Imunologie curs 16

HS III
*CI = complexe imune

HS de tip III face parte din HS imun-mediate, asta inseamna ca defectul se afla un RI umoral
secundar si cum ar putea fi ? Ar putea fi cantitativ, calitativ sau evolutiv. In termeni cantitativi o sa avem
o productie exagerata de Ac , din fericire clasa e normala ( IgG), nu avem tinta Ag self decat in situatia
unor boli autoimune. Ce nu mai este in regula este evolutia : nu va avea un efect protector, ci ca evolua
cu producerea unor leciuni care, in functie de intrarea ag in organism , pot fi:

 Daca Ag e intratisular => leziuni localizate ;

 Daca Ag e intracirculator => leziuni multifocale sau sistemice (cum avem in boala serului) ;

Mecanismul principal prin care se produc aceste leziuni este activarea complementului si in
consecinta reactii inflamatorii cu necroza.

Etapele de desfasurare a unei HS tip III

Prima e cea de sensibilizare care , de data aceasta, se finalizeaza cu producerea unor complexe
imune anormale , in urma unei reactii de hiperimunizare.

Cea de-a doua etapa este etapa efectorie – este cea care se finalizeaza cu producerea leziunilor
tisulare. Acestea se datoreaza prezentei unor complexe imune anormale care vor duce la activarea
complementului => vor fi produse cantitati crescute de anafilatoxine care vor amplifica inflamatia pe de
o parte, pe de alta vor avea efect chemotactic pentru atragerea PMN. Avand in vedere ca aceste CI pot fi
situate pe membranele bazale , una dintre consecinte este degranularea PMN si eliberarea de enzime
proteolitice , ROS si RNS (specii reactive de oxigen, respectiv azot) => leziunile tisulare de care
povesteam. Acestea pot sa fie de asemenea consecinta activarii macrofagelor. In plus, ca o consecinta
dar in acelasi timp contribuind la producerea acestor leziuni este activarea plachetelor care vor
determina producerea unor microtrombi => obstructie – hipoie – necroza.

Elementul central al HS III

Cine era elementul central al HS II ? Anticorpii citotoxici – se numea reactie citotoxica.

HS III se numeste boala complexelor imune. Atentie – in ciuda conceptiei generale ca CI sunt
patogene, ele nu sunt patogene decat in anumite conditii . CI se formeaza in mod normal in formarea
unui RI normal, cu conditia sa se mentina in anumite caracteristici. Cand spunem HS III, o sa vedem ca
avem de-a face cu niste CI anormale, care nu mai respecta acele caracteristici, drept urmare problema
lor cea mare este ca nu pot sa fie eliminate si in aceasta situatie ele vor determina declansarea Ac si
toate celelalte.

1
Imunologie curs 16

CI cu potential patogenic au modificari:

 Cantitative – sunt in cantitate excesiva ;

 Calitative – au o structura normala, in ceea ce priveste fie componenta de Ac , fie cea de Ag ;

Din cauza acestor modificari, apare incapacitatea organismului de a le elimina in mod normal,
drept urmare ele vor declansa procese patologice care vor produce leziuni.

Ce stim noi despre dinamica Ag-Ac ? Evident ca acest termen se refera la suma tuturor
modificarilor cantitative si calitative suferite de Ag inductor si de Ac rezultat. Aceasta dinamica se
bazeaza pe desfasurarea normala a unui RIU. Ca urmare a patrunderii Ag in organism, o sa avem o prima
etapa care va corespunde etapei de activare a RI in care vom avea numai Ag. Cum va fi activat ? Preluare
de catre APC , transport, prelucrare, prezentare,activare de LB , activare de Th , urmeaza sa producem
Ac. Pana acum, in urma desfasurarii acestui RI, vom avea o scadere progresiva initial brusca a
concentratiei Ag inductor. Intr-o alta etapa avem inceperea cresterii progresive a concentratiei de Ac. In
urma producerii de Ac specifici, ce se va intampla ? Apar si CI – combinatia dintre Ag si Ac specific duce
la formarea CI, ceea ce va contribui intr-o mare masura la diminuarea concentratiei de Ag si , pe de alta
parte, tinem cont ca aceasta oricum era in scadere , dar concentratia de Ac va fi in crestere. Chiar daca
Ac intra in alcatuirea CI, productia continua .

Din acest punct de vedere, concentratia de Ag va fi intr-o diminuare continua pana la atingerea
cotei zero, iar aceasta va corespunde cu diminuarea concentratiei de CI, a.i in momentul in care noi
avem concentratia Ag = 0 , noi nu mai avem CI. Nu se produc dupa ce Ag a disparut din circulatie – in
schimb, concentratia de Ac poate sa creasca, si vom avea Ac liberi.

Tot cu aceasta ocazie, ne imaginam si unde este hiatusul imunologic = intervalul de timp lipsit de
prezenta Ac, pana la aparitia Ac liberi. Vedeti ca acesta este dupa ce avem Ac liberi, deci dupa ce am
terminat // ea asta spune, dar nu pare clar// .

In concluzie, aceasta este o demonstratie a faptului ca aceste CI indeplinesc o functie fiziologica .

Deci, contrar conceptiei generale, ele nu sunt patologice si contribuie la epurarea , indepartarea Ag.
Generarea CI reprezinta momentul central al dinamicii Ag-Ac. De ce spun central ? Pentru ca formarea CI
depinde de formarea Ac, acestia apar la sfarsitul derularii RI (avem deja plasmocite capabile sa secrete
Ac specifici) – abia din acest moment CI pot sa apara si dureaza pana cand sunt eliminati toti Ag. Deci,
corespunde la intervalul de timp in care are loc contactul dintre Ag si Ac. Drept urmare, inseamna ca
timpul persistentei Ag in organism este dat de suma celor doua intervale : cel al RIU plus timpul in care
exista contactul Ag- Ac , pana cand nu mai avem Ag. Dupa eliminarea completa a Ag din organism, nu
mai avem CI.

Complexele imune (CI)

Ce sunt CI ? Cum le caracterizam ? Care este structura lor?

Intai, evident, ca sa poata fi descrise , structura si proprietatile lor au fost studiate in vitro. Drept
urmare, s-a realizat o dilutie seriata de Ac la care adaugam o cantitate fixa de Ag si ne vom afla in diverse

2
Imunologie curs 16

situatii. La inceput vom avea evident un exces de Ac ( dilutia incepe de la o concentratie maxima de Ac )
– se vor produce CI , insa acestea vor fi separate , deci nu vom avea precipitare. La capatul celalalt al
dilutiei seriate o sa am exces de Ag => din nou voi avea CI , dar sunt saturate in sensul in care sunt
ocupate fragmentul de recunoastere // am lasat citatul exact pentru amuzamentul cititorului// si ele
sunt separate si nu vor putea sa fie observate, nu vor putea sa faca precipitare. In schimb, situatia care
corespunde situatiei in vivo este cea in care avem o stare de echivalenta intre cantitatea de Ag si
cantitatea de Ac . Avem un grad de inretelare – in aceasta arie in vitro se va produce precipitarea.
Aceasta arie corespunde in vivo componentei normale a CI.

Caracteristile CI – comparatie intre cele normale si cele patologice

CI normale

 Au in structura lor cantitati echivalente de Ag solubile sau particulate , de dimensiuni reduse si

Ac (IgG in acest exemplu) in cantitati echivalente ;

 Cantitatea de CI in organism , in conditii fiziologice este redusa – nu avem productie mare.

Formarea lor este gradata intrucat Ag scad progresiv, iar productia de Ac creste progresiv ( deci
nu avem o crestere initiala brusca) ;

 Dimensiunile lor trebuie sa fie medii ;

Toate aceste aspecte contribuie la posibilitatea de eliminare fiziologica a acestor CI cu ajutorul

macrofagelor a.i ele isi vor pastra rolul protector, contribuind la eliminarea Ag , fara sa produca leziuni.

CI patologice

o De cele mai multe ori sunt produse de Ag solubile, de dimensiuni reduse ;

o Ac de tip IgG , dar acestia se afla in extremitatile celor doua curbe:

o Fie in cantitati foarte mari ;
o Fie in cantitati foarte mici ;

o Per global, CI se afla in cantitate foarte mare a.i ele vor depasi capacitatea de preluare a
macrofagelor ;

Vom avea un exces de CI - care se vor depozita => activare de complement si producere de leziuni.

Curba disparitiei Ag din organism se bazeaza evident pe evolutie proceselor normale , in numar de 2:

 RIU ;
 Eliminarea CI ;

Grafic slide : dupa administrarea unui Ag, o sa avem o etapa foarte scurta de scadere brusca a
concentratiei de Ag – aceasta corespunde etapei dilutiei sau difuziunii . Ea depinde de natura Ag , dar si

3
Imunologie curs 16

de ruta de administrare a acestuia. Daca avem Ag administrat intravenos, o sa aiba o dilutie brusca care
poate creste si mai mult prin difuziune in mediul extravascular.

Urmatoarea etapa poarta denumirea de clearance antigenic si prezinta doua parti . Prima parte
(2a) corespunde desfasurarii RIU si anume : preluarea Ag de catre APC ... pana la formarea de Ac. Pe
aceasta preluarea a Ag din circulatie se bazeaza scaderea progresiva, gradata si lenta (intrucat
capacitatea de preluare a APC-urilor este limitata in timp) a cantatii de Ag specifica acestei etape. Cand
incepe ? Aceasta curba isi schimba forma si in a doua parte (2b) in care concentratia de Ag scade mult
mai rapid si mai brusc pe seama formarii CI (deja avem Ac). Pe masura ce cantitatea de Ac creste si va fi
din ce in ce mai mare, cu atat scaderea concentratiei de Ag va fi mai brusca .

In final, vom avea partea in care dpdv al Ag concentratiei sa (libera) va fi 0, el fiind in constitutia
CI pe de o parte, dar productia de Ac continua si vom avea Ac liberi pentru o perioada de timp.

Ca intervale de timp, ne trebuie cam 5-7 zile sa ajungem in momentul in care incepe productia
de Ac – avem etapa dilutiei si etapa diminuarii concentratiei de Ag pe baza preluarii lor de catre APC,
dupa care avem etapa a doua, de clearance antigenic imun care se va face pe baza CI si dureaza intre 5-
15 zile. Abia dupa 15 zile avem cresterea concentratiei de Ac liberi.

Cum sunt eliminate CI ?

In mod normal, am spus ca sunt complexele formate din Ag solubile si IgG care respecta dimensiunile,
asta inseamna ca ele vor forma niste retele care vor putea sa prinda in ochiurile lor fragmente C3b
produse . Aceasta atasare la C3b permite sa fie recunoscute de catre receptorii pentru complement la
nivelul hematiilor , acestea iau CI si le transporta in splina , de exemplu, unde vor fi recunosce prin
celalalt capat de receptorii Fc gamma de pe suprafata macrofagelor => fagocitarea lor. Asta se intampla
in mod normal.

In mod anormal  cand nu avem CI normale ( fie prin cantitate, fie prin dimensiuni) , nu mai facem
retele, in schimb exprimam Fc si putem declansa cascada complementului. Pe de o parte aceste CI se vor
depozita pe membrane bazale, de exemplu in vasele mici si , in plus, vor expune Fc-ul, declansand
cascada complementului iar rezultatul va fi cel povestit inainte – leziuni. Deci, in conditii patologice,
clearance-ul CI poate sa se desfasoare in doua situatii :

 RIU excesiv ( Ac sunt in cantitati excesiva => ei vor fixa per primam intreaga cantitate de Ag –
asta inseamna ca vom avea formate niste CI anormale cu exces de Ac ; nu le inretelam, nu pot fi
transportate de hematii – difuzie intratisulara – activare de complement – leziuni tisulare ;

 RI cu Ag in exces => formarea unor CI patologice, cu dimensiuni mici - acestea vor fi cele care de
obicei se depoziteaza pe vasele mici . Produc atat activarea complementului, cat si microtrombi
=> obstructii ;

4
Imunologie curs 16

CI in mod normal trebuie sa fie in cantitate redusa – asta inseamna ca ele vor fi declansate de
cantitati reduse sau care cresc progresiv de Ag. Structura trebuie sa fie degradabila in sensul in care ele
pot sa fie atasate pe hematii si in aceste conditii sunt lipsite de efect patogen, spre deosebire de cele
patologice care vor fi in cantitate foarte mare. Oricum, din cauza structurii lor, ele nu pot fi fixate pe
hematii, drept urmare ele sunt CI circulante = CI libere si sunt cele care fie difuzeaza intratisular fie se
depoziteaza pe anumite vase de sange si vor determina producerea leziunilor tisulare.

Am inteles care sunt diferentele si de ce nu se pot produce in orice conditii HS III. E diferita deci
de HS de tip I in aceasta privinta.

Etapa de sensibilizare

Cum ar trebui sa arate etapa de sensibilizare dpdv al proceselor implicate ? Ar fi un RIU secundar.

Depinde de cantitatea de Ag si de persistenta sa. Avem nevoie de IgG – nu poate sa fie un RI

primar, este un RI secundar , patologic, in care vom avea o hiperproductie de Ac. Aceasta se poate
realiza in conditiile in care fie avem administrata per primam o cantitate foarte mare de Ag, fie avem Ag
care persista in organism mult timp. Aceasta ultima situatie poate fi intalnita intr-o infectie persistenta
de lunga durata sau daca avem un Ag self, care e permanent produs sau daca avem un numar crescut de
contacte Ag-Ac. Toate acestea vor duce la producerea unor CI anormale fie prin exces de Ag, fie ( mai
ales) prin exces de IgG. Se considera ca hiperimunizarea se produce dupa 6-7 contacte cu Ag.

Etapa efectorie

In etapa efectorie , constituirea leziunilor tisulare depinde de depozitarea CI. Ele pot sa fie
localizate intratisular , de exemplu pe membrana bazala determinand leziuni inflamatorii, cum ar fi cea
din reactia Arthus . Pot sa fie multifocale atunci cand Ag intra direct intracirculator, dar formeaza CIC
care , ajunse in vase cu anumite caracteristici, determina leziuni multifocale – spre exemplu in
glomerulonefrita acuta , in vasculite precum Henoch – Schonlein si in alte boli autoimune. A treia
situatia este cea in care Ag patrunde intracirculator si avem manifestari sistemice , cum se intampla in
boala serului.

Leziuni tisulare localizate – reactia Arthus

Reactia Arthus este un model animal (de retinut ! ) care incearca sa reproduca manifestarile
clinice din unele vasculite. Evident ca mecanismul de baza este un RI anormal din cauza unei productii
crescute de CI patologice => inflamatie, leziuni necrotico-hemoragice.

Ca sa putem sa producem o reactie Arthus ( este un model experimental) trebuie respectate

niste conditii referitoare la Ag, la Ac si la CI. Ca sa poata produce o reactie Arthus, Ag trebuie sa se afle
intr-o cantitate crescuta locala ( suntem la leziuni tisulare localizate) => vom administra iepurelui Ag
intradermic.

De prima data vom obtine o reactie Arthus sau avem nevoie de mai multe administrari ? De mai multe.
Scopul este sa avem o cantitate crescuta de Ag de prima data la locul inocularii.

5
Imunologie curs 16

Ag pot fi endogene sau exogene ? Ar putea face niste Ag endogene o reactie Arthus ?

Nu prea, ce explozie am putea avea acolo ca sa faca o asa mare cantitate de Ag necesara per primam.
Ipotetic am putea obtine asa ceva intr-o leziune / necroza , dar asta inseamna ca deja am avea inflamatie
si ne-am abate de la calea descrisa anterior. Ag trebuie sa fie exogen.

Antigenul trebuie sa fie deci exogen, administrat local in cantitate foarte mare pe un tesut
indemn. Asta va duce la formarea unei cantitati foarte mari de Ac (administrare repetata)intr-un interval
de timp scurt si ajungem la formarea CI patologice – ele nu vor fi nici de mici dimensiuni, nici in cantitati
echilibrate, vor depasi capacitatea de preluare a macrofagelor, asta inseamna ca acest proces nu are
decat o singura varianta de desfasurare – una care va determina inflamatie severa, leziuni necrotico-
hemoragice.

Pe langa activarea complementului, avem si activarea mastocitelor deoarece si ele au receptori

Fc gamma de tip 3. Ca urmare a activarii complementului si a mastocitelor o sa avem descarcare de
anafilatoxine , ele vor amplifica RI actionand ca factor chemotactic, atragem neutrofile, degranulam pe
de o parte mastocitele, pe de o parte neutrofilele si vom descarca proteine litice, colagenaze,
hidrolaze,proteaze . CI sunt atasate pe membrana bazala, deci se pot produce leziuni.

Ce se mai poate intampla ? Avem descarcarea de enzime, de ROS, de RNS , avem si activare de
macrofage – si ele vor descarca citokine proinflamatorii care vor crea o bucla de amplificare a reactiei
inflamatorii pe de o parte dar pe de alta si macrofagele descarca ROS. In plus, se pot produce
microhemoragii si activare de plachete care vor determina agregare, formare de microtrombi si necroza.
Anafilatoxinele cresc permeabilitatea vasculara si chemotaxisul.

Ca urmare a producerii leziunilor peretelui vascular are loc extravazarea hematiilor si

producerea de microhemoragii cu activarea consecutiva a trombocitelor . In consecinta, in amonte de
leziune o sa avem crestere de presiune hidrostatica cu hemoragii , anoxie,necroza. Anatomo-patologic
se numeste angeita necrozanta care este echivalentul reactiei Arthus in patologia umana.

Exista si alte echivalente de reactie Arthus la om:

 Alveolitele pulmonare extrinseci , dintre care cea mai cunoscuta se numeste „plamanul
fermierului” ( Ag provin de la Actinomicete) ;
 Plamanul lucratorului cu malt, care realizeaza acest tip de leziune din cauza sporilor de
Aspergillus ;
 Plamanul crescatorilor de porumbei = Psitacoza – Ag il reprezinta IgA secretorii din dejectele
porumbeilor ;
 Plamanul spalatorului de branza – este declansata leziunea de spori de Penicillum ;
 Plamanul laborantului – fac alveolita pulmonara ca urmare a prezentei unor proteine din urina
de soarece ;

6
Imunologie curs 16

Comparatie intre mecanismul imunopatologic de la plamanul fermierului si situatia prezenta in astm

Ag din HS III sunt Ag normale, din mediu , in cazul plamanului fermierului provin de la
Actinomicete din fan mucegait in cantitate mare si repetat. Clasa de Ac este normala , in schimb
cantitatea este anormala => formarea unor CI patologice care vor determina afectarea pulmonara . In HS
I avem si cantitate crescuta si clasa inadecvata.

Procesul imunopatologic se bazeaza pe degranularea mastocitelor care va produce inflamatia

acuta din cauza repetarii ciclului o sa avem inflamatie cronica bazata pe activarea eozinofilelor.

Ag declansatoare din alveolitele pulmonare sunt inhalate ( si cele din astm sunt inhalate) ,
organice, nu determina producerea de IgE. CI se vor localiza in peretele alveolei pulmonare. Drept
umare, vor determina pe de o parte proteoliza celulara si acumulare de fluide => incetinirea
schimburilor gazoase si insuficienta respiratorie. O sa avem manifestari care tin de insuficienta
respiratorie datorate afectarii microcirculatiei, manifestari care tin de IC dreapta ( in VD e posibil sa se
realizeze edem) si e posibil sa se realizeze infiltrat inflamator. Elementele de diagnostic vor fi date de
prezenta CI si/sau a Ig prin biopsie , de prezenta CI in ser si de diminuarea fractiilor complementului. De
ce ? Se consuma.

Sunt forme acute/ subacute/cronice . Forma acuta e caracterizata printr-un granulom necazeos
peribronhial.

Reactii sistemice de tip HSIII – boala serului

Se datoreaza administrarii unei cantitati crescute de Ag care , de aceasta data, este reprezentat
de Ac din serul antidifteric . Acesti Ac sunt obtinute prin imunizarea calului. Deci avem Ac produsi de cal
antidifteric, se dau individului omun si e posibil ca in anumite conditii ca acesti Ac sa actioneze ca Ag
declansand un raspuns imun.

Debutul acestei patologii este dupa 7-10 zile ( cand am produs destui Ac si CI) si leziunile sunt
declansate de depozitarea CI pe vasele mici (membrana bazala) si activarea complementului. Pentru a
produce boala serului este obligatoriu ca administrarea sa fie facuta direct intracirculator ( de retinut).

Manifestarile clinice , care includ vasculite, artrite, nefrita apar doar dupa aparitia CI , din cauza
depozitarii lor pe vasele mici cu un anumit regim de curgere a sangelui. Intrucat au dimensiuni reduse,
au un tip de curgere turbulenta, sunt sinuoase si au presiune hidrostatica mare => depozitarea de CI e
masiva si va determina activarea locala a complementului => manifestarile clinice multifocale.

Diagnosticul il punem pe prezenta CIC si pe diminuarea fractiilor complementului. In principiu,

boala se rezolva de la sine pentru ca am spus ca avem o curba de diminuare a CI si putem sa ii dam
antiinflamatorii de toate felurile.

O reactia asemanatoare apare dupa administrarea globulinei antilimfocitare care este un

imunosupresor administrat in transplant sau in administarea de streptokinaza ( pentru
repermeabilizare).

7
Imunologie curs 16

Leziuni tisulare multifocale

Se datoreaza depozitarii intratisulare a CI formate intravascular . Este nevoie de o cantitate

excesiva de Ag administrata intr-un timp scurt , direct intravascular. Ag trebuie sa aiba si
imunogenicitate crescuta. Vom avea o producere foarte mare de Ac prin suprastimulare antigenica.

Exemplu : Ag este streptococul beta-hemolitic de grup A, el este in cantitate mult mai mare decat Ac,
asta inseamna ca vom avea producerea unor CI anormale care s-au depozitat pe MB epiteliala. Din cauza
structurii lor, nu pot fi eliminate => vor expune Fc=> activarea complementului etc => leziuni tisulare de
tip glomerulonefrita.

Vasele susceptibile la depozitarea de CIC au conditii de curgere particulare – ele au regim

circulator turbulent , sunt sinuoase , au presiune hidrostatica mare si unele au si functie de filtrare.
Corespund acestor criterii coroidele , vasele cutanate, renale si sinoviale. Deci, manifestarile clinice pot fi
de tip vasculite, pot fi la nivel pulmonar, cutanat, articular si la nivel renal.