ONCOGENEZA

Definitie boala canceroasa

• Boala canceroasa este caracterizata prin prezenta in
organism a unei populatii celulare cu origine
monoclonala care este in expansiune continua prin
crestere autointretinuta.

• Celulele maligne nu se mai supun controlului

mecanismelor fiziologice de reglare a proliferarii celulare.

• In acest context poate apare cu mare probabilitate o

subpopulatie capabila de a migra si de a se adapta la
alte micromedii straine generand tumori secundare
(metastaze).
 Modalitati prin care pot rezulta celule
canceroase
• cresterea activitatii de proliferare a unuia
sau mai multor tipuri celulare;
• reducerea potentialului de diferetiere al
anumitor celule;
• impiedicarea apoptozei (moartea celulara
programata);
• dotarea cu potential invaziv si de colonizare a
unor teritorii rezervate altor celule;
• anularea cerintelor pentru factorii de crestere
si a raspunsului la factorii inhibitori produsi de
celule.
 Caracteristicile celulei canceroase 
• cresterea necontrolata;
• proprietatea de imortalitate (celulele maligne se
multiplica nedefinit in culturile celulare iar celulele
normale pierd capacitatea de diviziune si dupa
aproximativ 50 de generatii mor);

• reactivitatea redusa la mecanismele de feedback (ce

controleaza cresterea normala in vivo si in culturi);

• cresterea in gramezi dezordonate (in mod normal

celulele ce se divid cresc in strat monocelular);

• pierderea proprietatii de inhibitie de contact;

• respiratia anaeroba.
 CANCERUL – BOALA GENETICA?
• Studiul cancerului reprezinta o prioritate pe plan mondial
datorita faptului ca acesta se situeaza pe locul al doilea
ca mortalitate si morbiditate;

• Datele obtinute din cercetari efectuate asupra etiologiei

cancerului sugereaza ca in 50-90% din totalul cancerelor
umane sunt implicati factorii de mediu – si din acestia
90% ii reprezinta factorii chimici, restul fiind datorat
factorilor fizici si biologici;
• Modificarile produse de acesti factori la nivel genomic
si transmiterea ereditara sustin ipoteza naturii
genetice a cancerului
 CANCERUL – BOALA GENETICA?
• La ora actuala este unanim acceptata teoria
genetica a cancerului;
• Ea considera ca numeroase modificari genetice
acumulate la nivelul unor gene critice existente
in genomul tuturor celulelor normale conduc la
alterarea sistemelor de control si reglare ale
diviziunii celulare;
• Consecinta este proliferarea necontrolalata a
unor celule comparativ cu celulele normale din
care provin;
• Aceasta alterare este transmisibila ereditar.
 Conditii genetice precursoare ale cancerului

• Sunt reprezentate de:

• anomalii cromozomiale sau genetice,
• afecţiuni transmise ereditar cu risc de cancerizare,
• diverse distrofii şi afecţiuni benigne(adenoame, polipi)
• Transmiterea de oncogene care pot determina apariţia unor stări
clinice şi biologice precursoare sau a unor cancere: transmiterea
directă a genei BRCA 2 la bărbaţi produce ginecomastie
unilaterală cu ectazie canaliculară urmată de malignizare.
• Anomalii cromozomiale: trisomia 21, sindromul
Klinefelter( sindrom XXY), sindromul de deleţie al
cromozomului 13. Trisomia 21 se asociază cu un risc mai mare
de apariţie a leucemiei acute şi a tumorilor solide( 10-20 x) .
Sindromul de deleţie a cromozomului 13 se asociază cu risc mare
de retinoblastom bilateral.
• Sindroamele polipozice colice ereditare(Turcot, Gardner) se
asociază cu un risc foarte mare de malignizare.
 Conditii genetice precursoare ale cancerului

• Sdr. Peutz-Jeghers( predispune la cancer de colon, mamar având

ca markeri fenotipici: pete hiperpigmenate punctiforme în regiunea
periorală, mucoasa bucală, extremităţi)

• Xeroderma pigmentosum ( afecţiune ereditară rară cu transmitere

recesivă caracterizată prin defect de reparare a ADN-ului)
determină cancere cutanate multiple în copilărie la persoanele
expuse la radiaţia UV. Iniţial la naştere băşicuţe, mici umflături,
eritematoase, apoi hiper sau hipopigmentate. La 3-4 ani apar
tumori benigne cutanate care se transformă în epitelioame,
melanoame, cancere ale pleoapei, corneei asociat cu retard psihic,
epilepsie.

• Anemia Fanconi( transmitere ereditară, având ca markeri

fenotipici: anemie, microcefalie, înălţime mică, rinichi în potcoavă,
pigmentare cutanată, anomalii oculare) predispune la leucemii acute
mieloide, cancere epidermoide ale joncţiunilor cutaneo-mucoase,
cancer de ficat.
 Conditii genetice precursoare ale cancerului
• Sindrom de ataxie –teleangectazie(transmitere ereditară, constă
în: ataxie cerebeloasă progresivă, teleangectazii oculare şi
cutanate, deficit imunitar) predispune la apariţia de limfoame.

• Neurofibromatoza Recklinghausen( transmitere dominant

autosomală) – neurofibroame, pete pigmentare cafenii, molluscum-
evoluează frecvent spre sarcoame şi predispun la apariţia de
glioame cerebrale.

• Cancerele ereditare multiple: sindromul Li-Fraumeni ( defect al

p53) se asociază cu un risc crescut de cancere mamar, de colon,
cerebral, sarcoame, leucemie. Boala Cowden poate determina pe
lângă hamartoame cutanate, cancer mamar( 30-50%), tiroidian.

• Boală inflamatorie intestinală(rectocolita ulcerohemoragică),

boala Crohn prezintă risc crescut pentru neoplasmul de colon.

• Gastrita cronică atrofică are risc de malignizare

CANCERUL–BOALA GENETICA?
• In 1911 Peyton Rous
a descoperit ca
injectarea unui extract
din celulele tumorale
de la gaini bolnave
producea tumori
maligne la gaini
sanatoase.
 Genele implicate in carcinogeneza
• Sunt de numarul sutelor;
• Primul indiciu ca celulele eucariotelor superioare pot
contine gene specifice care produc cancer au rezultat
din studiile mecanismelor moleculare virale care produc
tumori la animale;
• La sfarsitul anilor 70 studiul capacitatii transformante a
virusului care produce sarcomul aviar (VSR) de catre
Peyton Rous a dus la edificarea conceptului de
oncogena si intelegerea mecanismului procesului
malign;
• Astfel unele retrovirusuri (si virusuri acut transformante)
poarta in genomul lor impreuna cu genele proprii si o
gena care poate transforma celulele normale ale gazdei
in celule canceroase. Ea a fost numita oncogena virala
(v-onc).
 Genele implicate in carcinogeneza

• Principalele tipuri de gene implicate in

carcinogeneza sunt:
- oncogenele
- genele supresoare ale cresterii
tumorale(antioncogene);
- genele de stabilitate(antimutationale)
- genele microARN(ARNmi)
 1.Oncogenele
• Sunt variante mutante ale unor gene
normale implicate in crestere si
diferentiere-protooncogenele.
• Aceste prototoncogene se activeaza prin
mutatii dominante cu castig de functie care
modifica comportamentul de multiplicare al
celulei.
• Oncogenele pot fi oncogene virale(v-onc)
si oncogene celulare(c-onc).
 1a. Oncogenele virale

• Oncogenele virale sunt fragmente de ADN

viral capabile in anumite conditii sa induca
transformarea tumorala
• Celulele canceroase pot sa apara in urma
actiunii virusurilor tumorale specifice
• Virusurile tumorale sunt de doua tipuri:
• Cu genom ADN (ex. papilloma si
adenovirusurile)
• Cu genom ARN (retrovirusuri).
 Virusuri ADN tumorale
• Virusuri sADN(genom de 8kb):
• -vs. papilloma-epidermodisplazie veruciforma si asociat
cancer de col uterin(tulpinile high risk 16,18, 31, 45)
• Virusuri complexe(genom de 100-200kb):
• EBV(Human herpes virus 4) asociat cu limfom Burkitt,
limfom Hodgkin
• Virusul HV40-mezotelioame
• HV tip 8-sarcom Kaposi
• HBV virus este vs. ADN dar are comportament
asemanator cu vs. ARN in ceea ce priveste modul de
replicare. ADN este transcris in ARN atat pentru
fabricarea proteinelor virale cat si pentru replicare
genomica. ARN-ul genomic este transcris apoi in ADN
genomic: reverstranscriptie.
 Virusuri ADN tumorale
• Hepatita VHB este o problema de sanatate
majora datorita corelatiei stranse intre prezenta
de HBsAg la purtatorii cronici si a HCC. In
Taiwan studii au aratat ca purtatorii de AgHBs
au un risc de a dezvolta HCC de 217 ori mai
mare decat nepurtatorii.
• 51% din decesele la puratorii de antigen sunt
produse de ciroza hepatica si HCC comparativ
cu decesul prin aceeasi cauza la populatia
generala care este de 2%.  
 Retrovirusuri
• RSV-tumori aviare
• HTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite T;
• HTLV-2-leucemia cu celule paroase;
• HTLV-3, actual HIV-SIDA;
• VHC – cancer hepatic
Infectarea si transformarea unei celule
prin retrovirus
 Infectarea si transformarea unei celule prin
retrovirus
• 1. Legarea la un receptor de suprafata specific;
• 2. Preluarea prin endocitoza sau prin fuziune
directa cu membrana plasmatica; 
• 3. Catena sens de ARN este copiata de catre
revers transcriptaza in catena antisens de ADN.
Aici polimeraza actioneaza ca o ADN polimeraza
ARN-dependenta.
• Deoarece revers transcriptaza este o ADN
polimeraza, ea are nevoie de un primer.
• Acesta este un ARNt care este incorporat in
particula virala de la celula gazda anterioara;
 Infectarea si transformarea unei celule prin
retrovirus
• 4. ARN este inlocuit si degradat de o RNA-za virala.
Revers-transcriptaza actioneaza ca o ADN-polimeraza
ADN dependenta si copiaza noul ADN intr-o molecula
dublu catenara. Aceasta forma de ADN a
retrovirusului este cunoscuta sub denumirea de
provirus;
• 5. ADN dublu catenar este circularizat si integrat in ADN-
ul celulei gazda, folosind o integraza. Acest ADN va fi
copiat de fiecare data cand ADN-ul celular este copiat,
iar provirusul se comporta ca o gena celulara normala;
• 6. ARN genomic din catena sens este copiat din ADN
integrat de catre ARN polimeraza II a celulei gazda, care
copiaza in mod obisnuit o gena in ARNm. ARN genomic
este apoi prelucrat la extremitati.
 Structura unui retrovirus
• La fiecare extremitate
sunt situate secventele • Virus ARN matur/ADN
repetitive(TR); proviral al unui retrovirus
• TR nu codifica proteine;
• La capatul 5‘ se gaseste
regiunea U5 iar langa
capatul 3‘ regiunea U3.
• PBS este primer binding
site;
• tRNA se ataseaza in
acest punct atunci cand
revers transcriptaza
initiaza copierea ARN.
• LTR contin promotori sau
stimulatori ai transcriptiei.
 Structura unui retrovirus
• Genomul unui retrovirus contine 3 gene :
-gag (codifica miezul viral);
-pol (codifica revers transcriptaza
virala);
-env (codifica proteinele capsulei
virale si oncogena virala:
v-onc).
The Rous Sarcoma Virus (RSV)
Structura RSV
• gag, codifica proteina
capsidei
• pol, codifica revers
transcriptaza
• env, codifica proteina de
invelis
(anvelopa)
• v-src, codifica o
tirozinkinaza, o enzima
ce ataseaza grupari
fosfat la reziduurile Tir
ale diferitelor proteine din
celulele gazda si pot
deveni oncogenice.
 1b. Protooncogenele

• Sunt gene din celulele normale implicate

in controlul cresterii, proliferarii si
diferentierii celulare normale prin
produsii pe care ii codifica;

• Ele sunt secvente de ADN ce codifica

proteine localizate in diferite
compartimente celulare si care se exprima
in diferite stadii ale ciclului celular;
 Protooncogenele
• Au introni, ceea ce oncogenele retrovirale nu
au;
• Au inalt grad de conservare structurala, fapt
ce evidentiaza rolul lor important in viata celulei;
• Au ereditate mendeliana;
• Sunt intotdeauna pozitionate in acelasi loc in
genom;
• Nu au secvente LTR, fata de v-onc, care sunt
intotdeauna inconjurate de secvente LTR;
 1c. Oncogenele celulare
• Oncogenele celulare sunt derivate din genele
normale celulare – protooncogenele;

• Accidental, in urma unor modificari care le

afecteaza structural sau functional, ele se pot
transforma in oncogene, determinand o
proliferare celulara intensa si transformarea
maligna a celulei purtatoare;

• Produsul genic al unei oncogene este o

oncoproteina.
 Oncogenele celulare-clasificare
• Dupa functia indeplinita si localizarea celulara
oncoproteinele celulare se clasifica in 7 clase:

1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2;

2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: erb
B1, Kit;
3. receptori fara activitate tirozinkinazica:c-mas;
4. proteine G membranare:H-ras, K-ras, N-ras;
5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice:c-mos, c-raf ;
6. reglatori cu localizare citoplasmatica:c-crk;
7. factori de transcriere: c-erb.
 Clase de oncoproteine
1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2
Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular.
Oncogenele contribuie la malignizare prin activarea permanenta si
exagerata a receptorilor membranari care amorseaza proliferarea
sau diferetierea;
2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:
30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine cu
activitate kinazica, in marea lor majoritate receptori ai factorilor de
crestere. Moleculele acestor oncoproteine sunt capabile sa
declanseze, in absenta ligazilor specifici, fosforilarea reziduurilor
tirozinice care furnizeaza permanent si necontrolat semnale
intracelulare care promoveaza proliferarea nelimitata.
Exemple :
• erb B1 – specifica domeniul kinazic al receptorului pentru factorul
de crestere epidermal (EGFR)
• Kit – receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)
 Clase de oncoproteine
3. receptori fara activitate tirozin kinazica
protooncogena c-mas care codifica receptorul
angiotensinei;

4. proteine G membranare
Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, N-ras)
codifica proteine mici cu greutate moleculara de 21 K-
daltoni cu proprietatea de a lega si hidroliza adenozin
trifosfatul (ATP);

5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice

Genele c-mos produc reglarea desfasurarii meiozei
normale;
Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;
 Clase de oncoproteine

6. reglatori cu localizare citoplasmatica

c-crk fosforileaza tirozina;

7. factori de transcriere
Sunt cunoscuti peste 20 de factori de transcriere care
sunt alcatuiti din 2 domenii funtionale ce produc
legarea la ADN si activarea trascriptiei. Exemplu : c-
erb A codifica proteina Erb A care este receptor al
hormonilor tiroidieni.
 2.Gene supresoare ale cresterii
tumorale (antioncogene)
• Sunt gene care prin produsii lor inhiba
proliferarea celulara;
• Mutatiile cu pierderea functiei duc la
cresterea si prolifererea celulara
necontrolata si apoptoza ineficienta;
• Genele au un caracter recesiv
• Inactivarea ambelor alele ale unei GST
schimba comportamentul celulei devenind
mutant(LOH-lost of heterozigosity).
 3. Gene de stabilitate (antimutationale)

• Sunt gene responsabile de integritatea

genomului si de fidelitatea transferului de
informatie;
• Corecteaza leziunile ADN spontane sau
induse de agenti fizici, chimici sau biologici;
• Pierderea functiei ambelor alele (comportament
recesiv) are ca rezultat esecul repararii leziunilor
ADN;
• Aceasta duce la aparitia unui numar mare (de
ordinul miilor) de leziuni de ADN stabile,
transmisibile la descendenti.
 4.Gene microARN
• Nu codifica proteine
• Codifica secvente de ARN monocatenar cu
dimensiuni de 21-23 nucleotide;
• Acestea sunt implicate in reglarea post-
transcriptionala a expresiei genice;
• Actioneaza in 2 moduri: blocarea translatiei
ARNm in proteine sau prin degradarea
ARNm;
• Functional actioneaza ca GST(au tinte critice
anumite oncogene) sau ca oncogene(inhiba
expresia unor GST)
 Trasaturile generale ale cancerului

• Caracterul clonal al cancerului

• Cancerul – boala genetica

1 -Sindroame neoplazice transmise ereditar
2- Sindroame ereditare asociate cu risc
crecut de
aparitie a cancerului
 Caracterul clonal al cancerului-Dovezi
A. Inactivarea unui cromozom X la femei in
cadrul procesului de lionizare

• Au fost investigate diferite femei care au

dezvoltat diferite tumori si care erau
heterozigote pentru polimorfismul G6PDH;

• Aproape invariabil s-a gasit ca tesutul tumoral

exprima doar una dintre cele doua alele
G6PDH;

• Acesta este un indiciu ca tumora a luat nastere

dintr-o singura celula si nu din doua.
 Caracterul clonal al cancerului-Dovezi

B. Anomalii citogenetice caracteristice

-Cromozomul Philadelphia apare in celulele maligne

ale majoritatii pacientilor cu leucemie mieloida cronica
(LMC).
Faptul ca aceasta translocatie apare in toate celulele
maligne ale unui individ cu LMC sustine notiunea de
clonalitate a tumorii.
Cromozomul Philadelphia
 Cancerul – boala genetica - Dovezi
1. Sindroame neoplazice transmise ereditar

• Sunt cunoscute peste o suta de boli monogenice ale

caror fenotipuri includ diferite forme de cancer;

• Majoritatea sunt autozomal dominante;

• Cancerele conditionate monogenic sunt relativ rare si

se deosebesc de corespondetele lor determinate
multifactorial (cancerele comune) prin urmatoarele
caracterstici :
Sindroame neoplazice transmise ereditar
- Caracteristici
• Segrega in familii conform modelului ereditatii
monogenice;
• In familiie mici, ca urmare a penetrantei, cel mai
adesea incompleta a genei patologice, aceasta
trasatura poate trece neobservata;
• De aceea afirmarea determinismului monogenic este
posibila numai in urma investigarii unor familii
numeroase sau prin cumularea datelor obtinute prin
investigarea mai multor familii;
• Varsta la care debuteaza boala este redusa (cancere
pediatrice), comparativ cu cele comune;
• Tumorile primare sunt multiple si multifocale, in timp
ce neoplasmele comune sunt frecvent monocentrice.
 Cancerul – boala genetica - Dovezi

2. Sindroame ereditare asociate cu risc

crecut de aparitie a cancerului
Aceste sindroame genetice se
caracterizeaza prin :

• Transmitere autozomal recesiva;

• Fragilitate cromozomiala-prin instabilitate
genetica;
• Predispozitie la dezvoltarea unor cancere.
 STABILITATEA GENETICA CELULARA
Este mentinuta prin interventia mecanismelor
care asigura :
a. pastrarea integritatii structurale si
functionale a ADN-ului prin :
• - prevenirea erorilor din timpul replicarii si
recombinarii;
• - corectarea erorilor produse accidental sau prin
actiunea unor agenti din mediul extern sau
intern;
• - protectia fata de actiunea unor produsi de
metabolism (radicali liberi);
b. segregarea riguros exacta a
cromozomilor in cursul diviziunii
celulare.
 Instabilitatea cromozomiala

IC constitutionala - sindroamele de
« rupere

comozomiala »;

IC dobindita
 Instabilitatea cromozomiala dobandita

• Instabilitatea dobandita prin agenti carcinogeni :

• Celulele tumorale pot fi transformate malign ca urmare a
expunerii la agentii care lezeaza ADN-ul;

• Radiatiile cosmice, telurice, ultravioletele au o rata de

mutageneza de 1/1.000.000 mutatii / gena / diviziune celulara.
Mutatiile sunt consecinta erorilor necorectate ale replicarii si
recombinarii ADN-ului;

• Substantele precarcinogene sunt metabolizate in carcinogeni

potenti. De exemplu hidrocarburile policiclice aromatice
(aflatoxina B) prin activare cu citocrom P-450 altereaza structura
ADN-ului.
• Infectii virale
 Sindroame cu instabilitate
cromozomiala
• Fanconi Anaemia (FA)

• Ataxia Telangiectazia (AT)

• Bloom Syndrome (BS)

• Xeroderma pigmentosum (XP)

 Anemia Fanconi
• Anemia Fanconi(AF) este o boala de instabilitate a
genomului produsa prin mutatii ale genelor ce regleaza
replicarea dependenta de inlocuirea segmentelor de
ADN produsa prin lincajele dintre lanturile de ADN
• AF apare prin alterarea unui complex de proteine
nucleare specializate pe repararea leziunilor ADN.
Proteinele AF coordoneaza un mecanism complex de
reparare care cuprinde cele 3 cai clasice de reparare:
• Recombinarea omoloaga
• Repararea nucleotidelor excizate
• Repararea prin sinteza translezionala
 Fanconi Anaemia (FA)

Proteinele codificate de genele AF au roluri

in:
• Raspunsul la stresul oxidativ
• Reglarea ciclului celular
• Repararea ADN
• Stabilitate cromozomiala
• Supresie tumorala
 Anemia Fanconi
• Cea mai frecventă formă de insuficienţă
medulară ereditară, autozomal recesiva
• caracterizată prin statură mică, anomalii
scheletale, anemie aplastică,
• incidenţă crescută a leucemiei şi
tumorilor solide
• sensibilitate celulară crescută la agenţii
toxici pentru ADN.
Fanconi Anemia (FA)
 Fanconi Anemia (FA)

A: gaps; B: breaks; C: deletion; D: triradials; E:

quadriradials; F: complex figures; G: dicentric.
Giemsa staining.
 Ataxia telangiectazia
• Afectiune genetica neurodegenerativa cu o
incidenta 1/40000 – 1/100000 si in care
frecventa heterozigotilor este de aproximativ 1%.
• Heterozigotii au o predispozitie la cancer de 3-4
ori fata de normal(limfom, leucemie) si afectiuni
ale sistemului imunitar.
• Gena ATM(11q) este clasificata prima in
topul genelor implicate in etiologia
cancerului, chiar si inaintea genei BRCA 1 de
pe cromozomul 17q implicata in cancerul
mamar.
ATM ataxia telangiectazia mutated
• Roluri
• Furnizeaza informatii • Gena ATM este localizata
necesare producerii unei pe 11q
proteine care este
localizata in nucleu si
care controleaza ritmul
cresterii si diviziunii
celulare
• Rol in dezvoltarea
normala a sistemului
nervos si imun
• Recunoaste lanturile de
ADN rupte sau avariate
si le repara prin
activarea unor enzime
Ataxia telangiectazia-Sindromul Louis–
Bar
• Ataxia se refera la
coordonarea
deficitara,
• Telangiectazia se
refera la micile
dilatatii ale vaselor de
sange.
 Ataxia Telangiectasia (AT)
rearrangement in 7p14, 7q35, 14q11, (localisations of

receptor T genes, immunoglobulin superfamilly) or 14q32.

 Mecanismele moleculare ale
oncogenezei :

• Activarea unei protooncogene;

• Inactivarea GST;

• Alterarea genelor de stabilitate.

 I. Activarea unei protooncogene

Mecanisme de activare:

• Insertia virala;
• Amplificarea genica;
• Mutatia punctiforma;
• Translocatia cromozomiala;
• Transpozitia intr-o regiune cromozomiala
activa.
 1. Insertia virala

• Reprezinta procesul de intergrare a genomului

viral sub forma de provirus in genomul celulei
gazda.

• In functie de tipul de virus inserat avem 3 cazuri :

1. Retrovirusuri – sunt ribovirusuri(ARN) ce contin in

genomul lor oncogene pe care le-au achizitionat din
genomul celulelor parazitate. Dupa insertia lor in
genomul celulei gazda (ca provirusuri), genomul
retroviral este copiat cu ajutorul reverstranscriptazei
virale si sunt copiate si oncogenele virale care sunt
apoi traduse in oncoproteine ce vor interfera
programele vitale ale celulei gazda.
 1. Insertia virala

2. Retrovirusuri acut transformante - pot transforma

rapid in cateva zile celulele in cultura si induc formarea
tumorilor la gazde potrivite in aproximativ 2-8 saptamini.
• Replicarea este defectiva, necesita un virus helper

• Genomul unui retrovirus tipic are trei gene : gag, pol,

env care asigura infectivitatea si capacitatea replicativa.

• Genomul unui retrovirus acut trasformant are pe

langa cele trei gene clasice si o gena aditionala v-
onc.
 1. Insertia virala

3. Virusuri ADN sau ARN nepurtatoare de

oncogene care intervin in cancerogeneza prin
mecanismul de mutatie prin insertie;

• Aceste oncogene nu au corespondenti celulari;

• Provirusul se insera in acest caz in interiorul

unei protooncogene pe care o activeaza , nu
produce el insusi oncoproteine
 2. Amplificarea genica

• Este procesul prin care o protooncogena normala

structural este amplificata intr-un numar foarte mare
de copii (zeci-sute) astfel incat se va sintetiza o
cantitate mare de oncoproteina;

• Exemple de activare prin amplificare genica : trei familii

de gene myc, erb B, ras;

• In neuroblastom gena c-myc este amplificata in 50% din

cazuri
• iar in cancerul de san sunt amplificate erb B si c-myc in
20% din cazuri
 3. Mutatia punctiforma
• Este reprezentata de
• substitutia unei singure baze azotate cu o alta
baza azotata sau
• deletia unei baze din structura unei
protooncogene. Ea duce la sinteza unor
proteine anormale sau trunchiate;
• Mutatiile punctiforme pot fi localizate in regiunile
structurale si duc la modificari calitative ale
produsilor genici sau pot fi localizate in regiunile
reglatoare si duc la modificari cantitative ale
proteinelor;
 3. Mutatia punctiforma
• Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o
protooncogena:
• familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) – si apar frecvent in
cancerele de colon, pulmonar si vezica urinara;
• Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.
• p-53 - rol in control ciclu celular (inhibitie) produce
tranzitie perioada G→S
- mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din cazurile
de:
-cancer de colon, san, vezica urinara si plaman
-cancerul hepatic - mutatia G-249-T
4.Translocatii cromozomiale (rearanjari)
• Sub influenta factorilor mutageni pot apare modificari
structurale de tipul translocatiilor ducand la modificarea
pozitiei genelor pe cromozom.

• Cel mai cunoscut rearanjament cromozomial specific

neoplazic este cromozomul Philadelphia (Ph1) – un
cromozom mic, acrocentric observat la 90% din pacientii
cu LMC. El este produs prin translocatie reciproca ,
balansata intre segmentele bratelor lungi ale
cromozomului 9 uman si cromozomul 22(t 9 ;22).
• Punctul de ruptura de pe cromozomul 9 este situat intr-
un intron al protooncogenei (c-abl) spre capatul
bratului q si care este translocat de pe cromozomul 9 pe
cromozomul 22.
• Are loc fuzionarea unei portiuni a protooncogenei cu o
portiune a genei de pe cromozomul 22 (bcr) si se
formeaza o gena hibrida (bcr/abl) care va duce la
sinteza unei proteine hibride (Bcr/Abl) cu activitate
tirozinkinazica crescuta.
4. Translocatii cromozomiale (rearanjari)

• gena himera
functionala (bcr/abl)
 proteina
himera(Bcr/Abl) 
activitate
tirozin‑kinazica 
transformare celulara
 5.Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa

• Limfomul Burkitt este o tumora frecventa

in copilarie si se intalneste relativ frecvent
in regiunile cu malarie din Africa Centrala
si Noua Guinee.
• Un rol important in etiologie il au tintarii si
virusul Ebstein Barr dar evenimentul
central il constituie activarea unei
protooncogene. S-a descoperit o
translocatie caracteristica, reciproca intre
cromozomul 8 si cromozomul 14 (t 8; 14)
in 90% din cazuri.
Limfomul Burkitt - citogenetica
 Limfomul Burkitt – alte aspecte

• Mai pot apare

translocatii (t 2;
8) in 5% din
cazuri si t (8;
22) in 5% din
cazuri.
5. Transpozitia intr-o regiune cromozomiala
activa
• Fiecare din cele trei apropie
protooncogena c-myc de
una din genele pentru
imunoglobuline; ca urmare
a noilor relatii spatiale c-
myc este activata
dobandind proprietati
oncogenice;
• In limfomul Burkitt nu apar
gene himerice dar
protooncogena este adusa
intr-un mediu cromatinian de
transcriptie activa.
II. Inactivarea genelor de supresie
tumorala

• GST codifica semnale

antiproliferative si
proteine care inhiba
mitoza si cresterea
celulara, avand ca
rezultat apoptoza.
 II. Inactivarea genelor de supresie tumorala
• GST inhiba formarea tumorilor prin 2 mecanisme:
- prin proteinele produse inhiba mitoza sau
- prin mentinerea starii de heterozigotie a alelei normale;

• Alterarea GST contribuie la malignizare doar atunci cand ambele

alele ale sale sunt inactivate secvential sau se pierd.

• Prin utilizarea sondelor de ADN s-a demonstrat ca progresia

majoritatii tumorilor solide se coreleaza cu pierderea heterozigotiei;

• Un exemplu de pierdere a starii de heterozigotie il constituie

retinoblastomul care este o tumora rara (1/20000 de nasteri) a
celulelor retiniene, care se manifesta in primii ani de viata. Exista
doua forme maligne: forma ereditara si forma sporadica;
Inactivarea genelor de supresie tumorala-
Retinoblastomul

• Forma ereditara are transmitere

autozomal dominanta. Copiii cu
retinoblastom au risc mare sa
dezvolte in adolescenta sau la
varsta adulta alte neoplazii. Ei
sunt purtatorii unei mutatii in
celulele germinale ale unuia dintre
parinti
• Gena este localizata pe
cromozomul 13q14 si se noteaza
cu Rb. Celulele normale ale
copiilor cu Rb ereditar sunt
heterozigote pentru markerii ADN
(au o alela normala);

• In celulele tumorale starea de

heterozigotie este pierduta datorita
deletiei alelei normale.
Mecanisme ale heterozigozitatii in retinoblastom
 Retinoblastomul
• Gena RB 1 codifica o proteina RB cu rol in
controlul ciclului celular si in controlul
apoptozei.
• Proteina RB fosforilata interactioneaza cu
un factor de transcriptie, proteina E2F1
care actioneaza in faza G1ca promotor al
transcriptiei
BRCA1si BRCA2-cancer de san
BRCA1si BRCA2-cancer de san
• Sunt GST care impreuna sunt raspunzatoare de
producerea a 2-3% dintre cancerele de san si de
ovar;
• Sunt gene autozomal dominante reprezentate
de mutatii germinale
• Riscul aparitiei cancerelor la femeile purtatoare
este de 85-90% pe parcursul intregii vieti si de
50% pana la 50 de ani.
• Proteinele BRCA au rol in repararea ADN dar si
in reglarea transcriptiei
 Inactivarea genelor de supresie tumorala-
Proteina p53

• Produsul proteic este o proteina de 53

kilodaltoni;
• Este localizata pe 17p13
• Este un factor de transcriptie cu nivel
redus de expresie in conditii normale
• Blocheza multiplicarea celulara daca:
• -celula are ADN afectat sau
• -daca exista alte tipuri de afectare celulara
prin apoptoza.
 Exemple de GST
• gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei gene
produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere autozomal
dominanta.
• Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi,
asimptomatici cu risc de a se transforma malign.
• gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) – situata pe cr.18. Pierderea
heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale si in 40 % din
adenoamele de colon.
• Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale.
• gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5
• mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale dar si in
formele familiale
• gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi, aparat
genital si splina
• gena Rb (Retinoblastom) cr. 13
• gena NF1 (Neurofibromatoza 1) – pe cr. 17 si raspunde de aparitia
neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom neoplazic familial
• gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii
• gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in cancerul
de san ereditar.
• gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai importante
gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice si impiedicarea
aparitiei tumorilor.
 III. Alterarea genelor de stabilitate
(antimutationale)
• Integritatea moleculelor de ADN este mentinuta de sisteme
enzimatice multiple care corecteaza leziunile ADN aparute spontan
sau induse de agenti fizici sau chimici;

• Genele de stabilitate sunt implicate in integritatea structurala a

moleculelor de ADN si conservarea informatiei genetice;

• Mutatiile genelor ce codifica acest sistem de corectare a leziunilor

ADN duce la instabilitate genomica;

• Aceasta se coreleaza cu riscul crescut de dezvoltare a cancerului;

• Mecanismele genelor antimutationale pot fi clasificate in primare,

care actioneaza asupa leziunilor de ADN si secundare care previn
acumularea unui numar critic de leziuni in genom
 III. Alterarea genelor de stabilitate
(antimutationale)
• In 1993 a fost descrisa prima gena de
susceptibilitate la cancerul de colon non-
polipozic: hMSH 2 de pe cz. 2;
• In 1994 a fost descrisa o alta gena de
susceptibilitate pentru cancerul familial de colon:
hMLH 1 de pe cz. 2 si genele hPMS 1 (cz. 2) si
hPMS 29 (cz. 7) implicate in susceptibilitatea la
cancerul de colon;
• Pierderea stabilitatii genomului poate fi
considerata o stare precanceroasa. Ea poate
fi constitutionala si se transmite ereditar.
Sfatul genetic in procesele maligne

• Indivizii sunt considerati candidati pentru

protocoalele de evaluare a factorilor de
risc pentru cancer daca au un istoric
personal si/sau familial(pe linie materna
sau paterna) de trasaturi sugestive pentru
cancerele ereditare.
Sfatul genetic in procesele maligne
• Urmatoarele aspecte sunt sugestive pentru
cancerele ereditare:
• Varsta precoce a debutului ( cancerul de san in
premenopauza)
• Cancere primare multiple la acelasi individ( cancerul
colorectal si endometrial)
• Cancer bilateral in organe pereche, sau cancere
multifocale(cancer de san bilateral sau cancer renal
multifocal)
• Aparitia aceluiasi tip de cancer la rude
apropiate( mama, fiica si surorile cu cancer de san)
• Cancere aparute in mai multe generatii ale unei
familii( transmitere autozomal dominanta)
Sfatul genetic in procesele maligne
• Aparitia unor tumori rare( retinoblastom,
melanom ocular, cancer duodenal)
• Aparitia cancerului in organe
neobisnuite( cancer mamar la barbati)
• Histologie tumorala neobisnuita( carcinom
tiroidian de medulara)
• Tumori rare asociate cu defecte congenitale( T.
Wilms si anomalii genitourinare)
• Grupuri etnice cunoscute a fi la risc pentru
cancere ereditare(ereditatea ashkenazilor este
asociata cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2
 Perspective noi in diagnosticul si
tratamentul proceselor maligne
• Metode de depistare precoce:
• Markeri tumorali specifici:
• PSA antigen specific prostatic
• CA 125 cancer ovarian, uterin
• CA 15-3 cancer mamar
• CA 19-9 cancer colon, VB
• CA 195 cancer pancreatic
• Translocatii cromozomiale-crz. Philadelphia
• Dozarea nivelului de exprimare al receptorilor estro-
progesteronici in cancerul mamar-predictia
raspunsului la tratamentul hormonal
 Tratament specific cancer
• Tratamentul cu anticorpi monoclonali
• Ac monoclonali fata de Ag CD20 in limfoamele non-
Hodgkin-Zevalin
• Ac mono fata de Ag CD52 de pe suprafata
limfocitelor T din LLC-Campath
• Ac monocl fata de AG CD33 in LMA-Mylotarg
• Ac monocl fata de proteinele ERB B2 amplificata in
cancerul de san-Herceptin
• AC impotriva EGFR(epidermal) in CCR-Erbitux
• AC impotriva VEGF(vascular) in CCR si pulmonar-
Avastin
 Tratament specific cancer
• Tratamentul cu molecule mici impotriva proteinelor
oncogenetice
• Gleevec-inhiba activitatea proteinei himerice BCR-ABL
din LMC dar si PDGFR(fact crestere plachetar) si KIT in
tumorile stromale gastrointestinale
• Iressa si Tarceva inhiba specific EGFR in cancerele
pulmonare
• Terapia genica
• Distrugere specifica a celulelor canceroase prin insertia
unor virusuri oncolitice
• Insertia unor GST
• Inactivarea oncogenelor prin inhibarea selectiva a
transcriptiei acestora
Urmarea…

• In 1956, la 55 de ani
dupa epocala sa
descoperire, Peyton
Rous a fost rasplatit
cu premiul Nobel .
Rous avea 87 de ani
si din fericire a trait
suficient pentru a fi
onorat, deoarece
premiul se acorda
numai savantilor care
sunt in viata…