Moleculele prezentatoare de Antigen:

Complexul Major de Histocompatibilitate

(MHC)

Functia efectoare a APC:

Procesarea si prezentarea Ag
 Obiective
• Functia efectoare a APC
• MHC:
– Definitie & Nomenclatura
– Structuri
– Functii
– Sinteza
• Procesare si prezentare a Ag
– intracelulare /endogene –calea MHC I
– Extracelulare / exogene – calea MHC II
Functia APC profesionale
etape de desfasurare

1. Captare/endocitare
2. Transportul Ag (OLS)
3. Activarea APC:
a. Sinteza MHC
b. Procesare Ag
c. Cuplarea DA-MHC
5. Prezentare
DA-MHC →LT
 Cromozom 6

Cap 5’ complement TNF Cap 3’

MHC II MHC III MHC I

(1000 kb) (1000 kb) (2000 kb)

4
 Nomenclatura Moleculelor Prezentatoare de Ag

MHC

molecule de prezentare a Ag:

• MHC (grup/clasa: ex. MHC I, II) (locus genic→poligenic)
• HLA (Human Leukocyte Antigen ): tipul de gena MHC exprimat (ex HLA-DR3) → locus polimorfic :
5
– Alele HLA (ex HLA DR 0021)
 MOLECULELE MHC

produse ale genelor MHC

• MHC I→ HLA-A,B,C, E,F,G,K,L
― Localizare:
― Structura:
― Functie:
• MHC II: HLA- DP, DQ, DR, DM, DO
– Localizare:
– Structura:
– Functie:
• MHC III: proteine – functionarea & reglarea SI
― complement
― TNF

6
 Moleculele MHC:
structura generala

MHC clasa I MHC clasa II

1. Chimic 2.Localizare 3.Functie

7
 Distributia moleculelor MHC
Tesut MHC I MHC II

Limfocite T +++ +/-

Limfocite B +++ +++
Macrofage +++ ++
CD +++ +++

Epiteliu timic + +++

Neutrofile +++ -
Hepatocite + -
Rinichi + -
Creier + -
Eritrocite* - -

8
MHC I:
structura
CD8

Lant α:
Domenii structurale:
•α1, α2:
•α 3:

Lant β2-micro-globulina

9
Functiile moleculelor MHC I:
LTc/LTs

TCR
CD8
D-Ag
α3 MHC I

APC

10
Sinteza & maturarea MHC I

Maturizarea
1
2

ERAP
Transp D-Ag

Incarcarea
D-Ag From Janeway, Immunobiology, 5th edition
 Procesare si prezentare a
Ag intracelulare /endogene:
Calea MHC I

12
 Etapele
Procesarii Ag intracelulare & cuplarii lor la MHC I
1. Captarea Ag
2. DEGRADARE
3. FORMAREA COMPLEXULUI DAg-MHC
4. PREZENTAREA COMPLEXULUI DAg-MHC I
 Procesarea Ag intracelulare &
Sinteza MHC I
1

1b 5
2
3 4

*
2. DEGRADAREA PROTEINELOR INTRACELULARE:
Proteazomul-structura
Alcatuirea proteazomului

Functia proteazomului:

15
2. DEGRADAREA PROTEINELOR INTRACELULARE:
Proteazomul- functie

IFNγ induce:

16
Procesarea Ag intracelulare (cont)
1 1b 2 3

5
4
 Transportatorii asociati cu procesarea Ag
(TAP1 & 2)
Domeniu
Hydrofobic
Lumen ofRER
Lumen ER LMP2 transmembranar
Peptide

RER membrana
ER membrane
TTAAP -2
P--11 1 TAP TAPP-2
AP- -2TA
T
Citosol
Cytosol Peptide
Peptide
LMP7

Peptide Ag Domeniu ATP-binding

(proteazom) cassette
(ABC)

18
 Procesarea Ag intracelulare &
Sinteza MHC I
1 1b 2 3 4
5
Sinteza & maturarea MHC I (cont)
4

ERAP
ERP57

From Janeway, Immunobiology, 5th edition

20
 Procesarea Ag intracelulare &
Sinteza MHC I
1 1b 2 3 4 5

21
22
 Soarta MHC I in RER

Degradare
Suprafata celulei
proteazom
 Mecanisme de eschivare a imunitatii
prin interferenta procesarii Ag endogene (1)

Lizozomi
Peptide

TA
P-1 1 TAP P-2
TAP-1 P- -2TA
TA TAP-2
Peptide
TA
P-1
TAP-2
V
RER S
R
 Mecanisme de eschivare a imunitatii
prin interferenta procesarii Ag endogene (2)

Suprafa celulara

Proteine Adenovirus
ancoreaza
MHC I in RER

degradare
 Mecanisme de eschivare a imunitatii
prin interferenta procesarii Ag endogene (2)
Cresterea ratei de endocitarea a MHC I

Re-direct complex MHC I spre lizozomi

→

Interferararea recunoasterii prin TCR

Lilley & Ploegh, Immunological Reviews Vol. 207 (2005)

 MHC II: structura
Lanturi:
•α,β

•ɑ1 & β1 : CD4

•ɑ2 & β2 :
Functiile moleculelor MHC II:
LTh

TCR
CD4
Ag

MHC
II
APC

28
 Sinteza MHC II

α, β

CLI
P

CLIP: Class II associated Inhibitory Peptide

 Sinteza MHC II
Membrana celulara

APC Ag exogen - fagocitoza

endozom

Aparat Golgi
CLIP

Lant
1 Ii
2 RER
α β
30
CLIP: Class II associated Inhibitory Peptide II i, inhibitor II, CD74
procesare si prezentare a
Ag extracelulare /exogene
Calea MHC II

31
 Etapele
Procesarii Ag intracelulare & cuplarii lor la MHC II

CAPTAREA
DEGRADAREA
FORAMAREA COMPLEXELOR Ag-MHC II
PREZENTAREA Ag
Maturizarea MHC II si prezentarea Ag extracelulare

Suprafata APC

Endozomi
Captare

complexe Ii3 Cathepsina L degrad Ii veziculelel →MHC II

→ endozomi (Ii) CLIP →SPAg MHCII & vezic pept Ag =>
fuzioneaza
 HLA-DM catalizeaza indepartarea CLIP

HLA-DM
Permite inlocuire CLIP cu
o peptida Ag printr-un
mec catalitic

HLA-DR HLA-DM

Secventa de ancorare
a HLA-DM in endozomi
 Procesare si prezentare a
Ag extracelulare /exogene
1
4
2

3 5

Cathepsine-
pH acid
Strategii de evitare a RI
Manipularea caii exocitare
Blocare recunoasterii MHCII prod
 gp42 (Epstein-Barr virus)
Secretarea gp42, HLA-DR

Degradarea proteinelor MHC II →

 US2, US3 (CMV uman)
catal distrug HLA-DR & HLA-
DM

Lilley & Ploegh, Immunological Reviews Vol.36

207 (2005)
Semnificatia fiziologica a prezentarii Ag asociate cu MHC

37
 De retinut:

LT NU POT face distinctia intre Ag

exogene (extracelulare)/endogene
(intracelulare)
DOAR MHC, prin caile diferite de
procesare si prezentare aleg care dintre
LT / mecanisme de distrugere sa
actioneze.

38
 Ag endogene (sintetizate intracelular):
― degradate intracitosolic,
― cuplarea cu MHC I → RER
Ag endogene sunt singurele care se cupleaza cu MHC I pt ca:
1. Doar ele ajung in RER
2.Sunt transportate in RER legate de un cap al TAP →
la celalat capat al TAP se afla MHCI care le asteapta

Ag endogene NU se cupleaza cu MHC II:

― MHC II (RE)= imature : [SPAg –Ii]

Ag endogene
39
Ag extracelulare :
― degradate ( vezicule lizozomale)
―cupleaza cu MHC II ( imatura) vezicule lizozomale
[D-Ag exo-MHC II] pot fi recunoacute doar de catre LTCD4 =>
LTH