Carcinomul de endometru

Conf. Nemescu Dragoș

Cancerul de endometru
• Cel mai frecvent cancer al tractului genital
• 72% din cazuri sunt diagnosticate în stadiul I
• Comparativ, la același stadiu, prognosticul este similar cu
neoplasmul ovarian
• A 8-a cauză de deces prin cancer la femei
Epidemiologie - vârsta
• Prevalența maximă la 60 de ani
• 75% - post-menopauză
• Afecțiune tipică femeilor în post-menopauză
• 15-30% din femeile în postmenopauză cu sângerare vaginală au
cancer de endometru
• 15%-20% apar în premenopauză
• 5% - <40 de ani
• <1% la femeile <35 de ani
Etiologie
• Necunoscută
• Factor de risc principal – raport crescut estrogen /
progesteron
• Producție crescută de estrogen
• Terapie estrogenică neantagonizată de progestogeni
Factori de risc pentru hiperplazie / cancer de endometru
Factori de risc Risc relativ
Utilizare îndelungată doze mari de estrogeni în post- 10-20
menopauză
Rezidență în America de nord sau Europa de Nord 3-18
Doze mai, cumulative de tamoxifen 3-7
Tumori secretante de estrogeni sau boală Stein-Leventhal >5
Obezitate 2-5
Vârstă crescută 2-3
Istoric infertilitate 2-3
Menopauză naturală tardivă 2-3
Menarhă precoce 1.5-2
Factori de risc
• Expunere prelungită la estrogeni: endogeni, exogeni
• Nuliparitate
• Status social ridicat: alb, bogat
• Vârsta: post-menopauzal
• Menarhă precoce (<12 ani), menopauză tardivă (>52 ani)
• Tratament cu tamoxifen >5 ani
• Obezitate, diabet zaharat, hipertensiune
• Alt neoplasm dependent de estrogen (mamar, ovar) sau
tumoră ovariană secretantă de estrogeni
• Antecedente familiale sdr Lynch tip 2
• Antecedente familiale de carcinom de endometru
Terapia de substituție estrogenică și cancerul
de endometru - meta-analiză 30 studii
Factori protectori
• Orice factor / agent ce reduce nivelul sau timpul expunerii
la estrogeni
• Multiparitatea
• Fumatul
• Contraceptivele orale combinate (>>50% reducere)
• Activitatea fizică
Anatomie patologică - Macroscopic
• Forma difuză
• Formă circumscrisă
 Macroscopic - Forma difuză
• Tumora interesează o mare suprafață endometrială
• Masă tumorală polipoidă (cerebroidă), necrotică, ulcerată
• Suprafață friabilă, bază îndurată
• mase tumorale alb cenuşii ce invadează musculatura uterului
• uter mărit de volum şi de consistenţă diminuată

Carcinom endometrial
endometrioid localizat la
nivelul peretelui
posterior, aspect
macroscopic
Macroscopic - Forma circumscrisă: localizată
• Cea mai frecventă
• exofitică, poliploidă cu ulcerații și zone de necroză
• localizată în toate zonele endometrului

Carcinom
endometrial
endometrioid,
infiltrare difuză,
aspect macroscopic
 Clasificarea histopatologică WHO 2014 a carcinoamelor endometriale
Carcinom endometrioid
Cu diferențiere scuamoasă
Viloglandular
Secretor
Carcinom mucinos
Carcinom seros endometrial intraepitelial
Carcinom seros
Carcinom cu celule clare
Tumori neuroendocrine
Tumora neuroendocrină de grad scăzut Tumora carcinoidă
Carcinom neuroendocrin de grad înalt
Carcinom neuroendocrin cu celule mici
Carcinom neuroendocrin cu celule mari
Carcinom mixt
Carcinom nediferențiat
Carcinom dediferențiat
 Tipuri histologice carcinom endometrial
• Endometrioid
• Glandele se aseamănă cu glandele endometriale normale, dar conțin mai multe arii
solide, mai puține zone glandulare și mai multe atipii celulare pe măsură ce devin
mai puțin diferențiate
• 80-85%
• Carcinom endometrial cu diferențiere scuamoasă
• Tumori cu arii scuamoase cu aspect bening (adenoacantoame) și altele cu elemente
scuamoase cu aspect malign (carcinoame adeno-scuamoase)
• 15-25%
• Vilo-glandular
• Celule endometriale cu caracterisitici endometrioide, dispuse în structuri papilare
fibrovasculare, întotdeauna bine diferențiat
• 2%
• Carcinom endometrial secretor
• 50% din celule au mucină intra-citoplasmatică, majoritate se comportă ca un
carcinom endometrioid bine diferențiat, prognostic bun
• 5%
Tipuri histologice carcinom endometrial
• Mucinos
• Papilar seros
• Carcinom endometrial ce se aseamănă cu carcinomul seros ovarian și
tubar, foarte agresiv, prognostic rezervat
• 3-4%
• Cu celule clare
• Aspect histologic mixt, obișnuit la femei în vârstă, foarte agresiv,
prognostic rezervat
• <5%
• Scuamos
• În general un singur tip celular, unele cu ceva glande, la femei în vârstă
cu stenoză cervicală, prognostic foarte prost
• <1%
Carcinom endometrial – subtipuri histologice

Frecvența carcinoamelor
Histologie
endometriale (%)
Endometrioid 77
Mucinous 1
Seros 7
Cu celule clare 2
Cu tipuri celulare
8
mixte
Carcinosarcom 3
Altele 1
(Steinhoff M, Brown University, 2016)
Anatomie patologică
• 80% carcinom endometrioid - adenocarcinom al epiteliului
cilindric a glandelor endometriale
• Epiteliul scuamos poate coexista cu elementele glandulare în
adenocarcinom
• Pot fi utilizați termeni descriptivi ce includ elementul scuamos
• Carcinom adenoscuamos – elementul scuamos este malign
• Mai puțin frecvent
• Prognostic mai prost
• Toate se consideră în aceeași categorie și se tratează similar
Adenocarcinom endometriod

• Slab diferențiat

• Bine diferențiat • Cu diferențiere

scuamoasă
• Carcinom cu celule clare • Adenocarcinom seros papilar
• Prognostic rezervat • Evoluție agresivă, prognostic
rezervat
Patogenie
• Carcinomul de endometru = rezultat al acumulării
progresive a alterărilor specifice fiecărui tip histologic
• carcinom de endometru
• Tip I - ”estrogen dependent”
• Tip II – ”estrogen independent”
• Tipuri histologice neobișnuite
• inclusiv adenocarcinomul papilar seros, adenocarcinomul de
endometru cu celule clare
• Tind să fie mai agresive decât adenocarcinomul
Carcinom de endometru tip I
• Estrogen dependent
• 90% din cazuri
• Cel mai frecvent determinat de un exces de estrogeni
neantagonizată de progesteron / progestative
• Atipii nucleare cu grad redus
• Bine diferențiat, celule de tip endometrioid
• Invazie miometrială minimă
• În general prognostic favorabil
Carcinom de endometru tip II
• Estrogen independent
• Apare spontan
• Caracteristic la femei slabe, mai în vârstă
• În absența excesului de estrogeni nebalansat
• Apare în endometrul atrofic și nu în cel hiperplazic
• Tind să fie mai puțin diferențiate
• Invazie miometrială masivă
• Prognostic mai prost
 Clasificarea patogenică a carcinomului endometrial sporadic
Tipul I Tipul II
Pondere: 80-90% Pondere: 10-20%
Vârstă tânără Vârsta avansată
Premenopauză și perimenopauză Postmenopauză
Diferenţiere înaltă Diferenţiere slabă, comportament agresiv
Carcinom endometrioid și variante Carcinom nonendometrioid seros/celule clare
Prognostic favorabil Prognostic infaust
Expunere estrogeni neantagonizaţi prezentă Expunere estrogeni neantagonizaţi absentă
Expresie receptori estrogeni/progesteron Expresie receptori estrogeni/progesteron
prezentă absentă/slab pozitivă
Endometru hiperplazic Endometru atrofic
Inactivarea PTEN Mutații p53
Mutații gene K-RAS, PIK3CA, CTNNB1 (β- Instabilitate cromozomială
catenina), MMR Pierderea heterozigotismului pe diferiți loci
Instabilitate microsateliți (MSI) (LOH)
Supraexpresia p16 și inactivarea E-caderinei
Amplificarea STK12 and HER2/neu
Fiziopatologie

• Tip I

• Tip II
 Potential molecular classification of endometrial
cancer
• using sequencing and IHC results
• molecular subtypes defined by the
The Cancer Genome Atlas
• POLE-ultramutated (POLE)
• microsatellite instability-
hypermutated (MSI)
• high mutation burden with frequent
MLH1 promoter methylation
• PTEN mutations
• copy number low-microsatellite
stable (CNL)
• frequent CTNNB1 mutations without
MSI or TP53 mutations.
• PTEN mutations are very common in
the MSI and CNL subgroups
• copy number high-serous-like
(CNH) Oncotarget. 2017; 8:84579-84594.
• presence of somatic TP53 mutations https://doi.org/10.18632/oncotarget.19961
Extensie
Extensie
• Directă tumorală
• De obicei, inițial de-a lungul cavității uterine
• Ulterior începe invazia miometrului, a canalului cervical și
eventual spre limfatice
• În faze tardive invazia colului și vaginul superior
• Invazie anexe
• Extensie directă prin trompele uterine
• Extensie limfatică
• După extensia extrauterină avansează în cavitatea
peritoneală
• În cavitatea peritoneală, celulele canceroase endometriale se
extind pe scară largă similar cu neoplasmul ovarian
Extensie
• Extensie limfatică – ganglionii pelvini și ulterior para-aortici
• 3 căi
• limfaticul fundului uterin + 1/3 superioare uterine – ligamentele
Lombo-ovariene - gg para-aortici
• ligamente rotunde – gg inghinali
• 1/3 medie uterină – gg iliaci interni
• 1/3 inferioară a uterului (istmul) – gg iliaci
• Extensie sanguină
• Mai rapid decât în cancerul cervical sau ovarian
• Metastaze hematogene pulmonare, hepatice, osoase
Stadializarea chirurgicala FIGO
• Pe baza evaluării chirurgicale și anatomo-patologice
Stadiu
Stadiul Ia Tumora limitata la endometru
Ib Invazia < ½ miometru
Ic Invazia > ½ miometru
Stadiul IIa Afectare limitata la glandele endocervicale
IIb Invazia stromei cervicale dar fără extensie în afara uterului
Stadiul IIIa Tumora invadeaza seroasa si/sau anexa si/sau citologie peritoneala pozitiva
IIIb Metastaze vaginale
IIIc Metastaze la nivelul ggl pelvini si/sau paraaortici
Stadiul IVa Invazie tumorala a mucoasei vezicale si/sau intestinale
IVb Metastaze la distanta inclusiv la nivelul ggl intraabdominali si/sau inghinali
Simptomatologie
• Asimptomatic <5%
• Sângerare uterină anormală
• Simptom principal unic la 80-90% din paciente cu neoplasm de
endometru
• Sângerare post-menopauză
• Sângerare uterină intermitentă – metroragie
• Menopauză întârziată
• scurgere vaginală
• Hidro-leucoree roz cu aspect de “zeama de carne” – stadii precoce,
asociată cu hiperplazia de endometru
• purulentă – datorită infecției asociate sau piometriei /
hematometriei, la paciente în vârstă cu stenoză cervicală
• sanghinolentă – prin ulcerația tumorii
Simptomatologie
• Senzație de disconfort pelvin / de presiune – prin creșterea
uterului sau extensia extrauterină a neoplaziei
• Durere plevină
• Simptom neobișnuit, apare târziu
• Cașexie neoplazică
• Stadii avansate, tardiv
Sângerare vaginală în post-menopauză
• Sângerare ce apare la >12 luni de amenoree, la o pacientă
diagnosticată la menopauză
• Evaluare histologică obligatorie a endometrului
• Riscul carcinomului de endometru 10-15%
Cauza Frecvență (%)
Atrofia endometrului 60-80%
Terapie hormonală 15-25%
Cancer endometrial 10-15%
Polip endometrial 2-12%
Hiperplazie endometrială 5-10%
Traumatisme pe vagin atrofic 10-15%
Profil tipic pacientă
• Post-menopauză
• Nulipara
• Menarhă precoce, menopauză tardivă
• Obezitate
• Hipertensiune
• Diabet zaharat
Examen clinic
• Semne generale specifice profilului pacientei
• Paloare (grade variabile)
• Examen pelvin - poate fi complet normal, fără leziuni evidente
cervicale și cu un uter cu dimensiuni normale
• EVV:
• Atrofie genitala, vaginita atrofică/ vagin trofic
• Colul frecvent cu aspect normal, dar poate fi și cu OE larg deschis
• Sângerare, scurgere sanghinolentă exteriorizată prin OE
• Scurgerea prin col a unor detritusuri necrozate, fetide, purulente
• EVD - uter
• Dimensiuni reduse, datorită atrofiei asociate la această vârstă
• Mărit de volum simetric și moale
• Stadii avansate: uter mărit de volum, neregulat, fixat prin extensie pelvină
Diagnostic diferențial – stadiile I-II
• Al metroragiei • Al leucoreii / hidroree
• Hematurie – tumori vezicale • Metrita senilă
• Rectoragie – tumori rectale,
hemoroizi
• Neoplasm de col uterin,
forme endocervicale
• Iperplazia de endometru
• Metroanexita hemoragică
• Polip endometrial
• Tumori endocrine de ovar
• Neoplasm de ovar
• Neoplasm tubar
Diagnostic diferențial – stadiile III-IV
• Pelviperitonita cronică fibro-adezivă
• Cancerul de col / ovar
Diagnostic paraclinic
• Ecografie transvaginală
• Biopsie endometrială
• Inițiată de sângerarea vaginală
• stabilește cel mai frecvent diagnosticul de
cancer de endometru
• Histeroscopie & biopsie țintită
• Chiuretaj uterin biopsic
• Standard de diagnostic
• Examen citologic Babes-Papnicolau
(sensibilitate 30-50%)
 Ecografie transvaginală
• măsurarea ecografică a grosimii
endometrului cu ajutorul sondei
transvaginale
• Aspecte ecografice sugestive pentru
carcinom endometrial
• Grosime endometrială >5 mm în post-
menopauză (femeie fără terapie de substituție
hormonală)
• Endometru hiperecogen cu ecostructură
neregulată
• Creșterea vascularizației endometriale,
ramificații neregulate
• Fluid intra-uterin
Ecografie transvaginală

• malign

• benign
 Biopsie de endometru
• În cabinet / ambulator - inițiată de sângerarea
vaginală
• Aspirație endometru cu pipela Cornier
• Probe din toate zonele cavității uterine
• Acurateţe diagnostica 90-98% comparativ
chiuretajul biopsic
Biopsie de endometru
• Sondă de aspirație endometrială Novak
• Acurateţe diagnostica 85-95% comparativ
chiuretajul biopsic
Histeroscopie & biopsie țintită
• Depistează zona proliferării / hemoragiei
• Biopsie țintită
• În caz de eșec al biopsiei minim invazive
Chiuretaj uterin
• Curetaj biopsic fractionat urmat de examenul histopatologic al
fragmentelor tisulare extrase
• inițiată de sângerarea vaginală = stabilește cel mai frecvent
diagnosticul de cancer de endometru
Examen citologic Babes-Papnicolau
• NU ESTE DIAGNOSTIC
• Un rezultat de tipul AGCUS (abnormal
glandular cells of unknown significance)
impune investigații suplimentare
• Test PAP anormal la 1-5% din carcinoamele de
endometru
• Sensibilitate 30-50% pentru diagnostic
• Periaj endocervical / chiuretaj endocervical
poate fi necesar pentru evaluarea invaziei
cervicale
Evaluare pre-operatorie
• Examen fizic
• Hemoleucogramă, glicemie / TTGO, uree & creatinină, AST
/ ALT, electrliți serici
• CA125 preoperator
• Frecvent crescut în carcinomul de endometru
• Ajută la predicția răspunsului la tratament și monitorizarea de
după tratament
• Sumar de urină
• ECK, Rx pulmonar
• Ecografie pelvină
• CT / RMN abdomino – pelvin = evaluează extensia
• RMN carcinom endometrial invaziv
Algoritm de diagnostic NICE
Evaluare femei simptomatice în post-
menopauză

Femeile cu sângerare persistentă

după o evaluare inițială negativă,
histeroscopia cu biopsie țintită este
esențială
Carcinom endometrial - factori de prognostic
• Grade de diferențiere celulară
• G1 – adenocarcinom bine diferențiat (<5% cu structura solidă)
• G2 – adenocarcinom moderat diferențiat (parțial arii solide 6-50% din
tumoră)
• G3 – slab diferențiat sau nediferențiat (structură solidă >50%)
• Majoritatea cazurilor G1-G2, 15-20% G3
• Supraviețuirea depinde de:
1. Grad histologic
• Tumori slab / nediferențiate – prognostic prost, risc extensie extrauterină
limfatică, peritoneală
2. Extensia invaziei miometriale
Prognostic
• Tumoră G1 fără invazie miometru – 95% supraviețuire la 5
ani
• Tumoră G3 cu invazie miometrială profundă – 20%
supraviețuire la 5 ani
Variabile care influenteaza prognosticul
1. Vârsta
2. Conformația
3. Stadiul
4. Invazie miometru
5. Invazie ganglioni
6. Citologie peritoneală
7. Metastaze anexe
8. Tip histologic
9. Diferențiere histologică
10.Receptori hormonali
= crescută
= slab (obezele au prg bun)
= avansat, III & IV
= >50% grosime (Ic)
= gg. pozitivi (IIIc)
= citologie pozitivă
= extensie anexă
= scuamos, celule clare, seros
= G3
= absenți pt E/P
Tratament
• Chirurgical
• Chimioterapie
• Radioterapie
• Hormonoterapie

• Funcție de gradul tumoral și gradul invaziei

miometriale
Tratament chirurgical
• Histerectomie totală abdominală extrafascială + anexectomie
bilaterală
• Limfadenectomie pelvină +/- para-aortică bilaterală
• Indiferent de invazia miometrială sau gradul histologic
• Stadializarea chirurgicală completă prin evaluarea ganglionilor
retroperitoneali nu este numai terapeutică și îmbunătățește
supraviețuirea
• NU se utilizează evaluarea gg prin palpare !!
• Stadializarea chirurgicală completă include
• Spălătură pelvină – citologie
• Limfadenectomie pelvină bilaterală și para-aortică
• Rezecția completă a tuturor leziunilor tumorale
Tip histerectomie
Management
• Stadiul I FIGO
• TAH + BSO + citologie peritoneală
• Stadiul II FIGO
• TAH + BSO
• limfadenectomie + citologie peritoneală
• +/- radioterapie +/- chimioterapie
• Stadiul III FIGO
• Reducție chirurgicală tumorală maximă (inclusiv histerectomie
radicală, anexectomie bilaterală, posibil exenterație anterioară /
posterioară)
• +/- radioterapie +/- chimioterapie
Management
• Stadiul FIGO IV
• Reducție chirurgicală tumorală maximă
• Rezecția paleativă a metastazelor
• +/- radioterapie +/- chimioterapie +/- hormonoterapie
 Management
• Clasificare ESMO a tumorilor: cu risc redus, intermediar,
intermediar-ridicat si ridicat de recurență (stadiu și grad)
• Risc redus – fără terapie adjuvantă
• Risc intermediar – brahiterapie adjuvantă. La paciente tinere
există și opțiunea fără terapie
• Risc intermediar ridicat & gg negativi – brahiterapie adjuvantă
• Risc intermediar ridicat & gg pozitivi / necunoscut – radioterapie
externă adjuvantă
• Risc ridicat & gg negativi – radioterapie externă adjuvantă
• Risc ridicat & gg pozitivi / necunoscut - radioterapie externă
adjuvantă + chimioterapie
Radioterapie
• Postoperatorie
• Externă
• Brahiterapie (vaginală)
• Tratează metastazele cunoscute sau este utilizată pentru
recurențe
• Stadiul I – reduce riscul de recurențe, nu îmbunătățește
supraviețuirea
• Stadiul IIIc – ganglioni pozitivi – radioterapia este critică pentru
îmbunătățirea supraviețuirii
• Diseminare intra-peritoneală – chimioterapie sistemică și / sau
radioterapie
Radioterapie
• Paciente cu stare generală deteriorată, complicații severe
• Tumori inoperabile
• Paciente cu risc crescut de recurență
• Stadiul III sau IV
• Contraindicații
• Rinichi pelvin, piometrie, abces pelvin, radioterapie pelvină
anterioară
Chimioterapie
• Stadii avansare, recurențe sau metastaze
• Carboplatin +/- doxorubicin +/- taxol
Hormonoterapie
• Utilizarea terapiei estrogenice la pacientele tratate pentru
carcinom endometrial este CONTRAINDICATĂ, poate activa
metastaze oculte
• Studii recente – selecția pacientelor pentru tratament
estrogenic funcție de markeri prognostici – individualizare
• Progestative
• scad indicele de diviziune si cresc diferentierea celulei tumorale
• Administrată în caz de recurrențe
Tratamentul recurențelor
• 25% din pacientele tratate pentru stadii precoce
• 50% apar în primii 2 ani
• 75% apar în primii 3-4 ani
• Recurențele vaginale au un prognostic mai bun decât cele
pelvine
• Prognostic rezervat în cazul metastazelor (plămân ,abdomen, gg
limfatici, ficat, creier, os)
• Formele neoplazice recurente dependente de estrogen sau
progesteron pot răspunde la doze mari de progestative
• Complicații minime
• Chimioterapia sistemică poate da rezultate favorabile pe termen
scurt
• Remisia pe termen lung cu aceste terapii este rară
Urmărire postoperatorie
• Paciente fără radioterapie
• Examen clinic cu valvele și tact rectal
• La 3-4 luni în primii 2-3 ani
• La 6 luni în următorii 2 ani
• Ulterior anual
• Femei cu radioterapie
• Risc redus de recurențe vaginale + opțiuni terapeutice puține pentru
tratamentul recurențelor
• Beneficiu redus al screeningului frecvent citologic și al examenului
clinic
• Evaluare periodica CA125
• Mamografie, CT, RMN
Supraviețuire – 1 an
Supraviețuire – 5 ani

Std I: 80%-95%
Std II: 60-75%
Std III: 30%
Std IV: 9%
Prevenție
• Controlul obezității, al tensiunii arteriale și diabetului reduc
riscul
• Restricționarea utilizării estrogenilor după menopauză la
femeile non-histerectomizate
• Estrogen + progesteron ciclic
• Evaluarea oricărei sângerări vaginale sau scurgeri vaginale
anormale la specialist
• Screening-ul pacientelor cu risc înalt la post-menopauză
Sarcomul uterin
Incidenta:2-6% din neoplaziile uterine
Cele mai maligne tumori uterine

⚫ Leiomiosarcoame (65-80%)
⚫ Tumori cu punct de plecare celulele musculare
⚫ Tumori mezenchimatoase secundare nediferentiate

Simptomatologie nespecifica
Tratament chirurgical: limfadenocolpohisterectomia largita
Wertheim
Radiorezistenta
Prognostic infaust
Vă mulțumesc !