Imunitatea innascuta

- Se activeaza rapid
- Rar singura metoda de protejare fata de agresiune ( virulenta scazuta, cantitate mica)
Componente
- Factori tisulari, pasivi, mecanici – peile, mucoase, microbiome
- Umorali – lizozim, SC
- Celulari – MF, NK
Dep de sex, specie, rasa

Factori pasivi
- Microbiom – efect inclusiv de competitive
o Rol in educarea si mentinerea sistemului imunitar (LT)
- Pielea
o Integritate
o Descuamare continua
o Aciditate
- Mucoase
o Mucus – este si antibacterian
o Ph acid
- Proteaza tract GI
o Distrug marea majoriate a bacteriilor in stomac
o Cele Acidofile
 Distruse in intestin superior de proteaza
 Intrare in competitive cu comensalii
- Microbiocenoze locale

Factori umorali – sg, limfa, lichid articular, LCR si secretii

Lizozim - produs de MF, Neut (*urina, transpiratie) – scindare leg glicozidice - soc osmotic (mucoase
ORL)
Opsonina – Ac si C3b, C4b
Complement – liza, opsonizare, chemotactism
PCR – opsonina, + complement
MBL – opsonina, +C’ pe cale lectinica
Properdina - +C’ pe cale alternativa
IFN – antiviral si imunoreglator (prima linie in caz de virulenta mare)
TNF – tinta unor tratamente
Spermina si spermidine – lichid seminal, rinichi – acyiune pe B. Koch si coci
Lactoferina si transferina – fixeaza Fe competitive

FACTORI CELULARI
PMN – 55-705, 4000-9000 – granulatii
- Lizozoimi – enzime hidrolitice – fagocitoza (fagolizozom) active si pe virusuri cu anvelopa.
Elimina tot din microorganism, nu mai ramane nimic
- Peroxizomi – mieloperoxidaza – cimpusi toxici
+++Locomotie, diapedeza, +++ in infectii bacterienie si leucemii granulocitare. +++ prin CI -> eliberare
continut ExCel – RAU ( Rc. Hipers3 in colagenoze)

Eozinofile – 2-5% 200-300 cel

Granulatiile mai mari, se coloreaza puternic in rosu cu eozina
Continut: PBM, Prot cationica, Hidrolaze lizozomale, Lizofosfolipaze, peroxidaza, neurotoxina
+++ nr in PARAZITOZE, ALERGII, LIMFOPROLIFERARI
!!! activate de IL-5 -> TINTA TERAPEUTICA IN ASTM BRONSIC EOZINOFILIC
- AcMo anti Il-5 – mepolizumab
- AcMo antiR IL-5 – benralizumab

Bazofile – 0,5
Mici, nc. Bi sau multilobulate, granule violet inchis in May Grunwald Giemsa
Marker de suprafata – CD63

Mastocite – IN TESUTURI
- Mari, ovoide sau alungite cu nc excentric, unicm aceleasi granulatii ca si bazofilele
- 2 tipuri
o Asociate tesutului conjunctiv
o Asociate mucoaselor
- ALERGICE, PARAZITOZE, INFLAMATORII DIGESTIVE
!!! Bazofile + mastocite -> 1st stimlueaza aflux de Neut si monocite la inflamatie

Trombocite – substante chemotactice pt Neut si care +C’

Monocite/Macrofage (2-8%)
= cyt +++ in lizozimi (granulatii azurofile)

Mf- participare bidirectionale in imunitate innascuta si dobandita

- Fagocitoza (si prin pinocitoza pt <0,1 um)
- Citokine – Il1, IL6, TNFa, IFNa
- Chemokine
- Factori coag 5,7,9,10
- Componente C’
- Epo etc
!!! FUnctie imuna – spre deosebire de NEUT, ele degradeaza partial, pastrand Ag (epitopi) = APC
- Efect cytotoxic – direct sau ADCC (R pt Ig si C’)

Mf + Neut – Rmanozici – recunoasete bacterii ->:

- Fagocitoza
- Sceretie molecule biologice
PRR = TLR -> se leaga de PAMP -> +++APC

Fagocite + -> cytokine -> INFLAMATIE sau MODIFICARE PERMEABILITATE VASE PT LEUCOCITE
Mf transporta Ag in ganglionii aferenti -> pt + lymph (dar si local)
(necesita formarea unei forme complexate MHC-AG pt a active Lymph)

Mf activate apar doar in cursul reactiei immune – LTh1 + -> IFNy-> +++ MF
Sunt mai mari, margini sinuoase, Adera puternic la suprafete
+++ fagocitoza, +++ enzime lys, +++ bactericide

SNC – Astrocite (cellule dendritice) – ANTIVIRALA, activitate fagocitara, secretorie si APC

Celule NK – nu recombina AND-ul pt avea specificitate

- Ucid fara recstrictie de MHC – mai ales cellule tumorale si cellule infectate viral (dar si
microorganisme izolate)
Aspect de limfocite mari, dar cu granule azurofile
!!!Nu prezinta markei tipici pt lymp – BCR, RCR
CD16,56
15-20% din lymph
!!!CITOTOXICITATE CELULARA
- Directa – perforine si granzyme
- Indirecta – ADCC
APARAREA TUMORALA, VIRALA si facilitate raspuns imun specific -> cytokine sceretate-> Th1 SAU Th2
!!! SUPRAVEGHERE IMUNOLOGICA
!!! IFNa si IFNb indusi de infectia virala -> +++ NK

ILC2 = limfocite non B/t localizate intraepithelial si induc un tip specific de inflamatie – induc inflamatia
eozinofilica de tip Th2 din astmul bronsic eozinofilic

ORGANE LIMFOIDE

Dupa terminarea rolului imun, lymph se intorc in organul lor de generare = HOMING -> recirculare –
SUPRAVEGHERE!
ORGANE 1ST = educare limfocite imature
ORGANE 2nd = locul de contact cu Ag

PRIMARE
TIMUS – LIMFOCITE T
Cellule stem limfoide medulare -> pro-timocite -> timocite – (timozine/timopoietine + absenta Ag) ->
limfocite mature – migrare in organe limfoide 2 nd
!!! SDR DiGeorge – aplazie timica – imunodeficienta severa

Zona corticala - +++celularitate (periferica)

- Cellule epiteliale care compartimenteaza lobulii prin prelungiri -> retea cu ochiuri -> limph T
imature, Mg, Cel dendr interdigitate (cu og in maduva osoasa)
- 2 zone:
 - Periferica, subcorticala
o Timocite mari, blastice – diviziuni repetate
o Are loc interactiunea cu cellule epiteliale stromale -> prolif si diferentie spre LT mature
o Celule epiteliale “doica” – IL-7 – necesar pt maturare LT
- Corticala profunda – groasa
o Migrare timocite din SC – pachete dense in ochiurile retelei cu aspect heterogen
o Unele timocite sunt in apoptoza – au esuat in procesul de educare -> selectionare
pozitiva prin R de membrana care interactioneaza cu molecule propria MHC.
o Selectia pozitiva este realizzata de cellule epiteliale bogate in MHC (NUMAI MHC II)
Zona medulara – celularitate ---
- TImocite cu aspect de limfocite T mature circulante
- Cel epiteliale cu prelungiri mai scurte, heterogene si !!!MHC I + MHC II
- Corpusculi Hassal, cel dendritice interdigitate, Mf, granulocyte
- IDC – prezinta MHC II si Ag proprii – formeaza ROZETE (1x Mf/IDC in centru inconjurate de 10-15
timocite) – SELECTIA NEGATIVA = se aleg LT care prezinta toleranta de self
- Limfocite autoreactive – fie apoptoza, fie anergie

Sunt eliminate 95% din LT,

In diff timica se exprima si TCR si secretia limfokinelor

Maduva osoasa
Pe langa celulele stem pluripotente, se gasesc toate treptele de maturarea a celulelor
Cel stem -> prolif + maturare -> limfocite b -> migrare in organe 2 nd -> reactive la Ag -> ransformare
blastica -> plasmocit -> Ig
In embriogeneza -> ficatul embrionar (limfocitele dezvolta Ig pe suprafata)

ORGANE SECUNDARE
Limfocitele incep sa migreze in 2nd perinatal, cand organismal e capabil sa ddx self de nonself

GANGLIONII LIMFATICI
- Corticala – timo-independenta – LB
o Foliculi primari – densitate celulara uniforma
o Folicul secundari -> centrii germinativi ce apar in urma +++ Ag
- Medulara – langa hil – timo dependenta – LT
- Cellule
o LT+LB imunocompetente
o SRE – fagocite – clearence Ag
o Cel dendritice + conjunctive – retin pe suprafata Ag, nu fagociteaza

SPLINA – pulpa alba + rosie

PULPA ALBA
- Arie timo-independenta – LB si timo dependenta – LT
- NU ARE CIRC LIMFATICA!!! Limfocitele ajung pe cale sanguine
- Mai sunt si Mf si cellule dendritice, plasmocite
 - Splenectomie - !!!IMUNODEFICIENTA 2ND

AMIGDALELE
PLACI PEYER – IgA
APENDICELE – LB si palsmocite

TESUTURI LIMFOIDE ASOCIATE MUCOASELOR

GALT+BALT – contin zona TI si zona TD – LIMFOCITE INTRAEPITELIALE
!!!BALT – ILC2 – innascut, amorseaza reactia eozinofilica de tip Th2 (astm eozinofilic) prin secretie de
IL5, IL13

Limfocite
La copii sunt mai crescute
La adulti: 20-40%, 1000-4000.
+++ - limfocitoza – infectii virale, boli hematologice
--- limfopenie – imunodeficienta

Specificitatea e data de TCR/BCR

Recombinaza V(D)J – recombinare -> eficienta -> supravietuire

LIMFOCITE T
STEM (MH) in timus in saptamana VII intrauterine prin chemokine, Rchemokine si Molecule de adeziune
!!! LT NU LEAGA AG SOLUBILE -> recunosc Ag prezentate pe MHC de catre APC

LT naïve – AG-MHC-APC -> +TCR -> +molecule de adeziune -> +++ interactiune LT-APC (primul semnal de
activare)
!!!NECESAR CD28-LT si B7-APC (costimualre, priming) (al doilea semnal de activare)
Costimulare -> LT+ -> IL12 -> ACTIUNE AUTOCRINA PE CELELLTE LT, fara a necesita costimularea
X Co-stimulare – anergie LT – inducer toleranta periferica LT

CTLA4 – afinitate mai mare pt B7 – reglare negative a +LT – este expresat dupa activarea LT – efect
benefic pt a preveni suprastimularea

Alta Molecula de reglare negative – PD-1 – check points – imunoterapie in cancer pentru +++ in
continuarea a LT

Marker specific: CD3+ (toate LT)

LT-CD8+, CITOTOXICE
- 30-35%
- Recunoastere Ag restrictionata de MHC I
- Recunosc cellule propria modificate (infectii IC, tumorale) – omoara prin citotoxicitate directa
specifica ~ NK – granzyme si perforine
- Eliberare la nivelul sinapsei imunologice
 - Diferentiere prin T-bet si Eomes

LTCD4+, Lth
- 60-65%
- -> cytokine -> reglare LB si APC
- Recunoastere Ag restr de MHC II (HLA!!!- boli autoimmune)
- CD4 – Mf + eoz
- !!! CD4+/CD8+ = 1,5-1,8 (scade in HIV)
- !!! Dezechilibru Th1-Th2 – boli autoimmune, alergii (predomina LTh2)

LTh2
- +++LB direct – LT-CD40L – CD40-LB -> +++ raspuns contra Ag extracelulare
- +++LB indirecta prin
o IL-4 -> ++=IgE
o IL-5 -> +++ inflamatia eozinofilica
o Il-13
- GATA-3
o ++ productie LTh2
o --- productie LTh1
- TSLP (timus) -> +cel dendritice -> DIFERENTIERE LTh0->LTh2 ( !!! TINTA TERAPEUTICA ASTM
BRONSIC)

LTH1
- +++ Mf
o Directa (molecule de costimulare)
o Indirecta – IFNy
- Inlaturare patogeni IC si reactii de hiperS tardiva
- LTh0 (IFNy) -> + T-bet -> Dieferentiere spre LTh1 -> +++IFNy si expresie IL-12R
- IL-12 -> +++ IL-12R -> +++STAT-4 -> ++IFNy si diff spre LTh1

LTh17 – IL-17, IL-17F, Il-6, TNF

- IL-17 – recrutare si proliferare PMN
- Implicata in boli autoimmune
- LTh17 necesita TGFb, IL6, IL23 si ROR-yt

LTreg – suprima reaspunsul imun celulara

- Previn autoimunitatea
- nLTreg
o timus
o exprima Il-2R (necesita Il-2)
o necesita Foxp3 pt supresie !!! mutatii FOXP3 -> sdr x-linkat IPEX – IDP,
poliendocrinopatii si enteropatie
- iLTreg – extratimic din LT-CD4+ naïve sub actiune TGFb
- LTr1
 o Se dezvolta extratimic suv cotrolul celulelor dendritice conditionate de Il10
o Secreta Il10
o Puternic inhbitoare
- LTm
o Recircula preferential; in zonele in care au fost activate = tropism = homing (chemokine,
R, molecule de adeziune)
o Persistenta precursori spefici Ag
o R rapid si aparitie rapida molecule efectoare la reintalnirea cu Ag specific
o Proliferare homeostatica indep de Ag – se mentin ct prin IL-7, Il-5
o Exista LTm si pentru CD8+
o CD45RA, L-selectine, CCR7 – sechestrare in tesusturi limfoide
o Teorie dezvoltare liniara – LTm provin din cellule efetcoare
o Teorie dezvoltare divergenta – ceulula fiica situate distal de sinapsa imunologica va
devendi LTm
- LT ce utilizaeaza MHC atipice – LT-NK si LTyd
o CD1d, MIC, CD1c
o LTyd
 Limitate
 Citotoxicitate celulara
 TNF, IFNy
 Majoritatea in GALT intraepithelial
LIMFOCITE B
- BSAP – formare de pro-LB (gena pax5)
- RAG1,2, BTK, BLNK – deficit -> AGAMAGLOBULINEMIE – nu se sintetizeaza Ac (limfocitele raman
in satdiu imatur)
- Segmente lant greu – recombinari DNA
o RAG1, RAG2 – VDJ la rg ct lant greu pt IgM -> VhDhJh -> specificitate + diversitate
o Recombinare non-homoloaga la activarea LB – switch de clasa: !!! IgM si IgD sintetizate
de LB neactivat la IgG, IgA sau IgE
- !!! LB precoce = LB1 (CD5+) secreta IgM in ontogeneza in absenta stimularii specific cu Ag
- !!! Maj tardive in ontogeneza = LB2 = cele finale
- Makeri specifici: CD19, CD20
- !!! Rituximab – AcMo fata de CD20 – terapie limfoame B si boli autoimune
- Pt activare necesita BAFF-TACI. X BAFF SAU TACI – Imunodeficienta comuna variabila
- !!! Belilumab – AcMO pt BAFF – LES

- Patogeni extracel, + opsonizare si activare C’

- BCR recunoaste AG solubili dar si epitope conformationali – polizaharide si ac nucleici

IgM sunt produsi in absenta infectiei – prima linie de aparare, se leaga de PAMP
LB naïve – exprima la suprafata CD20, IgM, IgD -secreta Ac naturali IgM si functioneaza ca APC

Pt atcivarea LB !!! Ag tb sa se lege DE MINIM DOI RECEPTORI (LEGARE IN PUNTE SAU INCRUCISATA)
 - AG-BCR – activare enzime Ic
- Costimulare – Ag-C3d – CR2 -LB
- +C’ classic C3d-Ag-Ac – interactiune cu FcyRII/CD22 -> --- activare LB (feedback negative)

+LB
- Plasmocite cu viata scurta
- LBm – CD27+ cu viata lunga, dar nu secreta Acs. BCR de inalta afinitate
o LB prezinta Ag in combinatie cu MHCII LTh -> +++ recombina prin comutare de clasa,
maturarea de afinitate si aparite comportament de LBm (=!!! RASPUNS IMUN UMORAL
DEP DE LT)
- Plasmocite cu viata lunga

Recunosc si Ag solubile non proteice – raspuns umoral indep de LT – secreta IgM, IgG2 (slab LBm)
!!!EXCEPTIE: Pneumococ – ag polizaharidic din capsula – protectie de lunga durata si LBm (***copii<2
ani si splenectomia nu raspund bine la vaccin – importanta splinei)