FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Importanta problemei
In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza colica familiala se
credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte rare.
De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai
multe localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in practica a cunostintelor
geneticii va duce la reducerea semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala cu scopul de a estima
riscul individual de cancer si a propune eventuale masuri preventive
FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI
Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in
momentul fecundatiei
Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu
Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat; daca
ambele alele de la nivelul locusului sunt identice individul este numit homozigot pentru
acel locus; daca alelele sunt diferite individul este numit heterozigot.
FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI
!recventa cancerelor umane cu determinare genetica este apreciata intre " - 10#
In cadrul cancerelor determinate genetic se deosebesc forme ereditare si forme cu
predispozitie familiala; cancerele ereditare propriuzise reprezinta doar 1 - $# din
totalitatea cancerelor.
%aracteristicile principale ale cancerelor cu determinism genetic sunt&
frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
aparitia la varste tinere
caracterul multifocal sau bilateral
FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI
In cadrul cancerelor ereditare deosebim&
transmiterea directa a procesului malign 'retinoblastom nefroblastom
neuroblastom(
transmiterea unei gene modificate ')*%A1 )*%A$(
transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare
transmiterea de neoplazii endocrine multiple
Sunt cunoscute la om peste $00 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea
cromozomiala exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in putine
cazuri
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Caracteritici
Incidenta anormal de mare a cancerului de regula cu acelasi tip +istopatologic si
cu aceeasi localizare primitiva
varsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
cancere colonice familiale
melanom multiplu atipic familial
cancer de san ereditar
sindroame familiale de tumori endocrine multiple
cancere familiale pediatrice
retinoblastomul ereditar
nefroblastomul ereditar
neurofibromatoza
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice !amiliale
*eprezinta aprox "# din totalul cancerelor colonice
,rincipalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal
sunt&
polipoza adenomatoasa familiala
cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic 'sindrom -.nc+(
polipoza colica familiala /uvenila
sindromul ,eutz-0egers
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Melanom m"ltipl" atipic !amilial
Se transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign si nevi displazici
In aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor
pancreatice si a neoplaziilor in general
reprezinta " - 10# din totalul melanoamelor
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancer mamar ere#itar
%ancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta
" - 10# din adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 1" ani si este bilateral 'simultan sau secvential(
CANCERE FAMILIALE EREDITARE $in#roame !amiliale #e neoplazii en#ocrine
m"ltiple %MEN&
%aracteristici&
prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ
tumorile sunt +ipersecretante
prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
transmitere autosomal dominanta
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere !amiliale pe#iatrice
Retinoblatom"l ere#itar
tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale
$0 # din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale
transmiterea este autosomal dominanta
gena responsabila *b1 este situata pe cromozomul 123;
copiii au risc ulterior de malignitate in special osteosarcoame si melanoame dar si
alte sarcoame limfoame leucemii tumori cerebrale
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere !amiliale pe#iatrice
Ne!roblatom"l ere#itar
inci#enta egala a !ormei ere#itare i a celei pora#ice
!orma ere#itara ete bilaterala i ete aociata c" "n in#rom mal!ormati'
partic"lar( in#rom"l )AGR* ne!roblatom + aniri#ie + anomalii genito"rinare +
retar# mental,
"nt implicate mai m"lte gene it"ate pe cromozom"l --p
copii a" ric crec"t #e aparitie a cel"i #e.al #oilea cancer( in pecial le"cemii
a" lim!oame
CANCERE DE GR/0 FAMILIAL
CANCERE DE GR/0 FAMILIAL
Caracteritici
Incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui
grup familial
riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
varsta precoce la momentul diagnosticului
nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni
exogeni
CANCERE DE GR/0 FAMILIAL
E1emple
%ancere colonice
caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica dar poate la fel de
bine sa fie determinat de factori exogeni
riscul relativ fata de normal este $ - 1
Adenocarcinom mamar
riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de $ - 1
in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian 'se dubleaza(
CANCERE DE GR/0 FAMILIAL
E1emple
Alte adenocarcinoame cu agregare familiala
adenocarcinoame ovariene gastrice uterine
adenocarcinoame mamare colice ovariene si uterine
0REDI$0OZITIE INDI2ID/ALA %ANOMALII CON$TIT/TIONALE $I3$A/
CITOGENETICE&
0REDI$0OZITIE INDI2ID/ALA
Anumite anomalii constitutionale si4sau citogenetice si metabolice se asociaza cu
risc crescut de cancer in special in copilarie dar si la varsta adulta
5u se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de
aparitie a anumitor cancere
%ele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer
0REDI$0OZITIE INDI2ID/ALA
Anomalii #e embriogeneza
Geno#ermatoze
neurofibromatoza von *ec6ling+ausen
boala von 7ippel--indau
Aberatii cromozomiale contit"tionale
8risomia $1 'risc crescut de leucemii(
Sindromul 9linefelter 'risc crescut de cancer mamar si de disembrioame
mediastinale(
$in#roame #e intabilitate cromozomiala
Sindromul )loom
Anemia !anconi
Ataxie - teleangiectazie
:eroderma pigmentosum
$I$TEME GENICE
$I$TEME GENICE
!enotipul malign este consecinta unei mutatii genetice 'o gena normala
protooncogena se transforma intr-o oncogena care poate declansa transformarea
maligna a celulelor suse(
;utatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice #ominante '+eterozigotii
prezinta fenotip manifest( sau recei'e 'numai +omozigotii prezinta fenotipul manifest(
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip
tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene dar uneori o singura oncogena
este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
$I$TEME GENICE
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer sunt
<ncogene
Antioncogene
Alte sisteme genice
= sisteme de reparare a leziunilor AD5
= gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
$I$TEME GENICE
Oncogene
<ncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt
forme aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor.
Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase ci si in evolutia locala si la distanta
si concura la aparitia rezistentei la citostatice.
,roto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea
proliferarea si diferentierea celulara normala.
Sunt necesare mai multe mutatii '> - ? evenimente genice( pentru aparitia
fenotipului canceros
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai mute oncogene
$I$TEME GENICE
Oncogene
,roto-oncogenele pot deveni oncogene prin&
;utatie punctiforma 'frecvent in familia genelor ras(
8ranslocatie
Amplificare genica 'mai ales in familia genelor m.c(
*earan/are genica 'mai ales in +emopatii maligne( 'ex cromozomul ,+iladelp+ia
din leucemia mieloida cronica @ fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl(
Insertia virala 'inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene activand-
o(
$I$TEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce conc"ra la aparitia "nor cancere
c-abl @ leucemie mieloida cronica
c-erb )1 @ cancer epidermoid si glioblastoame
c-erb )$ 'neu( @ adenocarcinom mamar ovar stomac
c-gip @ cancer ovarian si corticosuprarenalian
c-gsp - adenom +ipofizar cancer tiroidian
c-m.c @ cancer pulmonar san col uterin
c---m.c @ cancer pulmonar
c-5-m.c @ cancer pulmonar neuroblastom
$I$TEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce conc"ra la aparitia "nor cancere
c-7a-ras @ cancer de vezica urinara melanom
c-9i-ras @ cancer pancreatic colon pulmon
c-5-ras @ leucemie acuta cancer tiroidian
c-ret - cancer tiroidian
c-ros - glioame
c-9-sam @ cancer gastric
c-sis - glioame
c-src @ cancer colonic
c-tr6 - cancer tiroidian
$I$TEME GENICE
Gene "preoare t"morale %antioncogene&
,rincipala lor functie este in+ibarea proliferarii celulare
Au in general caracter recesiv
,ot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt
inactivate.
$I$TEME GENICE
Antioncogene
,rincipalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele
supresoare&
cancer pulmonar cu celule mici @ gena p"2
polipoza colica familiala @ gena !A,
neurofibromatoza tip II @ gena 5!$
tumori endocrine multiple tip I @ gena ;A5 I
nefroblastomul ereditar @ gena B81
cancer colorectal @ genele ;%% '!A,( si <%%
retinoblastom @ gena *)
sindrom -i-!raumeni @ gena p"2
cancer mamar @ gena p"2
$I$TEME GENICE
Antioncogene
Gena "preoare implicata in retinoblatom R4 -
A fost evidentiata la nivelul cromozomului 12311.
;odificari ale genei *)1 au fost intalnite in&
retinoblastom '10# se transmite ereditar recesiv(
osteosarcom
alte tumori& sarcoame de tesuturi moi unele cancere pulmonare cu celule mici un
numar redus de cancere mamare si cancere genitourinare
$I$TEME GENICE
Antioncogene
Gena p56
*eprezinta paznic"l genom"l"i7
Aste situata pe cromozomul 1?p12.
%odifica o proteina care impiedica celulele sa intre in faza S a ciclului intervine
in reglarea transcriptiei dar are si alte functii& controlul sintezei de AD5 in faza G14S si
controlul apoptozei.
!actorii de mediu 'virali fum de tigara raze CD aflatoxine( produc mutatii ale
genei p"2 cu inactivarea ei si aparitia unor cancere 'colorectal pulmonar scuamoase
+epatic de col uterin(.
$I$TEME GENICE
$iteme #e reparare a lezi"nilor ADN
Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor AD5 este la originea unui numar de
boli asociate cu risc crescut de cancer 'sindroamele de instabilitate cromozomiala(
Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile genetice se vor acumula
rapid crescand probabilitatea activarii unei proto-oncogene care devine oncogena sau
inactivarii unei gene supresoare @ deci probabilitate mai mare de a face cancer
,rincipalele sisteme de reparare a leziunilor AD5 sunt&
sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti alc+ilanti
sisteme de reparare a leziunilor induse de raze :
reparare conformationala a AD5 in care intervin topoizomerazele
$I$TEME GENICE
Gene ale metabolim"l"i carcinogenilor e1ogeni
%arcinogenii c+imici sufera in organism un metabolism complex cu o faza de
activare 'oxidare prin citocrom p1"0 care duce la formarea carcinogenului activ( urmata
de o faza de con/ugare 'sulfocon/ugare sau glucozocon/ugare( sub control enzimatic
'transferaze( ceea ce faciliteaza eliminarea metabolitilor;
%and aceste mecanisme sunt insuficiente metabolitii substantelor c+imice pot
transforma celula.
Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere 'de exemplu cancerul
pulmonar mai frecvent la cei cu metabolizare rapida a debriso3uinei(
Rol"l !actorilor genetici in cancer
%ancerul @ boala geneticaE
FDAG @ la originea lui cancerul este o boala genetica
%ancerul reprezinta o alterare la nivelul informatiei genetice produse de agentii
oncogeni
S-au indentificat cel putin 1 categorii de gene implicate in aparitia bolii&
,roto-oncogenele 'in forma activa oncogene(
Genele supresoare tumorale 'antioncogenele(
Genele aparatului de replicare si reparare a AD5 si genele ciclului celular
Genele senescentei si4sau apoptozei
,entru aparitia unei tumori maligne este necesara mai m"lt #e o mo#i!icare
genetica
%ancerul @ boala genetica
Avolutia cancerului este guvernata de combinatia dintre acti'area proto.
oncogenelor si inacti'area genelor "preoare t"morale.
%onsecintele biologice cele mai evidente ale acestor alterari genetice sunt&
,roliferarea celulara autonoma
%apacitatea de a activa formarea de noi vase sangvine
Instabilitatea genetica exegerata consecutiva dereglarilor in repararea AD5-ului
,osibilitatea de replicare nelimitata consecutiva diminuarii apoptozei
,otentialul invaziv @ capacitatea invaziei locale si formarii de metastaze
)azele moleculare ale cancerului
<5%<GA5A
<ncogene
!iecare etapa din cadrul transformarii maligne este determinata de un numar limitat de
modificari genetice.
0ROTO.ONCOGENA - o gena normala cu functii in controlul&
Semnalizarii intercelulare
Diferentierii
,roliferarii celulare
;otilitatii
Supravietuirii celulare
ONCOGENA- o gena a carei functie este activata in cancer
Acti'area proto.oncogenelor se realizeaza prin&
;utatii punctiforme - duc la activarea anumitor enzime
Deletii - suprima regiuni reglatoare negative ale unor proteine
Amplificari genice - cresterea exprimarii unor gene
8ranslocatii cromozomiale
Activare unei proto-oncogene cu aparitia unei oncogene e un mecanim
#ominant adica modificarea unei singure alele este suficienta pentru initierea sau
progresia unui cancer
<ncogene
In ultimii $0 de ani au fost identificate aproximativ 89 #e proto.oncogene.
;a/oritatea codifica proteine c" rol in tranmiterea "nor emnale in interiorul
celulei.
Gena $RC prima oncogena identificata in 1H?> reprezinta o versiune modificata
a unei gene celulare incorporata in genomul unui retrovirus aviar ce determina sarcomul
*ous.
<ncogenele cel mai frecvent activate in cancerele umane sunt&
A*))$ - cancer ovar4san.
!amilia *AS - mai ales 9*AS-pulmon colon-rectal pancreatic.
;I% - cancer san esofag leucemii acute si cronice.
-ocalizarea oncogenelor
,roto-oncogena cA*)-)$
Aparitia oncogenei este consecinta ampli!icarii genei normale
A situata pe cromozomul 1?3$1
%odifica o proteina tranmembranara cu structura de receptor pentru factorul
de crestere epidermal. Domeniul intracelular al receptorului are acti'itate trozin:inazica
Supraexprimarea genei determina activarea semnalului de fosforilare a tirozinei
favorizand cresterea.
In $?# din cancerele mamare avansate gena este amplificata.
,roto-oncogena cA*)-)$ - continuare
,entru blocarea actiunii cA*)-)$ s-au sintetizat anticorpi neutralizanti si
in+ibitori specifici ai activitatii tirozin6inazei
TRA$T/Z/MA4 - 7A*%A,8I5 e un anticorp monoclonal ce se leaga de
domeniul extracelular al proteinei transmembranare codificate de cA*))$
Determina remisiuni complete si partiale in 12-$0# din cancerele mamare
metastatice
Determina cresterea supravietuirii la 1 an si cresterea timpului pana la progresia
bolii
A bine tolerat
,roto-oncogenele - *AS
%odifica proteina p$1&
Aste ancorata de suprafata citoplasmatica a membranei celulare printr-un
fragment lipidic
8ransmite semnalele spre nucleu si alte componente celulare
Au rol in determinarea formei celulei
Interactioneaza indirect cu tironzin6inazele activate
Se comporta ca Famplificatori F ce cresc forta semnalului generat de activarea
receptorilor de la suprafata celulei.
In forma activa proteinele ra se leaga de G8, catalizandu-i +idroliza in GD,
dupa care revin la forma inactiva.
Au efect pro sau antiapoptoic in functie de proteinele cu care se cupleaza
,roto-oncogenele @ *AS - continuare
<ncogenele provenite din proto-oncogenele RA$ prezinta frecvent m"tatii non
en intr-un numar limitat de codoni in situsul de legare a G8, de enzima& astfel
+idroliza G8, devine imposibila
,rin activarea RA$ celula este stimulata continuu
In 1"-20# din cancerele umane exista mutatii la nivelul genelor *AS
,roto-oncogena c-;I%
Activarea proto-oncogenei c-;I% se produce prin&
Amplificarea regiunii continand gena de pe cromozomul J
8ranslocatie cromozomiala in diverse forme de leucemie
%odifica un factor de transcriptie ce se leaga specific de anumite nucleotide din
AD5.
Aste implicata in controlul proliferarii celulare normale
,romoveaza diviziunea celulara prin favorizarea tranzitiei celulelor din faza G
0
in
faza G
1
Activeaza alte gene promitotice favorizand transcriptia lor
Induce apoptoza in faza G
1
si S a ciclului celular&
,rivarea celulei de factori de crestere induce apoptoza prin activarea proto-
oncogenei c-;I%
<ncogena c-;I% apare in limfomul )ur6itt cancer pulmonar neuroblastom
,roto-oncogena - )%- $
Aste situata pe cromozomul 1J3 $1 la nivelul punctului de rupere al translocatiei
11-1J
Apartine unei familii de gene& )%--$ )%--:
-
)A: )AD )A9 )I9
Genele )A: )AD )A9 )I9 au rol proapoptoic
Genele )%--$ si )%--:
l
au rol antiapoptoic
Asential este raportul dintre produsii proteici ai acestor gene
,roto-oncogena - )%- $ - continuare
%odifica o proteina capabila se prelungeasca durata de viata a unei celule
impiedicand declansarea apoptozei
Studiile bioc+imice au relevat ca aceasta proteina regleaza permeabilitatea
memebranei mitocon#riale
-eziunile mitocondriale si revarsarea continutului mitocondrial in citoplasma
reprezinta principalul semnal ce declanseaza apoptoza.
,roteina )cl$ mentine inc+ise canalele mitocondriale si astfel permite
supravietuirea celulelor.
Gena )%-$ e modificata in limfoame 'limfomul non7odg6in cu celule )( si in
unele leucemii.
GA5A SC,*AS<A*A 8C;<*A-A
Gene supresoare tumorale
Genele "preoare t"morale sau antioncogenele au rol in controlul cresterii si
diviziunii celulare
;odificarea lor in cursul procesului de carcinogeneza duce la pierderea unei
functii esentiale pentru mentinerea proliferarii celulei normale.
,ierderea functiei unei gene "preoare t"morale e in general un mecanim
recei' - ambele copii ale genei trebuie inactivate pentru a dezactiva functia
corespunzatoare
Inacti'area genelor "preoare t"morale se produce prin&
,ierderea alelelor
Insertii sau deletii care bruiaza citirea genei
Diminuarea transcriptiei consecutiv alterarii regiunii promotoare
;utatii punctiforme ce sc+imba natura terminatiilor esentiale in activitatea
proteinei corespondente
Gene supresoare tumorale - continuare
Sunt impartite in $ grupuri principale&
Gene ;paznici ai barierelor<
,rodusii lor controleaza barierele ce se gasesc in puctele c+eie ale proliferarii
celulare
Sunt reglatori negativi ai ciclului celular
Actioneaza ca frane in controlul diviziunii celulare
Gene <portari<
,rodusii lor controleaza precizia diviziunii celulare mai putin durata si viteza
ciclului celular
Sunt implicate in repararea AD5-ului si controlul stabilitatii genomice
Inactivarea lor nu stimuleaza diviziunea celulara in sine ci sensibilizeaza celula
determinand-o sa acumuleze rapid alte modificari genetice
Gene supresoare tumorale
Genele supresoare tumorale au fost identificate prin studiul 'ir""rilor c" ADN
si analiza in#roamelor t"morale !amiliale.
In 1H?1 9nudson a propus ipoteza ;#"blei lo'it"ri< pentru a explica caracter"l
ere#itar al retinoblastomului. Al a postulat ca intr-un mediu familial este posibil ca
indivizii sa nu mosteneasca decat o singura copie normala a genei cealalta alela fiind fie
inactivata fie pierduta fie partial eficace. In consecinta acesti indivizi au nevoie de o
singura mutatie suplimentara pentru a dezactiva copia restanta a genei pierzind astfel in
totalitate functia corespunzatoare
Aste posibil ca acest tip de cancer sa apara si pora#ic. In acest caz sunt necesare
doua evenimente mutagene consecutive pentru a inactiva cele $ copii ale genei in aceeasi
celula
S-a elaborat conceptul de gena "preoare t"morala recei'a
Dirusuri cu AD5
;ulte virusuri AD5 asociate cancerelor '7,D A)D 7)D( codifica proteine virale
complexe capabile sa sec+estreze si inactiveze proteinele celulare.
2ir""l papilom"l"i "man codifica doua proteine distincte&
A?- neutralizeaza p*b
A>- neutalizeaza p"2
S-a sugerat ca p*b si p"2 ar putea avea functii similare si complementare
cooperand la reglarea diviziunii celulare
In cancerul colului uterin mutatiile genei p"2 nu sunt frecvente dar proteina p"2
este inactivata prin cuplarea cu proteina virala A> produsa de 7,D rezultand degradarea
rapida si eliminarea p"2.
Gena p"2 - Ggardianul genomuluiG
Aste situata pe cromozomul 1?p12
%odifica o fosfoproteina ce se acumuleaza in mediul celular ca raspuns la diferite
forme de stres mai ales cosecutiv lezarii AD5.
,roteina p"2
Aste localizata in nucleu
Durata de supravietuire scurta aproximativ 1" min.
In conditii normale este in cantitate foarte redusa
Axista sub doua forme fosforilata si nefosforilata
Aste reglator al trancriptiei influentand exprimarea a zeci de gene ce intervin
in&
%ontrolul ciclului celular
Inductia apoptozei
*epararea AD5
%ontrolul diferentierii
Gena p"2 - continuare
!unctiile proteinei p"2&
Factor #e trancriptie
Stimuleaza transcrierea genelor care contin la nivelul promotorului un situs de
legare cu p"2&
Gena ;dm$ @ reglator negativ al p"2
Gena Gadd1" @ GroKt+ arrest D5A damage inducible
Gena Baf-1 @ un in+ibitor al %D9 in G1
In+iba transcriptia genelor c-!as c-0un *b
Inhibitor al replicarii ADN
,rin interactiunea cu proteine c+eie ale sintezei AD5
Axemplu proteina *,A 'replicator proteina A(
Gena p"2 - continuare
In celulele supuse unor nivele tolerabile de stres genotoxic activarea p"2 se
traduce prin&
<prirea ciclului celular
*etragerea temporara a celulei din compartimentul proliferativ
Inducerea diferentierii
Daca celulele sunt confruntate cu nivele crescute de stres genotoxic p"2 induce
apoptoza astfel se elimina celulele ce prezinta alterari cu potential oncogen.
,ierderea functiei p"2 prin m"tatie permite celulelor cu AD5 modificat sa
ramana in populatia proliferativa eveniment indispensabil expansiunii unei clone celulare
canceroase.
Gena p"2 - continuare
p"2 este modificata prin m"tatii p"ncti!orme la nivelul zonei ce codifica
domeniul de legatura a p"2 cu AD5.
Aceste mutatii impiedica plierea corecta a acestui domeniu proteic si perturba
interactiunea p"2 cu tintele sale specifice din AD5
,roteinele mutante sunt extrem de stabile si se acumuleaza in mediu celulelor
canceroase facand posibila detectarea lor prin I7% in tumora primitiva sau metastaze
In celulele normale degradarea p"2 este reglata de proteina M#m=.
Ampli!icarea MDM= este frecventa in osteosarcoame si in tumori cerebrale.
;D;$ se comporta ca o oncogena tinand cont ca amplificarea sa determina inactivarea
unei gene supresoare tumorare.
Gena %D95$A
Situata pe bratul scurt al cromozomului H 'Hp$$(
Inhiba :inaza ciclin #epen#enta = %CD>=&
Aste unica deoarece contine $ cadre de lectura distincte cu $ promotori diferiti
acelasi AD5 fiind utilizat pentru a sintetiza $ proteine diferite&
0-8 reprezinta o FfranaG a ciclului celular
,1> este un in+ibitor al %D91 si %D9> ce se asociaza ciclinei D1 in faza G1 a
ciclului celular.
,ierderea sa creste durata de viata a celulei cu evitarea apoptozei
0-?
ARF
'A*!LAlternative *eading !rame(
Activarea ,11
A*!
bloc+eaza ;dm$ avand drept consecinta acumularea si
activarea p"2
-ocusul ocupat de %D95$A este alterat prin&
,ierderea unei alele
;utatii
7ipermetilare
Gena D%%
Aste situata pe comozomul 1J3
%odifica o proteina cu rol de receptor pentru molecula 5A8*I5-1 'g+ideaza
orientarea axonului(
Aste similara N.CAM 'molecule de adeziune celulara neurale(
*eprezinta un substrat pentru caspaza 2
Induce apoptoza in celulele in care calea !AS4!AS- e blocata
)loc+eaza apoptoza cand molecula 5A8*I5-1 e cuplata
,ierderea expresiei genelor D%% este intalnita in mai multe tipuri de tumori.
In cancerul colorectal metastazat s-au identificat mutatii la nivelul DCC ceea ce
sugereaza ca functia normala a proteinei codificata de DCC este importanta in prevenirea
invaziei si4sau metastazarii.
SI5D*<A;A DA %A5%A*A !A;I-IA-A
Sindroame de cancere familiale
Sunt transmise ca un caracter recesiv ce presupune mostenirea unei alele mutante si a
unei alele normale a unei gene supresoare tumorale
Axemple&
*etinoblastomul
,olipoza adenomatoasa familiala
;elanomul malign ereditar
%ancerul mamar si ovarian familial
%ancerul colorectal nonpolipozic ereditar
8umora Bilms ereditara
Sindromul F-i !raumeniG
5eoplaziile endocrine multiple
*etinoblastomul
*etinoblastomul poate apare atat in forma sporadica cat si familiala
!orma sporadica se dezvolta in primii ? ani de viata si este in general unilaterala
!orma familiala apare in primul an de viata si este bilaterala
Gena responsabila de aparitia retinoblastomul familial a fost identificata pe
cromozomul 12311 si a fost denumita R4-
R4- codifica o proteina nucleara ce se leaga de factorii de transcriptie si-i
inactiveaza
0roteina Rb- se cupleaza cu ciclina D si A$! impiedicand tranzitia celulelor din
faza G1 in faza S a ciclului celular
Rb- in+iba capacitatea A$! de a se lega de AD5 si a initia transcriptia genelor
necesare sintezei AD5
,olipoza adenomatoasa familiala
Se caracterizeaza prin dezvoltarea unor multiple adenoame intestinale care
progreseaza intr-un procent de 100# spre cancer colorectal
Aste o boala sistemica in care pot apare si&
%arcinoame sau adenoame duodenale tumori desmoide osteoame mandibulare
tumori epidermoide cutanate +ipertrofia congenitala a epitelului retinian pigmentar
Aste determinata de o mutatie a genei A0C situata pe cromozomul "3$1 ce
determina formarea unei proteine A0C scurtate
In celulele normale proteina A0C induce degradarea beta-cateninei o
glicoproteina cu rol in adeziunea intercelulara si semnalizarea intracelulara
;utatii in gena A0C au fost identificate in J0# din cancerele colorectale
sporadice
;elanomul malign ereditar
Gena responsabila de aparitia acestei maladii este situata pe cromozomul Hp$1
%odifica o proteina cunoscuta sub denumirea de p-8 ce in+iba activitatea
6inazelor ciclindependente
In+ibitorii %D9 moduleaza mecanismul prin care celulele strabat faza ; a
ciclului celular si replicarea AD5
Genele ce co#i!ica inhibitorii CD> actioneaza ca gene "preoare t"morale iar
mutatiile la nivelul acestora favorizeza dezvoltare tumorala
%ancerul mamar si ovarian familial
Au fost identificate $ gene asociate sindromului&
)*%A1-pe cromozomul 1?3$1
)*%A$-pe cromozomul 1231$
In familiile cu incidenta crescuta a cancerului mamar 'cel putin 1 membri( "0#
din indivizii afectati au mutatii in gena )*%A1 si 20# in )*%A$
In familiile cu incidenta crescuta atat a cancerului mamar cat si ovarian ?"# sunt
atribuibile modificarilor )*%A1 si $2# )*%A$
)*%A$ este mai frecvent asociata cu cancerul mamar la barbat si cancerul
prostatic
;ostenirea unei mutatii in )*%A1 determina un risc de peste J0# de a face
cancer mamar
!unctia proteinelor codificate de )*%A1 si )*%A$ nu este cunoscuta.
%ancerul colorectal nonpolipozic ereditar
Diagnosticul se pune pe baza criteriilor Amter#am&
;inim 2 membrii ai unei familii prezinta sindromul si unul dintre ei este ruda de
gradul unu cu ceilalti doi
%ancerul colorectal apare pe parcursul a cel putin $ generatii
%el putin o tumora este depistata sub "0 ani
In aceste tumori apar mutatii in microsatelitii 'secvente repetitive scurte de mono
di trinucleotide interpuse in genomul normal( AD5-ului
In peste ?0# din cazuri se identifica mutatii in una din cele 1 gene ce repara
imperec+erea defectuoasa a nucleotidelor 'ML@.-( M$@.=( 0M$.-( 0M$.=(
Aceste gene codifica proteine ce recunosc excizeaza si repara cuplarea
inadecvata a nucleotidelor astfel prezervand integritatea genomului.
Sindromul -i-!raumeni
,ierderea ereditara a p"2 determina aparitia sindromului familial ;Li.Fra"meni<
Sindromul ;Li.Fra"meni< se caracterizeaza prin aparitia unui spectru larg de
tumori maligne&
<steosarcoame
Sarcoame de tesuturi moi
-eucemii
8umori cerebrale
8umori mamare
8umori maligne adrenocorticale
"0# din pacientii cu acest sindrom dezvolta o tumora maligna pana la varsta de
20 de ani acest procent a/ungand la H0# la ?0 de ani.
8erapia genica experimentala a demonstrat ca este posibila restaurarea functiei
p"2 in celulele care au pierdut gena.
S-au sintetizat medicamente tinta pentru restaurarea functiei p"2 mutante
8A-<;A*I
8elomeri
*eprezinta e1tremitatile cromozomilor eucariotelor.
Sunt esentiali pentru mentinerea stabilitatii cromozomiale
-a vertebrate sunt alcatuiti dintr-o secventa repetitiva de nucleotide 88AGGG
-a fiecare diviziune celulara telomerii celulelor somatice normale e c"rteza cu
un numar variabil de nucleotide '"0-1"0(
Axistenta telomerilor asigura replicarea completa a cromozomilor si previne
degradarea capetelor terminale ale acestora
Atunci cand telomerii unui cromozom a/ung sub o l"ngime critica celula
respectiva iese din ciclul celular devine incapabila de replicare si imbatranita.
!ossel a descris telomerii ca ;"n cea al imbatranirii replicati'e<7
%elulele normale au o capacitate limitata de proliferare ceea ce reprezinta o
bariera pentru carcinogeneza.
8elomeraza
Aste o enzima ce permite inteza "n"i no" ADN telomeric ce inlocuieste
secventele pierdute in cursul diviziunilor anterioare.
-ipseste din aproape toate celulele umane normale
In J"# din cancere este supraexprimata
Dozarea telomerazei&
5u face inca parte din practica clinica de rutina
Suscita un interes considerabil in diagnosticul si prognosticul cancerului
In sedimentul urinar poate fi utilizata in diagnosticul cancerului vezicii urinare
,oate fi predictiva pentru evolutia neuroblastomului
8elomeraza - continuare
;anipularea genetica a subunitatilor catalitice ale telomerazei +8A*8 a
determinat in+ibitia activitatii acesteia in celulele canceroase cu&
-imitarea proliferarii
;oartea celulara
Aparitia unei noi forme de tratament cu inhibitori #e telomeraza
Axista tumori la care procesul de conservare a telomerilor este independent de
telomeraza fiind produs printr-o alungire alternativa a telomerilor
A,<,8<MA
Apoptoza - definitie
*eprezinta un proces fiziologic care are loc la nivelul celulei
Inscris in programul genetic al celulei
Se desfasoara cu consum energetic
Are mecanisme bioc+imice proprii
Declansarea apoptozei duce la moartea celulei.
5u e insotita de fenomene inflamatorii
Aste un mod de moarte celulara ce faciliteaza procese fundamentale&
Dezvoltarea 'suprimand tesuturile nedorite in cursul embriogenezei(
*aspunsul imunitar 'eliminand celulele 8 autoreactive(
Aspecte comparative intre necroza si apoptoza
Apoptoza vs 5ecroza
Apoptoza - etape
Se desfasoara in 2 etape&
Etapa reglatoare*
cuprinde toate caile de semnalizare ce anga/eaza o celula in procesul mortii
celulare.
Are rol in controlul proliferarii diferentierii celulare raspunsului la stres
mentinerii +omeostaziei
Etapa e!ectoare*
Au fost identificate 12 proteaze care induc descompunerea structurii celulare in
cursul apoptozei& capazele -.-6
Etapa #e #igetie*
Are loc recunoasterea resturilor celulare si eliminarea prin digestie de celulele
vecine
Apoptoza @ etapa reglatoare
S-au identificat $ cai principale de semnalizare a apoptozei
Calea intrineca&
Aste initiata de&
< carenta in factori de crestere sau +ormoni 'corticosteroizi(
-eziuni AD5 induse de&
*adiatii ionizante in doze mici si moderate
*adiatii CD-stimuleaza apoptoza in tesutul cutanat
;edicamente citotoxice& tamoxifen etopozid cisplatin vinblastina
Se realizeaza prin intermediul mitocondriilor
Calea e1trineca&
Depinde de modificarile conformationale ale anumitor receptori membranari dupa
cuplarea cu liganzii specifici.
Inducerea apoptozei prin alterarea AD5
Apoptoza @ calea intrinseca
;edicamentele citotoxice induc apoptoza prin&
;odificari critice in mitocondrii.
8ranslocarea )ax din citozol in mitocondrie cu eliberarea citocromului c.
,rezenta citocrom"l"i c in citoplasma&
Determina pierderea potentialului transmembranar.
Acti'eaza capaza A care la randul ei activeaza caspaza 2.
!ormeaza un complex cu Apaf-1 procaspaza H si A8, numit ;apoptozom<7
)cl-$ si )cl-x
-
suprima apoptoza&
Impiedicand eliberarea citocromului c.
Interferand cu activarea caspazelor prin citocromul c si Apaf-1.
Apoptoza @ calea intrinseca
Apoptoza @ calea intrinseca
Apoptoza @ calea extrinseca
-a suprafata celulei exista receptori tanatogeni ce pot fi activati de molecule de
semnalizare&
!actori de crestere sau substante inrudite
*eceptorii tanatogeni cel mai bine caracterizati sunt& FA$ si TNFR.-
*eceptorii tanatogeni sunt alcatuiti dintr-un&
Domeniu extracelular- de care se leaga ligandul specific
Domeniu intracelular @ secventa omologa citoplasmatica numita Fdomeniul
mortiiG
Domeniu intracelular al receptorilor !AS si 85!*-1 este aproape identic avand
rol in transductia semnalului apoptoic.
Apoptoza @ calea extrinseca - continuare
*eceptorii tip !AS sunt exprimati in numar mare pe celulele din&
!icat inima pulmon ovar
-imfocitele 8 umane activate
%elulele 8 leucemice '78-D-1(
!oitele embrionare
Activarea receptorului !AS de ligandul sau specific '!AS- sau %DH"-(
determina&
< modificare conformationala a receptorului
Interactiunea Fdomeniului mortiiG cu molecula adaptatoare !ADD
Activarea procaspazei J
Sistemul !AS4!AS- are un rol important in apoptoza fiziologica&
Apoptoza limfocitelor 8 activate la sfarsitul raspunsului imun
Distrugerea celulelor tinta infectate viral
Distrugerea celulelor tumorale de limfocitele 8 citotoxice si celule 59
Distrugerea celulelor inflamatorii din teritorii privilegiate imunologic - oc+iul
Apoptoza @ calea extrinseca - continuare
In anumite tipuri de celule apoptoza indusa de medicamente este asociata cu
activarea !as
*adiatiile CD activeaza receptorul !as in absenta ligandului.
8*AI- 'ligandul inductor al apoptozei legat de 85!-Apo-$-(
induce moartea celulara numai in celulele transformate sau tumorale
$J# din aminoacizii din 8*AI- sunt identici cu cei din !as-
Apoptoza @ calea extrinseca
Apoptoza etapa efectoare
%aspazele reprezinta proteaze cu rol in descompunerea structurilor celulare in cursul
apoptozei.
Sunt secretate sub forma de zimogeni inactivi.
Se impart in $ categorii&
Capaze initiatoare @ J H 10 @ semnalizeaza apoptoza si activeaza caspazele
efectoare
Capaze e!ectoare @ 2 ? @ determina modificari morfologice celulare
Se cunosc peste >0 de substraturi ale caspazelor 'ma/oritatea clivate specific de
caspaza 2(&
%omponentii c+eie ai citosc+eletonului 'actina laminina etc(
Anzimele implicate in metabolismul si repararea AD5 'poli-polimeraza si
protein6inaza dependenta de AD5(
9inazele implicate in controlul ciclului celular
Apoptoza - implicatii terapeutice
,e modele animale s-a constatat ca supresia )%--$ de o oligonucleotida antisens
intarzie cresterea tumorala
Acesta observatie face obiectul unor studii clinice
Se evalueaza posibilitatea utilizarii TRAIL recombinant pentru a induce
apoptoza in celulele maligne
8*AI- reprezinta baza tratamentului leucemiei promielocitare cu acidul tout-
trans retinoic
Ctilizarea unor inhibitori ai capazelor in tratamentul bolilor degenerative
caracterizate printr-o apoptoza excesiva
4"tirat"l un acid gras cu lant scurt produs prin fermentatia bacteriana a fibrelor
alimentare determina in vitro&
Stimularea apoptozei in+ibarea cresterii favorizarea diferentierii
,osibil rol in prevenirea cancerului colorectal
%iclooxigenaza intervine in modularea apoptozei celulelor intestinale prin
modificarea exprimarii )%--$
Innhibitorii cicloo1igenazei 'aspirina si medicamente similare( pot stimula
apoptoza si in+iba formarea tumorilor