1

CURSUL 5. IMUNOGLOBULINELE
Anticorpii sau Ig sunt produsul final al RIU. Ig sunt glicoproteine prezente n
plasm, lichidul interstiial i secreii. Ele au activitate de anticorpi, adic au
capacitatea s recunoasc i s se combine specific cu Ag. Fiecare anticorp
recunoate specific un anumit determinant antigenic sau epitop, de care se leag cu o
poriune care are structura complementar cu a epitopului. Aceast poriune se
numete paratop, situs de legare sau situs combinativ.
Structura de principiu a Ig
Toate Ig au o structur asemntoare, reprezentat de o unitate tetracatenar.
Planul de organizare al domeniilor Ig se regsete n multe alte proteine, de exemplu
la unii receptori de suprafa. Proteinele care conin cel puin un domeniu imunoglobulinic constituie superfamilia Ig.
Ca model se analizeaz molecula de IgG1, care este format din patru lanuri :
Dou lanuri grele H (heavy) identice ntre ele, lungi, asociate prin puni
disulfurice, cu greutatea molecular de circa 50 kDa. Lanurile H au n structur
cte o component oligozaharidic.
Dou lanuri uoare L (light) identice ntre ele, legate de lanurile H prin puni
disulfurice, cu greutatea molecular de circa 25 kDa.
Lanurile H i L sunt paralele i orientate cu captul N-terminal n aceeai
direcie. Fiecare lan H sau L are dou pri :
Partea variabil este format din primii 100 de aminoacizi dinspre capatul Nterminal. Acest domeniu are secvene de aminoacizi foarte variabile, care difer
ntre clonele de anticorpi. Domeniul variabil se noteaz cu V. VH se asociaz cu
VL i formeaz situsul combinativ pentru Ag. Fiecare monomer de Ig are dou
situsuri combinative identice ntre ele, care recunosc acelai epitop. Captul
variabil al lanurilor H i L face recunoaterea Ag.
Partea constant este format din restul lanului, spre captul C-terminal.
Secvenele de aminoacizi sunt relativ constante pentru fiecare clas de anticorpi.
Domeniile constante se noteaz cu C. Mai importante sunt domeniile constante C
din lanurile H (CH), care sunt responsabile de aciunile biologice ale Ig.
Domeniile Ig au o structur caracteristic rezultat prin plisarea ordonat a
lanului polipeptidic. Rezult dou structuri suprapuse (structuri n foaie pliant
sau -sheet). Pliurile sunt fixate prin puni disulfurice.
n funcie de clasa din care fac parte, Ig au mai multe aciuni biologice :
Activeaz cascada complementului pe calea clasic.

Se ataeaz de membranele unor celule prin receptori specifici. Cnd moleculele

de Ig fixate de membrane recunosc Ag, ele stimuleaz anumite funcii celulare.
Tendina moleculelor de Ig de a se ataa de suprafaa unor celule se numete
citofilie.
Traverseaz placenta.
n organism se sintetizeaz o varietate extrem de mare de molecule de Ig,
estimate la circa 106 variante posibile. Variabilitatea structural se realizeaz printrun proces de recombinare a genelor care codific lanurile de Ig, n special regiunile
variabile. n cursul diferenierii limfocitelor B acioneaz o enzim specific numit
recombinaza, care reunete aciunile de endonucleaz i ligaz. Recombinaza
elimin unele fragmente din genele V , V i VH i aduce n proximitate dou
fragmente de gen, care se asociaz aleator.
n funcie de partea constant a lanurilor H s-au descris la mamifere i la om
cinci clase de Ig : IgG, IgM, IgA, IgE, IgD.
Caracterele claselor de Ig
Clasa Greutatea
molecular
IgG 150 000 Da

IgA

Concentraia
seric
8-16 mg/ml

320 000 Da
1,4-4 mg/ml
(forma dimeric)
IgM 900 000 Da
0,5-2 mg/ml
IgD
IgE

185 000 Da
200 000 Da

% din
Ig serice
80%

13%
6%

sub 0,04 mg/ml sub 1%

17-450 ng/ml 0,002%

Funciile
majore
Aprarea antiviral,
antibacterian i
contra toxinelor
bacteriene n snge i
interstiiu
Aprarea mucoaselor

Activarea
plementului
++

com-

Ac aglutinani i
+++
lizani contra bacteriilor
Funcie de BCR
Aprarea antiparazitar Rol n anafilaxie

IG G
IgG reprezint peste 75% din totalul Ig circulante. Ele se gsesc n
concentraie foarte mare n plasm, ntre 8-16 g/l i sunt distribuite egal n interstiiu
i n lichidul intravascular. Toate subclasele de IgG trec transplacentar i realizeaz
imunizarea pasiv umoral a nou-nscuilor n primele luni de via.
Moleculele de IgG au greutatea molecular de circa 150 kDa. Ele au n
general o durat de via lung, de circa 3-4 sptmni. Excepie fac moleculele din
subclasa IgG3, care triesc mai puin de o sptmn (5-7 zile).

Toate subtipurile de IgG sunt caracteristice pentru RIU secundar, care apare la
al 2,3,.. n contact cu Ag. Sinteza lor este indus de IL-4, produs de LTH2.
Structura IgG
Lanurile H
Lanurile H sunt formate din circa 450 de aminoacizi i au o greutate
molecular de 50 kDa. n funcie de structura domeniilor constante din lanurile H se
deosebesc patru subclase de IgG. Lanurile H se noteaz 1-4 i ele caracterizeaz
subtipurile de IgG 1-4. Lanurile 3 ale IgG 3 sunt mai lungi i mai grele dect
lanurile din celelalte subclase de IgG.
Lanurile H nu sunt liniare, ele au structuri spaiale secundare i teriare
formate prin puni disulfurice. Aceste structuri formeaz bucle sau domenii dispuse
n dublu strat -sheet. Un domeniu are aproximativ 100 de aminoacizi.
Fiecare lan H are patru domenii : trei constante i unul variabil.
Domeniul amino-terminal are secvene de aminoacizi foarte variabile, se numete
VH (variabil heavy) i particip la formarea situsului combinativ pentru Ag.
Celelalte trei bucle sunt constante i se denumesc CH (constant heavy). Ele se
noteaz dinspre captul N-terminal cu CH1, CH2, CH3.
Zona de intersecie dintre cele dou lanuri H situat ntre CH1 i CH2 se
numete zona balama (hinge), pentru c este foarte flexibil. Datorit flexibilitii
din zona balama, fragmentele Fab au micri de baleiere i pot da moleculei IgG
forma de T sau de Y. Mobilitatea favorizeaz cutarea i recunoaterea Ag. n zona
balama cele dou lanuri H se leag prin puni disulfurice. Numrul acestor puni
variaz ntre subclasele de IgG :
IgG 1 are 2 puni disulfurice.
IgG 2 are 4 puni disulfurice.
IgG 3 are 11 puni disulfurice.
IgG 4 are 2 puni disulfurice.
Durata de via a moleculelor de Ig depinde de numrul de puni disulfurice
din zona balama : cu ct sunt mai multe puni crete sensibilitatea moleculei la
aciunea unor enzime sau radicali liberi (ageni oxidani), iar molecula de Ig are viaa
mai scurt. Din acest motiv moleculele de IgG 3 au viaa cea mai scurt, de 5-7 zile.
Lanurile L
Lanurile L sunt formate din circa 215 aminoacizi i au o greutate molecular
de 25 kDa. Fiecare lan L cuprinde dou bucle cu structur de dublu strat :
Domeniul VL este variabil i se afl la capatul amino-terminal.
Domeniul CL este constant.

Pentru toate tipurile de Ig exist dou tipuri de lanuri L care difer puin la
nivelul domeniului CL. ntr-o molecul de Ig ambele lanuri L sunt de acelai tip.
Lanurile L de tip (kapa) sunt cele mai multe. Ele intr n structura a 2/3 dintre
moleculele de IgG.
Lanurile L de tip (lambda) se regsesc la 1/3 dintre moleculele de IgG.
Fragmentele Fab i Fc
Din punct de vedere funcional o molecul de IgG are dou fragmente :
Fab se gsete spre partea variabil, spre captul N-terminal.
Fc se gsete spre partea constant, spre captul C-terminal.
Prin tratarea unei molecule de anticorp cu o enzim proteolitic numit
papain, monomerul de Ig se separ n dou fragmente Fab i un fragment Fc.
Fragmentul Ag-binding (Fab)
Poriunea de Ig format din lanul L unit cu domeniile corespunztoare din
lanul H (bucla VH i bucla CH1) se numete Fab (fragment Ag-binding, de legare a
Ag). O molecul de IgG are dou fragmente Fab. Fab cuprinde la captul N-terminal
situsul combinativ pentru Ag sau paratopul. Fab are funcia de recunoatere a Ag.
Ig recunosc Ag dup structura tridimensional sau spaial, pentru c recunosc
determinanii antigenici conformaionali.
Toate tipurile de Ig recunosc dou categorii de Ag :
Ag solubile sau native, adic polizaharide sau molecule proteice.
Determinanii antigenici de pe suprafaa Ag corpusculate : bacterii, virusuri,
parazii, celule singenice transformate n Ag (tumorale, infectate viral) sau celule
alogenice (provenite prin transplant).
Fragmentul cristalizabil (Fc)
Fragmentul cristalizabil (numit eronat fragmentul constant) este format din
domeniile celor dou lanuri H situate de la zona balama spre captul C-terminal. n
cazul IgG, Fc cuprinde buclele CH2 i CH3.
Fc este responsabil de funciile biologice ale moleculei de IgG :
IgG activeaz complementul pe calea clasic. Activarea se face dup ce molecula
de IgG a recunoscut determinantul antigenic. Se exteriorizeaz o secven de
aminoacizi de pe CH2, care activeaz componenta C1q a complementului.
IgG se pot lega prin domeniul CH3 de membrana unor celule care au receptori
FcR. Dup ce s-au ataat de aceti receptori, moleculele IgG stimuleaz unele
funcii celulare : fagocitoza, secreia unor factori toxici.
Tot prin domeniul CH3, IgG se leag de receptorii FcR de pe celulele trofoblastului placentar. Ele trec transplacentar, furniznd imunitatea pasiv la nou-nscut.

Situsul combinativ
Situsul combinativ pentru Ag este o cavitate mic format prin plicaturarea
domeniilor VH i VL. Plicaturarea se face prin puni disulfurice, sub form de dublu
strat . Ag intr n aceast cavitate i angajeaz legturi cu domeniile V prin complementaritate, pe principiul cheie-broasc.
Contactele cu Ag nu se fac pe toat lungimea domeniilor V. Secvenele de
aminoacizi care stabilesc legturi cu Ag sunt reunite sub denumirea de CDR. Restul
secvenelor de aminoacizi, care nu stabilesc legturi cu Ag, formeaz regiunea
suport FR.
CDR
n lungimea fiecrui lan polipeptidic a domeniilor VH i VL sunt cte trei
mici segmente formate din 5-10 aminoacizi. Variabilitatea lor este foarte mare, mai
mare dect variabilitatea din restul domeniului. Ele se numesc regiuni hipervariabile
sau CDR (complementarity determining regions).
CDR sunt aezate la distane mari una fa de alta pe parcursul secvenei
primare de aminoacizi a domeniilor VH i VL, dar ele sunt aduse una lng alta prin
plicaturare. Structura spaial a situsului combinativ este foarte important. Dac se
separ lanurile H i L, fiecare dintre domeniile VH i VL pierde capacitatea de
recunoatere a Ag. Structura spaial a CDR este meninut de regiunea schelet a
situsului combinativ.
CDR realizeaz contactele cu epitopii. Aceste contacte sunt punctiforme. CDR
sunt aezate n vrful unor plicaturi care intr n interiorul situsului combinativ.
Secvenele de aminoacizi din CDR sunt complementare cu structura epitopilor.
Totalitatea celor ase segmente CDR formeaz paratopul sau situsul de legare
pentru Ag. El recunoate epitopul. Paratopul d specificitatea legturii Ag-anticorp.
Specificitatea recunoaterii antigenice depinde de :
Structura primar a CDR, adic felul i numrul aminoacizilor.
Structura secundar a CDR, adic aezarea lor n spaiu.
FR
Regiunea suport sau schelet, denumit FR (framework region) cuprinde restul
secvenelor de aminoacizi din domeniile VH i VL care nu se leag cu Ag, dar care
formeaz pereii situsului combinativ. FR nu particip la contactul cu Ag, dar aeaz
optim n spaiu CDR prin plicaturarea buclelor VH i VL. Plicaturarea VH i VL
contribuie la specificitatea situsului combinativ.
Plicaturarea transform domeniile VH i VL n structuri antigenice, mai precis
n determinani antigenici conformaionali : vrfurile buclelor se unesc i astfel unii

aminoacizi ajung n vecintate. Peptidele nou formate se comport ca Ag, numite

idiotipi. Idiotipii declaneaz sinteza unor anticorpi anti-idiotip.
De fapt situsul combinativ pentru Ag are dou funcii contrare :
Este o structur de recunoatere a Ag.
Este concomitent i o structur antigenic n sine, declannd un RIU.
Consecina este c de cte ori ptrund Ag n organism, se formeaz anticorpi,
care devin Ag. Ei determin un al doilea RIU, cu anticorpi anti-idiotip (anticorpi
anti-anticorp). Un RIU declaneaz alte RIU n cascad.
Aceti anticorpi anti-idiotip au rol n reglarea RIU, prn activarea cascadei LT
supresoare. n bolile autoimune anticorpii anti-idiotip au rol agravant.
Receptorii Fc R
Exist trei tipuri de FcR : I, II i III (CD64, 32 i 16). Toate tipurile au un
segment extracelular format din domenii Ig-like. Ele fixeaz IgG la nivelul
domeniului CH3.
FcR sunt implicai n principal n legarea complexelor imune care conin IgG
de suprafaa celulelor fagocitare (PMN, monocite, MF) i a celulelor implicate n
RIC (LTC, NK). Legarea IgG stimuleaz dou funcii ale acestor celule :
Fagocitoza complexelor imune, solubile sau care conin Ag corpusculate mici.
ADCC, adic citotoxicitatea celular anticorp-dependent, care reprezint liza Ag
corpusculate voluminoase fr fagocitarea lor :
Celulele fagocitare deverseaz n exterior enzimele lizozomale i radicalii
de oxigen.
LTC i NK distrug celulele int prin eliberarea perforinei, a granzimelor i
prin declanarea apoptozei.
Fc RII se gsete i pe trofoblastele placentare. El particip i la transportul
transplacentar al IgG, care asigur imunitatea pasiv la ft i la nou-nscut.
Particulariti funcionale ale subclaselor de IgG
IgG 1
IgG 1 se gsesc n cantitatea cea mai mare, reprezentnd cam 66% din totalul
moleculelor de IgG. Ele activeaz moderat complementul pe calea clasic. IgG 1
traverseaz uor placenta i contribuie major la imunitatea pasiv a nou-nscutului.
IgG 1 sunt anticorpii cei mai eficace pentru aprarea antibacterian :
Lizeaz germenii prin activarea cascadei complementului.
Au funcie de opsonine, favoriznd fagocitoza germenilor de ctre celulele
fagocitare care au pe suprafa receptori Fc R.

Neutralizeaz exotoxinele bacteriene.

IgG 2
IgG 2 reprezint cam 25% din totalul moleculelor de IgG. Ele activeaz slab
complementul i dintre toate subclasele de IgG strbat cel mai greu placenta.
IgG 3
IgG 3 reprezint cam 7% din totalul moleculelor de IgG. Ele au lanurile H
mai lungi, iar acestea sunt unite n zona balama prin 11 puni disulfurice, sensibile la
aciunea enzimelor i radicalilor liberi din lichidul extracelular. De aceea IgG 3 au
viaa scurt, sub o sptmn.
Dintre toate subclasele de IgG, IgG 3 activeaz cel mai intens complementul
pe calea clasic.
IgG 4
IgG 4 reprezint cam 5% din totalul moleculelor de IgG. Ele nu activeaz
complementul pe calea clasic. IgG 4 sunt anticorpi citofili, adic dup sintez nu
rmn n lichidele organismului. Ei se fixeaz pe membrana unor celule (mastocite i
bazofile), la fel ca IgE. Dac mai trziu IgG 4 au contact cu Ag, induc activarea
mastocitelor i bazofilelor, care elibereaz mediatori ai inflamaiei (histamin, PAF),
producnd o reacie de tip alergic.
IgM
IgM se gsesc n plasm n concentraie de circa 1 g/l, au durata de via de 10
zile i au greutatea molecular de circa 900 kDa. Din cauza greutii moleculare
mari, IgM nu traverseaz placenta.
Moleculele de IgM se gsesc n organism sub form de monomeri sau de
pentameri :
Sub form de monomer IgM sunt prezente pe suprafaa LB, avnd funcie de
BCR.
IgM serice sunt pentameri. Fiecare din cele cinci subuniti seamn cu o
molecul de IgG, format din dou lanuri H i dou lanuri L. Monomerii de IgM
sunt unii la captul -COOH prin puni disulfurice i printr-o pies de jonctiune
(lanul J) care este o glicoprotein sintetizat de plasmocitele care sintetizeaz
IgM.
Fiecare lan H are cinci domenii, unul variabil i patru constante.
IgM particip la aprarea contra virusurilor i n special contra bacteriilor. Ei
sunt anticorpi aglutinani pentru c au 10 situsuri combinative identice, dintre care
sunt utilizate cinci, astfel c o molecul de IgM poate s fac puni ntre dou Ag
corpusculate.

IgM este clasa cea mai activatoare de complement pe calea clasic, pentru c
moleculele de IgM sunt pentameri, deci o molecul de IgM are n total cinci situsuri
de activare a complementului. De aceea IgM sunt anticorpi citolitici.
IgM sunt anticorpii caracteristici pentru RIU primar. Sinteza lor este stimulat
de IL-2, produs de LTHp. Ei sunt primii anticorpi aprui att filogenetic n evoluia
vertebratelor, ct i ontogenetic, la nou-nscut. O mare parte din anticorpii naturali ai
grupelor sanguine, factorii reumatoizi din poliartrita reumatoid i aglutininele la
rece din anemiile hemolitice autoimune sunt IgM.
IgA
IgA sunt responsabile de aprarea imun la nivelul mucoaselor. IgA se gsesc
egal distribuite n circulaie, n interstiiu i n secreii, sub dou forme : serice i
secretorii.
IgA sunt sintetizate n cadrul RIU secundar. Sinteza lor este favorizat de IL5, produs de LTH2.
IgA serice sau circulante
IgA serice se gsesc ntr-o concentraie de 1-4 g/l, reprezentnd ntre 5-25%
din totalul Ig serice. Dintre moleculele de IgA serice, 90% sunt monomeri i 10%
sunt polimeri formai din dou, trei sau patru molecule reunite printr-o pies J
analog cu piesa J din structura IgM.
IgA serice au urmtoarele caracteristici :
Au o greutate molecular de 160 kDa.
Triesc 10-12 zile.
Au rol n aprarea antiviral i antibacterian.
Nu activeaz complementul.
Nu traverseaz placenta.
IgA secretorii
IgA secretorii (IgAs) sunt dimeri. Cele dou molecule sunt unite cu o pies de
jonciune J i cu o pies secretorie care protejeaz molecula IgAs de enzimele din
secreiile digestive.
IgAs sunt prezente n secreiile digestive, bronice, n lacrimi, saliv i n
laptele matern.
50% din IgAs provin din IgA serice dimerice iar 50% sunt produse de
plasmocitele din GALT i BALT.
IgAs sunt exocitate activ prin celulele epiteliale. Toate celulele epiteliale
produc piesa secretorie, care este expus pe membran la polul sanguin al celulei i
se leag de dimerii de IgA. Dimerii de IgA sunt endocitai ca vezicule de pinocitoz

i sunt ferii de aciunea enzimelor intracelulare. n lumenul digestiv sau bronic

moleculele dimerice de IgAs sunt exocitate. Piesa secretorie are o structur care
rezist la aciunea enzimelor proteolitice.
n lumen IgAs sunt libere n secreii sau se aeaz n monostrat la polul
luminal al celulelor epiteliale, formnd o barier antiviral i antibacterian la
nivelul mucoaselor. De asemenea ele opresc substanele alergene exogene.
Deficitul congenital de IgAs duce la infecii frecvente digestive i respiratorii
la copil. n deficienele de IgA, acestea sunt parial nlocuite cu IgM, care au
capacitatea de a lega piesa secretorie.
IgAs din colostru i din laptele matern sunt sintetizate de plasmocitele migrate
spre glanda mamar spre finalul sarcinii i n cursul alptatului. Aceste IgAs ajung n
tractul digestiv al copilului ca microvezicule care se afl n citoplasma PMN i
monocitelor din laptele matern. Cnd PMN i monocitele ajung n contact cu flora
intestinal a copilului, ele elibereaz IgAs care se fixeaz pe epiteliul digestiv.
IgD
IgD seamn structural cu IgG, dar au o zon balama mai lung i foarte
sensibil la aciunea hidrolazelor. Din acest motiv durata de via a IgD este de
numai 6 zile i IgD se izoleaz greu n stare pur. IgD au greutatea molecular de
185 kDa. Concentraia seric a IgD este foarte sczut, de circa 0,03 mg/ml.
Monomerii de IgD se gsesc pe suprafaa LB, avnd funcie de BCR, n
special la ft i la nou-nscut. S-a descris activitate de anticorp a IgD serice fa de
unele Ag : penicilina, proteinele din lapte, insulina, Ag tiroidiene.
IG E
IgE sunt formate dintr-o singur unitate tetracatenar. Lanul greu este
format din cinci domenii, unul variabil i patru constante. Fragmentul Fc cuprinde
trei domenii constante. Molecula de IgE nu are o zon balama i din aceast cauz ea
este foarte rigid.
IgE sunt anticorpi citofili, adic dup ce sunt sintetizai nu rmn n lichidul
extracelular, ci se ataeaz prin receptori specifici pe suprafaa mastocitelor i
bazofilelor.
IgE se afl la indivizii normali n concentraii serice extrem de sczute, de
ordinul ng/ml. Ele sunt implicate n aprarea antiparazitar. Dup fixarea pe
suprafaa paraziilor, IgE sunt recunoscute de eozinofile, care distrug paraziii.
Concentraia IgE crete mult n alergii i n bolile parazitare.