Imunopatologia

– Hipersensibilitatea –

Caracteristicile raspunsurilor imune normale

1) Raspunsurile imune (RIU/RIC) trebuie sa fie intotdeauna strict localizate;
2) RIU trebuie sa se realizeze printr-o clasa adecvata de atc.
• IgM – pt RIU primar sau pt RIU secundar pt atg T-independente;
• IgG – pt RIU secundar fata de atg T-dependente;
• IgA – pt RIU secundar la nivelul mucoaselor;
IgD si IgE reprezinta clase inadecvate!
3) RIU sa nu genereze cantitati excesive de atc;
4) Sa nu apara cantitati excesive de complexe imune;
5) Atg sa fie prezentate doar pe mb APC-urilor profesionale; niciodata pe mb celulelor
somatice, care nu sunt APC-uri;
6) RI U/C sa fie strict controlate, adica sa existe un echilibru perfect intre LTh si
LTreg (supresoare)
7) Celulele imune sa nu fie colonizate cu germeni;
8) Sa nu apara leziuni tisulare intinse si durabile.

Hipersensibilitatea = raspunsuri imune anormale, lipsite total de efect protector, insotite

de raspunsuri inflamatorii puternice acute sau cronice care produc leziuni tisulare
profunde.

Clasificarea hipersensibilitatiilor dupa Gell-Coombs

 Hipersensibilitatea de tip I:
 Apare o clasa inadecvata de atc – IgE;
 Hipersensibilitatea de tip II:
 Atg incep sa fie prezentate pe mb celulelor somatice fata de care
vor sintetiza atc de tip IgM/IgG pe care ii numim citotoxici;
RIU anormal
 Hipersensibilitatea de tip III:
 Se produc cantitati excesive de complexe imune circulante (CIC). Cand
acestea traverseaza vasul si trec in tesut genereaza o inflamatie foarte
puternica si leziuni severe;
 Hipersensibilitatea de tip IV:
 Singura forma de RIC anormal
 Cand celulele imune sunt colonizate cu germeni care au habitat si/sau
dezvoltare intracelulara
 De la acesta anomalie se genereaza inflamatie cronica foarte severa, cu
leziuni tisulare profunde.

1
Incadrarea clasica
 HS I, II si III: hipersensibilitati imediate;
 HS IV: hipersensibilitate intarziata.

Hipersensibilitatea de tip I

Este un RIU anormal declansat de contactul organismului cu niste atg obisnuite fata de care
populatia generala nu reactioneaza. Acest RIU anormal se manifesta prin hiperproductia,
conditionata genetic, de IgE.

 atg obisnuite: nu sunt imunogene puternice;

 hiperproductia este conditionata genetic: teren atopic.

Schema de principiu a HS I
2 etape/ faze. Intre cele 2 etape poate sa treaca foarte mult timp. Prima etapa nu o atrage pe a 2-a.

1. Contactul antigenic sensibilizant

 Este mereu primul contact
 Nu are manifestari clinice
 Presupune declansarea unui RIU in care se vor produce IgE. Acestea nu prea
raman in circulatie pt ca sunt atc citofili: se ataseaza de mb celulare – mastocite
si bazofile – prin FcεR si se depoziteaza pe acesti R.
2. Contactul antigenic declansator
 Este al n-lea contact
 Mereu exista manifestari clinice

Mecanism
Atg (acelasi atg initial) intra din nou in contact cu organismul. El se fixeaza foarte rapid pe IgE.
Acestea la randul lor sunt deja fixate pe FcεR pe mastocite si bazofile. Prin R se declanseaza
transductia semnalului si celulele se vor degranula eliberand: histamina, serotonina, enzime litice,
PG, leucotriene, SRSA(substanta lent reactiva a anafilaxiei), PAF(factor activator plachetar).

Aceste substante declanseaza manifestari clinice alergice

 Rinita alergica;
 Astm bronsic extrinsec/alergic;
 Dermatita atopica;
 Gastroenteropatie exudativa/atopica;
 Orice reactie la orice nivel la care a patruns atg.

2
La HSI
 participa atg obisnuite
 mastocite si bazofile
 IgE: acestea sunt singurul element anormal, mai ales ca se descarca in concentratii mari

IgE
o Au structura foarte asemanatoare cu IgG
o Lanturile grele (Heavy) au 4 domenii CH
o Se gasesc in concentratii foarte, foarte mici in conditii normale: se exprima in U.I.(unitati
internationale):
1 U.I. = 2,5 ng
- La nastere: 0.2-2 U.I/ml
- 12-13 ani: max. 200 U.I./ml
- La adult: 30-50 U.I./ml
o Durata de viata: 2.5-5 zile
o Ca particularitati functionale:
 Nu traverseaza placenta
 Nu activeaza complementul
 Sunt atc foarte citofili – mediat de FcεR

FcεR – sunt de 2 tipuri:

 FcεR I
 Sunt R de inalta afinitate pt IgE, fixeaza IgE chiar si cand aceasta este in cantitati
foarte mici.
 Sunt localizati numai pe mb mastocitelor si bazofilelor
 Structural : heterotetramer:
- 1 lant α
- 2 lanturi β
- 2 lanturi γ
 Lantul alpha este asezat transmb si el fixeaza propiu-zis IgE, la
nivelul domeniului CH2
 Lantul beta este un lant interpus intre alpha si gamma: are rol
,,structural”, de solidarizare
 Lantul gamma este transmb: patrunde destul de adanc si transmite
semnalul spre enzimele celulare
 Toate aceste lanturi sunt solidarizate prin legaturi puternice,
covalente de tip disulfidic
 FcεR II/CD23
 R de joasa afinitate, actioneaza la concentratii destul de mari de IgE
 Localizare
 Mb unui tip special de LB care au fost denumite LBε(CD23+)

3
  Mb unor:
 Monocite
 Macrofage
 Eozinofile
 Trombocite
 Structural
o Un singur lant transmb: extremitatatea COOH la exterior si extremitatea NH 2 la
interior
o Acest lant prezinta niste zone distincte:
 Cel mai la exterior; extremitatea COOH este zona lectinica. Aceasta zona
este cea care va forma legaturile cu domeniile CH3 si CH4 din IgE
 Zona de clivaj
 Zona transmb(STM)
 Segmentul intracelular(SIC)
o Poate sa existe sub 2 forme
 Forma de R neclivat: functiomeaza ca un R de joasa afinitate pt IgE
 Forma de R clivat/solubil: taierea se face la nivelul zonei de clivaj si ceea
ce rezulta este CD23s
 Clivajul: cand celulele(LBCD23+, monocite, macrofage,...) se
activeaza ele descarca proteaze. Aceste proteaza proprii taie R
CD23 pe zona de clivaj. In acest moment R nu mai poate fixa IgE;
in schimb capata proprietatii de citokina, devine molecula
semnal.
 Sub forma cytokine-like CD23s incepe sa actioneze sinergic cu
IL4 si ele vor stimula mecanismul de switch izotipic in anumite
LB. Acestea vor opri productia de IgM si IgG si vor incepe
productia de IgE.

DESEN

Reglarea sintezei de IgE

I. In conditii normale.

Pt sinteza de IgE participa 3 categorii de celule:

1. APC-uri(celule dendritice in primul rand, mai ales formele Langerhans)

2. Limfocite cu rol imunoreglator:
- LTh2ε: sunt LTh2 care coopereaza, schimba informatie atat cu LB clasice/LBμ(ele
secreta prima data IgM in RI primar). LTh2ε schimba informatie si cu
LBε/LBCD23+
- LTh1
- LTreg/supres
3. Celule cu rol efector: LBclasice(LBμ) care in final ajung sa produca IgE

4
MECANISM

APC-urile capteaza atg obisnuite, fabrica epitopi si pleaca cu acesti epitopi spre organele limfoide in
zonele T-dependente. Primele limfocite activate sunt LTh2ε. Ele se activeaza prin cooperare
bidirectionala cu APC-urile si incep sa produca prin activare cantitati importante de IL4. Aceasta ajuta
ulterior, in etapa urmatoare cand LTh2ε coopereaza si cu LB clasice.

Inainte ca LTh2ε sa coopereze cu LBμ ele coopereaza cu LBε(CD23+). In urma acestei cooperari
LBε se activeaza si descarca proteaze prin care se autocliveaza pe R CD23. Acest R CD23 este pus in
libertate in asa fel incat in urmatoarea etapa cand LTh2 coopereaza cu LBμ va exista si stimulare
citokinica, cooperare non-cognitiva prin IL4 si CD23s.

I. Captarea atg pe APC

II. Prezentarea epitopilor rezultati pe molecule MHC II spre LTh2 ε. Acestea se activeaza
si devin limfoblasti ε(LbTh2ε) si produc IL4 in cantitati mari
III. LbTh2ε coopereaza prima data cu LBε care pun in libertate CD23s
IV. Cooperarea in LbTh2ε si LBμ si asupra lor vor actiona simultan si IL4 si CD23s motiv
pt care ele se transforma in LbBμ si apoi in plasmocite in care se produce fenomenul
de switch izotipic si incepe productia de IgE.

SCHEMA

Concentratia de IgE in conditii normale este foarte mica pt ca R CD23s nu poate actiona direct ca
citokina, el trebuie mai intai glicozilat. Aceasta glicozilare este foarte strict controlata de catre
organism in sensul ca exista:

1. Factori stimulatori ai glicozilarii: glicozilation-enhancing-factors GEF. Sursa principale de

GEF este LTh2ε
2. Factori inhibitorii ai glicozilarii GIF: glicozilation-inhibiting-factors. Acestia sunt produsii
in primul rand de LTreg.
3. Mai exista un mecanism negativ de control exercitat de LTh1. Acestea produc IFNγ prin
care ele blocheaza sinteza de IgE

II. In conditii patologice

Apar cantitati mult mai mari de IgE. Aceste concentratii crescute sunt explicate prin unul sau mai
multe mecanisme.

1. Exista indivizi care prezinta genetic un nr. dublu de LBε => un nr. dublu de CD23s care sa
stimuleze productia.
2. Exista indivizi care se nasc cu un nr. dublu/triplu de LTh2ε => o productie mult mai mare
de IL4 si GEF.
3. Deficit in nr. si/sau functia LTreg/s => scade cantitatea de GIF => creste mult glicozilarea
lui CD23s.
4. Indivizi cu haplotipuri particulare de molecule MHC I si II:

5
 a. MHC I de tip HLA-B8. Acesta este un foarte slab activator al LTs, care vor fi in
deficit.
b. MHCII de tip HLA-DR 2, 3 sau 5. Acesta este un puternic activator pt LTh2ε.

In consecinta apare hiperproductia de IgE care se depoziteaza foarte mult pe mastocite si bazofile.
Aceasta depunere creste foarte mult riscul de activare al acestor celule

MECANISMUL DE ACTIVARE AL MASTICITELOR SI BAZOFILELE(celule efectorii)

Celulele efectorii sunt mastocitele si bazofilele.

Atg se fixeaza pe IgE, acesta sufera o destabilizarea electrica, transmisa apoi la FcεR I care se
destabilizeaza electric si vibrational si genereaza semnale, transmise prin lanturile γ, in profuzimea
mastocitelor si bazofilelor, . Aceste semnale, dupa amplificarea pe proteine adaptor ajung la 3
enzime cheie

1. Adenilatciclaza. Ea este stimulata, creste concentratia de AMPc Proteinkinaza A

2. Fosfolipaza C. Aceasta va declansa cascada PIP2 cu formarea de
 IP3 Ca 2+ in citosol
 DAG Proteinkinaza C

Se transmit semnale activatoare spre citoschelet,

cu activarea microtubulilor si microfilamentelor si se expulzeaza

granulatiile cu mediatori preformati

- Histamina
- Serotonina
- Enzinele litice

Aceste 2 enzime merg pe calea reactiei rapide de descarcare a mediatorilor preformati.

3. Fosfolipaza A2. Ataca fosfolipidele membranare cu declansarea cascadei arahidonatului din

care se vor obtine:
Factorul activator plachetar
Tromboxani Pe calea ciclooxigenazei
Prostaglandine
Leucotriene
Lipoxine Pe calea lipooxigenazei
Toti acesti mediatori de pe calea PLA2 sunt mediatorii neoformati. Ei se descarca mai tarziu
pt ca este nevoie de timp pt sinteza lor.

Toti acesti mediatori stimuleaza puternic reatia inflamatorie

6
 I. Mediatorii preformati

1. HISTAMINA
 Efect vasoactiv:
o Vasodilatatie;
o Cresterea permeabilitatii. Vasele mici, mai ales la nivelul
 Tract respirator: venulele
o Bronhoconstrictie;
o Edemul mucoasei bronsice;
o Hipersecretia unui mucus modificat: foarte vascos si foarte aderent.
 Tub digestiv
o Spasmul musculaturii netede cu contractii dureroase abdominal;
o Edem intens.
 Cardio-vascular
o La acest nivel apar efecte doar daca histamina este descarcata in concentratii foarte
mari direct in sange, in circulatia sistemica;
o Hipotensiune arteriala severa;
o Tulburari de ritm – tahiarimii, pot genera fibrilatie atriala.

Toate aceste maifestari sunt caracterizeaza socul anafilactic.

2. SEROTONINA
 Dubleaza efectele histaminei, mai ales la nivel vascular.
 Celelalte efecte sunt aproape inexistente.

3. ENZIMELE LITICE
 Hidrolaze acide
 Triptaze enzime care produc leziuni in tesuturile in care se descarca
 Chimaze

II. Mediatorii neoformati

1. FACTORUL ACTIVATOR PLACHETAR(PAF)

 Este vasoactiv;
 Contractia musculaturii netede bronsice si digestive;
 Efect bradicardizant sever;
 Vasoconstrictie, pana la vasoconstrictie coronariana importanta;
 Aritmii pe zona de bradicardie.
 Activeaza trombocitele, mastocitele, bazofilele si in general leucocitele

2. PROSTAGLANDINELE
 PGD2: vasoactiva
bronhoconstrictor puternic
 PGF2α: stimuleaza mai mult bronhoconstrictia

7
 3. Tromboxanii – TXA2 – Stimuleaza agregarea trombocitelor si face vasoconstrictie puternica.
4. LEUCOTRIENELE
 SRSA – substanta lent reactiva a anafilaxiei este formata din LT B4, C4, D4 si E4
 Intervine in socul anafilactic
o Vasodilatatie severa
o Cresterea permeabilitatii
o Bronhoconstrictie intensa
o Scaderea contractilitatii miocardice
 LTB4: chemoatractant mai ales pentru neutrofile
genereaza bronhoconstrictie

5. FACTORII CHEMOATRACTANTI
 Pt eozinofile
o Histamina;
o ECFA – un grup de citokine care constituie Factorul Chemoatractant pt Eozinofile
al Anafilaxiei.
 Pt neutrofile
o LTB4;
o NCFA – un grup de citokine care constituie Factorul Chemoatractant pt
Neutrofile al Anafilaxiei.

Astmul bronsic alergic

Este un sindrom clinic caracterizat prin crize recurente de dispnee cu caracter expirator
determinate de contactul mucoasei bronsice cu un antigen declansator.

Criza de astm bronsic din punct de vedere clinic se caracterizeaza printr-o triada:

 Bronhoconstrictie generalizata
 Edemul mucoasei bronsice
 Hipersecretia unui unui mucus foarte vascos

Crizele de astm se tot repeta in asa fel incat exista o evolutie a astmului bronsic pe care o incadram
in 3 faze:

1. FAZA INITIALA
In care sunt crize de astm bronsic, dar intre crize pacientul este total asimptomatic.
2. FAZA INTERMEDIARA
Sunt crize si intre acestea incepe sa se instaleze o hipersensibilitate bronsica,
evidentiabila prin teste de reactivitate.
3. ASTMUL AVANSAT/FAZA TARDIVA

8
 Crizele sunt din ce in ce mai multe si de mai lunga durata. Intre crize exista atat
manifestari clinice cat si paraclinicie de disfunctie respiratorie obstructiva, cu scaderea
VEMS.
MECANISMELE ASTMULUI BRONSIC
Atg se fixeaza pe IgE care este fixat pe FcεR I de pe mastocitele si bazofilele bronsice. Se elibereaza
mediatorii pre- si neo- formati(detalii mecanism) care in criza de astm bronsic sunt grupati didactic,
in functie de actiunile lor, in 2 mari clase: mediatorii bronhospastici si mediatorii chemoatractanti.

A. Mediatorii bronhospastici
1. Histamina
2. PG
3. SRSA
4. Toti ceilalti care au componenta bronhospastica

BRONHOSPASMUL

In conditii normale tonusul bronsic este mentinut prin echilibrul dintre cele 2 nucleotide:
AMPc(bronhodilatator) si GMPc(bronhoconstrictor).

In conditii patologice mediatorii bronhospastici se fixeaza pe R de pe celulele musculare netede

bronsice. Acesti R apartin superfamiliei R cuplati cu proteine G. Acesti R dupa transductie vor stimula
guanilatciclaza deci va creste GMPc care iduce triada: bronhoconstrictie, edem, mucus vascos.

Bronhospasmul evolueaza fazic(urmarit usor prin spirometrie – VEMS). S-a observat ca de fapt
exista 2 bronhospasme:

I. Bronhospasmul initial care apare la aproximativ 2 ore de la contactul atgenic. La

aproximativ 2 ore VEMS-ul scade brusc si incepe sa revina la normal la aproximativ 4 ore
de la contact.
II. Bronhospasmul 2 se instaleaza in medie la 10 ore. VEMS-ul scade foarte mult si revine la
normal pe la 16 ore

Primul bronhospasm este generat de eliberarea mediatorilor preformati pe cand al 2-lea de

mediatorii neoformati care actioneaza mult mai mult timp, sunt mult mai greu metabolizanti.

Primul bronhospasm dispare pt ca este generat in primul rand de histamina care este repede
indepartata, in principal, de 2 enzime: histaminaza si N-metil-transferaza.

B. Mediatorii chemoatractanti
Aproape toti genereaza vasodilatatie si cresterea permeabilitatii. Pe acest fond ei atrag in tesutul
bronsic multe tipuri de celule sanghine, in primul rand: eozinofile, neutrofile si trombocite. Ele mai
atrag si monocite.

1. Eozinofilele
o Sunt atrase local de histamina si ECFA

9
 o Se activeaza si genereaza 2 categorii de efecte
 Favorabile
 produc histaminaza prin care se indeparteaza histamina
 produc PGE 1 si 2. Acestea blocheaza productia de histamina din
mastocite si bazofile.
! PGE1 si PGE2 au efecte histamin-like.
 Fagociteaza granulatiile eliberate din mastocite si bazofile

 Nefavorabile
 Produc proteina majora bazica PMB, o proteina cu efect
citotoxic asupra celulelor epiteliale bronsice. Se vor distruge
celulele epiteliale bronsice si apare denudarea de mucoasa, in
insule.
2. Neutrofilele
o Sunt atrase local de LTB4 si NCFA
o Se activeaza si descarca
 Enzime litice
 Specii reactive de O2 si N2
o Reactia inflamatorie acuta incepe sa se manifeste major prin distructii tisulare.
3. Trombocitele
o Sunt atrase mai ales de catre PAF
o Ele sunt celule CD23+ si ele pot fixa Ige. Acesta este un efect favorabil pt ca in
felul acesta se indeparteaza o parte din IgE.
o Elibereaza TGFβ care este
 Chemoatractant pt monocite
 Stimulator al fibroblastilor care incep sa produca, colagen care induce
fibroza bronsica. In timp se produce remanierea fibroasa a bronhiilor.
o Produc HRF(Histamine releasing factor)
o Pot produce concentratii mici de specii reactive de O 2
o Se agreaga, declanseaza hemostaza cu aparitia de microtrombi care pot bloca
vasele mici din peretele bronhiilor si in felul acesta apare micronecroza in
epiteliul bronsic.

Concluzie
Acumularea progresiva a tuturor acestor celule care se mai si activeaza genereaza un proces
inflamator acut care apoi devine cronic. Pe acest fond de inflamatie cronica, in timp, se genereaza
insuficienta respiratorie cu hipoxemie si hipercapnie.

10