FARMACOTOXICOLOGIE

Reacţiile adverse toxice

• Reacţiile adverse toxice sunt:

• dependente de doză
• sunt cu atât mai frecvente şi cu atât mai
grave cu cât dozele sunt mai mari.
• DL50 este considerată un parametru prin
care se determină toxicitatea unei
substanţe. Cu cât valoarea DL50 a unei
substanţe este mai mică, cu atât substanţa
respectivă este mai toxică.
Indice terapeutic
Doza toxica

Doza terapeutica

Doza toxica (DL50)

Indice terapeutic =
Doza terapeutica (DE50)
 Mecanisme ale reactiilor adverse
de tip toxic
toxicity
1. Drug Receptor Effector
Metoprolol benefit
Beta-1 blocant

Receptor Effector toxicity

2. Drug
Propranolol benefit
Receptor Effector
Beta-blocant neselectiv

Effector toxicity
3. Drug Receptor
Salbutamol benefit
Effector
Agonist beta-2
 Reacţiile adverse dismorfogene şi
teratogene

• anomalii sau malformaţii congenitale la

copilul născut dintr-o mamă care pe
parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un
medicament capabil să producă astfel de
reacţii adverse

• medicamentele anticanceroase sunt sigur

teratogene
 Reacţiile adverse mutagene
• producerea de mutaţii genetice în urma
administrării medicamentelor.

• Expresia fenotipică a unei mutaţii genetice

produse de un medicament se poate uneori
manifesta după mai multe generaţii de la
administrarea medicamentului, ceea ce face
adesea foarte dificilă cercetarea
epidemiologică a acestui tip de reacţii adverse
 Reacţiile adverse cancerigene

• producerea de cancere sub efectul

medicamentelor
 Reacţiile adverse idiosincrazice

• apar de obicei la doze mici, dar numai la

anumite persoane care prezintă o sensibilitate
(responsivitate) crescută la anumite substanţe.

• De regulă, această sensibilitate este determinată

genetic (deficitul de pseudocolinesteraza)
 Reacţiile alergice
• se produc la doze foarte mici de medicament, dacă
persoana a fost sensibilizată în prealabil la
medicamentul respectiv.
• Aceste reacţii implică un mecanism imun antigen
– anticorp .
• sunt încrucişate pe grupe chimice de medicamente
• Cea mai alergizanta cale de administrarea este cea
cutaneo-mucoasă.
• Se pot trata cu antihistaminice (anti-H1) –
loratadina (Claritine)
• Șocul anafilactic – adrenalină + glucocorticoid
 Mecanism de tip I (anafilactic)
• presupune formarea de anticorpi de tip
imunoglobuline E, numite şi reagine, care se
găsesc pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor.

• Când antigenul (medicamentul) se cuplează cu

anticorpii respectivi, aceste celule eliberează o
serie de substanţe tisulare active cum sunt
histamina, leucotrienele, prostglandinele etc.,
care provoacă simptome caracteristice.
 Mecanism de tip II (citotoxic)
• medicamentul se cuplează de anumite proteine
de pe suprafaţa celulelor, le modifică structural
şi le transformă în antigene.

• Acest fapt determină sinteza de anticorpi de tip

imunoglobulină G îndreptaţi împotriva celulelor
respective
 Mecanism de tip III
• formarea de complexe imune circulante antigen
(medicament)-anticorp, care se depun la nivelul
vaselor de dimensiuni mici de la nivelul
rinichilor, articulaţiilor, ş.a.

• Urmare a acestor depuneri se activează

complementul care determină fenomene
inflamatorii.
 Mecanism de tip IV
• sensibilizarea limfocitelor de tip T, producându-
se reacţii adverse de tip întârziat.

• Manifestările sunt de obicei cutanate, cea mai

caracteristică fiind dermatita de contact,
provocată de exemplu de antibiotice cu aplicare
locală cum sunt neomicina, gentamicina şi
altele.
 Reactii adverse datorate
interactiunilor medicamentoase
1. Interactiuni farmacocinetice
• inainte de absorbtie (in cazul medicamentelor administrate
i.v. in aceeasi seringa)
• plasma
• ficat
• rinichi

2. Interactiuni farmacodinamice
• la nivelul organului tinta
• la nivel sistemic
 Interactiuni FC inainte de absorbtie

Sucralfat, lactate,
quinolone, tetraciclina
antiacide si si azithromicina
preparatele orale de
fier

Reduc absorbtia

Omeprazol, ketoconazolului,
lansoprazol, aspirinei
H2-antagonisti

Leaga hormonii

Cholestyramine tiroidieni si digoxina
 Interactiuni FC inainte de
administrare

• Fenitoina precipita in solutiile i.v. de

dextroza
• Amfotericina precipita in solutie salina
• Gentamicina este chimic incompatibila
atunci cand se dizolva impreuna cu
penicilina cu pierderea efectului antibiotic al
ambelor medicamente
 Interactiuni FC in plasma
• Fenomenul de deplasare de pe proteinele
plasmatice

• Apare pentru medicamentele cu afinitate mare

fata de albuminele plasmatice
• Medicamentul cu afinitate mai mare fata de
albumine va deplasa sau va impiedica legarea
celui de-al doilea medicament => cresterea
concentratiei plasmatice a medicamentului cu
afinitate mai redusa fata de albumine => reactii
adverse
 Interactiuni FC – metabolizarea
hepatica

• Produsi inactivi
• Metaboliti activi
• Similari medicamentului initial
• mai activi decat medicamentul initial
• actiuni noi comparativ cu medicamentul
initial
• Metaboliti toxici
 Denumirea enzimelor citocromului P450
Ex. CYP2D6

CYP = citocrom P450

2 = genetic family

D = genetic sub-family

6 = specific gene

Aceste denumiri sunt stabilite in functie de genele
codificatoare si nu se refera la specificitatea chimica
 Activitatea CYP450 la nivel hepatic
Importanta izoenzimelor Reprezentarea
P450 in metabolizarea izoenzimelor P450 dpdv
medicamentelor cantitativ

CYP1A2
CYP2C
?
CYP2C

CYP3A
CYP2E1
CYP2D6
CYP2D6

CYP3A

Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.

 Citocrom P450 2D6
• Absent la 7-9% din caucazieni,
1–2% non-caucazieni
• Over-expressed la 30% din africani
• Catalizeaza metabolismul primar al:
Codeinei Beta-blocante
Antidepresive triciclice

• Inhibat de catre:
Fluoxetina Haloperidol
Paroxetina Chinidina
 Interactiuni FD

• La nivelul organului tinta:

Ex:
– Administrarea concomitenta de blocanti de canale de
calciu (verapamil) si beta-blocante. Ambele clase
reduc frecventa cardiaca. Asocierea lor va determina
bradicardie excesiva
– Administrarea de medicamente deprimante SNC cu
alcoolul etilic ce va potenta efectul acestor
medicamente cu sedare excesiva.
 Interactiuni Medicament - Boala

Boala hepatica

Boala renala

Boala cardiaca (reduce fluxul sanguin hepatic)

Hipo sau hipertiroidism

 Dependenta psihica
• o stare psihică particulară care îl determină pe utilizator sa
apeleze mereu la toxic pentru a obţine un anume efect considerat
de el ca favorabil.
• Dependenţa psihică este determinată de interacţiunea unui
complex de factori de ordin farmacologic, psihologic şi social.
• Efectul plăcut, direct sau indirect, consecutiv calmării unor
simptome neplăcute ca durerea sau anxietatea, îl obligă pe
toxicoman să recurgă la repetarea administrării drogului
respectiv.
• Spre exemplu, amfetaminele înlătură oboseala şi induc o slabă
senzaţie de bună-dispoziţie, benzodiazepinele produc o stare de
linişte, etc.
 Dependenta fizica
• constă în apariţia unui sindrom caracteristic fiecărui drog la
oprirea bruscă a administrării, denumit sindrom de abstinenţă.
• Procesul este favorizat de prezenţa continuă a unor concentraţii
mari de substanţă activă la nivelul ţesuturilor. Sindromul de
abstinenţă constă în manifestări clinice zgomotoase, severe, care
pot avea urmări periculoase.
• Sindromul de abstinenţă este caracteristic pentru fiecare grupă
de medicamente care dezvoltă dependenţă,
• Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decât
cele provocate de drog.
 Toleranta
• Toleranţa constă în necesitatea măririi progresive a dozei
pentru a obţine un anume efect.
• toleranţa şi dependenţa fizică încep să se dezvolte de la primele
doze şi se măresc progresiv în decurs de zile , săptămâni sau
luni, în funcţie de cantitatea de medicament şi de frecvenţa
administrării.
• Fenomenul prezintă specificitate de grupă chimică, dar mai ales
farmacodinamică.
 Psihotoxicitatea

• se manifestă prin tulburări de comportament, mergând de la o

modificare a ierarhiei valorilor până la manifestări cu aspect
psihotic, care apar în cazul folosirii îndelungate de substanţe
care dezvoltă dependenţa.

• Modificarea ierarhiei valorilor este întotdeauna în sensul

creşterii importanţei procurării drogului.
 Anamneza medicamentelor si a
reactiilor adverse
Alergii?
Vitamine sau ierburi / produse naturiste?
Alte medicamente fara prescriptie medicala
(OTC)?
Droguri / substante ilegale?
Istoric familial de utilizare a drogurilor?
 Toate Niciun medicament
medicamentele nu este periculos
sunt periculoase daca este utilizat
corect.
Unele
medicament au Unele
IT redus medicamente cu
IT redus sunt
Medicamentele pot foarte eficace in
fi periculoase in terapie.
intoxicatii acute dar
nu si atunci cand
RAU
se utilizeaza in BUN Unle reactii
scop terapeutic adverse pot fi
predictibile daca
stii farmacologie
Unele reactii
adverse pot apare
Cunostintele farmacologice (reactii adverse de
ale medicului influenteaza tip A), altele nu
cu intarziere sau
(reactii adverse de
chiar dupa oprirea semnificativ aparitia reactiilor tiip B),
administrarii
adverse la medicamente.
 Raportul Risc-Beneficiu

In momentul prescrierii unui medicament,

medicul trebuie sa analizeze raportul risc-
beneficiu pentru fiecare pacient in parte.
Se alege grupa terapeutica si apoi un
medicament din aceasta grupa raspunzand
la :
RISC BENEFICIU
•Este eficace?
•Care sunt sansele sa determine reactii
adverse?
•Particularitatile pacientului? IR, IH, IC,
etc.
•Stabilirea dozei
•Stabilirea duratei tratamentului