in tesutul cutanat, si mai ales in straturile profunde ale
epidermului (Ac de tip IgG sunt Ac forme monomere si trec relativ usor extravascular, dar in
tesutul cutanat si mai ales in epiderm, acesta avand o structura f densa, se gasesc f putine
molecule IgG). IgG recunosc aceste Ag si se formeaza complexe imune solubile(aceste CI nu
conduc la formarea de leziuni, pentru ca se formeaza cantitati f mici). Celulele Langerhans
reusesc sa capteze foarte rapid aceste Ag sub forma de CI, ca atare deci aceste celule elimina
total Ag.
Captand aceste Ag, Celulele Langerhans se activeaza si se impart in 2 contingente: O
parte din ele raman pe loc, dar trec usor intradermic si raman ca niste celule Langerhans non
migratorii. Ele realizeaza 2 lucruri:

I)

realizeaza o schita de proces de inflamatie

II)

prin IL1, TNF, IFNgama, modifica fenotipul de suprafata al EVP aflate in fata
focarului Agenic

A doua categorie de celule Langerhans o reprezinta celulele migratorii, care parasesc


tesutul cutanat care patrunde in limfaticele aferente locale, si se transforma morfologic aici,
devenind niste CDV (celule dendritice valuroase) care doar transporta fizic Ag.
In final, aceste CDV patrund in final in ggl locoregionali, unde se stabilesc pentru un lung
interval de timp in paracorticala, unde celulele isi modifica aspecutl morfologic, si devin niste
IDC (celule dendritice inderdigitate). Acestea prezinta fragmente din Ag transportat pana la
nivelul ggl. Locoregionali. Se realizeaza astfel o stimulare Agenica. Aceasta stimulare agenica
care are loc in ggl este de intensitate foarte mica si de scurta durata, pentru ca local sunt
prezentate cantitati extrem de mici de Ag, datorita evenimentelor care au precedata acest
lucru, din cantitatea mare de ag cu care venim in contact la nivelul tesutului cutanat, vin putine,
dintre acestea sunt recunoscute si mai putine, si astfel sunt prezentate foarte putine. La aceasta
sitmulare Agenica de intensitate mica, de regula raspund 2 tipuri de celule: LTs ele avand ca
particularitate faptul ca sunt extrem de sensibile la cantitati mici de Ag, LThp (naive). Nu
participa niciodata LTc,acestea avand nevoie de cantitati mai mari de Ag. LTs sunt stimulate
primele si produc uni factori inhibitori pentru LTh. Principala cooperare dintre IDC si LTh este
de scurta durata, si intensitate mai redusa. Rezultatul consta in maturarea incompleta a LTh, ele
avand nevoie de un timp mai indelungat si doze mai mari de Ag sa se matureze. LTh se
matureaza in 2 forme, LTh1 si LTh2, insa aici acestea nu se matureaza complet ci intermediar,
foarte putin. Sunt generate astfel niste celule, nematurate complet, LTh1/2 (au ceva caractere
de LTh1 si LTh2). Ele sunt niste celule cu memorie pentru ca au avut un contact cu Ag (nu
conteaza cat a durat, sau cat de intens a fost). Aceste LTh1/2 parasesc ggl locoregionali si sunt
lansate in circulatia sistemica si dau o tura 2 prin organism , in final nimeresc si vasele locale.
Ajunse aici, LTh1/2, fiind celule cu memorie, recunosc usor modificarea fenotipica a EVP si adera
intens la acesta. Aici practic, se incheie prima etapa, cea de inductie, a HS Jones-Mote, la finele
careia rezutla 2 lucruri:

i) generarea de LT cu memorie
ii)

modificarea fenotipica a EVP

Etapa a doua, de desfasurare a HS Jones Mote.


34

LTh1/2 trec prin diapedeza, foarte usor in tesutul cutanat si se acumuleaza intradermic.
Aici vin in contact cu celulele Langerhans non migratorii. Aceste 2 celule incep sa coopereze:
Langerhans produce IL, LTh1/2 produc IL si astfel coopereaza non cognitiv si in final rezulta
activarea completa a acestor LTh. Fiind foarte activate, aceste LTh1/2 produc si elibereaza
anumite tipuri de IL, rezultand diverse efecte locale, care in final culmineaza cu aparitia de
leziuni. LTh1/2, produc unele IL caracteristice pt LTh1 si unele pt LTh2. Sunt produse anumite
cantitati de IL3 iar singurele celule care raspund la actiunea IL3 sunt doar mastocitele (M) pt ca
dintre toate celulele prezente local, doar ele au R pt IL3. IL4 produsa de LTh1/2, local, poate
avea o singura actiune: sa stimuleze M/B din vas, pt ca doar ele au R pentru asa cv. LTh1/2
produc si factori proprii lor:HCSF (factorul stimulant al celulelor histamino formatoare, deci M/B),
HRF (factorul eliberator al histaminei, activeaza M/B). De aici rezulta stimularea intensa a M
perivasculare in ciuda faptului ca stimularea Agenica este mica. M produc si elibereaza local
cantitati mari de: mediatori vasomotori in cantitati mari, care sunt atat preformati cat si
neoformati. Rezulta o vasodilatatie intensa realizata pe arii intinse, aparand primul semn
caracteristic acestei HS, deci eritemul local. In al doilea rand, mediatorii vasomotori provoaca
si cresterea permeabilitatii vasculare, deci creeandu se gap uri intre cel. Endoteliale, si apa
trece din vas in tesut, acumulandu se intra dermic. Ca atare apare edem local. Acest edem
prezinta papule, ridicaturi caracteristice acestor leziuni. In fine, M/B produc si elibereaza
local si cantitati mari de enzime, cea ce nu realizeaza ele in mod obisnuit cand sunt stimulate
obisnuit : triptaze, chimaze, hidrolaze. Acestea produc leziuni ale celulelor locale, cele mai
afectate fiind celulele epidermice, celelalte fiind mai rezistente oarecum la actiunea acestor
enzime. Celulele epidermice sunt oricum pe cale de excuamare si sunt lizate foarte rapid de
aceste enzime, si ca urmare a mortii lor, apar in epiderm spatii libere care poarte denumirea de
spatii de spongeoliza. Aceste spatii goale, nu raman asa, ci se umplu cu serozitate si atunci
fiind pline cu lichid, devin vezicule. In final se constituie leziunile (E, V, P) care se pot
suprainfecta.
Discutia a fost dusa de la Ag, la RI si pana la leziuni. Insa leziunile sunt rezultatul unui RIC.
De ce nu un RIU? Nu este un RIU pentru ca Ag native nu au niciodata acces in cazurile de fata,
la LB. Acestea ar trebui sa se afle in corticala ggl. Aceste Ag nu au acces la Lb pentru ca pe
parcurs sunt transformate in CI, iar pe de alta parte sunt preluate de Langerhans, si de aici mai
departe acestea stimuleaza IDC, in niciun caz nu au acces la LB. Daca ar fi fost stimlate de LB
de Ag native, ar fi fost prezent un RIU. Nefiind activate niciodata LB, atunci Rasp este Celular.
La fiecare HS trebuie precizata celula efectorie, pentru ca manifestarile clinice pot fi
asemanatoare. In cazul de fata celula efectorie este reprezentata de Mastocit, pentru ca prin
produsele sale el contribuie la aparitia leziunilor tisulare. De aceea, aceasta HS o veti intalni si
sub forma de HS mastocitara/bazofilica. Boala se poate manifesta si difuz mastocitoza.
CURS 8

HIPERSENSIBILITATEA DE CONTACT
Este de fapt o dermatita acuta ce se caracterizeaza prin aparitia unor leziuni papulo eritemato
veziculoase ce se instaleaza dupa 72 de ore de la contactul tesutului cutanat cu antigene
incomplete sau haptene. Dpdv clinic asemanator cu HS de tip Jones Mote
Hipersensibilitatea de contact trece prin 2 etape
A De inductie = limfocite cu memorie si modificarea fenotipului de suprafata a Endoteliului
Vascular Plat afalt chiar in fata focarului antigenic.
B De derulare = proces intratisular = aparitia leziunilor cutanate

35

A HS de contact este initiata de Haptene ( ag incomplete, care in mod obisnuit nu s capabile sa


declanseze un anumit raspuns). Aceste haptene au greutati moleculare mici si structura
simpla. Ex.:
a. metalele grele continute in bijuterii si ornamente ( Crom, Nichel, Cobalt, Vanadium,
etc.) ;
b. unele substante medicamentoase folosite sub forma de unguente ( anestezice locale
care contin benzocaina, antipruriginoasele care contin fenotiazina sau lanolina si
neomicina) ;
c. acrilatii din materialele plastice continute in tesaturi; diverse substante care sunt
continute in parfumuri sau deodorante.
Acestea patrund puternic intradermic ( fiind mici) , patrund catre straturile profunde ale
epidermului de unde urmeaza 2 cai:

Nu se cupleaza cu proteinele solubile ci se cupleaza cu proteinele membranare, proteine


care intra in structura celulelor epidermice => fixare nespecifica => Internalizarea
haptenelor => activarea celulelor epidermice => re-expunerea haptenelor internalizate
in complex cu MHC I ( Celulele epidermice incep sa functioneze ca un pseudo APC =>
devin din self non-self!!! => tinta unui RASPUNS IMUN
cuplare cu anumite proteine solubile aflate la limita epiderm derm => antigene
complete (haptena propriu zisa si proteina solubila care functioneaza in acest caz ca un
carrier )=> raspuns imun
o acestea sunt captate rapid de catre celulele Langerhans aflate la limita dermo
epidermica dupa ce Antigenele au fost recunosctue de catre moleculele IgG din tesutul
cutanat => activarea celulelor Langerhans => 2 contingente celulare:
Unele raman local, celulele Langerhans nemigratorii, pozitionate intra dermic.
Acestea produc local cantitati mici de anumite interleukine ( IL1, TNFa, IFNg) =>
cresterea expresiei de EVP din fata focarului antigenic
Alte celule Langerhans parasesc tesutul cutanat, iau calea limfaticelor aferente si
patrunzand in aceste limfatice aferente ele se transforma si devin Celule
Dentritice Valuroase a caror functie este de a transporta Ag.=> stabilirea la nivelul
ggl. Limfaticelor, in paracorticala => devin Celule Dentritice Interdigitate =>
stimulare antigenica ( intensa si de lunga durata)=> activarea LTHp si LTCnaive
=> se matureaza complet=> LTH1 & LTCmature lansate in circulatie ( primele
care ajung sunt LTH1( sunt mai numeroase decat LTC) )=> LTH1 dau 2 ture prin
organism si ajung in vasele locale unde recunosc EVP si adera=> trecere
intratisulara(masiv). Aici se incheie etapa de inductie. De aici activeaza
celulele Langerhans prezente intradermic=> cooperare non cognitiva
prin IL. (Langerhans stimuleaza LTH1 prin IL1 si LTH stim Langerhans prin IL2 =>
activare completa intratisulara => eliberare masiva de interleukine ( IL3
activeaza mastocitele perivasculare => cantitati semnificative de mediatori
vasomotorii ( preformati si nou formati)=> LTC legate de EVP stimulate
intra intratisular , ajung la nivel hipodermic, recunosc prin TCR antigenele
prezentate prezentate in complex cu moleculele MHC1=> recunosc celulele
epidermale => activare si eliberarea mediatori citotoxici ( Perforine si
granzine)=> distrugerea celulelor epidermice => spatii de SPONGIOLIZA=>
aparitia veizculelor pe un substrat eritematos.
LTH1 elib IFNg=> modificarea monocitelor in macrofage => distrugerea celulelor
locale si eliminarea detrisurilor celulare( curatarea rapida duce la formarea unor
spatii mari de endodermoliza ) prin 2 mecanisme:
Citotoxicitatea O2 dependenta => productie crescuta de radicali liberi de
oxigen
Eliberarea de hidrolaze& proteaze
Hipersensibilitatea clasica intarziata
Hipersensibilitate care apare secundar unor infectii cronice cu germeni cu habitat sau dezvoltare
interculalara (TB, lepra, listeria, brucella, leishmania, etc.) care evolueaza cu aparitia unor
leziuni necrotice sau necroticohemoragice in tesutul invadat microbian.
36

Are loc constituirea unor infiltrare celulare foarte bofate limfo monocitare, macrofagele fiind pe
primul plan.
Etapa de inductie a HSC intarziata incepe cu prezenta agentilor etiologicici in spatiul tisular. Se
activeaza complementul prin calea alterna => pe suprafata acestor bacterii apar cantitati mari
de anafilotoxine, C3A si C5A, eliberarea de MVM => atragarea Monocitelor . Atrase in focar ele
sunt si stimulate transformandu-se in Macrofage responsive. Acestea sunt stimulate
suplimantar de catre o serie de factori derivati din metabolismul bacteria. Ca factori mai
importanti sunt Trehaloza Dimicolat , Muramil Dipeptidul si Formil Metionil Leucil
Phenilalanina. Sub actiunea acestor factori inflamatori, macrofagele rezidente se activeaza
suplimentar si devin Macrofage initiate (partial activate). Au motilitate, chemotaxie,
capacitate fagocitara si citotoxica mai crescuta.
Unele raman local si continua sa se activeze si mai mult, fiind in contact continuu cu bacteriile.
Devin astfel niste macrofage inflamatorii ( macrofagele furioase) . Astfel initiaza un proces
inflamator acut care poate deveni cronic. Acestea modifica prin eliberare IL1, TNF, IFNg
epiteliul din fata focarului.
Altele migreaza in ganglionii locoregionali unde se stabilesc in paracortex unde incep sa
functioneze ca niste APC ( produc si expun pe suprafata lor antigene) => LTHp devin LTH1 cu
memorie. Acestea trec in circulatie si iar dau 2 ture prin organism pana cand gasesc epiteliul
modificat ( mentionat mai sus) si trec intratisular unde se intalnersc cu Gashka de
macrofage. => activare reciproca ( IL1 de la macrofage, IL2 catre macrofage).
In final macrofagele initiate se transforma in MACROFAGE ACTIVATE = capacitate
functionala foarte pronuntata=> exarcerbarea procesului inflmatator local.
Stimuleaza foarte mult COX locala=> eliberare locala de TXA2. Stimuleaza de
asemenea prin IL1, TNF, IFNg capacitatea procoagulanta =>

crestere de factori FvW pe versantul lumenal al celulelor endoteliale. Expresie crescuta


de FvW stimuleaza aderarea plachetara la endoteliile locale intacte morfologic.
Eliberare PAF => activarea agregarii plachetelor deja aderate => dopuri plachetare la
nivelul endoteliului local
Scaderea exoresueu endoteliale de trombomodulina=> scade activitatea proteinei S si C

Rezulta o stare de hipercoagulabilitatate locala=> se constituie local dopuri fibrino plachetare


care sunt obstrante => impiedicarea migrarii bacteriile dar si aparitia unor leziuni necrotice
locale, avand consecinte functionale importante.
Hipersensibilitatea granulomatoasa
Determinat de incapacitatatea macrofagelor de a distruge microorganisemele facgocitate, care
au anumita rezistenta ( cazul mycobacterium tuberculosis inhiba fuziunea lizozomilor cu
fagozomii, leprae prezinta o capsula ce uneori poate rezista la atacul litic al enzimelo
lizozomale, Legionella inhiba explozia respiratorie, Leishmania deprima activatatea NADPH
oxidazei, etc.=> hranire si protectia impotriva imunitatii) => stimulare cronica si intensa a LTH1
=> suprastimulare macrofage => se transforma in celule epiteloide = celule plate cu RER
prezent, putini lizozomi si numeroase bacterii prezente in citoplasma,RER, REN si mitocondriile
prezinte modifcari distrofice => stimularea continua=> celule epiteloide se transforma in celule
multinucleata = celule rotunde de dimensiuni foarte mari, cu nuclei periferici si citoplasma
bogata, cu leziuni severe ale organitelor, RER, REM, MItocondrii = celule multinucleata
( langerhans ) care mor odata cu invadatorii. Pe locul lor se instaleaza o zona de necroza care
este inconjurata de staturi de celule epiteloide, macrofage si limfocite intregul focar sufera un
intens proces de fibrozare , ceea ce permite localizarea si impiedicarea diseminarii bacteriene.
37

CURS 9

BOLILE AUTOIMUNE
Mecanismele generale care conduc la aparitia acestor boli:
Toleranta imunologica
Toata bolile autoimune (BAI) indiferent de natura lor (indiferent ca sunt niste RIU sau RIC
autoreactive) se datoreaza de principiu ruperii sau alterarii tolerantei imunologice fata de
autoantigene sau de Ag self.
Ag self sunt Ag foarte importante si raspandite in organism. Caracteristici:

1. Intotdeauna sunt de origine endogena


2. Aproape intotdeauna sunt de structura proteica sau glicoproteica
3. Ag self sunt Ag timodependente (declanseaza RI care au la baza o cooperare celulara
in cadrul careia este absolut necesara prezenta si activitatea LT)
4. Intotdeauna sunt Ag complete, niciodata nu sunt haptene sau Ag incomplete. Ca Ag
complete, sunt constituite dintr o asociere de determinanti Ag conformationali si
determinanti Ag liniari
5. AutoAg se caracterizeaza prin aceleasi 2 proprietati fundamentale ce caracterizeaza
toata Ag complete si timodependente, adica ele au atat specificitate cat si
imunogenitate
Rezulta ca aceste autoAg seamana extrem de mult cu Ag non self.
Sistemul imun cu toate componentele lui se afla intr o foarte mare dilema, in conditiile in
care are de a face cu un Ag, pentru ca el nu stie niciodata cu cine are de a face. Astfel, el
trebuie sa fie reactiv fata de Ag non self, sa le indeparteze si in schimb trebuie sa fie tolerant
fata de propriile Ag astfel incat sa fie asigurata integritatea structurilor noastre.
De principiu, ca RI sa fie corect (reactiv fata de Ag non self si tolerant fata de Ag self), SI trebuie
sa realizeze 2 lucruri:

1. Trebuie sa diferentieze Ag cu care vine in contact in functie de originea lor. Exista o singura
posibilitate aici, sistemul imun poate sa sesizeze originea strict bacteriana a Ag non self. De
ce? Ag bacteriene prezinta anumiti markeri tipici caracteristici lor. Intre non selful bacterian
si self, SI realizeaza o diferentiere filogenetica a Ag.

2. Sys. Imun trebuie sa isi inhibe propriile limfocite fata de autoAg. Aceasta inhibitie fata de
propriile limfocite fata de propriile Ag se realizeaza prin procesul de toleranta imunologica
prin care, de principiu, se realizeaza 2 lucruri:

a) Deletia limfocitelor autoreactive prezente in circulatie


b) Inhibitia/Supresia limofictelor autoreactive
Diferentierea filogenetica
Def: Proces prin care sis. imun stabileste originea strict bacteriana a Ag non self.
Acest proces se realizeaza de catre APC in etapa de initiere a RI.
APC (MF) realizeaza aceasta etapa doar cu ocazia captarii Ag bacteriene. Bacteriile
prezinta pe suprafata lor diversi determinanti Ag conformationali. Aceste bacterii sunt captate
38

de catre MF dupa ce ele au fost opsonizate (C3b, IgG) care recunosc determinantii Ag de
suprafata. Captarea este realizata prin intermediul receptorilor opsoninici (CR receptor pt
complement, FcgamaR receptor pt IgG).
In paralel, MF, care expun la randul lor structurile Ag de suprafata si capteaza acesti
determinanti Ag, ei sesizeaza si originea bacteriana a acestora, pentru ca diversele bacterii
exprima pe suprafata lor o serie intreaga de structuri foarte diferite intre ele inalt conservate pe
scara evolutiva (structuri arhetipale structuri foarte vechi care au ramas aceleasi de la aparitia
bacteriilor pe pamant pana in zilele noastre). Aceste structuri arhetipale sunt reprezentate de
LPS (lipopolizaharide), proteoglicanii (zimozanul, acidul lipoteicoic, lipoarabinamul, flagelinele).
Aceste structuri arhetipale care reprezinta timbrul de recunoastere pentru APC, sunt
recunoscute de catre o serie intreaga de receptori diferiti care contacteaza aceste structuri si
care poarta denumirea generala de PRR (receptorii de recunoastere ai patternurilor). Dupa baza
acestei structuri, MF isi da seama ca determinantii Agenici apartin unui suport bacterian. PRR
sunt reprezentati de TLR (Toll Like Receptor). Ca urmare a recunoasterii acestor structuri de
catre Receptorii PRR => activarea lor. Ca urmare a activarii lor:

1. Pe de o parte se stabileste originea acestor Ag


2. Rezulta activarea foarte intensa a MF, care la randul lor, sufera 3 modificari ce contribuie
la amplificarea RIU.
a) Stimulii declansati pe calea PRR contribuie esential la cresterea expresiei pe
membranele MF a moleculelor MHC II. Printri o expresie crescuta e MHC II creste si
prezentabilitatea epitopilor rezultati din fragmentarea acestor Ag
b) Creste foarte mult expresia pe membranele APC a IL1 alfa care conteaza ulterior
pentru stimularea LTh care participa in cadrul acestei cooperari.
c) Creste mult expresia pe membranele MF a R CD 80, care in cadrul cooperarii celulare
angajeaza legaturi cu CD 28
Se face astfel o distinctie destul de importanta intre SELF si NON SELF (bacterian). A doua
posibilitate o reprezinta inductie tolerantei. De ce este necesara aceasta? P[entru ca i n cadrul
Ag non self, sunt destul de multe (virale, parazitare etc) care port semana cu selful. Toleranta,
de principiu, se poate realiza prin 2 mecanisme:

1. Deletia clonelor limfocitare Th care ar putea recunoaste epitopii prezentati de catre


APC.

2. Toleranta mai inseamna si inhibitia eventualelor LT autoreactive care ar putea sa


recunoasca Ag prezentate pe suprafata acestor APC. Inhibitia se realizeaa prin
participarea a 2 tipuri de L cu rol inhibitor (LT regulatorii de principiu recunosc epitopi
reprezentanti impreuna cu MHC II si cand sunt recunoscut, acestea secreta o gramada
de factori inhibitori care abroga activitatea LTh; LT supresoare, care sunt CD 8+ si pot
recunoaste epitopi expuse in complex cu MHC I, cand usnt activate aceste celule
produc unii factori inhibitori care sisteaza activarea LT autoreactive)
Toleranta aceasta fata de autoAg este foarte importanta pentru ca epitopii prezentati pe
membranele APC pot sa provina la fel de bine atat din Ag non self cat si din Ag self.
Aceste 2 mecanisme nu sunt perfecte, motiv pentru care apar bolile autoimune, insa
reprezinta un mecanism de siguranta.
Toleranta LT
Toleranta LT este de mai multe tipuri:

1. Toleranta innascuta central. Ea se realizeaza intratimic si consta in distructia LT autoreactive.


39

2. Toleratnta innascuta periferica numita asa pentru ca ea se realizeaza in tesuturi si ggl.


Locoregionali. In ambele locatii, limfocitele T autoreactive pot fi ori deletate prin apoptoza ori
inhibate.
Toleranta se desfasoara strict intatrimic si consta in:

a) Maturarea precursorilor limfocitari de origine medulara insotita de =>


b) Deletia LT autoreactive
Procesul se desfasoara in timus. Timusul este un organ limfoepitelial derivat din
endodermul celui de al 3lea arc brahial si este format din 2 lobi, fiecare din acestia fiind
constituiti din mai multi lobuli. Acestia ne intereseaza pentru ca reprezinta unitatea functionala
a timusului. Lobulul timic este alcatuit dintr un parenchim cu 2 zone f diferite: zona corticala aici
are loc maturare precursiorilor limfocitari proveniti din maduva hematopoetica, si medulara
timica, in care are loc inductie tolerantei imunologice.
Maturarea precursorilor limfocitari
Chiar din perioada fetala, aceasta locatie este populata de CSU (celule stem
unipotentiale). Popularea cu CSU este foarte mult influentata de atractia acestor celule sub
influenta unor factor chemotactici: timozina (hormon timic), timotaxina, beta2microglobulina
(provine din moleculele MHC I, timusul avand celule foarte bogate in molecule MHC I).
CSU sunt celule primitive, de dimensiuni mari, cu aspect neregulat, citoplasma bazofila
(caracteristic pt celulele primitive), nucleu foarte mare cu aspect neregulat. (descriere mai putin
importanta). Aceste celule exprima pe suprafata lor o serie intreaga de receptori:

1. Receptori care sunt caracteristici pentru celulele stem


a) CD 117 receptor pentru CSF (factori stimulatori ai coloniilor?!? wiki search)
b) R pentru IL: IL3, IL6, IL7
Ca urmare a maturarii lor, CSU se transforma in propre-LT care sunt tot niste celule
primitive.

2. Receptori caracteristici pentru LT


a) R de adeziune intercelulara:LFA1
b) CD 25 R pt IL2
In citoplasma se evidentiaza si R de recunoastere Ag asociativa, prezenti doar
intracitoplasmatic:
a) CD 8 incepe a fi sintetizat in cantitate mica, nefiind exprima pe mb celulara
b) CD 4 in curs de sinteza
c) Lantul beta de TCR, in curs de elaborare
De aceea, aceste celule se mai numesc si cu titlul de celule triplu negative au
inceput sa sintetizeze cei 3 R, dar nu ii exprima deocamdata.
Aceste celule, sub actiunea unor stimuli foarte variati, se mai matureaza si se transforma
in pre-LT. Aceste celule incep deja sa semene morfologic cu LT din periferie. Aceste celule incep
sa exprime cei 2 coreceptori de recunoastere Ag care sunt reprezentati de CD 4 si CD 8 care, in
acest moment sunt sintetizati in cantitati mari si exprimati pe suprafata acestor celule. Sinteza
TCR este inca in curs. Aceste celule, sub actiunea unor stimuli, se transforma in corticala in LT
imature.
40

LT imature sunt celule cu aspect foarte asemanator cu ale LT din periferie. Au citoplasma
abundenta, nucleu limfocitoid. Aceste celule se char prin prezenta tuturor R mentionati
anterior, exceptie facand CD 117 care nu mai este prezent. In plus, fata de CD4 si CD8 mai este
exprimat si TCR. Pentru ca aceste celule au 2 seturi (TCR-CD8 si TCR-CD4) se numesc celule
dublu pozitive. Se numesc asa pentru ca pot evolua catre Helper (TCR-CD4) si catre Citotoxice
(TCR-CD8). Aici se incheie astfel evolutia precursorilor de origine medulara in corticala.
La finele acestui proces, rezulta generarea unei infinitati de clone de LT (clone atat de
diversificate si numeroase incat pot recunoaste o infinitate de Ag). Acest lucru este util pentru
ca: pot fi recunoscute toate Ag non self; dar inutil pentru ca: aceste clone pot recunoaste o
varietate foarte mare de Ag self. Atunci, acest proces trebuie sa fie corectat. Corectia se
realizeaza in alta zona a timusului, in medulara. Aici, de principiu, sunt indepartate toate LT
autoreactive (toate LT ce ar putea recunoaste Ag self).
In medulara se realizeaza Toleranta imunologica a acestor LT.
Toleranta imunologica
1. Selectia pozitiva a LT
2. Diferentierea functionala a LT
3. Selectia negativa a LT
1. Selectia pozitiva a LT
Prin acest proces se asigura toleranta LT pentru moleculele MHC I & II, vide(care nu prezinta
niciun fel de epitop). Acest lucru este absolut esential pentru capacitatea de RI a limfocitelor.
De ce? Pentru ca, am mentionat anterior, aceste Ag timodependente, self & non self, sunt
captate de APC si prezentate sub forma de fragmente pe moleculele MHC. Acesti epitopi sunt
recunoscuti ulterior de LTh, care daca se activeaza dau un RIU prin LB sau RIC pri LTC. Totul
trece astfel prin prezentarea epitopilor pe moleculele MHC. Daca acest lucru este corect
realizat, apare un RI. LTh trebuie sa realizeze 2 lucruri contrarii in timpul cooperarii: sa
recunoasca epitopul prezentat si sa raspunda la el prin generaera unui RIU/RIC si sa
recunoasca moleculele MHC si sa nu raspunda fata de ele. LTh aflat in prima etapa a
cooperarii oricarui RI trbuie sa fei respoonsiv fata de epitopii prezentati si tolerant fata de
moleculele MHC. De aici rezulta ca defapt, imunitatea depinde foarte mult de toleranta LT
fata de moleculele MHC. Daca nu exista aceasta toleranta, dispare imunitatea. Prin acest
proces de selectie pozitiva, se realizeaza 2 lucruri:

a) Sunt conservate LT care recunosc moleculele MHC


b) Sunt distruse LT care fie nu recunosc moleculele MHC fie reactioneaza fata de acestea.
Aceste sunt pastrate/distruse in tot intervalul de timp in care LT parcurg incetul cu incetul
cordoanele epiteliului timic (niste cordoane din medulara). Acestea sunt alcatuit din niste
celule epiteliale cu 2 proprietati fundamentale importante:

i) Exprima pe mb lor cantitati enorme de molecule MHC I & II


ii) Sunt celule steroidogene (produc cantitati mici de glucocorticoizi). Glucocorticoizii au
efecte proapoptotice pentru LT imature care traverseaza aceste cordoane. Celulele
acestea sunt insa protejate anti apoptotic de catre stimuli declansati pe calea TCR,
pentru ca prin TCR, aceste celule angajeaza legaturi cu moleculele MHC. Acesti
stimuli au efect antiapoptotic invers proportional cu afinitatea TCR pentru
MHC.
Exista unele LT care au TCR ce nu angajeaza niciun fel de legaturi cu MHC, pentru ca TCR are
o conformatie spatiala neadecvata pentru a angaja legaturi cu MHC. In aceste situatii, stimulii
41

anti apoptotici declansati pe calea TCR lipsesc. Aceste celule, la randul lor fiind insa supuse
efectului pro apoptotic exercitat de catre glucocorticoizi. Atunci, acestea sunt distruse sau
deletate in situ. Indepartarea lor este un efect foarte favorabil pentru ca daca ele ar fi fost
lasate in viata, pentru ca nu recunosc moleculele MHC, nu ar fi putut participa niciodata in cazul
cooperarilor celulare si atunci nu ar putea contribui la performarea niciunui RI. Exista celule ce
prezinta TCR care recunoaste moleculele MHC dar in acelasi timp realizeaza legaturi extrem de
stranse si pe durate foarte lungi cu acestea. Celulele sufera efectul proapoptotic al
glucocorticoizilor, dar pentru ca TCR are afinitatea prea mare pentru moleculele MHC, stimulii
anti apoptotici sunt de intensitate redusa. Aceste celule sunt si ele deletate. Indepartarea
acesotra este si ea utila, pentru ca daca ar fi fost lasate in viata, aceste celule, recunoscand
moleculele MHC si angajand legaturi foarte stranse cu aceastea, in final ar reactiona fata de
aceste molecule MHC si implicit ar reactiona fata de purtatorii acestor molecule, distrugand APC.
Mai exista LT cu TCR care recunosc MHC si realizeaza contacte cu afinitate medie. Aceste celule
sunt pastrate in viata pentru ca, desi sunt supuse actiunii pro apoptotice, pe calea TCR sunt
declansati stimuli anti apoptotici eficienti care fac ca celula sa supravietuieasca desi vine in
contact cu glucocorticoizii, aceste celule fiind singurele care sunt conservate intratimic si se
realizeaza astfel o selectie pozitiva, a celulelor care au rol pozitiv.

2. Diferentierea functionala
LT imature sunt celule dublu pozitive (exprima CD4 si CD8). Aceste elule se angajeaza in
evolutie in functie de afinitatea medie a TCR fata de una din cele 2 categorii de molecule
MHC: Daca se intampla ca LTi au o afinitate adecvata pentru moleculele MHC II, pe calea TCR
sunt declansati stimuli care favorizeaza expresia de CD 4 pe suprafata aestor celule si in
schimb inhiba expresia de CD 8 pe suprafata lor. Avand TCR-CD4 ele vor evolua de acum
inainte pe linia LTh. Daca se intampla ca aceste celule sa aiba TCR pe suprafata lor cu
afinitate medie pentru MHC I, atunci rezulta stimuli declansati pe calea TCR care inhiba
productia si expresia de CD 4 in schimb favorizeaza expresia si productia de CD8 ce sunt
exprimate pe suprafata acestor cellule. Ulterior vor evolua catre LTc & LTs.

3. Selectia negativa.
Prin acest proces sunt deletate LT care pot recunoaste diverse autoAg transportate local de
catre MF. Acest proces se realizeaza in perioada embriofetala a existentei noastre. Aici sunt
aduse ddiverse autoAg de catre MF provenind din diverse tesuturi, MF ce le prezinta sub
forma de epitopi pe MHC. Acesti epitopi sunt recunoscuti de LT, recunoasterea fiind realizata
prin TCR. Se poate realiza aceasta cooperare cognitiva pentru ca LT deja au devenit tolerante
fata de MHC, si deci pot recunoaste un epitop prezentat pe moleculele MHC. Insa, TCR, spre
deosebire de prima etapa, pentru ca recunoaste de aceasta data molecule MHC incarcate cu
epitopi si nu vide, isi pierde capacitatea de protectie antiapoptotica, deci sunt
distruse. Acest proces se intampla si in periferie, doar ca acolo, LTi ar putea fi protejate
antiapoptotic cu ajutorul unui cupru receptorial reprezentat de CD 28(pe suprafata LT) si CD
80 (pe suprafata MF) insa acest lucru nu se intampla! Pentru ca LT cat si MF sunt ambele
celule imature, si astfel ele nu exprima pe suprafata lor acesti receptori care ar putea sa
asigure protectia anti apoptotica, acest lucru inamplandu se mai tarziu, cand devin mature.
Lipseste orice posibilitatea de protectie antiapoptotica, aceste celule urmand sa moara fiind
distruse in situ. Astfel sunt indepartate LT autoreactive.
Acest proces de indepartare de LT autoreactive nu este insa perfect. Acest lucru se intampla
pentru ca aici nu pot fi prezente chiar toate Ag, pentru ca timusul nu e Gara de Nord.
Inseamna ca raman in viata, destul de multe clone limfocitare autoreactive si deci ca atare,
noi toti avem in circulatia noastra si LT autoreactive. Procesul acesta trebuie sa fie perfectat
prin cealalta toleranta, toleranta periferica, prin care limfocitele autoreactive scapate
42

incirculatie sunt distruse fie in tesuturi fie in ggl.


CURS 10
Boli autoimune- curs 2
Intro din cursul trecut
Toleranta periferica intra tisulara, acest proces are loc in tesuturi, insa nu in orice tip de
tesuturi, insa aceasta toleranta are loc la niv tesuturilor unde exista focare inflmatorii cronice
severe. In acest caz exista un foarte bogat infiltrat celular pro-inflamator(leucocite, dar mai ales
monocitele si macrofagele) , cu ocazia acutizarilor local se acumuleaza in cantitati mari si
neutrofilele. Aceste produc o serie intraga de leziuni atat ale celulelor somatice locale prin
radicali de oxigen liber si enzime, dar si la aparitia de leziuni endoteliale suficient de evidente cu
consecintele de rigoare. Celulele din infiltratul inflamator mentionat, produc diverse IL pe care le
lanseaza local, (IL1, TNF-duce la leziuni tisulare alaturi de Rad de O si TFN, IFN) , ....Celulele
prin stimulare de catre IL1 si IFN o sa functioneze ca un pseudo APC, prin expunerea pe
suprafata lor in cantitati foarte mari de molecule MHC. Celulele somatice expun pe membrana
lor molecule MHC 1, dar de data aceasta sunt expuse cantitati foarte mari. De asemenea sub
actiunea IL 1 si IFN incep sa exprime si MHC 2 in cantitati mari, asa cum se intampla si pentru
MHC 1. Prin expresia crescuta de molecule MHC 1 si MHC 2 se realieaza aducerea la suprafata si
a unor auto antigene care altfel ar fi ramas sechestrate intracelulalar. Aceste auto antigene pot
sa fie recunoscute de diversele limf T autoreactive(remanente) care pot sa patrunda aleatorin
acest focar, ca urmare a existentei leziunilor endoteliale ce sunt determinate de evolutia
procesului inflamator. LT ce se gaseau intravascular, o sa treaca intratisular unde pot sa vina in
contact cu celulele somatice, care functioneaza ca niste pseudo APC si este posibil ca aceste
auto antigene sa fie recunoscute de catre aceste Limfocite prin TcR, in aceste conditii ar fi de
asteptat ca limfocitele T sa se activeze pentru ca are loc recunoasterea acestor antigene, acest
lucru insa nu se intampla ci dimpotriva, aceste limf T sunt distruse printru-un proces de
apoptoza. Ele sunt distruse prin primirea de semnale pro apoptotice, o parte din acestea sunt
transmise in TcR . In urma recunoastereii ag prin TCR rezulta 2 semnale total diferite,
aceste semnale ducand la activarea limfocitelor T care este urmata de maturarea
functionala a acestor celule si de proliferarea lor, dar aceste semnale sunt si semnale
pro apoptotice ce duc la distrugerea acestor celule. Acesta apoptoza fiind un tip de
apoptoza mediata activ de catre activarea limfocitelor T, aceasta apoptoza este importanta
pentru ca limiteaza foarte mult expansiunea clonala exagerata fiind distruse apoptotic mai ales
limfocitele T cu afinitate redusa pentru Ag. Cand afinitatea TCR pentru Ag e mare predomina
functia lor, cand afinitatea e mica predomina apoptoza.
A doua categorie o reprezinta stimulii pro apoptotici pe calea FAS, acesta fiind un receptor
de suprafata al limf T( CD95) . FAS=familia de substante(receptori) asocitate apoptozei, FAS
fiind exprimat pe toate limf T. Prin intermediul acestui receptor limfocitar, angajeaza legaturi cu
un contraligand prezent pe suprafata tuturor celulelor somatice din organism acest contraligant
purtand denumirea de ligand pentru FAS, iar in sistem CD= CD95L. Prin intermediul angajarii de
legaturi apari semnale proapoptotice sau distructive ce se transmit catre limf T. De principiu limf
T ar putea sa fie protejat anti apoptotic de catre semnale transmise pe calea CD 28, acesta
jucand un rol imp in sinteza unor IL, CD28 declansand si stimuli anti apoptotice. CD80 fiind rep
de contraligandul lui cd 28. Celulele somatice Nu au asemenea receptori, cd80, acestia fiind
exprimati doar pe suprafata APC profesionale, iar in momentul in care apar stimuli apoptotici, ei
nu pot sa realizeze stimuli anti apoptotici prin cd80, ele fiind distruse intratisular. Acest proces
este foarte eficient si contribuie la indepartarea unui proces mare de limfocite reactive. Insa nici
acest proces nu este nici el perfect, existand riscul ca unele din limf T autoreactive care au
patruns intratisular sa scape deletiei, atunci aceste limf T , ele pot lua calea limfaticelor
aferente, si de aici mai departe pot ajunge intraganglionar, in ganglion existand riscul ca aceste
43

limf T sa vina in contact cu APC, si sa se activeze, de accea acest proces este continuat in a 2-a
etapa prin toleranta periferica intraganglionara.
Toleranta periferica intraganglionara este un proces prin care se realizeaza inhibitia
limf T autoreactive, aceste eventuale limfocite T ajungand in ggl, vin in contact cu APC
profesionale, provenite din tesuturile locale inflamatorii si aceste APC prof in marea majoritate a
situatilor sunt rep de catre macrofage. Aceste macrofage cu rol de PC prezinta la suprafata
lor ..ag. in complex cu MHC2. Expunand diversi epitopi . La acestr nivel apar limf T AR de la
nivelul actiunii, ce recunosc acesti epitopi la niv macrofagelor prin TCR. Aceste limfocite sunt
defapt Th(CD4+) ele mai participand si prin receptorul caracteristic CD4 , aceste celulele spre
deosebire de ce se intampla in tesuturi sunt protejate apoptotic, prin faptul ca aceste celule
exprime pe suprafata lor CD28 care in acazul de fata poate sa fie stimulat de catre CD80
prezente la niv macrofagelor ( APC profesionale), aceste celule supravietuind, aceste celulele
fiind activate, si au toate sansele sa se matureze si sa se expansioneze. Pericolul fiind cu atat
mai mare cu cat sunt protejate intraganglionar.
Pentru a mentine aceste celule sub control, inhibate sau supresate, se realizeaza sub
actiunea a mai multor categorii de celule cu rol inhibitor.
O prima categorie o rep LT regulatorii, acestea fiind celulele ce participa si ele la
cooperare si anume , aceste celule recunosc si ele div frag din auto antigene, nu neaparat
aceleasi, si recunosc prin TCR. Aceste limf T reg seamana foarte mult cu Th ele fiind de asemnea
niste celule CD4+, ele prezentand pe suprafata lor recep CD4 ce recunoaste ca in cazul limf Th,
domeniul monomorf al domeniului MHC. De aici aceste LT reg prezinta o serie de dif fata de Th,
acestea exprimand pe supr. lor CD25 in cantitati foarte mari, aceste celulele fiind
denumite celulele CD4+CD25+, si in plus aceste celuele pot expima pe suprafata lor un
contraligand diferit pentru CD80, prin CTLA4(antigenul asociat limf T citotoxice), receptori
care angajeaza legaturi cu CD80 , insa ac leg sunt de o afinitate extrem de mare, legaturile fiind
stranse si de durata lunga.
Limf T reg nu exrpima CTLA4 in mod continuu, constitutiv, ci expresia acestora
este inductibila, in urma activarii CD25 prin IL2, produsa si eliberata de Th
autoreactive care la primul contacct sunt LTh p(producatoare de IL2)
Toti acesti stimuli dicand la scaderea marcata sintezei si expresiei a moleculelor MHC2 si
CD80, rezultatul fiind diminuarea marcata a activarii limf Th autoreactive, deoarece IL2 nu mai
poate sa fie utilizata autocrin pentru activare.
LT regulatorii se formeaza intratimic in paralel cu LTh, ele reprezentand o copie negativa a
LTH. Formarea de Th inhibitor este sub controlul uunui set de gene genele AIRE (REGULATORUL
AUTOIMUNITATII), aceste gene se activeaza strict doar in nucleul LT regulatorii, aceste lucruri
find controlate de expresia exagerata de CD25, dar si de seinteza numeroaselor proteinkinze
care intra in constitutia cailor de semnalizare ce fac legatura intre CD25(recep pentru IL2) si
genele CTLA4.
O alta categorie este reprezentata de LT supresoare antigen specifice( cu specificitate
pentru anumite tipuri de autoantigene) aceste recunosc div antigene prezentate in raport cu
moleculele MHC 1 prin care pot sa fie prezentate fragmente din autoantigene si recunoasterea
acestora se poate face prin TCR, dar si printr-un co-receptor CD8. LT supresoare exprima
constitutiv, receptorul CTLA4, prin care angajeaza legaturi ferme cu CD80, aceste celule
angajand legauri cu MHC 1 si CD80, aceste celulele induc generarea in citoplasma acestor
macrofage, unor factori transcriptionali , ce poarta denumirea de ILT(INHIBITORUL
LIMFOCITELOR T). Acesti inhibitori ajungand prin div mecanisme la aceleasi efecte, reducand
44

atat expresia si productioa de IL2 dar si de CD80. Acestea ducand pana la o activare mult mai
redusa.
Tot la actiunea inhibitorie mai participa 2 tipuri de celule, Th3 care produce si elibereaza
cantitati destul de mari de TGF si ar mai fi LTR1, care produce si elibereaza local IL10 , acestea
avand un rol inhibitor fata de cooperarea celulara.
Mecanismele de principiu ale ruperii tolerantei imunologice
In principiu exista 2 mecansime mari, in primul rand, alterarea tolerantei centrale si
periferice a limfocitelor T si in al 2-lea rand supraactivarea limf T autoreactive.
Ruperea tolerantei centrale
Acesta posibilitate este doar teoretica, ruperea tolerantei centrale a limf T este legata in
realitate de functia si str TCR. tcr este format din 2 lanturi alfa si beta, prezinta un situs
combinativ pentru Ag, cu o port pliata, unde formeaza o cavitate. Prezinta regiuni determinate
ale complementaritatii CDR1, 2, 3. 3 pe o parte 3 pe alta. In raport cu numarul de contacte
antigenice acesti stimuli pot sa fie activatori, sau pro apoptotici. Acest lucru se poate intampla
in cursul celor 2 etape de la niv timic, sel pozitiva si sel negativa.
In etapa de selectie pozitiva se realizeaza indictia tolerantei fata de moleculele MHC 1
sau 2 vide sau goale, fara epitopi, este realizand doar 2 contacte prin CDR1 si CDR2 ce recunosc
domeniile polimorfe ale MHC(vide sau goale). Cand sunt angajate doar 2 legaturi din cele 3
stimulii declansati sunt stimuli pozitivi, anti-apoptotic, protectori.
In cursul selectiei negative se verifica afinitatea LT fata de autoantigene, in acest caz limf
T realizeaza 3 contacte pentru fiecare lant, 2 pentru MHC si al 3-lea pentru epitopi. Acestia fiind
atat simuli protectori cat si pro apoptotici.
Pot sa existe defecte ale tolerantei periferice intra tisulare, alterarea ac toleranta poate sa
aiba 2 cauze mai imp: 1-defecte str sau functionale a moleculelor FAS, in cazul bolilor autoimune
sistemice, in LES SI PAR,2- de asemenea aceasta toleranta poate sa fie exprimata prin modificari
ale FAS Ligand, in cazul unor boli autoimune organo specifice.
3-alterarea tolerantei periferice intraganglionare, 1)prin defecte cantitative si calitatitve
CTLA4( in DZ de tip 1),2) sau absenta /diminuarea LT regulatorii, cauza fiind dovedita, prin
alterarea structurala a genelor AIRE. O a 3-a cauza o reprezinta imbalanta Lth care sunt mai
numeroase si mai activate, si limf T supresoare. Printre aceste Lth pot sa fie limf T h
autoreactive.
Prin inductia tolerantei limf T rezulta si toleranta limfocitelor B pentru antigenele
timo dependente care sunt majoritare. Limfocitele b dev tolerante si prin mecansim propriu
prin inductia tolerantei lor prin maduva hematogena
CURS 11
Al doilea mecanism care conduce la ruperea tolerantei LT pentru autoantigene il
reprezinta supraactivarea LT ar remanente (care reactioneaza fata de self si care au ramas in
circulatie) sub actiunea super Ag. Super Ag, contrar titlului pe care il poarta ele nu sunt Ag, desi
poarta aceasta titulatura. Ele nu pot fi considerate Ag pentru ca in primul rand, nu pot fi
recunoscute nici de catre Ac nici LT nici LB. Aceste structuri nu au proprietatea fundamentala
nu au specificitate (proprietatea Ag de a fi recunoscuti de anumiti receptori). Desi nu au
aceasta proprietate fundamentala, ele pot declansa raspunsuri imune.
Super Ag sunt proteine cu GM mica/foarte mica 20-30 kDa. Spre deosebire de Ag, ele nu
sunt glicozilate niciodata. Sunt produse de: bacterii (lansate in mediu prin exocitoza);virusurile
45

(spre deosebire de bacterii nu produc direct super Ag, ci acestea sunt produse indirect, de catre
celula colonizata viral, ca urmare a faptului ca virusurile isi includ propriul genom in genomul
celulei gazda si ulterior, dupa un anumit interval de timp celulele gazda produc super Ag virale,
dupa codul inserat , ca niste proteine prorpii care in realitate sunt de origine virala).
Organizare
Toate super Ag sunt constituite din 2 domenii. Acestea au afinitate foarte mare pe de o
parte pentru moleculele MHC si celalalt domeniu avand afinitate pentru TCR. Astfel Super Ag
angajeaza legaturi cu domeniul monomorf al moleculelor MHC alfa 3 (pentru MHC I) si alfa 2
(pentru MHC II); legaturi cu afinitate si aviditate foarte mari. Cu alte cuvinte, Ag se fixeaza pe
fata externa a acestor molecule, la nivelul domeniului monomorf al acestora. Super Ag, in
schimb, nu sunt prezentate p-zis, ele nu sunt expuse in situsul prezentator pentru Ag, asa cum e
cazul Ag. Celalalt domeniu al super Ag angajeaza de asemenea legaturi cu TCR angajand
legaturi cu domeniul V beta domeniul variabil al lantului beta care intra in constitutia TCR.
Supper Ag se fixeaza de fata externa a receptorului. Rezulta defapt ca super ag, spre deosebire
de Ag, nu sunt nici prezentate si nici recunoscute ci defapt, super Ag se comporta ca niste
punti de legatura intre MHC si TCR pe fata externa. In mod obisnuit, Super Ag se fixeaza initial
de fata externa a moleculelor MHC pe suprafata APC. Aceste Super Ag, angajand insa legaturi si
cu TCR, doar intr o a doua etapa, cu ocazia prezentarii si recunoasterii Agenice. Acest proces de
prezentare si recunoastere Agenica, avand loc intraggl. Aici patrund foarte multe LT naive, care
vin obligatoriu in contact cu APC. In realitate, indiferent daca APC prezinta sau nu un Ag, au loc
contacte in mod continuu intre LT si APC, LT in ggl controland APC daca prezinta sau nu un AG. In
acest caz, LT li se prezinta o pacaleala. In felul acesta, pentru ca legaturile sunt si avide si cu
afinitate foarte mare, LT raman fixate de aceste APC, indiferent daca ele prezinta sau nu un Ag.
In felul acesta se pot angaja legaturi intre APC si orice tip de LT, la intamplare. Pot fi fixate pe
suprafata APC diverse LT anti non self (LT non autoreactive-care asigura o protectie
antibacteriana/antivirala, care pot fi fixate in mod aleator) si LT autoreactive naive (nu au
recunoscut Ag pe care sunt preprogramate genetic sa il recunoasca). Daca se activeaza LT non
self, e ok, nu se intampla nimic pentru ca nu isi vor gasi Ag niciodata. In schimb, daca se
activeaza LT autoreactive, fiind LT anti self, ele vor conduce la alterarea structurilor self si astfel,
apar diverse procese autoimune. Deci, aceste Super Ag sunt foarte importante pentru ca
reprezinta o cauza directa a ruperii tolerantei imunologice. Prezenta bolilor autoimune se explica
prin contacte virale sau bacteriene de acest fel.
Procesul de baza il reprezinta toleranta LT. Toleranta LT este importanta pentru ca creeaza
chiar toleranta acestor celule, dar in mod secundar acest lucru duce la o toleranta a LB pentru
auto Ag, acest lucru intrucat toate auto Ag sunt defapt in realitate niste Ag timodependente,
deci cu alte cuvinte, eventuala activare a LB tine de LTh si vice versa, insa LB devin tolerante si
printr un proces propriu.
Toleranta LB proces independent de toleranta LT
Este indusa in MOH, unde de altfel sunt si produse aceste LB, spre deosebire de LT,
produse in realitate din precursori medulari in timus.
Toleranta LB, incepe cu maturarea precursorilor de baza (CSU celule stem angajate in
evolutie pe linie limfocitara B). Aceste CSU, trec prin mai multe stadii intermediare ca si in cazul
LT (cam prin aceleasi stadii intermediare, deci se foloseste aceeasi denumire). Celulele CSU
incep sa se matureze si se transforma in PROPRE-LB. Aecstea sunt celule primitive si ele expun
pe suprafata lor diversi receptori (receptori caracteristici pentru CSU CD 117). Aceste celule,
incep sa elaboreze o seirie intreaga de R caracteristici pentru LB:

1. R CD 79a/CD79b sunt receptori implicati in activarea LB. Se mai numesc si cu titlul


46

de Igalfa/Igbeta. Acesti R sunt asociati la BCR (in aceasta etapa BCR nu este elaborat
si expus) si se prezinta sub forma a doua lanturi transmembranare. Functia de baza a
CD 79a/CD 79b este aceea de transmitere a semnalelor activatoare generate in PCR.
Defapt Igalfa/Igbeta functioneaza similar complexului CD3 din cadrul LT.
Celulele se matureaza si ajung la statdiul de Pre-LB. Acestea pierd R CD 117, in schimb
acestea incep sa exprime pe suprafata lor BCR, a carui sinteza este practic finalizata in acest
moment. La el se asociaza CD 79a/CD79b. In acest moment, recombinarea genelor CDJ este
completa (codifica pentru situsurile combinative pentru Ag). Celulele se matureaza si devin in
final LB imature. Seamana morfologic cu Limfocitele din periferie, sunt insa putin mai mari si
prezinta pe suprafata lor toti R importanti functiei LB. In aceasta etapa, isi fac aparitia si R de
adeziune intercelulara reprezentati in cazul LB in special de LFA1 si Receptorii de captare ai Ag
pentru LB reprezentati de FcgamaR-pentru IgG si CD21/CD19 pentru C3b. In final rezulta
generarea unui numar foarte mare si diversificat de clone limfocitare B. Prin aceasta varietate
extraordinara gasim foarte numeroase clone limfocitare B anti non self ( LB care ne asigura o
protectie fata de Ag bacteriene si virale) dar de asemenea in cazul acestei diversitati extrem de
mari de clone, gasim si multe clone limfocitare autoreactive, care sunt periculoase pentru ca pot
recunoaste diversele auto Ag. In paralel, are loc si un proces de inductie a tolerantei realizat
prin punerea in contact a LB cu diverse Ag self solubile provenite din intregul organism. Fiind
solubile, au acces usor la aceste celule care se afla inca in maduva hematogena. Prin acest
proces de toleranta care rezulta, se realizaeaza practic indepartarea marii majoritati a LB
autoreactive lee fiind deletate prin apoptoza in urma contactului lor cu deiverse auto ag self,
deci are loc indepartarea acestor LB autoreactive. Desi procesul este eficient, el nu e si perfect,
aceasta pentru ca nu toate auto Ag pot avea contact cu LB, si rezulta ca in circulatie mai raman
insa LB autoreactive nedeletate in maduva hematogena. Maduva hematogena va lansa in
circulatie in prmul rand LB anti non self dar din nefericire lanseaza si putine clone de LB
autoreactive.

Mecanismul ruperii tolerantei LB


Toleranta LB poate fi alterata numai printr un singur mecanism: suprastimularea acestora, ce
poate fi de 2 tipuri
1. Suprastimulare antigenica realizata chiar in urma contactului lor in periferie cu auto
Ag
2. Suprastimulare non antigenica
Stimularea Antigenica a LB autoreactive remanente
Stimularea LB de catrediverse auto Ag este foarte posibila pentru ca in circulatie avem LB
autoreactive, ramase nedeletate in maduva si deci lansate in circulatie, iar pe de alta parte
avem si o alta importanta sursa de auto Ag reprezentata de celulele somatice care produc in
mod continuu cantitati foarte mari de auto Ag, iar raportat la organism, cantitatea de auto Ag
astfel produsa este enorma pentru ca si masa de celule somatice e enorma. La normal, aceste
auto Ag produse in mod permanent de catre celulele somatice, sunt sechestrate/limitate, in
special de catre membranele celulare. Acestea, desi exista, nu pot fi eliberate si deci ele nu pot
avea un contact cu LB autoreactive care sunt prezente peste tot. In mod normal, acestea cel
mul pot fi eliberate in cantitati extrem de mici, ca urmare a mortii fiziologice a celulelor
somatice, acestea murind parcelar. Ele vor elibera cantitati foarte mici de auto Ag, iar acestea
sufera si efectul de dilutie pentru ca sunt lansate in LI. Practic nu pot fi eficient stimulate LB
pentru ca conc de Ag este mica, iar la aceasta cantitate reduse de Ag sunt stimulate LT
supresoare care sunt foarte sensibile la concentratii foarte mici de auto Ag si se activeaza foarte
rapid, mult inaintea altor celule, ele inhiba orice raspuns acare ar putea sa apara. LB pot fi
47

activate prin 2 mecanisme:

1. Desechestrarea auto Ag proces in care concentratia de auto Ag creste foarte mult,


intr un interval de timp scurt

2. Eliberari limitate a auto Ag, caz in care concentratia de auto Ag este relativ scazuta si
mentinuta in felul acesta pe un interval de timp mai mare, astfel incat sa permita
activarea LB
Desechestrarea auto Ag

1. Desechestrarea non imunologica se intampla ca urmare a leziunilor membranare


celulare severe care permit exodul masiv a auto Ag. Acestea pot fi induse de ischiemiile
grave, de necrozele celulare, citolize. In aceste conditii, auto Ag in conc mari, pot activa LB
autoreactive bolnavii cu IM, mai ales daca acesta este intins, ulterior poate aparea o
miocardita autoimuna post infarct miocardic sindromul Dressler. Asa ceva nu apare decat la
subiectii care, intamplarea face sa aiba in circulatia lor, LB autoreactive fata de Ag
miocardice. Aceasta miocardita care apare este un proces autoimun secundar, provocat de o
afectiune bine cunoscuta.

2. Desechestrarea imunologica exista 3 cauze mai importante:


a) Deficitul de sinteza a factorilor de protectie anticomplement. Factori prezenti ubicuitar la
suprafata celulelor somatice din organism care impiedica depozitarea complementului pe
suprafata celulelor self, deci impiedica activarea intamplatoare, aleatorie a
complementului pe suprafata celulelor Self. Factorii care asigura aceasta protectie sunt :
MCP (cofactorul proteic membranar), DAF (factorul de accelerare a disocierii), HRF (C8bp
binding protein). Acesti 3 factori, impiedicand depozitarea pe membranele self a
factorilor zisi atasabili ai complementului. Acesti factori atasabili sunt reprezentati de
factorul C3b si C4b, ambii fixandu se de membranele celulare prin gruparile tiol-esterice
pe care le au in structura lor. Un alt factor atasabil este si C8 care se poate atasa de
membrana non self prin intermediul C7. Asa ceva este important in special in cazul
infectiilor bacteriene/virale. In infectiile bacteriene, este intotdeauna declansata cascada
complementului, pentru ca bacteriile prezinta pe suprafata lor determinanti Agenici
conformationali de suprafata care sunt recunoscuti de catre IgG si rezulta, prin
depozitarea de IgG, opsonizarea/invelirea bacteriilor cu Ac de tip IgG. De principiu,
densitatea complexelor imune care se formeaza este mare (densitatea determinantilo
Agenici e mare) rezultand activarea C1q (componenta de recunoastere a
complememntului) si incepe declansarea pe suprafata bacteriei a caii clasice a
complementului. Prin desfasurarea caii clasice al complementului, in LI se elibereaza intr
un intervalfoarte scurt de timp, factorii atasabili ai complementului : C3b, C4b, C8.
Acestia se depoziteaza pe suprafata membranei bacteriene, rezultand activarea completa
a complementului pe suprafata membranei non self si in final rezulta generarea de MAC
numai pe suprafata bacteriilor si deci mai departe distrugerea acestor bacterii sub
actiunea complementului. Asta se intampla la normal, in conditii de patologie insa, in
cazul in care sinteza de MCP, DAF, HRF este scazuta (1 sau 2 din ele) scade si capacitatea
de protectei anti complement a membranelor self si rezulta astfel depozitarea factorilor
atasabili (C3b,C4b,C8) nu numai pe suprafata bacteriana ci in aceeasi masura si pe
suprafata celulelor somatice vecine si rezutla generarea MAC si pe suprafata celulelor
somatice locale, rezultand distructia acestora si procesul se desfasoara nu parcelar ci in
masa. Ca urmare a gravelor leziuni membranare, rezulta eliberarea in cantitati mari a
auto Ag, care fiind substante solubile pot fi foarte usor recunoscute de catre LB prezente
in ggl. Locoregionali unde stimuleaza LB autoreactive.
48

b) mimetismul molecular in principiu este vorba de o serie intreaga de asemanari

structurale intre diverse Ag (nu autoAg) bacteriene, virale si unele structuri de suprafata
expuse pe mb celulelor somatice, astfel incat poate aparea o reactie fata de acestea.
Presupunem ca avem de a face cu o infectie bacteriana, si se poate intampla ca aceasta
sa expuna pe suprafata sa determinanti Agenici conformationali ce au o structura destul
de asemanatoare structurilor de suprafata ale celulelor somatice. Bacteria poate declansa
un RIU specific tradus in final prin generare de Ac specifici. Acestia sunt Ac care prezinta
situsuri combinative pentru Ag capabile sa angajeze legaturi cu structurile agenice de la
suprafata bacteriana si are loc opsonizarea bacteriei, activarea cascadei complementului
si are loc liza bacteriei. Acesti Ac in cazul de fata pot da si o reactie incrucisata,
interactionand nu numai cu Ag bacteriene ci si cu structurile de suprafata ale celulelor
somatice, structuri care nu sunt auto Ag doar ca din nefericire seamana cu Ag bacteriene.
Acesti Ac se depoziteaza si pe suprafata celulei somatice si are loc opsonizarea acestor
celule somatice prin Ac care declanseaza cascada complementului pe calea clasica cu
rezultarea MAC care contribuie la distrugerea celulelor somatice, care are loc in masa si
rezulta cresterea concentratiei locale de auto Ag intr un interval foarte scurt de timp.
Exista asemanari structurale intre Ag streptococice si unele structuri miocardice, auto Ag
miocardice. Exista asemanari intre Ag ale Coxsakie si unele Ag pancreatice. Ag EBV si
unele componente ale proteinei bazice majore. Ag herpetice si structuri corneene.

c) HS de tip III bolile prin complexe imune. Cazul bolii reumatismale post streptococice, caz
in care complexele imune care se formeaza se pot depozita la nivelul valvelor miocardice,
datorita faptului ca acolo exista un regim circulator turbulent, rezulta local generarea unui
proces inflamator acut care contribuie la aparitia unor modificari structurale ale valvelor
locale cu debutul valvulopatiei. Insa procesul inflamator local este mai intens, el poate
conduce la aparitia unei desechestrari locale prin leziunile miocitare mai severe [e care le
creeaza si astfel local este posibil sa se elibereze cantitati mai mari de auto Ag care
ulterior stimuland LB autoreactive, sa conduca la generarea unui PAI (proces autoimun)
secundar foarte intens care in final sa conduca in final la inflamatia foarte severa.
Eliberarea limitata a auto Ag
Auto Ag sunt eliberate, ele nu se afla in concentratii chair foarte mari asa cum se
intampla in cazul desechestrarii, dar acest lucru se realizeaza intr un interval de timp foarte
indelungat, astfel procesul persistand in timp creeaza sansa activarii LB autoreactive. Asa ceva
se intampla in 2 cazuri mai importante:

1. Cazul deficitului de sinteza a factorilor din calea clasica a complementului. Exista cazuri in
care diferitele celule somatice, pentru inceput nu elibereaza auto Ag ci doar le expun in
membrana celulara. Atunci, acestea sunt atasate membranei celulare. Prin prezenta acestor
structuri auto ag se produce declansarea unui RI prin secretia unor Ac specifici care recunosc
structurilor de suprafata si astfel se realizeaza formarea de CI pe suprafata celulei. Rezulta
activarea C1q si de aici exista sansa activarii complementului pe calea clasica, in final
rezultand generarea hipersensibilitatii II (r. citotoxica) ce trece prin 3 etape: activarea CCC;
generarea unui proces inflamator acut; distrugerea celulelor tinta in special prin procesul de
ADCC; Prin declansarea unei HS II rezulta in final distrugerea completa a acestora, deci
rezultand eliminarea rapida, totala a acestor celule si potential rezulta defapt si evitarea
activarii LB autoreactive care ar putea rezulta din eliberarea auto Ag produse de aceasta
celula. Oarecum HS II ar putea avea un efect de protectie fata de declansarea unui proces
autoimun. Acest lucru estedovedit in cazuri patologice atunci cand scade sinteza unor factori
din calea clasica a complementului. Exista deficite de sinteza de C1, C4 si C2. Rezulta astfel
un deficit major de HS II, un deficit major de Reactie inflamatorie acuta, deficit major de
ADCC. Aceste celule self pot persista mult in tmip si pe masura ce supravietuiesc pot sa sie
elibereze cu timpul cantitati destul de mari de autoAg ceea ce ar creea posibilitatea
recunoasterii acestor auto Ag de catre deiversele LB autoreactive daca ele n au fost deletate
de maduva hematogena.
49

2. Expresia crescuta a receptorilor de captare Agenica a LB, indiferent care ar fi ele. In mod
caracteristic, LB, inainte de a recunoaste Ag, il capteaza. Captarea diverselor Ag, mai ales
solubile, se realizeaza prin 2 categorii importante de receptori: FcgamaR (R pentru opsonina
IgG CD32 recunosc Ag solubile recunoscute initial de IgG); CD21/CD19 recunosc Ag
solubile dar si foarte mici fragmente membranare rezultate din fragmentarea diverselor
celule. Aceste mici fragmente membranare, fiind ca in toate situatiile, opsonizate prin C3b.
Initial, capteaza aceste Ag si mai apoi le recunosc. Recunoasterea se realizeaza astfel: Dupa
ce Ag au fost captate, R de captare leaga local si BCR, care, ca si TCR, migreaza prin
membrana celulara. Deci se concentreaza local cantitati mari de BCR care recunoaste
Agenica fixata. In cazurile acestea, ca urmare a unor mecanisme genetice, LB exprima pe
suprafata lor in cantitati foarte mari R de captare Agenica. Atunci rezulta ca va fi fixata o
cnatitate mare (in timp crescut) de Ag, indiferent de natura acestuia pe suprafata LB, si in
consecinta, la locul fixarii Agenului va fi concentrata o cantitate mare de BCR. Aceste celule
pot sa recunoasca Ag. Daca il recunosc, aceste celule se activeaza foarte intens si poate
rezutla un raspuns specific. Are loc o supra activare a LB pentru ca fixeaza cantitati mari de
Ag pe suprafata si activeaza cantitati mari de BCR. Dintre LB anti non self si anti self
singurele care se supra activeaza sunt doar Lb anti self, pentr ca doar ele sunt capabile sa
recunoasca aceste augo Ag fixate in cantitati mari pe suprafata acestor celule, pe cand LB
anti non self, desi fixeaza in acantitat imari aceste auto Ag pe suprafata lor (au R de captare
exagerat exprimati) nu pot fi activate pentru ca au un BCR ce nu poate sa recunoasca auto
Ag. Ele recunosc Ag non self. Rezulta astfel, generarea unui proces autoimun cu tot ceea ce
rezulta ulterior. Poate fi de asemenea toleranta acestor LB.
CURS 12
Bolile autoimune (BAI)
Clasificarea bolilor autoimune: 2 criterii importante: cauza procesului autoimun si in originea
autoAg ce declanseaza procesul autoimun.

1. BAI idiopatice primitive (primare):90% din totalul BAI; nu au o cauza bine precizata;
Intotdeauna au un debut brusc nefiind declansate de un proces anterior cunoscut.

2. BAI secundare: procese autoimune declansate de o boala pre existenta, caracterizata prin
desechestrarea autoAg indiferent daca ea se realizeaza prin mecanims imun propriu zis sau
non imunologic (necroza etc)
Clasificarea in functie de de criteriul nr. 2:

1. BAI organo specifice: procese inflamatorii cronice cu mediatie imunologica strict locaizate la
un tesut sau un organ. Ex: tiroida boala Basedow, tiroidia Hashimoto; pancreas Diabet
zaharat de tip I; tesutul cutanat pemfigus bulos. AutoAg care stau la baza acestor procese
au 3 particularitati mai importante:

a) Sunt caracteristice organului respectiv


b) Sunt identice la toti membrii aceleiasi specii
c) Intre autoAg intalnite la om si cele la animale exista de foarte multe ori o asemanare
foarte mare.

2. BAI difuze: Lupus eritematos, poliartrita reumatoida. In acest caz, autoAg declansatoare au o
foarte mare raspandire in organism indiferent de tesut/organ: AutoAg mitocondriale, ADN
dublu catenar.

Bolile autoimune organospecifice


50

Schema de principiu a desfasurarii proceselor autoimune organospecifice.


Caracteristica fundamentala a BAI autospecifice o reprezinta faptul ca ele se datoreaza
ruperii sau alterarii tolerantei imunologice a LT, spre deosebire de BAI sistemice, unde cauza
primara o reprezinta alterarea tolerantei LB.
Toleranta LT (autoreactive) se realizeaza in 3 etape diferite:
1. Toleranta intratimica deletia LT care ori sunt reactive fata de moleculele MHC, ori sunt
reactive fata de autoAg aduse intratimic. Toleranta intratimica nu este un proces perfect,
pentru ca in timus nu pot fi prezentate toate autoAg din organism si atunci, toleranta
intratimica este imbunatatita de a 2a etapa de toleranta care se realizeaza in perioada
adulta, fata de aceasta acre se realizeaza in perioada fetala
2. Toleranta intratisulara deletia LT remanente care nu au fost eliminate in timus si mai exista
o sansa ca ele sa vina in tesuturi si sa fie distruse aici
3. Toleranta intraggl. sunt deletate/inhibate LT care au scapat distructiei lor in timus sau tesut.
Aici este inhibata imunitatea fata de Ag self.
Distingem 3 etape mai importante ale BAI:
1. Etapa de initiere a procesului autoimun. Aceasta are loc intratisular, in tesutul tinta unde
sunt expuse autoAg
2. A doua etapa deriva din alterarea tolerantei intraggl. Se numeste etapa de amplificare
a procesului autoimun. Are loc in ggl. Locoregionali
3. Etapa de desfasurare propriu zisa a procesului autoimun. Rezulta alterarea grava a
celulelor locale si in final se ajunge la o desechestrare a autoAg. Prin eliberarea unei
cantitati foarte mair de autoAg => intretinerea in timp a procesului autoimun
Etapa de initiere
Debuteaza intratisular in tesuturile tinta unde exista si procese inflamatorii. Aceste tesuturi
nu numai ca expun diverse autoAg dar ele sunt si sediul unor procese inflamatorii. Celulele
parenchimatoase locale incep sa expuna diverse autoAg in cantitati initial mici, pentru ca aceste
celule exprima exagerat molecule MHC in cantitati foarte mari (MHC II anormal pentru o celula
somatica). Prin aceste molecule, aduc la suprafata diverse autoAg care altfel ar fi ramas
sechestrate intratisular. Expresia de molecule MHC II este indusa de procesul inflamator cronic.
Tot procesul inflamator cronic favorizeaza modificari unor EVP care favorizeaza patrunderea
aleatorie in tesutul respectiv a LT si LB, iar printre acesteLT care patrund in tesut, patrund si LT
autoreactive. Aceste limfocite vin in contact cu aceste celule somatice pseudo prezentatoare de
Ag si pot recunoaste autoAg. Aceste LT trebuie sa fie helper, iar acestea sunt intotdeauna naive.
In mod normal, LT naive sunt distruse ca urmare a contactului cu celulele somatice, iar in felul
acesta se instaleaza toleranta. Insa, daca exista defecte ale apoptozei mediate FAS, atunci are
loc initierea procesului ( LT sunt distruse ca urmare de angajare de legaturi intre FAS si FAS L si
apare distructie LTh. Daca exista defecte calitative cantitative FAS sau FAS L, toleranta nu se mai
realizeaza, LT nu mai sunt distruse si astfel apare initierea procesului autoimun. Cauza cea mai
importanta a initierii sunt defecte de FAS si FAS L. LT autoreactive trec intraggl. Fiind antrenate
pe calea limfaticelor aferente si aici se stabilesc in paracorticala, unde vin in contact cu APC
profesionale/MF care au transportat local diverse autoAg de la nivelul tesutului Ag. Aceste celule
coopereaza intre ele si exista posibilitatea activarii acestora. La normal, asa ceva nu se intampla
pentru ca LT autoreactive, chiar daca ajung in ggl. Sunt mentinute strict sub controlul mai ales a
2 categorii de LT, care franeaza procesul autoimun:LT reglatorii, LT supresoare. In cazul BAI
exista o scadere marcata a activitatii LT cu rol inhibitor asupra LT autoreactive. Deficitul lor
functional are la baza 2 cauze:
a) Defecte calitative/cantitative ale moleculelor CTLA 4
b) Expresie crescuta de molecule MHC II suprastimulatoare pentru LTh.
51

c) Scaderea activitatii LTs in raport cu LTc ar (autoreactive)


Apare o crestere marcata a LTh autoreactive, pe cand LT reg au o activitate foarte diminuata,
pentru ca exista diferite variante de MHC II (HLA DR2,3,5) care stimuleaza intens, in general LTh,
astfel pot fi activate si LTh reg.
Datorita scaderii activitatii LTs si Ltreg, LTar se activeaza si devin niste celule cu memorie. Fiind
celule cu memorie, ele sunt lansate in circulatie, ca in toate situatiile si ajug in final in tesutul
tinta, unde recunosc celulele Agenice si de data aceasta, LTar le distrug prin eliberare de
perforina.
Ajungem astfel la etapa de desechestratre a Ag
Distructia celulelor de catre LT ar pune in libertate o cantitate mare de autoAg.
Initial celula distrusa este LT ar, dar ulterior, celula tinta este omorata. Se intampla pentru
ca ele trec din stadiul de celule naive in celule cu memorie. Intre aeste celule, naive si cu
memorie, esista o diferenta foarte mare in privinta apoptozei: cele naive sunt predispuse la
apoptoza pentru ca au un nivel de activitate BCL 2 (protooncogena si proteina care joaca un rol
antiapoptotic) foarte scazut. LT cu memorie sunt protejate apoptotic pentru ca au un nivel foarte
crescut de activitate BCL 2.
PATOLOGIA TIROIDIANA AUTOIMUNA
Boala Basedow hipertiroidia
Are incidenta foarte mare la femei in jur de 30-40 de ani. Se mai intalneste si la barbati
dar foarte rar. Raportul incidentei femei-barbati e de 7:1. Dpdv functionala boala se
caracterizeaza printr o hipertiroidie pronuntata care este reflectata in cresterea titrului
hormonilor tiroidieni (tiroxina, tironina) iar pe de alta parte, scade mult concentratia plasmatica,
pana la absenta, a TSH ca urmare a inhibitiei prin feedback a adenohipofizei, ea fiind inhibata de
titrurile foarte mari de hormoni tiroidieni. Rezulta ca tiroida functioneaza autonom.
Diagnostic: modificari serice caracteristice:
Prezenta a 4 categorii de autoanticorpi:
a) autoAc anti tiroglobulina
b) autoAc antiperoxidaza tiroidiana
c) autoAc anti Receptori pentru TSH
d) autoAc anti fibra musculara orbitala
Dpdv anatomo patologic:
Hiperplazie tiroidiana foarte pronuntata tradusa macroscopic prin prezenta gusei.
Parenchimul tiroidian este bogat infiltrat de limfocite si monocite. Existenta unui proces
inflamator periorbital ca urmare a prezentei de autoAg fatade muschii extrinseci ai orbitei.
Tinand cont de modificarile serologice si anatomo patologice, rezutla ca la baza bolii sta
un RI autoreactiv mixt (umoral si celular). Asocierea acestor raspunsuri umorale si celulare sunt
caracteristice pentru patologia autoimuna.
Imunopatologia: cauze legate de receptorul pentru TSH
Celulele tiroidiene expun pe langa moleculele MHC I&II in cantitati mari, mai creste si
expresia pentru receptori pentru TSH. La normal, R pentru TSH este constituit din 2 subunitati
asociate intre ele dar cu functie foarte diferita. Exista o prima subunitate transmembranara care
este organizata in bucle/domenii ce traverseaza repetitiv membrana tiroidiana. Este un R cu
52

dispozitie in serpentina. Aceasta componenta este orientata cu capatul amino terminal in afara
celulei si cel carboxi terminal in interior. Aceasta unitate poarta denumirea de unitatea Beta de
receptor. La normal nu este solubila in apa, ea existand numai sub forma de receptor
transmembranar. La aceasta unitate se asociaza o a doua subunitate care este situata strict
extramembranar. Este un peptid de GM mica si care poarta denumirea de subunitatea alfa, care
spre deosebire de precedenta, este hidrosolubila. Cele 2 componente ale receptorului se
asociaza intre ele prin punti disulfurice si in felul acesta se constituie receptorul pentru TSH.
Acest receptor, la normal, fixeaza TSH la nivelul unei secvente situata pe componenta alfa
integral si capatul aminoterminal al componentei beta. In conditii de patologie, acesti R au 2
particularitati:

a) sunt exprimati exagerat in cantitati foarte mari


b) acesti receptori prezinta modificari conformationale ceea ce face ca receptorul sa fie
labil. Asta inseamna ca foarte usor se rup puntile disulfurice, eliberandu se cu mare
usurinta componenta alfa a R si deci ea devine solubila. Are loc astfel eliberarea unui
Ag self. Datorita modificarilor conformationale se realizeaza si o eliberare mai mica si a
componentei transmembranare, intr o cantitate net mai mica, insa care nu se poate
neglija. De principiu, R se elibereaza sub forma de 2 proteine care sunt self.
Rezulta recunoasterea acesto 2 antigene de catre sistemul imun cu rezultatul initierii unui RIU
antireceptor si in felul acesta apar diversi autoAc fata de receptor. Sunt 2 clase de autoAc fata
de R:

a) TSI thyroid stimulating imunoglobulins autoAc care recunosc o secventa mica din unitatea
alfa

b) TSGI thyroid stimulating growth imunoglobulins autoAc care recunosc o mica secventa din
portiunea in serpentina a receptorului pentru TSH
Acesti Ac stimuleaza R inca ramasi pe suprafata celulelor tiroidiene. Rezulta suprastimularea
acestor celule, explicandu se astfel hiperfunctia
MHC I &II aduc la suprafata anumite autoAg care sunt recunoscute de LT ar naive. Acestea
supravietuiesc pentru ca la acesti bolnavi se mai evidentiaza si defecte ale moleculelor Fas de
pe suprafata acestor LT ar. In felul acesta este initiat procesul autoimun.
Etapa de amplificare
LT ar sunt foarte mult stimulatemai ales ca urmare a deficitelor cantitative CTLA4,
rezultand hipofunctia LT reg si LT s. LT ar sunt astfel activate si devin LTh ar cu memorie.
Rezultatul este generarea in final in ggl, a 2 categorii de raspunsuri care se asociaza: RIU
autoreactiv (pregnant de aceasta data activarea LB ar) si un RIC autoreactiv (activarea LTc
reactive).
LB ar produc............ si LTC ar patrunde intratiroidian si intra in contact cu celulele
tiroidiene unde vor produce distrugerea lor.
Anticorpii realizeaza 2 lucruri:
a) Se depun la suprafata celulelor si rezulta tapetarea celulelor tiroidiene cu Ac antitiroidieni
si se formeaza pe suprafata acestor celule complexe imune Ac-Ag (reprezentat de R
pentru TSH). Rezulta 2 lucruri contrarii:
i) Activarea acestor celule
ii) Paradoxal, distrugerea acestor celule
53

Se intampla cand densitatea R este mare, si rezulta activarea Cascadei complementului pe


calea clasica cu generarea de MAC, aparand distructia celulei prin liza osmotica.
Astfel exista zone de hiperplazie cu zone de hipoplazie. In final se produc si nodulii caracteristici.
Per ansamblu este vorba de o hiperfunctie, desi printre ele mai mor. Prin moartea acestor celule
rezulta defapt eliberarea de cantitati mari de autoAg, altele decat cele de la care am pornit. Se
elibereaza prin desechestrare, continutul acestor celule tiroidiene. Acestea contin tiroglobulina
in primul rand, de aceea, cand lucrurile se agraveaza apar si Ac anti tiroglobulina, anti TPO
(peroxidaza tiroidiana). Acesti Ac nu sunt caracteristici pentru Basedow, reprezentand doar
martorul de severitate al bolii, deci cat de severa este desechestrarea.
In afara de toti acesti Ac mai apar si Ac anti fibra musculara orbitala, care recunosc
diverse structuri Agenice prezente pe suprafata muschilor orbitali. Acesti Ac se depoziteaza si
formeaza CI membranare pe suprafata fibrelor musculare, si prin activarea cascadei
complementului este generat local un proces inflamator periorbital care devine cronic. Apar o
serie intreaga de consecinte:

a) Prin declansarea cascadei complementului apare o reactie de tip HS II care se


soldeaza cu alterarea fibrelor musculare periorbitale pe de o parte, iar prin generarea
procesului inflamator rezulta local constituirea unui bogat infiltrat inflamator. Local
sunt atrasi in cantitati crescute si fibroblasti care au o particularitate: fibroblastii
exprima pe suprafata lor R pentru TSH. Rezulta ca TSI si TSGI stimuleaza nu numai
celulele tiroidiene dar si fibroblastii care se acumuleaza periorbital. Rezulta
suprastimularea lor si o depunere exagerate de MEC (matrice extracelulara) ceea ce
explica aparitia exoftalmiei.
Tiroidita Hashimoto
Incidenta foarte mare la femei. Dpdv functional boala se caracterizeaza prin hipofunctie.
Diagnosticul imunopatologic:
Serologic: 3 categorii de autoAc:

1. autoAc antitiroglobulina
2. autoAc anti TPO
3. Ac specifici pentru aceasta boala: autoAc antiReceptor pentru TSH. Acesti autoAc au efect
inhibitor (TBI imunoglobulina celulelor tiroidiene de legare). Fixeaza capatul amino terminal
al unitatii beta a acestui receptor. Rezulta blocarea situsului receptor pentru TSH. Rezulta
inhibitia R de suprafata si a cailor de transductie
Bolnavii cu tiroidita autoimuna
Celulele tiroidiene expun pe suprafata lor in cantitati foarte mari, molecule MHC I & II in cantitati
mari, pe care s ar putea expune diverse autoAg. Ele sunt recunoscute de eventualele LT ar naive
ce pot patrunde local. Celulele tiroidiene in caz de hashimotot prezinta nu numai Fas L ci si Fas ,
in mod anormal, acesta fiind exprimat in mod normal pe LT ar. Pentru ca aceeasi celula are si Fas
si Fas L, se realizeaza legaturi anormale intre aceste molecule, air pe suprafata lor rezulta
declansarea apoptozei acestor celule. Prin fixarea de catre Fas a Fas L, rezulta incapacitatea
legarii moleculei Fas de pe suprafata LT ar. LT ar, recunoscand autoAg supravietuiesc si trec
intraggl. Unde vin in contact cu MF ce au captat celulele tiroidiene pe cale de apoptoza. (celulele
cand devin apoptotice, exprima pe suprafata lor niste receptori care sunt recunoscuti de catre
MF locale, atunci MF preiau celulele apoptotice si le transport si proceseaza in ggl). Rezulta ca LT
ar se activeaza in ggl. Ca urmare a faptului ca si in cazul bolii Hashimoto, exista defecte de
CTLA4. Atunci scade mult activitatea LTs si LT reg si creste activitatea LT ar care sunt lansate in
circulatie si rezulta ca raspuns principal un RIC autoreactiv.
54

Rezulta o foarte grava distructie a parenchimului tiroidian prin liza. Cu ocazia lizei acestor
celule, rezulta o desechestrare de auto Ag fiind puse in libertate tiroglobulina, TPO etc. Dupa RIC
autoreactiv, apare in a 2a etapa, distinct un RIU autoreactiv.
Boala autoimuna pancreatica - diabet zaharat de tip I
RI autoreactiv este intotdeauna aici precedat de un RI aloreactiv, deci un raspuns fata de non
self.
Colonizarea virala a celulelor Beta pancreatice cu diferite virusuri. Ele devin astfel niste celule
antigenice. Acestea sunt cunoscute initial de celulele NK, care le recunosc dupa expresia
crescuta a ligandului pentru celula NK, NK-L, de NK-R. Rezulta o recunoastere imunologica
nespecifica a celulelor beta pancreatice de catre celulele NK si astfel se activeaza celulele NK
care elibereaza local perforina care contribuie la distructia redusa a acestor celule beta
pencreatice colonizate viral. Rezulta 2 lucruri:

a) Eliberarea local de diverse fragmente de celule beta pancreatice, care sunt captate de MF
si acestea la randul lor transporta fragmentele in ggl. Locoregionali. Pe de alta parte,
unele din aceste macrofage raman pe loc, iar cele care raman pe loc initiaza un proces
inflamator cu ocazia acestor infectii si in final elibereaza diverse IL care modifica fenotipul
de suprafata al celulelor endoteliale aflate local, crescand expresia de receptori de
adeziune celulara

b) Eliberarea diverselor autoAg local


MF initiaza in ggl un RIC aloreactiv (fata de Ag virale) rezultand defapt stimularea LT c
aloreactive (antivirale). LTc sunt lansate in circulatie si fiind celule cu memorie, recunosc
modificarile fenotipice locale, adera la aceste endotelii si patrund intrapancreatic unde recunosc
foarte eficient Ag virale si produc distructia celulelor beta pancreatice. De aici mai departe
rezulta eliberarea de fragmente autoAg si se repeta procesul. Se creeaza conditii foarte favorabil
pentru generarea unui Raspuns Autoimun. Fenomenul acesta cronic, creeaza pe suprafata
celulelor beta pancreatice inca neafectate, molecule MHC II anormale structural si
conformational. Aceasta anormalitate a lor au ca particularitate defectele punctiforme. Cel mai
important defect punctiform : lantul beta de MHC II care in pozitia 57 contine in locul acidului
aspartic alti aa (alanina, valina, serina etc). Prin inlocuirea acidului aspartic, rezulta ca aceste
molecule au o capacitate foarte crescuta e prezentare a unor Ag incarcate electronegativ la
capatul lor carboxiterminal. Structurile Agenice cua ceasta proprietate: Lantul beta de insulina,
GAD decarboxilaza acidului glutamic (gad 65 & 67) joaca rol de sinteza de GABA in neuronii
GABA ergici. Nu se stie cum ajunge aceasta enzima din neuron aici. AutoAg pot fi recunoscute
de catre LTh autoreactive care patrund local, fiind vorba si de un proces inflamator si ele
supravietuiesc in mod obisnuit pentru ca la bolnavii cu diabet zaharat se evidentiaza cu
frecventa foarte mare, existanta unor defecte ale moleculelor Fas pe suprafata LT ar. Nu mai pot
angaja cu Fas L astfel, si aceste celule nu sunt omorate si supravietuiesc. Aceste celule, la
randul lor, supravietuind, trec in ggl locoregionali udne ajungem la etapa ganglionara a
raspunsului. Aici sunt activate de MF prezente care au transportat fragmente Agenice, si rezulta
prin activarea LTh autoreactive, activarea in consecinta a LT citotoxice autoreactive de aceasta
data, nu anti non self cum s a intamplat initial, si in plus mai sunt activate local si LB
autoreactive (activate de autoAg eliberate chiar in etapa initiala de cand celulele au fost
omorate de NK si LT c antivirale). Rezulta astfel un RIC autoreactiv care contribuie la distructia
masiva a celulelor beta pancreatice. Productia de autoAc ( poarta denumirea de ICA anticorpi
anti celula insulara) de catre LB ar .....
Celulele beta pancreatice sunt distruse prin :
55

a) HS IV
b) HS II ar
Se ajunge in final la o distructie severa a celulellor beta pancreatice, distructie mediata celular
dar si umoral.

56