Imunologie

semestrul
2

May 31

!"#$

Dac vrei s schimbai lumea, ncepei cu voi niv, n interiorul familiilor i

comunitilor din care facei parte. Hrana i nutriia sunt cruciale pentru sntate, iar
sntatea nu este doar fizic, ci i mintal, emoional i spiritual. Natura i calitatea
alimentelor i buturilor pe care le consumm sunt factorii cei mai importani care ne
influenteaza IMUNITATEA si ne determin starea de sntate.

Anticorpii
Sunt glicoproteine existente in plasma, in lichidele interstitiale si in secretii si care au capacitatea de a se combina specific cu
antigenul care a indus RIU. Sunt receptori solubili care apar numai dupa ce se activeaza celulele sistemului imun.
RIU este o notiune temporala duala: secretia de Ig reprezinta sfarsitul. In acelasi timp, acest moment poate insemna debutul
RIC. Aceste Ig pot sa opsonizeze celulele non-self care vor deveni tinte in RIC.
RIU si RIC se interconditioneaza.
Structura de principiu a imunoglobulinelor
Orice Ac este o macromolecula proteica formata din 2
tipuri de lanturi de AA:
- 2 lanturi grele H
- 2 lanturi usoare L
Sunt asociate prin punti S-S doua cate doua. Molecula
este o molecula simetrica.
Intre lanturile H si lanturile L exista un paralelism, dar
nu este un paralelism liniar ci unul helicoidal. Lanturile
H si L se spiraleaza unul fata de celalalt, iar aceasta
spiralare duce la un decalaj de 180. Fiecare lant L
executa o jumatate de cerc in jurul H.
Lanturile L si lanturile H sunt unidirectionate. Ambele lanturi au extremitatile NH si COOH in aceeasi parte.
Aminoacizii din structura lanturilor pot fi grupati in 2 categorii de secvente. Este o secventa aminoterminala pe L si H; si o
secventa carboxiterminal.
- Secventele aminoterminale inseamna primii 110 AA de pe fiecare lant. Acestia au in general polimorfism structural
crescut. Aminoacizii variabili de pe lanturile H sunt asezati fata in fata cu cei de pe L si genereaza structural Situs
Combinativ pentru Antigen. Sunt 2 SCA identice. Fiecare dintre ele se acomodeaza cu un determinant antigenic spatial (tip
B). Pe fiecare SCA se plaseaza cate un antigen identic.
- Secventele COOH sunt dotate cu o constanta relativa pentru toate tipurile de Ig. Ele au primit numele de fragmente
cristalizabile.
Imunoglobulinele prototip - IgG
- au cea mai mare concentratie: 1-1,5
g/100ml sange.
- reprezinta cam 75% din Ig serice
- au o distributie egala in vase, interstitii si in
secretii. Ele vor fi regasite la portile de
intrare.
- au o durata mare de viata raportata la
celelalte Ig, adica 3-4 saptamani, exceptand
IgG3 (care au 5-7 zile).
Caracteristicile structurale ale Ig:
- sunt structuri monomerice: 2H2L
- Lanturile tip H:
- Au 450 AA.
- 120 A
- GM = 45kD
- nu sunt structuri liniare ci suporta procesul de impachetare. Datorita acestei formari lanturile H capata niste punti
disulfidice intracatenare care impart lanturile H in 4 bucle. Fiecare bucla are 110 AA.
- prima bucla dinspre amino are AA variabili. Celelalte domenii au AA constanti notate CH1, CH2 si CH3, Intre buclele
CH1 si CH2 cele doua lanturi H se intersecteaza pentru ca in jurul acestui punct se formeaza un numar variabil de legaturi
disulfidice. In functie de numarul si dispunerea puntilor, Ig se clasifica in 4 sub izotipuri notate de la G1 la G4. Dispoizitia si
numarul de punti S-S modifica durata de viata. Pentru IgG1 sunt 2 punti intre centru si CH2.
Pentru IgG2 sunt 2 punti deasupra si 2 sub punctul de intersectie. Pentru IgG3 sunt 15 punti, iar pentru IgG4 sunt 2. Cu cat
creste numarul de legaturi disulfidice cu atat mai vulnerabile sunt la atacul enzimatic. Astfel creste riscul degradarii. De asta
IgG3 supravetuiesc o saptamana fata de celelalte. Puntile disulfidice solidarizeaza bine cele 2 lanturi, dar formeaza si o zona
de maxima flexibilitate. Intre CH1 si CH2 este zona balama. Aici lanturile executa rotatii.
Lanturile L
Au dimensiuni cam la jumatate. E un lant usor cu GM de 22kD si lungime 60 de A. Sufera proces de foldare prin care capata
punti disulfidice ce creeaza cate 2 bucle pentru fiecare lant, stabilind pozitia fata de lanturile H. AA din structura au o
constanta relativa.
Lanturile se impart in kappa si , 2/3 sunt kappa si 1/3 .

Din punct de vedere functional o molecula de IgG are 2 fragmente functionale:

- Fab (fragment de legare a antigenului): zona care contine cele 2 bucle variabile plus CH1 si lanturile L. Legarea se face in
situsul combinativ
- Fc: CH2 si CH3. Prin CH2 se fixeaza componenta C1q a complementului si se declanseaza cascada complementului pe cale
clasica. Prin buclele CH3 Ig se fixeaza pe receptorii celulari specifici.
Pe Fab se fixeaza atat Ag solubile cat si cele corpusculate, cu conditia ca Ag sa indeplineasca criteriile date pentru
determinantii antigenici conformationali. Cand IgG a fixat un Ag are loc o modificare conformationala producandu-se
miscari vibrationale transmise in jos si ajunse la nivelul buclei CH2. Cand vibratia ajunge in CH2, acesta sare secventa de 60
AA si se exteriorizeaza. Apoi e foarte rapid receptat de C1q. Secventa de 60 AA este componenta de recunoastere. Se poate
produce si reactie inflamatorie.
Buclele CH3 se fixeaza pe diverse membrane celulare. Sunt de trei tipuri.
IgG opsonizeaza diverse membrane celulare si sunt fixate pe APC-uri.

Caracteristicile recunoasterii
antigenice in situsul combinative

Situsul are plicaturi secundare. Legarea se face cu AA din varful plicaturilor. Ag s-a acomodat prin complementaritate
structurala. In varful picaturilor sunt importante cate 8-15 AA. Acestea constituie regiunile determinante ale complementului:
CDR1, CDR2, CDR3, fiind 3 pe H si 3 pe L. Din fiecare CDR sunt imporanti diversi AA si un nr diferit de AA. Situsul este
o cavitate ce poate avea foarte multe posibilitati de alcatuire. Cele 6 CDR formeaza paratopul. Aceasta e zona din situs
implicata nemijlocit in recunoasterea antigenului
Paratopul este acea zona din imunoglobulina care este responasbil de specificitatea (unicitate) legaturilor cu antigenul.
Aceasta specificitate este data de numarul de AA din fiecare CDR, tipul si orientarea spatiala a AA unul fata de celalalt. Se
creaza o structura care are 30/10/6 A. Pe fiecare lant sunt intre 24-45 AA care intra in paratop. Restul AA formeaza regiunea
framework (Fr) sau regiunea scheletala. In niciun caz nu sunt celulele atat de prost setate incat sa aiba in genom informatie
pentru 65 de AA degeaba.
Plicaturarea din interiorul SCA genereaza simultan doua tipuri de structuri. Este esentiala din 2 motive:
- creaza cele 6 CDR, adica se creeaza paratopul
- plicaturile duc la aparitia unor noi grupari (legaturi chimice) intre AA din cele 6 CDR.
Plicaturile sunt extrem de apropiate. Distantele sunt foarte mici. Se creaza noi structuri oligopeptidice. Intre AA din CDR-uri
diferite. Aceste structuri nou-aparute sunt unice pentru un alt SC. Ele se vor forma numai in situsul combinativ acesta, in
altul se leaga AA altfel. Aceste legaturi nou-aparute genereaza o unicitate structurala a SCA care il va face diferit fata de
toate celelalte tipuri de situsuri combinative. Altfel spus, SCA devine o structura antigenica in sine. Este antigenica in sine
fata de alte tipuri de proteine. Legaturile formate in interiorul SCA genereaza deci idiotopi (oligopeptid). Totalitatea
idiotopilor dintr-un situs combinativ constituie idiotipul acelui situs combinativ. Idiotipul este specificitatea antigenica a
anticorpului.
Aceasta imunoglobulina daca va fi injectata la un alt individ va genera sinteza de anticorpi fata de un alt idiotip. Antigenul si
anticorpul au dubla valenta.
Importanta idiotipului:
1. In fiziologie: acesti idiotipi ajuta la stingerea raspunsului imun
2. In patologie: anticorpii anti-idiotip sunt implicati in diferite tipuri de boli autoimune.
La un moment dat imunoglobulina poate sa fie un receptor de pe limfocit. In receptorul ala nu mai intra antigenul, intra ceva
asemanator care il obliga sa stinga. Organismul creeaza niste Ac antiidiotp. Acestia se potrivesc in SCA, in locul antigenului.
Anticorpul blocant aputeaza orice generare de semnal ulterior spre limfocit.

Receptorii pentru imunoglobulinele G

Se numesc FcR si sunt de 3 tipuri:
- 1: CD64
- 2: CD32
- 3: CD16
Toti acesti receptori sunt prezenti pe membranele
celulelor fagocitare.
FcR1 este receptorul de mare afinitate pentru IgG.
Fixeaza foarte rapid si foarte selectiv IgG. Ordinea
fixarii in sensul scaderii afinitatii. Cel mai rapid
sunt fixate IgG3, apoi IgG1 si apoi IgG2; cu cel mai
putin fiind IgG4.
Acesti receptori apar pe membranele macrofagelor,
neutrofilelor si celulelor NK. Au structura formata din
3 lanturi de AA (heterotrimer).
Un lant e de legare pentru IgG si altele sunt de
transductie. Sunt aproape identice cu lanturile .
Lantul de este o glicoproteina transmembranara cu un
SEC care are 3 bucle si un SIC foarte scurt. E nevoie
de celelalte 2 lanturi care sa transmita informatia.
Dupa ce s-a fixat IgG, informatia porneste prin
lanturile spre interiorul fagocitului si raspunsul
consta in:
- se activeaza enzimele lizozomale
- incep sa se sintetizeze specii reactive de oxigen.
- incep sa se secrete perforine si granzime
Aceste raspunsuri induc distrugerea particulelor endocitate in macrofage, pe deoparte, iar daca Ag nu a fost endocitat, acesti
compusi toxici ataca din exterior antigenul, fenomenul numindu-se ADCC; adica citotoxicitate celulara anticorp dependenta.
Imunoglobulinele
FcR1 este receptorul cu cea mai mare afinitate. Inseamna ca niste celule foarte dependente, foarte reglate functional in
legatura cu Ac vor prezenta acesti receptori (neutrofile, Nk, macrofage). Totul este un perpetuum mobile. Antigenul
declanseaza RIU. RIU produce Ig care fixeaza Ag. Ansamblul e fixat pentru FcR pe celule si acestea vor declansa reactie
inflamatorie sau raspuns imun. Aceste bucle se vor derula atat timp cat este antigen.
Receptorii FcR2 (CD32) sunt niste receptori de joasa afinitate pentru Ig. Ei sunt localizati in macrofage, granulocite in
general si sincitiotrofoblast (placenta). Receptorul din punct de vedere structural este un singur lant de AA care indeplineste
in paralel si functia de legare si functia de transductie. Odata ce s-au fixat IgG care au antigen pe ele, se declanseaza
urmatoarele raspunsuri:
- macrofagele declanseaza fagocittoza pentru complexele Ac-Ag
- granulocitele vor declansa acel proces de distructie din afara (ADCC)
- transferul transplacentar al IgG conferindu-se imunitatea pasiva a nou-nascutului.
Receptorii FcR3 (CD16) sunt dispusi exclusiv pe membranele celulelor NK. Sunt implicate in RIU, mai ales fata de celulele
tumorale. Din punct de vedere structural au trei lanturi de AA, un lant care foloseste drept componenta de legare a IgG si 2
lanturi de transductie. Odata ce s-a fixat complexul IgG-Ag acest limfocit se activeaza si declanseaza si el ADCC.
Ag declanseaza RIU, adica secretie de IgG. Acestea se fixeaza pe receptori FcR 1-2-3. Acesti receptori apartin unor
membrane leucocitare. Dupa fixarea pe aceste membrane se activeaza leucocitele respective si fie isi amplifica fagocitoza, fie
incep sa secrete niste otravuri care distrug tintele din exterior prin ADCC. De fapt ADCC este un RIC; care actioneaza asupra
structurii antigenice.
Particularitati ale izotipurilor de IgG
Se impart in izotipuri in functie de numarul de punti disulfidice de la zona de intersectie a lanturilor H. Toata concentratia de
IgG e 1-1,5g%ml sange
1. IgG1: sunt 900 mg la 100 ml. Sunt Ig care activeaza puternic complementul si traverseaza si placenta.
2. IgG2: sunt in jur de 300 mg la 100ml. Sunt slabi activatori ai complementului si nu traverseaza placenta.
3. IgG3: sunt 100mg, activatori puternici ai complementului. Au cea mai mica durata de viata pentru ca au 15 punti
disulfidice.
4. IgG4: sunt cam 50 mg la 100 ml. Nu activeaza complementul. Sunt neclaritati la actiunea lor. Nu traverseaza placenta.
Clona secretoare continua sa secrete Ac, astfel pastrandu-se imunitatea pe mai multi ani.

Generic IgG sunt implicate in RIU secundare. Rolul cel mai important in sinteza IgG il are IL4. Aceasta IL4 secretata de
LTh2, produce in genomul plasmocitului mecanismul de switch. Adica blocheaza genele pentru IgM si se activeaza genele
pentru IgG.

Imunoglobulinele M
Caracteristici generale:
- 120-130mg %
- sunt distribuite predominant intravascular
- sunt structuri pentamerice si traverseaza dificil
peretii vaselor
- durata de viata este scazuta (7-10 zile)
Din punct de vedere structural au lanturi H si L, cu o
mare diferenta in ceea ce priveste lanturile H, in loc
sa fie 3 domenii constante sunt 4; e si unul variabil.
Toti cei cinci monomeri sunt articulati pe o proteina de jonctiune care e voluminoasa si are 980kD.
Ca si functii sunt anticorpi specifici pentru RIU primare fata de Ag T dependente. Sunt anticorpii tuturor raspunsurilor imune
umorale fata de antigenele T independente.
- sunt anticorpi aglutinanti: imediat aglutineaza pe Ag
- sunt cei mai puternici activatori ai complementului pentru ca au un CH in plus si CH2 si CH3 activeaza complementul.
Sinteza este stimulata in genomul LB de IL2 care e secretata de LThp. Ea niciodata nu face switch izotipic ci numai stimulare
de IgM.
Imunoglobulinele A
- sunt anticorpi de RIU secundar sintetizati la nivelul mucoaselor si pe care ii gasim in saliva, lacrimi, lapte matern si alte
secretii.
- si ele se transfera transplacentar dar si prin laptele matern; participand la imunitatea pasiva
- in forma circulanta se gasesc intotdeauna in forma dimerica, in timp ce in secretie sunt in forma monomerica.
- sinteza IgA este stimulata de IL5. Aceasta e secretata de LTh2 la nivelul mucoaselor. IL5 face comutare izotipica.
Imunoglobulinele E
- sunt anticorpi specifici pentru RIU secundare fata de paraziti sau toxine parazitare si sunt Ig pentru reactiile alergice
specifice alergiilor.
- acesti anticorpi stau foarte putin in circulatie. Sunt anticorpi citofili si la scurt timp dupa ce au fost sintetizati se fixeaza pe
membrane daca acestea au receptori pentru ei (FcepsilonR). Cei mai multi receptori sunt pe membranele mastocitelor si
bazofilelor.
Imunoglobulinele D
- se gasesc in concentratii extrem de mici
- nu stim ce rol fiziologic au in circulatie
- alaturi de IgM pot sa ramana inclavate in membranele LB si sa se comporte ca BCR, ca monomeri.
- sunt crescute in malignitatile de sistem: limfoame si sindroame limfoproliferative.

Sistemul complement
Definitie: este un sistem multienzimatic format din 25-30 de componente cu un rol esential in imunitatea innascuta
(inflamatie), dar cu rol auxiliar in imunitatea adaptativa care se manifesta prin 2 actiuni:
1. se definitiveaza actiunea anticorpilor asupra antigenelor
2. are rol in recunoasterea imunologica, nespecific.
25-30 componente: factorii, receptorii si inhibitorii complementului
Niciodata cand o celula sau un organ secreta o molecula care sunt foarte active si foarte importante pentru organism, celula
aceea nu uita sa secrete si antidotul. De ex hepatocitul cand sintetizeaza complementul, secreta si inhibitorii.
Ce actiuni presupun cele doua roluri auxiliare:
1. sunt doua posibilitati:
- complementul distruge antigenul:
Anticorpul recunoaste si fixeaza antigenul -> neutralizare-> fixarea antigenului in Fab duce la dezechilibrare electrica
sivibratie atomica in Fab care se retransmite spre restul catenei-> prin lanturile H modificare vibrationala ajunge la nivelul
bulcei CH2-> aceasta bucla exteriorizeaza foarte rapid un rest de 60 AA -> acestia vor fi imediat recunoscuti de componenta
C1q a complementului, din lichidele interstitiale. In felul acesta se declanseaza cascada complementului pe cale clasica la
sfarsitul careia se formeaza complexul de atac memebranar care perforeaza membrana antigenica si prin acele tunelari pe
care le-a executat in membrana intra mai intai sodiu, apoi si apa si explodeaza Ag, formandu-se liza osmotica. Multe structuri
antigenice se protejeaza anticomplement; aceste mecanisme de protectie sunt la indemana oricarei celule antigenice nucleate.
Atunci rezulta ca distrugerea pe care o poate face complementul se adreseaza doar elementelor anucleate (eritrocite si
trombocite).
- complementul participa la curatarea antigenului din organism
Antigenul e recunoscut de Ac, s-a format un complex imun. Acest complex ataseaza in scurt timp componenta C3b. Se
formeaza un complex Ag-Ac C3b care ulterior va fi recunoscut de receptorii CR de pe eritrocite. Deci complexul Ag-Ac-C3b
este recunoscut pe receptorii CR eritrocitar si acestia nu recunosc Ac/Ag ci opsonina C3b. In acest mod CIC vor fi
transportate de eritrocite in sistemul reticulohistiocitar mai ales in splina unde se afla macrofagele splenice care executa 2
actiuni paralele:
- fixeaza eritrocitele care au transportat ansamblul non-self si preiau antigenul fagocitandu-l
- pentru acele complexe imune Ag-Ac-C3b care nu au fost fixate pe eritrocite, macrofagele splenice capteaza componenta
C3b prin receptorii CR si in felul acesta curata sangele de Ag.
2. recunoasterea nespecifica este asigurata tot de C3b. Acesta este format tot timpul in lichidele interstitiale prin calea alterna
a complementului care functioneaza bazal. Acest C3b este un receptor mobil si recunoste imediat non-selful pe care il
opsonizeaza. Ulterior un fagocit, prin receptorul CR recunoaste C3b si in felul acesta capteaza si endociteaza structura
antigenica.
Sistemul complement intervine in RIU atat la inceputul acestuia cat si la sfarsit. In etapa initiala, complementul, participa
prin C3b la recunoasterea imunologica nespecifica. La sfarsitul raspunsului imun umoral participa fie la distrugerea (cu
MAC) fie la curatarea antigenului din organism. Nu se poate RIU eficient fara ajutor de la imunitate innascuta.
Caracteristici generale ale sistemului complement:
- functioneaza pe principiul cascadei: amplificarea semnalului; fiecare etapa aduce alti factori suplimentari ducand la
antrenarea fie a intregii celule fie a intregului organism
Cascade: kinine, complement, fibrinoliza, hemostaza; semnalizari, fosforilare. In toate cascadele se face proteoliza limitata
- in toate reactiile din cascada complementului, un factor care e initial inactiv e transformat prin proteoliza limitata in 2
componente, a si b, opusi. Componenta a este mica si pluteste in lichidele biologice. Factorul b e mare si se ataseaza de
membranele non-self.
- reactiile din cascada complementului se pot desfasura doar pe membranele lipsite de protectie anticomplement
- reactiile enzimatice care stau la baza cascadelor complementului presupun schimbarea specificitatii de substrat pentru
anumite enzime.
O enzima are afinitate pentru mai multe substrate, schimbandu-se intre reactii doar substratul.
Organizarea de ansamblu a sistemului complement:
In ultimii ani sistemul complement apartine clasei MHCIII, alaturi de factorii TNF si TNF si HSP. Sunt cunoscute la ora
actuala 3 cai pe care se poate declansa complementul:
1. Calea clasica: o activeaza RIU. E declansata doar cand sunt complexe imune Ag-Ac.
2. Calea alterna: are doua functionari:
- bazala: in care functioneaza permanent la un nivel foarte redus; din aceasta cale se formeaza C3b. Aceasta functioneaza
permanent pentru ca mereu exista niste non-self.
- amplificata: daca non-selful creste cantitatea, calea alterna se poate activa foarte mult la un nivel asemanator caii clasice.
Calea clasica si cea alterna se intalnesc la nivelul lui C3.

3. Calea lectinica: este activata direct de anumite lectine bacteriene, de zaharide in principal, si mai recent a fost descoperit
faptul ca lectinica se activeaza si prin CIC, care contin IgA. Pe cand calea clasica se activeaza cu complexe cu IgM si IgG.
Doar declansarea este diferita de calea clasica, in rest de la C2, calea lectinica este identica celei clasice.

Calea clasica

Factorii care actioneaza:

Componenta C1: complex trimolecular format din C1q, C1r si C1s, iar concentratia lui C1 este de 70 micrograme/ml. Din
punct de vedere structural:
- C1q: este componenta de recunoastere. Ea se fixeaza pe IgG (CH2) sau IgM (CH2 si CH3); imunoglobulinele au atasate
antigenul. Aceasta componenta are 6 subunitati identice. Fiecare dintre aceste 6 subunitati are 3 lanturi polipeptidice A, B, C.
Aceste lanturi se dispun helicoidal. Fiecare subunitate are extremitatea carboxil de aspect globulos si cea amino de aspect
liniar. Aceste 6 subunitati arata ca un manunchi cu 6 flori, in care extremitatiile carboxil sunt florile. Extremitatile carboxil
sunt cele care se fixeaza pe complexele imune. Recunoasterea complexelor imune este executata de extremitatile carboxil,
recunoasterea fiind doar pentru bucla CH2 din IgG respectiv CH2 si CH3 din IgM. Se produce exteriorizarea unui rest de 60
de AA, care e recunoscut de extremitatea carboxil din C1q. Dupa fixarea pe Ig, in componenta C1 in extremitatea carboxil sa destabilizat electric molecula.

Aceasta modificare electrica (devibratia atomica) este propagata dinspre extremitatile carboxil spre cele amino. Modificarile
conformationale de la extremitatile amino vor fi rapid recunoscute de subunitatea C1r care vine si se ataseaza. Atasarea ei
duce si la modificarea conformationala a C1r, care e imediat resimtita de enzima C1s. Se formeaza complexul enzimatic
C1q-C1r-C1s. Cea mai activa dintre enzime este C1s. C1s ataca ulterior componenta C4.
Cimatica este o ramura a fizicii care studiaza modificarile materiei dictate de anumite frecvente. Cu cat creste frecventa cu
atat sarea formeaza mai multe imagini, apropo de constituirea organelor si sistemelor.
- C1r si C1s: enzime cu rol de serinesteraze; cea mai puternica dintre ele fiind c1s
Componenta C3
Este componenta centrala pe care se intalnesc calea clasica si calea alterna. Acest C3 este prezent noraml intr-o concentratie
mai mare deact C1: 0,5-1,5mg/100ml sange. Structural sunt 2 lanturi de AA: un lant mai greu - 110kD si un lant de
aproximativ 75kD care sunt legate intre ele prin punti disulfidice. De fapt, o legatura covalenta. Mai au o particularitate, sunt
orientate antiparalel. Lantul este ca un tub si spre extremitatea amino prezinta un buzunar hidrofob. In acest buzunar este
internalizata o legatura tiol-esterica. In conditii normale, intrarea apei este dificila. Pe lantul spre extremitatea amino, exista
un situs pe care se va fixa, atunci cand este cazul, componenta C5.
Componenta C3 se activeaza atat pe cale clasica dar si in cale alterna. Sunt 2 modalitati de activare:
- enzimatica: ea este prezenta atat pe calea clasica dar si pe calea alterna in conditii de amplificare. Activarea enzimatica este
executata de niste complexe enzimatice numite C3aze. De fiecare data aceste C3 convertaze ataca extremitatea amino de pe
lantul si o taie. Aceasta zona e pierduta din molecula lui C3 si devine o componenta mica C3a, care ramane solubila (faza
fluida) si in aceasta faza intervine ca anafilatoxina. Restul de molecula este C3b. Acesta are si el o particularitate, se ataseaza
de membrane nonself. S-a ruput extremitatea amino si s-a destabilizat complet electric si oscilator tot ansamblul molecular.
Din zona de liza este transmis dinspre spre aminoterminal. Cand informatia a ajuns la buzunarul hidrofob, legatura esterica
se exteriorizeaza rapid. Aceasta componenta este exteriorizata si fiind o grupare polara va angaja legaturi cu alte grupari
polare din membranele non-self. Prin aceasta grupare tiol-esterica se realizeaza recunoasterea imunologica nespecifica pe
care o face C3b.
- nonenzimatica: Aceasta posibilitate este valabila doar pentru calea alterna a complementului si cand aceasta lucreaza la
nivel bazal. Buzunarul hidrofob are o deschidere care permite din cand in cand sa intre cate o molecula de apa in buzunar.
Aceste molecule intrate treptate hidrolizeaza gruparea si aceasta ruptura din nou destabilizeaza electric molecula si se
transmite din nou informatia de dezechilibru spre restul lantului si undeva exteriorizeaza o secventa de AA care poate sa fie
recunoscuta, pe care se poate atasa la un moment dat factorul B de pe calea alterna. In felul acesta se deckanseaza calea
alterna.
Componenta C4
Este specifica pentru calea clasica. Concentratia ei este undeva intre 400 si 500 micrograme/ml. Greutatea moleculara e de
200kD. Structural molecula lui C4 este un heterotrimer. Este formata dintr-un lant , unul si unul . Ele sunt solidarizate
prin punti disulfidice. In C4 cele trei lanturi sunt paralele (extremitatile sunt in acelasi sens orientat). Lantul este foarte
asemanator cu lantul din C3. Spre extremitatea amino are acelasi buzunar in care incorporata aceasi legatura tiol-esterica.
Deschiderea buzunarului e foarte ingusta si nu incape o molecula de apa. Molecula C4 nu se poate activa nonenzimatic prin
apa. Lantul are rol structural. Lantul , la extremitatea amino are un situs pe care se va fixa componenta C2. Afinitatile sunt
C3 cu C5 si C4 cu C2.
Componenta C2: actioneaza strict in calea clasica, este formata dintr-un singur lant de AA si este activat de componenta
C1s, activarea presupunand proteoliza limitata.
C5-C6-C7: se asambleaza si formeaza un complex trimolecular, dar asamblarea se face in faza lichida si nu pe membrane.
Dupa asamblare complexul executa doua actiuni:
- se fixeaza pe membranele non-self
- activeaza componenta C8
Componenta C8 este un heterotrimer si in conditiile inn care se aciveaza actioneaza ca o polimeraza pentru C9.
Componenta C9: are un singur lant polipeptidic. Este prezent sub forma unor mici placute in lichidul interstitial. Sub actiunea
lui C8, placutele incep sa se asambleze. Pentru asamblare mai e nevoie si de ioni de Ca. Se formeaza niste structuri
tubuliforme care se insereaza in membranele nonself. Se formeaza niste brese prin care intra Na din extracelular, apoi atrage
apa si celula non self explodeaza nonself.
Mecanismele caii clasice:
Calea clasica se declanseaza numai cand sunt indeplinite niste conditii obligatorii si suficiente. Este vorba despre niste
conditii limitante.
1. Sa existe complexe imune membranare
2. Complexele imune membranare sa fi atasat un numar suficient de molecule C1q, pentru a se ajunge la o masa critica de
C1q.
Complexe imune membranare: antigenele apartin unei membrane non-self. Ca membrana sa prezinte antigene nonself:
- antigenele sa fie constitutive, dar care nu mai sunt recunoscute ca self. FIe pe antigenul constitutiv s-au fixat niste molecule
pe care le putem numi haptene si au schimbat antigenul constitutiv. Fie antigenul constitutiv are structura normala dar s-a
dereglat sistemul imun si limfocitele au inceput sinteza de autoanticorpi.

- antigenele sa fie atasate: intervin haptenele care se fixeaza pe proteine membranare fuctionand ca si carrier. Se constituie
niste antigene noi fata de care sistemul imun se sesizeaza imediat.
Etape majore ale caii clasice:
1. Sa se genereze C3 convertaza
2. Sa se genereze C5 convertaza
3. Sa se genereze MAC (complexul de atac membranar)
1. Membrana nonself prezinta niste antigene care pot sa fie constitutive sau atasate. Pe aceste antigene, oricum ar fi ele, fata
de ele se declanseaza RIU si se sintetizeaza Ig. Aceste antigene au fost recunoscute de zonele Fab de pe molecule de IgE. S-a
fixat antigenul si se genereaza modificarile induse de destabilizarea moleculara, ele fiind transmise prin lanturile H spre
buclele CH2. La un moment dat buclele acestea exteriorizeaza un rest de 60 AA. Acel rest de 60 AA este imediat recunoscut
de componenta C1q, de recunoastere. Aceasta componenta se modifica si ea, recunoasterea executata pe C1q fiind pe
extremitatile carboxil si modificarea conformationala atrage intr-o prima faza componenta C1r, iar aceasta atrage C1s si s-a
format componenta C1q-C1r-C1s. In aceste momente, componenta C1 activata are o modificare conformationala completa
fata de starea ei initiala. Faptul duce la legarea componentei C4. Aceasta vine cu lantul (extremitatile amino) si cu lantul
si componenta C1s il cliveaza pe C4 la nivelul extremitatii amino din lantul . Atacul este exercitat de componenta C1
rezultand C4a, care ramane in faza lichida, care va functiona ca o anafilatoxina mai slaba. Se formeaza componenta C4b care
are si ea o particularitate. Acesta nu sta in faza fluida si se ataseaza de membrana nonself. Atasarea se face prin gruparea tiolesterica (din buzunarul hidrofob). In acest moment, C4b este si el modificat conformational ceea ce duce rapid la atragerea
prin rezonanta, din spatiu, a componentei C2, care vine si se fixeaza la extremitatea amino din lantul a lui C4b. C2 fixat de
C4b isi schimba si ea conformatia si devine foarte sensibila la atacul enzimatic pe care il exercita componenta C1s. Este prin
proteoliza limitata eliminat un fragment din C2 care devine C2a. Apare un nou ansamblu: C4b-C2b si aceasta este un
complex enzimatic activ, fiind de fapt C3-aza caii clasice. In acest complex, enzima activa este C2b, iar C4b este cofactor.
Acest C4b ramane in continuare atasat de membrana.
C3-aza ataca componenta C3 pe extremitatea amino a lantului . Extremitatea amino este clivata, clivajul e realizat de C2b si
aceasta devina C3a anafilatoxina puternica din faza fluida si acum ramane C3b. O parte din C3b ramas opsonizeaza singur
membrana non-self. Alta parte din C3b se ataseaza de complexul C4b-C2b. S-a constituit un nou ansamblu C4b-C2b-C3b
care este un complex enzimatic activ, cunoscut ca si C5 convertaza. Din aceasta C2b este in continuare enzima.
2. Generarea C5 convertazei: complexul C4b-C2b-C3b fixat pe membrana nonself atrage componenta C5 pe care o scindeaza
in C5a si C5b, ambele fragmente ramanand in faza fluida, deci C5b nu se mai fixeaza acum pe membrana. C5a devine cea
mai puternica anafilatoxina, cu rol foarte important in reactia inflamatorie. C5b atrage foarte rapid, componentele C6 si C7 si
se formeaza complexul C5b-C6-C7, care e si el un complex activ, care dupa ce s-a format exercita simultan doua actiuni:
- prin miscare browniana complexul cade si vine si se aseaza pe membrana non-self. Acest lucru e ajutat de C7 care are
proprietati lipofile.
- C5b, C6 si C7 atrag componenta C8 pe care o activeaza si devine polimeraza.
3. Generarea MAC: complexul C5b-C6-C7-C8 induce polimerizarea lui C9 in prezenta ionilor de Ca si se constituie
ansamblul C5b-C6-C7-C8-C9, dar componenta care penetreaza membrana este C9. Membrana este distrusa prin liza
osmotica.
Concluzie:
1. Calea clasica functioneaza doar episodic atunci cand sunt prezente complexe imune
2. Calea clasica este declansata prin recunoastere imunologica specifica.
3. Calea clasica definitiveaza actiunea anticorpilor asupra antigenelor neprotejate fata de complement. Nici complementul nu
poate sa distruga orice ci doar acele membrane care nu se pot apara in fata complementului (Structurile anucleate).
Calea alterna
Participa factori specifici caii alterne care sunt mereu activatori si factori
comuni cu calea clasica. O parte sunt activatori si o parte inhibitori.
Factorii activatori specifici:
Factorul B: acest factor este omologul functional al lui C2 din calea
clasica. Se gaseste in concentratii mici (200mcg). Are un singur lant
polipeptidic (ca C2).
Factorul B intra in componenta C3 si C5 convertazelor din calea alterna.
Factorul D: rupe toate tiparele. Este o proteaza activa in toate lichidele
interstitiale. Este singurul, desi foarte agresiv, activ de la inceput. Nu
produce distructii in spatiile interstitiale din 2 motive:
- e in concentratii foarte mici (1-2mcg/ml)
- aceasta proteaza are o specificitate foarte inalta de substrat. Factorul D
actioneaza doar asupra factorului B si numai daca factorul B este in
combinatie cu C3.

Properdina: are concentratii cam de 20mcg/ml si

functioneaza ca stabilizator pentru C3 convertaza din calea
alterna.
Factorii comuni:
De la C5-C9 sunt aceeasi factori si pe calea alterna.
Factorii inhibitori sunt 2:
- I: distruge factorii atasabili (C4b si C3b)
- H: impiedica formarea accidentala a C3 convertazelor pe
mebranele self
Mecanismele caii alterne:
Sunt aceleasi 3 etape:
- generarea C3azei
- generarea C5azei
- generarea MAC
In primul rand pornim de la ideea nivelului dublu de functionare. Calea alterna functioneaza permanent la nivel bazal. Aici
intra continuu molecule de apa in buzunarul hidrofob al lui C3 si rezultatul acestei reactii este cresterea afinitatii lantului
pentru factorul B. Efectele nivelului bazal:
- se furnizeaza permanent C3b (opsonine)
- se activeaza slab calea alterna pentru distrugerea cantitatilor mici de non-self care apar fiziologic
Nivelul 2 (amplificat) este episodic. Adica atunci cand creste cantitatea de non-self, calea alterna actioneaza la fel de puternic
ca si calea clasica. In C3 intra permanent molecule razlete de apa si se face C3 hidratat. Acesta il va atasa cu usurinta pe B.
Se creeaza ansamblul C3(H2O)-B. In acest ansamblu factorul B e legat de C3. In aceasta situatie s-au creat conditiile pentru
actiunea factorului D. Acesta poate sa il taie pe B. Se obtine Ba + C3Bb. Ba va fi in faza fluida, iar Bb ramane atasat de C3.
S-a creat un ansamblu enzimatic care se numeste C3 convertaza initiala (C3Bb). Proprietati ale C3Bb:
- se formeaza numai in faza fluida
- se constituie permanent
- are o actiune foarte slaba asupra lui C3, pe care il cliveaza in C3a si C3b.
C3a ramane in faza fluida, iar C3b executa simultan doua actiuni:
- o parte se dispune pe membranele nonself si incepe opsonizarea
- alta parte ramane atasat de factorul B si se constituie ansamblul Bb-C3b. S-a format un alt complex enzimatic care se
numeste C3 convertaza intermediara. Aceasta are si ea 3 proprietati:
- se formeaza numai pe membranele non-self
- se formeaza doar episodic
- are in continuare actiune slaba pentru ca afinitatea dintre C3b si factorul Bb este redusa. Aici vine factorul stabilizator properdina si constituie ansamblul Bb-C3bP care este C3 convertaza adevarata a caii alterne. C3 convertaza adevarata are 3
proprietati:
- se formeaza doar pe mebranele nonself
- se formeaza doar episodic
- are actiune de scindare puternica a lui C3 care se executa pana cand se consuma properdina
2. Generarea C5 convertazei
C3aza adevarata scindeaza mari cantitati de C3. Se formeaza exces de C3b din care, o parte se ataseaza singular pe
membrana non-self, iar alta parte ramane atasat pe C3aza. Se formeaza complexul C3b-Bb-C3b care este C5aza caii alterne.
De aici inainte reactiile sunt identice cu calea clasica.
Concluzii:
1. Calea alterna functioneaza doar episodic
2. Este executata doar o recunoastere imunologica nespecifica asupra nonselfului.
Calea lectinica
Decurge ca si calea clasica cu exceptia activarii lui C1.
Factorii care activeaza calea lectinica:
- prezenta unor fragmente zaharidice initial atribuite manozei din membranele bacteriene
- prezenta complexelor imune care nu au nici IgG si nici IgM dar au IgA.
Declansare claea lectinica: cei doi factori care activeaza calea sunt recunoscuti de o proteina care inlocuieste C1q. Aceasta
este MBL (MBP - manose binding protein). Odata ce a aceasta lectina a recunoscut IgA zau zaharide bacteriene, ea activeaza
ulterior 2 serinproteaze notate MASP1 si MASP2, care joaca rolul celorlaltor componente (C1r si C1s), constiuindu-se un
complex care se numeste MBL-MASP1-MASP2. De la acest complex il ataca pe C4. De aici reactiile decurg identic ca si in
calea clasica.

Sunt indivizi care se nasc cu deficiente genetice in MBL. Acesti indivizi care de multe ori scapa diagnosticarii prezinta
infectii recurente destul de greu de tratat mai ales infectii pulmonare si pancreatice si ei mai au o proprietate, dezvolta mult
mai rapid LES.

Mecanisme recente care pot sa activeze cele 3 cai scurtcircuitand etapele obisnuite:
1. Pentru calea clasica: faptul ca aceasta cale poate fi activata nu numai de complexe imune cu IgG si IgM si de alti factori:
proteina C reactiva poate sa activeze calea clasica, amiloidul seric P (amiloidul este o proteina care trimisa in periferie ajuta
macrofagele sa nu se incarce cu colesterol - macrofagele gunoieri; amiloidoza este martorul unui trecut inflamator intr-un
organ care nu a putut sa rezolve o cauza de inflamatie), antigenele membranare expuse de diferite celule in conditii de
ischemie (orice ischemie intr-un tesut duce la inflamatie), fibrilele de amiloid care se dispun in creier in anumite zone
preferentiale si care sunt incriminate in patologiile neurovegetative (boala Alzheimer, encefalite, encefalopatia spongiforma
bovina; aceste boli sunt generate de o agresiune care genereaza inflamatie), corpii apoptotici (celule care au intrat in
apoptoza; necroza se opune apoptozei; un corp apoptotic poate activa complementul), membranele mitocondriale (cand
exista distructii celulare se poate activa complementul).

2. Pentru calea alterna: s-a dovedit ca exista un mecanism de rezerva (mai rapid) de generare a caii alterne. Properdina se
poate lega direct pe anumite suprafete directionand constituirea C3 convertazei pe acele suprafete. Practic, properdina care
era un stabilizator pentru C3-aza, poate sa scurtcircuiteze pe C3b.
3. Pentru calea lectinica: s-a observat ca MASP2 care ar juca rolul lui C1s poate sa scurtcircuiteze 2 etape din calea clasica:
activarea lui C4 si a lui C2, mergand direct asupra lui C3. Aceasta proteaza poate inlocui C3-aza si sa il lizeze pe C3.
Cand se declanseaza niste mecanisme de control si actiune in organism, trebuie sa existe principiul rezervei functionale. Un
lucru important are mai multe cai de actiune, fiecare cu mai multe cai de activare.
Mecanismele de protectie anticomplement (care limiteaza actiunea complementului)
Factorii inhibitori ai complementului circula in permanenta atat in sange cat si in spatiile interstitiale, lichide biologice.
Exista inhibitori si pe membranele celulare, cu conditia ca acestea sa fie self. Acesti inhibitori protejeaza impotriva a trei
riscuri majore legate de cascada complementului.

Acestea sunt:
- depunerea accidentala pe membranele self a factorilor atasabili: C3b si C4b
- constituirea accidentala pe membranele self a C3 convertazelor si pe cale clasica si alterna
- constituirea MAC
Fata de toate aceste 3 riscuri organismul a dezvoltat niste mecanisme de protectie. Aceste mecanisme sunt exercitate de 3
tipuri de receptori:
- pentru primul risc: receptori anti factori atasabili
sunt:
- receptorul CD46: receptorul este de fapt o proteina transmembranara care prin segementul ei extracelular fixeaza C3b si
C4b depusi accidental pentru ca are mare afinitate pentru acesti factori. Dupa ce acesti factori au fost prinsi in capcana
acelasi CD46 ataseaza factorul inhibitor I. Acest factor este o proteaza care distruge C3b si C4b. E un mecanism destul de
eficient pe care il aplicam atunci cand vrem sa prindem muste cu folii cu lipici care fixeaza C3b si C4b.

- receptorul pentru complexele C-Ig-Ag: este de fapt un receptor pentru C3b care la randul sau a oopsonizat complexe
imune. Acest receptor este un receptor ubiquitar si exercita o functie duala:
- cand e pe membranele fagocitelor acest receptor mediaza captarea complexelor imune opsonizate cu C3b
- cand actioneaza pe alte membrane self, el fixeaza C3b (complexe imune) si C4b. Dupa fixarea lor fixeaza si factorul H.
- receptori anti C3aza
- factorul H: se fixeaza pe receptorii pentru complement si complexe imune si impiedica, dupa ce s-a fixat, atasarea
ulterioara a componentei C2 si in felul asta nu lasa sa se formeze C3aza pe cale clasica si impiedica atasarea factorului B si
nu lasa sa se formeze C3aza pe cale alterna. Factorul H poate sa actioneze si direct in faza fluida, in interstitii, si se va
aditiona asupra complexelor imune care l-au atasat si pe C3b.
- receptorul CD55: este o proteina ubiquitara care se fixeaza pe membranele self pe lipide. Legatura chimica pe care se
articuleaza este o legatura inozitol-fosfat-glican. Aceasta legatura permite o uriasa mobilitate a receptorului si CD55 se poate
misca in toate directiile pentru a detecta C3aze. Apoi acesta distruge C3azele.
- receptori antiMAC
- CD59: acest receptor este tot o proteina legata pe inozitol-fosfat-glican. care inhiba formarea MAC prin 2 efecte:
- impiedica atasarea lui C9 la complexul C5b-C6-C7-C8.
- impiedica polimerizarea lui C9.
- MIRL (inhibitorul membranar al lizei reactive): este o proteina ubiquitara anti C8, nu il lasa sa se ataseze de C5b-C6-C7.
Boli caracterizate prin mutatii genetice ale inhibitorilor complementului
1. Glomerulonefrita membrano-proliferativa tip 2: se mai numeste boala depozitelor dense, pentru ca la cei care mor se
gasesc depozite in rinichi. Pacientii au scaderea lui C3 in sange. Intotdeauna au aspect de boala renala care evolueaza spre
insuficienta. In rinichi exista niste depozite cu asepct dens si initial avea o simptomatologie diverse. Se depune C3 nelegat de
CI sau non-self. Toti acesti pacienti formau in sangele lor autoanticorpi care blocau factorul H. Ceea ce determina activarea
C3 azelor mai ales pe cale alterna. Iar acel material depus in rinichi e componenta C3.
2. Sindromul hemolitic uremic atipic: acesti indivizi prezentau trei aspecte care se repetau in toate situatiile discutate:
anemie hemolitica, trombocitopenie si insuficienta renala. Triada aceasta e precedata de niste manifestari initiale care mimau
o infectie virala. Toti acesti indivizi prezentau mutatii pe genele pentru factorii H, I, C3 si pentri cd46. Prin aceste mutati se
activa cascada complementului si cele mai vulnerabile componente sanguine erau trombocitele si eritrocitele fara nucleu.
- Prin distrugerea eritrocitelor se instala anemie hemolitica -> aceasta anemie genera un grad general de hipoxie periferica->
resimtita inclusiv la nivelul rinichiului care intra intr-un oarecare grad de hipofunctie

- prin distrugerea eritrocitelor se elibereaza direct in vas hemoglobina -> aceasta Hb imediat ajunge sa fie filtrat la nivel
glomerular -> ea blocheaza tubii si ii astupa. La gradul de hipoxie se adauga blocarea unor tuburi. Apare insuficienta renala
- prin distrugerea eritrocitelor si trombocitelor chiar intravascular din membranele lor se elibereaza tromboplastina tisulara > formare de microtrombi -> trombii se pot depune oriunde cu risc de CID -> scaderea fluxului vascular, microtrombii se pot
forma in vasele renale -> producerea de anoxie cu alterarea functiei renale -> insuficienta renala
- trombocitele care sunt distruse de complement descarca factorii trombocitari ai coagularii care vin si ei si ajuta coagularea.
Totul se produce prin activarea episodica a cascadelor complementului pentru ca nu sunt factori care sa le inhibe.
Pacientii ajung in insuficienta si necesita hemodializa, dar din cauza devierii imunitatii au un prognostic foarte prost pentru
transplantul renal. Te astepti sa atace si celulele transplantate.
3. Hemoglobinuria paroxistica nocturna: forma rara de anemie hemolitica care asociaza episoade repetate de tromboza si
eliminari de hemoglobina prin urina mai ales in timpul noptii. Mecanism: niste mutatii pe cromozomul X, gasindu-se gena
care codifica proteina membranara pe care se va atasa legatura inozitol fosfat glicat. Proteina din membrana e defecta sau
absenta. Legatura inozitol-fosfat-glican nu se mai poate articula. Receptorii CD55 si CD59 nu se mai pot fixa pe membrana.
Aceasta mutatie a fost dovedita pe celulele stem din maduva pentru linia eritrocitara. Atunci eritrocitele sunt foarte
vulnerabile pentru actiunea complementului, se distrug si sunt valabile toate mecanismele fiziopatologice primele 3 de la
SHU, mai putin cea cu trombocitele.
Hemoglobinuria este nocturna pentru ca are loc o usoara scadere a pHului in timpul noptii, ceea ce accelereaza calea alterna
pentru distrugerea eritrocitelor.
Exista si alte hemoglobinurii nocturne: cei care fac efort, soldatii care marsaluiesc mult.
Raspunsul imun cellular
Este un mecanism imun efector de prima importanta, implicat in 3
conditii patologice majore:
1. Eliminarea celulelor infectate cu microorganisme cu dezvoltare
intracelulara: virusuri, paraziti, bacterii (mycobacteriile, brucela,
listeria)
2. Eliminarea celulelor tumorale
3. Rejectia grefelor de tesuturi sau organe.
In RIC sunt recunoscute si distruse doua tipuri de celule:
a. singenice: acele celule self pe care organismul nu le mai
recunoaste ca self din urmatoarele motive:
- sunt infectate
- au tulburari metabolice care duc la alterarea antigenelor de
membrana
- s-a dereglat sistemul imun si nu mai recunoaste selful corect
b. allogenice: sunt straine organismului. Sunt celule nonself
venite prin transplant.
Celulele care participa la RIC:
a. Celule implicate in recunoasterea specifica a celulelor tinta:
- macrofage
- celule dendritice
- limfocite NK si K
Aceste celule implicate in recunoastere vor sesiza atat celulele tinta opsonizate (C3b si IgG) sau neopsonizate si pentru
fiecare situatie exista anumiti receptori. Cand sunt neopsonizate se recunosc PAMP sau DAMP.
b. Limfocite: care recunosc specific antigene prezentate pe molecule MHC1 - limfocite T CD8+. Sunt LTc. Ele vor
recunoaste Ag prezentate pe MHC1
c. Limfocite care recunosc specific antigene prezentate pe molecule MHC2. Sunt LT CD4+:
- LTh1 care ulterior vor stimula RIC
- LTc CD4+: sunt 10% din limfocitele T citotoxice si acestea au niste efecte mult
mai subtile. Pe deoparte au rol imunoreglator si pe de alta parte au un efect
citotoxic.
d. LT cu memorie: sunt toate limfocitele care au supravietuit pana la sfarsitul RIC.
Antigenul se prezinta atat pe MHC1 si pe MHC2.
Celulele efectorii in RIC:
1. Limfocitele T citotoxice CD8+ si CD4+:
- ele iau nastere din maduva hematogena de unde trec in sange sub forma de
limfocite imature (maturarea avand loc in timus) si parasesc si timusul sub forma de
LTc naive.

a. Caracteristici fenotipice ale LTC CD 8+ si CD 4+:

au receptori de recunoastere antigenica de tip TC3-CD3 (recunoastere a Ag nonself);
au si receptori de recunoastere antigenica pentru moleculele MHC (CD8 si CD4);
receptori cu rol accesor in activarea metabolica (CD28 si CD45; pentru naive CD45 se gaseste intr-o izoforma RA
putin performanta);
receptori de adeziune intercelulara (cand sunt naive au doar receptori CD2 care inseamna LAM1) - acest receptor
are afinitate pentru endoteliu, il ajuta pe limfocitul naiv sa adere la vas fie cand vrea sa treaca din sange spre
organele limfoide secundare fie invers, in aceste conditii endoteliul este intact adica are celule inalte.
- ajunse in organele limfoide secundare le vine si antigenul din celula tinta, dar antigenele vor fi prezentate simultan atat pe
molecule MHC1 cat si pe molecule MHC2. Limfocitul naiv pentru a se activa are nevoie de 4 semnale distincte:
- semnalul venit de la MHC1 si MHC2 care se leaga da CD8 si CD4
- Ag-MHC1 si MHC2 a receptorilor TCR-CD3
- costimularea: B7-CD28
- IL2: eliberata de LTh1 si se va fixa pe receptorii CD25 (IL2R) si vor activa definitiv limfocitul naiv.
- rezultatul va fi transformarea LTc naiv in LTc matur.

b. Caracteristici functionale
LTc mature parasesc rapid organele limfoide secundare si trec in circulatie si vor traversa endoteliul in zona de tesut in care
se afla celulele tinta. Apoi intra in tesut, antigenele unde mai au nevoie de activari suplimentare. In final, cand ajung la
capacitate maxima de activare metabolica, descarca tot continutul lititc responsabil de perforine, granzime (din granulatii) ce
induce leziuni in celulele tinta. La sfarsitul RIC raman doar cateva LTc care se cheama LTc cu memorie.
1bis. LTc cu memorie
a. Caracteristici fenotipice: au aceeasi receptori ca si LTc mature
doar ca au mai mult receptori de adeziune iar izoforma RO din CD45
atinge capacitatea maxima functionala
b. Caracteristici functionale: castiga o durata de viata foarte lunga. Pentru
activarea ulterioara nu mai au nevoie de 4 semnale de activare ci doar de 2.
Unul vine in paralel prin TCR CD3/CD8/CD4 iar altul prin IL2-CD25.
Nu mai este neovie de costimulare rezultand o activare mai rapida. LTc cu
memorie au o mare putere in a distruge tintele in functie de tipul
citotoxicului:
- CD8: descarca perforine, granzime, granulizina
- CD8: imunomodularea RIC; efect citotoxic mai subtil prin granulizine si
apoptoza celulei tinta prin FasL.

2. Limfocitele NK
Sunt 15% din limfocitele periferice. Sunt limfocite mari LGL sau Limfocite
nonB/nonT.
a. Caracteristici fenotipice:
receptori de recunoastere a antigenului:
- NKR recunosc o lectina numita C prezenta pe memrbana tuturor celulelor self
- NKL. E prezenta pe membrana tutror celulelor dar e mascata de MHCI, astfel
NK nu pot distruge selful. In conditii patologice lectina e demascata; poate fi
realizata de anumite virusuri care blocheaza MHCI; are loc:
- scade sinteza MHCI: pentru celulele tumorale
- se sintetizeaza MHCI, dar raman blocate in RE
receptori pentru MHCI care nu e identic cu CD8
receptori de adeziune: CD2, LFA1, VLA4
receptori cu rol activator: IL2-CD25; IFN-IFNR
b. Caracteristici functionale:
- au cea mai mare capacitate de lupta antitumorala si antivirala
- nu recunosc specific Ag, recunosc doar lectina demascata
- dupa activare secreta perforine, granzime producand leziuni ireversibile
3. Limfocitele K
Au pe membrana un receptor specific lor: CD16 (FcRIII), ce recunoaste IgG ce au opsonizat celulele tinta pentru
recunoasterea nespecifica. Executa RIC, stimulate prin RIU. Prezinta in rest, receptorii de la celulele NK, iar cand se
activeaza distrug celulele tinta prin ADCC.
4. Macrofagele inalt activate
Ele pot sa actioneze si in faza de recunoastere dar
devin si celule efectorii.
Schema de desfasurare
1. Etapa de inductie
Se desfasoara intraganglionar. Apar celule antigenice.
Se exprima epitopii pe molecule MHCI. Sistemele de
supraveghere din tesut le sesizeaza prezenta.

Moleculele C3b vor opsoniza membranele la care au

depistat non-selful. Dupa opsonizare, celulele
antigenice sunt sesizate de elemente de
supraveghere superioare: macrofage si celule
dendritice. Acestea recunosc non-selful si se
activeaza putand fagocita o parte din el. Daca este o
ingectie si macrofagele si celulele dendritice pot fi
infectate. Astfel prezinta epitopii dupa activare pe
molecule MHCII (daca nu sunt infectate) sau MHC1
(daca sunt infectate). Epitopii se expun simultan. O
parte din macrofagele activate raman pe loc si se
genereaza o inflamatie locala care porneste de la
citokinele pe care le descarca macrofagele activate:
IL1, TNF, IFN. Citokinele trimit mesaje spre
celulele endoteliale care dupa ce sunt stimulate,
endoteliul lor se aplatizeaza.

Macrofagele si celulele dendritice care pornesc spre organele limfoide secundare ajung in limfa si apoi in ganglioni, unde
asteapta LTc naive si LTh naive, care vor primi epitopii prezentati simultan pe MHCI si MHCII. Daca epitopii vor fi
prezentati pe MHCI atunci vor lua contact cu LTCD8-LTc, daca vor fi prezentati pe MHCII vor lua contact cu LTcCD4 si
LTh.
Toate limfocitele parasesc apoi locul contactului cu Ag si trec in circulatie.
In numar foarte mic pot fi activate si LTh care vireaza spre profilul LTh2. Acestea vor genera RIU, daca Ag din celulele tinta
au stimulat in organism limfocite T sau limfocite B. Se produce o cooperare intre LTh2 si LB pentru RIU. Ac rezultati vor
opsoniza celulele tinta.
Toate limfocitele activate sunt purtate de torentul sanguin si se vor deplasa in circulatie pana intalnesc endoteliul aplatizat pe
care il traverseaza si intra in tesut.
2. Etapa de desfasurare propriu-zisa
Are loc doar in tesutul antigenic unde exista celule
somatice devenite tinta si macrofage activate ce nu au
plecat.
- LTc CD8: recunosc epitopii prezentati pe moleculele
MHCI si se mai activeaza o data, una fiind insuficienta
pentru RIC
- LTc CD4: intra in focar si pot intalni doar putini epitopi
prezentati pe MHCII de macrofage.
- LTh1: recunosc si ele epitopii prezentati pe MHCII din
macrofage, rezultand o activare suficienta. Se secreta
cantitati foarte mari de citokine: IL2, IFN, TNF. LTcCD8
stimulate de IL2 prin recunoasterea CD25. Celulele
efectorii propriu-zise ce secreta continutul granulelor
LTcCD4 sunt stimulate de IL2 prin recunoasterea de
CD25. Se activeaza definitiv in imunoreglare. Au efect
citotoxic prin descarcare de granzime si expunerea moleculelor FasL care dau apoptoza.
Macrofagele ramase in focar vor fi bombardate cu IFN care le transforma in macrofage inalt activate. Acestea parasesc rolul
de APC si devin celule efectorii.
Astfel creste foarte mult capacitatea de fagocitoza si capacitatea de eliberare a compusilor citotoxici. Citotoxicitatea este O2
dependenta prin radicali liber, O2 independenta prin enzime proteolitice. De asemenea cresste foarte mult numarul de
molecule LTh1 si macrofagele se fixeaza mai usor pe ICAM de pe membranele celulelor tinta si creste capacitatea de a
secreta molecule MHCII.
Mecanisme de distrugere a celulelor tinta
Macrofagele sunt singurele care realizeaza fagocitoza. LTc, NK, K si
macrofagele distrug celulele tinta prin citotoxicitate, dar trebuie sa apara
leziuni alte membranelor.
1. Peforina: factor citotoxic prezent sub forma de placute in granulele
celulelor citotoxice.
LTcCD8 se activeaza definitiv si descarca granulatii strict in sinapsa
imuna unde exista si ioni de Ca. Perforina se asambleaza, formandu-se o
structura tubuliforma ce face leziuni in membrana celulei tinta.
Citotoxicul isi protejeaza membrana printr-un film de proteoglicani. Prin
pori intra Na, H2O, dar si granzimele pe care citotoxicele le elibereaza.
Se genereaza leziuni nucleare prin mecanisme de apoptoza:
- granzimele intra in celula prin 2 mecanisme paralele:
- activarea caspazei 8: activaea caspazei 3. La sfarsit in nucleu se
activeaza o endonucleaza ce taie si despiraleaza ADN-ul.
- fisureaza membrana mitocondriala externa: citocromul C cade in
citosol si se pierde gradientul electric dintre cele 2 memrbane. Astfel se
activeaza cascada caspazelor 9 si astfel se formeaza endonucleaze.
- TNF eliberat din LTh1 si din macrofagele activate se acumuleaza in
concentratii crescute in jurul celulei tinta. Orice celula are si receptori de
moarte - Tanatogeni din clasa receptorilor pentru TNF. Astfel se
produce apoptoza prin mecanism extrinsec.
- moleculele FasL: moleculele CD4 expun pe membrana proteina FasL
si orice celula mai are o clasa de receptori: familia de receptori Fas.
Celulele tinta intra in contact cu molecule FasL si se activeaza un
mecanism extrinsec de apoptoza.

Hipersensibilitati

Un raspuns imun normal este mereu protector:

a. stricti localizat
b. se desfasoara printr-o clasa adecvata de Ig (IgE si IgD nu sunt Ac adecvati)
c. RIU normale nu trebuie sa aiba cantitati exagerate de Ig
d. Ag trebuie sa fie prezentate doar pe membranele APC profesionale
e. Exista un control perfect al LTh si Ltreg cu rol supresor
f. Celulele care participa la RI sa nu fie colonizate cu germeni care au habitat si sau dezvoltare intracelulara
g. Sa nu apara leziuni tisulare extensive
Clasificare Gell-Coombs
Definitie: Reactii imune anormale lipsite de efect protector ce se insotesc de raspunsuri inflamatorii acute sau cronice care
produc leziuni tisulare masive.
I. HS tip I: RIU anormal caracterizat printr-o clasa neadecvata de Ac
II. HS tip II: RIU anormal in care Ag sunt prezentate pe celule somatice ce capata accidental functie de APC. Se declanseaza
RI ce distruge celulele somatice
III. HS tip III: RIU anormal caracterizat prin concentratii excesive de CIC.
IV. HS tip IV: RIC anormal in care anumite celule imune sunt colonizate cu germeni intracelulari, nu-si pot indeplini corect
functiile: fata de ele se declanseaza o citotoxicitate cu leziuni masive in tesutul respectiv.
V. HS tip V: tip special de RIC.
Tipurile I, II, III sunt imediate, iar IV si V sunt intarziate.

Hipersensibilitatea de tip I
Este un RIU anormal declansat de
contactul organismului cu Ag
obisnuite fata de care populatia
generala nu reactioneaza, care se
caracterizeaza printr-o hiperproductie
conditionata genetic de IgE - alergii.

Schema:
Are 2 etape:
1. contact Ag sensibilizant
Este lipsit de manifestari clinice. Presupune declansarea unui RIU in care se produc IgE, care sunt Ac citofili pentru celule cu
receptori Fc epsilonR. Imediat dupa sinteza se depun pe membranele celulare ale mastocitelor si bazofilelor.
2. contact Ag declansator
Este zgomotos, fiind insotit de manifestari clinice. Acelasi Ag patrunde in organism si e identificat si fixat pe IgE care sunt
ficate pe receptori Fc epsilon R de pe membrana mastocitelor si bazofilelor. Se semnalizeaza, apoi se activeaza, isi descarca
continutul granulatiilor (medicatorii alergici: histamina, serotonina, leucotriene, prostaglandine, PAF, enzime proteolitice),
care declanseaza manifestarile clinice. La nivelul mucoasei nazale produce rinita alergica. Poate produce gastroenteropatii,
dermatite.
In HS tip I participa:
- Ag obisnuite
- mastocite, bazofile, IgE (in concentratii crescute)
IgE
Sunt Ac asemanator structural cu IgG dar pe lanturile H au 4 domenii constante. Concentratia normala a IgE e foarte mica,
de ordinul nanogramelor. Cantitatea variaza in functie de varsta, la 12-13 ani fiind maxima. Au durata de viata redusa, de
2,5-5 zile.
Particularitati functionale:
Nu traverseaza placenta. Nu activeaza complementul. Sunt Ac citofili fixandu-se usor pe toate membranele cu receptori Fc
epsilonR. Acestia sunt 2 clase:
1. Sunt receptori de inalta afinitate pentru IgE, prezent doar pe membranele mastocitelor si bazofilelor. Dupa ce Ig fixeaza
Ag are loc degranularea. Este un heterotrimer: are un lant (transmembranar; este situsul pentru IgE), unul si 2 (care e
transmembranar; transmit semnalele active de la lantul ).
2. Sunt receptori de joasa afinitate pentru IgE, prezent pe membranele limfocitelor B- LB CD23+, unele mastocite,
macrofage, eozinofile si trombocite. Este format dintr-un singur lant de AA, transmembranar au capetele inversate, carboxi la
exterior si amino la interior. Au 3 regiuni distincte. La exterior este zona lectinica angajata in legarea IgE la nivelul
domeniilor Ch3 si Ch4. La mijloc este zona de clivaj, iar la interior este segmentul transmembranar. Se gaseste sub 2 forme:
una neclivata (receptori de joasa afinitate) si una clivata. Dupa fixarea IgE pe receptorul neclivat se transmit semanel spre
exteriorul celulelor, ele se activeaza, elibereaza proteaze ce actioneaza la nivelul zonei de clivaj. Se pune in libertate zona
lectinica: CD23S rol citokin-like (molecula semnal) actionand cu IL4. Stimuleaza LB sa execute mecanisme de comutare
izotipica: LB isi opresc productia de IgM si G ca sa produca mai multe IgE.
Reglararea sintezei de IgE
LB obisnuite se mai numesc LBu care sunt diferite de LBCD23. In conditii normale sinteza de IgE se face printr-un RIU la
care participa: APC-uri, celule dendritice, celule Langerhans si interstitiale; limfocite cu rol imuno reglator: LTh2 epsilon,
Lth1, LTreg. LTH2 epsilon sunt implicati in cooperarea cu LBu cat si cu LBCD23. Sunt celule cu rol efector - LBu care in
final ajung sa sintetizeze IgE. Ag obisnuit este preluat de APC-uri ce pornesc spre organele limfoide secundare si prezinta
epitopi pe molecule MHCII.
Se activeaza LTh2epsilon care secreta IL4, care e descarcata in organele limfoide si se fixeaza pe receptori de pe membranele
LB. LBepsilon, fiind primele activate, sunt cele care incep sa elibereze proteaze prin care se ataca receptorii CD23 pe zona
de clivaj si are loc eliberarea zonei lectinice (CD23 solubil) care impreuna cu IL4, stimuleaza LBu. In LBu se stimuleaza
mecanismul de comutare izotipica de la IgM si incepe productia de IgE.
Receptorul CD23 are o actiune controlata prin glicozilare, stimulata de o familie de proteine - GEF secretati de LTh2epsilon.
Actiunea este secundara, fiind executata de GIF eliberate din LTreg. Astfel LTH2epsilon stimuleaza si LTreg inhiba.
Controlul este executat si de la LTh1 pentru RIC. Se inhiba sinteza de IgE.

In conditii normale este scazuta productia de IgE. Patologic are loc o preconditionare genetica spre HSI si se sintetizeaza o
cantitate crescuta de IgE. Acesti indivizi prezinta un numar dublu de LTh2epsilon cu cantitati crescute de IL4 si GEF. Apare
un deficit numeric de LTh supresoare si creste glicozilarea CD23S. Numarul de LTh1 este scazut, la fel si cantitatea de IFN.
Prezinta haplotipuri particulare de MHCI si MHCII:
- MHCI de tip HLAB8: slab activatoare de LTreg
- MHCII: HLADR2,3,5 care activeaza profilul LTh2epsilon.
In consecinta, in conditii patologice, creste productia de IgE, care se depun in cantitati mari pe membranele mastocitelor si
bazofilelor.
Mecanisme de activare a mastocitelor si bazofilelor
In toate bolile alergice mastocitele si bazofilele sunt celule efectorii. Ag obisnuit se fixeaza pe al 2-lea contact pe IgE care
sunt deja fixat pe FcepsilonR1 de pe membrana mastocitelor si bazofilelor. Se destabilizeaza electric si vibrational tot
receptorul FcepsilonR1 iar modificarile conformationale incep pe lantul , apoi pe , si in interiorul mastocitelor si
bazofilelor. Lanturile H genereaza semnale activatoare pentru 3 enzime fundamentale:
- adenilat ciclaza
- fosfolipaza C
- fosfolipaza A2
Prin pozitivarea Ac creste AMPc si se activeaza proteinkinaza A. Pozitivarea PLC activeaza cascada acidului arahidonic si se
ataca membrana, apoi incepe cascada fosfatidilinozitolilor cu actiunea PIP2 si a celor doi mesageri DAG si IP3 (eliberarea de
Ca in citosolul mastocitelor si bazofilelor). Prin aceste mecanisme se activeaza proteinele contractile, citoscheletul,
microfilamentelor si microtubulilor. Aceste proteine vor directiona granulatiile spre membranele unde are loc expulzia
continutului granulatilor. Astfel se elibereaza primii mediatori care se numesc mediatori preformati: histamina, serotonina,
enzime proteolitice.
In paralel se activeaza si PLA2 dar ea merge pe o linie de
semnalizare care dureaza mai mult. Ataca membrana apoi
apare cascada acidului arahidonic cu eliberare de acid
arahidonic si PAF.
Acidul arahidonic intra simultan pe cele 2 cai enzimatice
majore:
- COX: formare de prostaglandine si TXA2
- LOX: formare de leucotriene si lipoxine.
Pentru ca dureaza mai mult se numesc mediatori neoformati si
se vor descarca putin mai tarziu.

Efectele mediatorilor preformati

Histamina:
Intotdeauna are efect vasoactiv. Creste permeabilitatea vasculara pe vasele mici, mai ales pe venule. Are efect pe tractul
respirator. Produce bronhoconstrictie, edemul mucoasei bronsice, hipersecretia de mucus modificat, mai dens, foarte aderent.
In concentratii mai crescute are efect asupra tubului digestiv. Produce contractii dureroase ale muschilor netezi, edem intens
al mucoasei digestive. Concentratiile foarte mari si cand se elibereaza direct in circulatie are efect asupra sistemului
cardiovascular, producand vasodilatatie sistemica. Apare hipotensiune arteriala severa, aritmii care pot ajunge pana la
tahifibrilatia atriala. Toate sunt caracteristice pentru socul anafilactic.
Serotonina:
Are efect asemanator dar mai putin vasodilatator, pe unele teritorii poate produce chiar vasoconstrictie.
Proteaze: sunt enzime litice (triptaza, chimaza, elastaza, hidrolaze acide) care vor da leziuni pe locul in care se produc.
Factorii neoformati: continua actiunea primilor factor.
- PAF - factorul activator plachetar. Are efecte vasoactive prin vasodilatatie si cresterea permeabilitatii membranare. Face
contractia musculaturii bronsice si digestive. Produce aritmii cardiace. Pe teritoriul coronarian are efect constrictor. Da
aritmii cu bradicardie. Activeaza trombocitele dar si mastocite, bazofile, celelalte leucocite.
- PG: au rol vasoactiv prin vasoconstrictie, produc bronhoconstrictie severa.
- TxA2: activeaza agregarea trombocitelor. Produce vasoconstrictie inflamatorie cu hemostaza.

Leucotriene:
- LTB4: este factor chemoatractant foarte puternic pentru neutrofile, are rol bronhoconstrictor.
- LTC4, LTD4, LTE4: constituie impreuna SRSA (substanta lent reactiva a anafilaxiei). Produc vasodilatatie, cresc
permeabilitatea; produc bronhoconstrictie intensa, contractii digestive dureroase, scad contractilitatea miocardica.
Concluzie: In HSI etapele RIU sunt desfasurate si parcurse normal doar ca rezultatul va fi productia de IgE. In HSI se
declanseaza o reactie inflamatorie cu celulele efectorii:
- principale: mastocite si bazofile
- secundare: trombocite, neutrofile, macrofage si monocite.
Reactia inflamatorie este si ea deviata prin posibilitatea aparitie socului anafilactic si a leziunilor tisulare
Imunopatologia astmului bronsic alergic:
Este un sindrom clinic caracterizat prin crize de dispnee paroxistica recurente cu caracter expirator determinate de contactul
mucoasei bronsice cu un antigen declansator care este un alergen. Criza de astm bronsic se caracterizeaza printr-o triada
clinica:
- bronhoconstrictie generalizata
- edem al mucoasei bronsice
- hipersecretia unui mucus modificat, mucus vascos si aderent
Sunt rare cazurile 100% de astm alergic. De obicei mecanismele sunt intricate, astmul e infecto-alergic, pentru ca antigenele
de la microorganisme se pot comporta ca alergene. In evolutia astmului bronsic care se intinde pe toata durata de viata a
individului se descriu trei faze:
1. Faza initiala: apar crize de dispnee paroxistica, dar intre crize pacientul este complet asimptomatic si nu exista manifestari
paraclinice. Dupa un timp, daca nu se inlatura cauza, se trece in faza intermediara.
2. Faza intermediara: exista crizele dar intre crize apar manifestari paraclinice mai mult sau mai putin discrete de
hipersensibilitate bronsica, evidentiate prin spirometrie si prin demonstrarea modificarilor VEMS. Se mai poate administra
alergenul si sa se urmareasca datele spirometrice si clinice ale pacientului.
3. Faza tardiva: presupune crize din ce in ce mai puternice si mai intense. Uneori se trece dintr-o criza in alta - crize
subintrante; se mai nueste stare de rau astmatic. Din punct de vedere clinic si paraclinic chiar si in perioadele de liniste exista
disfunctie ventilatorie obstructiva.
Mecansimul: Antigenul patrunde la nivelul mucoasei bronsice si prin patrunderi repetate el declanseaza RIU repetate care se
manifesta printr-o crestere de IgE. IgE sunt anticorpi citofili, fiind fixati pe receptorii FcepsilonR 1 si 2 ai diferitelor celule.
Foarte importanta in astm este legarea pe receptorii FcepsilonR1 de pe mastocite si bazofile. Pe acesti receptori se fixeaza un
numar mare de IgE; apoi la al n contact cu antigenul acesta se va fixa pe IgE si declanseaza semnale prin IgE si apoi prin
receptorii FcepsilonR1 spre interiorul mastocitelor si bazofilelor, iar rezultatul acestei semnalizarii va fi mobilizarea
proteinelor citoscheletale care deplaseaza granulatiile spre membrana. Cand au ajuns aici isi descarca mediatorii: mediatori
pre si neoformati care in criza de astm bronsic se caracterizeaza prin 2 efecte majore:
- bronhoconstrictor
- chemoatractant
Intr-o prima etapa, la debut, singurii efectori sunt mastocitele si bazofilele. Mediatorii incep sa-si exercite consecintele.
Bronhoconstrictie: mediatorii pre si neoformati sunt histamina serotonina, prostaglandine (E2,F2), leucotrienele, PAF;
exercita bronhoconstrictie. S-a vazut prin spirometrie ca bronhospasmul evolueaza in 2 faze. Si primul si al doilea se
genereaza prin dezechilibrul intre AMPc si GMPc din interiorul celulelor musculare netede bronsice. Tonusul normal al
bronhilor este controlat prin acest echilibru in care AMPc e bronhodilatator si GMPc e bronhoconstrictor. In criza de astm
bronsic toti mediatorii creaza un mare dezechilibru stimuland guanilat ciclaza sa genereze GMPc. Acesta va genera triada de
manifestari: bronhospasm, edemul mucoasei, mucus modificat.
Primul bronhospasm apare cam la 2 ore de la contactul cu alergenul si dispare in jur de 4 ore de la contact. Lucrul asta se
evidentiaza prin modificarile VEMS. Apoi la aproximativ 10 ore de la contactul cu antigenul debuteaza cel de-al doilea
bronhospasm. Acesta incepe sa dispara pe la 16 ore de la contact. Primul bronhospasm dureaza relativ putin (2 ore)
comparativ cu al doilea care dureaza 6 ore. Pe studiile de spirometrie s-a dovedit ca al doilea bronhospasm e mai intens decat
primul. Primul este generat de mediatorii preformati si cel de-al doilea de mediatorii neoformati. Primul dureaza doar doua
ore pentru ca histamina este rapid indepartata. Al doilea este dat de prostaglandine si leucotriene din SLSA.
Efectul chemoatractant: toti mediatorii cu exceptia serotoninei sunt vasodilatatori. Mediatorii acestia care fac vasodilatatie si
cresterea permeabilitatii pregatesc peretele vaselor peribronsice pentru patrunderea leucocitelor. Aceeasi mediatori care au
efect vasoactiv au si efect chemoatractant. In foarte scurt timp, in peretele bronsic patrun eozinofile din circulatie, neutrofile
si ceva monocite si trombocite.
- eozinofile: sunt atrase in zona de histamina si de ECFA (factorul chemoatractant pentru eozinofile al anafilaxiei). Intrarea
eozinofilelor in peretle bronhiilor declanseaza simultand efecte favorabile si nefavorabile. Efectele favorabile sunt: in primul
rand eozinofilele descarca histaminaza, prin care se neutralizeaza histamina (dispare primul bronhospasm). Descarcarea de

histamina e facuta de mastocite si bazofile. Un alt efect pozitiv al eozinofilelor e descarcarea de prostaglandine, mai ales
PGE1 si PGE2. Este un efect partial pozitiv pentru ca cele 2 prostaglandine blocheaza productia de histamina din mastocite si
bazofile, dar in acelasi timp au efecte histamin-like. Un alt efect pozitiv al acitvarii eozinofilelor e fagocitarea granulatiilor
descarcate de mastocite si bazofile. Eozinofilele nu pot sa fagociteze germeni dar fagociteaza continutul granulatiei.
Efectele nefavorabile ale activarii si eliberarii eozinofilelor: Prin activare se produce PMB (proteina majora bazica) care e
citotoxica asupra parazitilor si asupra celulelor din mucoasa bronsica. In urma acestui efect apar denudari de mucoasa. Se rup
celulele superficiale ale mucoasei bronsice.
- neutrofile: principalii chemoatractanti sunt NCPA (factorul chemoatractant pentru neutrofile), IL8, LTB4. Neutrofilele intra
si ele in peretele bronhiilor si se acitveaza si ele. Prin activare vor descarca enzime proteolitice si specii reactive de oxigen si
azot (radicali liberi. Aceste specii reactive de oxigen distrug si celulele bronsice
- trombocitele: ele sunt atrase local mai ales de PAF. Trombocitele trec foarte usor pentru ca sunt elemente mici.
Consecintele: trombocitele sunt celule CD23+. CD23 e cealalta denumire pentru receptorul FcepsilonR2 (receptorul de joasa
afinitate). Cand intra in focar acolo oricum exista proteaze. Proteazele se adauga celor pe care trombocitele le desacarca prin
activare si rup zona lectinica din CD23 care devine CD23s (solubil). Apare acolo o stimulare pentru RIU cu productie de IgE,
dar exista si fateta pozitiva a acestui mecanism prin receptorul CD23 se fixeaza IgE pe membranele trombocitelor si in felul
acesta IgE sunt un pic indepartate de pe membranele mastocitelor si bazofilelor. Un alt efect al trombocitelor e ca prin
activare descarca TGF. Acest TGF are doua efecte:
- efect chemoatractant pentru monocite, care intra si ele in peretle bronsic, se transforma in macrofage si se activeaza si
secreta enzime proteolitice si specii reactive.
- stimularea fibroblastilor din peretele bronhiilor si din interstitiu. Fibroblastii stimulati secreta colagen si incep sa apara
remanieri fibroase in peretele bronhiilor si interstitiu.
Prin activarea trombocitelor se descarca HRF (histamin releasing factor) care stimuleaza eliberarea de histamina.
Eozinofilele blocheaza productia de histamina. Mastocitele si bazofilele stimuleaza productia de histamina dar stimuleaza si
eozinofilele. De asemenea si ele sunt stimulate de trombocite si stimuleaza trombocitele prin PAF.
Trombocitele care intra si se activeaza in peretele bronhiilor pot sa declanseze si hemostaza, sa se agrege in vasele mici si sa
formeze microtrombi care pot duce la infarctizarea unor teritorii bronsice - micronecroze in teritoriu bronsic.
La fiecare criza de astm bronsic se declanseaza o reactie inflamatorie la care initial participa: mastocitele si bazofilele si la
care se adauga treptat eozinofilele, neutrofilele, trombocitele si amcrofagele. Pe termen scurt rezultatul e criza de astm
bronsic iar pe termen lung este remanierea fibroasa si aparitia insuficientei respiratorii.
Hipersensibilitatea de tip 2

Este considerata o hipersensibilitate imediata declansata de prezentarea antigenelor pe membranele celulelor somatice nonAPC fata de care se sintetizeaza anticorpi citotoxici si se genereaza in final distrugerea falselor APC.

O celula somatica normala care nu are voie sa prezinte decat antigenele self pe MHCI incep sa prezinte antigene
luand locul celulelor specializate. Sistemul imun sesizeaza neregula, observa comportamentul anormal al celulelor. Se
sintetizeaza anticorpi care sunt citotoxici. In urma actiunii acestor anticorpi se declanseaza mecanisme care distrug celulei
somatice.

Etape:
1. Declansarea cascadei complementului pe cale clasica
Celula somatica incepe sa prezinte antigen. Fata de aceste antigene se sintetizeaza anticorpi. Este sinteza de IgM sau de IgG.
Oricum si IgM si IgG se vor fixa prin Fab pe antigenele de pe membrana celulelor somatice pe molecule MHCI. Pe aceste
molecule se fixaza niste antigene si fata de antigene se sintetizeaza Ig de tip M sau G. S-au produs aici niste complexe imune
pe membrana falsului APC. Fixarea Ig pe Fab genereaza modificari conformationale car se transmit spre Fc. Aceste
modificari de conformatie si electrice ajung la nivelul domenilor CH2, daca sunt IgG, respectiv la nivelul domenilor CH2 si
CH3 daa sunt IgM. Aici se exteriorizeaza restul de 60 de AA care e imediat recunoscut de componenta C1q. Aceasta se
schimba si ea in conformatie dupa ce se fixeaza pe 60 AA. Acesta se schimba in conformatie si se fixeaza pe C1S.
S-a format complexul C1q, C1r, C1s care declanseaza calea clasica a complementului. In urma acestor evenimente se va fixa
C3b care opsonizeaza si el suplimentar falsul APC.
Acum, acest fals APC, este si mai usor de recunoscut prin receptorii Cr ai monocitelor si macrofagelor (mai ales).
De asemenea se formeaza C3a-C5a si C4a (anafilatoxinele) si ele vor delcansa procesul inflamator. Se formeaza apoi
complexul C5b-C6-C7-C8-C9 (MAC).
Acest MAC vine si el si ataca falsul APC. Insa liza osmotica, distrugerea falsului APC, este posibila din aceasta faza daca
este un element anucleat. Daca celula este nucleata ea are mecanism de protectie anticomplement.
Atunci aceasta prima etapa nu e suficienta pentru distrugerea ei. Trebuie sa se parcurga si celelalte doua etape. Pentru
eozinofile si trombocite e necesara doar aceasta faza.
2. Generarea unui proces inflamator acut
Procesul infalamtor porneste de la anafilatoxine. Acestea stimuleaza foarte rapid mastocitele si bazofilele. Dar aceste
lucruri se petrec oriunde. Acestea au receptor tip Cr pe care se pot fixa C3a, C5a, C4a. Rezultatul va fi degranularea
mastocitelor si bazofilelor, mai intai cu mediatorii preformati si mai tarziu cu cei neoformati. Are efecte vasoactive si
chemoatractante. Primii mediatori care se descarca trebuie sa faca vasodilatatie, sa creasca permeabilitatea si sa faca scandal,
prin chemarea unor tovarasi ca limfocitele.
Histamina face vasodilatatie si cresterea permeabilitatii dar actiunea ei este neutralizata rapdi de histaminaza si Nmetil
transferaza. Mastocitele si bazofilele au reusit sa cheme si neutrofile si monocite acolo. Astea intra in tesut si se activeaza ca
gasesc non-self. Prin activare descarca enzime proteolitice si specii reactive de oxigen si azot si citokine proinflamatorii.
Orice leucocit isi vede de treaba lui dar da si sfoara in tara prin citokine. Dintre citokine sunt foarte importante IL1, TNF
si IL6 si IL8. IL1, TNF si IL6 sunt molecule semnal. Ele trebuie sa anunte un leucocit local, la distanta si pe el. Aceste
citokine exercita efecte de semnalizare autocrina, paracrina si endocrina. Prin stimularea autocrina rezultatul va fi activarea
suplimentara a leucocitelor. Prin stimulare paracrina se stimuleaza si leucoitele vecine; se activeaza COX din celulele
endoteliale. Efectul e in vecinatatea la vase. COX fac vasodilatatie prin PGI2. Vasodilatatia de la histamina cam murise si
vine valu 2.
Un alt efect paracrin este stimularea sintezei si expunerii membranare a moleculelor de adeziune intercelulara (ICAM). Se
pregateste endoteliul pentru aderarea leucocitelor si diapedeza.
Efectele endocrine: uneori poate sa apara si febra, stimularea ficatului pentru proteine de faza acuta. Ele sunt antiproteaze si
ele dau un ajutor tesuturilor sa nu fie distruse de proprile enzime; stimularea maduvei hematogene pentru descarcare
suplimentara de leucocite.
Factorii chemoatractanti descarcati din leucocite sunt directionati in HS2 spre 4 tipuri de leucocite:
- neutrofile: IL8, LTB4, NCFA
- monocite: C3a, C5a, C4a, LTB4

- eozinofile: Histamina, ECFA

- celulele killer: IL1 si LTB4.
Toate aceste leucocite intra in focar si se activeaza amplificand reactia inflamatorie deja existenta.
3. Declansarea ADCC
Este exercitat de neutrofile, macrofage si de LK. Toate aceste celule au o caracteristica comuna. Au receptori de tip FcR.
Prin acest receptor ei pot fixa IgG si IgM care la randul lor s-au fixat pe antigene prezentate pe false APC-uri (celule
somatice). Aici mai vin neutrofile, macrofage si limfocite killer si ele recunosc si se activeaza. Prin activare descarca
mediatorii care incep sa bombardeze din vecinatate celulele somatice.
Neutrofilele si macrofagele descarca enzime proteolitice si specii reactive de oxigen si de azot cu care ataca membrana
celulei tinta producand leziuni. Pe de alta parte doar macrofagele pot sa recunoasca prin Cr si componentele C3b care au
opsonizat celulele tinta si pot sa fagociteze unele celule somatice fals APC-uri.
Celulele killer se activeaza si elibereaza perforina, granzime si granulizina cu care bombardeaza celula tinta si pot sa produca
leziuni severe in celula si celula somatica poate sa moara prin apoptoza sau prin necroza.
Concluziile:
1. Celulele somatice sunt distruse prin apoptoza sau necroza secundare ADCC.
2. Cele 3 etape ale HS2 sunt parcurse integral sau nu in functie de locul unde are loc contactul Ag-Ac.
- daca acest contact are loc in tesuturi: se produc toate cele 3 etape
- daca acest contact are loc in circulatie: sunt parcurse doar prima si a treia etapa. Nu e parcursa si a doua etapa pentru ca
inflamatia e doar in tesuturi.
3. IgG si IgM se numesc anticorpi citotoxici pentru ca genereaza 2 mecanisme de citotoxicitate:
- activarea complementului pe cale clasica
- ADCC
Mecanisme de aparitie a anticorpilor citotoxici
Conditia esentiala este sa aiba loc o reactie de imunizare. Aceasta reactie poate fi:
- alloimunizare: productie de anticorpi citotoxici fata de celule si tesuturi straine. De ex: alloimunizarea posttransfuzionala,
feto-materna, post-transplant.
- autoimunizare: apare cand se rupe toleranta imunologica si apare raspuns autoimun fata de propriile celule si tesuturi. De
ex: anemia hemolitica autoimuna - apar anticorpi fata de eritrocite; miastenia gravis; LES.
Alloimunizarea post-transfuzionala
Aceasta reactia apare atunci cand eritrocitele primitorului au alte antigene de suprafata decat eritrocitele donorului. Cele mai
imunogene dintre toate antigenele eritrocitare sunt cele din grupul AB0. Acest grup este numit un grup sanguin complet.
Inseamna ca este format atat din antigene eritrocitare cat si din anticorpi fata de aceste antigene. Anticorpii se numesc
aglutinine. Un grup complet inseamna Ag-Ac naturali.
Antigenele din grupul AB0: sunt structuri polizaharidice care se asociaza la baza lipidoprotidica membranara. Fiecare
antigen din acest grup este definit de zaharidul extern, adica cel mai la exterior zaharid din membrana. Aceste zaharuri sunt
introduse de niste enzime care se cheama glicoziltransferaze. Toate aceste enzime sunt codificate pe bratul lung al
cromozomului 9. Sinteza antigenelor de grup AB0 incepe din viata embrionara. In perioada embrionara prima structura
antigenica formata pe membrana eritrocitului contine glucoza, galactoza, NAGA, galactoza. Aceasta succesiune de zaharide
formeaza antigenul I. Acest antigen este un antigen non imunogen). O parte din aceste antigene ramane nemodificata si dupa
nastere. Alta parte incepe sa sufere modificari. In perioada fetala intra in functiune gena H. Aceasta gena codifica sinteza
pentru o fucozil transferaza si atunci, prin actiunea acestei enzime, antigenul I va deveni Glu, Gal, NAGA, Gal, fucozil.
Acesta este antigenul H si e specific grupei de sange 0. Aceasta grupa de sange este majoritara la nastere. Copii cand se nasc,
au aproape pe toate antigenele eritrocitare grup 0. In perioada urmatoare la o parte din indivizi si antigenul H incepe sa se
matureze. La unii intra in actiune gena A. Aceasta codifica o galactozamino-transferaza, care va insera la restul fucozil o alta
molecula de NAGA. Aceasta e grupa A. La alti indivizi tot in perioada neonatala intra in actiune gena B care codifica o
galactozo-transferaza si ea va fixa o molecula pe Nacetil transferaza si formeaza grupul B. la altii apare contactul intre A si B
si se formeaza grupul AB. Antigenele A si B sunt foarte imunogene. Ele sunt prezente pe foarte multe celule din organism
(toate elementele figurate, celulele somatice din plamani, rinichi si tract digestiv).
Antigenele grupului AB0 -> antigene + aglutinine
- grupa completa: atat Ag cat si Ac fata de Ag
- Ac sunt naturali - aglutinine
Aglutininele sunt Ac care se sintetizeaza astfel incat sa respecte mereu toleranta imunologica fata de Ag de grup prezente.
Sunt 2 conditii care trebuie indeplinite:
- se sintetizeaza aglutinine doar fata de Ag de grup absente
- se sintetizeaza Ac mereu in concetratii mici
Ag A - Ac anti B

Ag B- Ac anti A
Ag A si B - nu exista Ac
Ag 0 - Ac anti A si Ac anti B
In cazul anticorpilor anti A si anti B nu se declanseaza reactie imunologica pentru ca:
- Ac au concentratii mici
- cand sangle intra in oganismul primitorului, Ac se dilueaza si scade concentratia mult
- Ac vor fi directionati si pe Ag A sau B de pe celelalte
Celulele somatice permit adsorbtie membranara. Se blocheaza riscul de imunohemoliza pentru donatori universali.
Exista si donatori universali periculosi:
- femei de grup 0 cu un fat de grup A/B/AB de la barbat
- inainte de nastere cu putin timp, se expune pe eritrocite mici cantitati de A/B
- in timpul travaliului se inverseaza presiunile la nivelul circulatiei placentare si mici cantitati de sange fetal trec in circulatia
materna. Femeia primeste Ag imunogene si sintetizeaza Ac anti A/B
- Ac nou sintetizati se adauga aglutininelor
- Daca femeia de grup 0 devine donator exista pericol pentru grupele A/B
- va transfera si cantitati mari de Ac rezultand imunohemoliza.
Concluzie: Anticorpiii sunt Aglutinine + Ac imuni cu potential citotoxic. Aglutininele sunt IgM in concentratii mici, care nu
traverseaza placenta. Aglutineaza hematii doar la temperaturi mai joase decat cea a mediului intern -> aglutinine la rece. Sunt
prezenti permanent la individ.
Ac imuni: sunt IgG, care traverseaza placenta. Sunt in concentratii mai mici decat aglutininele; sunt prezenti episodic. Sunt
aglutinine la cald, adica imbraca eritrocitele la temperatura mediului intern. Sunt activatori ai complementului.
Mecanismul reactiilor citotoxice post-transfuzionale
Reactiile apar atunci cand se produc transfuzii de sange incompatibil de la donatori universali periculosi.
Apar anticorpi anti eritrocitari care se fixeaza pe membranele eritrocitelor si le aglutineaza. Apoi apar complexe imune
membranare. Se declanseaza cascada complementului pe cale clasica: C1q. Se declanseaza si cascada cu C3b. Eritrocitele
sunt opsonizate si au C3b, care sunt captate apoi de macrofage din sistemul reticuloendotelial, care au receptori CR si FcR.
Eritrocitele sunt fagocitate si apare hemoliza . Activarea completa duce la productia de anafilatoxine: C3a, C5a, C4a, care
activeaza rapid mastocitele si bazofilele care se degranuleaza cu eliberare de mediatori pre si neoformati. Histamina induce
efecte vasoactive: vasodilatatie si ccresterea permeabilitatii vasculare (trec leucocite in tesuturi). Apare si un efect
chemoatractatnt pentru eozinofile si neutrofile secundare. Histamina, prin vasodilatatia pe care o induce, duce la paralizie
vasculara - vasoplegie. Primul organ afectat este rinichiul, care nu mai are perfuzie, ducand la insuficienta renala acuta
functionala producand insuficienta renala organica. Se formeaza si complexul de atac membranar. Fiind anucleate,
eritrocitele pot fi lizate direct de MAC si se amplifica hemoliza aparadn hemoliza intravaculara.
Eritrocitele contin pe suprafata interna a membranei tromboplastina, care atunci cand sunt lizate, o elibereaza in cantitati mari
care produc coagulare pe cale extrinseca - CID cu aparitia insuficientei multiple de organ. Apare si fibrinoliza cu liza
extensiva care trebuie oprita de coagulare, dar factorii de coagulare sunt consumati cu riscul de declansare a hemoragiilor.
Alloimunizarea feto-materna
Ag de grup Rh
Este o clasa incompleta: nu sunt si aglutinine. Sunt codificate pe cromozomul 1 cu 3
situsuri: CDE care contin informatia genetica; dominant este situsul D. Exprimarea
fenotipica: informatia de pe situsurile:
- cDe: Rh1
- cDE: Rh2
- cde: RhAu exprimare restransa doar pe membranele eritrocitelor.
Mecanism: gravida cu Rh- cu o sarcina Rh+ de la tata:
- in timpul travaliului cantitati mici de sange fetal trec in circulatia materna si
se declanseaza un RIU puternic cu productie de Ac: IgG, care raman mult timp.
La o noua sarcina cu un fat Rh+, Ac de tip IgG traverseaza placenta si ataca
eritrocitele fetale. Apare imunohemoliza prin activarea complementului printrun mecanism identic cu allo-imunizarea post-transfuzionala. Eritrocitele sunt
captate si distruse in sistemul reticulo-endotelial al copilului si prin mecanism
direct intracirculator. Apare Anemie hemolitica severa cu hipoxie tisulara, este
afectat rinichiul si scade secretia de eritropoietina si se descarca eritrocite
imature din maduva aparand eritroblastoza fetala care transporta O2 dar cu
afinitate prescuta pentru el, mai mare deecat eritrocitele mature. Se accentueaza
hipoxia tisulara.

Cordul fetal creste frecventa si apare ritm embriocardic foarte crescut care duce la epuizarea cordului cu insuficienta
cardiaca. Acesta sedecompenseaza si apare anasarca si hidrops fetal (moartea copilului in uter) care poate declansa CID la
mama (se macereaza straturile fetale si se descarca tromboplastine si toxine).
Din hemoliza intensa se obtin cantitati mari de bilirubina indirecta (neconjugata) care e transportata pe albumina, care e
deficitara. Ficatul are probleme si in conjugarea bilirubinei. Astfel aceasta se acumuleaza si fiind liposolubila traverseaza
membranele si ajunge in nucleii bazali producand leziuni neurologice - icter nuclear.
Hipersensibilitatea de tip III

Este un RIU patologic concretizat prin generarea unor cantitati mari de complexe imune care activeaza intens complementul
pe cale clasica. Secundar activarii apar leziuni tisulare localizate sau multifocale. Leziunile localizate apar daca se formeaza
complexe imune intr-un singur tesut.
Mecanism: RIU merge pe modelul normal
1. Etapa de difuziune: Ag se distibuie in tot arborele circulator si trec in lichidele interstitiale. Incepe o alta etapa mai lunga,
lenta, in care concentratia antigenelor scade lent.
2. Clearance macrofagic al Ag: Antigenele difuzeaza in spatiile interstitiale, sunt preluate de macrofage, apoi incepe si
sinteza de anticorpi care creste mult mai repede. Se ajunge la o concentratie mai mare decat cea de Ag, apoi scade lent dar nu
mai ajunge la 0 pentru ca incepe RIU. La sfarsitul etapei a 2-a se instaleaza o scadere abrupta a concentratiei pana la 0.
3. Clearance imun: Ac se intalnesc cu Ag. O perioada in circulatie exista Ac si Ag cu producerea de complexe imune
circulante care vor fi captate pe elementele figurate (eritrocite) care au receptori de tip CR (CIC se comporta ca niste retele in
ochiurile carora se depune componenta C3b a complementului).
Eritrocitele capteaza C3b care e fixat pe complexele imune sunt transportate in sistemul reticulo-endotelial, macrofagele le
preiau foarte repede.
Concentratia Ac e mare: >> . Un RIU normal trebuie sa fie excesiv fata de concentratia de Ag.
Patologic: se alungesc etapele 2 si 3 iar concentratia de Ac e mai mica decat in conditii normale; astfel este un timp mai
lung de contact.
In conditii normale se formeaza mereu complexe imune de talie mare: mai multe Ig decat Ag. Complexele imune sunt
pentru putin timp libere in circulatie, apoi sunt rapid adsorbite pe membranele eritrocitelor prin receptorii CR. Concentratile
de complexe imune nu sunt excesive: intr-un RIU normal nu pot ajunge foarte multe Ag. Este impiedicata aparitia unor CIC
in concentratii crescute. Complexele imune sunt utile pentru indepartarea Ag.
In conditii patologice: apar CIC de talie mica cu exces de Ag. Ag patrund in numar foarte mare, se declanseaza un RIU intrun mod fiziologic dar apare o concentratie scazuta de Ac explicabila printr-o inhibitie de protectie a sistemului imun, iar
concentratia de Ac e scazuta. CIC sunt in cea mai mare parte libere. Putini Ac nu se activeaza suficinet si complementul
scade productia de C3b, astfel eritrocitele sunt mai putin opsonizate si scade captarea pe receptorii CR si se alungeste etapa 2.

CIC persista mult timp in circulatie, cand ajung la o concentratie critica si se forteaza traversarea prin peretele vascular.
Aceasta apare doar in zonele unde configuratia arborelui circulator ii permite - este o hemodinamica speciala. Vasele trebuie
sa aiba regim de filtrare, adica presiunea hidrostatica sa fie crescuta, sa fie un numar de vase crescut / unitatea de suprafata a
tesutului: rinichi, sinoviala articulatiei, piele, retina, corpi ciliari, plexuri coroide.
Cand CIC ies din vas, se depoziteaza in tesuturi, unde declanseaza activarea complementului cu proces inflamator local si cu
aparitia unor leziuni tisulare:
1. Localizate: presupun intrarea intratisulara a unui Ag foarte imunogen: se produce hiperminizare cu concentratie crescuta
de Ac: Reactia Arthus.
2. Multifocale: Ag trebuie sa patrunda direct intracicruclator in concentratii crescute -> CI anormale in concentratii crescute
extravazeaza in locuri cu permisiune hemodinamica: boli autoimune; glomerulonefrita acuta difuza post-streptococica.
In mecanismele hipersensibilitatii de tip III se regasesc aproape toate bolile autoimune. Se sintetizeaza CIC si in cantitati
excesive si modificate prin proportia dintre Ag si Ac. Daca
un complex imun umoral are mai multi anticorpi, deci e
raspuns excesiv, in HSIII se inverseaza proportia, fiind mai
multe antigene, existand exces. Complexele imune sunt de
talie mica. Nici complementul nu se poate lega de ele prea
usor. Impiedica o curatare rapid a sangelui de CIC. Ele se
acumuleaza in circulatie pana cand concentratia e mare. In
HSIII apar leziuni in tesuturi generate de o reactie
inflamatorie acuta pornita de la prezenta complexelor imune.
Reactia Arthus.
Trebuie indeplinite niste conditii:
- ag sa patrunda intratisular
- Ag in concentratie foarte mare
- contact antigenic repetitiv
Patogenia reactiei Arthus: Aceasta reactie a fost obtinuta
experimental inoculandu-se subcutanat la iepure, antigene
foarte imunogene la 1 saptamana, 6-7 inoculari. Reactia
parcurge 3 etape:
- trebuie sa paara o hiperimunizare
- generarea unui raspuns inflamator acut
- aparitia unor leziuni necroticohemoragice secundare
inflamatiei
S-a inoculat Ag repetat suficient cat sa se declanseze un RIU intens. Apoi se sintetizeaza cantitati mari de IgG. Aceste
imunoglobuline trec rapid in circulatie si pentru ca au dimenisuni relativ mici vor traversa endoteliul si peretele si intra in
tesuturi in care exista cantitati foarte mari de antigen. Local apar complexe imune in cantitati excesive.
Odata cu aparitia CIC in tesut e atarsa componenta C1q a complementului. Ea atrage componentele C1l si C1S si incepe sa se
declanseze cascada complementului pe cale clasica, in scurt timp aparand anafllatoxinele. Acestea declanseaza modificari de
tip inflamator. Sunt vasoactive (vasodilatatie pe capirale si venule) si cresterea permeabilitatii; dar si efecte chemoatractante
pentru leucocitele sanguine mai ales pentru monocite si neutrofile. Anafilatoxinele se leaga pe receptori Cr de pe mastocitele
si bazofilele din tesut, care descarca secundar primele cantitati de mediatori, la inceput histamina. Toti mediatorii reiau
efectele initale ale anafilatoxinelor. Adica efecte vasoactive, chemoatractante si sunt atrase local leucocite, neutrofile si
eozinofile care se transforma in macrofage care intra in tesut unde e antigen. Se activeaza si descarca enzime proteolitice si
specii reactive de oxigen si azot si pe de alta parte citokine proinflamatorii. Enzimele proteolitice si speciile reactive incep sa
bombardeze antigenul din complexele imune. Se distruge antigenul. Aceste enzime nu actioneaza selectiv si prodduc leziuni
tisulare cu citoliza in grade diferite. Intre celulele distruse sunt si celule endoteliale si cele distruse se desprind de pe
membrana bazala si la locurile acolo unde celuele se desprind se creaza brese prin care sangele iese extravascular. Aceasta e
o vasculita necrotico-hemoragica.
Zona pe care s-au desprins celulele endoteliale este o zona de unde se exteriorizeaza colagenul din membrana bazala. Se
declanseaza hemostaza si pe aceste locuri apar microtrombi. Acestea pot obstrua din loc in loc lumenului si a aparut un
fenomen care da ecouri si in amonte si in aval. In amonte prin cresterea presiunii hidrostatice, prin dilatatie apar
microhemoragii suplimentare, iar in aval apare hipoxie pana la anoxie. Practic zona deservita de acest vas va instala necroza
tisulara.
Reactia Arthus este o angeita necroticohemorgaica. Este o inflamatie a peretelui vascular.
S-a dovedit ca exista corespondente ale reactiei Arthus declansate in anumite conditii: ca sa intre un antigen in concentratie
mare la om, principalele porti de intrare sunt piele, TD, arborele respirator. Poate un antigen sa declanseze reactie Arthus
patrunzand prin tesutul cutanat? Nu se poate pentru ca orice individ normal are o piele integra si nu permite intrarea spontana
a unei cantitati mari de antigen. Prin TD antigenele pot patrunde in cantitati mari numai ca nu pot sa traverseze bariera
intestinala datorita enzimelor litice. Datorita bagajului enzimatic e exclusa intrarea pe TD. Calea respirtatorie este buna ca

permite intrarea antigenelor in cantitate mare. Ex: boala plamanului de fermier, apare prin inhalarea mucegaiurilor; boala
cresccatorilor de pasari. Antiegnele sunt IgA din tractul digestiv al pasarilor care se elimina in dejectii si pot fi inhalate; boala
fabricantilor de branzeturi; boala producatorior de ciuperci, Din punct de vedere clinic apar niste pneumopatii cu: febra,
dispnee, tuse. Apoi ea intra intr-o remisa. Daca contactul anitigenic se repeta apare o clinca mai importanta putandu-se
ajunge la hipoxemie, insuficienta respiratorie severa si hipercapnie. Sunt frecvente decesele prin astfel de manifestari.
Se observa destindere a plamanilor, edem si cu lichid de staza (lichid spumos, aerat). Apare infiltrat inflamator cu neutrofile,
monocite, macrofage si eozinofile. Apare vas spart cu extravazare sanguina.
Glomerulonefrita acuta difuza post streptococica
Se porneste de la o angina cu streptococ hemolitic de grup A sau alta infectie ORL. Aceasta bacterie apartine mitogenelor
(superantigene). El stimuleaza foarte puternic sistemul imun si acesta se poate plasa in doua situatii:
- sa raspunda optima, sa produca foarte mari cantitati de anticorpi si cu ajutor organismul rezvolva infectia. Asta inseamna
concentratie mare de Ac.
- stimularea e atat de puternica incat individul intra intr-o inhibitie de protectie si fabrica anticorpi dar insuficient. Se
formeaza cantitati foarte mari de CI care vor fi circulante trecand in sange.
Va fi exces de antigene, stau ce stau pana se acumuleaza si vor incepe sa formeze iesirea din vase. Acestea trebuie sa fie
sinuaose cu aspect in ac de par, CIC iesind prin zona de curbura; vasele trebuie sa aiba circulatie turbulenta si sa aiba regim
de filtrare. Aceste zone sun glomerulii renali, membrana sinoviala, retina, corpii ciliari, plexurile coroide si in piele.
Toate aceste conditii sunt cel mai bine indeplinite pentru rinichi si complexele imune ajung in spatiile subpodocitare. Aici
exista o aparare imuna nespecifica importnata. Se declanseaza complementul pe cale clasica. Apar anafilatoxine. Este acelasi
mecanism fiziopatologic de la reactia Arthus doar ca e particularizat la nivel renal.
Consecinte:
Datorita inflamatiei din interstitiul renal si datorita hemoragiilor si necrozelor din capilarele glomerulare avem: scade brusc
filtrarea glomerulara. Asta inseamana ca apare oligurie pana la anurie. Asta inseamna IRA. Dar ea este de cauza organica.
Este una care se vindeca greu. In urina care se colecteaza apar proteine, hematurie inalta. Apare hipervolemie. Pe de alta
parte din glomeruli se activeaza aparatele juxtaglomerulare si incepe activarea lantului renina angiotensina si aldosteron.
Apare HTA care e esentiala pentru rinichi pentru a rezista, ca sa mai filtreze glomerulii bolnavi. Avem triada: hematurie,
proteinurie si HTA. Pacientul mai are dureri osteoarticulare, petesii, migrene, tulburari vizuale.
In felul acesta cu CIC in concetratie mare aceleasi mecanisme le folosim in lupus si alte boli autoimune. Cresc produsii de
catabolism azotat: ureea si creatinina.
In orice boala infectioasa maximum de impact infectios este pe endocard.
Hipersensibilitatea de tip IV

Este singurul tip de hipersensibilitate in care nu se mainfesta RIC. Pe clasificarile vechi care sunt inca destul de folosite: HSIIII sunt RIU anormale si imediate. HSIV sunt RIC si intarziate. Nu e asa. De la HSI-III sunt RIU patologice si HSiV si HSV
sunt ric patologice. In HSI ai nevoie de mai multe contacte antigenice. In HSIII ai nevoie de 6-7 inoculari repetitive la cate o
saptamana. HSII e cu adevarat imediata. HSIV nu e chiar asa de intarziata.
Definitie: HSIV este un RIC patologic care se desfasoara trecand prin aceleasi etape ca in conditii normale dar care la sfarsit
genereaza leziuni tisulare si are o intensitate mult mai mare decat RIC fiziologic normal. Singura diferenta intre un RIC
normal si o HSIV este aparitia leziunilor tisulare.

Conditiile ca un RIC normal sa devina patologic:

- sistemul imun sa fie confruntat cu antigene care au structura complexa, greu de prelucrat in APC-uri.
- sa existe o stimulare antigenica imensa si repetata
- APC-urile sa fie colonizate cu microorganisme care traiesc sau se dezvolta intracelular.
Nu trebuie sa se indeplineasca toate. Mecansimele sunt identice cu cele de la RIC.
Clasificarea hipersensibilitatiilor tisulare tip IV; au fost diferentiate dupa timpul de la contactul antigenic de cand au
aparut leziuni:
1. Hipersensibilitatea Jones Mott: in aceasta forma leziunile apar la aproximativ 24 ore de la contactul antigenic.
2. Hipersensibilitatea de contact: leziunile sunt de intesitate ceva mai mare si apar la 48 ore de la contact
3. Hipersensibilitatea clasica intarziata (tuberculinica). Leziunile apar cam la 72 ore
4. Hipersensibilitatea granulomatoasa. Este o varianta a hipersensibilitatii intarziate dar apare chiar tarziu la cateva
saptamani.
HS Jones Mott este o forma usoara. Tipurile 2 si 3 sunt de intensitate normala. Tipul 4 apare doar la tuberculosi si este forma
rgava.
1. HS Jones Mott: este o dermatita declansata de contactul tegumentelor cu antigene solubile proteice care se manifesta prin
aparitia unor leziuni papulo eritemato veziculare la aproximativ 24 ore de la contactul antigenic.
Tegumentul e penetrat de niste antigene proteice solubie. Orice Ag proteic are GM mare si structura complexa. Intra putine
antigene, nu permite epidermul. Va fi un numar redus de antigene. Dintre ele si mai putine vor fi opsonizate cu C3b. Daca nu
patrund pentru prima data se poate sa fie opsonizate si cu IgG. Asta inseamna ca APC-urile locale (celule Langerhans) vor fi
stimulate destul de putin, stimularea lor se executa prin receptori Cr, FcR si receptori TLR. Vor pleca doar putine celule
langerhans spre organele limfoide. In paralel putine celule Langerhans raman local si se activeaza descarcand cantitati mici
de Il1 si TNF . Aceste doua citokine modifica endoteliul din zona. Acesyea transforma endoteliul din inalt in plat. Celulele
Langerhans care ajunt in organele limfoide secundare ajung mai ales in corticala ganglionara si se transforma celule
dendritice interdigitate care stimulea LTnaive helper si citotoxice. Prezentarea antigenica este atat de slaba incat se activeaza
oar LTh naive. Si LTh nu reusesc sa se activeze definitiv pentru stimularea RIC. Ele initial au posibilitatea sa se transforme
in LTh1/LTh2. Cele care au reusit sa fie stimulate trec in circulatie si vor ajunge in zona de endoteliu aplatizata. Ajung acolo
si se intalnesc cu celulele Langerhans cu care coopereaza. Se mai activeaza si incep sa descarce citokine numai ca va fi un
bagaj putin modificat fata de LTh1. Secreta IL4, IL3 si inca 2 citokine HCSF (factor stimulator al coloniilor histamino
formatoare. Mai secreta HRF (histamin releasing factor)
IL3 si IL4 stimuleaza singurele elemente de aparare care sunt in tesutul cutanat (mastocite si bazofile). Il3 si IL4 ar fi trebuit
sa stimuleaze celulele. HRF stimuleaza decarcarea de histamina.
Celulele efectorii in HS Jones Mott sunt mastocitele si bazofilele is se vor forma mediatori. Histamina face vasodilatatie. Prin
aceasta apare eritemul. Creste permeabilitatea, se largesc jonctiunile intercelulare. Din vas in interstiu iese lichidul. Apare
edemul care duce la formarea de papule pe tegumente. In acelasi timp mastocitele si bazofilele descarca enzime litice.
Enzimele litice actioneaza asupra Ag dar actioneaza si in egala masura si asupra celulelor epidermie. Apare liza de celule
eputerdmice aparand spatii libere di loc in loc. Aceste leziuni se numesc leziuni de spongioliza. Apoi tendinta tesutului e de a
umple cu lichid.
2. Sensibilitatea de contact
Etse tot o dermatita cu elziuni papulo eritemeato veziculare cu reactivitate mai mare decat in Jones Mott si care apar la 48
ore de la contactul cu Ag declansator. Antigenul declansator este o haptena. Ex: metale din bijuterii (Cr, Ni, Co), anestezice
locale, neomicina, sulfonamide, materiale plastice (Acrilatii), substante din parfumuri, lanolina.
Mecanism: haptenele traverseaza mult mai usor celulele epidermice pentru ca au greutate mai mica si structura mai simpla.
Ele se vor acumula in concentratii mai mari. Odata intrate se cupleaza usor pe proteine si devin antigene complete.. Ele se pot
cupla cu proteine solubile epidermale sai se pot cupla cu proteine de pe membranele celulelor epidermice. Apar antigene
imunogene mai numeroase decat in primul caz. Fiind asa de multe Ag, ele vor fi dupa opsonizare preluate atat de celulele
Langerhans cat si de keratinocite (APC neprofesional). Se acitveaza ambele tipuri celulare. Consecinta: celulele Langerhans
vor fi dublu stimulate. Pe depo parte sunt stimulate de antigene sau de citokinele pe care le descarca keratinocitele (IL1,
TNF si IL3). Acestea stimuleaza suplimentar celulele langerhans. O parte din celulele Langerhans raman pe loc si descarca
citokine in cantitati mai mari care modifica endoteliul. O alta parte migreaza in ganglionii limfatici, se duc in paracorticala,
se tranforma in CD interdigitate si aici prezinta epitopi numerosi stimuland puternic toate LT naive (LTh si LTc). Limocitele
Th se transforma in LTh1 si parasesc ganglionii prin limfaticele eferente. Din limfa ajung in sange si apoi traverseaza
endoteliul aplatizat si intra in tesut. Ceva mai tarziu vin si LTc care urmeaza acelasi traseu.
Primele care intra in epiderm sunt LTh1 cam la 8 ore de la contactul antigenic, agsindu-se la jonctiune de derm si hipoderm.
Pe la 24 ore infiltreaza tot dermul. Mai tarziu invadeaza si epidermul si apoi vin si LTc. LTh1 coopereaza cu celulele
langerhans si incep sa descare cantitati de IL2, IL3 si IFN .
IL3 activeaza mastocitele din derm: acestea produc histamina, serotonina -> vasodilatatie (ii corespunde eritemul) si
cresterea permeabilitatii (Edem). IFN stimuleaza monocitele atat cele venite din sange cat si macrofagele existente. Apar si
macrofage efectorii care descarca emzo,e litice si speciile reactive de oxigen si azot. Cam la 48 ore ajung si citotokinele care
vor fi stimulate de IL2. Vor descarca perforina, granzime, granulolizina cu care bombardeaza structurile antigenice. De fapt

leziunil esunt produse de mastocite, bazofile, macrofage etc. Vor fi distruse mai multe celule epidermice iar leziunile de
spongioliza sunt vezicule mari.
3. Hipersensibilitatea clasica intarziata

Aici se incadreaza bolile infectioase. Este o reactie manifestata prin leziuni profunde tisulare cu caracter necrotic aparute
secundar intrarii in tesuturi a unor microorganisme care au dezvoltare si sau habitat intracelular. Acestea sunt bacilul Koch,
bacilul leprei, brucella, leishmania, listeria, legionella. Toate aceste microorganisme prezinta un perete foarte rezistent la
actiunea litica atat a complementului cat si a enzimelor din macrofage. Atunci ideea de baza este urmatoarea: organismul va
incerca distrugerea lor numai ca nu se poate realiza o distrugere eficienta decat cu pretul unor leziuni foarte severe in tesutul
in care au intrat. Aceste leziuni pornesc de la o activare anormal de intensa a macrofagelor. Macrofagele fagociteaza aceste
organisme dar nu reusesc sa le distruga, in schimb incepe sa se activeze si trec prin:
- initial e un macrofag rezident in tesut
- se transforma intr-un macrofag initiat
- la final se transforma in macrofag inalt activat care va reusi sa distruga si germenii si tesutul.
Mecanisme: inductie si desfasurarea propriu-zisa.
Inductia: are rolul in concentrarea unui numar maxim de macrofage la locul contactului antigenic. Se obtine o acitvare
puternica a macrofagelor. In tesut intra germenii care au un metabolism din care se descarca factori chemoatractanti puternici
pentru monocite: polizahardiele din structura bacteriilor, endotoxine si anafliatoxinele C5a, C3a.
Mastocitele atrase local se transforma in macrofage, care se activeaza. Se adauga si macrofage rezidente. Activarea
macrofagelor:
- direct: prin receptorii Toll de catre produsi de reactie bacteriana: FMLP sau trehaloza.
- activarea prin receptorii CR (C3b) si FcgammaR (IgG). Macrofagele se transforma in macrofage initiate carora le creste
capacitatea de fagocitoza, mobilitatea si productia de specii reactive de O2 si N2 si incepe sinteza de molecule MHCII, iar
macrofagele iau functie de APC.
Macrofagele se impart in 2:
- cele care nu secreta MHCII: raman pe loc si declanseaza o reactie inflamatorie puternica, care duce la modificarea
endoteliului care devine plat si usor de traversat
- cele care secreta MHCII: trec in limfa si ajung in organele limfoide secundare in paracorticala unde prezinta epitopi catre
LT naive (LTh1 si LTc). LTh1 parasesc ganglionii si ajung pe zona endoluminala modificata, unde traverseaza endoteliul si
intra in focar unde este inflamatie deja. In focar exista doar macrofage care prezinta pe MHCII epitopi si are loc cooperarea
cu acestea. LTh1 si macrofagele initiate sunt activate si LTH1 secreta cantitati crescute de citokine (IL2 si IFN).
IL2 activeaza masiv macrofagele care nu pot sa distruga germenii. Acestea devin macrofage complet activate.
IFN stimuleaza macrofagele pentru a ajunge la maxim de capacitate efectorie.
Macrofagele secreta cantitati crescute de enzime litice si specii reactive de O2 si N2 cu care bombardeaza germenii. Se
descarca citokine care au actiune locala si la distanta. IL1 mentine modificarile vasculare, creste afluxul local de leucocite
sanguine; celulele endoteliale expuse pe versantul sanguin au molecule de FvW.
IL8 si LTB4 au rol chemoatractant puternic pentru monocite si neutrofile.
Se produce leucopoeza: G-CSF si GM-CSF sunt factori de crestere pentru leucocite.
Consecinte finale:
- in focar intra un numar crescut de leucocite: macrofage si neutrofile care se activeaza
- endoteliul modficat atrage trombocite care se activeaza usor prin PAF si se produce hemostaza cu formarea de
microttrombi care obstrueaza vasele si genereaza necroze.
Apare o inflamatie locala puternica cu leziuni necrotice in focar, la 72 ore de la contact.

Hipersensibilitatea granulomatoasa
Este cea mai grava, fiind gravitatea maxima a
hipersensibilitatii tuberculinice. Este singura cu
adevarat intarziata. Se instaleaza cand macrofagele
sunt incapabile sa distruga germenii. Exista bacili
Koch care impiedica fuziunea dintre fagozomi si
lizozomi; unele au o capsula rezistenta la enzimele
lizozomale.
Ex: Pneumophila blocheaza productia de specii
reactive de oxigen si azot. Microbii formeaza niste colonii microbiene.
Ex: Borelia: o multime de tipuri microbiene cu multe afinitati.
Bacteriile colonizeaza macrofagele incapabile si se multiplica in acestea. Cand unele dintre bacterii mor, atunci macrofagele
expun epitopi din bacterii pe moleculele MHC si merge spre organele limfoide secundare unde epitopii stimuleaza intens
LTh1 care pleaca din ganglioni in focar si stimuleaza macrofagele locale.
Macrofagele suprastimulate de LTh1 isi schimba caracteristicile fenotipice si morfologice.
Celulele epitelioide se aplatizeaza, citoplasma e plina cu bacterii, sunt sarace in lizozomi si RE este bogat. Aceste celule emit
prelungiri de membrana care fuzioneaza. Se formeaza o celula gigant care isi impinge nucleul spre periferie si raman
bacteriile in citoplasma, dar organitele nu mai asigura consum energetic. RE si mitocondriile se fisureaza si scade durata de
viata a celulei multinucleate si mor cu ea si bacteriile care au colonizat. Se constituie focarul granulomatos care e asemanator
unui cimitir cu poarta inchisa:
- in centru are necroza
- apoi strat de celule epitelioide
- apoi macrofage initiate
- apoi coroana de limfocite LTh1.
Din macrofage se descarca si TGF care stimuleaza fibroblastii locali care secreta colagen si delimiteaza, printr-un inel de
fibroza, intregul focar.
Toleranta imunologica
Definitie: incapacitatea organismului de a declansa un raspuns imun fata de un anumit Ag.
Este de 2 tipuri:
1. Naturala: incapacitatea de a declansa raspuns imun fata de antigenele self
2. indusa: toleranta fata de antigenele externe: atitudine deliberata a sistemului imun.
Protejeaza omul sa nu reacioneze alergic fata de Ag larg raspandite in mediu. Produce acceptarea grefelor si transplantelor.
Dar o toleranta imunologica prea mare este grava pentru ca nu se reactioneaza fata de celulele tumorale. Toleranta
imunologica este o insuficienta de reactie dupa ce sistemul imun recunoaste specific un antigen cu aceeasi specificitate ca la
declansarea raspunsului imun.
55% din Ag sunt T dependente si trebuie sa fie tolerante fata de ele. LT sunt primele care actioneaza cu Ag -> e esentiala
toleranta lor.
Mecanism toleranta Limfocitelor T:
1. Centrala: incepe din VIU si continua in restul vietii. Are rol in
acceptarea antigenelor self.
Precursorii timpurii ai LT: preprolimfocitele T sunt descarcati din
maduva in circulatie (nu au decat receptori pentru adeziune) intra in
Timus unde se diferentiaza si matureaza. Are loc sinteza de receptori si
proprietati fenotipice finale. Cand se sintetizeaza cele doua lanturi, si
, ale receptorului TCR se combina si se constituie. Exista un mecanism
de recombinare genica prin care se castiga diversitatea situsului
combinativ. Se creeaza situsul Ag al lui TCR. Cand precursorul
limfocitelor se afla in timus i se prezinta epitopi self pe molecule MHC
de catre 2 tipuri de celule:
- epiteliale timice: hranesc precursorii limfocitari: Nursing cells
- celule dendritice imature
Peptidele self sunt constituite din 6-8 AA si au multe origini:
- provenite din circulatia embrio-fetala
- interstitiul timic

- citosolul celulelor timice

Precursorii intra in corticala timusului, acolo sunt celule dublu negativw - LTDN si in numar foarte mic celule epiteliale
timice (CET) care secreta citokine ce actioneaza ca factori de crestere. Incepe sinteza receptorilor pentru LTDN care devin
LTDP (pozitive) care au TCR si CD4 sau CD8. Creste si numarul precursorilor. LTDP sunt in contact membranar direct cu
CET dar si cu celulele dendritice imature. Receptorii TCR de pe celule sunt cei care dicteaza moartea/supravietuirea
limfocitara. Vor supravietui doar acele LT care au stabilit legaturi cu afinitate mica sau medie cu epitopii self prezentati pe
MHC. Acestia sunt 1-5% din totalul de LTDP. Restul mor prin apoptoza deoarece nu au stabilit contact, au legaturi prea
puternice autoreactive, sunt LT care au stabilit afinitate foarte mica.
Cele 1-5% se transforma in LTSP (simplu pozitive) care au receptori TCR, CD4 (MHC2) sau CD8 (MHC1). Se produce o
selectie pozitiva (se afla la jonctiune cu medulara).
Rolul acesteia este de a realiza desebsibilizarea TCR fata de peptide self. Atunci cand se intalnesc cu ele, limfocitele nu
reactioneaza fata de ele. De asemenea se produce invatarea moleculei de MHC self cu obtinerea tolerantei imunologice.
Orice prezentare antigenica este MHC restrictiva: daca un Ag foarte imunogen e prezentat pe molecule MHC straine,
sistemul imun nu reactioneaza.
LTSP intra in medulara si continua procesul de toleranta imunologica. In medulara poarta denumirea de selectie negativa.
Peptidele self sunt prezentate in continuare in medulara tot pe CET.
Celulele dendritice imature se vor cupla cu LTSP care au stabilit legaturi de afinitate mica sau medie, restul vor fi distruse
prin apotoza. La sfarsitul VIU, majoritatea LTSP au memorat selful dar mai exista si limfocite autoreactive fata de self si
scapa in periferie, astfel continua procesul de toleranta.
Exista tesuturi privilegiate imunologic, barierele anatomice impiedica intrarea limfocitelor in contact cu celulele din aceste
tesuturi: SNC, testicul, pancreas endocrin, componente ale globului ocular. S-a considerat ca antigenele acestor tesuturi nu
pot fin invatate de precursorii limfocitari. Dar de fapt CET si CD sunt capabile sa sintetizeze Ag self identice cu Ag acestor
tesuturi. Pot sintetiza fragmente peptidice din insulina, prezentate pe precursori timici. Genomul acestor celule pleaca de la
fondul comun al primelor celule. Sunt fragmente ce nu au legatura functionala cu celula respectiva.
Concluzie: toleranta imunologica nu e asigurata doar de barierele anatomice ci si de informatia achizitionata in timus.
In periferie acestor limfocite li se prezinta antigenele self pe molecule MHC1 si MHC2. Aceste antigene sunt in continuare
selectate in functie de afinitatea legaturilor pe care le stabilesc cu complexele epitop-antigen.
Cele care stabilesc contacte de imunitate foarte mica sau de afinitate prea mare sunt eliminate prin apoptoza. Aceasta e o
selectie negativa. Aceasta are loc atat in timus cat si in periferie. Cu toate acestea scapa LT autoreactive adica limfocite care
vor reactiona fata de antigenele self. Nici macar acum limfocitele T nu au reusit sa intre in contact cu toate antigenele self si
ma refer la teritorile privilegiate imunologic: neuronii din SNC, anumite structuri ale globilor oculari, celulele pancreatice
si structurile testiculare. Fenomenul de instructie si centrala si periferica, este imperfect desi riguros.
Mecanismele efective prin care se obtine toleranta imunologica periferica:

1. Selectia negativa in periferie:

Presupune declansarea apoptozei prin mecanism intrinsec fata de acele LT periferice care au stabilit contacte fie prea stranse
fie exagerat de slabe cu antigenele self. In timus se prezinta antigene self, aceleasi plus inca altele noi, se prezinta iar si in
periferie. Daca nu sunt corecte mecanismele reglarii se declanseaza apoptoza.
2. Absenta costimularii:
Un LT naiv, in momentul in care a parasit timusul, are pe membrane si doua categorii de receptori cu rol antagonic:
CD28(activator) si CTLA4 (inhibitor). Fiecare dintre acesti receptori se leaga de proteina B7 de pe membrana APC. Cele
doua sunt in competitie pentru B7 (CD80). Acest receptor nu este prezent de la inceput pe membrana APC-ului. Proteina B7
apare doar dupa activarea APC pe receptorii TLR. Un epitop in periferie este prezentat pe molecule MHC. Aceasta
prezentare va duce la recunoasterea receptorilor complexului TCR-CD3. Acesta e primul semnal. Acest semnal, desi
presupune recunoasterea epitopului, nu duce la declansarea raspunsului imun. Trebuie sa vina si al doilea semnal al
costimularii pe directia B7-CD28.

Epitopul self este prezentat pe MHC, deci induce semnalul 1. Dar, fiind structura self, epitopul nu se mai poate fixa pe
receptorul toll al APC-ului si acesta nu se activeaza si nu mai sintetizeaza B7. Acest lucru nu mai permite declansarea
costimularii si LT nu se activeaza. Acesta e mecanismul prin care desi LT gaseste selful, nu delcanseaza raspuns imun. Sa
zicem ca epitopul self prinde APC-ul deja activat, cu B7 pe membrana. Atunci se declanseaza si semnalul 1 si costimularea.
LT executa un lucru exceptional, daca acel B7 este aparut nu prin epitopul nostru, LT il trimite pe CTLA4, care e inhibitor.
In felul acesta LT, in loc sa se activeze si sa se declanseze raspuns imun, isi schimba profilul functional si din LTh sau LTc
se transforma in LTreg. Acestea se numesc LTreg induse. La un individ la care toleranta s-a stricat se poate sa se declanseze
raspuns imun fata de self.
3. Incapacitatea de a intalni antigenele self: desi pancreasul este retroperitoneal, este protejat de limfocite, exista o demarcatie
anatomica intre structurile din SNC, structurile globului ocular si ale pancreasului endocrin. Pentru testicul si pentru
structurile sale, exista si protectie anatomica si spermatozoizii in niciun caz nu sunt prezenti in VIU si imediat dupa nastere
cand se desfasoara aceste mecanisme.
4. Receptionarea de semnale apoptotice din exterior: este o apoptoza prin mecanism extrinsec. Anumite celule exprima in
anumite conditii o preoteina care se numeste FasL (ligandul pentru Fas). Pe de alta parte LT activate isi aseaza pe membrana
un receptor al mortii - receptorul Fas. In felul acesta sunt conjuncturi fiziologice sau patologice care intre receptorul Fas se si
aceasta proteina FasL declanseaza apoptoza LT.
Celulele globului ocular expun pe membranele lor aceasta proteina - FasL. Daca un LT a scapat si mai este si activat, acesta e
obligat sa moara prin acest semnal. Astfel isi mentine protectia fata de atacul autoimun.
Macrofagele infectate cu HIV incep sa expuna pe membrane ligandul FasL. LT vine la cooperare pentru ca macrofagul
prezinte epitopi, dar si ligandul. In momentul in care LT s-a activat si a expus receptorul Fas se leaga de FasL al
macrofagului si e obligat sa maora. Asa se explica depletia de LT CD4+ in infectia HIV, fiind mecanismul principal.

Controlul tolerantei imunologice: central/periferic; LT/LB

1. Controlul prin apoptoza:
O celula moare in doua situatii:
- atunci cand mediul intern s-a alterat si nu-i mai permite supravietuirea;
- atunci cand in exteriorul ei homeostazia este dezechilibrata incat celula prefera sa moara
a. Apoptoza prin mecanism extrinsec:
Celula ia cunostinta de situatia din mediul extern prin receptori care sesizeaza necesitatea mortii - sunt receptori tanatogeni:
TNFR, receptorii Fas, CD38. Indiferent care ar fi clasa de receptori ei vor transmite in interiorul celulei semnale ca afara e
dezastru. Aceste semnale declanseaza activarea caspazelor. Acestea sunt niste proteaze care intotdeauna se activeaza prin
proteoliza limitata prin resturi de acid aspartic. Primele caspaze activate sunt 8 si 10. Ele, la randul lor, incep sa exercite
proteoliza limitata in cascada asupra altor caspaze declansand apoptoza simultan pe 2 cai: printr-un mecanism mitocondrial
independent si un mecanism mitocondrial dependent:
- mecanismul independent: caspaza 8 activeaza caspaza 3, aceasta e translocata in nucleu si aici induce simultan 2 efecte:
- activarea endonucleazei care are numele de CAD (DNA-za activata de caspaze) si aceasta incepe sa taie ADN-ul.
- caspaza 3 inhiba ligazele, care ar repara ADN-ul.
- mecanismul dependent: caspaza 8 ataca proteolitic o proteina numita Bid. Aceasta apartine familiei Bcl2 de proteine
proapoptotice. Prin proteoliza limitata se taie o bucata din Bid si rezulta Bim. Acum capsaza 8 impreuna cu Bim ataca
proteolitic membrana mitocondriala si genereaza fisuri in membrana externa a mitocondriei. Intre membrana interna si cea
externa e un spatiu in care stau niste elemente importante, care asigura functionarea ca un condensator. Din spatiul
intermembranar se declanseaza citocromul C. Acesta declaseaza ireversibil apoptoza.

b. Apoptoza prin mecanism intrinsec: este acel mecanism prin care celula alege sa moara cand in interiorul ei sunt probleme.
Se mai cheama si mecanism mitocondrial. Trebuie sa apara leziuni sau dezechilibre functionale ale membranei externe
mitocondriale. Acest lucru se intampla cand in celula creste cantitatea de Ca. Multe semnalizari merg prin cresterea Ca, la fel
si moartea. Celula trebuie sa fluctueze concentratia de Ca pentru a-si desfasura activitatea sau inducerea mortii. Se mai poate
produce cresterea speciilor reactive de O2, in mitocondrie.
Un al treilea semnal de generare a mortii e stimularea exagerata prin factori de crestere si citokine. O celula stimulata prea
tare se asigura ca nu intra spre modificari si declanseaza apoptoza. Se descarca citocromul C din spatiul membranar si se
declasneaza apoptoza.
Rolul apoptozei in toleranta imunologica:
- apoptoza intervine in toleranta imunologica centrala: in timpul acesteia se vorbeste despre o apoptoza pasiva care
presupune mecanism extrinsec. In aceasta apoptoza intra urmatoarele categorii de prescursori: cei care nu au sintetizat TCR,
cei care nu au stabilit contacte cu epitopii, precursorii care au stabilit contacte slabe cu MHC si epitopii self, cei cu contacte
prea stranse fata de self. Pentru toate aceste grupe de precursori e important receptorul CD38. Acest receptor, ca sa
declanseze moartea are nevoie sa se fixeze de o alta proteina numita CD31. Acesta este prezent pe toate celulele din timus,
celule epiteliale, celulele dendritice imature si chiar si pe precursori.
Receptorul CD38 ca sa semnalizeze moartea in precursorii limfocitari intampina dificultati pentru ca are un SIC foarte scurt
si n-are cum sa semnalizeze. Se foloseste de CD3-ul receptorilor TCR. Mai exact se foloseste de lanturile epsilon din CD3.
In momentul in care complexul TCR-CD3 stabileste contacte cu afinitate mica-medie, cu complexele epitopi-MHC, atunci
CD3 este ocupat si este sustras de la formarea de contacte cu CD38 -> CD38 nu mai poate sa semnalizeze apoptoza si
precursorul limfocitar supravietuieste. In toate celelalte conditii el poate sa stabileasca contacte cu CD3.
- selectia negativa: se vorbeste despre o apoptoza activa care foloseste mecanismul intrinsec (mitocondrial)
- se manifesta doar in toleranta imunologica periferica si foloseste mecanimsul extrinsec dintre receptorii Fas si FasL. Acest
mecanism are loc pe toata durata de viata a individului.
- AID - important toata viata - este moartea celulara indusa prin activarea antigen dependenta. In timpul unui raspuns imun
are loc expansiunea clonala si creste nr de limfocite. Este important ca clona sa revina la dimensiunea initiala prin contractia
limfocitara. Trebuie sa moara o mare parte dintre limfocitele activate. Un rol esential il are IL2. Acesta activeaza LT naive si
activeaza diferentierea lor. In acelasi timp, aceasta IL2 predestindeaza limfocitele activate spre apoptoza pentru ca le
predispune atat spre sinteza de receptori Fas cat si spe sinteza de liganzi FasL. Un limfocit T isi desfasoara viata cu raspuns
imun si incepe sa prezinte receptori Fas pe membrana. Dupa ce e stimulat de mai multe ori incepe sa creasca si sinteza de
FasL si LT se omoara intre ele. Se creaza legaturi intre limfocite si se induce apoptoza prin mecanism extrinsec. Aceeasi
prezentare de receptori Fas si liganzi FasL apare si dupa stimulari repetate cu IFN si TNF . Aceasta lupta este cea care
induce contractia clonala si daca nu ar avea loc, la sfarsitul unui raspuns imun pot sa prolifereze malign si sa genereze un
limfom.
2. Controlul prin celule:
Sunt 5 tipuri de celule, unele actioneaza fiziologic si unele
patologic:
a. LTreg: generic, indiferent de fel au:
- inhiba raspunsurile imune
- controleaza toleranta fata de Ag self
- inhiba si inflamatiile cronice
- mentin toleranta imunologica fata de celulele tumorale
Exista 2 tipuri de LTreg:
- naturale:
- celule CD4+, CD25+: se dezvolta in timus si sunt prezente de
la nastere; ele au si receptori CTLA4 destul de multi. Ei primesc
epitopii pe MHC2 si sunt activate prin IL2, inhiba raspunsurile
imune.
- LTnaive: care au nimerit intr-un mediu in care e TGF.
Acestea sunt CD8 pozitive dar in conditiile in care nimeresc intrun mediu unde e TGF, din potential citotoxice devin supresoare.
- induse (adaptative): sunt LT mature CD4 pozitive (helper) si
care se afla in situatii speciale de stimulare cu citokine, adica in mediul in care ele se afla exista mult TGF, IL10, putina IL2
si deloc IL4.
Mecanismele prin care LT induc supresia:
- blocheaza proliferarea LT CD4 si CD8+
- inhiba sinteza de citokine, mai ales IL2
- au nevoie de contact membranar cu celelalte limfocite

b. Celulele dendritice: pot sa induca fie activarea raspunsului

imun, fie blocarea acestuia, totul depinde de mediul de
citokine in care se afla. Mecanismul de inhibitie a
raspunsului imun este productia de IDO (indolamin 2,3
dioxigenaza) care e o enzima capabila sa prolifereze
eliberarea LT si sa le induca apoptoza.

c. MDSC (celule supresoare derivate din linii mieloide):

atunci cand un individ are o tumora maligna si aceasta se afla
in metastazare, ea are prin moleculele pe care le secreta, poate
sa stimuleze maduva hematogena si ea descarca niste celule
limfoide imature care nu ar trebui sa fie in sangele periferic.
Acestea blocheaza atat inflamatia, pentru ca blocheaza
productia de specii reactive de O2 si N2, dar blocheaza si
raspunsurile imune. Pot sa induca nitrarea receptorilor TCR si
CD8 din LT CD8+ si ele nu mai pot sa recunoasca epitopi.
d. TAM (macrofage activate de tumori): limfocitele
circulante sunt atrase in tumorile maligne si sufera o
instructie dupa care, cand parasesc tumora, devin
ineficiente in lupta antitumorala. Incep sa produca IL13,
care stimuleaza aparitia MDSC si acestea blocheaza LTc.
e. NKT (limfocitele T NK): sunt limfocite care au si
receptor TCR si NKR. Ele sunt implicate atat in toleranta
imunologica normala cat si in declansarea bolilor
autoimune

Mecanisme de rupere a tolerantei imunologice:

1. Mimetismul molecular: anumiti microbi au determinanti antigenici foarte asemanatori cu antigenele noastre self. Clasic
este mimetismul intre virusul polio si receptorii pentru Ach din placa neuromusculara, care sta la baza poliomielitei;
mimetismul dintre virusul papiloma si receptorii pentru insulina; mimetisme intre virusul rujeolei, VHB, polio, Borelia,
Toxoplasma si proteina bazica din mielina, explicand demielinizarile care apar dupa astfel de infectii si pe care ne grabim sa
le catalogam scleroza multipla. Alt mimetism este intre antigenele streptococului hemolitic de grup A (si alti streptococi) si
antigenele de pe celulele endocardice.
Virusurile Coxackie si CMV prezinta asemanari cu glutamat-decarboxilaza din celulele -pancreatice si anticorpii ataca
celulele si apare DZ1. HSP din virusuri si din bacterii, in momentul in care vi si tratezi cu antibiotice iti asumi riscul ca se
descarca si astfel de fragmente care sunt identice cu HSP umane si pot sa apara astfel de reactii incrucisate.
2. Expunerea antigenelor sechestrate: tesuturile privilegiate. Toleranta
fata de spermatozoizi: LT si LB nu cunosc niciun fragment al
spermatozoidului. Daca dupa un traumatism testicular se distruge
bariera imunologica, imediat se declanseaza raspunsurile imune cu
aparitia de anticorpi care duc atat la scaderea numarului cat si la
scaderea calitatii spermatozoizilor. Corneea are o foarte slaba
vascularizatie, din cauza asta nu e expusa celulelor sistemului imun si
in urma unui traumatism sau infectii apar anticorpi cu evolutie
dramatica apoi. In infarctul miocardic, cand celulele mor li se rup si
antigenele de pe membrana si apar anticorpii, de aia se cer si anticorpi
anti fibra musculara miocardica pentru a aprecia necroza.

3. Formarea de noi antigene: este intalnit mai ales prin tratamentele alopate abuzive. Foarte multe fragmente de medicamente
se pot fixa sub forma de haptene pe proteinele celulelor self aparand noi antigene care in timp pot genera atac autoimun fata
de organele respective.
Cele mai expuse sunt eritrocitele, pentru ca sunt in sange acolo si se intalnsesc tot timpul cu medicamentele, limfocitele si
complementul. Penicilinele, cefalosporinele, acidul salicilic, sulfonamide, streptomicina, antihipertensive pot sa genereze
aceste noi antigene.
4. Pierderea functiei supresoare: se diminua in conditiile modificarii concentratiei de steroizi si TGF. Cand scade
concentratia acestora scade si activitatea LT supresoare si creste riscul de autoimunitate.
5. Fenomenul de imprastiere a epitopilor: se intampla cand intr-un tesut are loc o distrugere sau o infectie masiva, de ex
infectiile in ariile bogate in mielina, genereaza fragmentarea din loc in loc a mielinei care aletereaza bariera de protectie a
SN, iar axonii sunt infiltrati cu celule imune si molecule proinflamatorii. Niciodata nu este o infectie cu microbu x ci cu o
asociere de microorganisme.
6. Dereglarea semnalelor citokinice: Mai ales IFN in concentratii mari poate sa induca exprimarea anormala de antigene pe
celule non-APC in urma stimularii acestora crescand anormal molecula MHC2 pe membrana lor. Celulele somatice stimulate
excesiv cu IFN incep sa isi expuna antigenele self pe MHC2. Este mecanismul care declanseaza RIU si RIC, care e implicat
in mecanisme ale DZ tip 1 si in tiroidite autoimune.

7. Activarea policlonala a LB: se intampla cand intervin superantigene (mitogene). De ex EBV, streptococii si stafilococii
patogeni si dau o activare policlonala a LB care incep sa produca anticorpi de toate felurile care functioneaza ca autoanicorpi
care sunt factorii antinucleari din lupus, factorii reumatoizi si anticorpi anti LT si LB.