1

Imunologie curs 3 Semestrul al II-lea

Reactiile de hipersensibilitate

Ce ne propunem sa discutam?
-Pentru inceput, o recapitulare scurta despre raspunsul imun de la cursul trecut
-caracterizarea raspunsurilor imune normale si anormale
-definirea si clasificarea reactiilor de hipersensibilitate

Reactie de hipersensibilitate de tip I (RHS-I)

-caracteristici
-componente si celule
(Data viitoare discutam procesul, mecanismul si boli comune avand la baza RHS-I.)

Spuneam data trecuta care sunt caracteristicile raspunsului imun primar si al celui
secundar. Raspunsul Imun se imparte in primar si secundar dupa nr de contacte cu antigenul.
Raspunsul Imun primar este primul contact. Toate celelalte se cheama raspuns imun secundar.

Din punctul de vedere al dinamicii productiei de anticorpi, ne aducem aminte:

raspunsul imun primar are o faza de latenta de aprox 1-3 zile care, din punct de vedere al
mecanismului corespunde perioadei de activare a limfocitului naiv. Aici avem productie de
anticorpi? NU. Deci din punctul de vedere al mecanismului, avem activare. Din punctul de
vedere al productiei, n-avem.
Urmatoarea etapa: in urmatoarea etapa ne aflam aici pe panta aceasta. O sa avem – din
punctul de vedere al mecanismului corespunde expansiunii clonale - o sa avem o incepere a
productiei de anticorpi, care este in crestere. Asta inseamna ca, cam in 7 zile incepem sa avem
o productie constanta de anticorpi. Aici, discutam despre anticorpi.
Initial, vom avea IgM (10-12 zile), IgG-urile incep mai tarziu si dureaza mai mult – dupa
4-5 zile fata de IgM si dureaza mai mult. Asta va corespunde in etapa aceasta din punct de
vedere al dinamicii suntem in faza de platou. Avem o concentratie constanta de anticorpi,
compozitia acestor anticorpi – ca sa zicem asa – o sa fie IgM intr-o prima parte, IgG dupa aceea
preponderent. De ce? IgGurile au o afinitate mai mare – asta inseamna ca vor avea o eficienta
crescuta. Cat dureaza faza aceasta? Faza aceasta dureaza cata vreme exista stimulul antigenic.
Dar, noi avand aici concentratia maxima de anticorpi, ce se intampla? Ar trebui ca acestia sa isi
exercite functia. Drept urmare, sa se reduca stimulul antigenic. In urma reducerii acestui stimul
antigenic ce se va intampla? Vom intra in faza de depresie a productiei de anticorpi. Scade
cantitatea de anticorpi, scad nr de celule producatoare de anticorpi, raman sa supravietuiasca
doar cele cu viata lunga. Acestea cu viata lunga – ce vor face? Intr-un final va disparea
productia de anticorpi si vor ramane produse de plasmocite – cel efectoare. Celulele cu viata
lunga se vor deplasa, se localizeaza in maduva osoasa hematogena, produc cantitati reduse de
anticorpi, timp indelungat – depinde. Depinde de cum a fost structura.
 2

Raspunsul imun secundar. Ce inseamna secundar? Incepand de la a 2-a intalnire

incolo, cu aceeasi structura antigenica. Care va fi dinamica productiei? Va fi produs mult mai
rapid pentru ca deja vor fi activate foarte rapid LB cu memorie. Asta inseamna ca vom avea
productie imediata de anticorpi – creste rapid. Ce fel de anticorpi vor fi? IgGuri. Cantitatea va fi
mai mare si timpul de producere va fi mai indelungat. Vedeti ca aici terminam cu o cantitate
mai mare de anticorpi care raman in circulatie.
In ceea ce priveste dinamica productiei de anticorpi, mai avem o situatie particulara.
Uite asta: aici este figurata. Acesta este un raspuns primar la antigenul A care, la un timp
oarecare, corespunde cu o infectie secundara pentru antigenul A si avem un raspuns secundar
pentru antigenul A, care poate sa coincida cu o infectie primara pentru antigenul B. Ce vom
avea noi? O sa avem o productie de anticorpi crescuta cu afinitate crescuta, eficienta crescuta
pentru primul antigen, in care ne incadram in raspunsul secundar. Dar se poate sa coincida cu
declansarea unui raspuns primar pentru un alt antigen.

Am terminat povestea asta de recapitulare.

Hai sa vedem acum caracterizarea raspunsurilor imune normale si anormale.

Care era scopul principal al unui raspuns imun? Sa asigure protectia organismului
impotriva oricarui tip de imbolnaviri, in principal infectioase: bacterii, virusuri, fungi si
protozoare.
Ce mai este caracteristic? Acest scop trebuie intotdeauna sa fie corelat, sa depinda de
intensitatea si durata stimulului antigenic. Inseamna ca se va mentine un raspuns imun in limite
fiziologice atata timp cat va fi corelat din punct de vedere cantitativ, calitativ si evolutiv cu
stimulul antigenic, intensitatea si durata sa.
Povestea cu cantitatea si calitatea anticorpilor tocmai am discutat-o, ca de aceea am
revenit asupra ei. Cum e cu evolutia? Orice raspuns imun, ca sa se mentina in limitele
normalului, trebuie sa fie complet lipsit de producerea unor leziuni tisulare, sa aiba exclusiv
efect protector. Asa zice teoria, in practica e asa? Nu se intampla niciodata pentru ca asociaza
fenomenul de inflamatie si acolo avem leziuni tisulare reduse. Dar, acum avem o observatie.
Consideram un raspuns imun normal atata vreme cat leziunile tisulare se incadreaza in
urmatoarele criterii: sunt reduse, sunt localizate, sunt reduse cantitativ si ca intensitate si sunt
limitate in timp. Atunci consideram ca avem un raspuns imun normal si din punct de vedere
evolutiv.

Conditii pentru desfasurarea unui raspuns imun adaptat normal:

1.Localizare. Etapa efectorie trebuie sa se desfasoare la poarta de intrare a
antigenului. Strict la poarta de intrare a antigenului. Acolo trebuie sa neutralizam si sa
distrugem antigenul. Intr-un raspuns imun patologic, aceasta conditie nu se respecta si se
poate desfasura in raspunsul imun sistemic sau cum se desfasoara in bolile autoimune in care
avem localizari tisulare - exista boli autoimune localizate si sistemice. Acolo nu mai avem
raspuns, suntem in conditii patologice.
2.Reglarea. Trebuie sa urmareasca etapele dinamicii productiei de anticorpi, etapele
desfasurarii oricarui raspuns imun, fie el umoral sau celular, asta inseamna ca trebuie sa aibe o
faza de latenta, o faza de crestere, un platou si o faza de descrestere. Aceasta trebuie sa fie,
evident, corelata, in echilibru cu intensitatea si durata stimulului antigenic, iar stingerea – ca sa
 3

zicem asa – a raspunsului imun trebuie sa fie reglata de LT reglatorii, care trebuie sa se afle in
echilibru cu cele helper.
3.Si, in fine, ceea ce va spuneam inainte, evolutia raspunsului imun normal trebuie sa se
desfasoare fara leziuni tisulare, cu observatia pe care v-am mentionat-o anterior.

Cum se intampla povestea aceasta in cadrul unui raspuns imun umoral?

Avem criterii cantitative, calitative si evolutive. Si avem:
1.Calitativ: un raspuns imun umoral este normal din punct de vedere calitativ, atat
timp cat avem clasa adecvata de anticorpi: IgM sau IgG. Observatie: in cazul in care avem o
parazitoza, ce clasa de anticorpi avem nevoie? E singurul caz in care avem nevoie de IgE in
conditii fiziologice. Asta inseamna ca, in conditii patologice, putem sa ne intalnim cu clasa
neadecvata de anticorpi – si aici iar discutam despre IgE, in cazul HS-I.
2.Cantitativ: din punct de vedere cantitativ, fiziologic – am spus mai inainte – ca avem
nevoie ca intensitatea stimulului antigenic sa fie corelata cu cantitatea de anticorpi produsa. In
conditii patologice, avem 2 situatii: ori avem o productie redusa de anticorpi – in acest caz ne
aflam in zona imunodeficinetelor, ori avem o productie exagerata de anticorpi – in acest caz ne
aflam in zona hipersensibilitatii.
3.Evolutiv: in mod normal, un raspuns imun fiziologic trebuie sa se desfasoare cu
producerea unor complexe imune care sa indeplineasca caracteristicile normale – o sa le
discutam la momentul potrivit, ceea ce le va permite eliminarea lor. Complexele imune sunt
complexele formate din antigen si anticorp. In conditii patologice, aceste complexe imune nu
indeplinesc criteriile normale, ceea ce va determina evolutia lor in mod patologic spre formarea
de complexe imune circulante, ceea ce va duce la aparitia patologiei asociate acestei conditii.

Raspunsul imun celular normal se desfasoara in urmatoarele conditii:

1.Calitativ. Pentru a putea sa se desfasoare un raspuns celular normal, antigenul
trebuie sa fie usor procesabil, astfel incat APC-ul care il preia sa il proceseze cu usurinta, sa il
prelucreze si sa il prezinte, urmand firul normal al unui raspuns imun celular. In cazul in care
avem antigene care nu sunt usor procesabile – spre exemplu, avem bacterii care sunt capabile
sa colonizeze APCul, va aduceti aminte ca v-am povestit de situatia aceasta – in aceasta
conditie, APCul nu este capabil sa realizeze stimularea si derularea unui raspuns imun celular in
conditii normale, si putem sa ne aflam in situatia unor hipersensibilitati.
2.Cantitative. De asemenea, antigenul trebuie sa fie intr-o cantitate adecvata
capacitatii de raspuns normale si administrata pe ruta adecvata pentru a putea declansa un
raspuns imun in conditii normale. In cazul in care nu sunt indeplinite aceste conditii, o sa vedem
ca una dintre situatii este in RHS-IV.
3.Evolutiv. Pentru a putea evolua normal, trebuie sa avem APC-uri functionale, spre
deosebire de situatia patologica in care avem APC-uri care sunt colonizate.

Cand zicem ca discutam despre reactii de hipersensibilitate? Atunci cand avem un raspuns
imun anormal, patologic, caracterizat prin lipsa de efect protector si, in consecinta, prezenta de
leziuni tisulare severe care, de obicei, sunt rezultatul proceselor inflamatorii localizate sau
sistemice, acute sau cronice.
 4

Clasificarea reactiilor de hipersensibilitate. Coombs si Gell - cea mai cunoscuta clasificare a

reactiilor de hipersensibilitate este realizata de acesti 2 domni care au luat in considerare 2
criterii:

1.Primul criteriu luat in considerare este intervalul de timp dupa care apar manifestarile
clinice. Si aceasta a impartit RHS in 2: imediate <24h, si intarziate >24h.
2.Al doilea criteriu care a fost luat in considerare a fost cel legat de mecanismul de
producere al RHS. Mai precis de unde se afla defectul: molecule si celule. Am ajuns la concluzia
ca: in cazul in care defectul se afla la nivelul moleculelor efectoare, atunci vom avea un raspuns
imun umoral anormal. In cazul in care defectul se afla la nivelul functionarii celulelor efectoare,
vom avea un raspuns imun celular anormal.

In plus, s-a constatat ca cele 2 criterii se pot suprapune, astfel incat, intr-un final avem:
-RHS imediate, includ tipul I, II si III, care presupun defecte in raspunsul imun umoral
-RHS intarziate presupun defecte in funtionarea celulelor efectoare, ceea ce determina HS
de tip IV, sau HS intarziata. In functie de tipul de celula afectata este TH1, TH2 sau citotoxice.

RHS-I – imediate
O sa avem asa:
-defect de tip cantitativ. O sa avem cantitate inadecvata de anticorpi – este o cantitate
crescuta de anticorpi
-defect de tip calitativ. O sa avem clasa indecvata de anticorpi – o sa avem IgE, in loc de
IgG.

Mecanismul de producere va fi prin activarea mastocitelor, ceea ce va determina

manifestari clinice.
Cele mai cunoscute sunt cele din cadrul rinitei alergice, astmului si anafilaxiei sistemice.

RHS-II
Ce face? Discutam despre defect:
-de tip cantitativ. O sa avem o cantitate exagerata de anticorpi
-de tip calitativ. O sa avem anticorpi citotoxici, adica sunt anticorpi care vor recunoaste
molecule expuse pe suprafata unor celule.

Manifestarile clinice vor fi rezultatul activarii cascadei complement si dintre ele sunt
unele RHS la medicamente, cum ar fi: penicilina.
Tot in aceasta categorie se poate considera si unul dintre modalitatile de producere a
unor boli autoimune in cazul in care sunt recunoscuti – exista anticorpi care recunosc molecule
normale expuse pe suprafata celulelor proprii si in cazul acela blocam, producem
disfunctionalitati ale desfasurarii activitatii celulelor respective. Dar noi, acum, ne referim strict
la RHS.
 5

RHS-III
Se datoreaza defectelor de tip:
-cantitativ: avem o productie exagerata de anticorpi de tip IgG, care va determina efect
calitativ
-calitativ: vom avea complexe imune anormale, ceea ce va determina activarea

Mecanismul in sine este activarea complementului, ceea ce va determina manifestarile

clinice de tipul: boala Serului si reactia Arthus.

Reactiile intarziate
Reactantul imun, defectul se produce la nivelul celulelor imune. Si am spus asa: avem 3
tipuri de RHS-IV, intarziate.
1.Daca defectul de functionare se inregistreaza la nivelul LTH1, rezultatul va fi activarea
macrofagelor, ce va determina un raspuns inflamator local cu producerea de leziuni indirecte,
cum ar fi cele din dermatita de contact si reactia la tuberculina.
2.Daca defectul este de functionare a LTH2, ne aflam intr-o situatie particulara
caracterizata de inflamatie cronica care se observa in – are drept rezultat activarea eozinofilelor,
duce la mentinerea unui status de inflamatie cronica si acest status se regaseste in etapele
tardive ale astmului si ale rinitei alergice.
3.Daca defectul de functionare se gaseste la nivelul LT CD8+, citotoxice - sunt
limfocitele efectoare. Aceasta situatie se poate intalni doar in cazul respingerii grefei, spre
exemplu. Bineinteles se poate intalni si in cazul unor boli autoimune.

Pana acum ne-am ocupat de caracterizare, de denumire, de clasificare, hai sa ne

apucam de treaba. Discutam de RHS-I.

RHS-I

Am spus ca este un raspuns imun umoral anormal in termeni cantitativi, calitativi si

evolutivi.
De obicei, pentru acest tip de HS se foloseste termenul de “alergie”.

Declansarea presupune contactul dintre un organism particular si un antigen particular.

De ce zic ,,organism particular”, ,,antigen particular”?
Pai, o sa caracterizam subiectii, antigenele declansatoare si conditiile favorizante.
Subiectii care pot sa dezvolte HS-I se caracterizeaza printr-o predispozitie genetica
individuala sau familiala de a raspunde printr-o hipersecretie de IgE la contactul cu alergenul.
Ce sunt alergenele? Alergenele sunt antigene aflate in mediul inconjurator, obisnuite,
care la persoanele normale – sa le zicem, non-atopice – NU declanseaza un raspuns imun. Deci,
pentru persoanele care prezinta aceasta predispozitie genetica de a fi hiperresponsivi IgE
pentru alergene – aceasta este definitia clinica a atopiei – se numesc persoane atopice.
Atopia se descopera in general in perioada mica a copilariei pana in adolescenta, prin
manifestari de tip alergic. Initial, prima care se descopera este dermatita atopica.
Urmatorul, in perioada pana in 3 ani, de obicei, apar alergii alimentare sau wheezing
pana in 2 ani. Si aceste persoane au foarte multe sanse ca in perioada de adolescenta sau de
adult sa evolueze cu rinita alergica sau cu astm.
Toata aceasta evolutie poarta denumirea de ,,marsul atopic”.
 6

Haideti sa discutam despre predispozitia genetica. Am spus tot timpul ,,predispozitie

genetica”. Ce inseamna predispozitie genetica? Inseamna ca aceste persoane - s-a descoperit
prin studii familiale ca persoanele atopice au modificari de mai multe forme: polimorfisme de tip
SNP (Single Nucleotide Polymorphism) sau deletii, de cele mai multe ori in gene implicate in:
-logic ar fi sinteza si functionarea IgEurilor pe de o parte,
-a 2-a, in prezentare si recunoastere de antigen
-si a 3-a, in bariera epiteliala – in gene care influenteaza functionarea normal a barierei
epiteliale.

1.Sinteza si functionarea IgEurilor

S-a observat ca la nivelul cromozomului 5 sunt localizate genele care sunt implicate in
codificarea IL4 si a receptorului pentru IL4. Persoanele atopice prezinta modificari de tip
promoter, cum este in IL4 (asta inseamna ca va influenta nivelul secretiei de IL4), sau
modificari de tip functional, de exemplu receptorul IL4 (ceea ce vor determina activarea -
amplificarea activarii mastocitelor, pe de o parte). Evident ca prima modificare va fi o stimulare
a switchului izotipic din IgM pe IgE, activarea mai usoara a mastocitelor si supravietuirea mai
indelungata a eozinofilelor.
De asemenea, modificarile in gena care codifica receptorul IL4 s-au dovedit a fi asociate
cu transmisia mai rapida a stimulilor activatori.
In ceea ce priveste functionarea IgE, s-a demonstrat ca in cromozomul 11, unde este
localizata gena care codifica receptorul de inalta afinitate pentru IgE, pe care ar trebui sa il
cheme FcεR1, pot exista modificari care sunt de natura structurala – deci modifica functia, nu
cantitatea, ce vor determina variatii de raspuns fata de IgE.

2.Prezentarea si recunoasterea de antigene

Pe cromozomul 6 ne aducem aminte ca sunt genele care codifica moleculele MHCII. S-a
observat ca persoanele atopice prezinta preponderent anumite alele HLA, modificari in HLA-
DR2, 3 si 5. Si una din cele mai frecvent asociate alele este 1501 din HLA DR-B.
Si, in fine, modificari in – Deci ce am spus? Am spus asa: am spus modificarile in DR-B,
pe cromozomul 6, modificarile in lantul α al receptorului BCR, de asemenea modificari de tip
structural, sunt asociate cu o predispozitie crescuta de a dezvolta alergii – HS-I.

Aici, dupa cum vedeti, in aceasta schema, sunt prezentati toti cromozomii si sunt
locusurile de pe cromozomi, care sunt asociate de exemplu cu astm, dermatita atopica, boli
autoimune, iar aici este reprezentanta boala inflamatorie.

Am povestit despre HLA, BCR, Fcε pe cromozomul 11.

Pe cromozomul 5: aici, in afara de genele implicate in sinteza IL4, s-a demonstrat ca mai
exista si gene care poarta denumirea – formeaza un cluster: clusterul citokinic – care sunt
genele care codifica IL5, 9, 13 si GMCSF (Granulocyte macrophage colony-stimulating factor).
Toate aceste gene, si ele, contribuie la preponderenta unui raspuns TH2, care este asociata cu
dezvoltarea HS-I.

3.Functia barierei epiteliale

Va mai spuneam eu la inceput ca mai exista un nivel de afectare genica care sa
influenteze, sa creeze predispozitia pentru dezvoltare de HS-I si acesta ar fi afectarea
functionarii barieriei epiteliale.
 7

S-a demonstrat ca pe cromozomul 1 exista o gena – FILAGRINA – gena care codifica

filagrina, care se coreleaza atat cu predispozitie pentru dezvoltarea astmului, cat si predispozitie
pentru dezvoltarea dermatitei atopice. De fapt, aceasta asociere a fost observata initial la
pacientii care aveau dermatita atopica si a fost declarata o gena pentru susceptibilitatea
dermatitei atopice. In timp, extinzandu-se cercetarile, s-a considerat ca defecte la nivelul genei
filagrinei sunt asociate cu terenul atopic in general.

Hai sa vedem ce e cu filagrina asta. Pai inseamna asa: asta este cum arata bariera
epiteliala normala. Gena filagrinei face parte dintr-un complex de gene care poarta denumirea
de complex epitelial – genele care sunt implicate in sinteza si functionarea normala a barierei
epiteliale.
Si avem stratul cornos, si avem stratul granular. La nivelul stratului granular normal, se
gasesc granule kerato-hialinice ce contin profilagrina – polipeptide denumite profilagrina. In
urma transformarilor acestora se obtine filagrina care are capacitatea de a agrega filamentele
de keratina de la nivelul acestor celule – de la nivelul keratinocitelor – si de a le mentine
impreuna, asigurand jonctiuni foarte foarte stranse, ceea ce face impenetrabil acest strat pentru
patrunderea oricaror antigene in conditii normale.
Pacientii atopici - ce fac ei? Pai ei au defecte in structura genei filagrinei – s-au
descoperit numeroase variatii, nu are rost sa le discutam prea mult, cert este ca: din
profilagrina nu mai obtinem filamente de filagrina. Drept urmare, noi aici nu vom mai avea
aceasta compactare a acestui strat. Ceea ce va permite patrunderea unor antigene, strabaterea
acestui strat, si va permite preluarea, captarea acestora de catre APC si dezvoltarea unui
raspuns preponderent TH2, care este raspunsul ce se desfasoara in cadrul unei HS-I.

Ce s-a mai observat? A crescut prevalenta bolilor alergice in ultimii 20 ani, sunt tari si in
care a crescut de 10 ori. Aceasta nu poate fi explicata doar pe seama dezvoltarii aparitiei unor
mutatii genetice, drept urmare, s-a ajuns la concluzia ca si mediul trebuie sa aiba o contributie
in dezvoltarea, cresterea prevalentei acestei patologii. S-a studiat si s-au emis diverse ipoteze
pentru a sustine acest lucru.
Una dintre cele mai cunoscute ipoteze care sustin contributia mediului la dezvoltarea HS-
I o reprezinta ipoteza igienei. Aceasta sustine ca prezenta microbilor are un rol deosebit de
important in maturizarea sistemului imun. S-a pornit de la urmatoarele observatii: in perioada
intrauterina exista o preponderenta TH2. In conditiile functionarii normale a unui adult - deci nu
avem atopici - avem o preponderenta TH1. Ipoteza a fost ca aceasta preponderenta TH1 este
favorabila unei productii normale de IgE.

Care sunt argumentele care ar sustine aceasta teorie?

Observatia ca persoanele atopice care au preponderenta TH2 – cresterea acestei
populatii a aparut in contextul utilizarii pe scara larga a antibioticelor si, pe de alta parte, a
programelor de vaccinare, ceea ce a facut sa scada stimularea antigenica si sa persiste
preponderenta TH2 – v-am spus, aceasta caracteriza dezvoltarea intrauterina.
De asemenea, scaderea imbolnavirilor infectioase din perioada copilariei a putut sa fie
legata de ceea ce se numeste un mediu prea curat. O parte din ce in ce mai mare a populatiei
are un stil de viata care presupune conditii mult mai igienice, un numar de copii mult mai redus
in familie, ceea ce presupune reducerea imbolnavirilor caracteristice copilariei.

Care sunt argumentele care sustin, pe ce ne bazam?

 8

Infectiile copilariei. S-a demonstrata ca exista un risc crescut de dezvoltare a alergiilor la

persoanele care au suferit infectii cu VSR (virusul sincitial respirator), acesta fiind stiut ca
determina o dezvoltare cu preponderenta TH2.
Pe de alta parte, la persoanele cu risc scazut de alergii s-a demonstrat ca au avut infectii
in copilarie cu virusul rujeolic, hepatita acuta virala, ceea ce a fost de asemenea asociat cu o
preponderenta de TH1.
Ce s-a mai observat? Colonizarea in perioada neo-natala cu lactobacillus de asemenea
determina o preponderenta de raspuns de tip TH1. Aceasta colonizare se realizeaza in cursul
expulziei fatului pe canalul vaginal si este diferita de colonizarea care se realizeaza in cursul
extragerii fatului printr-o operatie cezariana. In acel moment avem primul contact cu alt tip de
bacterii comensale, ceea ce vor asigura o preponderenta de tip TH2.
Acestea ar fi argumentele DA pentru teoria iginica.

Argumentele NU pentru teoria igienica: nu s-a observant o preponderenta TH1, asa cum
ne-am astepta, la persoane infectate cu Mycoplasma tuberculosae (?!?!?! voia sa zica
Mycobaterium tuberculosis, probabil) 48:33 si nici in cazul in care a fost realizata o colonizare
cu Enterobius vermicularis (asta e un parazit => <3 Lidia) 48:39 – bacterii comensale.

V-am expus teoria, conditiile care au dus la aparitia acestei teorii, argumentele care
sustin aceasta teorie si argumentele care combat aceasta teorie (//ce va puteti dori mai
mult?//).

Totusi, mediul are o contributie destul de importanta la dezvoltarea atopiei, terenului

atopic. Aceasta s-a demonstrat prin diverse studii care au aratat ca expunerea la alergeni inca
din viata intrauterina, adica prezenta de IgE-uri, mama este sensibilizata, duce la probabilitatea
mai mare de a avea un copil atopic.
Expunerea la poluare, de asemenea – comparatie intre copii din mediul urban si mediul
rural – este urmata de o probabilitate mai mare de a avea un teren atopic.
Dieta, hiperaciditatea gastrica, se pare ca a fost demonstrat ca este asociata cu
probabilitatea mai mare de a dezvolta un teren atopic, ca si infectiile copilariei pe care le-am
discutat anterior.

In concluzie, nici predispozitia genetica unica nu asigura o evolutie stricta spre alergie, si
nici conditiile de mediu unice nu asigura o evolutie stricta spre alergie. Pentru a ajunge la
dezvoltarea unei HS este nevoie de interactiunea atat a genelor care sunt la baza terenului
atopic, cat si de conditiile de mediu. Sunt mult factori implicati, luati in discutie, ca fiind factori
predispozanti apartinand conditiilor de mediu. Sunt atat de multi. Iar complexitatea alergiilor
prin diversitatea mecanismelor e atat de mare, incat nu se poate spune cu siguranta ca daca se
intalneste conditia x cu conditia y vom ajunge la boala cutare. De altfel, o sa vedem, exista
foarte multe fenotipuri numai pentru astm.

Am discutat despre subiecti, despre conditii favorizante, hai sa discutam despre

componente.Si aici vom discuta despre molecule.

Antigenele declansatoare=ALERGENI vor trebui sa faca pereche cu IgE. Retinem!

Alergenele sunt: antigene care sunt prezente in mod obisnuit in mediul inconjurator si care, in
populatia non-atopica, nu declanseaza un raspuns imun. Au niste caracteristici.
 9

De exemplu: daca discutam despre aeroalergeni – ca sa putem sa discutam

caracteristicele mai in detaliu:

Origine: exogena

Structura: proteica in cea mai mare parte, cu greutati moleculare foarte mici: 15-40.000 Da,
ceea ce le asigura posibilitatea de patrundere – de exemplu: prin aerosoli, prin inhalare.

Functia acestor proteine este enzimatica. De ce le-ar trebui functie enzimatica? Le-ar trebui sa
faca loc, sa taie elementele care alcatuiesc jonctiunile stranse (ocludina)

Tipul de antigen: alergenele sunt antigene T-dependente slab imunogene. Cu toate

acestea, sa stiti ca ele pot sa declanseze raspunsul imun chiar si in doze foarte reduse.

Localizare: daca discutam despre aeroalergene, sa stiti ca acestea pot fi localizate atat in mediu
exterior, cat si in mediu interior. Daca discutam despre alergene in general, si ele pot fi
localizate atat in mediul exterior, cat si in mediul interior, cat si in alt mediu.

Includ: sa vedem categorii de alergene.

O categorie de alergene - proteine. Daca discutam despre alergenele din exterior.

Proteine, de exemplu: seruri non-self sau vaccinuri.
Alte exemple, din exterior: cele mai frecvente sunt polenuri. Acolo sunt date exemple de
ierburi, buruieni - ambrosia este una din cele mai cunoscute si una din cele mai des intalnite ca
si alergen si mesteacan (Mesteacan = Betula //Mai exact, mesteacanul face parte din genul
Betula, familia Betulaceae, fiind inrudit cu familia fagului / stejarului – Fagaceae, poate avem
grila:)) //).
Tot din categoria alergenelor exterioare sunt si medicamentele: peniciline, sulfonamide,
anestezice locale si salicilati.
Alimentele, de asemenea, pot sa declanseze alergii. Dintre acestea, pe primul loc sunt,
cel putin in Europa, si la noi in tara: proteinele laptelui de vaca si oul.
Evident ca din mediul exterior sau interior pot sa fie toate ganganiile posibile, adica:
albinele, viespile, furnicile. Veninul contine molecule care pot sa declanseze un raspuns imun de
HS. Excrementele de gandaci, gandaci de casa – despre asta discutam: Blatella germanica si
Blatella americana sunt cele mai frecvente soiuri de gandaci care determina alergii. Si praful de
casa – denumirea comuna - in praful de casa o sa intalnim acarieni.

Ce mai putem sa gasim ca si alergene prezente atat in mediul exterior, cat si in mediul
interior? Animale. Par si epitelii de animale. Si in ultima vreme s-a raspandit si la noi aceasta
practica de a avea tot felul de animale de casa, ceea ce nu este neaparat un lucru bun. Va atrag
atentia, de exemplu: pestii ar putea sa declanseze alergii? N-au par, n-au epitelii. Ar putea?
Bineinteles, discutam de persoane atopice. Nu! La prima vedere nu! Dar poate da, pentru ca
pestii se hranesc cu anumita mancare, iar compozitia acelei mancari, aflata in contact cu
tegumentul celui care administreaza, este posibil sa declanseze o alergie.
Deci vedeti? In afara de alergiile ciudate si mai putin probabile la cai – vedeti ca puteti
sa intalniti alergii la par de cal si la persoanele din mediul urban, mai ales ca mai nou e moda
de a face echitatie, mai ales copiii. Deci nu excludeti posibilitatile cele mai ciudate. Puteti sa
aveti persoane care cresc porumbei. Il intrebati: are animal de casa? N-am. N-ai. Bine.
 10

Luam un exemplu. Cea mai comuna alergie este la praful de casa, acarieni.
Acesta este animalul cu care dormiti in pat. “in pat cu dusmanul” – nu era un film asa? (//Ba da,
din ’91, cu Julia Roberts//)
Animalul acesta traieste in lenjeriile de pat in principal, poate sa traiasca si in covoare.
Se hraneste cu epiteliile descuamate de pe corpul uman. E minunat, nu? Uitati-va la el ce urat
este. (//ce-i in interior conteaza//)
Supravietuirea lui depinde de cantitatea de umezeala. Cu cat mediul este mai umed, cu
atat el va inflori.

Sursa de alergen: familia Pyroglyphidae

Clasa: Dermatophagoides
Specia: pteronyssinus

Acesta este cel mai frecvent acarian care produce alergii.

El in totalitate? Nu. Ca sa fie lucrurile si mai cu mot, sursa alergenelor o reprezinta
fecalele acestui animal. Drept urmare, pentru a putea sa identificam alergenele, s-au produs din
surse naturale, s-au izolat, s-au preparat si identificat tipurile de alergen. Identificarea s-a facut
prin intermediul anticorpilor monoclonali. Si s-a ajuns la concluzia ca acest individ produce o
multime de determinanti antigenici. Cum primesc numele? Din clasa se iau primele 3 litere, din
specie se ia prima litera, dupa care primesc o cifra in ordinea identificarii (//de fapt primesc un
numar, nu o cifra//).

Din punct de vedere chimic, alergenele provenite de la acariani sunt proteine.

Din punct de vedere functional, aceste alergene sunt enzime, evident.
De la Dermatophagoides pteronyssinus au fost izolate aproximativ 14 alergene vestite.
S-a demonstrat ca proteinele din care provin sunt implicate in organizarea si
functionarea normala a individului. Drept urmare avem:
- enzime digestive: tripsina, amilaza, chemotripsina;
- enzime implicate in metabolism: glutation trasferaza, care de fapt reprezinta DRP8
- enzime implicate in locomotie: tropomiozina, care reprezinta de fapt DRP10
- enzime cu rol structural: colagenaze, cistein-proteinaza, DRP1 - cel mai cunoscut si cel
mai activ – ca nu toate, sa nu va imaginati ca un individ produce 14 determinanti antigenici si
toti sunt la fel de activi. Nu! DRP1 este cel mai frecvent intalnita ca fiind agentul declansator al
unei HS-I.

Trebuie insa sa retineti ca intre diversele alergene exista mari omologii secventiale de
aminoacizi ceea ce face posibila aparitia unor reactii incrucisate.

Cum actioneaza DRP1? Este o proteina cu GM foarte mica, asta inseamna ca ea poate sa
ajunga pe cale inhalatorie in contact cu mucoasa de la caile respiratorii superioare. In
continuare, tinand cont de functie enzimatica, aceasta proteina este capabila sa lizeze ocludina
din jonctiunile stranse, ceea ce ii va permite, cu atat mai mult cu cat avem un defect din
nastere al filagrinei (vezi rol mai sus) – poate sa treaca mult mai usor – sa intre in contact cu
APC-ul care sa o preia cu buna credinta, sa o prezinte – dar retineti, trebuie sa avem un anumit
context, o anumita predispozitie genetica, in care sa fie capabila, sa avem un switch mai
accelerat IgM-IgE, sa indeplinim mai multe conditii ca sa poata sa duca la aparitia unei HS-I.
 11

Am discutat despre alergen. Urmatoarea categorie de molecule care intra in atentia

noastra pentru a diseca acest mecanism sunt: IgE-urile si receptorii lor.

Hai ca cu IgE-urile ne descurcam, ca am vorbit de ne-a venit rau saptamana trecuta.

(//vreo 5 min//).

Hai sa discutam despre receptorii IgE: FcεR, sunt de 2 categorii:

1. FcεR1 - acestia sunt exprimati pe mastocite si bazolfile, care sunt celulele efectoare din
cadrul unui raspuns de tip HS-I. Deci functia lor va fi sa medieze etapa efectorie.
2. FcεR2 = CD23, au afinitate scazuta pentru IgE, comparativ cu FcεR1, si functia lor: ei
contribuie la reglare si in special la determinarea switch-ului izotopic IgM-IgE. Au 2
subcategorii:
-α: exprimat pe LB ε – au BCR ca si IgEul produs, asa sunt ele construite, au
capacitatea sa secrete cu lant H de tip ε
-β: exprimate pe limfocite, APC, bazofile.

Cateva cuvinte despre receptorul cu inalta afinitate – tineti minte, este 1 (FcεR1):
Localizare - celule efectorii: mastocite si bazofile.
Structura: 3 lanturi α, β, γ. Dupa cum vedem
-lantul α este responsabil de capacitatea de recunoastere
-lantul β are rol de element strunctural pentru ca va lega lantul α de lantul γ
-lantul γ este responsabil de transducerea semnalului deoarece prezinta ITAM

FcεR2 = CD23
Structura: monomer.
Ce este particular acestui receptor?
Capul C-terminal este extramembranar; la nivelul acestuia exista o structura de tip
lectinic, care indeplineste functia de recunoastere.
Capul N-terminal este intracitoplasmatic. Nu transduce semnalul, nu are ITAM. Dar nu
avem nevoie de activare de celula pentru ca functia lui esta alta: reglare a switch-ului
izotipic. Aceasta se realizeaza datorita faptului ca in domeniul extracelular exista un locus unde
se poate realiza clivajul proteolitic ceea ce va elibera partea de domeniu extracelular,
transformandu-l pe CD23 din forma sa membranara, atasata membranei, in forma sa solubila.
Aceasta molecula, CD23 solubil, care provine din receptorul FcεR2, este implicata in reglarea
switch-ului izotipic. Deci tineti minte, acesta este un receptor care nu face ce ne-am astepta noi
sa faca: sa activeze celula.

IgE – am discutat data trecuta despre structura sa. Dar ce mai vreau eu sa va atrag
atentia despre particularitatile functionale acestei IgE, si anume capacitatea lor de a fi citofile.
IgE nu prea stau in circulatie, mai tineti minte cantitatea in care se afla in circulatie era destul
de redusa: urme plasmatice. Asta si deoarece au tendinta de a se acumula pe suprafata
celulara: pe mastocine, bazofile si eozinofile. Cum? Cum am povestit putin mai inainte. Se
cupleaza cu FcεR1.
Concentratia este extrem de redusa.
Productia de IgE este dependenta de:
1. Semnalele care favorizeaza transformarea TH0->TH2
2. Citokinele care transmit semnale co-stimulatorii catre LB, determinand switch-ul
izotipic.