Curs 2 Imunologie 2 – 07.03.

2017

Calea clasica a Sistemului Complement

Factorii cai clasice

C1- este prin excelenta factor specific caii clasice si e un complex trimolecular alcatuit din
C1q, C1r, C1s cu bara deasupra ceea ce inseamna ca este un complex enzimatic activ. C1q este
subunitatea de recunoastere, C1r si C1s sunt enzimele – serin-proteaze, cea mai activa fiind C1s.
C1q – se gaseste in concentratie foarte joasa in plasma si in lichidele interstitiale = 70microg/ml.
Structural: este un complex proteic format din 6 subunitati identice si fiecare din ele este alcatuita
din cate 3 lanturi polipeptidie: A, B, C care se dispun helicoidal unul in jurul celuilalt. Fiecare
subunitate se plaseaza cu extremitatile COOH si NH2 paralele cu celelalte subunitati.
Subunitatile COOH privite in cristalografie sunt globuloase, asemanatoare cu o floare – aceasta
zona globuloasa este cea care se fizeaxa pe ac – IgG-CH2 si IgM-CH2, CH3. Extremitatile NH2
sunt lineare- asemanatoare tijelor florii. Cele 6 subunitati se asambleaza 2 cate 2 sub forma literei
Y.
Extremitatile COOH se vor atasa de buclele din Ig G si IgM doar daca pe ac a fost fixat un ag si a
produs exteriorizarea celor 60 de aa.
C1q dupa ce s-a atasat de CH2 se destabilizeaza vibrational si atrage cele 2 componente C1s si
C1r.

C3 - este componenta centrala pentru calea clasica si calea alterna (la nivelul ei se
intalnesc cele 2 cai). Concentratia lui este mult mai mare = 0,5-1,5 mg/ml. Dpdv structural este
complet diferit de C1: este o proteina alcatuita din 2 lanturi de aa – alfa=lant greu pentru ca are
110 kDa si Beta=lant usor – 70 kDa; lanturile sunt legate intre ele prin punti SS.
Desen:

Lantul a este ca un tub care are la extremitatea NH2 un buzunar hidrofob in care este
internalizata o grupare tiol-esterica. Aceasta grupare este foarte bine protejata aici, fiind cea mai

1
Curs 2 Imunologie 2 – 07.03.2017

importanta zona functionala. Lantul B este orientat antiparalel. La nivelul extremitatii NH2 se
afla un situs in care se va atasa C5 (nu de la inceput).
Activarea lui C3 se face pe 2 cai:
1. Enzimatica – activare puternica, realizata de niste complexe enzimatice = C3 covertaze =
C3aze atat a caii clasice, cat si a caii alterne.
2. Non-enzimatica – este mult mai slaba si este specifica doar caii alterne.
Activarea enzimatica presupune atacul extremitatii NH2 a lantului a, dar proteoliza respecta
buzunarul. Zona care se pune in libertate devine C3a care va ramane in faza fluida si are rol
proinflamator/ proflogistic – va deveni o anafilatoxina. Ceea ce a ramas devine C3b.
C3b nu poate sa stea in fluide, ci trebuie sa se lege de membrane devenite non-self – membrane
pe care s-au asezat ac constituindu-se complexe imune membranare. Dupa ce s-a indepartat NH2,
zona din lantul a se destabilizeaza electrovibrational si se transmite si spre lantul a si spre lantul
B. Prima zona care primeste modificarea este buzunarul hidrofob care se desface, isi relaxeaza
deschiderea si legatura tiol-esterica poate fi externalizata. Aceasta legatura este polara (cu zone
negative si pozitive) si se ataseaza cu usurinta de alte grupari polare (NH2, OH) din membrana
non-self. Prin aceasta grupare tiol-esterica, C3b va opsoniza toate membranele non-self. Prin
opsonizare, C3b executa recunoastere imunologica nespecifica a NS.
Activarea non-enzimatica este realizata de apa. Apa este agentul activator care poate patrunde
accidental in buzunarul hidrofob si va duce la hidroliza gruparii tiol-esterice. Hidoliza gruparii
duce la destabilizarea electrovibrationala a moleculei => se transmite modificarea in lantul a din
C3 astfel incat mai spre extremitatea COOH se exteriorizeaza o secventa de aa care poate sa
ataseze o alta proteina= factorul B al caii alterne si astfel se declanseaza calea alterna.

C4 – este componenta specifica caii clasice; este in concentratie mica = 400-500

microg/ml. Structura: este foarte asemanatoare cu C3, dar are 3 lanturi a,B,Y legate prin punti
SS; lanturile sunt unidirectionale- extremitatile COOH si NH2 in acelasi sens. Lantul a seamana
foarte bine cu cel din C3; are si el la extremitatea NH2 tot un buzunar hidrofob in care este
internalizata tot o legatura tiol-esterica – diferenta consta in faptul ca la C4 deschiderea e atat de
mica incat nu poate intra sub nicio forma o molecula de apa accidental=> nu se poate activa non-
enzimatic. Activarea C4 se face strict enzimatic. Lantul B are rol de sustinere. Lantul Y la
extremitatea NH2 are un situs pe care se va fixa C2.
Activarea C4 este realizata tot de C1s – merge la lantul a si il ataca tot pe extremitatea NH2 din
care se desprinde C4a. Se produce astfel o modificare electrovibrationala care e preluata imediat
in buzunarul hidrofob care exteriorizeaza leg tiol-esterica, ceea ce a ramas din molecula fiind
C4b. C4b prin legatura esterica polara se ataseaza de alte grupari polare din molecula non-self.
C4a este o anafilatoxina mult mai slaba.

2
Curs 2 Imunologie 2 – 07.03.2017

C2 – actioneaza tot in calea clasica. Este formata dintr-un singur lant polipeptidic. Se
activeaza tot prin proteoliza limitata facuta de C1s. In urma activarii => C2a care va ramane in
faza fluida, dar nu are rol proinflmator si C2b care se va lega de ceilalti (C3b, C4b) si va intra in
componenta convertazelor.

C5, C6, C7 – au afinitate unul pentru celalalt; se asambleaza intru-un complex

trimolecular inca din faza fluida si initiaza faza terminala a caii clasice. Acest ansamblu il
activeaza pe C8.

C8 – este constituit din 3 lanturi. Rol: polimeraza pentru C9.

C9 – este alcatuit tot dintr-un lant. Pluteste in lichidele interstitiale si in sange sub forma
unor placute si in prezenta lui C8 activ si a calciului se asambleaza – ori de cate ori se intalnesc,
placutele se leaga intre ele sub forma unor structuri tubuliforme care au afinitate pentru
membrana non-self pe care o perforeaza => brese din loc in loc care in membrana non-self nu se
pot repara, membranele self se pot „coase” la loc. In membranele non-self (fara protectie
anticomplement) apare liza osmotica.

Mecanismele Caii Clasice

-presupune parcurgerea a 3 etape cu viteza foarte mare:
1. generarea C3azei
2. generarea C5azei
3. generarea MAC.
Ca sa se poata declansa calea clasica, trebuie indeplinite concomitent niste conditii:
 Sa existe complexe imune membranare
 Cel putin una din cele 3 subunitati ale lui C1q sa fie stimulata de complexele imune.
Complexele imune membranare inseamna modificarea antigenica a unei membrane. O membrana
este antigenica cand: apartine unei celule straine organismului sau cand este o membrana proprie
modificata antigenic, fie prin infectare virala/ parazitara/ bacteriana, fie cand pe membrana self se
ataseaza niste haptene. Pe aceste structuri antigenice se vor fixa in RIU primar – IgM, iar cand e
RIU secundar -IgG / IgA.
1. La un moment dat in organism apar ag membranare non-self constitutive (din interior) sau
atasabile (din exterior). Aceste antigene sunt imediat recunoscute si se declanseaza RIU pe care
se ataseaza Ig. Atasarea Ig este rapid resimtita electric in lanturile grele pana la nivelul buclelor
CH2 in IgG / CH2 si CH3 in IgM si se exteriorizeaza gruparea de 60 de aa care atrage C1q din
lichidele interstitiale – extremitatea COOH- zona globuloasa a subunitatii; urmeaza destabilizarea

3
Curs 2 Imunologie 2 – 07.03.2017

electrica a C1q si se transmite informatia spre C1r care isi modifica si ea tiparul frecvential si
atrage C1s. Acum C1 este activata si e gata de atac.
C1s il va ataca in prima etapa pe C4 – pe extremitatea NH2 a lantului a => C4a + C4b. In
buzunarul C4b apare gruparea tiol-esterica care va veni in contact cu non-selful. C4b o data ce s-
a fixat pe membrana non-self, suporta o modificare conformationala astfel incat ii creste
afinitatea pentru C2 care va fi astfel atras spre membrana non-self => complex C4bC2 care este
foarte aproape localizat de C1qC1rC1s activat si prin C1s este atacat C2 care este astfel scindat in
: C2a + C2b astfe incat puin mai taziu apare pe membrana complexul C4bC2b = C3aza.
In C3aza, C2b este enzima, iar C4b este cofactor al enzimei.

2. C3aza are afinitate pentru C3. C3 vine in vecinatatea membranei si va fi atacata de C3aza pe
extremitatea NH2 a lantului a => C3a-faza fluida + C3b care prin gruparea tiol-esterica
exteriorizata din buzunar fie se ataseaza de membrana non-self de unul singur astfel incat o
opsonizeaza, fie se ataseaza la C3aza formand complexul C4bC2bC3b = C5aza. Si in C5aza
enzima este tot C2b.
C5aza ataca C5 => C5a-faza fluida si este cea mai puternica anafilatoxina + C5b.

3. C5b nu se mai ataseaza de membrana nonself. C5b ramane in faza fluida in vecinatatea
membranei. In aceasta forma dezvolta o mare afinitate pentru C6 si C7 si astfel se formeaza un
complex enzimatic: C5bC6C7 activat care prin miscare browniana se fixeaza pe membrana non-
self. C7 este componenta care face atasarea pentru ca are proprietati de detergent si se insera in
lipidele membranare. Abia dupa ce C7 s-a atasat poate fi tras si C8. In aceste conditii, C8 il
activeaza pe C9 si se constituie complexul C5bC6C7C8C9 = MAC care are ca piesa centrala
C9 care perforeaza membrana si genereaza liza osmotica.

Concluzie: calea clasica este initiata prin recunoasterea imunologica specifica prin Ig a non-
selfului, iar rolul complementului este de a definitiva actiunea ac.

Calea alterna a Complementului

-participa 2 categorii de factori : factori specifici ai caii alterne- sunt intotdeauna activatori +
factori comuni cu calea clasica- unii sunt activatori si unii sunt inhibitori.
Factorii specifici:
Factorul B - este o proteina prezenta in concentratii mici in lichidele interstitiale (200microg/ml)
–este alcatuit dintr-un singur lant polipeptidic, iar functional este omologul lui C2 – intra in
componenta C3azei si a C5azei din CA.
4
Curs 2 Imunologie 2 – 07.03.2017

Factorul D – este o proteaza care e de la inceput activa, este si foarte puternica, dar nu produce
leziuni, in primul rand pentru ca se afla in concentratie mica : 1-2 microg/ml si in al doilea rand
pentru ca are o specificitate extrema de substrat – are afinitate pentru o singura proteina: FB
numai cand acesta se leaga de C3.
Properdina – este o proteina in concentratii mici (20 microg/ml); este stabilizator pentru C3 aza
din calea alterna
Factorii comuni –sunt 2 categorii :
 Activatori: C5, C6, C7, C8, C9
 Inhibitori : I = factor antifactori atasabili, distruge C3b si C4b; H = se opune constituirii
accidentale a C3azelor pe membranele self.