Mecanisme Efectoare

RASPUNSUL IMUN CELULAR (I)

 RASPUNS IMUN
mediat CELULAR
APC
 Raspunsul Imun mediat Celular
➢ Scop:
1. Recunoasterea & distrugerea celulor:
– Singenice (proprii/self):
• infectie/ tumorale: Ag + MHC I self
– Allogenice (non-self):
• grefe tisulare /organ: Ag + MHCI ≠ non-self
2. Apararea impotriva microbilor cu habitat
intracelular:
– Celule fagocitare
– Celule non-fagocitare =>
Mecanismul de distrugere:→ Citotoxicitate 3
REMEMBER!
Apararea anti-infectioasa
Organism Reprezent Fag CK NK Complement Ac LTC
(II) (II) (II) (II) (IA) (IA)
VIRUSURI •Gripă +++ +++ --- +++ +++
•Oreion +++ +++ --- +++ +++
•Pojar +++ IFN +++ --- +++ +++
•Rinovirus +++ +++ --- +++ +++

BACT •Listeria m --- +++ --- +++ +++

INTRA •Legionella --- +++ --- +++ +++
CELULARE •Mycobact --- +++ --- +++ +++
•Ricketsia --- +++ --- +++ +++

BACT •Staph spp +++ --- +++ +++ ---

EXTRA •Strep spp + --- + +++ ---
CELULARE •Neisseria + --- + +++ ---
•Salmonella +++ --- +++ +++ ---

Apararea anti-virala- COMPONENTE 4

RI ADAPTAT:
RIC & RIU

5
Raspunsul Imun mediat Celular
 RASPUNS IMUN
RIC: celule mediat CELULAR
I. Celule efectoare
1. specifice:T CD8+ (LTC)
2. ne-specifice: Natural killer (NK) APC

1
Roluri:
‒ Recunoastere celule-tinta (mec ≠ )
‒ Distrugere celule-tinta (mec ≈) 2

II. Celule Auxiliare:

1. APC (→TCD4⁺)→ TCD8+
2. TCD4+ (TH) → TCD8+ / Mᶲ
Rol: + TCD8⁺

7
 Etapele RIC
I. Inductia RIC: activ. cel.
a. Limfocitelor TCD8⁺naive:
1. APC-CD4⁺ (OLS): activ CD4=> subset THef
2. APC-CD8⁺ (OLS): activ* CD8⁺ (incompl)
3. CD4⁺ -CD8 ⁺ → matur compl LT naïve CD8⁺
LTCef & LTC mem=> Migrare LT activ
b. NK cells
II. Dezvoltarea RIC:
1. Inflamatie nespecifica locala
2. Penetrarea LTC activ →tes infect
3. Distrugerea & elimin cel-tinta
8
 Inductie RIC: activarea LTC

APC
Infectat viral/
captat celula
infectata vs

• Start: APC: recunoasterea Ag ( situs infectie)

• Activare: APC: LT CD4 & CD8: OLS (T-dependenta)
• Finalizare: obtinerea LT (CD4⁺ & CD8⁺) efectoare diferentiate
→ circulatie 9
1. Inductia RIC:
Stadiile activarii LT
remember:
1 3 3 4
2
a b

10
 Activarea CD8+
Cooperarea
intercelulara
1. Cooperare APC-CD4+:
→ Activarea CD4+:
– Exprima IL-2R &IL-2, CD40L
→ Amplificarea activ APC
– Exprima CD40
2. Cooperare APC-CD8+:
→ Activarea CD8+:
― Exprima IL-2R
3. Cooperare CD4⁺-CD8⁺:
→ activare completa CD8+ prin:
– IL-2 (CD4+: direct)
– CD40 (APC: indirect))
→ LTC (CD8) diferentiate
11
remember:
LT ACTIVAT ACTIVARE
CD8⁺ METABOLICA

PROLIFERARE
SINTEZA PROTEICA
(molecule efectoare)

Secretate: LT naïve Limfoblast

mol efectore, CK (G0) (G1/S/G2)

MATURIZARE LT LT
MODIFICARE FUNCTIONALA efectoare memorie
FENOTIP (M) (M)

DIFERENTIERE
Suprafata:
CCR, CAMs,
CKR CTLe
CTLm
12
II. Dezvoltarea RIC:
1. Modificari fenotipice ale LT
CAM & CC
 Etapele RIC
I. Inductie: activarea celulara a
a. Limfocitelor LT CD8⁺naive:
1. APC-CD4⁺ (OLS): activarea CD4⁺ => subseturi TH efectoare
2. APC-CD8⁺ (OLS): activarea* CD8⁺ (incompleta)
3. CD4⁺ -CD8 ⁺ → maturizarea completa a LT naïve CD8⁺ →
LT CD8⁺ efectoare & LTC memorie=>
Migrarea LT activate
b. NK cells
II. Dezvoltarea RIC:
1. Generarea unui proces inflamatoriu nespecific local
2. LTC activate → tesuturile infectate
3. Distrugerea & eliminarea celulei-tinta
Dezvoltarea RIC: Etapa efectorie

• Start: migrarea LT CD4+, CD8+ efectoare → situs infectie/inflmatie:

• Dezvoltare: in situsul Ag (inflamator)
• Finalizare: distrugerea & eliminarea cel-tinta (si/sau rezervorului de
infectie)
15
 II. Dezvoltarea RIC:
1. Generarea inflamatiei locale

1. Migrare LT efectoare CAM (VLA4, LFA1) & CCR

1. Modificarea HEV P (situsul infectiei):TNF, IL-1, C3a,5a =>
1. CC (CXCL10, CCL4)
2. Selectine (E,P) & Integrine (ICAM , VCAM) ---> LTC 16
II. Dezvoltarea RIC:

2. Penetrarea LT CD8 in tesutul infectat

17
 Functiile efectoare ale LTH1
la nivelul situsului Ag

1
.
3.
2.

IFNγ.
2b. 2a.
IL-10

4.

18
CK TH1 la nivelul situsului inflamator

19
II. Dezvoltarea RIC:
TH1: veriga de legatura
RIC-II

1. Specific: IL-2
– + LT CD8 +/CD4+ (amplificare)
2. Nespecific:
+Mф: IFNγ →
– ↑ functia fagocitara
– + citotoxicitatea O₂-dep.
– + citotoxicitatea O₂-indep.
+ NK (IL2)
 II. Dezvoltarea RIC:

Functii Efectoare ale LTC

1. Distrugerea celulelor infectate

2. Eliminarea rezervoarelor
infectioase

21
Mecanismele efectoare ale LTC
Contact LTC – Celula tumorala

23
 3. Distrugerea celulelei-tinta:
Interactiuni LTC- Celula-Tinta
1. Recunoasterea Cel infect--> sinapsa
― CAM: afinit↓ → TCR:afinit↑
― Sinapsa → re-orientarea citoschelet &
granule
2. Exocitoza granulara
― * → directionata
3. Detasarea LTC
– LTC “hit & run” …distrug tinte multiple
II. Dezvoltarea RIC:
Distrugerea celulelei-tinta:
mecanisme

• Apoptoza:
1. Mecanisme
Intracelulare
― CK: TNFα, IFNγ (a)
― (Fas-L-CD95) (b)
2. Mecanism Extracelular :
― enzimele litice: (c)
 Distrugerea celulelei-tinta:
mecanisme extracelulare

1. Perforina
•Structura:
― polimer proteic
(omoloaga C9)
• Localizare:
―LTC activate
―NK
• Rol:
―perforarea mb cel-tinta
Mecanism de actiune
― Stocata în granule cu [Ca⁺⁺] ↓, legata la calcireticulina
― Asamblare monomeri: [Ca⁺⁺] dependentă => pori în membrana țintă
NB!
• Perforina purificata din granule litice → liza RBC, dar nu celulele nucleate 26
Distrugerea celulelei-tinta:
mecanisme extracelulare
2. Granzimele
• Granzyme B: “Aspase” ...
– Rol:
• + caspaze
• KO gena: -major fct LTC

• Granzyme A: Lys / Arg-ASE ...

– rol?
• Soareci KO gena: -min fct LTC

27
Mecanisme intracelulare

― TNFα/IFNγ→TNFαR/IFNγR

― apoptoza "death“receptor:
Fas-L-Fas→ activ pro-caspase 8
→caspase path → apoptoza

― Granzyme B:
activ caspase path → apoptoza

caspases : cysteine proteases that cleave aspartic acid 28

 Protectia anti-litica a LTC
1. Protectia anti-perforina:
cathepsine B:
-impiedica constituirea porilor

2. Protectia anti-granzima B:
Proteinaza inh 9 (serpin):
-inh act granzymei B
exprimata pe:
― LTC,
― DC,
― CE,
―Tumori (unele)
29
 Raspuns secundar – LT
cu memorie

APC
Celule cu memorie: 1
Recunosc
• Ag: specific 2
• Focarele Ag: (trafic & homingul)
– specific: pre-programare genetica
– nespecific : CAMs:
• LFA1,
• VCAM,
• CD44

30
 Diferente fenotipice
LT CD8⁺ Efectoare & Memorie

1. Trafic & homing:

• LTe: CAM,CCR-endoteliu modificat inflamatoriu;
• LTm: OLS, endoteliu modificat
2. Supravietuire: LTm>LT e
3. Intretinere: LTe: CD4/CD8; LTm: IL-7/IL-15
4. Timp de raspuns: LTm<LT e 31
 Caracteristici LT Memorie:
1. Supravietuiesc eliminarii Ag: +Bcl
2. Capabile de auto-reinnoire: proliferare ↑
3. Intretinere CK -dep: IL-7, 15
4. Populatie heterogena → subseturi →
– ~ functii & homing diferit

Functii:
– Celule Efectoare→ Induc un RI secundar :
• Rapid: -co-stim & pozition loci genici
• Prelungit: suprav& reinnoire

32
 APARAREA INNASCUTA & ADAPTATA
IMPOTRIVA
PATOGENILOR CU HABITAT INTRACELULAR

33
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVA
• A. ABBAS et al. – BASIC IMMUNOLOGY
• A. ABBAS et al. – CELLULAR & MOLECULAR
IMMUNOLOGY