IMUNOPATOLOGIE

Răspunsurile imune normale:

- trebuie să fie strict localizate
- trebuie să se realizeze printr-o clasă adecvată de anticorpi:
 IgM pt RIU primar (față de antigene T-dependente) sau pt orice RIU (față de
antigene T independente)
 IgG pt RIU secundare față de antigene T-dependente
doar în cazul RIU  IgA pt RIU secundare față de antigene T-dependente în mucoase
!!! IgD și IgE nu sunt clase adecvate de anticorpi.
- nu se însoțesc de o cantitate excesivă de imunoglobuline
- nu trebuie să existe cantități excesive de complexe imune
- antigenele trebuie să fie prezentate pe membranele APC profesionale și nu pe membranele
celulelor somatice
- trebuie să fie strict controlate, adică să existe un răspuns funcțional perfect între T helper și
T supresoare/reglatorii
- celulele imune nu trebuie să fie colonizate cu germeni care au habitat și/sau dezvoltare
intracelulară
- niciodată nu generează leziuni tisulare extinse și durabile

REACȚIILE DE HIPERSENSIBILITATE
Reacțiile de hipersensibilitate = RI anormale, lipsite total de efect protector, care se însoțesc de
reacții imflamatorii acute sau cronice care produc leziuni tisulare.

CLASIFICAREA CLASICĂ (Gell-Coombs):

1. hipersensibilitatea de tip I - clasă inadecvată de anticorpi (IgE)
2. hipersensibilitatea de tip II - epitopii vor fi prezentați pe membrane celulare self, adică pe
celule somatice față de care se sintetizează anticorpi “distructivi”
3. hipersensibilitatea de tip III - sunt generate cantități exceive de complexe imune circulante
4. hipersensibilitatea de tip IV - RIC patologic (singura mediată celular); singura întârziată și
persistentă în timp
!! hipersensibilitatea de tip V (o varianta de hipersensibilitate IV): nu o luam încă în considerare
pt că încă se studiază
De la 1-3 se caracterizează prin: toate sunt mediate RIU și sunt considerate a fi hipersensibilități
immediate (manifestările clinice apar rapid după contactul cu antigenul).

1
 HIPERSENSIBILITATEA DE TIP I
HS tip I = RIU anormal declanșat de contactul organismului cu antigene obișnuite față de care
populația generală nu reacționează și care se caracterizează printr-o hiperproducție condiționată
genetic de IgE. Este prototipul reacțiilor alergice (majoritatea se produc prin acest mecanism).

PROPRIETĂȚI:
1. este un RIU deviat (reacționează față de niște Ag față de care n-ar trebui să reacționeze)
2. existența unei condiționări genetice (teren atopic sau alergic)

SCHEMA DE PRINCIPIU A HS TIP I: orice HS I are două etape

a. contact antigenic sensibilizant: este primul contact cu un antigen obișnuit
- nu are manifestări clinice
-conduce la declanșarea unui RIU cu IgE care au o particularitarea că sunt singurii
anticorpi citofili (nu stau în lichide ci se atașează pe membranele celulare care conțin
receptori specifici = receptori Fc-εR)
Principalele celule care au receptori FcεR sunt mastocitele și bazofilele.
b. contactul antigenic declanșator: este contactul nr. n (nu se știe al câtulea)
- întotdeauna zgomotos clinic (cu manifestări clinice)
- antigenul obișnuit, odată intrat în organism, este captat de IgE (deja fixate pe
mastocite și bazofile pe receptorii Fc-εR) → destabilizare conformațională și
electrostatică receptori → semnale declanșatoare care presupun activări de kinaze →
fosforilarea proteinelor citoscheletale → proteinele citoscheletale se organizează în
jurul granulațiilor și deplasează/împing aceste granulații spre membrana externă →
în scurt timp are loc degranularea = eliberarea de mediatori (histamină, enzime litice,
leucotriene, prostaglandine, SRSA = substanța lent reactivă a anafilaxiei) →
mediatorii declanșează manifestările clinice de tip alergic care sunt diferite în funcție
de locul degranulării
 rinită acută/alergică/atopică
 astm bronșic extrinsec sau alergic
 gastroenteropatie alergică sau atopică
 dermatită atopică
Participanții la o HS I sunt:
 antigene obișnuite: populația generală nu reacționează față de ele
 IgE: în mod normal nu sunt în concentrații mari
 mastocite și bazofile: celule cu prezență fiziologică (structuri normale)
Concluzia: singurele componente anormale în acest caz ar fi concentrațiile mari de IgE

2
IgE
- structural foarte asemănătoare cu IgG, numai că lanțurile grele (H) au 4 bucle constante (4
domenii CH) și nu 3 (cum au IgG)
- concentrația normală este extrem de scăzută (de ordinul nanogramelor; spre comparație, IgG
au o concentrație de ordinul miligramelor la suta de ml), motiv pt care se exprimă în unități
internaționale (1 U.I. = 2,5 ng)
La naștere individul are între 0,2 și 2 U.I./ml. Nivelul maxim se atinge la 12-13 ani (200
U.I/ml, pt ca la un adult normal să se plaseze undeva între 30 - 50 U.I/ml.
- durata de viață scăzută (2,5 - 5 zile) → cam atât durează o reacție alergică
- funcțional:
 nu traversează placenta
 nu activează complementul
 sunt anticorpi foarte citofili (se fixează pe Fc-εR, acolo unde sunt prezenți)

RECEPTORII Fc-εR: sunt două categorii

FcεR1:
- înaltă activitate față de IgE, adică ei fixează la concentrații foarte mici
- localizați doar pe membrana bazofilelor și mastocitelor
- structural este heterotetramer: α, β și 2 γ
 lanțul α este transmembranar, destul de scurt, care se fixează pe buclele CH2 din IgE
(deci α fixează imunoglobulina)
 lanțul β este ca un arc (străbate membrana, dar ambele capete rămân în citosol); are
rol structural, dar probabil și o metodă de a amplifica semnalul
 cele 2 lanțuri γ identice sunt transmembranare, pătrund mai adânc în citosol; ele sunt
cele care transmit semnalele activatoare spre enzime
FcεR2 = CD23
- receptor de joasă afinitate (îi trebuie concentrații mai mari de IgE)
- localizare multiplă, pe mai multe tipuri de membrană:
 pe membranele unui tip particular de limfocite B care au primit termenul de
limfocite B CD23+
 pe anumite monocite și macrofage
 pe eozinofile și trombocite
- structural are un singur lanț transmembranar, numai că el are o dispoziție inversată (–COOH
la exterior și –NH3 în citosol)
- are în segmentul extracelular două zone distincte:
 cea mai externă (spre –COOH) este zonă lectinică, cu funcție receptorială propriu-
zisă (este cea care fixează IgE la nivelul domeniilor CH3 și CH4)
 zona de clivaj (sub cea lectinică): pe acest segment receptorul poate sa fie atacat de
proteaze descărcate de celulele care au acești receptori
zona transmembranară (începe la mică distanță sub zona de clivaj)
- îl gasim sub 2 forme:
a. receptor neclivat/integru: funcționeaza ca un receptor de joasă afinitate pt IgE
3
 b. receptor clivat = receptor din care s-a eliberat partea lectinică (partea lectinică devine
CD23s (s = solubil)). Termenul de receptor este parțial corect pt că atunci când a fost
clivat își pierde această funcție, dar capătă valoare citokin-like, adică CD23s va acționa
sinergic împreună cu IL-4 și induce comutarea izotipică în anumite limfocite B a.î. se
produce oprirea producției IgG și IgM și este stimulată cea de IgE.

REGLAREA SINTEZEI DE IgE:

În condiții normale, pentru sinteza IgE participă 3 categorii de celule imune:
- APCuri: celule dendritice și Langerhans
- limfocitele cu rol imunoreglator:
 LTh-2 (RIU) de tip γ: sunt mai speciale, cooperează atât cu LB clasice (LBμ), cât
și cu LB CD23+
LBμ (clasice) sunt setate să producă IgM și apoi IgG sau IgA
LB CD23+ = LBε (pt că stimulează sinteza IgE, nu pt că produc IgE)
 LTh1
 LT reglatorii/supresoare
- limfocitele cu rol efector: LBμ deturnate spre a produce IgE
APCul pornește cu un Ag obișnuit din periferie și ajunge în zonele T dependente din organele
limfoide secundare → vor veni la cooperare LT. Primele sunt LTh2ε, care se activează și încep să
secrete cantități semnificative de IL-4 (care stimulează RIU secundare) → IL-4 stimulează atât
LBμ, cât și LBε. Primele activate sunt LBε → secretă proteaze care acționează chiar în vecinătatea
membranei (pe același limfocit sau paracrin) → atacă receptorul CD23 pe zona de clivaj, care se
rupe și se eliberează zona externă = zona lectinică (devine moleculă citokin-like). Împreună cu IL-4,
zona lectinică stimulează LBμ și în aceste limfocite se produce switchul izotipic → blochează
producția IgM și, în loc să producă IgG/IgA trec pe producție IgE). Se pare că dacă ar fi fost doar
IL-4, nu se mai producea switchul spre IgE (deci e nevoie acest semnal de la un receptor special).
Reglare:
a. CD23s (solubil) stimulează sau nu în funcție de faptul dacă este glicozilat sau nu (stimulează
răspunsul cu IgE doar în formă glicozilată)
 stimulează glicozilarea: un grup de citokine numite GEF, descărcate tot de LTh2ε
 inhibă glicozilarea: alt grup de citokine (GIF), descărcat de LTreglatorii/supresoare
b. LTh1 (stimulează RIC, deci mereu sunt contra unui RIU) descarcă IFNγ care inhibă
producția de IgE
Mecanismele supresoare explică de ce IgE există mereu în cantități mici.

În condiții patologice (în HS tip I) individul sintetizează cantități mari de IgE. Cauze posibile:
 un numar cel puțin dublu de LBε → crește cel puțin de 2 ori producția de CD23s
 nr dublu sau triplu de limfocite Th ε → IL4 și GEF cresc
 nr redus (deficit numeric și funcțional) de LT supresoare → scade GIF și automat crește
glicozilarea
 număr scăzut de LTh-1 → indivizii sunt predispuși la multe complicații (lipsa LTh-1
împiedică apărarea antitumorală)
 tipuri particulare de MHC I și MHC II (haplotipuri particulare)
 pt MHC I au fost dovedite HLA-B8 → slabi activatori ai limfocitelor T supresoare
 pt MHC II: HLA-DR2/3/5 → activatori puternici ai limfocitelor Th-2ε