Cuprins

Cuprins.........................................................................................................................................2
Introducere........................................................................................................................................6
Seif și nonself...............................................................................................................................7
1. Apărarea nespecifică - înnăscută............................................................................................ 8
1.1. Apărarea nespecifică celulară - Leucocitele......................................................................9
1.1.1 Granulocitele..............................................................................................................10
1.1.2 Monocitele, macrofagele...........................................................................................11
1.1.3 Celulele dendritice.....................................................................................................11
1.1.4 Mastocitele (și bazofilele)..........................................................................................12
1.1.5 Limfocitele.................................................................................................................12
1.2. Apărarea nespecifică umorală..........................................................................................13
1.2.1 Amine vasoactive.......................................................................................................13
1.2.2 Kinine plasmatice.......................................................................................................13
1.2.3 Sistemul complemetului.............................................................................................14
1.2.4 Reglarea proteolizei...................................................................................................17
1.3 Inflamația acută.................................................................................................................18
1.3.1 Modificări hemodinamice și de permeabilitate vasculară..........................................18
1.3.2 Chemotactismul și extravazarea leucocitară............................................................19
1.3.3 Fagocitoza.................................................................................................................20
1.3.4 Produși ai macrofagelor activate...............................................................................21
1.3.5 Modularea temporară a inflamației............................................................................23
1.3.6 Efectele sistemice ale inflamației..............................................................................24
2. Apărarea specifică a organismului..........................................................................................25
2.1 Noțiunea de antigen...........................................................................................................26
2.2 Markerii celulari ai individualității biologice - CMH: complexul major de histocompatibilitate
....................................................................................................................................................27
2.2.1. Structura markerilorde histocompatibilitate.............................................................27
2.2.2 Transmiterea ereditară a haplotipurilor sistemului CMH..........................................28
2.3 Noțiunea de anticorp - imunoglobulinele..........................................................................30
2.3.1. Structura imunoglobulinelor.................................................................................... 30
2.3.2 Clasificarea imunoglobulinelor..................................................................................31
2.3.3 Reglarea genetică a biosintezei imunoglobulinelor..................................................33
 2.3.4 Imunoglobulinele monoclonale.................................................................................34
2.4. Receptorul T-limfocitar (TCR)............................................................................................34
2.5 Celule și organe limfoide implicate în răspunsul imun....................................................35
2.5.1 Organe limfoide primare............................................................................................35
2.5.2 Organe limfoide secundare......................................................................................37
2.5.3 Limfocitele T și B.......................................................................................................39
2.6 Răspunsul imun primar....................................................................................................40
2.6.1 Procesarea și prezentarea Ag...................................................................................40
2.6.2 Selecția și proliferarea clonală..................................................................................41
2.6.3 Purtătorii de semnale ai răspunsului imun................................................................45
2.6.4 Rețeaua imună..........................................................................................................45
2.7 Răspunsul imun secundar................................................................................................45
2.8 Imunitatea în infecțiile virale.............................................................................................46
2.8.1 Modul de acțiune al virusurilor...................................................................................46
2.8.2 Răspunsul înnăscut în viroze....................................................................................47
2.8.3 Răspunsul imun specific la infecțiile virale...............................................................48
2.8.4 Imunopatologia infecțiilor virale................................................................................49
2.8.5 Strategii virale pentru evitarea apărării imune a organismului.................................49
2.9 Imunitatea în infecțiile bacteriene....................................................................................49
2.9.1 Prima linie de apărare - Mecanismele imune nespecifice........................................50
2.9.2 A doua linie de apărare - realizată prin recunoașterea componentelor bacteriene.50
2.10 Imunitatea în infecțiile fungice........................................................................................53
211 Imunitatea în paraziteze.....................................................................................................54
2.11.1 Caracteristici ale parazitozelor................................................................................54
2.11.2 Mecanisme imune efectoare...................................................................................55
2.11.3 Mecanisme parazitare de sustragere de la răspunsul imun al gazdei..................58
2.11.4 Consecințe imunopatologice ale infecțiilor parazitare............................................59
2.12 Imunitatea antitumorală.....................................................................................................59
2.12.1 Clasificarea tumorilor după natură / origine............................................................59
2.12.2 Clasificarea tumorilor după forma antigenelor tumorale........................................60
2.12.3 Răspunsul imun la neoplazii...................................................................................61
2.12.4 Imunoterapia tumorilor............................................................................................62
3. îmunodeficiențe înnăscute și dobândite.................................................................................64
3.1.1 Tulburările numerice și funcționale ale granulocitelor...............................................64
 3.1.2 Tulburările ereditare ale endocitozei și fagocitozei..................................................64
3.1.3 Deficiența ereditară a factorilor properdinici și de complement...............................65
3.1.4 Stări imunodeficitare ereditare legate de limfocitele B.............................................66
3.1.5 Tulburările ereditare ale imunității cauzate de absența sau disfuncția limfocitelor T67
3.1.6 Tulburările ereditare combinate ale limfocitelor B și T.............................................68
3.2 Tulburările dobândite ale apărării imune..........................................................................68
3.2.1 Reacția grefă contra gazdă (GVHR).........................................................................68
3.2.2 Infecția cu HIV * virusul imunodeficienței umane.....................................................69
Imunitatea nespecifică în infecția HIV...................................................................................74
Imunitatea specifică anti-HIV................................................................................................74
4. Reacții imune patologice.........................................................................................................81
4.1. Reacția imună patologică de tip I (alergic, anafilactic sau atopic).............................82
4.2 Reacția imună patologică de tip II citotoxic..............................................................85
4.3. Reacția imună patologică de tip III (Arthus), prin complexe imune circulante...........86
4.4 Reacția imună patologică de tip IV, celular - întârziat (T-limfocitară)..............................89
4.5 Autoimunitatea și bolile autoimune................................................................................ 90
4.5.1 Asocierea autoimunității cu starea de boală.............................................................90
4.5.2 Etiologia bolilor autoimune........................................................................................91
4.5.3 Patogeneza bolilor autoimune..................................................................................92
4.5.4 Spectrul bolilor autoimune........................................................................................93
5. Toleranța imună - Imunologia de transplant...........................................................................94
5.1 Toleranța imună................................................................................................................94
5.2 Imunologia de transplant..................................................................................................95
5.2.1 Tipuri de grefe............................................................................................................95
5.2.2 Respingerea l rejetul grefei.......................................................................................95
5.2.3 Antigene de transplant..............................................................................................95
5.2.4 Mecanisme imune implicate în transplant................................................................96
5.2.5 Prevenirea rejetului grefei.........................................................................................97
6. Tehnici de terapie imunologică: Imunosupresie / Imunostimulare / Vaccinuri.......................99
6.1 Imunosupresia...................................................................................................................99
6.1.1 Modalități imunosupresive antilimfocitare neselective..............................................99
6.1.2 Modalități imunosupresive antilimfocitare selective............................................. 100
6.2 Imunostimulare / Imunopotențare...................................................................................101
6.2.1 Nespecifică (generală)...............................................................................................101
6.2.2 Specifică..................................................................................................................101
6.3 Vaccinuri.........................................................................................................................102
 6.3.1 Istoric........................................................................................................................102
6.3.2 Antigene folosite pentru vaccinare..........................................................................102
6.3.3 Eficiența vaccinurilor...............................................................................................102
6.3.4 Siguranța vaccinurilor..............................................................................................103
6.3.5 Vaccinuri în uz.........................................................................................................103
6.3.6 Imunizarea pasivă...................................................................................................103
6.3.7 Vaccinarea împotriva cancerului.............................................................................103
Bibiografie selectivă.....................................................................................................................104
Bacterii: Streptococcus

Virusuri: Herpes virus

Paraziți: Schistosoma

Introducere

Toți ne îmbolnăvim uneori..., apoi ne

însănătoșim. Ce se întâmplă în organism în
timpul unei infecții / afecțiuni ? De ce ne
însănătoșim ? Sunt întrebări la care aflăm
Fungi: Penicillium
răspunsul cunoscând sistemul imun și funcțiile
Figura 1. Exemple de «agresori»
acestuia.
 Sistemul imun este o rețea de celule, țesuturi, organe și substanțe dizolvate în
umori, care acționează împreună/concertat pentru apărarea organismului
împotriva invaziei diverșilor “agresori” / agenți infecțioși, transformărilor maligne
și celulelor proprii transformate non-self. Prin "agresori" se înțelege cel mai
adesea microorganisme sau macroorganisme cauzatoare de infecții (bacterii,
virusuri, paraziți, fungi, etc.) - fig. 1 - dar și substanțe/țesuturi străine {de
exemplu alergeni de natură animală, vegetală sau chimică, precum și organe
transplantate sau transformate tumoral). Sistemul imun este uimitor de complex:
are posibilitatea să recunoască și să memoreze milioane de agresori diferiți și
să producă celule și substanțe care să neutralizeze și îndepărteze agresorul.
Secretul succesului este rețeaua de comunicare elaborată și dinamică, în care

milioane de celule (organizate în seturi și de aceia ai celulelor proprii, declanșează

subseturi) sunt mobilizate și produc substanțe răspunsul imun care acționează prin
care acționează direct asupra agresorului sau îndepărtarea sau distrugerea agresorului. în
reglează creșterea/maturarea și răspunsul situații patologice sistemul imun nu mai
celulelor învecinate. Apărarea imună recunoaște propriile celule, rezultând așa-
nespecifică și specifică, celulară și umorală a numitele boli autoimune, sau acționează
organismului împotriva diferiților agenți exagerat - hiperergic - la substanțe din mediul
patogeni este asigurată prin funcțiile și înconjurător (alergeni), sau este incapabil să
monteze un răspuns imun
Seif și nonself (hipoergie/imunodeficiență).

Un sistem imun care funcționează normal / Orice substanță care poate declanșa un
sănătos are capacitatea remarcabilă de a răspuns imun poartă denumirea de Antigen
distinge propriile celule - seif- de celulele (Ag). Antigenele sunt particole complexe cu
străine - nonself- prin recunoașterea unor proprietatea de a se lega de o proteină
molecule marker de pe suprafața celulelor (vezi specifică numită Anticorp {Ac), interacțiune
CMH ). Lipsa acestor markeri pe suprafața specifică în urma căreia interacțiunile variate și
unor celule și/sau prezența unor markeri diferiți multiple ale sistemului imun. Mecanismele de
apărare, deși sunt îndreptate împotriva cu concentrația Ac în proba de analizat.
agenților patogeni, acționează în diferitele
organe și țesuturi proprii organismului. Ca
urmare, acțiunile lor nocive se vor manifesta și
împotriva elementelor structurale proprii.

rezultă complexul imun Ag-Ac, Ag fiind

recunoscut și inactivat. Complexele imune sunt
internalizate de fagocite și distruse, sau în
urma internalizării se eliberează mediatori
biologici (de ex. histamina) care induc un
răspuns inflamator/alergic. Legarea specifică
Ag-Ac stă la baza unui test important în
serologia imună (ELISA - Enzyme Linked
ImmunoSorbent Assay) utilizat pentru
determinarea prezenței sau concentrațiilor de
Ac (sau Ag) în lichidele biologice: Ag atașat de
o suprafață solidă captează specific Ac din
proba biologică de analizat, formarea
complexului imun fiind apoi evidențiată prin
legarea unui Ac secundar (antiimunoglobulină
umană) pe suprafața căruia se găsește o
enzimă (cel mai adesea Peroxidaza sau
Fosfataza alcalină). Adăugarea substratului (de
obicei un leucoderivat) este urmată de apariția
produsului de reacție colorat I fotometrabil,
intensitatea colorației fiind direct proporțională
 1. Apãrarea nespecificã - Înnãscutâ

Din momentul pãtrunderii În organism a agen!ilor patogene prinbariere tisulare enzjme catabolice
(În special hidrolaze), ce/u/e fixe ºi mobile
a) Bariere mecanice: tegumentele (epiteliul
patogeni, se declanºeazã o reac|ie de alarmã de
dermic mucos ºi secretor) se opun invaziei ageniilor
primã linie, numitã reac{ie de fazã acutã, cu

patogeni, cu câteva exceptil (Leptospira.

mobjlizarea rapidã a mijloacelor ºi mecanismelcyr de

Strongyloides sfe/cc)ra//.s), jonc!junile strânse interceliJlare

apãrare celularã ºi umoralã existente, fãrã memorie imunã

la nivelul mucoaselor, miºcarea cililor În tractiil

ªi cu aceeaºi intensitate împotriva tuturor tipurilor de

respirator, a vllozitã!ilor intestinale,

patogeni. Forma comunã ºi cctmplexã a acestor
b) Bariere chimjce (acizi graºi, enzime pHul din
mijloace ºi reac[ii o constituie inflama{ia, la manifestarea

diverse compartimente peptjde antimicrobiene). Enzimele

cãreia pahicipã o serie de factori celulari (macrofage,

digestive cu ac{iune hidrolîticã (glucoziclaze, proteaze

granulocite plachete mastocite) ºi umorali (enzime ºi
lipaze, nucleaze) pot descompune unil microbi pãtrunºi În
reactan\i de fazã acutã) În caziil unei infecþii

tubul digestiv, înainte ca aceºtia sã-ªi poate manifesta ac(iunile

primare, aceste mijloace ºi mecanisme nu sunt ºi

lor patologice În mod similar acþioneazã În diferitele

nici nu pot fi specifice, ca urmare În primul rând ele

organe ªi þesuturi afectate ºi enzimele eliberate prin

sunt îndreptate în ansamblu Împotriva tuturor factorilor

clegranulare din lizozomii micro-ºi macrofagelor activate

nocivi fizici, chimici (toxici) ºî blologici (virali,

c) Bariere microbiologice - flora normalã prezentã

microbieni] parazitari) în al doilea rând însã, o parte din

În diverse compartimente (Eco/t În tubul digestiv, 8.

reactan{li fazei acute au ºi un rol protector important fa(ã de

structurile ªi func!îile proprii.

Doderiai.r) în vagin)

Pe pian nespeciric, organismul se apãrã Împotriva

invaziei microorganismelor

d) Dincolo de rolul substanțial în circulația producători de hialuronidază {factor de

lichidului tisular, substanța fundamentală dispersie) pot invada totuși țesutul conjunctiv,
glucozaminică - polimerul poros și continuu al în urma descopunerii rețelei de acid
acidului hialuronic, reprezintă o barieră hialuronic.
practic de netrecut pentru microbi. Câțiva e) Celulele fixe (macrofagele M0 - fagocite
agenți patogeni (Siafilococcus aureus), tisulare, mastocitele Ma - bazofile tisulare) și
mobile (fagocite circulante - monocite Mo și celule imune la locul infecției
polimorfonucleare neutrofile PMN, bazofile, • Identificarea și eliminarea patogenilor se
eozinofiie, plachete) ale sistemului imun face prin sisteme de recunoaștere non-
înnăscut, înglobează și distrug prin adaptativă: activează molecule care se
descompunere enzimatică (fagocitoză) atașează microbilor, cu rol în
patogenii extracelulari, iar prin pinocitoză identificarea acestora (acești factori pot
agregate moleculare țendotoxine, complexe avea expresie de suprafață, pot fi
imune). Enzimele hidrolitice, puse în libertate eliminați din celulele imune sau sunt
prin degranulare din lizozomi, acționează și prezenți în circulație)
în afara celulelor, dar cu riscul lezării
• Pune la dispoziție semnale pentru
structurilor proprii din apropiere. Macrofagele
alertarea sistemului imun adaptativ, cu
activate produc și pun în libertate o serie de
inițierea unui răspuns imun efectiv:
mediatori, ca interleukine, prostaglandine,
stimularea producerii de molecule co-
interferoni. Paraziții sunt atacați de eozinofiie.
stimulatoare (MHC clasa II, CD80/86,
Celulele tumorale și infectate cu virusuri sunt
inducția unui răspuns prin citokine /
distruse de limfocitele NK (natural kiler), cu
chemokine, IL-4,11-12/CCR, CXCR)
acțiune citotoxică exracelulară.
Caracteristicile și rolurile imunității înnăscute 1.1. Apărarea nespecifică celulară
pot fi sintetizate astfel:
- Leucocitele
• Este prima linie de apărare
Sub denumirea de leucocite sunt cuprinse
• Este precoce, fără specificitate
toate elementele figurate albe, nucleate ale
• Acționează similar pentru orice agent
sângelui, lipsite de hemoglobina, care pot fi
patogen (non-antigen specifică)
înșirate în 3 grupe principale: granulocite,
• Nu are memorie imună (nu protejează
monocite și limfocite.
postinfecție)
• Inițiază răspunsul inflamator ca o reacție
la injurie sau infecție
• Pune la dispoziție molecule efectoare &
 ' 1.1.1 Granulocitele leucograma periferică este: neutrofile (50-
70%), eozinofile (2-6%) și bazofile (sub 1%).
Sunt elemente figurate albe cu dimensiune
Ele se formează în măduva roșie, din
medie (10-12 gm). Denumirea provine de la
precursorul comun al tuturor elementelor
granulele prezente în citoplasmă lor.
figurate, numit celulă stern pluripotentă
Lizozomii granulocitelor se prezintă în frotiul
(hemohistioblast), cu trecerea succesivă prin
colorat sub forma unor granule fine. Natura și
fazele de mieloblast —» promielocit mielocit
tinctorialitatea granulațiior definește tipul
(neutrofil, eozinofil și bazofil) -» metamielocit
granulocitelor: neutrofile (conțin enzime:
—> granulocit nesegmentat -> granulocit
peroxidaze, fosfatază alcalină, peptidaze,
segmentat matur, proces stimulat de GM-
colagenaze, lizozim, beta-glucuronidaze),
CSF (factorul de stimulare a formării
acîdofile / eozinofile (conțin enzime și
coloniilor de granulocite și monocite), IL3 și
proteine bazice cu afinitate pentru coloranții
IL4 (fig.2). Nucleul segmentat al
acizi) și bazofile (conțin histamină, heparine,
granulocitelor mature nu conține nucleol(i), în
substanțe cu afinitate pentru coloranții
citoplasmă lor nu se găsesc nici ribozomi, iar
bazici). Proporția granulocitelor în
numărul mitocondriiloreste mult redus.

Celula stern Progenitor

Hematopoietica mieloid

EosinofH

Fig. 2 Originea celulelor implicate în răspunsul imun

Durata de viață a granulocitelor este de 9-13
zile, din care petrec numai câteva ore în
circuiație, patrulând în căutarea
«agresorilor». Ca urmare, marea majoritate a
granulocitelor se găsesc în măduva roșie,
precum și în organele și țesuturile periferice.
Stimulate prin chemotactism (fenomen cu
substrat chimic; factori de complement și
substanțe eliberate de microorganisme în
țesuturi), granulocitele se deplasează activ
prin mișcări ameboidale (cu implicarea
microtubulilor), pătrunzând din măduva roșie
în circulație, respectiv din sânge în țesuturi.
1.1.2 Monocitele, macrofagele
Monocitele sunt elementele figurate sanguine
cu dimensiunile cele mai mari (12-15 jim),
fiind prezente în sânge într-o proporție de 4-8
%. Ca elemente mobile, ajung și în organe și
țesuturi unde se transformă în macrofage:
celulele Kupffer din ficat, celulele microgliale
din sistemul nervos central, celulele
mezangiale intraglomerulare, macrofagele
periferice limfoide din plăcile lui Payer, etc.
Ansamblul acestor celule mobile reprezintă
sistemul monocito-macrofagic (SMM), cu
funcții fundamentale în apărarea nespecifică
și specifică a organismului.
Principalele funcții ale macrofagelor sunt:
endocitoza și pinocitoza nespecifică și
specifică (mediată de receptorii Fc, C3 și de
transferina); prelucrarea și prezentarea
structurilor antigenice specifice; formarea,
depozitarea și secreția unor mediatori cu
activități biologice variate (prostaglandine,
interleukine - IL-1, IL-6 - și TNFa).
Metabolismul fagocitelor poate fi studiat prin
evaluarea proceselor metabolice globale,
prin evaluarea unor sisteme enzimatice sau
prin evaluarea izolată a uneia sau mai multor
enzime din variate căi metabolice. Deși lanțul
respirator este activ în leucocite, activitatea
acestuia este limitată (mai ales la celulele
mature), necesitățile energetice/materiale
fiind acoperite în primul rând prin glicoliză și
șuntul pentozofosfaților. Majoritatea
enzimelor catabolizante sunt localizate în
iizozomi, în interiorul cărora are loc
distrugerea corpusculilor și microbilor ingerați
prin endocitoza,
1.1,3 Celulele dendritice
Sunt celule derivate din măduva osoasă,
specializate în prezentarea antigenului
limfocitelor CD4 (Th) sau CD8 (Tc), în scopul
inițierii răspunsului imun primar. Există trei
tipuri de celule dendritice:
' 1.1.4 Mastocitel e (și bazof ilele)
Sunt celule produse în măduva osoasă,
având structură și funcții similare, care își
desfășoară activitatea: în țesuturi
mastocitele (mai ales la nivelul mucoaselor),
iar bazofilele în circulația sanguină.
Mediatorii preformați existenți în granulele
lor, se eliberează ca răspuns la legarea C3a,
C5a (anafilatoxine), a unor lectine și mai ales
a unor alergeni la IgE, fixate în prealabil pe
suprafața celulei: histamina (efect
vasodilatator și de creștere a permeabilității
vasculare), IL-5, IL-8, TNFa (atrag neutrofile
și eozinofile în țesuturi), PAF - factorul
activator plachetar (atrage bazofile în
țesuturi). Degranularea unui număr mare de
celule în același timp conduce la declanșarea
1. celulele Langerhans, localizate în piele
2. celulele interdigitate, localizate în ariile T
(cortexul profund) ale ganglionilor
limfatici
3. celulele dendritice foliculare, localizate în
ariile B ale nodulilor limfatici (cortexul
superficial)
Primele două exprimă intens pe suprafața lor
MHC II, fiind specializate în prezentarea
antigenelor limfocitelor CD4.
unor severe crize de tip anafilactic,
caracteristice tipului I de reacție imună
patologică.
-
1.1.5 Limfocitele
Reprezintă 20-40% din elementele figurate
albe circulante. în funcție de originea lor
timică sau medulară (Bone marrow), au
markeri deosebiți și sunt desemnate cu T
(60- 70%) și B (7-19%). Limfocitele Th (CD4)
au funcții ajutătoare (helper), cele Tc (CD8)
devin citotoxice (numite și ucigașe - killer)
sau supresoare Ts, în urma unor sensibilizări
specifice față de unele substanțe antigenice.
Limfocitele NK (8-18%) sunt limfocite mari,
granuloase, cu funcții similare cu ale
limfocitelor T citotoxice, fără receptori
specifici pentru Ag, capabile de acțiune fără
stimulare prealabilă (aparțin sistemului imun
nespecific, celular). Se dezvoltă în măduva
osoasă, iar apoi sunt întâlnite în circulația
sanguină, sinusoidele hepatice și splenice
(nu și în duetul limfatic toracic), fiind angajate
rapid în infecții bacteriene. Sunt celule
«ucigașe» (Natural Killer), angajate în
recunoașterea spontană și uciderea precoce
a celulelor proprii transformate malign sau
infectate cu virusuri (înaintea activării
imunității dobândite) și pot secreta IFNy (ca
urmare a legării la celule infectate viral).
Recunosc structuri “alterate” ale
membranelor celulare: prin killer inhibitory
receptors (KIR) se leagă la selfAg (MHC I)
prin contact direct celulă-celulă, recunoscând
celulele proprii (funcția killer este inhibată de
descoperirea MHC I pe suprafața celulei).
utilizare în triaturi clinice pentru tratamentul
tumorilor.
1.2. Apărarea nespecifică umorală
în cursul reacției de fază acută, elemente
celulare ale SMM activate, produc și
eliberează în circulație o serie întreagă de
substanțe biologic active: amine vasoactive,
enzime și diferiți mediatori, purtători de
semnale. Acești factori își manifestă acțiunile
comune la nivelul sistemului microvascular,
Țintele potențiale: celule infectate cu virusuri
sau transformate malign, care își reduc
expresia MHC I pe suprafața lor, killer
activatoiy receptors (KAR) fiind activați:
funcția citotoxică este declanșată prin
eliberarea unor molecule similare cu factorii
de complement C9 (perforine), care
polimerizează în membranele celulelor țintă,
sub forma unor pori prin care se scurge
conținutul celular.
Alte molecule intră în interiorul celulei
declanșând apoptoza (moartea celulară
programată) - fragmentarea ADN-ului
nuclear. Efectul citotoxic este accentuat de
IL-2, IL-12 și IFN. în urma activării cu IL-2,
NK devin celule LAK (lymfokine activated
killer),
producând o inflamație microvasculară
leucocitoclastică, uneori și necrotizantă.
Microvasculita reprezintă deci forma generală
de manifestare a inflamațiilor.
1.2.1 Amine vasoactive
Histamina eliberată din mastocite, bazofile și
plachete, ca răspuns la injurie (traume,
temperaturi extreme), reacții imune (IgE -
FcR pe suprafața mastocitului, macrofagului),
anafilatoxine (fragmente C3a, C5a), citokine
(IL-1, IL’8), neuropeptide, determină bradikininei (BK) are loc prin clivarea
vasodilatație și contracția celulelor kininogenului cu greutate moleculară mare
endoteliale venulare, cu lărgirea joncțiunilor. (HMWK), declanșată de factori asociați cu
Serotonina prezentă în granulele dense coagularea: F Xlla clivează kalicreina din
plachetare este eliberată în urma agregării prekalicreină, kalicreina scindând apoi
plachetare. Are efect vasodilatator similar cu HMWK în BK și LMWK (low-motecular
al histaminei. weight kininogen).
Acționează mai lent decât histamina și sunt
1.2.2 Kinine plasmatice
rapid descompuse / inactivate de kininaze.
între enzimele lizozomiale eliberate din Efectele cele mai frecvent descrise ale BK
macrofage, predomină serinproteazele, din sunt:
care există un număr de peste 40 de feluri • Acționează asupra celulelor
deosebite în organism. Activându-se reciproc endoteliale, producând
prin proteoliză, totalitatea acestor contracția
serinproteaze alcătuiește sistemul umoral acestora, ceea ce duce la creșterea
proteolitic al apărării, prezent și activ peste permeabilității vasculare
tot în organism, pornind de la elementele • Crește expresia ECAMs (endottielial
figurate albe, prin sistemul cell adhesion mofecufes), ceea ce
bradikininoformator și inițiator al inflamației, conduce la aderarea și extravazarea
la coagulare-fibrinoliză, până la sistemul leucocitelor
citolitic nespecific al properdinei și • Posibi I efect ch emotactic
complementului. Dintre factorii cuprinși în • Produce contracția musculaturii
acest sistem, o însemnătate deosebită revine netede non-vasculare (bronșice)
sistemului kininoformator. Formarea
Blochează impulsul nervos, duce la 3. C5-C9: atac (complex de atac membranar
relaxare musculară distală - MAC).
• Este un stimulator nervos foarte Formarea complexului imun (combinarea Ag-
putemic - declanșează durere. 1.2.3 Sistemul complemetului

Reprezintă un ansamblu plasmatic de

enzime/proteaze inactive inițial (zimogeni) și patogenului. Ac servesc doar pentru
de proteine cu acțiune citolitică, a căror identificarea țintei atacului celular
activare nu solicită nici o sensibilizare (Macrofagic) sau umoral (prin calea clasică
specifică imună prealabilă. Sistemul de activare a sistemului complement).
complement este alcătuit din 25 proteine - Activat pe calea clasică (C1) sau alternativă
factori de complement (C1-9) și properdină, (C3), prin scindări proteolitice succesive se
subdivizați în 3 categorii: formează MAC (C5 - C9) - un complex proteic
1. C1q, r, s-recunoaștere polimerizat în membranele microorganismelor
2. C4, C2, C3: activare. sau celulelor țintă (tumoraie, non-self sau
Ac) nu înseamnă și distrugerea Ag /
infectate cu virusuri) - figura 3.
CLASSIC
PATHWAY

Inflsinrnatiori and

- Lysis

Fig. 3 Etapele activării sistemului compleme

Funcționarea acestui sistem citolitic complex, conținând mai mulți factori enzimatici
(serinproteaze) și citolitici, este condiționată
de presensibilizarea organismului cu un
anumit antigen imunogen, care a declanșat
producția anticorpilor specifici. Antigenele
sunt exprimate sau fixate pe suprafața
celulelor afectate, astfel încât în prima fază a
activării (numită recunoașterea țintei) se
desfășoară reacția antigen-anticorp pe
suprafața acestor celule. Ig se fixează pe
suprafață prin porțiunile lor Fab, iar prin
porțiunile lor Fc fixează factorul C1q de
complement din triada C1q,r,s. în urma
acestei fixări și în prezența ionilor de Ca 2;
devine activ zimogenul serinproteazic C1s
(esteraza). Aceasta transformă (prin
proteoliză) un alt zimogen serinic, C4 în C4a,
care se încadrează și el în complexeul format
anterior și transformă enzimatic factorul C2 în
C2a. Aceasta din urmă, în prezența ionilor de
Mg++, ca serinoprotează activatoare a
factorului C3, se asamblează ca ultim
component în complexul proteinic de mai
sus. Cu aceasta se încheie prima fază
specifică (de recunoașterea țintei) a activării
complementului. Din acest moment activarea
și amplificarea restului factorilor de
complement și de properdină, precum și a
fazei de atac împotriva membranei, se
desfășoară în mod identic.
în afara funcției litice directe, factorii
sistemului complement îndeplinesc și alte
roluri în inflamația acută, care facilitează
preluarea și distrugerea patogenilor de către
fagocite:
• Vasodilatație, creșterea permeabilității
vasculare, degranularea mastocitelor
(C3a, C5a)
• Chemotaxia leucocitelor, cu creșterea
expresiei moleculelor de adeziune -
integrinelor - endoteliale (C5a)
• Ca și opsonine, facilitează fagocitoza
(C3b, C3bi).
în contrast cu sistemul specific al
complementului, activarea sistemului
properdinic (factorii B, P, D) ocolește faza
specifică a recunoașterii țintei și începe direct
cu activarea factorului C3, prin factorul B al
properdinei.
Aceasta este o proenzimă serinproteazică, cu
masa moleculară de 93.000 d, prezentă în
plasmă într-o concentrație de 0,2 g/l. Factorul
B poate fi activat de mai mulți factori
endogeni (serinproteaze proprii, ca factorul
D) și exogeni, (unele lipopolizaharide,
endotoxine microbiene, extracte de levuri:
zimozanul) (fig.4).
Fragmentul C3b, eliberat în urma scindării
proteolitice a C3 se fixează covalent pe o
suprafață celulară din apropiere și realizează
astfel un loc de ancorare pentru factorul D
zimogen, care transformă factorul B inactiv în
forma activă Bb.
 $
țj.

Fig. 4 Căile alternative ale activării sistemului complementului

Fragmentul C3b (cofactor), cuplat cu factorul Bb diametru de mai multe sute de nanometri
(componentul catalitic) formează împreună (fig. 5).
enzima C3-convertază. Această enzimă este
stabilizată de factorul P (properdinic), care, depunându-se pe o suprafață celulară, poate forma
prin amplificare alte complexe C3bBbP. Prin aceasta se activează o altă serinprotează, C5-
convertaza, care transformă prin proteoliză C5 în C5a și C5b.
După această fază de amplificare urmează faza atacului celular, în cursul căreia factorii C5b, C6,
C7, C8 și C9 pătrund în interiorul membranei celulei țintă, în care se asamblează, formând pori
largi cu un
de concentrație, ionii de Ca2+ pătrund în mod proteazelor.
exploziv din lichidul interstițial în celule, Activitatea serinproteazelor în lichidele
provocând contracția excesivă a proteinelor biologice și în țesuturi este limitată în spațiu
contractile - conduc ia distrugerea spontană a și timp de către alte glucoproteine, numite
celulei. antiproteaze. Aceste glucoproteine, cu mase

Recent s-a descris o a treia cale de activare moleculare de 54.000 și 82.000 d, produse în

a sistemului complement, șuntând complexul hepatocite, dispun în molecula lor de

de inițiere clasic (C1q + C1r + C1s): calea secvențe aminoacidice, care sunt rezistente

lectinică (fig. 4). Proteina care leagă manoza la proteoliză și se potrivesc în miezul activ al
serinproteazelor. Prin acoperirea centrului
la suprafața germenilor patogeni (MBP) are
activ al acestora, împiedică desfășurarea
capacitatea să activeze proteolitic direct
activității hidrolitice. Unele antiproteaze au un
factorul C4, în continuare procesul decurgâng
spectru larg de acțiune:
similar cu activarea pe calea clasică.
• a1-antitripsina acționează asupra
1.2.4 Reglarea proteolizei tripsinei, chimotripsinei, trombinei,

Reiese că sistemul umoral proteolitic al elastazei, colagenazei, plasminei,

apărării, prin proprietatea componenților săi kalicreinei

de a se activa reciproc, reprezintă un mijloc • antitrombina III este eficientă împotriva

substanțial, atât în lupta împotriva agenților trombinei și factorilor, Xa, IXa, Xlla, Xla,

patogeni, cât și în producerea leziunilor kalicreina, plasmina

morfologice și a tulburărilor funcționale Altele însă acționează exclusiv asupra unui

proprii. Este evident și faptul, că în singur fel de substrat:

majoritatea cazurilor aceste leziuni și tulburări • PAI - inhibitorul activatorului

nu sunt produse de agenții înșiși, ci mai plasminogemului acționează asupra

degrabă de serinproteazele proprii, în t-PA.

asemenea cazuri agenții patogeni "apasă • inhibitorul C1s-esterazei acționează

numai câte un buton declanșator pe tabloul împotriva C1s activat,

de comandă" al inflamației, în urma căreia se • inhibitorul factorului B properdinic

inițiază avalanșa activării explozive a asupra factorului B.

Un efect inhibitor nespecific asupra acestor
serinproteaze îl au și celelalte antiproteaze citolitice poate fi suspendată pe plan
din plasmă: at-antitripsina, a2- nespecific și cu EDTA, care complexează
macroglobulina. Activitatea sistemelor ionii de Ca** și Mg** din cascada activării.
Evolu|ia ºi gravitatea (extinderea sau stingerea) 1.3.1 Modificãri hemodinamice ºi

unei jnflama|ii microvasculare este determinatã de de permeabilitate vascularã

modificarea succesjvã a raporiului dintre cantitatea Reac!ia vascularã localã este respon§abilã de semnele

proteazelor ºi anti proteazelor prezente. celsiene ale inflama{jei (rubor, ca/or, fumor, do/or) .

figura 6. D
1.3 Inflamaþia acutã
intensitate propor{ionalã cu intensitatea injuriei,
lnflama{ia este o reac!ie a þesuturilor vji, vascularizate,
modificãrile hemodinamlce apar precoce dupã injurie

fa[ã cle o agresiune localã. Rolul reac{jei inflamatorii

manifestându-se ini{ial sub forma unei vasoconstric!ii

acute este acela de diluare, distrugere ºi îndepãr[are a

pa§agere urmatã de vasodilata|ie arterictlarã
substan!elor / particulelor dãunãtoare / strãlne, izolarea
persistentã cu deschiderea totalã a patuliil vascular,
zonei infectate / inflamate stimularea rãspunsului imun
creºterea fluxului sanguin (rLibon ªj a metabolismului
specific ºi în ultimã instantã -vindecarea.
local (ca/On

\'asodHation
(redr" neat)

VasctJla,
pormoabiliv
ledema)

Cellular

(pljg)

Thiombosrs
(clob)

Fig. 6 Modificãri vasculare În inflamaþia acutã

Creºterea permeabilitãþii vasculare poate fi: ˆ întârziatã / susþinutã -prin distrugerea

ˆ imediatã / pasagerã - datoritã celulelor endoteliale.

contracþiei celulelor endoteliale ca Presiunea hidrostaticã superioarã presiunii

rãspuns la ac!iunea histaminei, coloidosmotice (chiar ºi la capãtul venular al

bradikininei, serotoninel capilarelor) ºi creºterea permeabilitãþii

 | Tighlbjftțtng j j

Fig. 7 Extravazarea leucocitară

Inițial, în spațiul interstițial trec PMN: se
acumulează în 30-60 minute de la apariția
agentului declanșator, fagocitează “intrusul''
și țesuturile lezate, eliberează enzime
lizozomale (figura 8). Dacă inflamația
persistă, după 12-18 ore interstițial este
infiltrat cu mononucleare (macrofage și
limfocite). Macrofagele suplimentează
activitatea PMN, prezintă Ag limfocitelor T.
Dacă inflamația continuă, răspunsul
inflamator este suplimentat și accentuat cu
elemente ale imunității dobândite: producere
de Ac și limfocite T specializate (Ac activează
și sistemul complementului).

vasculare, conduce la transformarea transudatului

în exudat (tumor), cu acumularea de lichide în Figura 8. Dinamica infiltrării leucocitare
spațiul interstițial (edem). Comprimarea
terminațiilor nervoase locale determină durerea
(do/or).

1.3.2 Chemotactismul și extra vaza rea

leucocitară
Staza sanguină în teritoriul inflamat modifică
dispunerea leucocitelor în raport cu peretele
vascular (acestea trec din axul torentului sanguin
la periferie - „marginarea” leucocitară).
Chemotactismul este un fenomen cu substrat
chimic, declanșat de o serie de reactanți ai fazei
acute eliberați în țesutul lezat, ca leucotrienele
(LTB4), factorul de complement C5a, IL-8, PAF,
lipopolizaharide bacteriene (endotoxinele - LPS),
produșii de degradare ai fibrelor de colagen și ai
altor constituenți celulari. Producerea unor
molecule de adeziune (E-selectine l integrine:
endothelial leucocyte adhesion molecule ELAM-1,
intercellular adhesion molecule ICAM-1, vascular
cell adhesion molecule VCAM-1) de către celulele
endoteliale, determină PMN, Mo și Ly să adere
(prin receptorii complementari: sialyl Lewis X GP,
leucocyte function associated antigen LFA- 1 și
Mac-1, very late antigen VLA-4), să emită
pseudopode și să se strecoare printre spațiile
endoteliale în țesuturile invadate/ lezate (fig.7.)

1.3.3 Fagocito Manifestat în cursul

za
primului contact al
Este un proces activ, micro- și macrofagelor
inițiat de legarea cu particule de origine
agentului patogen prin străina, procesul este
intermediul unor nespecific, are ioc
receptori, emiterea de destul de lent, prin
pseudopode intermediul unor
membranare și receptori «gunoier»
internaîizarea lui. (CD36), aceiași
 indiferent de tipul (CD16, CD64),
agentului patogen, respectiv pentru
însă în cazul unei factorul C3b (CD11b),
presensibilizâri angajate în reacțiile
anterioare, agentul antigen-anticorp. Ca
patogen se combină urmare, în comparație
întâi cu opsonine cu cea nespecifică,
(figura 9): anticorpi endocitoza specifică
specifici și / sau are un randament
factorul de considerabil mai

complement C3b, mare. Ccrpusculul fixat

formând complexe (pe plan nespecific sau

imune circulante, specific) pe structurile

respectiv particule receptoare ale

membranei micro- și
opsonizate cu C3b,
•• Dtacwoibrndlh
macrofagelor, este
g
înconjurat de porțiuni
de membrană,
i
Ol
înglobându-se în
Mwoa'gajyi'n
(a) Attactimart
bynonswcificrtcsptais interiorul celulei, sub
forma unui corpuscul
♦
învelit, numit și
Fc
rttaptar fagozom. Fagozomul
înglobat în citoplasmă,
++
deplasându-se de-a
(C| C3b rtCațifor
lungul tubulilor ‘
ergastoplasmei
+4+

(proces actin-

Fig. 9 Opsonine dependent). face

Membranele micro- și anastomoză cu câte

macrofagelor conțin un lizozom. în interiorul

structuri receptoare fagolizozomului format

specifice pentru are loc

porțiunile Fc ale descompunerea

imunoglobulinelor enzimatică a
corpusculilor D

supe
(microbilor, virusurilor,
roxid
complexelor imune)
dism
înglobați. Succesiunea
utaz
fazelor endocitozei
a)
este prezentată în
o H2O2 + CI2
figura 10 (fagozom -
fagolizozom-vacuolă ->2H0C!
(MPO
digestivă - corp
mieloperoxidaz
rezidual). Distrugerea
a - in granulele
intrafagolizozomială a
azurofile, doar
microbilor se
în PMN nu și
realizează prin mai
în MG)
mult mecanisme.
"Explozia oxidativa”,
activată în urma
fagocitozei, se
caracterizează prin
consum crescut de 02,
creșterea oxidării
glucozei și produce
substanțe care sunt
toxice directe pentru
bacterii:
• Speciile reactive
ale oxigenului - antonul
superoxid, apa
oxigenată, acidul
percloric: o 202 +
NADPH -> 202- +
NADP + H+ (NADPH

oxidaza)

o 02- + 2H+

>H202-H»H0*
(SO
 Elimination

Fig.10 Etapele fagocitozei

Radicalii derivați ai 02 sunt detoxifiați de prezente. Enzima cu acțiune hidrolitică,
ceruloplasmină, transferină, superoxid numită iizozim (muramidaza) descompune
dismutaza (SOD), catalază și glutation acidul muraminic din glucozaminogiicanii
peroxidaza (H2O2). peretelui bacteriilor Gram pozitive.
• Produși derivați ai nitrogenului NO
1.3.4 Produși ai macrofagelor activate
(monoxidul de azot) produs de NO
sintetaza inductibilă (iNOS) - enzima este Cytokinele sunt produși celulari de natură

indusă de cytokine, LT, TNFp, proteică cu rol de "mesaj' chimic între

• Proteinele cationice distrug microbii prin componentele sistemului imun. Această clasă

producerea unor modificări structurale de substanțe cuprinde interieukine, interferoni

denaturante, Lactoferina - leaga Fe++, iar
Vitamina B12 - binding protein leagă
Vitamina B12, necesare pentru creșterea
bacteriană,
• Enzimele hidrolitice de origine lizozomială,
inclusiv serinproteazele, nu numai că
acționează intrafagolizozomial, dar în urma
eliberării lor spre exterior prin degranulare,
descompun și structurile proprii, activează
prin proteoliză și o serie de alte proenzime
și factori de creștere (PDGF, EGF, FGF,
TGF’p) (figura 11).
IL-1, IL-6, TNF-ct și -p, IFN-y sunt importante în
mod special in inflamații, activează endoteliul
vascular, ficatul (IL-1 si 6, TNF-a), creierul (IL-
1), IL-8 este chemotactică pentru neutrofile, iar
TNF în șocul toxic.
NO - produs în celulele endoteliale și
macrofage are rol in relaxarea musculaturii
netede vasculare (vasodilatație), reduce
agregarea plachetară și aderarea neutrofilelor.
 Mast calls

Nejropeptides
Histamine,
leukotrienas, PGD2,
tryptases,
Bacteria and their producte chemokines, TNF

Complement
Hsps, HMGB1,
C5a, bacreria-G3bi
formyl-peptides

Macrophages, APCs Azurocidin Respiratofy burst, Neutrophils

Activate metalic-
prcteinașes, inactivate
Antigai protease inhibitors
Defensins
Interferai-y,
TNF, GM-CSF
TNF, chemokmes

4. Lymphocytes

Recruit,
activate

Fig. 11 Interrelații între elementele celulare și umorale angrenate în apărarea imună nespecifică
Interferonii sunt produși de celulele
infectate cu virusuri, acționează ca și
mesageri de scurtă durată care protejează
celulele Învecinate de infecția virală.
• a interferonul (codificat de o familie de
20 de gene în cromozomul 9, este
produs de limfocitele T, B și MQ) și p
interferonul (codificat de o singură
genă în cromozomul 9, este produs de
celulele epiteliale și fibroblaști) inhibă
replicarea virală, cresc numărul NK și
induc antigenele MHC-I
• y interferonul (codificat de o singură
Ly T și NK) activează macrofagele și
induce antigenele MHC-II, fiind eficace
în apărarea imună împotriva infecțiilor și
proliferărilor maligne.
După expunere corespunzătoare cele mai
multe celule sunt apte să producă cel puțin
un tip de IFN I.
Tipul I de IFN (a și Ș) poate fi indus de
asemenea de LPS (endotoxina bacteriană),
IL-1 și TNF.
Sinteza IFN-y (tipul II de IFN) este înalt
reglată numai în anumite tipuri de celule și
este indusă de stimuli specifici; fiind factor

genă în cromozomul 12, este produs de major de activare macrofagică, are rol
crucial în
mecanismele de apărare nespecifică patogeni.
ale gazdei împotriva a numeroși Răspunsul proinflamator al IFN:
 • Liza oxidativă: crește expresia NO eliberează din fosfolipidele cuprinse în
sintetazei, mieloperoxidazei, superoxid membranele celulelor un acid gras poiinesaturat,
dismutazei cu catena lungă (20 atomi de carbon), numit
• Citokine și receptori: crește producția IL- acidul arahidonic. Acesta poate deveni

12 (activează NK și induce suplimentar substratul a două enzime deosebite:

IFN-y), IL-6 (rol în diferențierea și ciclooxigenaza sau lipooxigenaza (figura 12).

maturarea Ly T și B), TNF-a și expresia Cea dintâi transformă acidul arahidonic în

receptorilor TNF-a
• Chemoatractanți stimulează producția
de chemokine și receptorii CCR, CXCR,
Platelet activating factor (PAF) și
receptorul lui; receptorul C5a
• Sistemul Complement - producerea de
C1q, C2, C3, C4, factorii B, H și I.
• Molecule de adeziune - selectine și
liganzii lor, integrine, molecule de
adeziune celulare
• Lipide și steroizi - generate de
Fosfolipaza A2, Lipooxigenaza,
ciclooxigenaza (vezi 1.3.5)
1.3.5 Modularea temporară
inflamației
Modulatori pe termen scurt ai inflamației sunt
niște derivați lipidici, numite prostaglandine și
leucotriene (SRS-A). Prostaglandinele au fost
identificate la început în lichidul spermatic, în
secreția veziculei seminale și în prostată la
bărbați. Ulterior s-a constatat că aceste
substanțe sunt prezente în toate organele și
țesuturile, ambelor sexe. în cursul reacției de
fază acută, fosfolipaza A2 se activează și
chimice, au fost numite substanțele cu acțiune
lentă a anafilaxiei (Slow Reacting Substances of
diferite prostaglandine (PG) izomere și cu acțiuni
biologice deosebite și desemnate de la A până H
(PGA, PGB.........................PGH). PGE este un
bronhodilatator puternic, în schimb PGF este un
bronhoconstrictor.
J Prostaglandine și tromboxani: via COX:
• cauzează vasodilatație și edem
prelungit;
• proiectiv (mucoasa gastrică);
• COX blocate de aspirină și AINS
(bfocanții COX2 - recent descoperiți
- blochează doar formarea PG cu
rol inflamator și nu și a acelora cu
rol fiziologic)
a Leucotriene: via LOx (figura 12) -
Lipooxigenaza introduce un radical
hidroperoxidic în molecula acidului
arahidonic și îl transformă în leucotriena A
(LTA), care urmează să fie transformată
enzimatic în LTB, apoi în LTC, LTD și LTE,
prin fixare de glutation.
Leucotrienele au efecte biologice puternice,
anafilactogene, care nu se manifestă imediat, ci
după o oarecare perioadă latentă. Din acest
motiv, înaintea identificării structurilor lor
Anaphylaxis, SRS-A=LTC4+LTD4+LTE4).
Mecanismul formării prostaglandinelor și
leucotrieneloreste prezentat în figura nr. 12,
Acid arahidomc

ac, glutamic)

Fig. 12 Sinteza prostaglandinelor și leucotrienelor

1.3.6 Efectele sistemice ale inflamației
1.3.6.1 Febra
Este principala manifestare clinică sistemică a
inflamației (mai ales asociată bacteriemiei),
cauzată de stimularea centrilor termoreglatori
hipotalamici de către diverși agenți pirogeni
sintetizați și eliberați de MQ (IL-1, TNF, PGE).
Se datorează vasoconstricției tegumentare
(stimulare simpatică) cu scăderea pierderilor de
căldură.
activate, care accelerează activitatea mitotică a
precursorilor medulari ai PMN (în infecții
bacteriene) și limfocitelor (în infecții virale),
însoțită deseori de deviere la stânga a formulei
leucocitare.
Anumite infecții grave (febra tifoidă, infecții cu
protozoare, ricketsii) pot evolua însă cu
leucopenie.

1.3.6.2 Leucocitoza
Este principala manifestare / caracteristică
biologică a inflamației, determinată de CSF
(colony stimulating factor) produs de MQ și Ly
 2. Apărarea specifică a organismului

în cadrul apărării specifice a organismului seif), chiar și în cadrul aceleiași specii sau familii.
funcționează mecanisme celulare și umorale, ca Această individualitate biologică a organismelor
și în cadrul celei nespecifice, cu două aspecte se realizează prin existența pe suprafața celulelor
diferite: în cursul unui răspuns imun specific, lor a unor structuri macromoleculare specifice,
aceste mecanisme sunt puse în funcțiune, pe de numite markeri, identice la toate celulele proprii,
o parte de agenți specifici, iar pe de altă parte, dar deosebite de cele existente pe celulele altor
intensitatea și randamentul acestora este mult indivizi. Ca urmare, toate celulele purtătoare ale
superioară celor nespecifice. Apărarea specifică acestor markeri vor fi recunoscute ca proprii, fără
a organismului variază în funcție de agentul manifestarea reacțiilor de respingere. în schimb,
patogen, este tardivă, înalt specifică și prezintă markerii deosebiți ai celulelor altor indivizi vor fi
memorie imună. considerați improprii și vor declanșa din partea
Scopul fundamental al apărării specifice a sistemului imun reacții restrictive de apărare
organismului îl constituie deosebirea structurilor multiple.
individuale, proprii (seif) de cele improprii (non
Tabel I. Comparație între apărarea imună specifică / nespecifică
Imunitate adaptativă f specifică Inflamație - Imunitate înnăscută

Se dezvoltă lent Se dezvoltă instantaneu

Antigen specifică Nespecifică
Durează - are “memorie” Durată limitată zile—> săptămâni
Implică un tip de Leu: Ly Implică mai multe tipuri de Leu + PI
Implică un tip de proteine plasmatice: Multiple tipuri de proteine plasmatice: factorii
imunoglobulinele-Ac coagulării, sistemul complement, kinine
2.1 Noțiunea de antigen imunogen al unui
Epitope

Antigenul este o moleculă complexă, recunoscută antigen sunt:

și inactivată prin legarea specifică la structuri a) gradul de

proteice numite anticorpi, împreună formând diferență

complexul imun. Specificitatea formării structurală

(multivaient)
complexului imun stă la baza unui test important
Epitopes
în serologia umană: ELISA (Enzyme Linked
Immunosorbent Assay), utilizat pentru Antigen
față de
determinarea concentrației antigenelor sau
anticorpilor în lichidele biologice.
Pătrunși într-un organism gazdă, markerii
componentele endogene
elementelor celulare aparținând unui organism
b) distanța filogenetică între antigen și gazdă
străin, declanșează un răspuns specific (imun) de
c) accesibilitatea epitopului pentru recunoaștere
apărare / se comportă ca antigene. Pentru
imună
aceasta antigenul trebuie să aibă o masă
moleculară minimă de 10,000 d, în care trebuie să
fie localizată cel puțin o structură specifică, numită
epitop (uneori epitopi multipli), care determină
specificitatea imună a antigenului (fig. 13).
Epitopuî solitar, fără de un purtător
macromolecuiar se numește haptenă. Caracterul
de antigen, adică prezența în macromoleculă a
epitopului (epitopilor), nu înseamnă însă în toate
cazurile și imunogenicitate (capacitatea de a
declanșa un răspuns imun).
Factorii care determină / influențează potențialul
la) Single epitope (univalent)
mecanismul, dar se pare că sunt angrenate și
macrofagele.

Multiple antigenic epitopes

Fig. 13 Structura generală a antigenului

d) calea de administrare a antigenului
(intravenos pentru Ag corpusculare - virusuri,
bacterii; subcutan pentru Ag solubile -
proteine, fosfolipide, acizi nucleici)
e) doza de antigen: pătrunderea într-un
organism a unui antigen în cantități excesive,
poate să producă paralizia sitemului imun al
gazdei, ducând la manifestarea unei
imunotoleranțe; toleranța imună apare și dacă
un antigen este administrat în doze similare
pe căi diferite: enteral, subcutanat sau
intravenos.
f) frecvența de administrare a antigenului
(administrări multiple îl fac mai imunogen)
g) imunogenicitatea Ag solubile este crescută
prin adăugarea adjuvanților (de exemplu la
vaccinuri, adăugarea sărurilor de aluminiu
sau de calciu); nu se cunoaște cu precizie
Antigenele de natură endo-sau exogenă, care au
capacitatea de a dezvolta un răspuns imun foarte
puternic, fără a necesita prelucrare prealabilă în
sistemul monocito-macrofagic, sunt numite
superantigene. Prezentarea acestora se face prin
intermediul CMH clasa a il-a (porțiunea laterală a
lanțului VȘ)- vezi 2.2, direct receptorului iimfocitar
T (TCR) - porțiunea laterală a lanțului Vp din
structura acestuia (vezi 2.4).
2.2 Markerii celulari ai individualității
biologice - CMH: complexul major de
histocompatibilitate
Aceste structuri specifice au fost descoperite de
Dauset întâi pe suprafața leucocitelor, fiind numite
antigenele leucocitare umane (Human Leukocyte
Antigens, HLA-A, B și C). Acești markeri sunt
exprimați pe suprafața tuturor celulelor somatice
(cu excepția celulelor germinale) și au fost numiți
HLA de clasa l-a. Prezența unor markeri
suplimentari (HLA-DP, DQ și OR) pe imunocitele
<;tnss I molecule
Membrane-distal
domains
Metntwunc-firoximil
domxias Ug-fold
struwurO
Tronsmembranc segment
Cyltiplasmic ta.il
umane (macrofage, limfocite B și limfocitele T
activate) a fost evidențiată de Benacerraf, acestea
fiind numite HLA de clasa a ll-a. Datorită prezenței
ubicuitate într-un organism a markeriior HLA, la
propunerea OMS ansamblul lor a fost numit
complexul major de histocompatibilitate CMH -
(Major Histocompatibiiity Complex, MHC).
2.2.1. Structura markeriior de
histocompatibilitate
Markerii CMH sunt proteine sau glucoproteine
dimerice, formate din câte un lanț peptidic greu și
unul ușor. Lanțul greu (alfa) al antigenelor HLA-A,
B și C are masa moleculară de 45kd (are trei
regiuni buclate a1, a2 și a3) și este fixat cu
capătul lor C-terminal în membranele celulelor
(fig. 14).
Lanțul ușor, numit B2-microglobulină, cu masa
moleculară de 12kd, este fixat doar prin legături
fizice/necovatente de lanțul greu (regiunea a3).
Astfel se poate elibera ușor și se excretă rapid
(Jass H molecule
prin urină. Prezența lor în urină semnalizează o
leziune tisulară gravă (proliferare tumorală,
respingere de grefă).
Substanțele HLA-D (P, Q și R) se numesc
antigenele de histocompatibiliate de clasa a Il-a și
se găsesc exclusiv pe suprafața imunocitelor.
Sunt glucoproteine dimerice (fig. 14), ambele
ancorate în membranele imunocitelor: lanțul greu
(a) are masa moleculară de 30-34kd, cel ușor (Ș)
- 26-29 kd. Ele funcționează ca receptori pentru
stimul» antigenici, informația fiind transmisă spre
genomul celulei.
Structura cristalină a MHC a dovedit existența
unui șanț alcătuit din foi p-pliate anti-paralele (la
baza șanțului) și a-helixuri (pe laturile șanțului).
Regiunile a1 și a2 ale CMH clasa I și a1 / p1 ale
MHC clasa II formează "imaginile în oglindă” cu
rolul de a alcătui șanțul de legare al peptidului
antigenic. Aminoacizii poziționați de- a lungul
șanțului interacționează (prin legături de hidrogen
și atracții de tip ionic) cu aminoacizii peptidului,
stabilizându-1. CMH I prezintă oligopeptide mici
(9 Aa) de origine proprie sau virală, iar CMH II
prezintă oligopeptide cu cel puțin 12-15 Aa
extrase din antigene exogene care au fost
fagocitate și procesate (de ex. bacterii).
Produși! «MHC de clasa a lll-a» sunt reprezentați
de factorii C2 și C4 de complement și de factorul
B properdinic. în realitate nu sunt echivalenți cu
adevărații markeri din clasele l-a și ll-a, deoarece
nu prezintă variațiuni individuale, nu sunt fixați pe
suprafața celulelor - circuiă liber în plasmă. Au
fost cuprinși în categoria markerilor MHC, din
cauza situării învecinate în același cromozom 6 a
genelor lor structurale cu cele ale markerilor MHC
adevărați.
2.2.2 Transmiterea ereditară a
haplotipuriîor sistemului CMH
S-a constatat, că genele de structură, care
comandă biosinteza markerilor CMH I și CMH II,
sunt localizate pe brațul scurt al cromozomului 6
(6p), având caracter poligenic și polimorf. Gena
de structură a B2 microglobulinei este localizată
în cromozomul 15. Genele CMH utilizează loci
diferiți pe cromozomul 6p {fig. 15). Genele MHC
sunt moștenite de la ambii părinți, combinația
genelor numindu-se haplotip. Există și un CMH
"neclasic" - este vorba de molecule corelate cu
CMH I (HLA-E, HLA-F, HLA-G) sau CMH II (HLA-
DM, HLA-DO, HLA-DX, HLA-DZ), având un
polimorfism limitat și expresie celulară restrictivă.
Funcția imunologică a acestora pare a fi corelată
cu procesarea și prezentarea antigenului,
respectiv cu inducerea toleranței imune. Expresia
genelor CMH este co- dominantă: indivizii pot
exprima 2x3 subclase de gene I și 2x4 subclase
de gene II. Haplotipurile din perechile respective
(moștenite de la ambii părinți) prezintă o variabilitate alelică deosebit de mare.

|Human:HLA| "Class Iti"

-------Class II MHC locus .—
r —ir — Class I MHC locus B C
IOP DQ OR h locus ll AI

DM Proteasome Complement Cytokines'. Class i-iiKe genes proteine:

gemea; C4, LTțkTNF, LT and psec doge nes Factor B, C2
___________TAP1.2
I Mouse:H21
DM K
l-A i-E OL
1- Uliii -MHF-WMfr M I Class II —
■ l”Class IlN Class I MHC locus MHC locus
i- - -Class I---------i
MHC locus
MHC locus
Figura 15. Genele locusuiui CMH la om și la șoarece -
CMH uman apare ca și complexul HLA, iar
CMH de șoarece este ilustrat ca și complexul H2
Pentru haplotipul HLA-A fiecare individ de pe glob
au fost identificate până dispune de o combinație
în prezent 248 variante, haplotipică individuală
pentru HLA-B - 486, proprie și unică. Variația
pentru HLA-C - 118, alelică survine la nivelul
pentru HLA-D - 612 unor situsuri specifice ale
variante, din care 119 moleculei MHC. Aceste
pentru haplotipul HLA- situsuri corespund
DP, 75 pentru HLA-DQ, aminoacizilor care vin in
388 pentru HLA-DR, 10 contact cu antigenul.
pentru HLA-DM și 16 Haplotipurile părinților se
pentru HLA-DO. transmit la descendenți
Factorialele (produsele în mod autosomal
cifrice: 1 x 2 x 3...x n) ale codominant. Aceasta
acestor variante înseamnă, că pe de o
individuale asigură parte perechile alelelor
formarea mai multor sunt totdeauna
miliarde de combinații heterozigote, pe de aită
alelice. Astfel, cu parte fiecare alelă
excepția gemenilor individuală dintr-o
univitelini, ale căror pereche Iși manifestă
haplotipuri sunt identice, funcția proprie. Ca
urmare, în cazul celor 3 descendenți fiind posibile
haplotipuri din clasa l-a combinațiile ilustrate în
(HLA-A, B și C) pe tabelul II.
suprafața celulelor Tabel II. Transmiterea
purtătoare a acestor mendeliană a
markeri, se găsesc de caracterelor HLA clasa
fapt 6 determinant) I
deosebiți, 3 de la mamă . Haplotip matern:
și 3 de la tată. Dintr-o Haplotip paternT j
pereche de triplete de .A1/A2 . A3/A4
haplotipuri A, B și C se C7/C8
transmite de la fiecare .• -rșa^w.. '■
părinte numai un singur B11/B12
triplet de haplotip, la
a/b ■ c/d
1
Haplotip la descendenți:
1.’"..............2. 4. ~~
• a/c . a/d W b/d
2.3 Moțiunea de între ele disulfidic în așa

anticorp fel, încât cele două

porțiuni N-terminale sunt
imunoglobulinele
îndepărtate între ele sub
Imunoglobulinele sunt
formă de Y (fig. 16).
proteine din clasa y-
Figura 16. Schema
globulinelor, produse de
structurală a
limfocitele B transformate
imunoglobulinelor
secrelorîn plasmocite.
Punctul de despărțire a
2.3.1. Structura furcii este mobil, sub

imunoglobulinelor formă de balama (hinge),

permițând celor două
Imunoglobulinele sunt
ramuri o mobilitate
compuși proteinici
unghiulară considerabilă.
tetramerici, formați din
Prin porțiunile lor cu
câte o pereche de lanțuri
structura specifică
peptidice greu (heavy, H)

coo-cocr/

și ușor (light L), cu epitopului antigenic,

masele moleculare de 44 numită paratop, cele

- 66.000 d, respectiv două capte N-terminale

22.000 d, conținând un bifurcate, fixează

antigenul și sunt
număr de 200, respectiv
desemnate fragmente
330 - 340 aminoacizi.
Fab (antigen binding).
Lanțurile sunt cuplate
Porțiunea C-terminală a
moleculei Ig poate fixa variabilă, dar foarte
factorul C1q al constantă în restul
complementului; sub domeniilor. Ca urmare,
formă izolată poate fi și fiecare lanț ușor și greu
cristalizată. Din acest are câte un domeniu N-
motiv a fost desemnată terminal cu secvența
ca fragmentul Fc (c variabilă (LV, HV) și unul
provine de la cu secvența constantă
complement, respectiv (LC, HC1).
cristalizabil). în porțiunile N-terminale
Structura secundară a atât ale lanțului greu cât
lanțurilor ușoare și grele și ale lanțului ușor, există
prezintă bucle, numite
domenii (domain), fixate
între ele prin punți
disulfidice (fig. 17).

Figura 17. Structura pe

domenii a
imunoglobulinelor
Conform marii variabilități
a structurilor epitopilor anumite poziții ale
antigenic! și secvența aminoacizilor cu caracter
aminoacizilor din cele hipervariabil, acești
două domenii N- aminoacizi fiind esențiali
terminale ale lanțurilor L în legarea epitopului
și H este deosebit de
antigenic în cavitatea Determining Regions).
numită buzunar (poctel). între domeniile variabile
Aceste porțiuni reprezintă și constante se situează
regiunile determinante și o porțiune de
ale complementarității joncțiune, desemnată J,
anticorpilor (Aa30 - formată din 4 - 6 resturi
CDR1, Aa50 - CDR2 și de aminoacizi, iar în
Aa95 - CDR3, cazul lanțurilor H încă o
Complementarity porțiune numită D (de
diversitate), cuprinzând 8
-10 resturi de aminoacizi.
în restul domeniilor (HC2
și HC3, respectiv în IgA
și HC4) secvența
aminoacizilor este
constantă. Cafenele
glucidice laterale sunt
fixate pe resturi de acid
aspartic sau glutamic,
exclusiv în lanțurile H.
Lanțurile L nu conțin
glucide.
secvența aminoacidică
constantă și determină
clasele de
imunoglobuline prezente
la toți indivizii speciei
umane: IgG, IgA, IgM,
IgD și IgE.
c) Unele izotipuri au și
allotipuri (subclase), ca
urmare a variației unor
Aa în zona C a lanțurilor
H. Astfel clasa IgG poate
avea 4 alotipuri: lgG1,

2.3.2 Clasificare lgG2, lgG3 și lgG4; cele

a imunoglobulinelor 2 alotipuri ale clasei IgA

Pe baza secvențelor sunt lgA1 (forma serică,

aminoacidice deosebite monomerică) și lgA2

(markerilor) prezente în (forma secretorie /

domeniile cu secvența dimerică). Clasa IgM are

constantă, dar și variabilă tot 2 alotipuri: lgM1 și

ale lanțurilor L și H, pot fi lgM2.
deosebite mai multe d) Idiotipurile sunt
grupe: izotipuri, allotipuri variantele individuale
și idiotipuri. (idiospecifice) ale

a) Lanțurile L au numai claselor Ig, caracterizate

două izotipuri: k sau X; în prin markeri localizați în

molecula unei Ig poate fi domeniile cu secvența

prezent numai un singur aminoacidică variabilă

izotip. ale lanțurilor LV și HV. în

b) Lanțurile H pot condiții fiziologice sunt

exista sub forma a 5 mascate (cuprinse în

izotipuri: y, a, p, 5 și E. adâncul structurii terțiare

Markerii acestora sunt a lanțului peptidic).

localizați în domeniile cu
 } cham

Figura 18. Cracterrsticile structurale ale claselor de imunoglobuline

în cursul reacției antigen intervin în imunitatea
- anticorp ele se pot pasivă a nou-născutului.
descoperi participând Neutralizează toxine
activ la reglarea bacteriene și
răspunsului imun umoral funcționează ca opsonine
(provoacă uneori (se leagă la suprafața
formarea anticorpilor bacteriană favorizând
antiidiotipici sau a anti- fagocitoza)
anticorpilor). Ig A sunt anticorpi majori
Caracteristicile secretari, se găsesc în
structurale și funcționale lacrimi, salivă, secreții
ale claselor de respiratorii, secreții
imunoglobuline sunt gastro-intestinale, secreții
redate în figura 18 și ale tractului urino-
tabelul III. genital. în forma binară
Ig G constituie 75% din (IgA?) conțin 2 lanțuri
imunoglobulinele oligopeptidice: unul
plasmatice. Sunt joncțional și altul secretar
anticorpi majori produși (o glicoproteină). Ig A?
ca răspuns la un contact este rezistentă la acțiune
secundar cu un antigen. proteolitică și are rol în
Străbat endoteliile și legarea bacteriilor (le
placenta, de aceea aglutinează),
împiedicând penetrarea limfocitelor B, cu rol de
mucoaselor. receptor al acestora
Ig M sunt anticorpi majori pentru antigene. Fiecare
produși în timpul limfocit B produce un
răspunsului imun primar. singur idiotip
Se produc după naștere imunoglobulinic.
(prezența lor la nou Ig E sunt imunoglobuline
născut indică o infecție fixate prin fragmentul Fc,
intrauterină). Au structură pe suprafața
pentamerică, 5 mastocitelor. Cuplarea
macromolecule de Ig M lor cu antigenul induce
sunt legate cu un degranularea
polipeptid joncțional. mastocitului cu
Factorul reumatoid și declanșarea reacției
izoaglutininele (a și p) de alergice (tip I. anafilactic).
grupă sanguină ABO Intervin în patogeneza
aparțin acestei clase. reacției imune patologice
Ig D sunt imunoglobuline de tip I.
aflate pe suprafața
2.3.3 Reglarea alte proteine necesare
genetică a organismului nostru),
biosintezei această condiție nu

imunoglobulinelor poate fi realizată in

Numărul foarte mare al varianta «o genă -+ o

structurilor antigenice proteină». Totuși, în

imunogene (de ordinul realitate sîtemul imun

miliardelor) solicită este în stare să răspundă

teoretic existența unui cu formarea de Ig

număr corespunzător de specifice la un număr

mare de gene în nelimitat de antigene

genomul uman. Din diferite. Pentru

cauza spațiului nuclear soluționarea acestei

limitat (aproximativ contradicții, Dreyer și

30.000 - 60.000 de gene, Bennett au formulat o

majoritatea codificând ipoteză în 1965,

postulând existența în domeniului cu secvența
genomul unui limfocit B a aminoacidică constantă
unui număr de (LC) este controlată de o
aproximativ 1.000 de singură genă. în
gene, care controlează apropierea acesteia se
biosinteza lanțurilor L, găsesc încă 4 - 5
respectiv H, devenind locusuri J, care comandă
posibilă codificarea unui secvența porțiunii J de
număr de un milion de joncțiune, situată intre
structuri anticorpice cele 2 domenii LV și LC.
deosebite. Valabilitatea Secvențele aminoacidice
acestei ipoteze, dar și din porțiunile variabile și
explicarea unei hipervariabile sunt
variabilități mult codificate în 40 (la K),

superioare a Ig a fost respectiv 30 (la X) gene

demonstrată de Susumo diferite. în urma
Tonegawa, laureat cu recepționării stimulului
premiul Nobel pentru antigenic specific, se
medicină în anul 1987. alege câte o singură
S- a reușit și localizarea genă V și J, care codifică
în cromozomi a genelor fragmente polipeptidice
respective. Gena ce se potrivesc
izotipului X este epitopului. Fiind vorba de
localizată în cromozomul elemente mobile, genele
nr. 22, al celor K în alese se deplasează în
cromozomul nr. 2, iar imediata apropiere a
ansamblul genelor, care genei C. Cele trei
controlează biosinteza elemente formează un
izo- și alotipurilor exon unic, informația
lanțurilor H în căruia se transcrie în
cromozomul nr. 14. asamblu în mARN și se
în reglarea biosintezei traduce ca atare într-o
lanțurilor L (ambelor structură specifică.
izotipuri) participă mai Formarea lanțurilor H
multe gene. Biosinteza este puțin mai
complicată. în cazul
acesta, alături de cele 3,
respectiv 4 gene C, care
controlează biosinteza
domeniilor HC1 HC2 și
HC3, respectiv HC4, de
cele 6 gene J și de 65
gene V, mai există și un
număr de 27 gene D
(diversitate / diversity). în
sfârșit, și în acest caz se
alege câte o variantă de
V, J și D, care alunecă
până la locusul genelor
C, formează cu ea
exonul comun, care se
transcrie și se traduce ca
atare tot într-o structură
peptidică H specifică.
Mecanismul genetic al
reglării biosintezei
lanțului greu al IgM este
prezentat în figura nr. 19.
 heavy chain varuble
domaingwMflmtUs
intron sptking and transcripfion
that witl give rise to an IgM heavy rhain
Figura 19. Reglarea genetică a biosintezei lanțului H al Ig M
2.3.4 Imunoglobulinele monoclonale
Folosirea imunoglobulinelor specifice în scopuri
analitice și terapeutice este mult îngreunată prin
heterogenitatea lor excesivă. Folosind
omogenitatea absolută a imunoglobulinelor din
gradienții monoclonali produși de liniile celulare
monoclonale transformate malign, Milstein și
Kbhler au elaborat metoda hibridizării pentru
obținerea în cantități mari a anticorpilor specifici.
Dat fiind că și la șoareci apar limfoame maligne,
principiul metodei constă în imunizarea șoarecilor
sănătoși cu un antigen purificat. Din splina
animalelor sensibilizate se izolează imunocitele și
se lasă să fuzioneze cu limfocitele B dintr-o clonă
transformată malign. Celulele fuzionate se
numesc hibridoame, care au o durată de viață
nelimitată în mediul de cultură și produc în
continuare imunoglobuline monoclonale
specificitate absolută, folosite pe scară largă în
scop diagnostic, dar și terapeutic.
2.4. Receptorul T-limfocitar fTCR)
conținând și o secvență aminoacidică de
diversitate (D).
TCR
recognition
heavy chain constant
domaîngeires
Pentru desfășurarea răspunsului imun legat de
celule (CD8 sau Tc), este necesară prezența pe
suprafața acestor limfocite a unei structuri
moleculare receptoare, numite receptorul T
(TCR). în mod similar cu imunoglobulinele,
aceste structuri receptoare sunt capabile să
prezinte printr-un mecanism genetic analog cu al
Ig, structuri complementare (paratopi) structurilor
determinante considerate improprii, de origine
virală, microbiană, parazitară sau tisulară.
Structura receptorilor T (figura 20), ancorați în
membranele limfocitelor T este compusă din
două lanțuri peptidice deosebite: a, cu masa
moleculară de 39.000 d, și p, cu masa
moleculară de 50.000 d, având și ele câte un
domeniu cu secvența aminoacidică constantă,
desemnate aC și pC, precum și unul cu secvența
cu
variabilă (aV și pV) și hipervariabilă
aminoterminală. Ambele domenii sunt legate
între ele printr-o secvență aminoacidică de
joncțiune (J), lanțurile p

•——■------------------------------r----------------—------"
signaJing
Figura 20. Structura receptorului complex al
limfocitelor T
înafara celor două lanțuri a și p, funcționarea
receptorului T implică întotdeauna și participarea
unor lanțuri adiționale: complexul CD3 (y, 8, s) și
ț (zeta), esențiale în transmiterea semnalului în
interiorul celulei (prin intermediul ITAMs -
immune receptor tyrosine - based activation
motif), ca urmare a fixării Ag pe TCR. TCR
împreună cu CD3 și lanțurile ț, formează
complexul TCR.
Biosinteza lanțurilor a și p se realizează după un
mecanism similar cu al
imunoglobuline, genele codificatoare găsindu- se
în cromozomii 7 (pentru lanțurile p și y) și
respectiv 14 (pentru lanțurile a și 8). Sinteza
fiecărui domeniu constant este controlată de câte
o genă C, secvența aminoacidică a porțiunilor J
greutatea totală a corpului și este responsabilă la
adult pentru generarea elementelor figurate
sanguine (hematopoieza), inclusiv a limfocitelor
se controlează de către un număr de 4 gene J,
cea a porțiunii D (la lanțul mai greu p) de o grupă
formată din 12 - 20 gene deosebite, iar a celor
variabile și supervariabile de către un număr de
câteva zeci de gene aV șipv.
în cursul răspunsului imun legat de celule, se
sensibilizează un singur tip de cap de serie, care,
în urma stimulului primit prin interleukina- 1 (IL-1),
proliferează sub forma unei populații
monoclonale, formată din elemente cu aceeași
specificitate. După realizarea unui număr limită,
membrii populației, sub acțiunea interleukinei-2
(IL-2) se transformă prin diferențiere în limfocite
Tc, care atacă printr-un contact direct exlusiv
elementele purtătoare ale epitopului față de care
ele s-au sensibilizat.
2,5 Celule și organe limfoide implicate
în răspunsul imun
în organismul uman există organe limfoide
primare (măduva osoasă și timusul) - în care au
loc generarea și diferențierea limfocitelor - și
organe limfoide secundare (splina, ganglionii
limfatici și țesuturile limfoide asociate
mucoaselor) - în care migrează limfocitele și se
lanțurilor de
maturează (se montează răspunsul imun).
2.5.1 Organe limfoide primare
2.5.1.1 Măduva osoasă (Bone marrow)
Este o substanță grăsoasă care umple oasele
late și lungi. Alcătuiește aproximativ 5% din
(limfopo/eza), toate având la origine celula stern
pluripotentă (CD34+). Limfociteie B se generează
și diferențiază în totalitate în măduva osoasă
trecând prin mai multe faze: celulă stern
pluripotentă (IL-1,3.6)-> celulă stern limfoidă
(unitate formatoare de colonii limfbide) (IL-7)^
celulă stern limfoidă B limfocit pre-proB -» limfocit
proB limfocit preB-> limfocit B imunocompetent
(cu IgM pe suprafață). Limfopoieza B constă în
esență în generarea unui contingent de limfocit©
B cu o largă diversitate de receptori antigenici pe
suprafață.
Limfociteie T se generează în măduva osoasă și
se diferențiază aici doar până la faza de proT,
migrează apoi în timus unde au loc restul fazelor
de diferențiere.

Fig. 21 Organe limfatice primare și secundare

2.5.1.2 Timusul

Este un organ bilobat, încapsulat, bogat în

limfocite, localizat în spatele sternului, deasupra
inimii, având o activitate extrem de intensă la făt și
copil, mult diminuată spre adolescență și aproape
absentă la adult. Este esențial în diferențierea
limfocitelor T și în dezvoltarea imunității mediate
celular. în procesul de diferențiere timocitele
(celulele parenchimatoase) participă la două
procese educaționale I de screening, în drumul lor
dinspre corticala spre medulara timică (fig. 22):
• Selecția pozitivă - selectarea limfocitelor T
protectoare, care recunosc CMH I și se leagă
slab la acesta - recunosc seif-uî (restul trec în
apoptoză), în vederea diferențierii lor
• Selecția negativă - îndepărtarea
limfocitelor T autoreactive, care se
leagă foarte puternic la CMH I,
declanșând răspuns imun la
autoantigene.
Thjmocyttfram
bona marraw
Posilive seleetion ot A Deaih ty apoplni$
ra*s whas» rewțrtw 1 <;! cells ttal do n« intwao!
Undo MHC mol»cui*«/ \witn MHC rnoOctXea
Doar 1% din limfocitele proT care intră din
măduvă în timus ajung la stadiile de maturitate (Th
Fig.22 Selecția pozitivă și negativă la nivelul
timusului
- CD3CD4 sau Tc - CD3CD8), restul intră în
apoptoză. Limfocitele T mature sunt eliberate apoi
în circulație unde vor “patrula" alături de limfocitele
B în căutarea antigenelor.
2.5.2 Organe limfoide secundare
După diferențierea în organele limfatice primare,
limfocitele T și B migrează în circulația sanguină și
limfatică periferică și se maturează / montează
răspunsul imun, în organele limfatice secundare:
ganglionii limfatici, splina și țesuturile limfoide
asociate mucoaselor (MALT).
2.5.2.1 Ganglionii limfatici
Sunt structuri reniforme, încapsulate, plasate
strategic în organism, aglomerate în regiunea
profundă toracică și abdominală, cervicală,
submandibulara, retroauriculară, inghinală,
axilară, etc (fig.21). în organismul uman există 500
- 600 astfel de structuri reniforme cu dimensiuni
de 1-10 mm, având două componente (fig. 23):
• Stroma trabeculară, alcătuită din țesut
conjunctiv și celule dendritice,
compartimentând:
• Structurile parenchimatoase așezate în
zona corticală superficială (foliculii limfatici
primari și secundari cu centri germinați, în
care se localizează / maturează
limfocitele B), zona corticală profundă {în
care se localizează / maturează
limfocitele T) și zona
' medulară cu cordoanele medulare
(bogate în macrofage și plasmocite).
Fig. 23 Structura ganglionului limfatic
Principalul rol al ganglionilor limfatici este acela de
a filtra limfa cu leucocite și structuri antigenice
care se drenează din periferie, prin circulația
limfatică.
Circulația ganglionară este dublă: sanguină și
limfatică. Circulația sanguină este cu dublu sens
(arterial/venos), vasele fiind poziționate în hilul
ganglionar. Circulația limfatică este
unidirecțională: există mai multe (3 - 5) vase
limfatice aferente prin care celulele implicate în
răspunsul imun ajung din țesuturi în ganglion; aici
are loc instruirea, proliferarea clonală a liniei
limfocitare implicate în răspunsul imun, iar apoi
celulele imune „înarmate" părăsesc ganglionul prin
vasui limfatic eferent, poziționat în hilul ganglionar
alături de vasele sanguine.
2.5.Z2 Splina
Este un organ încapsulat, reniform, așezat în
hipocondrul stâng, având structură spongioasă.
Țesutul limfoid este structurat în „pulpa albă", care
poate răspunde la antigene de proveniență
sanguină (nu are circulație limfatică) și este
înconjurată de „pulpa roșie" (fig. 24). „Pulpa albă"
este organizată în insule, oarecum similar cu
ganglionul limfatic:
• are o stromă conjunctivă alcătuită din
colagen de tipul III și I, precum și din
celule foliculare, dendritice
• parenchimul este organizat în foliculi bogați
în limfocite B și în teci limfoide
periarteriolare (similare cu zona corticală
profundă a ganglionului limfatic) în care
lîmfocitele T se află în contact cu circulația
sanguină; arteriola centrală emite ramuri
capilare spre sinusurile marginale pulpei
albe, prin care limfocitele se scurg spre
sinusoidele sanguine ale pulpei roșii,
unde domină MQ și PMN.
 Fig. 24 Structura internă a splinei
Principala funcție imună a splinei este aceea de a
filtra sângele, de a reține antigene circulante și de
a monta un răspuns imun la acestea. Ea distruge
de asemenea hematii și plachete

îmbătrânite și complexe imune circulante.

Splina nu are circulație limfatică.

2.5.23 Țesuturile limfoide asociate

mucoaselor (MALT)
Submucoasele tractelor gastrointestinal,
respirator și genito-urinar, conțin 50% din
țesuturile limfoide ale organismul (tonsilele
palatine, linguale, farin^ene, plăcile Peyer,
apendicele, vegetații adenoide), acestea
conținând celule imune „în așteptare", sub forma
unor agregate difuze, noduli primari solitari sau
Fig. 25 Schema circulației sanguine și
agregate de noduli secundari, care se pot
limfatice
încapsula. Majoritatea agregatelor limfoide sunt
Ciculația limfatică împânzește organismul (cu
producătoare de lgA2 (conțin limfocite B), în timp
excepția măduvei osoase, splinei, sistemului
ce limfocitele intraepiteliale sunt limfocite T (CD8).
nervos central, țesuturilor avasculare), fiind
25.2.4 Circulația limfatică unidirecțională: capilarele limfatice drenează o
parte din lichidul interstițial rezultat prin filtrarea
plasmei la nivelul capilarelor sanguine,
colectându-se în vase limfatice. Traiectul vaselor
limfatice este împânzit cu ganglioni, care filtrează
limfa din periferie (cu microorganisme, monocite,
limfocite, celule canceroase) și se colectează în
final în duetul limfatic drept și canalul toracic, care
se varsă în vena subclaviculară dreaptă, respectiv
stângă. Din organele limfatice primare, limfocitele
B și T migrează prin sânge în organele limfatice
secundare, unde își vor îndeplini funcția. 1-2 %
din totalul limfocitelor se recirculă în fiecare oră,
parcurgând circuitul: sânge -> țesuturi -+ limfă -+
ganglioni -+ sânge.

2.5.3 Limfocitele T și B

Cele două tipuri de limfocite (T și B) implicate în

răspunsul imun adaptativ, au morfologie similară
în repaus și dispun de specificitate și memorie în
acțiune. Sunt produse și se maturează în
organele limfatice primare și funcționează în
organele limfatice secundare, unde recunosc și
răspund la antigene. Limfocitele T și B au
receptori specifici pentru antigene, precum și alte
molecule de suprafață necesare pentru
interacțiunea cu celulele învecinate și pentru
transmiterea mesajului în interiorul celulei (tabel
IV), Limfocitele NK sunt considerate componente
celulare ale răspunsului imun înnăscut (7-17% în
limfograma periferică).
 Tabel IV. Caracteristicile limfocitelor T și B
Caracteristici B
Locul diferențierii Măduva osoasă
•TOR IgD, M
I Receptor pentru Ag ..........‘T..................
Nu
I Necesită CMH pentru
recunoașterea Ag ?
Markeri caracteristici TC!<CD3 ■ •- CD 19, 20,21,79
\ . GD4 (Th), CD8 (Tc)
Localizare în ganglionii Aria paracorticafâ Foliculii limfatici
limfatici
Memorie imună ? Da
Funcție Protejează împotriva Protejează împotriva
microorganismelor microorganismelor

intraceiulare (Tc), amplifică extracelulare

răspunsul imun <Th>

Produși de secreție Tc: perforine, IFNy fh1. IL2, Ig-Ac:
IFNy, TNFă r B1: IgM (T dependente)

Th2: iL-4,5,6 B2: lgG,A,E(T

independente)

Proporția în sângele Tc: 20-30% 7-19%

periferic {din total Ly) Th; 50-60%

2.6 Răspunsul imun primar 2.6.1 Procesarea și prezentarea Ag

Răspunsul imun montat la primul contact cu un
antigen imunogen se desfășoară de obicei în 7
-12 zile. La mamifere este dovedit rolul reglator
local și la distanță (prin timozină) al timusului. Pe
baza diferitelor tulburări ereditare, manifestate
prin lipsa diferențiată a celor două sisteme de
apărare, se pare că acest dualism al reglării
funcționează și în organismul mamiferelor.
Există două căi de procesare și prezentare a
antigenelor, în funcție de originea lor (fig 26): a)
Antigenele endogene (produse in interiorul
celulei), de origine celulară sau virală sunt
procesate pe cale endogenă: epitopul de
dimensiune mică < 9 Aa, este extras din Ag în
citosol, de către proteasom și transportat în RER
cu ajutorul TAP (transportor associated with
antigen processing). CMH I produs în RER este
stabilizat inițial de calnexină, ulterior
 calreticulina și tapasina ajutând la
inserarea Ag în șanțul paratopic al
CMH I, care îl secretă prin veziculele serie” (fig. 27 b).
aparatului Golgi pe membrana
celulei și selectează clonal /
activează limfocite
Tc (fig. 27 a).
F.ndagenous pathway 1 ixIassfMHC! Exocjenous pathway
j (dass II MHC)

Fig. 27 a, b. Modalități de prezentare a

Cnțtogenoys ! Calretlculum
antî9Bn
> ] antigenului
Proteasurne^ Rough endoplasmlc ■/« «nțfcuhjin (ftȘfț) . Antigenele solubile, care circulă liber în sânge și
TA? alte lichide din organism, se pot combina și direct
fe- /[ Ga»! |\ ’ { -£tess îl cu receptorii de membrană (ig D sau M) ai
miCrtjglobuJin 4 MHC tCrtnttinl - MHC
Peptkle ' ' ..................... limfocitelor B încă neangajate - limfocitul B poate

1 Goîgicompfe* 1 funcționa și el ca prezentator de antigen. în cazul

contactului cu un element “cap de serie" receptiv,
acesta se stimulează, intră în contact cu un
limfocit T4h (purtător de markeri ai sistemului
Digested
I Invariant CU? ! țhMn
CMH II). Acesta din urmă începe să producă IL-
2, declanșatorul diferențierii limfocitelor B
monoclonale în plasmocite, producătoare de
Exogenous
antigen
anticorpi specifici.

Clasă I ClBSS
MUC II MUC

Fig. 26 Procesarea și prezentarea antigenului

prin CMH I, respectiv prin CMH II b) Antigenele
exogene, de obicei de origine bacteriană, ajung
în celulă în urma procesului de endocitoză și
sunt fagocitate pentru extragerea epitopului de
dimensiune 14-16 Aa. CMH II, sintetizat de
prin intermediul CMH II, limfocitelor Th “cap de
2.6.2 Selecția și proliferarea clonală
Selecția limfocitelor Tc sau Th “cap de serie’ se
numește și selecție clonală, deoarece este urmată
de proliferarea clonei limfocitare respective în
organele limfoide secundare.
Figura 28 a, b, c, prezintă schematic
desfășurarea reacției imune legate de celule și a
celei umorale, prin anticorpi specifici.
 Memory B cril Plasma eell

Figura 28. Reacția imună celulară și umorală (reprezentare schematică)

în urma proliferării lui, limfocitul Tc selectat dă naștere

la o populație (clonă) omogenă, diferențiată ulterior
într-o populație Tc monoclonală, sensibilizată specific
împotriva epitopului recepționat. Semnalul de atac al
acestor limfbcite Tc împotriva elementelor țintă, îl
constituie expresia simultană pe suprafața acestora a
epitopului imunogen și a antigenelor CMH I. Aceasta
înseamnă că răspunsul imun celular antiviral este
îndreptat împotriva tuturor celulelor proprii infectate
(purtătoare) de virus. Limfocitele Tc vor produce în
urma contactului cu antigenul niște proteine numite
perforine, prin polimerizarea cărora în membrana
celulei “țintă" formându-se pori prin care conținutul
celulei se scurge în exterior (fig. 29).
O parte din limfocitele Tc depozitează informația
antigenică, transformându-se în celule cu memorie. Fig. 29 Răspunsul imun celular - citotoxic
Este de remarcat, că desfășurarea răspunsurilor inhibate de unele limfocite Ts (supresoare).
imune legate de celule (precum și umorale) pot fi Efectele inhibitoare ale acestora asigură evitarea
manifestării unor reacții imune excesive, corespunzător al imunoglobulinelor. Aces limfocit B
dăunătoare organismului. este stimulat pentru proliferare di către IL-1 și IL-7,
în cursul unei reacții umorale prin anticorpi specifici populația monoclonală s< diferențiază apoi sub
(ca în infecții microbiene), macrofagele prezintă acțiunea IL-2, îr plasmocite
limfocitelor CD4 (Th) epitopii microbieni, tot printr- imunoglobulinoformatoare (fig. 30)
un contact direct, însă de data aceasta împreună Imunoglobulinele formate acționează specific
cu CMH II. Stimulai specific recepționat este pe de neutralizând, aglutinând sau precipitând Ag
o parte păstrat și depozitat în unele celule cu complexele imune sunt apoi fagocitate sat
memorie, pe de altă parte este predat unui limfocit activează specific sistemul complement. C parte
B «cap de serie», capabil pentru adaptarea la din limfocitele B depozitează informație antigenică,
epitopi sensibilizant a unora dintre genele V multipli transformându-se în celule ct memorie.
responsabile de codificarea paratopuli
Primary Raspons» țlnitlal «Mounler s wlth anlkjai} ,'
Antigen
An ti gen binding to a receptor on a specific B
lympțtocyle (B tymptiocytes wilh non-complemanlary
receptor» remain inactivei

| Prolileraifan Io i B iympiiohlasts a farm a

clone t
 Figura 31. Rolul central al limfocitului Th în răspunsul imun
2.6.3 Purtătorii de semnale ai răspunsului de semnale de natură proteică, numite citokine sau
imun prin formarea și acționarea unor purtători interleukine, prezentate sumar în tabelul V.
Comunicările intercelulare multiple în cursul răspunsului imun celular și umoral se manifestă
 Denumir Mase ’SsUilțfefonnar Ținta - . Acțiunea
e e
(kD)
IL-1 17 . Macrofage
Limfocite B și T Proliferare
' 15 ’ ' '■ .LimfiocițCD4
Limfocite B și T ..Diferen^re ,
IL-3,IFN 23 Macrofag . Celule infectate Apărare antivira lă
... ._Q Fibroblast Celule infectate Âpărare antîvirală " 1

IL-5, IFN 20 CD4,CD8 Celule infectate • . Apărare antivirală ;■

.....IL-6 26 Macrbfeg/ Hepatocite ReactanC de fază acută
. V.. 25 Celule sușâ Precursori T,B Proliferare
Polimorfonuclear
7 . .... . Macrofag
e Proliferare
o 38 LimfocitT Megacarioblast Proliferare .
MO 18 Limfbcit T CD8 macrofage Inhibiția proliferării
lb11 23 Celule sușă Limfocite B Diferențiere.

40 B- T-limfoblaștî Proliferare .
limfoblaști ... multismaptică multifuncțională a neuroni
și

Tabelul
Sistemul imun V. Proprietățile,
al organismului uman, originea
prin și efectele biologice ale interleukinelor
numărul extrem de mare al elementelor lui 2.7 Răspunsul imun secundar
celulare funcționale, (cca. 12 bilioane = 10’ 2 de
limfocite, formând mai multe milioane de capete de
serie și populații individuale monoclonale), precum
și numărul mai mare (zeci de mii de trilioane, 10 22)
de molecule de imunogiobuline specifice diferite
(anticorpi), formează o rețea imună complexă și
unitară. Pe plan funcțional, această rețea poate fi
comparată cu rețeaua
Răspunsul imun secundar este o manifestare a
de celule citotoxice Te este necesară o
reacției celulare și/sau umorale a sistemului imun în
urma unui contact repetat cu markerul imunogen. în
cazul acesta la prezența antigenului reacționează
celulele cu memorie deja sensibilizate, care
declanșează rapid proliferarea și diferențierea
clonei celulare respective. Totuși, pentru realizarea
numărului 2.6.4 Rețeaua imună
din sistemul nervos central.
perioadă mai lungă de timp. Astfel reacția imună
secundară legată de celule are nevoie de o
perioadă de 48 - 72 de ore până la manifestarea ei
perceptibilă. Din aceasta cauză ea a fost numită
reacție de tip întârziat, prototipul ei fiind
intradermoreacția (IDR) la tuberculină.
Reacția imună umorală, manifestată prin producția
de anticorpi specifici, apare în câteva ore în urma
secundar
2.8 Imunitatea în infecțiile virale
Firei insecliort
wirh arrtigș>n A
Seecnd inject’on
Fig. 32 Răspunsul imun umoral primar I
2.8.1 Modul de acțiune
al virusurilor
Virusurile “parazitează” intracelular, deci trebuie să
infecteze o celulă gazdă înainte de a se 'eplica,
deoarece necesită “mașinăria” oochimicâ a celulei
pentru sinteza proteică și oentru metabolizarea
carbohidraților (nu au doozomi, nici echipamentele
enzimatice complexe ale celulelor).
Dimensiunea virusurilor este aproximativ aceea a
unei proteine sau molecule complexe de acid
nucleic. Structural pot fi:
□ ARN-virusuri- genomul conține doar câteva gene
□ AND-virusuri- genomul conține până la 200 gene
Infecția tipică a celulei "gazdă" se desfășoară după
următoarele etape:
1. legarea și internalizarea virusului la celula țintă
se face prin intermediul unor receptori specifici
(de exemplu CD4 de pe Th este receptor
pentru HIV; CR2 = Complement Receptor Type
contactului cu antigenul, astfel a primit denumirea
reacție imună de tip imediat Soluția sterilă a unui
antigen, reinjectată intradermic la o persoană
presensibilizată, duce la manifestarea rapidă a unei
inflamații microvasculare locale dureroase,
deoarece în urma formării pe loc a complexelor
imune (antigen-anticorp) se activează sistemul
complement, care (prin liza celulelor afectate)
'produce necroza structurilor din apropiere.
2 de pe limfocitele B este receptor pentru
virusul Epstein - Barr; ICAM-1 de pe multe
tipuri de celule este receptor pentru
Rhinovirusuri)
2. decapsularea și eliberarea acidului nucleic
viral, care este inclus în genomul celulei gazdă;
cu ajutorul organitelor subcelulare ale celulei
gazdă se sintetizează noi proteine virale
3, replicarea genomului viral și asamblarea
particulelor virale (virionilor), cu eliberarea
acestora în mediul înconjurător pentru a
infecta alte celule (eliberarea se poate face
prin “înmugurirea” membranei celulei gazda -
pentru virusurile cu anvelopă - sau prin citoliza
și distrugerea celulei gazdă - pentru virusurile
fără anvelopă)
Detaliile legate de modul de dezvoltare a infecțiilor
virale depind de particularitățile virusului și de
statusul metabolic al celulei gazdă: virusurile sunt
foarte diverse, în ceea ce privește capacitatea lor
de a infecta, persista și iniția boala.
Unele virusuri produc infecție acută și sunt
eliminate, urmând vindecarea "gazdei" (ex.
Rotavirusurile, Virusurile Influenza), în timp ce
altele persistă indefinit, producând boala latentă (de
exemplu Herpes virusurile persistă după infecția
acută într-o formă latentă / neinfecțiosă și se pot epiteliale, urmând apoi viremia (în urma căreia sunt
reactiva în diverse condiții, producând noi virioni infectate și celelalte țesuturi).
infecțioși); altele persistă într-o formă “infecțioasă" • în treapta a 2-a intră în acțiune sistemul
în ciuda unui răspuns imun din partea gazdei (de imun nespecific, înnăscut, reprezentat de
exemplu virusul hepatitei B sau virusul Epstein Interferon, Limfocitele NK și macrofage care au
Barr). rolul de a împiedica diseminarea virusurilor în
Uneori infecția inițială este non-acută; de exemplu organism,
prionii - proteine infectante, nu produc un răspuns
imun și nu inițiază sinteza de interferon, agentul 2.8.2.1IFN -inhibă replicarea virală

persistând sub forma unei infecții lente, care Infecția virală a leucocitelor, celulelor epiteliale și
produce boala după mai muiți ani (în boala fibroblaștilor, conduce la sinteza de interferon!, care
Creutzfeld-Jakob). activează mecanisme antivirale în celulele
2.8.2 Răspunsul înnăscut în viroze sănătoase învecinate:

în fazele inițiale de boală există o adevărată cursă • IFNa și p activează gena codificatoare a unei

(întrecere) între virus și sistemul de apărare al proteinkinaze care inhiba fosforilarea IF-2

organismului: (factorului 2 de inițiere a translației proteice);

• modul inițial de apărare constă în • IFNa și p activează gena codificată a unei

adenilatsintetaze, care activează o
integritatea barierelor muco-cutanate; în
endonuclează latentă, implicată în
majoritatea cazurilor virusurile pătrund prin
degradarea ARN-ului viral
intermediul mucoaselor sau prin înțepăturile de
• IFNa și p cresc expresia MHC-I și scad
insecte sau accidente, la nivelul tegumentului;
expresia MHC-II determinând un răspuns
multiplicarea virusurilor are loc chiar în celulele
nEii dominant de tip celular (cell mediated existã o =T=at}e inversâ între gradul de expresie a `iHll ºi

r"m: response) efectul "kiler" al NK Existã unele r:siii care produc scãderea

ˆ lFN-y creºte eficienþa sistemului imun s@stc expresiei MHC-l, aEi2sã fiind o strategie de evitare

(adaptatjv) prin stimiilarea expresiei U-C-l ºi MHC-l) ºi prin a Eroaºterii de cãtre limfocitele T specifice, -ri± iu ºi a

activarea NK ºi MQ efectului ucigaº al NK NK sunt rTupalii mediatori ai

citotoxlci(â{ji celulare midente de anticorpi (ADCC -

2JL2.2 Limfocitele NK Sunt citotoxice pentru ce®k!Ie
Antibody ".ident cell-mediated cytotoxicity)
infectate viral
=TE±ca generalã a rãspunsului lmun amviral
j douâ zile de la infec{ia viralã pot fi defectate `i< active, NK este
=uar'umoral, este redatã în figura 33
efector major În infec{ijle cu -1epes virusuri, în particuiar cu

citomegaiovirus

:VV) Nu este Încã clar care dintre moleculele = sLiprafa!â ale

celulelor irifectate cu virus sunt airoscute de NK, s-a arãtat însã cã

 organismului). Celulele infectate cu virusuri vor exprima MHC 1

alãturi de niºte peptide de origine viralã din fericire adeseori

procesul este precctce cu mult înainte de replicarea genomu!

ui viral, astfel incât celulele infectate vor fi recunoscute ªi djstruse

înainte de apari\ia noilor virioni

Uneori efectul citotoxic este realizat de limfocitele Th -

când celulele jnfectate sunt imunocite, acestea exprimând

F®. 33 Cinetica rãspunsului imun la o MHC 11, vor prezenta epitopul viral prin intermediul acestuia

infecþie viralã tipicã

2.8.3.2 Anticorpii ºi sistemul complement pot

2.8.3 Rãspunsul imun specific la infectiile limita diseminarea unei viroze sau reinfecþia

virale Anticorpii pot neutraliza infectMtatea unui virus, limjtând

diseminarea tisularã sau sanguinã, (doar În perioada þn care

2.8.3.1 Limfocitele T mediazã imunitatea
virusurile siint situate extracelular):
antiviralã În mod specific
ˆ Anticorpii blocheazã legarea ºi penetiarea celulei, precum ªi
Absen{a limfocitelor T (sindromul di George - aplazia timcã) determinã
decapsularea viralã
susceptlbilitatea crescutã la infectii virale.
ˆ Anticorpii blocheazã receptorul viral ºî produce leziuni
Limfocitele Tc exprimã MHC 1 (ca de alffel toate celulele
ale anvelopei pm intermediul sistemului complement

• Anticorpii lizează celule infectate citotoxic celulele efectoare pentru distrugerea celulelor
dependent (prin intermediul ADCC al NK, infectate cu virusuri. Activarea sistemului
Macrofagelor și PMN) complement necesită o densitate mare de antigene
Anticorpii pot fi sintetizați împotriva oricăror virale (5x106/celulă) pe membrana celulară.
componente proteice virale, dar numai anticorpii Citotoxicitatea mediată de anticorpi a NK necesită
antiGP din anvelopa virusului sau Anticorpii antiGP doar 103 molecule de imunoglobuline G, care se
din membrana celulei infectate, sunt importanți leagă prin intermediul receptorului factorului 3 de
pentru controlul infecției, prin inhibarea replicării complement (CD16), iar citoliza are loc prin
virale precum și pentru prevenirea reinfecției intermediul mecanismului perforin- dependent.
(anticorpii neutralizanți pentru virusuri)
2.8.4 Imunopatologia infecțiilor virale
Sistemul complement este implicat in viroliză
(descompunerea anvelopei virale); lizează celulele Răspunsul la antigenele virale poate cauza leziuni

infectate; unele virusuri activează direct sistemul tisulare (prin complexe imune circulante sau

complement și de properdină, dar sistemul mediate celular). Virusurile infectează uneori

complement nu este indispensabil in apărarea imunocite, provocând imunodepresie sau

antivirală. imunodeficiență (EBV, HIV, HTLV-1 și 2, HVS,

Anticorpii mobilizează sistemul complement și/sau CMV)

 bacterian)
Infecția virală poate provoca autoimunitate prin:
• Descoperirea unor antigene ascunse; ˆ Mycobacterii au În structura peretelui o membranã fosþoljpidicã,

• Omologia dintre anumite componente peptidoglicani, glicolipide ªi acid mycolitic

proteice (antigenele) virale și acelea ale ˆ Spirochetele au în structura peretelui o membranã

macroorganismului. fosfolipidicã, peptidoglicani lipoproteine, fibrile axiale ºl anvelopã

Je la caz la caz, la structurile enunþate mai sus se pot adãuga capsulã,

2.8.5 Strategii virale pentru evitarea
fimbrii, flageli, etc -nceueeapar|nnsstemuumonoc(o- macrofagic,
apărării imune a organismului
enzimele lizozomale sunt active ˆmpotriva bacterlilor cu perete
• Evitarea recunoașterii prin variație
peptidoglicanic, ˆÞ`
antigenică (de exemplu variații ale GP 120 timp ce proteinele cationice ºi sistemul de

din structura HIV). complement sunt eficiente împotriva stratulul bsfollpidic extern al

• Evitarea expunerii epitopului viral germenilor Gram negatM, Oatogenicitatea bacterianã are 2

împreună cu MHC-I, prin inhibarea componente extreme:

transportului moleculelor MHC-I pe

a) toxicitate fãrã invazivitate
membrana celulară, duce la evitarea
invazivitate fãrã toxicitate hAajoritatea
răspunsului prin limfocite Tc b)

• Declanșarea unor mecanisme proprii de bacteriilor sunt intermediare între aceste extreme posedând o

apărare împotriva acțiunii IFN (de ex. EBV invazivitate localã datoratã unor factori de invazie (spread/.r)g

produce niște fragmente de ARN care bcfors = enzime proteolitice) ªi o oarecare toxici(ate localâ.

competizează protein kinaza inhibitori© a

Excep'ii:
fosforilării IF-2 (vezi efectele antiviraie ale
ˆ Corynebacterium diphteriae þi Vibrio cho/erae
IFN)
sLint micrciorganisme toxice ºi nejnvazive, cauzând boala
• Latența virală (de exemplu HIV persistă
doar printr-o toxinã; imunitatea la acest tip de
uneori 10-12 ani).
mlcroorganisme necesitã doar anticorpi neutralizan{i ai toxinei.

2.9 Imunitatea în infecțiile ˆ Existã microorganisme fãrã toxicitate, dar care invadeazã gazda

bacteriene (bacilul leprei)

Mecanismele de protecție ale organismului depind

2.9.1 Prima linie de apãrare -
de structura peretelui bacterian și de
Mecanismele imune nespecifice Acestea nu depind
patogenicitatea acestora. Toate tipurile de batierii au
o membranã intemã în dublu strat bsfolipidic ºi un perete de recunoaºterea a"genelor -vezi capitolul 1.
peptidoglicanic lnfuncþie de §tructiira peretelui bacterian se
dffing 4 tipuri de bacterii' 2.9.2 A doua linie de apârare -realizatã prin recunoaºterea
ˆ Gram-pozitive au în structiira peretelui o membranã
componentelor bacteriene
fcisfolipidicã ºi peptidoglicani

2.9.2.1 Cãile de recunoaºtere ale bacteriilor independent de

ˆ Gram-negative au În struc[ura pereteliii o membranã

I.imfocite
fosfolipidicã, peptidoglicani ªi lipopolizaharide exteme (LPS-
Componente bacteriene comune sunt recunoscute de
bacteriene
molecule serice ªi de cãtre diverºi receptori ai MQ, NK, • Anticorpi antienzime care degradează matricea
Mastocitelor, PMN: extracelularâ (anticorpi anti factori de invazie)
ˆ PCR ºi lectina care leagã manoza - acweazã sistemul • Anticorpi care blochează cilii sau flagelii
Properdinic (factorji 8, P, D) ºi factorul C3 de imobilizând bacteriile - proces numit
complement care au pe lângã efectul litic bacterlan pe opsonizare (cele mai eficiente opsonine Ig: IgG
Gram-negativi efect contractil pe celulele musculare netede 1, 3 și IgM); legarea ulterioară a C3 conduce la

vasculare ªj de degranulare mastctci(arã (LT84- exercitã

bacteriolizâ pentru Gram- negativi; duce și la

efect chemotactic pentru PMN,

stimularea fagocitozei determinând creșterea
ratei de îndepărtare (Clearance-ul) a bacteriilor;
MQ, NK, iar His-NH2 determinã creºterea pemeabilitã{ii

excepție (la legarea C3) fac bacteriile

vasculare)
capsulate.
ˆ Lipoproteine, Polianioni, peptidoglicanii (PG) LPS
2.9.23 Fagocitoza
(endotoxina germenilor Gram-negatM), activeazã PMN,
Bacteriile Gram - negative pot fi lizate direct de
MQ NK, stimulând producerea și eliberarea către sistemul complement, dar și de către NK și Tc
(printr-un mecanism de liză membranară) Cea mai
de CK (cu rol in aderarea fagocitelor și mare parte din tipurile bacteriene sunt distruse însă
prin fagocitoza realizată de fagociteie
stimularea endoteliului vascular):
polimorfonucleare (PMN) și mononucleare

Din Macrofage: (microfage, macrofage):

• Chemotaxia declanșată / determinată de f-
\ IL-1 stimulează în ficat sinteza proteinelor de fază
Met - Leu - Phe (component bacterian),
acută
C5a, C3a, LTB4 + C4 + D4 (lipide biologic
TNF determină activarea sistemică a
active), Lectine de pe suprafața
fagocitelor
microorganismelor sau de pe suprafața
TF - activează sistemul de coagulare, formarea
fagocitelor (CR3 - CD11b, LFA-1-CD11a).
fibnnei limitând invazia bacterianâ Stimularea NK
• Bacterioliza este realizată prin:
cu IL-12 sau TNF duce la producerea de IFNy care
ROIs - Reactive Oxygen Intermediates
activează suplimentar fagociteie.
■ •O2-(anionul superoxid) este obținut sub
2.9.2.2 Mecanismul de recunoaștere și acțiunea unei enzime din membrana
protecție reprezentat de acțiunea fagozomului care reduce O2 la *O2‘, acesta
dependentă de antigene a anticorpilor fiind sursa pentru sinteza apei oxigenate,
Acest mecanism este dependent de radicalului hidroxid, oxigenului singlet
patogenicitatea bacterianâ: (substanțe cu potențial toxic).
• Există anticorpi neutralizând antitoxine RNIs - Reactive Nitrogen Intermediates
 rezultă NO - efectul căruia este toxic pentru
bacterii și celule tumorale; se pare insă că
macrofagul necesită pentru
mecanism, activarea prin IFNy
declanșarea prin TNF
\ Proteine cationice (30-33 Aa, bogate în Cys și
Arg) cu proprietăți antibiotic-like, pot alcătui
30-50% din granulele PMN și MQ;
formează canale permeabile pentru ioni, în
membrana microorganismelor.
proteine cationice pot fi “ucise" bacterii ca
Staphylococcus aureus, Pseudomonas
aeruginosa, Criptococcus neoformans,
Escherichia coli, Herpes simplex virus (cu
anvelopă)
V Scăderea pH-ului intrafagolizozomal poate
determina liza unor microorganisme Gram-
pozitive Lactoferina poate lega fierul, astfel
devine inaccesibil microorganismelor.
• Macrofagele pot fi activate:
Direct - de către unii produși microbieni
(LPS, PG, Polianioni), mai puțin eficient
însă decât:
■V Indirect - prin intermediul CK (IFNy)
eliberate de NK, sub acțiunea macrofagelor
(TNF și IL-12)
•V Ulterior, macrofagele sunt activate de către
limfokinele eliberate de limfocitele T(IFNy,
Posedă capsule sau învelișuri externe care
inhibă atașarea macrofagelor
acest Altele permit endocitoza, dar produc factori
și care inhibă fuziunea fagozomului cu lizozomii
sau inhibă pompa de protoni care scade pH-ul
Produc Catalazâ care descompune apa
oxigenată
Capsula sau învelișul poate fi extrem de
rezistent la R» (Mycobacterium Ieprae)
Prin Mycobacteriile produc de asemenea, un
lipoarabinomanan care blochează capacitatea
macrofagelor de a răspunde la efectul activator
al IFNy
Macrofagele infectate își pierd capacitatea de
prezentare a antigenelor
■V Unele microorganisme (Mycobacterium Ieprae),
pot scăpa din fagozom și se pot multiplica în
interiorul citoplasmei, în final ucigând fagocitul
V Unele microorganisme se pot "ascunde” în
celulele cu potențial antimicrobian
■V Alte microorganisme pot fi preluate de celulele
fără capacitate fagocitarâ și cu un potențial
antibacterian foarte slab (de ex. fibroblaștii).
Eliberarea microorganismelor din aceste celule
se face în urma efectului citolitic al Tc asupra
celulelor infectate
2.9.2.4 Eliberarea excesivă de citokine

IL-12, GM-CSF, TNF) Este cauzată de microorganisme și poate conduce

Unele microorganisme mai ales acelea care la sindroame imunopatologice de tipul:
“parazitează" cu succes intracelular V Șocului endotoxinic (septic): febră peste 40°C,
(Mycobacterium ieprae sau Mycobacterium colaps circulator, CID, necroză hemoragică
tuberculosis) posedă mecanisme de evitare a V Reacția Sanarelli - Schwartzman - injectarea

bacteriolizei: intradermică a germenilor Gram- negativi,

V Produc substanțe care inhibă chemotaxia urmată după 24 ore de o altă doză
 intravenos, produce necroza hemoragică cutanată, la locul primei injectări.

2.9.2.5 Tabel VI - Tipuri de răspuns imun în unele

R Âf^fyllh^ips Patogeneza Mecanismulmajprdeapărare;
Faringlta neinvazivă Ac neutalfeșnț ațr^an^țeț^;
diphtenae
Toxina difterică
WbmCfio/efte
Enterita non-invazivă . ^eyfi^za^șrbld^^./
■ ■■ ■ • ■' - - ■ . ". Jv 7".
Toxina ho lerică adeziunii ’ . ■-

. iffeiweria Infecție nazo-faringiană . Ac opsonizanți: fâgocitoză j:

7
Menfngfft/d/s bacteriemie, meningită, Ac fixatori-de Complement- î
endotoxemie
>«•* Ilj. ■>i
n r
Invazivitate-locală Ac și de.C, ț^orfeirif :
Stephylococcus
aureus Toxicitate■- locală (cutanată) Bacteriofizade^tre,falite ■
Mycabacterium Microorganism invaziv, toxic ? Activarea macrofagelor de
către
tuberculosis
CK eliberate de limfoctefe T
Mycobacteriu Microorganism invaziv, . Activarea macrofagetor de
m ocupator către.CK eliberate de limfodtele T
leprae de spațiu

2.S.2.5 Aspecte noi în imunologia bacteriană Există patru tipuri de infecții fungice in organism:
Procesarea și prezentarea antigenelor de către 1. Micoze superficiale - cauzate de dematofiți
APC sunt ocolite în cazul superantigenelor. care se limitează la parazitarea
Superantigenele au fost determinate în componentelor moarte ale pielii, pârului,
Stafilococi, Streptococi, Mycoplasme, etc unghilor;

(toxinele bacteriene -de exemplu Toxina 2. Micoze subcutanate - cauzate de fungi

Stafilococicâ - poate conduce la șoc septic) Super saprofiți; de ex. Sporotrichosis cauzează

antigenele se leagă direct la zona variabilă a noduli cronici sau ulcere subcutanate în urma
unor traumatisme;
lanțului Ș (VȘ) al receptorului limfocitar T (nu și ia
3. Micoze respiratorii - saprofiții din sol pot
Va) și concomitent la MHC-ÎI al APC.
produce infecții respiratorii acute sau subctinice,
Proteinele de șoc termic sunt proteine de stres sau leziunj granulomatoase (Histoplasmoza

exprimate In cantitate ridicată de celulele Coccidioidomlcoza);

4. Candidiazele - Candjda a/bi.cans este o ciupercã
procariote (bacteriene) și eucariote umane
ubicuitarã comenzalã care poate cauza infec!ii supemciale
supuse la temperaturi ridicate, având rolul de
(rar sistemice) ale pielii ªi mucoaselc>r;
stabilizare a proteinelor celulare.
lnfec{iile cutanate micotice sunt de obicei auto- limitate, iar

2.10 Imunitatea în infecțiile fungice revenirea se asociazã cu o rezisten{ã limtatâ la

reinfec{ie, bazatã pe imunitatea medlatã celular. complicate de via{ãj antigenele prezentate fiind specifice

Se pare cã Th produc CK care activeazâ macrofagele acestc)r cicluri. Protozoarele sunt suficient de mici pentru a

sâ distrugã fungii (MQ intervin in fagocitarea fungilor prin fi parazi{i intracelulari ªi au modalitã{i diferite de intrare în

mtermediul cãii NO) lnfec{ia cu Candida este comunã în celule V merozoitii (forma invazivã a P/asmodi.um ma`an.ae),

bolile imunodeficitare (AIDS, aplazia timicã, se leagã de receptorii de la suprafa{a hematiilor, P/a5mod/u/

imunodeficienla severã combinaiã) in tratamentul cu vt.vax intrã prin intermediul unor §ubstan{e pamculare de grup

imunosupreslve sau antibioterapia prelungitâ care penurbã sanguin.

flora bacterianã normalã ªi predispune la invazia cu Candida. + Le`.shman;a intrã în macrofag prin intermediul

receptorilor pentru factorii de complement sau a

2.11 Imunitatea În parazitoze
receptorilor de Manoz- Fucozã.
lnfec{iile cu protozoare ºi viermi stimuleazâ mecanisme

imune de apãrare umorale ºi celulare, eficien!a aceslora

Cei mai muiți paraziți au specificitate de gazdă

depinzând de particularitã{ile parazituluî ªi de stadiul infecþiej Multe

(de ex. paraziții malariei se pot multiplica doar în
interiorul gazdei specifice lor: păsări, rozătoare,
parazitoze sunt rãspândite de vectorii nevertebra{i (insecte) ºi
om); altele au o specificitate relativă sau chiar
au ciclurl de viatã complicate; an[igenele sunt specifice
deloc (de ex. Toxopfasma gondi se multiplică nu
fiecãrui stadiu.
numai în celulele nucleate ale mamiferelor, dar și
Mul{i paraziîi (viermi) trec prin ciclurj complicate de viaþã,
în eritrocitele imature sau în cele nucleate ale
incluzând mlgrarea În organismLil gazdei înainte de a ajunge
insectelor, păsărilor, peștilor). Rezistența gazdei
la locu! unde se vor matiira ºi îºi vor petrece restul vie(li
la infecția parazitară, poate fi genetică:
Pãtrunderea În organismul gazdei se face de cele mai
>/ unele antigene din MHC-I prezente la
multe ori prin jngerarea ouãlelor (vlermii pla{i ºi cilindrici
persoanele din Africa de Vest (rare la
iinele protozoare Gt'ardj.a, roxop/asma), uneori prin intermediu
populația caucaziană), protejează de malarie
unori vectori insecte /Plasmodi.um, Le/shman/.a 7t)ponosoma), V există și gene non MHC-I care pot fi importante
alteori direct pnn tegumente. de ex. larvele de Schjsfosoma. (unele substanțe de grup sanguin -sunt
Variatele modaljtãtj de infectare conduc la modalitã{i dîferjte de receptori pentru Plasmodiul wvax)
imunizare a gazdei. Multe infecții parazitare sunt cronice, paraziții nu
au "interesul" de a ucide gazda (cel puțin până
2.11.1 Caracteristici ale parazitozelor lnfestarea cu
când transmiterea la o altă gazdă nu este
parazi{i este o problemã medicalã majorâ. Varietatea protozciarelor asigurată); în timpul infecției cronice tipul
ºl helmin(ilor care parazileazã omul, fiind mai mare decât aceea răspunsului imun se poate modifica și este
a bacteriilor ºi virusurilor, rezultã un numãr mai mare de influiențat de:
antigene; unele specii au capacitatea de a-ºi modjfica antigenele prezența antigenului circulant, yj stimularea
de suprafa{ã -nvarialie antigenicã" Miilte parazitoze sunt antigenică persistentă, yl formarea complexelor
rãspândite de vectori nevertebra|i (insecte) ºi au cjcluri imune circulante. Imunosupresia și efectele
imunopatologice sunt comune. Apărarea gazdei
depinde de un număr de mecanisme imune
efectoare: celulare și umorale, locale și generale.
Răspunsul umoral, în termeni foarte generali,
este necesar pentru eliminarea paraziților
extracelulari; anticorpi singuri sau împreună cu
factori de complement, pot cauza leziuni
paraziților extracelulari, da efectul este amplificat
de existența uno celule”specializate".
2.11.2 Mecanisme imune efectoare
2.11.2.1 Nespecifice (înnăscute)
Alcătuiesc prima linie de apărare: Macrofagele
Neutrofilele, Eozinofilele și Plachetele.
Monocitele, macrofagele și PMN au o oarecare
activitate intrinsecă, care se amplifică la contactul
cu parazitul sau antigenele acestuia, răspuns
accentuat și de anticorpi și citokinele produse
special ca răspuns la antigenele parazitare.
acțiunea -paraziților (de ex. a hepatocitelor la
Malarie).
Intermediarii activi ai oxigenului (ROIs) sunt
produși de macrofage și PMN în urma fagocitârii
Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii,
Leishmania specie și Plasmodii. Leishmania
specie, Plasmodiile și Schistosoma stimulează și
producerea monoxidului de azot (activitatea NO
sintetazei asupra L-Arg, este indusă de CK: TNF-
a și IFN-y).
Polimorfonuclearele (PMN) pot fi activate de
TNF-a, IFN-y, GM-CSF și pot ucide paraziți prin
mecanisme oxigen dependente (ROIs) și oxigen
independente (NO). Ca și MQ, posedă receptori
pentru factorii de complement și pentru Fc al
Macrofagele (MQ) acționează într-o primă fază,
ca și celule efectoare (inhibă dezvoltarea
paraziților sau chiar îi ucide), apoi ca și APC,
producând și CK (IL-1, IL-12, TNF-a) cu rol în
activarea și proliferarea altor celule imune. Prin
capacitatea fagocitarâ, dovedesc o importantă
capacitate de luptă împotriva paraziților de
dimensiune mică - ucid paraziții intra - sau
extracelulari. Activate de citokine, macrofagele
ucid chiar paraziți extracelulari cu dimensiune
mare.
în prezența anticorpilor specifici (IgG sau IgE)
capacitatea lor fagocitarâ este accentuată,
prezentând citotoxicitate celulară mediată de
anticorpi (ADCC - antibody dependent cell-
mediated citotoxicity). Unele citokine produse de
macrofagele (IL-1 sau TNF-a) pot induce
creșterea rezistenței altor tipuri de celule la
Imunoglobulinelor (ADCC).
Eozinofilele (Eo) sunt asociate caracteristic cu
infecțiile parazitare: s-a sugerat că în infecțiile cu
helminți (paraziți prea mari pentru a fi fagocitați)
mastocitele tisulare, prin IgE produse, localizează
Eo în apropierea parazitului și declanșează
funcția acestora (ADCC). IgE și eozinofilia sunt
marcheri în helmintiaze. Funcția fagocitară este
mai modestă decât a PMN; este declanșată de
asemenea de TNF-a și GM-CSF și decurge
oxigen dependent, dar și independent (NO) și
mai ales de MBP (Major Basic Protein) din miezul
cristalelor eozinofile.
Plachetele sanguine au ca "ținte" preferate
paraziții mici - protozoarele (Toxoplasma gondii,
Trypanosoma cruzi). Activitatea citotoxică se
realizează dependent de anticorpi (ADCC),
posedând receptori Fc pentru IgE (ca și
macrofagul), dar și independent de Ac (efectul
larvicid a fost observat odată cu creșterea
reactanților de fază acută). Efectul este amplificat
de CK (TNF-a și IFN-y).
2.11.2.2 Specifice
Limfocitele T sunt fundamentale pentru
dezvoltarea imunității (atât Tc cât și Th). Acest
lucru a fost clarificat prin transferarea Tc splenice
de la organisme imune la organisme infectate, la
care s-a obținut protecție. Transferul de Tc de la
organismele infectate acut, la organismele
sănătoase, determină moartea acestora, prin
suprimarea răspunsului protector (T active,
produc IL-4 și IL-10, care inhibă producerea și
S-a observat incidența crescută a Toxoplasmozei
la bolnavii infectați HIV, în stadiul final SIDA (cu
Th - CD4 foarte scăzut) Th acționează diferit în
diferite infecții. Există două subseturi Th: Th1 și
Th2, care au funcții diferite.
A/ -Th1 produce: IL-3,12, IFN-y, TFN-p
■V -Th2 produce: IL-4,6,9,10,13
în stadiul inițial de boala există o mixtură a celor
două tipuri, ulterior predominând unul din ele, în
funcție de tipul infecției.
Th1 și Th2 controlează infecția cu Plasmodii: A/
-Th1 acționează în stadiul hepatic (tisular) - IFN-y
diminuează parazitemia
A/ -Th2 ajută la producerea anticorpilor, care
adaugă specificitate reacției imune (ADCC)
Atât Th1 cât și Th2 sunt importante în infestările
activarea IFN-y, necesar activării macrofagului și
eliminării parazitului), în malarie Th mediază
răspunsul imun în faza sanguină, iar Tc
protejează în cadrul fazei tisulare, respectiv
hepatice.
Tc acționează pe două căi:
'J -produc IFN-y care inhibă multiplicarea
parazitului în hepatocite
A/ -distrug hepatocitele infectate (acestea
exprimă doar MHC-I, nu și MHC-II)
Th nu recunosc parazitul din hepatocite, pentru
că acestea nu exprimă MHC-II. Similar, Tc nu
recunosc parazitul din He, deoarece acestea nu
au MHC-I.
Răspunsul imun din Toxoplasmozâ implică pe
lângă Th și Tc, NK și B (producție anticorpi). în
infecția cronică rezultă nivele scăzute de IFN-y.
cu helminți:
Th1 activate produc IFNy, care activează celulele
efectoare (MQ, PMN) sâ ucidă larvele de paraziți,
prin mecanism NO dependent.
Odată apărute ouăle, antigenul solubil eliberat de
acestea, inhibă Th 1 și IFN-y și crește Th2 și
producerea IL-5.
în unele cazuri, sistemul imun nu poate elimina
parazitul determinând izolarea lui cu celule
inflamatorii. Th1, MQ eliberează factori fibrogeni -
fibroză, țesut granulos (fără T, fenomenul nu se
produce).
Th2 sunt cert necesare pentru eliminarea
helminților intestinali. Antigenele solubile de
origine parazitară sensibilizează Th2, care produc
IL-4 - stimulator al producerii IgE în limfocitele B
din mucoasa intestinală; Th2 produc și IL-5 -
stimulator al Eozinofilelor.
IgE se fixează pe membrana mastocitelor și
determină degranularea acestora, componenții
eliberați (mediatori preformați: proteaze, TNF-a /
Ig și factori de complement) penetrând mucoasa
spre lumenul intestinal, imobilizează și elimină
unele nematode.
TNF și IL-1 stimulează mecanisme inflamatorii
nespecifice: producerea mucusului în celulele
intestinale, mișcările peristaltice intestinale.
Limfocitele B produc specific și nespecific
anticorpi induși de antigene parazitare.
Mulți paraziți induc o hipergamaglobulinemie
nespecifică, datorită substanțelor eliberate care
acționează ca mitogeni B: IgG sunt crescute în
Malarie și Leishmaniozele viscerale, iar IgM în
Malarie și Tripanozomiază. Anticorpii nespecifici
controlează infecțiile parazitare prin: A/ efect litic
direct, mediat de complement A/ neutralizarea
parazitului, blocând atașarea și penetrarea unei
noi celule sănătoase (blocarea receptorilor sau
situsurilor de legare)
A/ stimulează fagocitoza în macrofage mai ales în
prezența factorilor de complement (prin
intermediul R Fc și C3)
A/ implicarea în ADCC (Trypanosoma cruzi,
Treponema spiralis, Shistosoma mansoni)
realizată de MQ, Eo, PMN
Diverse izotlpuri îndeplinesc funcții diferite: AJ
concentrația IgE este asociată cu rezistența la
infecții; există o relație de inversă proporționalitate
între concentrația IgE sanguine și reinfecție
lgG4 blochează efectul IgE (reinfecții apar
frecvent la copii între 10 -14 ani, cu nivel
maxim de lgG4)
2.11.3 Mecanisme parazitare de
sustragere de la răspunsul imun al
gazdei
2.11.3.1 Unii paraziți rezistă efectului litic al
complementului
Leishmania folosește receptorul de complement
al macrofaguiui pentru a pătrunde intracelular.
Trypanosoma cruzi și Trichinella spiralis prezintă
la suprafață o moleculă glicoproteică numită
factor de descompunere accelerată (DAF), care
limitează efectele complementului.
2.11.3.2 Paraziții intracelulari pot evita
distrugerea lor de către ROIs și echipamentul
enzimatic lizozomial
Toxoplasma gondii penetrează macrofaguî pe
cale "non-fagocitarâ”, de aceea evită declanșarea
“arderii oxidative”; inhibă fuziunea cu lizozomii.
Leishmania pătrunde prin receptori de factori de
complement și conține SOD, care o protejează de
acțiunea radicalilor liberi; exprimă, de asemenea
GP63, care inhibă enzimele lizozomiale ale MQ;
pe de altă parte, produce reglarea “în jos" a
exprimării MHC-II pe macrofag, determinând
scăderea capacității lor de a activa Th
2.11.3.3 Unii paraziți extracelulari se pot
“deghiza”
Acest fenomen se realizează prin fenomenul de
variație a antigenelor de suprafață VSG (variable
surface glicoprotein), sau prin captarea pe
suprafața lor a unor antigene proprii organismului
(antigene de grup sanguin ABO sau ale MHC);
altele au o cuticulâ pe suprafața lor (Nematode). numărului MQ și limfocitelor din
Leishmanioza viscerală
2.11.3.4 Se pot ascunde de atacul imun
V granuloame hepatice cu T, aglomerate formate
*-V prin formarea unor chisturi (Entamoeba
în jurul ouâlelor de paraziți în ficat
histolytica sau Trichinella spiralis) sau prin
(Schistosoma) elefantiazis - blocarea
obligarea gazdei să formeze depozit fibros în
limfaticelor cu Filării formarea de complexe
jur
imune circulante, cu depunerea lor în rinichi
v' helminții din intestin, prin însăși iocul lor de
parazitare, se sustrag multor mecanisme 2.12 Imunitatea antitumorală
imune ale gazdei
Există o serie de aspecte care disting celulele

2.11.3.5 Unii paraziți interfera cu răspunsul tumorale de cele "normale":

imun, producând imunosupresie prin: • invazivitatea

■ pierderea inhibiției de contact
blocarea anticorpilor de către antigenele
• lipsa de răspuns la factori reglatori
solubile produse în cantitate mare de parazit
cu scopul unei “perdele de fum" care 2.12.1 Clasificarea tumorilor după
maschează corpul parazitului blocarea natură / origine
celulelor efectoare de către antigene solubile
în urma acțiunii continue a factorilor cancerigeni
sau produși ai acțiunii parazitului (de ex.
de origine externă, fizică (radiații ionizante),
Hemozoina - produs al degradării
chimică (benzen, tetraclorură de carbon, etc) și
hemoglobinei de către Pfasmodii)
biologică (mai ales virală), sau de origine internă
suprimarea hipersensibilității celulare
(oncogene), este posibil, ca în organism A/ IgE
întârziate - determinată de raportul Th1/Th2
produse în exces în helmintiaze pol produce
crescut - IL-10, TGF-B produc imunosupresie
reacții anafilactice
j produc activare policlonală - are eficiență
A/ reacția imună cîtotoxicâ (tip II), datorită reacției
scăzută. imune încrucișate cu ganglioni nervoși (în

2.11.4 Consecințe imunopatologice ale boala Chagas - cardiopatia cronică,

infecțiilor parazitare megacolon, megaesofag)

AI producerea excesivă de CK, poate avea de
2.11.4.1 Efect destructiv direct -(malaria) asemenea efecte asupra gazdei: febra,
anemia, diareea din malarie se datorează
2.11.4.2 Răspunsul imun exagerat al
probabil TNF-a
țesuturilor gazdei poate produce efecte
2.11.4.3 Imunosupresia nespecifică
patologice:
Determină susceptibilitate crescută la infecțiile
hepatosplenomegalie datorită creșterii
bacteriene și virale (de ex.asocierea Limfonului
Burkitt cu Maiaria).

să apară celule transformate malign. Datorită unei

supravegheri imune continue, aceste celule se
descoperă și se distrug de către macrofagele și
limfocitele Tc sau NK (Natural Killer), înainte ca
ele să se multiplice într-o măsură necontrolabilă.
Există virusuri oncogene:
de tip ADN: EBV (Epstein-Barr)- atacă
limfocitele B determinând limfomul Burkitt,
Hodgkin sau carcinomul nazo-faringean; HPV
(Papiloma virus) determină carcinomul
cervical; HBV (virusul Hepatitei B), poate
cauza carcinom hepatocelular
 A/ de-tip ARN: HTLV(human T
limphotropic virus): poate
determina Leucemia, respectiv
limfomul cu limfocite T; HSV 8
(Herpes simplex virus 8) poate
determina sarcom Kaposi
2.12.2 Clasificarea tumorilor
forma antigenelor tumorale
• TSA-Tissue Specific Ag - Antigene care
aparțin doar celulelor tumorale
• TAA-Tissue Associated Ag - Antigene
care aparțin și celulelor normale
Deși nu toate celule neoplazice dispun de markeri
deosebiți de cei fiziologici, la majoritatea pot fi
identificate structuri antigenice diferite, numite
neoantigene. Aceste structuri pot fi înșirate în
următoarele 2 grupe: AÎ Antigenele retrogenetice:
în condiții fiziologice ele sunt exprimate exclusiv
pe suprafața celulelor embrionare, dar nu și a
celor de după naștere. Din această cauză se
numesc și antigene oncofetale. în această grupă
sunt înșirate: a-fetoproteina (AFP) și antigenul
carcinoembrionar (CEA), care pot reapare după
naștere în caz de neoplazie gastrointestinală
primitivă (hepatică, respectiv intestinală,
pancreatică, pulmonară).
A( Antigenele de diferențiere: apar numai într- o
fază determinată a maturațieî unor serii
celulare, ca în cazul elementelor imature din
cadrul unor leucemii limfoide
granulocitare.
2.12.2.1 Antigene oncofetale
Sunt exprimate fiziologic în viața intrauterină (între
lunile 2-6 de sarcină, în intestinul, ficatul,
pancreasul fătului), reapar la adult:
A/ CEA - exprimat atât pe celule cât și în fluidul
extracelular, în multe tumori ale tractului
gastro-intestînal (cancer de colon, pancreatic,
mamar, hepatic sau al vezicii urinare);
după A/ AFP - în viața intrauterină este secretată de
sacul vitelin și ficatul fetal; reapare în serul
bolnavilor cu hepatoame (tumori hepatice),
dar și în afecțiuni non-neoplazice (ciroza
hepatică, inflamați! cronice ale tractului
digestiv - intestinale); concentrația AFP este
utilizată pentru monitorizarea evoluției
postoperatorii a tumorii sau a tratamentului
medicamentos.
2.12.2.2 Antigene de diferențiere celulară
Pe parcursul diferențierii celulare normale,în
diverse stadii se exprimă diverse antigene de
suprafață, care pot fi detectate și pe suprafața
celulelor tumorale. Tehnicile de diagnostic care
utilizează anticorpi monoclonali specifici permit
evidențierea celulelor tumorale și a stadiului în
care a survenit transformarea malignă.
Pentru leucemii acute:
• LLA: CD10 (CALLA)-forma comună;
CD19, TdT(n)*-forma nuli
• LLA cu preB: CD19, lanțuri p libere
intracitoplasmatic
sau • LLA cu T:CD3 (citopîasmatic), CD7,
TdT(n)
• LMA:CD13, CD33, mieloperoxidaza
Pentru leucemii cronice;
• 110 00 6:0019,0021,005,0023
Terminal dcoxynucleotidyl transferase (nuclease)
 • Sindromul Sezary: CD3, CD4 sistemul complement și facilitează fagocitoza de
• LLC cu T:CD3, 008 către MQ, PMN).

2.12.3 Răspunsul imun la neoplazii

2.12.3.1 Supravegherea imună

Sistemul imun supraveghează constant,
permanent posibila apariție a unor antîgene
tumorale și distruge celulele care le poartă
(dovada; incidența crescută a tumorilor la
persoanele cu imunodeficiențe).
Nedescoperirea și neeliminarea din organism Intr- Fig. 34 Modalități de recunoaștere și eliminare
o perioadă de timp potrivită a unei neoplazii, duce a celulelor tumorale
la creșterea progresivă și la metastazarea
2.12.3.3 Modalități prin care tumorile se
acesteia. Paralel cu creșterea masei tumorale,
scade proporțional și capacitatea de apărare sustrag sistemului imun tumoricid;

antitumorală a organismului. toleranța la antigenele tumorale e posibilă

dacă antigenul este TAA
2.12.3.2 Mecanisme electoare (fig. 34)
'i tumora poate imunodeprima gazda (prin
Imunitatea antitumoralâ specifică se dezvoltă
eliberarea CK: IL10, TGF-p) modularea
similar cu aceea la antigene, respectiv patogeni
expresiei antigenelor tumorale: anticorpii anti-
străini: atât TSA cât și TAA sunt procesate și
antigene tumorale pot fi internalizați de celula
prezentate împreună cu MHC-1 determinând
tumorală, astfel citoliza anticorp dependentă
dezvoltarea imunității mediate celular.
este temporar împiedicată
NK ucid celulele tumorale care nu prezintă MHC-1
■'J selectarea variantelor negative ale antigenelor
(KIR sunt activați).
tumorale: dacă TAA sunt capabile să dezvolte
Componenta imună specifică umorală (anticorpi
un răspuns imun puternic, atunci celulele
antitumorali) facilitează citoliza prin activarea
tumorale vor fi rapid eliminate; dacă celulele
sistemului complement (celula tumorală este
tumorale exprimă slab TAA, acestea vor
"opsonizată" de anticorpi, fenomen care activează
scăpa de răspunsul imun.

2.12.4 imunoterapia tumorilor imunostimulatori nespecifici (de ex. BCG,

Cofynebacterium parvum) cu rol în activarea
2.12.4.1 Imunoterapia celulară și prin nespecifică a citolizei.
citokine Disponibilitatea ulterioară a CK recombinante a
Inițial imunoterapia tumorală utiliza revoluționat terapia antitumorală.
1. LAK - (lymphokine activated killer cells) - NK V Anticorpii 17-1A reacționează cu un antigen
periferice (sau Tc izolate din țesut tumoral - asociat carcinomuiui colorectal
TIL- tumor infiltrating Ly) sunt cultivate în Necesitatea obținerii unor anticorpi monoclonali
medii îmbogățite cu IL-2 rezultând "umani" sau "umanizați" este obligatorie pentru a
expansiunea liniilor celulare respective și putea fi utilizați timp îndelungat.
activarea lor; ulterior acestea se reînjectează Terapia antitumorală cu anticorpi cuplați cu
cu sau fără IL-2 gazdei toxine sau radioizotopi (fig. 35):
2. MAK - (macrophage activated killer cells) -
monocitele izolate din sângele periferic al
pacientului cu tumoră și cultivate in vitro cu
CK (IFN-y), sunt reinjectate gazdei cu sau
fără TAAs (sunt mai eficiente dacă li se
asociază antigenul tumoral).

2.12.4.2 imunoterapia cu anticorpi destroyed

Fig. 35 Terapie antitumorală cu anticorpi
antitumoraii
cuplați cu toxine A/ Anticorpii cuplați cu toxine
Doar anticorpii specifici antiTSA pot fi utilizați în
(de ex. Ricina), inhibă molecule respectiv procese
scop diagnostic sau terapeutic. Actualmente
intracelulare esențiale.
există puțini anticorpi specifici reali antitumoraii:
v Anticorpii cuplați cu radioizotopi mediază
Receptorii B (în LLC); idiotipul anticorpilor
citoliza prin denaturarea ADN.
care este receptorul limfocitar B poate
Acest tip de terapie poate ucide însă și celule
dezvolta antiidiotip (de ex. anticorpi anti
învecinate normale ("inocent bystander”)
CD21).
Terapia antitumorală cu anticorpi bispecifici:
•V O formă mutantă a receptorului factorului de
V laTAA
creștere epidermic (cu o deleție a domeniului
la o moleculă “trigger” de pe T (de ex. CD3 ~
extracelular) este antigenică și poate fi
declanșează eliberarea / formarea de
administrată sub forma unui "vaccin” (cuplat
perforine)
cu celulele tumorale) - este de bază pentru
Este terapia antitumorală "de viitor", deoarece
terapia cu anticorpi a tumorilor.
utilizează înalta specificitate a anticorpilor
Terapia antitumorală cu anticorpi izolați:
monoclonali și capacitatea citolitică a sistemului
produce citoliză mediată de complement sau prin
imun celular specific.
fagocitoză (ADCC):
Transplantul autolog de măduvă osoasă
A/ Anticorpi antiHER2/neu (Herceptin) -în
Utilizarea citotoxicelor sau iradierea afectează
cancerul de sân
mai ales celulele "labile" (cu tv? scurt), care se
Anticorpi antiCD20 (Rituxan) -în LLC
reînnoiesc rapid (ex.ceîulele hematopoetice ale
măduvei osoase). Pentru a evita efectele
secundare / adverse (anemia, leucopenia,
trombocitopenia, imunosupresia), precum și ca
terapie salvatorie în LAM, LCG, se practică
transplantul autolog de măduvă osoasă după
administrarea chemoterapiei și / sau
radioterapiei. Principalele etape ale procedurii
presupun:
■V recoltarea măduvei osoase - se separă
celulele STEM, eliminându-se posibilele
celule tumorale (cromatografie de afinitate)
V se tratează pacientul (chemoterapie/
radioterapie masivă a oaselor)
V se reinjectează celulele STEM proprii în
oasele “golite" în urma chemo/radioterapiei.
 3. /munodeficiențe înnăscute și dobândite

Scăderea sau lipsa totală a apărării imune a Disfuncțiile granulocitelor pot fi ereditare sau
organismului poate să se manifeste din cauza dobândite.
tulburării izolate sau combinate a celor 4 feluri
3.1.2 Tulburările ereditare ale
principale de mecanisme celulare și/sau umorale,
endocitozei și fagocitozei
nespecifice și/sau specifice:
a) Răspunsul imun legat de celule Includ deficiențe ale chemotactismului sau lizei

b) Endocitoza și sistemul umoral al intracitoplasmatice a microorganismelor.

serinproteazelor,
3.1.2.1 Granuiomatoza cronică - Wegener
c) Sistemul citolitic al properdinet, respectiv
Este o boală ereditară rară, letală, transmisă
al complementului,
legată de cromozomul X și care se datorează
d) Răspunsul imun umoral, prin
deficienței NADH- și NADPH -oxidazelor, cu
imunoglobuline specifice.
incapacitate dea produce speciile reactive ale
3.1.1 Tulburările numerice și oxigenului. Simptomele debutează la copilul mic
funcționale ale granulocitelor cu limfadenite, hepato-splenomegalie,

Creșterea (leucocitoza) sau scăderea pneumonii, osteomielite, abscese organice și

(leucopenia) numărului granulocitelor, poate fi tisulare repetate. Lizozomi deficitari ai macro- și

consecința unor stări inflamatorii, proliferări microfagelor nu pot distruge microbii endocitați,

maligne sau afectări grave (imunosupresii / printre care unii neobișnuit!, ca Staphylococcus

imunoparalizii) ale sistemului imun. Leucocitoze epidermidis, Serratia marcescens, Aspergillus.

sub 20.000 elemente/pl apar în cursul inffa Microbii viabili se transporta de către leucocitele

mafiilor acute, creșteri de peste 100.000 migratoare în variate organe și țesuturi, în care

elemente/pil în leucemii granulocitare acute și produc granuloame. Leucocitele nu pot reduce in

cronice. vitro colorantul Nitro Blue Tetrazolium (NBT) la

formazan.

3.1.2.2 Deficienþa mieloperoxidazei Este o variantã a bolli Wegener; produc{ia

intralizc)zomialã a peroxizjlor este normalã, însã microbii endocitaþi Consecin[ele grave ale lipsei congenitale a unor factorj de

nu se distrug din cauza lipsei eliberãrii oxigenului atomic.

complement ºi properdinã, se explicã prin localizarea

genelor factorilor de complement ªi a factorilor 8, D

3.1.2.3 Sindromul Ch6diak-Higashi
properdinici În apropierea genelor makerilor sistemuM MHC În
Este o boalã ereditarã rarã a lizozomilor granulocltari

cromozomul 6. Cu excep!ia factorului C9, a cãrui lipsã

transmisã autosomal recesiv datoratã lipsei de fuziune a

înnãscutã este asimptomaticã, sunt cunoscute cazuri de lipsã

fagozomului cu lizozomii. Este caracterizatã prin infec{ii

eredftarã ale tuturor factorilor de complement ºi properdinã, cu

microbiene recurente grave, hepato- splenomegalie,

consecin{e mai mult sau mai pu!in grave ale rãspunsurilor

albinism padlal, tulburãri ale sistemului nervos central

imune care implicã sistemul complement S-au descris 4

ºi frecvente malignizãri limfo-reticulare Pe frotiul periferic fagozomii

grupe de afecþiuni datorate deficitului factorilor

apar ca niºte incluziuni gigante În citoplasma

sistemului complement:
granulocitelor. Chemotactismul celulelor ºi producerea

peroxizilor nu sunt afectate 3.1.3.1 Boli prin complexe imune (datorate

incapacitãþii de a elimina complexele imune) Se datoreazã

3.1.2.4 Sindromul leucocitului leneº
deficjtului recesiv al factorilor complexului ini{lator al
(Lazy Leucocyte Syndrome = LLS)
cãii cla§ice a complementului (Clq, r, s, C2, C4)
Este o altã boalã ereditarã rarã, transmisã autosomal

cu predispozi!ie marcatã la imunopatii cronice evctlutjve

recesiv. Se manifestã prin scãderea chemotactjsmului i.n v#ro,
(lupus eritematos diseminat).
datoritã deficitului de expresie al receptorilor moleculelor

de adeziune pe suprafa!a leucocltelor (LFA 1 - CD18, CD11b) 3.1.3.2 Angioedemul ereditar

sau a moleculelor de adeziune pe suprafa{a celulelor Se datoreazã deficitului aiitozomal dominant de Cl lnhibitor (tipu! 1

endoteliale vasculare (lcAM-1) Agen{ii obiºnuiþi (epinefrina -cu lipsa sintezei, sau tipul 11 -cu muta!ii genetice punctiforme,

endotoxinele microbilor Gram-negativi), administra{i conducând la un Cl lNH defectiv), sau prezen{ei

subcutanat la bolnav, nu produc creºterea localã a numãrului. autoanticorpilor anti Cl lNH, care conduc la o continuã

leucoci{elor. activare ºi consum a (actorilor sistemului complement.

Este cea mai importantã deficien\ã a factorHor

3,1.3 Deficienta ereditarã a factorilor
sistemului
properdinici ºi de complement
complement, caracterizatã clinjc prin edeme tranzitorii începe produc!ia proprie de anticorpi a sugarului (ineficientã iniþial),

localizate la nivelul fe{ei (buzelor, pleoapelor) sau a prjn apari{ia limfocitelor 8 producãtoare de lgG, 1g M, pest câteva

mucoaselor respiratorie (poate cauza obstruc|ie severã a

luni ºi a celor producãtoare de lgA. Semnele clinice

cãllor respiratoril), intestinalã (conduce la dureri ale tulburãrii globale sau separate ale biosintezei diferitelor

abdominale severe, Însotite de vomã persistentã) clase de 1g se manifestã deci dupã împlinirea acestei

Cl lNH este implicat nu numai În inhibarea cãii clasice a vârste la sugari allmenta{i cu lapte de mamã, dar mai devreme

complementului, dar ºi În inactivarea unor elemente apar|

la cei cu nutritie artificialã.

inând sistemelor de coagulare / fibrinolizã sau kinino- forma(oare.

3.1.4,1 Agamaglobulinemia Bruton

Bradikinina prcidusã în exces la aceºti pacien!i, produce

Agamaglobulinemia congenitalã cu transmisie recesivã, legatã de sex

vasoconstric{ie endotelialã a venulelor postcapilare
(XLA) primul caz a fost descris de Bruton (Elve{ia), din care cauzã
(cauzatoare de edem) La aceºtl pacien|i concentra{ia
se ni[meºte ºi tipul elve{ian. Boala apare la bãieþi ªi debuteazã cu infec|ii
factorului C4 este scãziitã, daton(ã consumului excesiv.

micrc>biene repetate (cu Pneumococcus, Strep{ococc sau

3`1,3.3 Infecþii recurente cu bacterii piogene Se datoreazã
Haemophilus) oto-rino-laringeale, pulmonare, digestive ºi
deficitului recesiv de factor C3, implicat în opsonizarea
meningeale, iirmate de septlcemii, În urma dispari{iei 1g de
bacteriilor piogene (Pneumococcu s Streptococcus)
orlgine maternã, transmise transplacentar, Din

3.1.3.4 Infecþii recurente cu genul Neisseria proteinc)gramã lipseºte fraciiunea gamaglobulinicã, lipsesc ªi anticorpii din

Apar mal ales la persoane cu deficit al factorilor de complement serul sugarilor. Nu pot fi identificate limfocite 8, nicl în sângele

implica{i în MAC (C5-C8) ºi ai factorilor complexului periferic, nici În mãduva roºie Sunt Însã prezente toate tipurile

properdinic; se caracterizeazã prin infec{ii recurente llmfocitelor T, ca urmare, imunitatea legatã de celule este

cu Neisseria Meningftidis saM Gonorrhoeae. intactã

3.1.4 Stãri imunodeficitare ereditare legate de 3 ,1.4.2 H ipogamaglobulinemia tranzilorie

limfocftele 8 Hipogamaglob"nemia cu grad de expresie variabil, Se

lmunoglobulinele obþinute transplacentar pânã la naºtere ºi cele manifestã cu scãderea în mãsuri varjabile a cantitãþii 1g serice din

prezente În laptele de mamã asigiirã necesarul de anticorpi toate clasele (concentra!ia lgG este de obicei sub 1 g/1) deºi

al sugarului pânã la vârsta de 2-4 luni Încã înainte de naºtere numãrul limfocitelor 8 circulante este nomal.
Hipogamaglobulinemia este cauzatã foar[e probabil de tetaniforme, malforma|ii carcliace (stenoza arterei pulmnare

un numãr redus la naºtere de limfocite CD4 producãtoare de defect septal atrial transpc)zi{ia vaselor mari, tetralogia Fallot, etc)

lL-2.

3.1.5.2 Imunodefiicienþa severã combinatã

3.1.4.3 Scãderea sau lipsa congenitalã a lgA ºi
(SCID)

lgG cu creºterea lgM serice Se datoreazã unor anomalii genetjce legate de cromozomul X

Boalã ereditarã destul de frecventã (1 700 În populatia (este mai frecventã la bãieþi), codificând lan{ul ./ al receptoriilui lL-2

caucazlanã) transmisã recesiv legatã probabil de codificarea (prezen( de asemenea în receptorii lL4, -7, -11, -15) rezultã o

deficitarã a CD40 pe limfocitele 8 Linia de dezvoltare incapacitate a celulei STEM limfoide de a recep!iona

a limfocitelor se Întrerupe dupã faza marcatã cu lgM (lgA, mesaje de maturare ºi diferen{iere 0 pahe dintre

lgG2 ªi lgG4 sunt foarte scãzute) Manifestãrile clinice ale bolii

persoanele cu acest deficit (25%) prezintã deficien!e ale

sunt similare cu cele ale tipului elve{iari, dar mai pu[in severe,
adenozin dezaminazei (ADA) sau purln nucleozid

fosforilazei (PNP), care conduc la acumularea unor metaboliþi

3.1.4.4 Lipsa selectivã ereditarã a lgA serice Reprezintã
(dATP, dGTP) toxici pentru celula STEM limfoidã, Limfopenia la
forma cea mai frecvent Întâlnitã (1:700) a
aceºti copii este extremã (sub 3000 limfocite / ml sânge) lnfec!
hipogamaglobulinemiilor ereditare transmisã autosomal,

iile virale ªi bacteriene sunt comune la nivelul tractului

recesiv, Es{e caracterizatã prin infec[ii mjcrobiene

gastro-intestinal, de asemenea pneumonla cu protozoare

frecvente ale cãilor respiratorii.

(Pneumocyst/'s cart.nt't) ºi Candidiaza mucocutanatã cronicã, cu sau

3.1.5 Tulburãrile ereditare ale imunitãþii
fãrã enteropatie. Vaccinarea BCG poate fi fata]ã !a aceºti copii.

cauzate de absenþa §au disfunctia limfocitelor T

3.1.5.3 Sindromul WiscotLAldri®h

3.1.5.1 Aplazia timicã (sindromul Di George) Este o Se datoreazã unor anomalii genetice legate de cromozomul X,

boalã ereditarã rarã, transmisã autosomal, recesiv ºi caracterizatã printr-ci disfunc!ie severã a limfocitelor T. Se

cauzatã de tulburarea dezvoltãrii embrionare a arcurilor branhiale 3 ªi 4. manifestã cu eczeme ªi trombocitopenie. Oiateza

Simptomele apar din momentul naºterii, prezentând malforma! hemoraglcã se manifestã din momentul naºterii. Cantitatea

ii în regjunea faclalã (hipertelorism implantare auricularã lgM serice este scãzutã, lgA ºi lgE serice sunt Însã cresci]te iar

coborâtã retrogmatism, fisurã palatinã), hipc)calcemie cu contracîii nlvelul seric al lgG este normal.
 3.1.6 Tulburările ereditare combinate
ale limfocitelor B și T
Aceste boli ereditare rare sunt caracterizate prin
afectarea simultană a liniilor limfocitare B și T,
transmise de obicei autosomal recesiv.
3.1.6.1 Alimfocitoza globală ereditară cu
agamaglobuiinemie
Este o imunopatie înnăscută rar întâlnită, dar
foarte severă, cu lipsa aproape totală a reacțiilor
imune umorale și legate de celule. Se transmite
autosomal, recesiv, uneori și legată de
cromozomul X. Bolnavii nu resping alogrefele, dar
imunocitele străine prezente în acestea, produc
reacția grefei contra gazdă (GVHR).
3.1.6.2 Imunodeficiența ereditară combinată
cu ataxie și teleangiectazie
Se transmite autosomal, recesiv (afectează mai
ales genele de pe cromozomii 7 sau 14,
responsabile de sinteza lanțurilor receptorilor
limfocitari T - TCR, sau a lanțurilor grele ale
imunoglobulinelor). Debutează la vârsta de 1-2
ani cu ataxie, teleangiectazii cutanate și tisulare-
organice, infecții repetate ale căilor respiratorii. La
70 % a cazurilor se manifestă și o lipsă selectivă
a IgA serice sau a lgG2 și lgG4.
3.2 Tulburările dobândite ale
apărării imune
Aceste deficiențe se manifestă în cursul vieții, din
cauza unor imunosupresii de natura fizică (radiații
ionizante), chimică (medicamentoasă, ca în urma
efectuării unui tratament cu corticosteroizi,
citotoxice, ciclosporină) și biologică (stări
carențiale, septicemii, limfectomie chirurgicală,
tumori maligne, infecții grave cu paraziți, microbi
și virusuri), dar și printr-o paralizie imună,
manifestată în urma vaccinărilor efectuate cu
doze excesive de antigen. Se manifestă sub
forma unor hipogamaglobulinemii izolate sau
combinate. Din punctul de vedere al evoluției, pot
fi rfeversibile și definitive. Tulburările funcționale
ale granulocitelor pot fi consecințe ale unor serii
întregi de stări patologice. La bolnavii cu diabet
zaharat scade în mod caracteristic capacitatea de
apărare nespecifică și specifică a elementelor
albe. în unele boli autoimune, ca lupusul
eritematos diseminat, poliartrita cronică evolutivă,
scade chemotactismul leucocitelor, capacitatea
lor de endocitoză și de distrugere a microbilor.
Glucocorticoizii și derivații lor sistemici prezintă
efecte similare.
 3.2.1 Reacția grefă contra gazdă determinanților MHC de clasa a l-a și a ll-a ai
(GVHR) celulelor gazdei (de exemplu transplantul de
Apare în urma pătrunderii într-un organism măduvă osoasă). Odată declanșată, GVHR nu
imunodeficitar a imunocitelor heteroloage dintr- o mai poate fi oprită și printr-o continuă amplificare,
allogrefă, care se sensibilizează împotriva duce inevitabil la distrugerea organismului
invadat. în condiții similare,
lmunocitele dintr-un volum mare de sânge proaspãt folosirea denumirii HIV (Human lmmunodeficiency virus).

transfuzat pot declanºa o GVHR În asenHnea cazurl, În HIV este iin retrovirus, con!inând ARN, cu un genom

scop preventiv, se recomandã iradierea flacoanelor format dln 9 gene Dintre acestea una cc>dificã biosinteza

Înainte de transfuzie. transcriptazei jnverse, care b.anscrie informa{ia genelica vlralã

din ARN în ADN din genomul celulelor infectate. Structura

3.2.2 lnfec|ia cu HIV - virusul
particulel HIV este prezentatã în figura nr 34 Þintele HIV sunt
imunodeficientei umane
llmfocitele Th (CD4) Prin distrugerea lor, rãspunsurile imune

Tabloul clinic al primilor doi bolnavl tjneri (bãrba!i homosexuali)

legate de celule ºi cele umorale, clevjn practic inexister\te. Ca

suferind de un sindrom de imunodeficien!ã dobândjtã umare, organismul bolnav devine victlma unor infec!ij banale,

(SIDA, AIDS), interna(i ªi investiga!j la Clinica de oportuniste (nosocomiale) atât prin agenii patcigeni obiºnuiti,

boli contagiciase din Los Angeles a Universitã{ii din California (UCLA), a fost cât ªi rari (Pneumocysfts cart'njt) cât ºi unor transformãri

maligne, inclusjv cele limforeticulare, ca sarcomul Kaposhi.

publicat de Michael Gottljeb în 1981. Ulterior s-a constata{, cã boa!

a apare frecvent ºi la toxicomani, dar ºi la heterosexuali.

Agentul patogen al bolii, virusul

imunodeficien{ei umane (HIV) a fost izcilat, identificat ºi

numit LAV (Lymphadenopathy Associated Virus) în 1984

de Luc Mctntagnier (lnstitutul F'asteur din Paris) ºj de Robert Gallo

(National Cancer lnstitute SUA) care a propus denumirea de

HTLV-lll (Human T-Cell Leukemla Virus, tipul 111). Ulterior s-a

constatat, cã cei doi agenþi sunt identjci, pentru care OMS a propus
 Fig. 36 Schema structuralã a virusului imunodeficjenþei umane

dobândite (HIV) Diagno§ticul infecþiei HIV

presupune detectarea directã a HIV sau a uneia din

componentele sale ºl/sau demonstrarea anticorpilor anti-

HIV. Anticorpii anti.HIV apar în general la 4-8 sãptãmâni dupã jnfec{ie

Testul standard de screening pentru HIV este testul de

imunoadsorb[ie cuplatã enzimatic - ELISA Prin metoda ELISA,

t)azatã pe antlgene speciflce virusului ob{inute prin tehnica

recombinãril genetice ADN se pun în eviden|ã anticorpil specifici

anti.p24 (core-antigen); aceºtia apar Înaintea anticorpHor anti-

gp41 Þestul are o

sensibilitate de peste 99,5% la kft-urile disponibile fa{ã de 9 proteine sau glicoproteine HV-1 gpl60

actualmente pentru dlagnostic. con{in antigene HIV-1 ºi gpl20 p66 p55 p51 gp41 p31 p24 Conform criteriilor recente

HIV-2, care vor detecta antjcorpi pentru oricare djntre CDC, se considerã infec!ia HIV confirmatã dacã existã rãspuns

aceste douã virusuri Testele ELISA sunt nc>tate ca pozitive - prin anticorpi specifici fa\ã de douã din urmãtoarele trei

Înalt reactive, negative - non-reactive sau nedeterminate - antigene virale p24, gp41 sau gpl20/160 Un Western Blot

par!ial reactive. Testul ELISA este foarte sensibil, dar nu ce demonstreazã existen!a anticorpilor îndrepta!i Împotriva

este optim în ceea ce priveºte specificitatea. Testul poate fi fals- produselor generate de cele trei gene majore HIV (gag env, pol)

pozitiv la indivizii care au anticorpi împotriva antigenelor HLA este o dovadã indubitabilã a infecþiei HIV Antigenele virale

11, autoanticorpi, boli hepatice sau au fo§t vaccina{i recent anti- sunt adsorbite pe o membranã de nitrc)celulozã, astfel

grjpal Pentru aceste motive oricine este suspectat ca având încât anticorpii Îndrepta!i Împotriva fiecãrui component

infec(ie HIV pe baza unui test ELISA pozitiv sau neconcludent pot fi detecta{i sub forma unei benzi

trebuie sã-ºi confirme rezultatiil cu un test mai specific.

indMdualizate pe Western Blot (figura 37)
Testul folctsit pentru confirmarea infec|jei HIV este Westem

Blot. Testul are la bazã eviden!ierea anticorpilor

specifici anti-HIV, se poate identifica anticorpi specifici

 Un test Western Blot este negativ dacã în dreptul

greutã{ilor moleculare corespunzãtoare produselor genelor HIV

nu este prezentã nici o bandã.

Creºterea produc!iei de p24 este asociatã cu replicare viralã

accentuatã ªi lizã celularã consecutivã. Anticorpii anti-p24

ating nivele detectabile, dar pot dispãrea impredictibil

Dispari[ia anticorpilor anti-p24 este concomjtentã

creºterii concentra{iei antigenului core În ser. Acest

paralelism se datoreazã sechestrãrii anticcirpilor în complexe

imune, iar scãderea consecutivã a anticorpilor anti-p24 se considerã

Fig. 37 Þestul Westem Blot. Linia 1 : CTR
a fi un factor de prognostic grav la bolnavii cu infec{ie HIV

pozitiv 2: CTR negativ 3-4: teste pozitive Anticorpil anti-env (gpl20 sau gp41 persistã pe tot parcursul

HIV.1, 5.6: teste pozitive HIV.2, 7.10: teste pozitive seriate la iin pacient infec!iei (fig 38)

infectat HIV-1

Relative concentration *“ ?24' HIV în lichide biologice, țesuturi și organe, a

•?■■ — RMA - •
''■- A<it»-p24
'■ —— Anti-e«<Ippl2C.yp411 fost elaborată metoda reacției de polimerizare
f- CC*
HIV inîectior în lanț (Polymerase Chain Reaction, PCR), aii
Boala constituțională (subfebrilități, transpirații
nocturne, diaree, scădere în greutate, micoze
cutanate și mucoase), br Boala neurologică
(demența asociată SIDA afectează 10-40% din
bolnavi), cD Boala infecțioasă secundară
(criptosporidiaza, toxoplasmoza,
Fig. 38 Cinetica parametrilor virali și strongiloidoza, candidiaza, criptococoza,
imunologici pe parcursul infecției HIV-SIDA histoplasmoza, micobacterioze,
Pentru detectarea prin amplificare a genomului herpesviroze, leucoplachie orală),
du Neoplazii secundare (sarcom Kaposhi,
limfoame non - hodgkiniene, carcinoame,
limfom cerebral primitiv).
3.2.2.1 Formele clinice ale infecției cu HIV
Majoritatea simptomelor HIVD sunt nespecifice.
Totuși, pe baza observațiilor făcute de până
acum, s-a reușit delimitarea unei stări patologice
complexe (AIDS Related Complex, ARC), a cărei
manifestare ridică suspiciunea infecției. Formele
de manifestare ale acestui complex cuprind 4
grupe de boli:
• Grupa I: infecția acută (sub forma de
mononucleoză, meningită, mielopatie,
neuropatie, encefalită, erupții cutanate,
angine, hepatită acută icterică).
• Grupa II: Infecție asimptomatică, cu o
perioadă de latență între 6 luni și 2 - 3 ani.
• Grupa III: Limfadenopatie persistentă
generalizată,
• Grupa IV: Alte boli, ca:
3.2.2 2 Imunitatea în infecția HIV
Virusul HIV este un agent infecțios foarte simplu
organizat având un număr restrâns de gene, dar
pe de altă parte posedă un mecanism
extraordinar de complex de reglare a expresiei
acestora. Este un virus caracterizat prin
transmisibilitate scăzută și o sensibilitate
et Pneumonia interstițială limfocitară, precum și
alte inflamați!.
remarcabilă la agenți fizici și chimici, producând
una din cele mai devastatoare boli, cunoscute în
istoria omenirii.
Infecția cu virusul HIV se caracterizează printr- o
lungă perioadă de latență, imunitate inefectivă,
apariția permanentă de noi mutante ale virusului,
neuropatologie și tendința de a infecta celule
derivate din măduva osoasă și limfocite.
Eradicarea virusului din organism nu se poate
realiza datorită unor mecanisme multiple,, cum ar
fi: latența, prezența mutațiilor virale și
imunodeficiența progresivă.
Interacțiunea virus- gazdă
Receptorul major al virusului HIV în organism
este proteina CD4, care este un antigen natural,
situat pe suprafața a numeroase celule, cum este
limfocitul T helper, care reprezintă principala țintă
a virusului, celulele Langerhans- aparțin
sistemului de celule dendritice și celulele
sistemului monocîto-macrofagic. Celulele
Langerhans sunt celule prezentatoare de antigen
la nivelul pielii și mucoaselor (în mod particular în
mucoasa tractului genital feminin și masculin).
Ele se recirculă continuu între mucoasele din
periferie și limfocitele CO4 din nodulii limfatici și (chemotaxia, fagocitoza), alterând procesul de
alte țesuturi limfoide, având astfel un rol prelucrare a antigenului până la faza de peptide.
particular în infecția HIV, vehiculând probabil Recent s-a descris prezența receptorului CD4 pe
virusul de la nivelul mucoasei la nivelul suprafața eoz/nofftelor, bazofî/elor, dar și a
limfocitelor din nodulii limfatici. Recirculația neutrofilelor. Astfel neutrofilele pot lega virusul
acestor celule ar putea explica modul de HIV și pot influența biodistribuția virusului,
transmitere al virusului HIV prin mucoasa transportă ndu-l spre diferitele focare de
genitală intactă (teorii mai vechi ale infecției pe inflamație sau spre rezervoarele tisulare
cale sexuală considerau obligativitatea existenței adiționale.
unei soluții de continuitate la nivelul mucoasei
Receptorii secundari (co-receptorii) virusului
genitale). Celulele aparținând sistemului
HIV
monocito- macrofagic prezintă un număr mai
în anul 1996 s-au descoperit receptori adiționali,
restrâns de antigene CD4 pe suprafața lor față de
necesari pătrunderii virusului în celule. Acești
limfocitele T helper. Monocitele au și ele un rol
receptori adiționali sunt proteine de suprafață,
important în patogeneza infecției HIV,
care funcționează în mod fiziologic ca și receptori
transportând în maniera calului troian virusul în
pentru chemokine (o subclasă de citokine). S-au
sistemul nervos central. Ele pătrund în sistemul
identificat două clase de co-receptori:
nervos, unde se transformă în microglie,
-una utilizată de varianta M- tropic
echivalentul macrofagelor la nivelul sistemului
(macrofag-tropic) de HIV pentru infecția
nervos central. Rolul funcțional al macrofagelor
marofagelor, numită co-receptorul CCR5 și
poate fi afectat indirect prin intermediul
CCR3
anticorpilor anti-GP120 și prin intermediul unor
determinanți HLA-DR prezenți în macrofag,
mascându-le și compromițând astfel procesul de
recunoaștere al antigenului de către receptorul
TCR sau BCR. Pătrunderea virusului HIV în
macrofag sau altă celulă APC se finalizează cu
degradarea unor funcții macrofagice
 -una utjlizatã de varianta de virus T- tropic Pãtrunderea virusului în celule

(limfocit T- tropic), pentru infectarea limfocitelor T, lni!ial are loc ataºarea proteinei de suprafa!ã gpl20 din

denumitã co-receptorul CXCR4 Pare promi{ãtoare posibllitatea anvelopa virusului de receptorul sãu specific, proteina CD4. Ataºarea

de utiljzare ai acestor co-receptori în terapie ca ªi agen!i glicoproteinei gpl20 de receptorul CD4 determinã modificãri

antMrali, deriva{ii sintetlci ai acestor substan{e reprezentând structurale ale suprafe{ei virale, permi{ând ataºarea proteinei

alternative în tratamentul bolli gp 41 de co-receptorul sãu

Fig. 39. Penetrarea celulei gazdã de cãtre HIV ºi ciclul de viaþã viral
Glicoproteina gp41 mediazã fuziunea anvelopei virale cu membrana declanºarea replicãrii virale În perîoada de laten{ã virusul HIV

celularã, perml{ând asffel penetrarea vîrusului în celulã ºi poate exista sub formã de provirus, integrat în ADN-ul genomului
celulei gazdã, fãrã ca procesul de tianscriere sã aibã loc
Numeroºi factori pot favoriza activarea procesului de
transcrip[ie, /n v/.fro atât TNF cât ºi lL-6 duc la produc!ie de
particule virale infec{ioase de cãtre limfocitele T infectate Acest
proces pare a fl important ªi /'n vjvo, deoarece monocitele
persoanelor purtătoare de virus HIV eliberează
cantități crescute din aceste citokine. Particule
virale asamblate pot trece prin înmugurire în
vacuolele intracitoplasmatice ale macrofagelor, care
asemenea mediatorii citotoxicității celulare anticorp-
dependente (ADCC: antibody-dependent cell
mediated cytotoxicity). Numărul celulelor NK din
sângele periferic nu este obligatoriu diminuat, dar
funcția lor citotoxică naturală suferă o diminuare
progresivă, paralel cu gradul degradării clinice și
imunologice a bolnavului HIV-SIDA, ceea ce
explică, cel puțin parțial, tendința de generalizare a
tumorilor din stadiile finale ale infecției. Această
depresie a activității celulelor NK se realizează pe
de o parte prin fixarea antigenului viral gp120 “îiber”
din plasmă pe suprafața limfocitului NK, mascând

reprezintă un imens rezervor de particule potențial astfel receptorii pentru decelarea celulei "țintă", iar
pe de altă parte prin deficitul de interleukină- 2 și
infecțioase. interferon y consecutiv depresiei limfocitelor Th1.

Imunitatea specifică antl-HIV

Imunitatea nespecifică în infecția HIV

Prima etapă a apărării imune împotriva infecțiilor Imunitate specifică umorală antl-HIV
virale este reprezentată de către integritatea Impactul virusului HIV asupra limfocitelor B poate fi
tegumentelor și mucoaselor. Odată cu considerat sub aspectul imunoprotecției și sub
străpungerea acestei bariere, vorbim despre aspectul accentuării imunosupresiei.
apărarea imună nespecifică, numită și „înnăscută", Imunoprotecția este reprezentată în fazele
realizată prin intermediul interferonului, a celulelor incipiente și stadiile medii de progresiune a
NK și a MQ. afecțiunii prin sinteza de anticorpi neutralizarăți,
IFN-y activează funcția limfocitelor NK și reprezintă orientați cu precădere împotriva proteinei p24, iar
un important mecanism de focusare și activare a pe de altă parte prin producția de anticorpi locali de
celulelor la locul infecției. Limfocitele NK sunt de tip IgA secretarii anti HIV la nivelul porții de intrare a
virusului (mucoasa vaginală sau anală). Activarea infectate au rol în controlarea infecției, nu pot
limfocitelor B de către citokinele eliberate de către elimina însă infecția.
limfocitele Th2 determină modificări structurale și Perioda „ferestrei imunologice” variază între 6 și 12
funcționale care se finalizează prin transformarea săptămâni de la momentul infecției sau și mai mult
acestora în plasmocite secretoare de anticorpi, care (în cazul căii de transmitere sexuale).
urmează a fi eliberate atât în torentul circulator cât Imunosupresia este adâncită de faptul că în cursul
și în diferite lichide biologice și pe suprafața progresiei infecției cu virusul HIV limfocitele B
mucoaselor. suferă un proces de proliferare policlonalâ haotică,
A. Activitatea antivirala a anticorpilor asupra ce se traduce în final prin producția în exces de
virusului liber. anticorpi nefuncționali de tip IgG, la majoritatea
Anticorpii singuri: bolnavilor.
-blochează legarea de celule -blochează intrarea în Dintre anomaliile liniei B se descriu:
celule -blochează decapsidarea virusului Anticorpii -secreție defectivă de imunoglobuline
plus sistemul complement: -alterează anvelopa (hipergamaglobulinemie,
virală determinând neutralizarea virusului hipogamaglobulinemie)
-blochează receptorul viral -creșterea numărului de limfocite 8 din periferie
B. Activitatea antivirală a anticorpilor asupra -deficiența subclaselor IgG
celulelor infectate cu virus: V -creșterea titrului complexelor imune circulante
Anticorpii fixați de celulele infectate: citotoxicitate V -răspuns imunopraliferativ in vitro redus la
anticorp-dependentă, mediată celular prin limfocite mitogene ale liniei B (PWM- pokewed mitogen,
NK, macrofage și neutrofile. Staphilylococcus aureus Cowan A) și la
Anticorpii plus sistemul complement lizează celulele antigene (toxoidul tetanic, streptokinază)
infectate și cauzează opsonizarea virusului acoperit -răspuns defectiv primar și secundar in vivo a
sau a celulelor infectate în vederea fagocitării liniei B (răspuns la imunizare cu OX 174,
Anticorpii pot fi generați împotriva oricărei proteine Pneumovax și toxoid tetanic)
de origine virală din celula infectată, dar numai cele V -răspuns autoimun (anticorpi antinucleari,
produse împotriva unor glicoproteine exprimate în anticorpi Coombs).
anvelopa virionului sau din membrana celulei Complementul poate de asemenea distruge
anvelopa virală, proces denumit viroliză. Unele Producția de citokine Th1-dependente este profund
virusuri pot activa direct calea clasică a activării redusă, în special cea de IFN-y și de IL-2. Se
complementului, complementul însă nu este descrie o hiposecreție de IL-2 de către limfocitul
considerat a fi factorul major în apărarea antivirală, Th1 infectat cu HIV, dar aceeași celulă eliberează
indivizii cu deficiențe ale sistemului de complement în mediul extracelular receptorul pentru IL-2 (de
neprezentând predispoziție spre infecții virale natură Ș-2- microglobulinică), producându-se o
severe. Anticorpii mobilizează sistemul complement adevărată spoliere de receptori. Alterarea
sau/și celulele efectoare în vederea distrugerii funcțională a receptorului pentru IL-2 de pe
celulelor infectate cu virusuri: activarea mediată de limfocitul CD4 purtător de virus determină scăderea
anticorpi a sistemului complement cauzează sensibilității acestui receptor la stimulul IL-2, chiar
distracția celulelor infectate cu virusuri prin în condițiile unui titru normal al acestei citokine în
asamblarea sistemului de atac al membranei umori.
celulare și liza celulei infectate. Acest proces Producția de citokine Th2-dependente (IL-4, IL- 10.
necesită o mare densitate al antigenelor virale pe IL-13) crește în mod compensator. Acest fenomen
suprafața celulei infectate (aproximativ este responsabil probabil de proliferarea policlonală
6
5x10 /celulă) în contrast, ADCC mediat de a limfocitelor B din cursul infecției HIV.
limfocitele NK are nevoie de mai puțin de 10 3 Efectele diferitelor citokine asupra ciclului replicativ
molecule de IgG pentru a se lega de celula al virusului HIV în limfocitul CD4:
infectată și a-o distruge. Celulele acoperite de -y-interferonul reduce rata de replicare virală
-TNF, IL-3, IL-4, GM-CSF activează replicarea
molecule IgG sunt fixate prin intermediul
virală, accentuând depleția de limfocite Th 1
moleculelor FcyRIII și sunt distruse rapid printr- un ■V -IL-1, IL-6, TNF-a par a avea rol de co- factor
pentru inducerea și dezvoltarea sarcomului
mecanism dependent de perforine.
Kaposi
în stadiile avansate ale bolii SIDA și în special în
Relația dintre virusul HIV și cascada citokinică
demența HIV s-a descris o reducere marcată de
Producția de monotone (IL-1, TNF-a) poate țesut nervos, iar la necropsie s-a obsevat o
prezenta fluctuații în sens diferit, de regulă cu distrucție extensivă a țesutului nervos. Se cunoaște
scăderea titrului de IL-1, cu menținerea unui titru că neuronii prezintă număr restrâns de receptori
relativ ridicat de TNF-a în umori. CD4 pe suprafața lor și nu s-a putut demonstra în
mod convingător infecția neuronilor de către virusul suprafața celulei țintă, declanșează apoptoză.
V -producția de proteine solubile care inhibă
HIV. Lezarea și distrucția țesutului nervos este
replicarea virală.
consecutivă infecției celulelor microgliale și a Infecția cu virusul HIV induce un răspuns imun
eliberării de variate citokine și alte molecule celular antiviraî viguros. Persoanele infectate au
proinflamatorii, în mod special tonine. Aceste CTL cu specificitate față de multipli epitopi HIV,
substanțe sunt răspunzătoare de o serie de alte prezentați prin intermediul multiplelor molecule
manifestări ale bolii SIDA, ca de exemplu wasting HLA.
syndrome, febra prelungită, diareea cronică și Caracteristicele CTL anti-HIV:
îmbătrânirea precoce. Cea mai comună caracteristică a CTL anti-HIV este
numărul lor crescut în sângele periferic, ceea ce
Imunitate specifică celulară anti- HIV
corelează cu replicarea cronică a HIV și stimularea
Componenta majoră a apărării celulare este CTL- consecutivă a limfocitelor CD8. în unele condiții pe
CD8 citotoxice care recunosc peptidele străine suprafața limfocitelor T se exprimă receptori KIR
atașate de complexele MHC I și celulele infectate (Killing Inhibitory Receptors), descriși prima oară pe
cu virusuri prin intermediul MHC I. în timpul suprafața limfocitelor NK. în cazul limfocitelor NK,
replicării virale intracelulare, fragmenteale acest mecanism favorizează declanșarea
proteinelor virale vor fi atașate de către MHC I și citotoxicității față de celule alogenice, celule
vor fi transportate pe suprafața celulei infectate. tumorale care au expresie scăzută a moleculelor
Limfocitul CTL declanșează în prezența factorilor MHC de clasa I. Expresia crescută^' a KIR pe
co-stimulatori: suprafața limfocitelor T la persoanele cu infecție
-activarea limfocitelor T, diviziunea și HIV reduce citoliză celulelor țintă autoloage mediată
diferențierea lor în CTL.
-citoliza în urma unui contact repetat cu celule de CTL anti-HIV. Se crede, că expresia KIR pe
care exprimă aceste antigene -distrucția limfocitele T activate cronic
celulară de către CTL prin eliberarea
perforinelor, care prin polimerizare se V
asamblează în niște pori în membrana celulei reprezintă un mecanism adaptativ, care ar reduce
țintă. procesele imunopatologice asociate cu activarea
1/ -un alt mecanism de citoliză al CTL constă în
expresia unor „fes" liganzi pe suprafața sa, CTL, dar totodată reduce și eficiența supresiei
care, prin legare de receptori „fes" de pe virale mediate de limfocitele CD8+.
Rolul proiectiv al CTL anti-HIV:
Infecția HIV netratată progresează spre boala
SIDA în ciuda unui răspuns viguros CTL.
în cursul infecției primare încărcătura virală
crește, atinge rapid nivele crescute, scade
numărul limfocitelor CD4+ și crește numărul
limfocitelor CD8+. După apariția anticorpilor
neutralizanți, apar CTL anti-HIV și încărcătura
virală scade de câteva ori. S-au descris cazuri
de infecție primară fără răspuns detectabil CTL,
aceste cazuri evoluând cu încărcătură virală V -efectele variației antigenice;
ridicată și progresie rapidă spre stadiul SIDA. Abnorma/itățile liniei T:
prin competiție co-receptorii de pe celula CD4
pentru atașarea virusului HIV.
-rolul imunosupresiv- se pare că în anumite faze ale
infecției limfocitele CD8 contribuie la accentuarea
imunodepresiei.
Mecanismele decăderii activității proiective
a CTL anti-HIV
V -expansiunea clonală și activarea prelungită
a limfocitelor CD8 duce la limitarea
capacității lor replicative.
-apoptoza CTL HlV-specifică: apoptoza este
corelată cu creșterea expresiei în limfociiele
CD4 cât și în cele CD8 a fas ligandului;
yl -lipsa activității limfocitelor CD4;

Paralel cu progresia bolii încărcătura virală -hipoplazie și displazie timică

■V -răspuns limfoproliferativ scăzut in vitro la
crește, răspunsul specific CTL anti-HIV scade, mitogene ale liniei T (frtohemaglutinina,
în stadiile avansate ale bolii numărul limfocitelor Concanavalina A, care apare de regulă după
scăderea răspunsului la mitogene ale liniei B)
CD4 scade dramatic și CTL efectoare dispar. Indivizi expuși neinfectați:
Această cinetică a răspunsului CTL anti-HIV Un număr mic de persoane expuse infecției (prin
subliniază rolul CTL în supresia replicării virale contact sexual, expunere intrauterină sau
și în reducerea progresiei bolii. Activitatea CTL ocupațională) rezistă infecției, ceea ce implică
anti-HIV poate întârzia progresia infecției HIV factori genetici și dobândiți. S-a demonstrat un grad
dar nu conferă protecție de durată față de de rezistență moștenită la HIV printr-o formă
progresia infecției spre SIDA. defectivă a co-receptorului CCR5. Homozigoții la
Limfocitele CD8 îndeplinesc două funcții: deleția a 32 perechi de baze pe locusul co-
imunosupresie și imunoprotecție. receptorului CCR5 prezintă susceptibilitate virtual
-rolul imunoprotector- limfocitele CD8 citolitice abolită la infecție.
produc prin imunocitoliză directă distrugerea unei
bune părți a limfocitelor CD4, purtătoare de virus Depleția limfocitelor CD4
HIV. Limfocitele CD8 necitolitice sintetizează 0- Distrucția extensivă a limfocitelor T determină
chemokine și interieukina-16 (IL-16), care ocupă
depleția treptată a limfocitelor T helper/inducer neinfectate, prin:
(CD4), dar este afectată și populația de limfocite T ■v’ -citoliză prin limfocite T HlV-specifice sau prin
supresoare/citotoxică (CD8). Raportul normal celule NK
CD4/CD8 este de 2:1 la persoanele sănătoase. xl -reacții autoimune mediate umoral sau celular
Inversarea acestui raport este evident, dar nu A/ -incorporarea celulelor nascente în sinciții
patognomonic în boala SIDA. La bolnavii cu boala -declanșarea apoptozei prin activare celulară
SIDA acest raport scade sub valoarea de 0.5:1, sau prin legarea gp 120 legat de limfocitele
datorită scăderii importante a numărului de limfocite CD4
CD4 și creșterii numărului absolut de limfocite -transmisia HIV sau apoptoză prin intermediul
circulante CD8. Aceeași modificare a raportului celulelor APC infectate din apropiere
poate fi întâlnită și în următoarele stări patologice: 'J -mecanismul superantigen
A/ -limfom cutanat cu celule T 3. Scăderea producției limfocitelor T:
-lupus eritematos sistemic
■V Efecte directe ale virusului: distrucția celulelor
V -infecții virale acute, la acești bolnavi raportul
revenind la normal după rezolvarea infecției progenitoare, cauzată de infecție și distracția
virale.
rețelei stromale susținătoare necesară
Infecția cu virusul HIV induce atât defecte
hematopoezei eficiente
cantitative cât și calitative în compartimentul
A/ Efectele indirecte ale virusului: disfunctie
limfocitelor CD4, iar numărul limfocitelor CD4
citokinică, infecții oportuniste ale măduvei
circulante este considerat a fi unul din cei mai buni
markeri ai prognosticului bolii și al conducerii osoase, apoptoză indusă de HIV, neoplasme

tratametului. infiltrante, efectul mielotoxic al unor droguri,

Cauzele depleției limfocitelor CD4+ se pot deficiențe vitaminîce sau al altor factori

sistematiza astfel: esențiali

Cauzele distracției limfocitelor mature CD4: Toate aceste mecanisme sunt susținute de
1. Distrucția directă a celulelor infectate prin numeroase date in vitro sau in vivo, toate sunt
apoptoza, ruperea membranei celulare sau formare importante, dar actualmente este imposibil a
de sinciții, acumulare de ADN vira! neintegrat determina contribuția fiecărui mecanism incriminat
2. Moarte celulară indusă indirect in celulele la depleția progresivă a limfocitelor CD4 in vivo.
Mecanismul exact al acestei distrucții celulare nu funcționalitatea celulelor prezentatoare de antigen,
este suficient elucidat, totuși sunt luate în vedere care trebuie să recunoască un număr crescând de
mecanisme directe și indirecte. epitopi antigenici. Aceasta duce în ultimul rând la
Mecanisme de evitare a răspunsului imun epuizarea și alterarea funcțională a limfocitelor CD4
1. în fazele inițiale ale infecției, sistemul imun are și trecerea spre răspunsul Th2. Variația antigenică
un răspuns viguros prin CTL, care distrug celulele favorizează evadarea de sub acțiunea de
infectate și inhibă replicarea virală, reducând ferm recunoaștere a CTL, care au un repertoriu finit de
numărul particulelor virale. Acest răspuns imun este antigene pe care le pot detecta pe suprafața MHC i
responsabil și de simptomele caracteristice fazei de pe celulele țintă.
acute a bolii. Acestei etape îi sunt caracteristice 3. HIV cauzează o infecție persistentă prin
citokinele produse de către limfocitele Th1, care perturbarea procesului de prezentare al
activează CTL. Menținerea pe perioadă îndelungată antigenelor, interferând cu capacitatea APC de a
a acestui răspuns prin CTL împotriva celulelor prezenta eficient fragmentele antigenice prin
infectate pare a fi cheia supresiei replicării virale. intermediul moleculelor MHC I.
Din nefericire însă acest răspuns prin limfocitele Consecințele variabilității virusului HIV Virusul
Th1 la cei mai mulți bolnavi nu se menține pe o HIV este un virus extrem de variabil, cu rata erorii
perioadă îndelungată și se trece pe răspunsul Th2, de 10-20 per ciclu de replicație. Având în vedere
care activează răspunsul imun umoral. Anticorpii numărul foarte mare de particule virale (sute de
produși nu neutralizează virusul, crește numărul milioane) produse zilnic, este ușor de înțeles cât de
particulelor virale și consecutiv are loc depleția rapid se produc mutațiile care generează un număr
limfocitelor CD4, ceea ce reduce și posibilitatea impresionant de variante numite quasispecii chiar în
montării unui răspuns prin CTL. Nu se cunosc același organism. Selecția variantelor care
mecanismele exacte care duc la trecerea spre favorizează invadarea organismului este o trăsătură
răspuns Th2, dar este clar că la persoanele non- esențială în progresivitatea și fatalitatea bolii.
progresoare pe termen lung nu are loc această Aceste variante selectate se caracterizezi prin
trecere, ei prezentând un răspuns efectiv anti- HIV virulență crescută și capacitate de a rezista față de
prin CTL timp de mai muți ani. procesele de apărare ale gazdei, la care se adaugă
2. Marea variabi/ltate a HIV alterează dezvoltarea variantelor rezistente la tratamentul
antiretroviral. unde pacienții au acces la tratamentul combinat.
Deși în condiții experimentale, prin adăugarea unor
3.2.2.3 Prevenirea și tratamentul HIVD
combinații de substanțe cu efecte antivirale la
Din cauza variabilității mari a antigenicității mediile de cultură ale T-limfocitelor CD4 infectate
capsulare a HIV, nici până în prezent nu s-a reușit cu HIV, s-a reușit eliminarea virusului, atât din
elaborarea unui vaccin eficace împotriva HIVD. Pe celulele cultivate, cât și din rhediul lor nutritiv,
plan simptomatic, infectarea T- limfocitelor CD4 problema vindecării HIVD totuși nu poate fi
încă intacte poate fi împiedicată temporar prin considerată rezolvată. Ca urmare, în perioada
administrarea a- interferonuîui (Suraminei). actuală mijlocul cel mai eficient în eliminarea
Azidotimidina (AZT), a fost sintetizată de George posibilității infecțiilor ocazionale cu HIV îl constituie
Hitchings (laureat cu premiul Nobel pentru Medicină aplicarea riguroasă și consecventă a măsurilor
în 1988), fiind un inhibitor al reverstranscriptazei igienico- sanitare și sociale.
(RT). O descoperire mai recentă constă în Principalii reprezentanți ai inhibitorilor
administrarea terapeutică a unui inhibitor proteazic nucleozidici ai reverstranscriptazei: Abacavir
(Saquinavir, Ritonavir sau Indinavir), care inhibă (ABC), Didanosina (ddl), Lamivudina (3TC),
acțiunea intracelulară a proteazei virale (desface Stavudina (d4T), Zalcitabina (ddC), Zidovudina
prin proteoliză în fragmente mai mici macroproteina (ZDV).
virată Gal-Pol). în lipsa acestor fragmente Analogii nucleotidici ai inhibitorilor
asamblarea capsomerelor și eliberarea altor enzime reverstranscriptazei: Adefovir, Dipivoxil și
importante (integraza, transcriptaza inversă) nu mai Tenofovir
are loc. Astfel din 1995 s-a introdus conceptul Inhibitorii non • nucleozidici ai
HAART (Terapie Anti Retrovirală Foarte Activă) - reverstranscriptazei aflați în uz terapeutic:
care prin definiție înseamnă o combinație de diferite Delavirdina, Efavirenz, Nevirapina.
antiretrovirale, incluzând cel puțin un inhibitor de Inhibitorii de protează aflați în uz clinic: Amprenavir
protează - a modificat semnificativ istoria naturală a (APR), Indinavir (IDV), Lopinavir (LPV/r), Nelfinavir
infecției HIV atât la adulți cât și la copii. Numărul (NFV), Ritonavir (RTV), Saquinavir-(SQV)
cazurilor de SIDA și mortalitatea la această Inhibitori de fuziune: Enfuvirtide
categorie de bolnavi a scăzut considerabil în țările
 4. Reacþii imune patologice
Schimbarea (creº{erea, scãderea sau dispari(ia) efectele nocive ale mecanismelor de apãrare proprii

reactivitã{ij imune duce la manifestarea unor organismului. În al doilea rând, consecin!e ºi simptome

rãspunsurj imune patologice chiar ºi în urma unei stimulãri similare, uneori chiar identice, pot fi cauzat prin

antigenice obiºnujte. Hans von Pirquet Încã de la începutul mecanisme fundamental diferite Se recomandã deci, ca

secolului trecut (1906) a folosit pentru caracterizarea atât înaintea punen.i diagnosticului, cât ºi a formulãrii

reactMtãtii imune normale termenul de normergle, strategiei terapeutice, sã fie identifica{j fac(orul cauzal ºj

celei crescute hiperergja, celei scãzute hipoergia ºi pentru patomecanismul bolii Pe baza mecanismelor lor indMduale,

lipsa reactivitã{ii termenul de anergle, cele trei forme Coctmbs ºi Gell, În anul 1961, a grupat reac[iile jmune

patologice din urmã fiind cuprinse În categoria alergiei, patologice În 4 tipuri diferite:

adicã a reactivitã\i alterate. În ciuda acestej terminologii clare 1. Reactia imunã patologicã de tip 1, alergic,

ºi exacte, în terminologia medicalã contemporanã s-a ana[ilactic sau atopic. Este ca racterizatã
pãstrat exclusiv termenul alergiei care este folosjt excl us
de sen s i bil izarea organismului bolnav cu

iv pentru ex pre§ ia hipersensibilitã\ii, adlcã a

unele substan{e (alergene) care nu sunt imunogene

reactMtãþii imune excesive.

la marea maioritate a popula{iei Reagjnele specifice

Diferitele schimbãri ale reactivitã(ii imune, evoluând pe (lgE) formate împotriva acestor alergene, se fixeazã cu

baza unctr patomecanisme deosebite, pot fi cauzate de ponjunile lor Fc pe suprafa{a mastocitelor tisulare ºi

diferi{i factori Este de remarca( în§ã în primul rând, cã În prezen!a alergenului provoacã eliberarea prin

leziunile moriologice organice ºi tisulare ªi tulburãrile degranulare a mediatorilor activi depozitali, care duc

tunc\ionale, ce apar în cursul acestor imunopatii acute sau la aparitia simptomelor caracteristice alergice -

cronice, în majoritatea lor sunt cauzate în primul rând de anafilactice, Sistemul properdinic sau de complement

nu se activează, ca urmare nu se produc activarea complementului, declanșând liza

leziuni tisulare necrotice prin citoliză.
2. Reacția imună patologică de tip II,
citotoxic. Antigenele
exprimate pe suprafața celulelor țintă.
Reacția antigen-anticorp se desfășoară pe
suprafața acestora, urmată de fixarea și
elementelor celulare afectate.
3. Reacția de tip IU (Arthus), prin complexe
sunt fixate sau imune circulante. Reacția antigen-anticorp
are loc în fază lichidă. Complexele imune
formate circulă în sânge și se pot depune
întâmplător oriunde pe endoteliul vaselor. La
 locul depunerilor se activează complementul, origine variată (vegetală, animală și sintetică),
se declanșează citoliză, urmată de o îmunogene la persoanele sensibile, dar absolut
microvasculită hipersensitivă necrotizantă. inerte față de restul populației.
Evoluția inflamației este determinată de Reaginele sunt anticorpi (imunoglobuline din
raportul dintre formarea și epurația clasa IgE), formați în plasmocitele din
(eliminarea) complexelor imune circulante. submucoasele respiratorie, digestivă, etc,
Acest tip de reacție predomină în sensibilizate față de un alergen și dependente de
patomecanismul majorității bolilor autoimune Th. Serul unei persoane sănătoase conține sub
cronice evolutive (LED, PAR, 250 ng/l (2.3 ng = 1 UI) IgE. Din cauza
dermatomiozita, etc.). conținutului redus al plasmei, cantitatea IgE poate
4. Reacția imună patologică de tip IV, fi determinată exclusiv nefelometric sau ELISA.
mediată celular. Este cauzată de IgE se comportă ca anticorpi specifici citofili,
sensibilizarea excesivă a T-limfocitelor CD3 porțiunile aderente la structurile celulare specifice
citotoxice, care se manifestă prin contactul sunt localizate în domeniile CH3 și CH4. Pe
direct cu antigenul sensibilizant, exclusiv în suprafața unui mastocit (sau bazofil) se găsesc
regiunea acțiunii acestuia. Acest mecanism între 40.000 - 100.000 receptori pentru porțiunea
apare în eczeme, dermatite de contact, Fc a IgE. Aceștia sunt glucoproteine cu masa
reacția de respingere a grefelor. moleculară de 50.000 d. Moleculele IgE fixate pe
4.1. Reacția imună patologică de tip I receptori, formează legături sub formă de punți
(alergic, anafilactic sau atopic) încrucișate prin fixarea alergenului la porțiunea

în terminologia medicală actuală alergia lor Fab. Această modificare bruscă

înseamnă hipersensibilitate, anafilaxia conformațienală a complexelor alergen-anticorp

semnalează lipsa de apărare a organismului față se transpune prin transducție și amplificare,

de un imunogen, iar atopia exprimă caracterul respectiv prin formarea mesagerilor secundari

extraordinar, neobișnuit al bolii care nu poate fi (cAMP, ITP, DAG, Ca2j spre interiorul
încadrată în nici o clasificare existentă, deoarece mastocitelor (bazofilelor), în urma acestei

apare exclusiv la uneie persoane cu o stimulări, se eliberează mediatorii depozitați în

sensibilitate deosebită. granulele celulelor țintă. Semnalul principal al

Alergenele sunt substanțe puternic polare, de degranulării îl constituie creșterea bruscă a

cantității Ca2+ citoplasmatic.
Fig. 40 Etapele de instalare a unei reacții
patologice de tip I
Mediatorii reacțiile imune patologice de tipul I,
anafilactic, se eliberează conform principiului
'‘totul sau nimic" și acționează din primele
momente ale reacției anafilactice declanșate în
urma contactului cu alergenul. Până în prezent au
fost identificați următorii mediatori eliberați din
mastocite, care, din cauza producției lor în
propriul organism, precum și a similitudinii
acțiunilor lor cu unii alcaloizi vegetali, au fost
denumite și autacoizi:
1. Histamina: se formează prin decarboxilarea
histidinei. Henry Hallett Dale (premiul Nobel
pentru medicină în 1936) a constatat încă în
1906, că histamina administrată parenteral la
cobai produce o stare de șoc, care se aseamănă
foarte mult cu anafilaxia. Efectele biologice ale
histaminei (contracția musculaturii netede
bronșice, vasodilatația, creșterea permeabilității
vasculare, hipersecreția glandulară) se manifestă
prin fixarea ei pe receptori specifici (H1 în pereții
vaselor, H2 în celulele secretarii din glandele
gastrice). Manifestarea efectelor histaminei pot fi
inhibate prin administrarea antagoniștilor H1
(feniramina) și H2 (cimetidina).
2. Serotonina (5-hidroxitriptamina): este
produsul rezultat prin decarboxilarea triptofanului.
Deși la unele animale de experiență produce
vasodilatație și creșterea permeabilității capilare,
în reacțiile alergice umane are numai un rol
secundar,
3. Mediatorii lipidici: prostaglandinele (PG D2)
și leucotrienele (numite anterior SRS-A = LTC4
+ LTD4 + LTE4). în special cele din urmă,
fixându-se pe receptorii specifici ai musculaturii
netede, duc la manifestarea lentă, dar de durată
a contracției acestora. c) hipersensibilitatea nu se moștenește,
4. Proteoglicanii: heparina și condroitinsulfații predispoziția însă se transmite ereditar, de obicei
joacă un rol important în fixarea unor mediatori și autosomal dominant, cu un grad de penetrare de
a altor molecule active încărcate pozitiv, atât în cca. 40 %.
granulele de depozitare ale mastocitelor, cât și d) serul bolnavilor cu atopie conține o cantitate
sub formă liberă. semnificativ mai mare de IgE.
5. Kininele plasmatice: Bradikinina determină 4.1.1 Patomecanismul bolilor atopice
creșterea permeabilității vasculare, contracția Bolile atopice apar și evoluează pe baza unui
musculaturii netede. patomecanism imun și biochimic complex,
6. Citokine: în cursul reacției alergice se pornind de la prima sensibilizare cu alergenu! și
activează și macrofagele, care produc și formarea reaginelor specifice IgE, continuând cu
eliberează o serie întreagă de citokine sau eliberarea mediatorilor și terminând cu
interleukine: manifestarea acțiunilor deosebit de active ale
Factorul chemotactic al eozinofilelor (EOF). acestora din punct de vedere funcțional.
Numărul eozinofilelor circulante crește la Pe suprafața elementelor musculare netede
bolnavii alergici. Eozinofilele fixează, vasculare și bronșice se găsesc următoarele
pinocitează și inactivează mediatorii în tipuri de receptori:
exces, acționează și în mod direct împotriva â) Receptorii a1: transmit mesajul recepționat prin
paraziților tisulari, intermediul inozitoltrifosfatului (IP3) și
Factorul de agregare ai plachetelor (PAF), diacilglicerolului (DAG), duc la manifestarea
■>/ Factorul chemotactic al neutrofilelor (NCF) contracțiilor vasculare și bronșice, prin
Factorul de stimulare a formării coloniilor eliberarea rapidă din depozitele celulare a
granulocitelor și macrofageior (GM-CSF). Ca2+.
Pe plan patologic, bolile atopice prezintă b) Receptorii a2: funcționează ca receptori
următoarele caractere comune: inhibitori (Ri) prin mesajerul secund cGMP.
a) apar numai la om (deși o stare similară de Produc relaxarea musculaturii netede
hipersensibilitate poate fi provocată și la câine), vasculare și bronșice.
b) alergenele nu sunt imunogene la marea c) Receptorii 111 sunt receptori excitanți (Re),
majoritate a altor persoane, în urma fixării mesagerului primar, receptorii
 excitanți transmit mesajul proteinei G, apoi acțiune selectivă cardiovasculară.
adenilatciclazei. Aceasta din urmă produce
4.1.2 Șocul anafiiactic
cAMP, activatorul proteinkinazelor, care la
Se declanșează în urma pătrunderii repetate a
rândul lor activează prin fosforilare enzima
unui alergen într-un organism atopic
țintă a celulei efectoare. Excesul de cAMP
presensibilizat. Reacția anafiiactică se poate
este descompus de către fosfodiesterază.
manifesta local (în tegumente sau mucoase
d) Receptorii fi>2 sunt receptori inhibitori (Ri).
respiratorii și intestinale) sau general, sub forma
Tonusul musculaturii netede (din pereții vaselor și
șocului anafiiactic. Simptomele grave,
a bronșiolelor) este reglat de echilibrul dintre
manifestate din momentul declanșării șocului,
acțiunile mediatorilor cu efecte biologice opuse
sunt provocate de acțiunile biologice puternice
(constricție, dilatare), La bolnavii atopici acest
ale mediatorilor puși în libertate din granulele de
echilibru este deranjat, datorită scăderii marcate
depozitare ale mastocitelor (bazofilelor) și se
a reactivității B-adrenergice, respectiv creșterii
manifestă prin prăbușirea progresivă a circulației
reactivității a-adrenergice și colinergice.
sanguine periferice, congestie și edem laringian,
Pentru valabilitatea acestei concepții pledează
spasm bronșic, diaree, greață, vărsături. Din
faptul, că degranularea mastocitelor (bazofilelor),
cauza faptului, că sistemele properdinic sau de
precum și contracția musculaturii netede bronșice
complement nu se activează, nu se produc
pot fi prevenite prin ridicarea cantității
leziuni sau distrugeri tisulare. între măsurile
intracelulare a cAMP, respectiv, scăderea
terapeutice urgente predomină administrarea în
cantității citoplasmatice a ionilor de Ca 2+. B-
perfuzie a catecolaminelor, a blocanților
Blocanții neselectivi (Propranololui) inhibă
receptorilor de histamină, a corticosteroizilor
transmiterea intracelulară a mesajului purtat de
hidrosolubili.
catecolamine, ca urmare, reduc cantitatea
Șocul anafilactoid este o stare patologică cu
citoplasmatică a cAMP. în schimb, provoacă
simtomatologie similară șocului anafiiactic, dar
creșterea ionilor de Ca2+, prin care duc la
fără vreun mecanism alergic la bază. Unele
creșterea forței musculare miocardice, Această
substanțe, printre care și unele medicamente (de
constelație este însă spasmogenă la bolnavii cu ex. dextranul, ca înlocuitor de plasmă,
astm bronșic. Acest inconvenient terapeutic este substanțele de contrast), pot provoca
soluționat prin introducerea B- blocanților cu degranularea spontană a mastocitelor
(bazofilelor). Măsurile terapeutice necesare sunt prin arsuri),
identice cu cele recomandate în șocul anafiiactic 2. Modificarea producției de anticorpi:
propriu-zis. reactivarea elenelor interzise, sensibilizare față
Grupa bolilor alergice mai frecvent întâlnite, cu de determinați! idiotipici,
patomecanismul reacției imune patologice de 3. Predispoziție ereditară prin haplotipuri ale
tipul I anafiiactic, cuprinde urticariile, MHC de clasele I sau II
angioedemul, astmul bronșic extrinsec și 4. Reacții imune încrucișate între haplotipuri
intrinsec, rinitele și conjunctivitele alergice, etc. infecțioase și proprii, similare: Streptococul A
hemolitic.
4.2 Reacția imună patologică de tip II
5. Aplazie sau hipoplazie timică.
citotoxic
Formele clinice mai frecvente ale reacțiilor imune
Antigenele (dar și haptenele) se fixează pe patologice citotoxice;
suprafața celulelor țintă. Reacția antigen- a) Boli hematologice: transfuzia cu sânge de
anrticorp are loc deci pe suprafața acestor celule. grupă incompatibilă, incompatibilitate Rh între
Fragmentele Fc ale Ig angajate în formarea mamă și făt (boala hemolitică a nou-
complexelor imune locale, fixează și activează născutului), trombocitopenii, anemiile
complementul, ceea ce duce la distrugerea hemolitice extracorpusculare, leucopenii
celulelor țintă. Unii produși formați în cursul (neutropenii, agranulocitoză),
activării complementului (C3a, C5a) au efecte b) Boli renale: glomerulonefritele nefrotoxice, cu
anafilotoxice și declanșează o microvasculită anticorpi anti membrană bazală,
hipersensitivă necrotizantă. glomerulonefritele citotoxice nespecifice
(Goodpasture),
4.2.1 Patomecanismul reacțiilor imune
c) Reumatismul poliarticular acut, în care,
patologice citotoxice
alături de mecanismul de bază de tip II
Exprimarea pe suprafața celulelor proprii a unor
citotoxic, se manifestă și patomecanismul
epitopi imunogeni poate să se manifeste din mai
reacțiilor imune de tipul III prin complexe
multe cauze:
imune circulante.
1. Modificarea antigenicității proprii (prin fixarea
d) Deprimarea sau stimularea funcției celulei
haptenelor pe molecula proteinelor proprii, infecții
purtătoare de antigen: hipertiroidia provocată
virale, transformări maligne, denaturare masivă
 de IgG (LATS Long acting thyroid stimulator)
care activează RTSH, miastenia gravis
datorată Ac anti RAC la nivelul plăcii
neuromotorii.

4.3. Reacția imună patologică de tip III

(Arthus), prin complexe imune circulante
Reacția antigen-anticorp are loc în faza lichidă (în
plasmă, lichid interstițial, articular, limfă), prin
formarea complexelor imune circulante.
Transportate de torentul circulator, acestea ajung
în toate regiunile organismului. Depunându-se
(pe baza unei citofilii sau întâmplător) pe
endoteliul vaselor, porțiunile Fc ale Ig legate
fixează factorul C1q al complementului și
activează (pe plan specific) acest sistem citolitic
și în același timp declanșează manifestarea
microvasculitei hipersensitive necrotizante,
agregarea și degranularea plachetelor, formarea
bradikininei, activarea factorilor de coagulare și a
fibrinolizei. Deși celulele pe suprafața cărora s-au
depus complexe imune, sunt perfect sănătoase,
ele sunt distruse totuși ca niște
spectatori naivi (innocent bystander) anticorp au
ai unor fenomene practic dimensiuni mici, sunt solubile și sunt epurate mult
independente.
în organismul sensibilizat, la nivelul reintroducerii mai lent. Ca urmare, persistă în sânge și
subcutanate locale a antigenului, complexele acționează un timp îndelungat, Variațiunile
imune formate pe loc, produc microvasculita principale ale raportului antigen-anticorp în
hipersensitivâ necrotizantă, sub forma reacției complexele imune circulante sunt prezentate în
Arthus locale. figura nr. 41, iar rolul lor în declanșarea leziunilor
Administrarea din nou printr-o injectare în vasele diverselor țesuturi, în figura 42.
intravenoasă a antigenului duce la formarea
rapidă și masivă a complexelor imune, care,
depunându-se în multiple regiuni ale corpului,
provoacă manifestarea microvasculitelor
hemoragice necrotizante. Această reacție Arthus
generalizată este foarte gravă și de obicei letală.
Efectele biologice nocive ale complexelor imune
circulante sunt condiționate de următorii factori:
a) Aviditatea (imunogenicitatea slabă, obișnuită,
excesivă) antigenului,
b) Clasa de Ig (G, A, M) a anticorpilor specifici,
c) Starea funcțională a macrofagelor (măsura
endocitozei complexelor imune, condiționată £.ouceiiti,tți;i niitigeniihri >•

de numărul și afinitatea receptorilor Fc), Fig. 41 Raportul Ag-Ac în complexele imune

d) Raportul dintre cantitatea antigenului și a
anticorpilor în complexele imune: complexele
imune formate în exces de anticorpi sunt
particule mari, cu solubilitate redusă și sunt
epurate rapid de către macrofage prin
endocitoză. Particulele formate în exces de
antigen sau în echivalență de antigen-
circulante: exces de antigen (A); echivalență
(B); exces de anticorpi (C)
Persistarea în circulație a complexelor imune
este condiționată de măsura eliminării (epurației)
lor prin următoarele mecanisme: ■V endocitoză
mediată de receptorii Fc ai macrofagelor,
V modificarea (scăderea, creșterea) producției
anticorpilor specifici, descompunerea lor
proteolitică extracelulară,
■v' excreția lor renală și/sau biliară (fig. 42).

Fig. 42 Depunerea complexelor imune
circulante la nivelul glomerulului renal (în
funcție de dimensiunea acestora) După
proveniența lor, antigenele care participă la
formarea complexelor imune pot fi:
Heteroantigene proteinice, glucoproteinice,
glucolipoproteinice, dar și haptene de origine
parazitară, fungică, miocrobiană, virală,
A/ Autoantigene native sau alterate:
nucleoproteine (ADN, ARN sau combinații),
imunoglobuline de diferite clase (IgM, IgG ca
factor reumatoid).
4.3.1 Patomecanismul reacțiilor imune
patologice de tip HI prin complexe imune
circulante
Dat fiind, că acest tip de reacții imune patologice
se găsesc la baza majorității imunopatiilor acute
și cronice evolutive, în cursul deceniilor au fost
elaborate diferite teorii referitoare
patomecanismul lui. Astfel teoria clonei interzise
a presupus reactivarea tardivă a unui imunocit
“cap de serie" inhibat în perioada vieții
embrionare. în mod similar a fost infirmată și
teoria antigenului sechestrat. în momentul actual
este acceptată părerea, că la baza bolilor prin
complexe imune de origine exogenă și endogenă
(autoimune) stau diferitele dereglări ale
imunoreactivității, manifestate cel mai frecvent din
cauzele următoare:
a) tulburarea echilibrului numeric și funcțional
între limfocitele Th (CD4) și Tc (CD8).
b) activarea solitară sau policlonală a
limfocitelor B,
c) tulburarea autorecunoașterii markerilor
idiotipici,
d) autorecunoașterea deficitară a
determinanților haplotipurilor MHCI și II.
4.3.2. Boala serului
Deși în urma răspândirii largi a vaccinărilor și
imunizărilor active, manifestarea ei este deosebit
de rară, prototipul reacției imune patologice de tip
III la om îl constituie boala serului, care apare în
urma repetării ocazionale a unei imunizări pasive
cu ser imun. Complexele imune formate în
circulație se depun mai ales în teritoriile cu
vascularizație bogată (în pereții vaselor cu flux
rapid și turbulent din glomerulii renali, plămân,
la coronare, articulații, tegumente), unde se
activează sistemul complement, producând liza
celulelor ''inocente” prezente. Eliberarea de
factori chemotactici pentru fagocite, conduce la
agregarea lor, eliberarea enzimelor lizozomiale și
aminelor vasoactive, PAF, precum și activarea
sistemului kininelor plasmatice cu necroză,
vasodilatație și edem. Boala debutează după o
perioadă de latența de 5 -15 zile în urma
readministrării serului imun, cu febră, tumefierea
dureroasă a articulațiilor și a ganglionilor limfatici,
erupții cutanate urticariforme, leucocitoză,
scăderea prin consum a cantității factorilor de
complement, proteinurie și hematurie.
Simptomele dispar în mod spontan în 25 - 30 zile,
în urma epurației complexelor imune circulante.
Administrarea repetată a antigenelor conduce la
formare permanentă de complexe imune
circulante, care determină inflamația cronică a
teritoriilor în care se depun. Atât antigenele, cât și
anticorpii prezenți în complexele imune, pot avea
o citofilie deosebită față de markerii celulelor din
diferitele organe și țesuturi. Astfel, simptomele
clinice ale bolilor prin complexe imune sunt
determinate pe de o parte prin particularitățile
acestora, iar pe de alta parte prin sistemul
microvascular afectat. Sub acest aspect devine
clar de ce aceste boli se prezintă într-un număr
atât de mare și sub forme atât de variate, ca
anemii hemolitice diferite, leucopenii,
trombocitopenii, hepatite vasculo - biliare,
glomerulo nefrite, dermatomiozite, pollartrite
cronice, encefalite demielinizante și sclerozante,
etc.
4.4 Reacția imună patologică de tip IV,
celular - întârziat (T-limfocitară)
Este imaginea «în oglindă» a tipului I de reacție
imună patologică. Pentru declanșarea ei este
nevoie de un contact prealabil al limfocitelor Tc
din organismul gazdei cu antigenul declanșator
(substanțe chimice, microorganisme, țesuturi
străine), reacția fiind locală și neputând fi
transferată prin ser. La nivelul contactului extern
cu alergenui (în tegumente și mucoase), se
sensibilizează limfocitele Tc (CD8), ulterior
acestea atacând structurile cu alergenui fixat -
reacția imună fiind de tip «întârziat» deoarece
manifestările clinice apar la minim 24-72 de ore
de la administrarea alergenului. în cursul atacului
direct, proteinele toxice, numite perforine,
produse și eliberate de limfocitele sensibilizate,
pătrund în membranele celulelor țintă. Prin
asamblarea lor în membrană, formează canale
largi, cilindrice, prin care pătrund în celulele
atacate, cantități excesive de ioni de Ca2+. Ca și
în cazul atacului factorilor properdinici sau de
complement, cauza citolizei provocate de
limfocitele Tc o constituie rigidizarea elementelor
contrariile celulare cu expulzia conținutului
celular. La om, reacția de hipersensibilizare
întârziată mediată celular, antimicrobiană, a fost cu o serie de markeri proprii. Ca urmare,
cel mai bine studiată pentru bacilul Koch autoimunitatea naturală nu reprezintă un
(testarea PPO - intradermoreacția Mantoux). fenomen patologic și nu reprezintă manifestarea
Forma clinică cea mai răspândită a acestui tip de sub limită a autoagresiunii. Mai degrabă ea
reacție imună este alergia cutanată de contact reprezintă acel mecanism, prin care sistemul
(eczeme, unele dermatite de origine virală și imun își manifestă rolul său fundamental în
herpetiforme). într-un organism normoreactiv, apărarea sistemelor și moleculelor. Ca urmare,
respingerea unei allogrefe prin HVGR (host într-un organism sănătos nu se manifestă o boală
versus graft reaction), are loc tot prin autoimună, deoarece în acest organism nu se
sensibilizarea limfocitelor Tc citotoxice (CD8) găsesc clone autoimune. Bolile autoimune se
proprii împotriva markerilor MHC de clasa a l-a. manifestă din cauza și în urma lipsei sau
într-un organism imunosuprimat, limfocitele T tulburării sistemului imunotoleranței {selecția
viabile prezente în allogrefe și sensibilizate timică, fig. 22).
împotriva markerilor MHC ai gazdei, declanșează
4.5.1 Asocierea autoimunității cu
tot prin acest mecanism reacția letală grefă
starea de boală
contra gazdei (GVHR). Odată declanșată, GVHR
Diversitatea sistemului imun adaptativ celular sau
nu mai poate fi oprită și duce în mod inevitabil la
umoral se asociază și cu un mecanism de
distrugerea totală a organismului primitor.
toleranță a “self-ului și de a respinge
4.5 Autoimunitatea și bolile autoreactivitatea.

autoimune în procesul de instruire timică are loc inițial

selecția pozitivă - deleția celulelor T care nu
Privind esența recunoașterii și deosebirii
exprimă MHC I (sau selecția T care exprimă MHC
markerilor proprii și improprii, apar din ce în ce
I), apoi selecția negativă -deleția T care exprimă
mai multe argumente, care pledează pentru
alături de MHC I, TCR pentru seif peptide.
afirmația că această deosebire nu înseamnă un
Toleranța timică (centrală) la autoantigene constă
răspuns cu «da sau nu». în cantități mici, sângele
în deleția (distrugerea) intratimică a unor linii
și celelalte lichide biologice ale persoanelor
celulare T, care exprimă receptori specifici de
sănătoase conțin o serie întreagă de
înaltă afinitate la seif antigene intratimice.
autoanticorpi, care reacționează în mod specific
Toleranța posttimică la autoantigene (periferică)
-are 4 mecanisme principale:
1. Limfocitele T potențial seif reactive pot
ignora seif antigene corespunzătoare (nu
pot penetra endotelii sau nu pot fi
activate)
2. Anergia - status celular, caracterizat prin
incapacitatea limfocitelor T de a se
exprima funcțional atunci când sunt
stimulate corespunzător.
3. Deleția extratimică a limfocitelor T (prin
moarte celulară programata apoptoză) -
mecanism important în menținerea "seif’
toleranței precum și în homeostazia
sistemului imun.
4. Deviația imună - toleranța la un antigen
oarecare poate fi “contagioasă” putându-
se transmite și pentru un alt antigen sau
suprimă răspunsul imun la un alt antigen,
situat în vecinătatea primului antigen.
Toleranța limfocitelor B la seif antigene se
datorează în special toleranței limfocitelor T (sau
lipsei de reactivitate a limfocitelor T se transferă
și limfocitelor B).
Spre deosebire de selecția și maturarea timică a
limfocitelor T, în cazul limfocitelor B procesul care
are loc în măduva osoasă, dar nu este foarte bine
cunoscut; se pare că limfocitele B pot "scăpa"
mai ușor din evidentă seif antigene (tolerogene);
tolerogenele induc anergia limfocitelor B, prin
absența costimulării (a semnalelor transmise de
costimulatori: CD40L, CD28) alături de contactul
B-Th prin intermediul MHCII-TcR.
Deleția propriu-zisâ a limfocitelor B are loc în
măduva osoasă: limfocitele B care exprimă în
timpul diferențierii medulare Rlg de suprafață cu
afinitate crescută pentru seif antigene de
membrană vor fi “anulate" rapid după producerea
lor în măduva osoasă.
Unele limfocite T și B pot scăpa de "deleția"
periferică, printr-un fenomen de reglare în jos a
receptorilor antigen ici.
Toleranța imună poate fi indusă artificial in vitro/in
vivo, în scopul prevenirii expulziei grefelor sau
manipulării bolilor autoimune sau alergice.
4.5.2 Etiologia bolilor autoimune
Chiar la subiecții "normați" (sănătoși) la care
selecția negativă a avut loc în timus (deleția T
care interacționează cu seif epitopii), persistă T
cu potențial autoreactiv. Aceasta se datorează de
obicei unor “autoantigene criptice" (epitopul este
ascuns în structura antigenelor - APC le
descoperă greu), care se găsesc în cantitate
redusă pe APC (Antigen Presenting Cells) Alteori
injectarea unor autoantigene împreună cu
adjuvanți determină limfocitele B autoreactive să
producă autoanticorpi. Astfel autoimunitatea este
condusă (inițiată) de antigene. Asocierea între
bolile autoimune și diverse tipuri de MHC are
probabil legătură cu rolul MHC în prezentarea predispun la boli autoimune:
antigenelor. V PAR este asociată cu DR4, DR1 (datorită
“Mimarea" moleculară din partea unor antigene secvenței nucleotidice care codifică Aa70- 74
microbiene cu reactivitate încrucișată, poate în lanțul DR-p), similară cu aceea codificare
determina stimularea limfocitelro B și T pentru proteinele de șoc termic a diferiților
autoreactive. De exemplu febra reumatică bacili și a GP110 a EBV rezultând
dezvoltată de unele persoane la câteva posibilitatea de inducere de autoimunitate
săptămâni după o infecție faringeanâ cu printr-o reactivitate încrucișată cu epitopul
Streptococ p hemolitic clasa A.t datorită microbian;
antigenelor de tip carbohidrat din structura
DZ-I (IDDM) este asociat cu DQ 2/8 -
peretelui bacterian, determină reactivitate
heterozigot
încrucișată cu antigenele valvulare cardiace (seif
Tiroidita Hashimoto se asociază cu DR5
toleranța T este ocolită).
Reactivitatea încrucișată HLA-B27 și câteva 4.5.3 Patogeneza bolilor autoimune
tulpini de Klebsiella determină Spondilîta Când se descoperă autoanticorpi în asociere cu o
ankilopoeticâ. PAR poate apare datorită anumită boală, există trei posibilități:
reactivității încrucișate DR4 și a unor proteine 1. autoimunitatea este responsabilă pentru
bacteriene de șoc termic. producerea leziunilor din boala
Epitopii de Yersinia Enterocolitica și domeniul respectivă
extraceluîar al receptorilor TSH prezintă de 2. datorită bolii, apar leziuni tisulare care
asemenea reactivitate încrucișată. duc la apariția autoanticorpilor (de
în unele cazuri antigenele străine pot stimula exemplu autoanticorpi antimiocard, după
direct limfociete autoreactive: de exemplu LPS un IMA)
sau Epstein-Barr virus pot stimula direct limfocite 3. există un factor oarecare, care produce
B care sintetizează autoanticorpi (în absența Th, atât leziunile cât și declanșarea
acestea sunt în concentrație scăzută și de autoimunității (deși se întâmplă mai rar
afinitate redusă). ca autoanticorpii să fie sintetizați în urma
Există o incidență familiară a bolilor autoimune eliberării de autoantigene printr-o simplă
(factorii genetici). Unele haptotipuri HLA traumă).
Autoanticorpii pot fi direct patogenici (prin reacții LED - complexele imune sunt alcătuite din
imune patologice de tip II citotoxic) în așa - ADN și anticorpi antiADN și se depun în
numitele boli ale receptorilor: rinichi, articulații, piele, plexul coroid
Tireotoxicoza - anticorpii antireceptori TSH PAR - eroziunea cartilajului și osului se
tip IgG, străbat placenta producând hiper datorează macrofagelor și fibroblaștilor
reactivitatea tiroidianâ a nou-născutului. activați de CK produse de limfocitele T
■V Miastenia gravis - anticorpii antireceptori de activate și complexele imune formate între
Acetilcolină, străbat placenta producând Factorul reumatoid - autoanticorpi la Fcy a Ig
slăbiciune musculară (trecătoare) la nouri G, datorită deficienței galactozei terminale din
ascut oligozaharidele legate la Fc (al IgG).
V DZ - autoanticorpi la receptorii de insulină
4.5.4 Spectrul bolilor autoimune
V Autoanticorpi la p receptori pot determina
în funcție de localizarea antigenelor, bolile
astm bronșic
autoimune pot fi clasificate ca având specificitate
V Infertilitatea masculină - datorită anticorpilor
de organ (tiroida, stomacul, glandele suprarenale,
care aglutinează / imobilizează
pancreasul), instalându- se prin reacții imune
spermatozoizii
patologice de tip II, citotoxic, sau fără specificitate
v Anemia pernicioasă - anticorpii anti Factor
de organ (difuz In întreg organismul afectând
Intrinsec determină incapacitatea fixării și
mușchii, pielea, articulațiile, rinichii), instalându-
absorbției vitaminei B12
se prin reacții imune patologice de tip III, prin
Sindromul Goodpasture - glomerulonefrita se
complexe imune circulante - «boli de sistem».
datorează autoanticorpilor antimembrană
Spectrul bolilor autoimune cuprinde o listă foarte
bazală a capilarelor glomerulare
lungă de afecțiuni:
-'•/ Afecțiuni hematologice - anemia hemolitică 1. Tiroidita Hashimoto
autoimună și purpura trombocitopenică 2. Mixedemul primar
idiopaticâ. 3. Tireotoxicoza
în autoimunitatea sistemică par a fi implicate 4. Anemia pernicioasă
complexe imune circulante (tipul III de reacție 5. Gastrita atrofică autoimună
imună patologică): 6. Boala Addison
 7. Diabetul zaharat insulinodependent Nu se vor asocia două boli autoimune situate la
8. Sindromul Goodpasture extremele spectrului.
9. Miastenia gsavis Depistarea și concentrația serică a
10. Pemphigus vulgaris autoanticorpilor, au valoare diagnostică și
11. Scleroza multiplă prognostică.
12. Anemia hemolitică autoimună
13. Purpura trombocitopenicâ idiopatică
14. Leucopenia
15. Ciroza biliară primară
16. Hepatita cronică activă (HBs negativ)
17. Colita ulcerativă
18. Sindromul Sjogren
19. PAR
20. Dermatomiozita
21. Sclerodermia
22. LED
Primele afecțiuni au specificitate de organ,
ultimele sunt considerate boli de sistem.
Un individ poate avea mai multe boli autoimune
concomitent, situate în apropiere pe spectrul
bolilor autoimune: de exemplu la persoanele cu
autoimunitate gastrică pot apare anticorpi
antitiroglobulinâ și invers: la persoanele cu
autoimunitate tiroidiană poate apare anemia
pernicioasă.
Afecțiunile reumatologice se pot de asemenea
superpoza: în PAR+LED leziunile se datorează
depunerii complexelor imune circulante în rinichi,
articulații, piele.
 5. Toleranța imună - Imunologia de transplant

5.1 Toleranța imună excesive de antigen.

Toleranța imună înseamnă lipsa sau Toleranța limfocitelor T se manifestă prin

nemanifestarea răspunsului imun specific. în distrugerea clonelor reactive sau prin inihibiția

contrast cu cele imunogene, substanțele (anergizarea) lor de durată în timus. Alături de

inductoare ale imunotoleranței se numesc aceste mecanisme principale, acționează în mod

tolerogene, inactivatoare specifice ale limfocitelor similar și limfocitele Ts (CD8) supresoare,

T și B reactive. Un exemplu instructiv al efectului anticorpii și anti-anticorpii antiidiotipici, dar și

tolerogen reprezintă tolerarea absolută a celulelor unele prostaglandine, hormonii corticosterozi, unii

purtătoare a markerilor MHC proprii (vezi selecția mediatori, etc.

timică, fig. 22). Imunotoleranța poate fi Au fost descoperite o serie întreagă de

caracterizată prin următoarele: mecanisme intra- și intercelulare, intra- și

1. Se manifestă în mod specific pe plan intermoleculare, care participă la manifestarea și

antigenic, la nivelul receptorilor celulelor reglarea imunotoleranței și a căror lipsă sau

T (TOR) și al domeniilor cu secvența tulburare poate să ducă la dezvoltarea bolilor

aminoacidică variabilă a porțiunilor Fab autoimune.

ale Ig. Pe plan intramolecular, produsul genetic MHC- II,

2. Reprezintă un mecanism dobândit care reacționează defectuos (sau chiar deloc) cu

(însușit), manifestându-se prin eliminarea antigenul, duce ia tulburarea sau chiar lipsa

populațiilor (clonelor) limfocitare prezentării acestuia. Pe plan intermolecular, se

intolerante reactive la determinanții poate ca un epitop antigenic să reacționeze cu un

antigenici proprii. haplotip al MHC-II, care însă nu este capabil să

3. Elementele limfocitare tinere, în cursul activeze limfocitul Th (CD4). Prin aceasta,

maturației lor sunt mult mai receptive la cantitatea fixată de antigen se sustrage din

inducția toleranței, decât cele mature. răspunsul imun efectiv (inhibiție intermoleculară).

Cele din urmă pot fi dirijate spre *

5.2 Imunologia de transplant
toleranța prin imunizare activă cu doze
în al ll-lea război mondial s-au încercat grefele de
piele, fiind elaborat și conceptul de rejet al
grefelor (transplantarea de organe/țesuturi între 2
indivizi, chiar ai aceleiași specii, este urmată de
rejecția grefei, dacă nu există histocompatibilitate
și imunosupresie).
Experiențele pe șoareci în anii 1950-1960 au
definit rolul MHC in rejet, transplantul de organe
fiind acum o practică medicală curentă.
5.2.1 Tipuri de grefe
Autogrefele se realizează ia același individ de la
care se recoltează organul (dintr-o parte a
corpului în alta - pielea - sau în același loc -
măduva osoasa)
Allogrefe (cele mai comune) se transplantează la
un membru al aceleiași specii (rinichi, pancreas,
ficat, inimă, inimă-plămân, măduva osoasă, piele,
cornee, sânge)
Xenogrefele se realizează între specii "înrudite"
pe scară filogenetică - este actualmente
considerată o alternativă, având în vedere listele
lungi de așteptare pentru un transplant de organ,
ingineria genetică făcând posibilă obținerea sau
modificarea imunologică a unor specii de animale
(porcul), pentru a le face compatibile cu omul.
5.2.2 Respingerea I rejetul grefei
Problema majoră a rejetului este
incompatibilitatea (imună) histologică datorită
polimorfismului genetic al CMH. Compatibilitatea
în sistemul ABO și CMH este esențială în
transplantologie.
Faptul că sistemul imun adaptativ, respectiv
răspunsul imun este responsabil de rejetarea
grefelor, a fost dovedit pe modele animale /
umane. Mecanismele imune implicate sunt
aceleași care sunt utilizate de organism pentru a
contracara efectul microorganismelor sau a altor
agresori.
Rejetul este împiedicat respectiv, minimalizat
utilizând donatori din cadrul aceleiași familii,
tipizare tisulară (imunofenotipare) și terapia
imunosupresoare.
Transplantul de măduvă osoasă (celule STEM)
poate cauza fenomenul de grefă contra gazdă.
5.2.3 Antigene de transplant
5.2.3.1 Antigenele de Grup Sanguin
Se găsesc în principal pe suprafețe He, genele
codificatoare fiind polimorfe (există mai multe
alele codificatoare).
Alelele majore sunt A și B, codificând enzime
care transferă monozaharide pe suportul
proteolipidic (grupul 0-alelă nulă, care nu codifică
enzimă). Transmiterea caracterelor genetice de
grup sanguin se face în manieră Mendelianâ
simplă, alelele fiind codominante (tabel VII).
 Regula de transfuzie sanguină: în organismul determinata printr-o reacție imună patologică
primitorului să nu existe izohemaglutinine de tip II).
pentru He donatorului (astfel apare liza He
Tabel VII.Transmiterea caracterelor genetice de grup sanguin

Grupul sanguin B 0
(Fenotipul) ■V ’........ ... -Aa„,

Genotipul ,;^$A^uA(T BB sau 00

B0 F--
Izohemaglutinina antiB antiA fi anti Ași
, s B
a '■
cc, p

5.2.3.2 Antigenele MHCI - bariera majoră în
transplantul celulelor nucleate
Fiind exprimate pe suprafața tuturor celulelor din
organism, funcția lor fiziologică este aceea de a
"monta” limfocitele Tc pentru funcția lor de bază
(de a le activa).
Ca și în cazul sistemului ABO și genele
codificatoare ale MHC sunt polimorfe, dar în
cazul acesta cei 6 loci [MHC-I (A 248; B486 ;
C118 alele) și MHC-II (DP 99; DQ 53; DR 385
alele)] pot fi ocupați de un foarte mare număr de
alele, cu exprimare codominantă (fig. 42) - rezultă
astfel o diversitate imensă în exprimarea
fenotipică - practic șansa de identitate a setului
de alele la doi indivizi este de 1:10 milioane.
5.2.4 Mecanisme imune implicate în
transplant
5.2.4.1 Eliminarea grefei este un răspuns
imun adaptativ
Sistemul imun al “primitorului" răspunde la o
grefă incompatibilă histologic în aceeași
modalitate ca și împotriva unui microorganism:
recunoaște antigenele grefei ca fiind străine de
organismul primitor și inițiază răspunsul imun
primar.
Mecanismele eliminării allogrefelor sunt atât
celulare cât și umorale, intensitatea răspunsului
fiind determinată de diferența de structură între
antigenele de histocompatibile ale donatorului
respectiv primitorului.
Diferite tipuri de grefe determină diferite forme de
rejet:
V De sânge, prin anticorpi
A/ De rinichi, prin anticorpi și limfocite Tc A/ De
inimă, prin anticorpi și limfocite Tc
V De piele, prin limfocite Tc
De măduva osoasă, prin limfocite Tc
A/ De cornee, prin limfocite Tc, doar dacă este
vascularizatâ
Tipuri de rejet:
Hiperacut în ore, se datorează unor anticorpi
preformați în organismul primitorului. Apare
mai ales la bolnavii cu transplant renal cu
incompatibilitate ABO cu donatorul, datorită
faptului că celulele
 endoteljale din vasele renale exprimã aceste antigenet HLA de la pãrin{l la descenden{l, transplantul are 50% ªansã
astfel rejetul grefei are loc printro reac!ie imunã patologicã
de tip 11 citotox'lcã.
V Acut în sãptãmâni / luni, se datoreazã imunitâ{ii de reuºitã În familie dacã are loc de la pãrin!i la copii (rig.43) ºi

25% dacã se realizeazã între fra{l.

mediate celular Tc, Th Se realizeazã printr-o

reac{ie imunã patologicâ de tip lv , celularã (Tc sau Th activate

ºi de asemenea Mo/MQ, infiltreazã grefa)

V Cronic în luni/ani se datoreazâ imunitãtii mediate

celular Tc ªi apari{iej Ac anti antigene tisulare.

Þesutul transplantat îºi pierde func!ia este infiltrat cu

limfoclte Mo/MQ, procesul este încetinit prin

imunosupresie.

5.2.4.2 Reacþia »grefã contra gazdã» (GVHR) Apare În situaþia

în care grefa conîine limtocite T viabile ªi este implantatã

Într-un organîsm imunodeprimat (de exemplu transplantul -m#? -HLA

9-
de maduvã osoasã). HLA dsss i genes

Reacþia este mediatã prin citokinele inflamatorii produse

respectiv eljberate de limfocitele T activate, prezente în

HLA clas3 11 genes

grefã ªi poate fi atenuatã prin tratamen{ cu Ciclosporina A

Si{ua{ii în care se recomandã transplantul medular:

+ Anemii severe -aplasticã, Fanconi

+ Afecþiuni genetice, metabolice - talasemii, osteoporoze,

boala Gaucher

+ Afec{iuni imunodeficitare - granulomatoza cronicã

(Wegener), Sindromul Wskott - Aldrich

J Tumori sanguine -LLA, LMA, LLC, LMC

5.2.5 Prevenirea rejetului grefei 5,2,5.1 Transplantul

de la pãrinþi la copii sau între fraþi
Datoritã caracterului moºtenit al paternului antlgenelor
 IWWIWA
+ C'

luumjuuuui

Fig.43 Modul de transmitere a caratiorelor

de histocompatibilitate MHC 1 ºi MHC 11

5.2.5.2 Tipizarea tisularâ Phenotype for HLA B locus = B3t 88

antigenele HLA ale donatorului (previne rejetul
Dacã transplantul între membrii familiei nu este posibil se
supra acut). Principiul constă în separarea
recurge la t)pizarea tisularã în scopul descoperirii compatibîlitâ\ii
limfociteior B și T ale donatorului și punerea în
donator/prlmitor
contact cu serul primitorului; se adaugă factorii
Se lucreazã pe lmfocite 8 izolate atât de la donator cât ºi
sistemului de complement; dacă există anticorpi
de la primitor (8 au atât MHC-l
preformanți, se vor fixa pe limfocite, iar sistemul

cât și MHC-II pe suprafața lor) și se utilizează complement determină citoliza acestora.

anticorpi monoclonali specifici anti diverși produși

5.2.5.4 Imunosupresia
atelier, precum și sistemul factorilor de
Este necesară întodeauna (cu excepția
complement. Legarea anticorpilor monoclonali pe
Transplantului între germeni mo no vite lini), chiar
suprafața limfociteior B, în prezența
dacă există o compatibilitate bună.
complementului, determină citoliza B - evidențiată
Se utilizează o mixtură de corticosteroizi
prin microscopie de imunofluorescență (cu iodura (Prednisonul blochează migrarea PMN șl sinteza
de propidium) (fig.44). de IL-1, -2, -6) cu citotoxice (Azathyoprin,
Dcnor B cells (exprassing bo:h MHC J and MHC II molecules) Methotrexat și Ciclofosfamid, determină citoliza în
faza S a diviziunii celulare) și Ciclosporină A
(nonapeptid fungic care inhibă producerea IL-2
Anti Bl B2 B3 B4 B5 B6 B7 BB și/sau răspunsul la IL-2). Uneori se utilizează
anticorpi antilimfocite primitor. pericolul infecțiilor și tumorilor.
Principala problemă a imunosupresiei este
Fig, 44 Modul de tipizare pentru locusul B al MHCI
Se poate lucra și prin tehnica de citometrie în flux sau prin PCR, utilizând fragmente de restricție (primeri)
pentru secvențele nucleotidice ale genelor HLA.

5.2.5.3 Tehnica cross-matching

Verifică dacă nu există cumva anticorpi preformanți în organismul primitorului pentru
 6. Tehnici de terapie imuno logică: imunosupresie / Imunostimulare /
6.1 imunosupresia
Are ca principală țintă scăderea infJamațiet și
diminuarea răspunsului imun.
6.11 Modalități imunosupresive
antilimfocitare neselective
Acestea nu discriminează limfociteie de alte
celule ale organismului. Sunt utilizate în general
tratamente antitumorale I antileucemice.
6.1.1.1 Citotoxicele
Eficacitatea tratamentului depinde de tipul
răspunsului imun în care intervine {primar I
secundar), de momentul stimulării antigenice
(uneori există efecte paradoxale: iradierea sau 6-
Mercaptopurina înainte de stimularea anigenică,
amplifică răspunsul în anticorpi al limfocitelor B)
sau de timpul administrării {cel mai eficient
răspuns se obține în faza inductoare a
răspunsului imun).
este indicată In transplantul de organe, nefrita
din LED, PAR, granulomatoza Wegener. Efectele
Vaccinuri
Este ideal ca tratamentul citostatic sa fie aplicat
în funcție de fazele ciclului mitotic celular:
V Prednisonul este cel mai eficient în faza G1 (în
care se sintetizează proteine și ARN)
J Ciclofosfamida, Methotrexatul și 6-
Mercaptopurina, acționează în faza S a
ciclului celular (în care se dublează
cantitatea de ADN în celule)
Vincristina și Vinblastina acționează în
metafază (blochează fusul de diviziune)
Azathioprina se transformă în organism în
metabolitul său activ (6-Mercaptopurina), care
blochează sinteza unor precursori ai compușilor
purinici. Are efect puternic inhibitor asupra
sintezei de imunoglobuline, fiind indicată în
transplantul de organe, LED, PAR, Hepatita
cronică activă.
Ciclofosfamida este un agent alchilant, cu efect
denaturant asupra ADN-ului în faza S a ciclului
celular. Scade numărul și funcția limfocitelor T și
B. în asociere cu corticoterapia
secundare caracteristice sunt: alopecia și cistita
hemoragică.
Methotrexatul inhiba dihidrofolatreductaza,
enzimă importantă în faza S.
Efectele secundare se datorează faptului că
citostaticele acționează și asupra celulelor
normale ale organismului, în special asupra
acelora cu multiplicare rapidă:
■V Celulele stern din măduva osoasă
Epiteliile mucoase ale tractului digestiv
Celulele germinate
Bolnavii cu transplante de organe au un risc
considerabil mai mare de a dezvolta tumori
(tegumentare, ale țesuturilor limfoide sau
medulare).
6.1.1.2 Radioterapia
Produce radicali liberi foarte activi, care
denaturează ADN-ul celular. Afectează
majoritatea limfocitelor (cele mai sensibile sunt
Tc, apoi B, iar cele mai rezistente - Th). Se
preferă iradierea locală, cetei generale, fiind mai
puțin nocivă pentru celulele sănătoase. în criza
de expulzie a grefei se practică iradierea
extracorporeală a sângelui, tratament care
afectează doar elementele figurate nucleate.
6.1.2 Modalități imunosupresive
antilimfocitare selective
6.1.2,1 Corticoterapia
Scade numărul limfocitelor normale circulante
(nu și a celor leucemice !), limfopenia fiind
rezultatul redistribuției acestora (în organele
limfoide: ganglioni, splină, măduva osoasă).
Acțiunea este mai intensă asupra limfocitelor T:
inhibă migrarea acestora spre țintă, contactul cu
MQ, eliberarea de citokine și de perforine. Scade
titrul anticorpilor prin creșterea ratei de
catabolizare a cestora. Corticoterapia
influențează și reacția inflamatori© nespecifică:
scade diapedeza și migrarea în țesuturi, funcția
bactericidă a macrofagelor, precum și sinteza
mediatorilor chimici proinflamatori (PG, LT,
Histamina, factorii de complement).
Corticoterapia influențează toate reacțiile imune
patologice:
1. în astmul bronșic produce: scăderea
eliberării de histamina, relaxarea
musculaturii bronșice prin creșterea
AMPc, scade infiltrarea limfocitară a
peretelui bronșic și concentrația Ig E în
ser.
2. în reacția imună patologică de tip II -
citotoxic: trombocitopeniile autoimune,
anemiile hemolitice, inhibă producția de
autoanticorpi și eritrofagocitoza.
 3. în afecțiunile care se produc prin reacție
imună patologică de tip III (LED, PAR)
atenuate, nu însă și evoluția procesului
patologic de fond.
4. în reacțiile imune patologice de tip IV
(dermatite de contact, expulzie de
grefă), se asociază cu un citotoxic.
6.1.2.2 Ciclosporina A
Este un decapeptid ciclic extras dintr-o tulpină de
fungi, care blochează atât imunitatea celulară cât
și pe cea umorală, inhibând producerea de IL-2
în Th; nu are efect citotoxic. Se utilizează în
prevenirea expulziei diferitelor tipuri de grefe:
renală, cardiacă, medulară, tegumentară, de ficat
sau pancreas. La persoanele cu transplant renal
la care se asociază ciclofosfamida, crește
incidența limfoamelor (nu și dacă se asociază
corticoterapia).
efectele inflamatorii sunt
Blocarea antigenului declanșator împiedică
inducerea răspunsului imun la acel antigen.
Administrarea cu 48-72 ore înainte de naștere, a
serului conținând anticorpi anti Rh, la o gravidă
Rh negativă cu făt Rh pozitiv, va inhiba
dezvoltarea anticorpilor anti Rh în organismul
femeii după naștere, astfel încât sarcinile
următoare să nu aibă de suferit. Dacă
izoimunizarea a avut deja loc (patologie
placentară, membrane rupte prematur),
tratamentul este inutil, la sarcina următoare fiind
obligatorie urmărirea cineticii titrului anticorpilor
anti Rh.
Serul antilimfocitar administrat înaintea efectuării
transplantului, scade numărul limfocitelor
circulante; prezintă însă pericol de declanșare a
bolii serului I

6.1.2.3 Modalități chirurgicale 6.2 Imunostimulare / Imunopotențare

Se practică uneori reducerea masei țesuturilor Sunt acțiuni opuse imunosupresiei, care
imune: timectomia (la adulți nu prea are efect),
urmăresc amplificarea răspunsului imun
splenectomia (reduce producția de anticorpi în
(intensitatea, durata, nivelul acestuia).
sindromul Felty) sau drenajul canalului toracic.
6.2.1 Nespecifică (generală)
6.12.4 Imunosupresie prin anticorpi
Utilizează polinucleotide, limfokine, monokine,
specifici
extracte vegetale sau substanțe utilizate de ale microorganismelor sau a microorganismului
obicei ca antivirale (Izoprinozina) sau atenuat, provoacă o reacție imună care se
antihelmintice (Levamisolul), endotoxine manifestă și împotriva microorganismului virulent.
bacteriene sau bacterii omorâte / atenuate Nici chiar Pasteur nu a înțeles complet, corect
(vaccinuri terapeutice) BCG, Corynebacterium memoria imună sau funcțiile limfocitelor
parvum, utijyate cel mai adesea în imunoterapia (fenomen clarificat după încă 50 de ani).
cancerului (vezi 2.12.4.1 și 6.3.7)
6.3.2 Antigene folosite pentru
6.2.2 Specifică vaccinare
Doar anticorpii specifici antiTSA pot fi utilizați în Cu cât se conservă mai multe antigene
scop terapeutic. Actualmente există puțini bacteriene în structura vaccinului, cu atât acesta
anticorpi specifici reali antitumorali (vezi 2.12.4.2) este mai eficient; de obicei microorganismul viu
este cel mai eficient, cu excepția situațiilor în care
6.3 Vaccinuri
patogenitatea se datorează toxinei bacteriene.

6.3.1 Istoric Cele mai frecvente antigene utilizate pentru

vaccinare sunt:
Sunt cele mai cunoscute și de succes aplicații ale
principiilor imunologiei în sănătatea umană. Microorganisme vii, naturale {Vaccinia,

Capacitatea vaccinurilor de a eradica/elimina barilul Koch) are valoare istorică

controla, modifica, bolile infecto-contagioase, Microorganisme vii, atenuate (poliomielită -

este formidabilă. Sabin; varicella zoster - human herpes

Denumirea se datorează virusului Vaccinia virus 3, BCG - pentru tbc; rubeola,

pentru infecția cu care s-a realizat prima parotitida epidemică)

imunizare activă în 1777 - Edward Jenner {deși Microorganisme intacte / moarte - virusuri

nu se cunoșteau microorganismele și în (Poliomielită - Salk, Rabie, Hepatită A,

imunologie exista o ignoranță totală). La sfârșitul Tifos) sau bacterii (Pertusis, Cholera,

secolului XIX, Pasteur a elaborat principiul de Febra tifoidă, FebraQ)

bază al vaccinărilor: injectarea unor componente Fragmente subcelulare: capsulă de

‘ polizaharuri (Pneumococ, Meningococ,
Haemophilus), antigene de suprafață
(virusul hepatitei B)
Toxina bacilară inactivată: tetanus, difterie,
holeră
ADN recombinat: gene donate /exprimate
(virusul hepatitei B), gene exprimate în vectori,
sau ADN pur.
6.3.3 Eficiența vaccinurilor
Este determinată de:
v' Inducerea răspunsului imun corespunzător
(umoral pentru infecțiile cu microorganisme
extracelulare și care posedă toxine, respectiv
celular pentru infecțiile intracelulare).
X Stabilitatea vaccinului pe perioada stocării
(vaccinurile vii se păstrează la rece).
A Sâ aibă imunogenicitate suficientă; în cazul
vaccinurilor "moarte” e nevoie uneori de
adăugarea unui adjuvant: de exemplu
sărurile de aluminiu sau mediatori naturali
(CK:IL-1, 2, 12, IFN-y) la organismele
imunocompromîse.
6.3.4 Siguranța vaccinurilor
Durerea locală, subfebrilitatea sau chiar
indurarea locului injectat, sunt comune, frecvent
întâlnite după vaccinări.
în cazul vaccinurilor vii atenuate, acestea
pofreveni" la forma "sălbatică" (polio 2 și 3), sau
pot determina boala în cazul organismelor
imunodeficitare (BCG, vaccinia).
în cazul vaccinurilor moarte pot rămâne virusuri
neomorâte (accidente polio în antecedent), sau
contaminarea cu drojdii (hepatita B), cu virusuri
animale (Polio) sau cu endotoxinâ (Pertusis).
6.3.5 Vaccinuri în uz
Introducerea masivă pe scară mondială a
vaccinurilor în anii 1940-1960, a dus la
eradicarea l scăderea dramatică a unor infecții
ca: Difteria, Poliomielita, Tetanus, Pertusis Di-Te-
Per = Trivaccin administrat în 3 doze în primu! an
de viață:
Diphteria -toxină inactivată
Tetanus - toxină inactivată
Pertussis- omorât
Polio -Sabin (oral)- atenuat-3 doze în primul an
-Salk (parenteral)-omorât
Trivaccin ROR:
Rubeolă
Oreion (Parotiditâ epidemică)
Rujeolă -doză unică administrată la 12-
18 luni
BCG - se administrează la naștere (la noi); în induce producerea de CK: TNF, IFN.
USA doar populația la risc
Hepatită B (Engerix) -doar populația la risc
Există încă o serie de afecțiuni în care vaccinul
nu este încă disponibil:
V HIV - datorită variabilității antigenelor și
imunosupresiei
A/ Herpes - risc de reactivare
v' Adeno-și Rhinovirusuri-serotipuri multiple
V Malaria - variația antigenelor
y/ Leishmania - varația antigenelor
Stafilococ - Inefective
■'1 Streptococ grup A - Inefective

6.3.6 Imunizarea pasivă

Este singura șansă în situații în care există deja

cantități mari de toxine circulante (Tetanus,
Difterie, Venin șerpi) care pot fi neutralizați doar
cu anticorpi specifici.
Antiserul se obține de la animalele de experiență
mari (calul); atenție la izoimunizare!

6.3.7 Vaccinarea împotriva cancerului

Ideea de a stimula sistemul imun, nespecific,
pentru a rejeta tumorile, revine lui Coley (cu
aproape un secol în urmă). Stimularea se face cu
filtrate bacteriene (BCG), administrarea cărora
 Bibiografie selectivă

1. Bară C. - Esențial de imunologie, e d. BICALL, 2002.

2 Clancy J. - Basic concepts in Immunology- A student’s suivival guide, The McGraw- Hill
Companies Health Professions Divisibns, 1998.
3. Delves P., Roitt I. - The immune system, The New England Journal of Medicine, 343(1),
2000, 37-117.
4. Lydyard P.M., Whelan A., Fanger M.W. - Instant Notes in immunology, BIOS Sci Pub
Limited, 2000.
5. Roitt I, Brostoff J. - Immunology Ed. 5, Mosby Int Ltd, 1998.
6. U.S. Department of Health and Human Services - Understanding the Immune System -
Howit works, NIH Publication No 03-5423,2003.