BACIU
IMUN (MAMAIE
Șl
IMUNO. ATOLOGIE
EdituraO- Galați
© Toate drepturile pentru această lucrare sunt rezervate autorilor Reproducerea ei
integrală sau fragmentară este interzisă.
2012
Editura este recunoscută de Consiliul Național
al Cercetării Științifice din învățământul Superior (cod 262)
Colectivul de autori:
Conf.uriv.dr. Florin-Dan POPESCU
Universitatea „Carol Davila” Facultatea de Medicină și Farmacie București Șef lucrări
univ.dr. Ginel BACIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați Asist.univ.dr.
Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
Contribuție coautori:
ConfMniv.dr. FforiirfJan POPESCU - capitolul 25
Șef lucrări univ.dr. Ginel BACIU - capitolele: 14,15, 21, 34
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA - capitolele: 3,4, 6, 8,11,12, 17, 20, 37
61
Tipografia Galați
Tel.: 0236.477171
www.editura-tipografie.ro
mu.
ABREVIERI.............................................................................................................. *9
Capitolul 1
IMUNITATEA - NOȚIUNI GENERALE..,■ _,....r..................23
1.1. Istoric...........................................................................................................23
1.2. Imunitatea nespecifică...................................................................................28
1.3. Imunitatea dobândită....................................................................................30
Capitolul 2
RĂSPUNSUL IMUN.........................................................................................33
2.1. Răspunsul imun umoral................................................................................33
2.2. Răspunsul imun celular................................................................................ 34
2.3. Etapele răspunsului imun..............................................................................35
2.4. Dinamica răspunsului imun primar...............................................................35
2.5. Dinamica răspunsului imun SECUNDAR..................................................... 36
2.6. Proprietățile fundamentale ale răspunsului imun........................................... 36
Capitolul 3
ANTIGENELE....................................................................................................37
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați_____________________„„
3.1. Imunogenitate - antigenitate...................... . ............ 38
3.2. Condițiile ca o moleculă să fie antigenică (imunogenă, nu tolerogenă)......... 38
3.2.1. Condițiile dependente de molecula de antigen.................... 39
3.2.2. Condițiile dependente de organism................................................... ....47
3.3. Clasificarea antigeneior........................ . ..............................................................47
3.3.1. Antigene TD și TI........................................................................... .....48
3.3.2. Xenoantigenele, aloantigenele, antigene de organ și
de stadiu evolutiv............................................................................ .....49
3.4. AntigeneleMHC............................................................................................ ..50
3.4.1. Antigenele MHC de clasa I....................................................................50
3.4.2. Antigenele MHC de clasa II................................................ ................53
3.4.3. Antigenele MHC de clasa III.............................................................. 54
3.5. Antigenele tumorale.............................................................................. ........54
3.6. Alte antigene............................................................................................... 55
3.6.1. Antigene virale...............................................................................55
3.6.2. Antigenele bacteriene.............................................................. .....57
3.6.3. Antigenele parazitare........................................................................ 58
3.6.4. Antigenele celulare........................................................................... 59
3.7. Superantigenele........................................................................................ .60
3.8. Imunizarea............................................................................................... .....61
Capitolul 4
MODALITĂȚILE DE APĂRARE A 63
Asist.univ.dr. Arigustiii IEMMÂ
3
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
4.1. Rezistența naturală.......................................................................................63
4.1.1. Factori pasivi (tisulari)...............................,...........,......................... 64
4.1.2. Factorii umorali...............................................................................64
4.1.3. Factori celulari..73
4.13.1. Poiimorfonuclearele neutrofile .........................................74
4.13.2. Eozinofilele......................................................................76
4.1.33. Bazofilele și mastocitele.,................................................. 77
4.13.4. Trombocitele (plachetele)....,............................................77
4.13.5. Monocite/macrofage........................................................ 77
4.13.6. Celulele NK .....................................................................83
4.2. Toleranța imunologică.................................................................................. 84
4.2.1. Toleranța naturală............................................................................84
4.2.2. Toleranța dobândită......................................................................... 84 43.
Imunitatea dobândită..................................................................................... 85
43.1. Imunitatea activă.85
4.3.2. Imunitatea pasivă............................................................................... 86
43.3. Imunitate de protecție....................................................................... 86
43.4. Imunitatea antitumorală. ........ 86
Capitolul 5
IMUNOGLOBULINELE ȘI RĂSPUNSUL IMUNUMORAL..........88
5.1. Structura imunoglobulinelor.................................................. ..............................89
5.2. Studiul prin digestie enzimatică a imunoglobu-linelor.......................................90
53. Domeniul imunoglobulinic........... ........................................................ .............94
5.4. Structura lanțurilor grele (H)............................................................................... 95
5.5. Regiunea balama.......................................................................................... 95
5.6. Structura lanțurilor ușoare................................................................................. 96
5.7. Molecule accesorii. . ..........98
5.8. Situsul de legare a antigenului................. .......................................................99
5.9. Antigenicitatea imunoglobulinelor: izotipuri, alotipuri, idiotipuri................ 100
5.10. Funcțiile imunoglobulinelor ..................................................................... 101
5.11. Clasele și subclasele de imunoglobuline ...................................................... 102
5.11.1. Imunoglobulina G.......... .................................................. ............ 102
5.11.1.1. Receptorii Fc............................................................... 104
5.11.2. ImunoglobulinaM..................................... ..................................... 104
5.113. Imunoglobulina A......................................... ............................. 105
5.11.4. Imunoglobulina D............... ...................................................... 108
5.11.5. ImunoglobulinaE.......................................................................... 109
5.12. Situsul combinativ. Afinitate și aviditate.................................................... 109
5.12.1. Domenii.................................................................................... 109
5.12.2. Situsul combinativ (structura, fiincționa-Iitate)............................. 110
5.12.2.1. Structură....................................................................... HO
5.12.2.2. Funcționalitate.............................................................. 1H
5.12.3. Afinitate și aviditate.. ....................................................... 1H
5.12.3.1. Afinitatea..................................................................... 111
4
5.12.3.2. Aviditatea..................................................................... 112
5.12.3.3. Factori care influențează afinitatea și
aviditatea la nivel molecular......................................... 112
5.13. Biosinteza și catabolismul imunoglobulinelor.......................................... 113
5.13.1. Biosinteza imunoglobulinelor ...................................................... 113
5.13.1.1. Sinteza independentă a lanțurilor H și L........................ 114
5.13.1.2. Asamblarea intracitoplasmatică a lanțu-rilor H și L....... 114
5.13.1.3. Polimerizarea sau dimerizarea...................................... 114
5.13.1.4. Cuplarea componentei glucidice................................... 114
5.13.1.5. Rolul nucleotidelor ciclice............................................ 114
5.13.1.6. Rolul concentrației imunoglobulinelor în tumori, în
determinarea ratei de sinteză a imunoglobulinelor........ 114
5.13.2. Catabolismul imunoglobulinelor.................................................. 115
5.13.2.1. Rata de catabolizare a imunoglobulinelor...................... 115
5.13.2.2. Sediul de catabolizare a imuuoglobu-linelor.................. 115
5.13.2.3. Mecanismul de catabolizare a irnuno-globulinelor........ 115
5.14. Diversitatea anticorpilor........................................................................... i 16
5.14.1. Variația allotipică........................................................................ 116
5.14.2. Variația idiotipică........................................................................ 117
5.15. Utilizarea anticorpilor.................................................................................... 118
5.16. Anticorpi monoclonali.................................. 119
5.16.1. Crearea anticorpilor monoclonali (AcMo)...................................... 119
5.16.2. Utilizarea anticorpilor monoclonali.................................................. 120
5.17. Imunoglobulinele de membrană............. ......................................................... 122
5.18. Dinamica răspunsului imun umoral......................................................... .....1.22
5.18.1. Imunitatea umorală sistemică.......................................................... 122
5.18.2. Imunitatea umorală locală..................... . ....................................... 123
5.18.2.1. înglobarea și prezentarea antigenului............................. 124
5.18.2.2. Sinteza secvențială a imunoglobulinelor IgA secretarii. 124
5.18.2.3. Modularea adaptivă a sintezei de IgA secretarii........... 124
5.19. Teorii asupra formării anticorpilor............. ................................................. 124
5.19.1. Teoriile “instructive”.................................................................. 125
5.19.2. Teoriile “selective”..................................................................... 125
5.20. Genetica imunoglobulinelor și generarea diversității anticorpilor....................126
5.20.1. Cromozomi, exoni, introni și rearanjarea genelor pentru
imunoglobuline....................................................................................... 126
Capitolul 6
COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE (MHC) ........... 133
Asist.univ.dn Augustin IER1MA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
6.1. Caracteristici ale antigenelor de histocompa-tibilitate ................................. 134
6.2. Distribuția moleculelor MHC..................................................................... 138
6.3. Structura .moleculelor MHC........................................................................ 139
6.3.1. MHC I........................................................................................... 139
6.3.1.1. Rol biologic ................................................................... 140
6.3.1.2. Restricția de histocompatibilitate.................................... 141
5
6.3. i.3. Modul de apariție a complexului MHC
de clasa I - peptidă antigenică................................... .. 141
6.3.2. MHC II...................... 142
6.3.2.1. Rol biologic ................................................................... 143
6.3.2.2. Restricția de histocompatibilitate.................................... 143
6.3.2.3. Modul de apariție a complexului MHC
de clasa II - peptidă antigenică..................................... 144
6.4. FuncțiileMHC........................... 144
6.4.1 Generarea liganzilor celulelor T....................................................145
6.4.1.1. Generarea liganzilor pentru MHC de clasă I................... 148
6.4.1.2. Generarea liganzilor pentru MHC de clasă II.................. 152
6.5. Nomenclatura moleculelor HLA calasa I (1995)......................................... 155
6.6. Nomenclatura moleculelor HLA clasa 11(1995).......................................... 157
6.7. Sistemul HLA-Teste grilă................................................................................. 159
6.8. Răspunsuri teste............................................................................................... 163
Capitolul 7
COMPLEMENTUL........................................................... ................. .......................164
7.1. Calea Clasică . ........................................................................................... 165
7.1.1. Activarea sistemului complement.................................................. 165
7.1.2. Proteine reglatoare........................................................................ 165
7.2. Calea alternativă și Calea de Amplificare......... . 166
7.2.1. Activarea........................................................ .................................. 166
7.2.2. Reglarea......................................................................................... 167
7.2.3. Reglarea............................................................................................ 167
7.3. Activarea................................................................................................ 168
7.4. Receptorii pentru complement (CR)............................................................... 168
7.4.1. CR1(CR35) sau receptorul pentru C3b............. .................................. 168
7.4.2. CR2(CD) sau receptorul pentru C3d.................................................. 169
7.4.3. CR3 (CD11 b/CD18) sau receptorul pentru C3bi............................... 169
7.4.4. CR4 (CD11/CD18)..................................................................... 169
7.4.5. CR3aR, C4a, C5a, Clq, HR............................................................... 169
7.5. Rolul biologic al complementului.................... .......................................... 169
7.5.1. Reacția inflamatori©...................... ........................................... •• 169
1.5.2. Apărarea anti-infecțîoasă (prin liza microorganismelor)...,..-..-......., 170
7.5.3. Apărarea anti infecțioasă (prin fenomenul aderentei imune la
opsonizare)................ 170
7.5.4. Metabolismul complexelor imune.................................................. 170
7.5.5. Reglarea răspunsului imun............................................................. 171
7.6. Metode de studiu ale complementului......................................................... 171
7.6.1. Dozarea activității hemolitice a complementului............................ 171
7.6.2. Dozarea produșilor de degradare.................................................... 171
7.6.3. Dozarea componentelor sistemului complement............................. 172
7.7. Variații ale complementului........................................................................ 172
7.7.1. Defecte congenitale....................................................................... 172
7.7.2. Deficinețe dobândite...................................................................... 173
7.8. Imunitatea umorală - teste grilă .................................................................. 174
7.9. Răspunsuri teste grilă................................................................................. 200
6
Capitolul 8
ORGANELE CU ROL ÎN IMUNITATE....................................................... 201
Asistuniv.dr. Augustin IER'IMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de 'Medicină și Farmacie Galați__ __________________ _______
8.1. Organele Sușă(stem).....................................................................................201
8.1.1. Sistemul hematopoietic și celulele stern .........................................201
8.1.2. Mezodermul embrionar și ficatul fetaL......................................... 201
8.1.3. Măduva osoasă............ .............................. ........................ 202
8.2. Organele limfoide ..............................................................................................202
8.2.1 Organele limfoide primare............................................................. 202
8.2.1.1. Timusul....................................................... ........................202
8.2.1.2. Măduva osoasă.................................................................. 205
8.2.2. Organele limfoide secundare (periferice)......................................... ...205
8.2.2.1. Ganglionii limfatici........................................................ ....206
8.2.2.2. Splina.......................................................................... ...208
8.2.2.3. Amigdalele..................... .. ......... . .................................. 208
8.2.2.4.................................................................................. Plăcile Peyer
208
8.2.2.5. Apendicele.......................................................... ................208
Capitolul 9
CELULELE IMPLICATE ÎN RĂSPUNSUL IMUN............................................. 210
9.1. Limfocitele...................................................................................... ......213
9.1.1. Clasa limfocitelor B (LB).............................................................. 216
9.1.2. Limfocitele T (LT)........................................................................... 217
9.1.2.1. Limfocitele T helper/inductoare (LTh)............. 218
9.1.2.2. Limfocitele T citotoxice (LTc sau LTC)............................ 219
9.1.2.3. Limfocitele T supresoare (LTs)......................................... 219
9.1.2.4. Limfocitele T amplificatoare (LTa)................................... 220
9.1.2.5. Limfocitele T de hipersensibilitate în-târziată (LTd)....... 220
9.13. Celulele celei de „a treia ciase”...................................................... 220
9.1.3.1. CeluleleNK.................................................220
9.13.2. Celulele LAK.................................................................221
9.2. Celulele prezentatoare de antigen (APC).................................................... 221
9.2.1. Macrofagele.................................................................................. 221
9.2.2. Celulele dendritice.........................................................................222
9.23. Astrocitele......................................................................................222
9.2.4. Celulele Langerhans...................................................................... 223
Capitolul 10
STRUCTURI MOLECULARE DE MEMBRANĂ
CU ROL IMUNOLOGIC..........224
10.1. Markerii CD - clasele de diferențiere........................................................ 224
10.1.1. Receptorul pentru antigen al celulei T..........................................226
10.1.1.1. Alți markeri T ..............................................................227
10.1.1.2. Structura TCR ap....................................................-^-=-228
7
10.1.13. StructuraTCRyS..........................................................231
10.1.2. Receptorul pentru antigen al celulelor B (BCR) ...........................231
10.1.2.1. Alți markeri ai celulelor B ............................................232
10.13. Receptorii FC, receptorii pentru complement, receptorul poli-Ig, receptorii
pentru citokine...............................................................233
10.13.1. Receptorii Fc..............................................................233
10.13.2. Receptorii pentru complement......................................234 10.133.
Receptorul poli-Ig .......................................................235
10.13.4. Receptorii pentru citokine.............................................235
10.1.4. Moleculele de adeziune celulară..................................................235
10.1.4.1. Integrinele.................................................................... 237
10.1.4.2. Selectinele.......................................................................238
10.1.43. Superfamiliade imunoglobuline.........................................238
10.1.4.4. Familiacadherine......................................... . ..............239
10.1.4.5. Molecule similare mucinelor ..........................................239
10.1.4.6. Alte CAM............ ........................................................... 239
10.1.4.7. Molecule de adeziune solubile........................................240
Capitolul 11
MEDIATORII MOLECULARI AI RĂSPUNSULUI IMUN........................ 241
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați __________
11.1.1. Interleukinele (DL)..................................................................... ...243
11.1.2. Factorii de necroză tumorală (TNF)............................................. 247
11.1.3. Interferonii............................................................... ......................247
11.1.4............................................................... Prostaglandinele (PG) • ••
.................................................................................................................... 248
11.1.5. Factori de stimulare ai coloniilor celulare (CSF)...............................249
11.1.6. Factorii de transformare a creșterii (TGF)................................... ■ 249
11.1.7. Cheniokine ...............................................................................249
11.2. Hormonii timid............................... ......... 2b0
11.2.1. Fragmente timice cu rol endocrin.......................... 250
11.2.2. Activitatea biologică in vitro........„250
11.23. Utilizare clinică a hormonilor timici. ..............................251
Capitolul 12
DEZVOLTAREA ȘI ACTIVAREA LIMFOCITELOR .................. 253
Asist.aniv.dr. Augustiss IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați___________________________
12.1. Limfocitele T yS.......................................................................................256
12.2. Activarea limfocitelor T...........................................................................256
12.2.1. Moleculele accesorii....................................................................257
12.2.2. Moleculele co-receptor: CD4 și CD8 ...........................................257
12.2.3. Moleculele costimulatorii .......................................................... 258
12.2.4. Integrine implicate în adeziunea .limfocitelor T la alte celule-........ 261
12.2.5. Evenimente biochimice și moleculare intracelulare din activarea
8
limfocitelor ................................................................. 262
12.2.6. Activarea factorilor transcripționali ai limfocitelor T.................... 263
Capitolul 13
DEZVOLTAREA ȘI ACTIVAREA LIMFOCITELOR. B............................266
13.1. Receptorul pentru antigen al limfocitelor B (BCR)...........................................270
13.2. Evenimentele biochimice intracelulare ale activării limfocitelor B............ 272
13.3. Producerea anticorpilor de către limfocitele B.........................................„272
13.4. Răspunsul limfocitelor B la antigene T-dependente................................... 273
13.5. Rolul citokinelor secretate de celulele T helper în activarea
limfocitelor B.................................................................... ..........................273
13.6. Reacțiile din centrul germinai: maturarea de afinitate și
generarea celulelor B cu memorie............................................. ......................274
13.7. Răspunsul limfocitelor B la antigene T-independente........... ........... ............. 275
Capitolul 14
RĂSPUNSUL IMUN CELULAR..................................................................... 276
Șef lucrări univ.dr. Ginel BACIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați _____
14.1. Faza premergătoare răspunsului imun cellular........................................... . 276
14.2. Antigenele............................................................................................. 276
14.3. Etapele răspunsului imun celular ............................................................. 277
14.4. Reglarea răspunsului imun celular........................................................ 278
14.5. Studiul imunității celulare ......................278 Capitolul 15 RĂSPUNSUL IMUN
UMORAL ..................................................................280
Șef Itscrări isniv.dr. Ginel BACIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați _____
15.1. Antigenele................................................................................................ 280
15.2. Răspunsul imun primar și răspunsul imun secundar ..................................281 153.
Aspecte celulare....................................................................................... 284
15.4. Reglarea imunității umorale......................................................................285
15.5. Explorarea și implicația imunității umorale............................................... 287
Capitolul 16
FAZELE RĂSPUNSULUI IMUN ȘI COOPERAREA
DINTRE CELULELE IMPLICATE
16.1. Faza de recunoaștere a antigenului............................................................290
16.1.1. Intrarea limfocitelor în organele limfoide secundare
și recircularea lor.....,.....................u............................................-291
16.1.2. Prezentarea antigenului de către APC profesioniste...................... 292
16.2. Faza de activare........................................................................................292 163. Faza
efectuare ..........................................................................................293
Capitolul 17
RĂSPUNSUL IMUN ÎN ACȚIUNE...............................................................295 Asist.univ.dr.
Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați __________________________
9
17.1. Imunitatea antitumorală.................................................................................295
17.2. Imunitatea antiinfecțioasă...................................... . ..... ..................................295
17.2.1. Imunitatea naturală..........295
17.2.2. Imunitatea indusă ........................................................................ 296
17.23. Imunitatea antibacteriană................................................ ...............298
17.2.4. Imunitatea antivirală...........................................................................299
17.2.4.1. Antigene virale................... ......................................... 300
17.2.4.2. Imunitatea umorală în viroze.......... ................................ 301
17.2.4.3. Imunitatea celular-mediată antivirală.............................. 302
17.2.4.4. Citotoxicitatea naturală și virusurile....................... 303
17.2.4.5. Autoimunitatea și virusurile............................................ 303
17.2.4.6. Imunosupresia virală...................................................... 303
17.2.4.7. Imunotoleranța și virusurile.......................................... 304
17.2.4.8. Imunopotențarea virală............ ..................................... 304
17.2.5. Imunitatea antiparazitară.............................................................. 304
17.2.5.1. Antigene parazitare.................. ................................. .....304
17.2.5.2. Imunitatea umorală antiparazitară................................... 305
17.2.5.3. Imunitatea mediată celular în paraziteze.......................... 306
17.2.5.4. Aspecte imunopatologice în paraziteze........................... 306
17.2.6. Imunitatea în rnicoze...307
17.2.6.1. Imunitatea protectoare 307
17.2.6.2. Imunopatologie ..........................................................307
17.3. Răspunsul nimnitaf" Inilamația - Teste gxilă.„,307
17.4. Răspunsuri corecte - Teste grilă 313
Capitolul 18
PROPRIETĂȚILE LIMFOCITELORIFECTOR.. „„„„„„„„„ „„314
18.1. Citotoxic itatea mediată de celu lele T 315
+
18.2. Activarea macrofagelor de ătre limfocitele THI CD4 ..,,..................... ...„.316
18.3. Imunitate celulară - Teste grilă................................................................. 316
18.4. Rultate teste grilă....................................................................................... 337
Capitolul 19
TOLERANȚA LA SELF ȘI AUTOIMUNITATEA 338
19.1. Noțiuni despre toleranță și autoimunitate - Teste grilă.............................. 343
19.2. Rezultate teste grilă - Noțiuni despre toleranță și autoimunitate................. 346
Capitolul 20
REACȚIILE DE HIPERSENSIBILITATE................................................ 347 Asist.Hniv.dr.
Aogustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Făcuitatea de Medicină și Farmacie Galați __________________ „„
20.1. Aspecte particulare Ale imunității............................................................. 359
20.1.1. Imunitatea gestațională................................................................359
20.1.1.1. Sarcina fiziologică........................................................ 359
20.1.1.2. Sarcina patologică............................................................. 360
20.1.2. Relații imuno-neuro-endocrine.....................................................361
20.1.2.1. Aspecte fundamentale................ ..................................... 361
20.1.2.2. Intervenția relațiilor imuno-neuro-endocrine
în patologie...................................................................... 361
10
20.2. Reacția imună imediată......................................................................... 362
20.2.1. Date experimentale.............................................................................363
20.2.2. Analfilaxia generalizată activă (Richet și poitier, 1902)................ ....364
20.2.3. Anafilaxia generalizată pasivă....................................................... 364
20.2.4. Anafilaxia pe organ izolat (fenomenul Schutz- Dale)........................364
20.2.5. Anafilaxia cutanata pasiva............ .................................................. 364
20.3. Anticorpi anafilactici: Reaginele................................................................. 365
20.4. Bazofilele si Mastocitele .......................................................................... 366
20.5. Mediatorii reacției anafilactice................................................................. 367
20.5.1. Eliberarea mediatorilor preformati din granule...................................367
20.5.2. Sinteza de mediatori de neoformatie din membrana celulara..............368
20.5.3. Sinteza de citokine....................................................................... 369
20.6. Reglarea Răspunsului imun imediat.............................................................. 369
20.7. Aspecte clinice si biologice.......................................................................... 370
20.8. Rezumat............................................................................
20.9. Anexa 10,.....,.........................................................................................A'/i
20.10. Reacția imună citotoxică........................................................................A73
20.10.1. Mecanisme fundamentale ale lizei celulare................................. 374
20.10.1.1. Apoptoza....................................................................374
20.11. Hipersensibilitatea întârziată................................................................... 374
20.11.1. Tipuri de hipersensibilitate......................................................... 375
20.11.1.1. Hipersensibilitatea de tip Jones-Mote.......................... 375
20.11.1.2. Hipersensibilitatea de contact..................................... 375
20.11.1.3. Hipersensibilitatea de tip tuberculinic ......................... 377
20.11.1.4. Hipersensibilitatea granulomatoasă............................. 378
20.12. Metode de studiu ....................................................................................379
20.13. Patologia380
20.13.1. Eczema de contact..................................................................... 380
20.13.2. Maladiile infecțioase cu hipersensibilitate întârziată................... 380
20.14. Imunoglobulina e: rol în alergie și atopie - Teste grilă............................ 381
20.15. Rezultate teste grilă............................................—................................. 383
Capitolul 21
IMUNODEFICIENȚE....................................................................................384 Șef lucrări
umv.dr. Ginel BACIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați _____________
21.1. ID ereditare pot fi clasificate: ...................................................................385
21.1.1. Defecte ale limfocitelor B.............................................................385
21.1.2. Defecte ale limfocitelor T ..................................................................386
21.1.3. Defecte ale sistemului complement.............................................. 387
21.1.4. Defectele fagocitelor............. . ..................................................... 388
21.2. ID secundare - infecția HIV/SIDA....... . .......................................................... 388
21.2.1. Organizarea genomului HIV...................................................... .....389
21.2.2. Ciclul de viață al HIV........ 389
21.2.3. Patogenia infecției HIV ............................................................... 390
21.2.4. Boala clinică aparentă (SIDA)....................................... 393
21.3. Deficitele imunitate primitive........ . ....................................................... ...393
21.3.1. Modalitatea de abordare în caz de suspiciune de DIP................... 394
21.3.1.1. Situații evocatorii pentru DIP......... ......................... ........394
21.3.1.2. Conduita de urmărit în caz de suspiciune de DIP...............394
11
21.3.1.3. Bilanț de realizat pentru a aprecia caracteristicile unui
deficit imunitar aparent primitiv................................... .. 396
21.3.2. Complicații esențiale observate în cursul DIP.................................. 397
21.3.2.1. infecții....................... ............................... ...................398
21.3.2.2. Manifestărineoplazice și limfoproliferative..................398
21.3.2.3. Compicații osteoarticulare................................................399
21.3.2.4. Manifestări autoimune................................................... 400
21.3.3. Clasificarea și descrierea DIP ....................400
21.3.3.1. DIPumorale..................................................................402
21.3.3.1.1. Agamaglobulinemie congenitala
legată de X sau boala Bruton ....................402
2133.1.2. Deficite imunitare cu hiper-IgM ...............402
2133.13. Deficite imunitare de tip comun variabil
(DICV) (sau hipogamaglobulinemia cu expresie
variabilă) ...................................402
2133.1.4. Deficit selectiv de IgA...............................403
2133.1.5. Deficit selectiv de IgG..............................403
213.3.1.6. Alte deficite umorale................................ 403
213.3.2. DIP combinate severe (DICS).......................................403
2133.2.1. DICS T- B+..............................................404
2133.2.2. DICS T- B-........................................ .„„.404
2133.23. Defict de purin nucleozid fosforilaza ........404
21.33.2.4. Defecte în expresia moleculelor
limfocitare................................................ 404 21333.
Deficite imunitare predominante celular „„.„.„......„„„.405
2133.4. AlteDIP..........................................„„,„.„..„„„„„.„„„„„..„„„405
213.4. Anomaliile celulelor fagocitare ...............................................„.407
213.4.1. Anomaliile de mobilitate granuiocitară ......................407
21.3.4.2. Anomalie a bactericidății granulocitare ..................... 407
213.5. Deficitele sistemului complement. .....................„„.„„.„„„„„„„„„,407
213.5.1. Deficite ereditare ale complementului........................... 408
213.5.2. Consecințe clinice .„.....„„„..„.„...„.„„.„.„.„„„...„.„„„409
213.53. Diagnostic biologic........................................................„„.„409
213.6. Tratamentul DIP.......... .......„„„„„..„...„..„.....„„.„.„„„„„„.„„„.410
213.6.1. Tratamentul DIP umorale ..................................................410
213.6.2. Tratamentul DIP celulare și combinate........„.„.„„.........410
213.63. Tratamentul anomaliilor celulelor fagocitare.........................411
213.6.4. Tratamentul deficitului de complement.........................411
Capitolul 22
PRINCIPII DE IMUNOTERAPIE .....412
22.1. Imunterapia antigen specifică .„„.„.„.„.„..„„...„„.„„„„„„...„....„„„„.„„..412
22.1.1. Imunostimularea.......... .. . ............................ ....................................412
22.1.2. Imunosupresia................ . ................................... ............................. 413
22.2. Imunoterapia independentă de antigen..................................................... ......414
12
22.2.1. Imunostimularea...................................................................... .....414
22.2.2. Imunosupresia................................................................. ..„.„.....„...414
Capitolul 23
CRIOGLOBUHNEMIILE
23.1. Introducere ~ Definiție ...........................................................................416
23.2. Tabloul clinic ..„......„.„,,......„..„.„.....„„.„„„...,.„.„,„„„......„.„..„„..„...„416
23.3. Tabloul biologic ............................................................................419
23.4. Fiziopatologie „....„.............„....„„.„„...„.„„,„„.„..„„„„......„....„.„„.„..„.420
23.5. Evoluție și tratament...„420
Capitolul 24
SINDROMUL DE HIPERPERMEABILITATE
CAPILARĂ IDIOPATICĂ „„„„„„.„.„.„„„„„„„„„.421
24.1. Date clinice.421
24.1.1. Faza prodromică..... ............................... „...„„422
24.1.2. Faza acută............................................................................... „...422
24.1.3. Complicații..................................................................................423
24.1.4. Examene complementare....................................................... „„„424
24.2. Ipoteze fiziopatologice......„„„„.„......„„..„„„.„...„.„..„..„..„.„„„„„„„.„„425
24.3. Tratament................................................................................................. 426
24.4. Prognostic „„„..„„„.„„.„...„„...„.„„.„.„„.„.„„„..„.„„.„„.„.„„-„„„.„„„„„428
Capitolul 25
EVALUAREA ALERGOLOGICĂ ÎN PNEUMONITELE DE HIPERSENSIBILITATE ..„„..
„..„„.„.„„.„.„„„.„...„...„„„„„„„„„„„..„„„.„.429
Conf.univ.dr. FIorin-Dan POPESCU
Universitatea „Carol Davila” Facultatea de Medicină și Farmacie București ___________________________
25.1. Factorii de risc.................................................................. . ..430
25.2. Criteriile de diagnostic .„.„...„„.„„„.„.„....„„„.„.„„„.„„„„.„„..„„„„„430
25.3. Forme clinice............. „...„..„....„„„„„....„.„..„„....„„„„„„.„.43.1
25.4. Evaluarea alergologică .................................................................„„„.„„.„.„...431
25.6. Evoluția PH......................................... . ...................................... „„„„.„„„„...439
25.7. Prognosticul PH.......................................................................................„439
25.8. Bibliografie......................................................................„...„.„„„.„„„..„..„.„„.439
Capitolul 26
IMUNOPATOLOGIA ECZEMEI DE CONTACT..447
26.1. Caracteristicile histologice ale eczemei de contact................................„,.„„„..447
26.2. Reactivitatea chimică a haptenelor și modificarea proteinelor ...................„...448
26.2.1. Haptenele..................................................................................... 448
26.2.2. Prohaptenele..................................................................... .............449
26.2.3. Modificarea proteinelor.........................................................„449
26.3. Faza de sensibilizare................................................................................. 449
26.3.1. Celulele Langerhans ................................................................ 449
26.3.2. Rolul keratinocitelor în faza de sensibilizare.................................. 450
25.3.3. Rolul limfocitelor T...„.................................................................. 451
26.4. Mecanismele reacției, iutii ............................,.452
26.4.1. Rolul celulelor Langerhans .......................................452
13
26.4.2. Rolul limfocitelor T......................................................................452
26.43. Rolul keratinocitelor .................................................................. 452
26.4.4. Rolul altor cetate .........................................................................453
26.5. Reglarea reacției inflamatorii.....................................................................453
26.6. Rolul sistemului nervos............................................................................454
Capitolul 27
IMUNOPATOLOGIA PSORIAZISULUI...................^
27.1. Introducere: evoluția conceptelor patogenice .............................................456
27.2. Genetica psoriazisului ..............................................................................456
27.3. Imunopatologia psoriazisului: interacțiune celulă T/keratinocit................. 458
273.1. Care este anomalia de proliferare a keratinocitiitai în cursul
psoriazisului?................................................................................ 459
27.3.2. Care este natura exactă a limfocitelor T implicate în psoriazis? ....460
27.4. Modele de interacțiune celulă T/keratinocit ..............................................460
27.4.1. Este psoriazisul rezultatul unei interacțiuni patologice
între celule T și keratinocit?...........................................................460
27.4.2. Keratinocitele (MHC I sau II) sunt implicate în
activarea celulelor T?....................................................................461
27.43. Celulele prezentatoare de antigen (APC) sunt implicate?...........,..463
27.4.4. Toate aceste căi sunt necesare pentru a declanșa un psoriazis? ..... 463
Capitolul 28
IMUNOPATOLOGIA DERMATOZELOR BULOASE AUTOI1WUNE.....465
28.1. Pemfigusul................... .....................................................................................465
28.2. Dermatoze de joncțiune....................................................... ...........................469
Capitolul 29
IMUNOLOGIATOXIDERMIILOR..................................................................... ....477
29.1. Diferite tipuri de toxidermii “alergice” ..................................................... 477
29.2. Toxidermia și imunitate celulară................................................................ 478
Capitolul 30
LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC.................................................................. .......483
30.1. Fiziopatologie........................................................................................... 483
30.2. Diagnostic........... ................................................................................. ..487
30.2. Tratament................................................................................................. 496
Capitolul 31
SCLERODERMII SISTEMICE........................................................... ..■,.■...........■.499
31.1. Fiziopatologie.............................................................................. ................499
31.2. Criterii, clasificare................................................................................... 502
31.3. Clinica ,,,,..„.,,.,.....,.........,..,..,........„...,........,,,...,„,,.,..,.......................,....503
31.4. Biologie ................................................................................................... 506
31.5. Scierodermii “secundare”........................................................................506
14
31.6. Prognostic, evoluție..................................................................................506
31.7. Tratament........................................................ .......................................... 507
Capitolul 32
SINDROMUL IMUNODEFICIENȚEI DOBÂNDIT: SIDA.........................508
Capitolul 33
TRANSPLANTUL DE ORGANE: FENOMENUL RESPINGERII............. 5 l i
33.1. Reacția gazdă versus grefa......................................................................... 513
Capitolul 34
IMUNOGLOBULINE POLIVALENTE PE CALE INTRAVENOASĂ..... 514 Sef lucrări
oriv.dr. Gind BÂCIU
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați___________________________
34.1. Indicații principale....................................................................................515
34.1.1. Deficite imunitare primitive.........................................................515
34.1.2. Deficite imunitare secundare........................................................516
34.1.2.1. Mielomul multiplu........................................................516
34.1.2.2. Leucemia limfoidă cronică ...........................................516
34.1.2.3. Boala SIDA la copil .....................................................517
34.1.3. Alogrefa de măduvă.............. ...........................................................517
34.1.4. Purpuratrombocitopenică idiopatică............................................517
34.1.5. Sindromul Kawasaki....................................................................... 519
34.1.6. Poliradiculonevrita acută........................................ 519
34.2. Indicațiile în afara autorizației de punere pe piață.......................................... 520
34.3. Risc viral............................................................................................... ...520
34.4. Profil de toleranță........................... ........................................................... 520
34.4.1. Efecte legate de perfuzie.............................................................. 520
34.4.2. Complicații hematologice................................... . 521
34.4.2.1. Anemia hemolitică autoimună........................... .. . ..... .. .521
34.4.2.2. Neutropenie......................................................................521
34.4.2.3. Creșterea vâscozității plasmatice și sanguine..............................521
34.4.3. Complicații neurologice.................................................................521
34.4.4. Complicații renale................................................................................ 522
34.4.5. Complicații cutanate.................................................................... 522
34.4.6. In practică................................................................................... 522
Capitolul 35
VACCINĂRI....................
35.1. Bazele imunologice și microbiologice ...................................................... 524
35.1.1. Antigenul trebuie să inducă un răspuns imun care să
elimine agentul infecțios...............524
35.1.2. Agentul infecțios trebuie să fie stabil antigenic ...........................525
35.1.3. Calea de administrare dirijează calitatea răspunsului obținut........ 525
35.1.4. Natura antigenului va determina tipul de răspuns imun obținut..... 525
35.1.5.Caracteristicile proprii ale persoanei vaccinate intervin în calitatea răspunsului
imun............................................................. 526
35.1.6. Mecanismele efectorii care răspund administrării unui
15
vaccin vor opri infecția prin diverse mecanisme.............................527
35.2. Indicații....................................................................................................527
35.3. Contraindicații.......................................................................................... 529
35.4. Accidente................................................................................................. 529
35.5. Eficacitate................................................................................................530
35.6. Perspective......................... .......................................... ............................. .531
Capitolul 36
MECANISMELE ȘI EXPRESIA CLINICĂ A RESPINGERII / REJETULUI GREFEI ȘI A
BOLII GREFONULUI ÎMPOTRIVA GAZDEI........................................... 537
36.1. Teste grilă....................."......................................Ă...Ă..........ĂĂĂ....Ă.537“
36.2. Răspunsuri teste grilă ...............................................................................542
Capitolul 37
LUCRĂRI PRACTICE........................................................................................... 543
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați __________
37.1. Reacția antigen-anticorp............................................................................. 543
37.1.1. Definiție.......................................................................... ............543
37.1.2. Caracteristici principale.................................................................. 543
37.1.3. Forte intermoleculare cu rol in reacția Ag-Ac........................... 543
37.1.4. Cinetica reacției Ag-Ac.............................................................. 544
37.1.5. Clasificare reacțiilor Ag-Ac.............................................................. 544
37.2. Tehnici in imunologie................................................................................. 544
37.2.1. Precipitarea......... ......................................................................... 545
37.2.2 Aglutinarea...................................................................................... 548
37.2.3. Reacții care utilizează complementul.............................................. 550
37.2.4. Reacții cu reactivi marcati (Ag sau Ac marcati)...............................550
37.2.5. Testul Western blot........................................................................ 552
37,3. Exploatarea imunității..............................................
37.3.1 Exploatări imunologice in vivo..................................................... J33
37.3.2. Exploatarea imunității umorale.................................................... 334 3733.
Exploatarea imunității celulare (Noțiuni teoretice si
practice privind flow citonietria - citometria in flux) ..................... 536
373.4. Explorarea genetic a imunității................................................■•..•562
GLOSAR......................................................................................................... 563
BIBLIOGRAFIE............................................................................................. 577
16
ABREVIERI
AA: Aminoacid
Ac: Anticorp
AcMo: Anticorp monoclonal
ADCC: Citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (Antibody dependent cell-
mediated cytotoxicty)
ADP: Adenozîn difosfat
AFP: Alfa fetoproteină
Ag: Antigen
APC: Celulă prezentatoare de antigen (antigen presenting cell)
^2-m: p2~microglobulina
BCR: Receptorul pentru antigen ai lirnfocitului B
C’: Sistemul complement
C: Regiunea constantă a imunoglobulinei
CAM: Moleculă de adeziune celulară (cell adhesion molecules)
CD: Clasă de diferențiere
CDF: Celule dentritice foliculare
CDR: Regiune determinantă a complementarității
CI: Complexe imune
CIC: Complexe imune circulante
CL: Celule langerhans
CLIP: Peptid al lanțului invariabil asociat MHC de clasa II
CMV: Virusul citomegalic
CR: Receptor de complement (complement receptor)
CRP: Proteina C reactivă (C-reactive protein)
CSF: Factorul de stimulare a coloniilor (coiony stimulating factor)
DAg: Diacil glicerol fosfat
DAF: Factor de accelerare a degradării
DC: Celule dendritice (dendritic cell)
EC: Celule endoteliate
ECF: Factorul chernotactic pentru eozinofile (eosinophil chemotactic factor)
EGF: Factorul de creștere a epiteliului (epidermal growth factor)
ELAM: Molecula de adeziune andetelio-leucocitarâ
Fab: Fragment (antigen binding) variabil al imunoglobulinelor
Fb: Fibroplast
Fc: Fragment constant, cristalizabil, al imunoglobulinelor
FcR: Receptor celular pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor
17
FDC: Celule deiidridce folicuiare
FR: Regiunea cadru (“franiework”)
Gly-CAM;
Molecule de adeziune celulară dependent cell adhesion molecule)
G DP: Guonozin difosfat
GM CSF: Factor de creștere granulocitar-rnonocitar
H; Lanțul greu al imunoglobuiinelor
HAV: Virusul hepatitei A
HBV: Virusul hepatitei B
HEV: Ventile endoteliate postcapilare
HLA: Antigene leucocitare umane (de histocompatibilitate)
HRF: Factor omolog de restricție
HSP: Proteina de șoc termic
ICAM: Moleculă de adeziune intercelulară
IFN: Interferon
Ig: Imunoglobulină
Ii: Lanț invariabil
IL: Interleukine
IL-R: Receptor pentru interieukină
IP3: Inozitol triofosfat
KB: Secvență a lanțului ușor K al Ig
KD: Kilodalton
L: Lanțul ușor al imunoglobulinelor
LB: Limfocit B
LAK: Celule ucigașe activate de limfocîte
LCA: Antigen leucocitar comun (leukocite common antigen)
LPS: Lipopolizaharid
LT: Limfocîte T
MAC: Complexul de atac al membranei (membrane attack complex)
MAP-Cami Moleculă de adeziune celulară de tipul adresinelor mucoasei (mucosal
addressin cell adhesion moleculei)
MAP-kinaze Proteinkinaze activate de mitogen
MAF: Factor de activare al macrofagului (macrophage achvahing factor)
MC: Mastocit
M-CSF: Factorul de stimulare a coloniilor de monocite
MG-CSF: Factorul de stimulare a coloniilor de niacrofage și granulocite
Complexul major de histocompatibilitate (major histocomptatibility complex)
MHC: rnlg: Imunoglobulină membranată
MIRL: Inhibitor de membrană a lizei reactive (membrane inhibitor of reactive lysis)
MRF: Factor de restricție omolog (homologous restriction factor)
18
NCF: Factorul chemotactic
NCAM: Neural cell adhesin molecule
NGF: Factorul de creștere neurală (neural growth factor)
NF-ATC: Factor nuclear de
NO: Oxid nitrîc
PG: Prosiaglandine
PMN: Leucocite polimorfonucleare
PTK: Protein tirozin kinază
PTP: Protein tirozin fosfatază
PLC: Fosfolipaza Cyj
PIP2: Fosfatidil inozitol difosfat
P: Trombocite-plachete
NK: Celulă spontan ucigașă (natural killer)
SAM: Factor de armare specific al macrofagului (specific macrophage armin; factor)
SOD: Superoxid
Te: Limfocit T citotoxic
TCR: Receptorul de antigen al limfocitelor T (T-celI receptor)
TD: Toxina dermatitei exfolitive
TGF: Factorul de creștere transformant (transforniing growth factor)
Th: Limfocit T helper
TNF: Factorul de necroză tumorală (tumour necrosis factor)
Ts: Limfocit T supresor
TSST-I: Toxina sindromului de șoc toxic
Tx: Tromboxan
V: Regiune variabilă a imunoglobulinei
VCAM: Molecula de adeziune vasculară
V-CAMj: Vascular cell adhesion molecule!
VEC: Celulele endoteliului venalelor postcapilare
VGF: Factor de creștere vasculară
VLA: Antigen de activare (integrină) care apare târziu (very late antigen)
vWf: Factor von Willebrand
19
Capitolul 1
IMUNITATEA - .NOȚIUNI GENERALE____________
1.1. Istoric
Termenul de antigen a fost folosit pentru prima dată de către L. Deutsch în anul
1989, prin el înțelegându-se orice structura care este recunoscută ca străină de un
organism și care este capabilă' sa declanșeze reacții imune specifice și să reacționeze cu
produsele acestor reacții, respectiv cu anticorpii.
Antigenele (Ag) sunt structuri moleculare care sunt recunoscute în mod specific
de către celulele sistemului imunitar. Inițial, antigenul a fost definit ca și o moleculă, sau
mai multe, care stimulează producerea de anticorpi (Ac). în prezent această definiție
restrictivă a fost abandonată, fiind considerat antigen orice moleculă care este
recunoscută ca străină de către receptorii limfocitari specifici, denumiți receptori de
antigen. Acești receptori limfocitari sunt de două tipuri:
a) cei prezenți pe limfocitele T, numiți TCR (de la “T cell receptor);
b) cei de pe suprafața limfocitelor B, BCR (de la “B cell receptor”), denumiți și
imunoglobuline de membrană (mlg), care pot fi secretați sub formă de anticorpi (Ac).
O moleculă antigenică este alcătuită din două componente:
- componenta purtător (“carrier”), care corespunde celei mai mari părți a moleculei:
- grupările determinante de specificitate sau epitopi, localizate pe suprafața
componentei purtător și formate din secvențe specifice de monomeri. Epitopii, prin
secvența proprie a monomerilor și prin configurația spațială specifică, conferă
individualitate chimică și specificitate antigenică moleculei nonself. Grupările
determinante de specificitate sunt echivalenții moleculari și funcționali ai haptenei.
Grupările determinante de specificitate se găsesc în număr variabil pe suprafața
purtătorului și pot fi identice atât în ceea ce privește compoziția chimică, cât și
configurația spațială (ca în cazul antigenelor polizaharidice cu epitopi repetitivi) sau sunt
diferite, atât ca secvență a monomerilor cât și în privința configurației spațiale. Trebuie
subliniat faptul că nu întreaga moleculă de Ag reacționează cu un receptor limfocitar, ci
doar o mică porțiune din antigen (epitop sau determinant antigenic). Un epitop
corespunde unei zone mici, cu diametral de 37
aproximativ 3nrn (nanonietri), care «nreracționează cu o porțiune resiransa a receptorului
specific numita paratop.
Antigenele suni de cele mai multe ori exogene (din afa.ra organismuim), cele mai
cunoscute si mai frecvente fiind cele bacteriene, virusale, ale protozoarelor, paraziților și '
m ' ,
organismului), molecule proprii alterate (îmbătrânite, lumorale),
Noțiunea de antigen este mai larga, deoarece des care sunt imunogene în stare
nativă sau devin imunogene etapă conjugarea cu o moleculă purtător. Antigenul poate fi
37
uneori inacapabil, în forma sa nativa, să stimuleze răspunsul imun.
Din cele de mai sus, se poate deduce deja că nu orice substanță străină “nonself”
sau self-modificată are calitatea de antigen. De exemplu, așchiile de lemn sau bucățile de
sticlă, intrate accidental în piele, nu determină un răspuns imun, deși sunt structuri străine.
Evident organismul va reacționa și va iniția îndepărtarea acestor corpuri străine prin
inflamație locală, realizată de către factorii de apărare nespecifici. Dar nu devenim imuni
la acești corpi străini. La a doua agresiune organismul va reacționa la fel ca prima oară,
adică fără atributele fundamentale ale răspunsului imun: specificitate și memorie
imunologică.
Capacitatea de a induce un răspuns imun depinde de interacțiunea dintre antigen
și sistemul imun.
La rândul ei, pentru ca o substanță să fie un bun imunogen trebuie să
îndeplinească mai multe condiții, care depind atât de molecula de antigen cât și de
organism:
a) condiții dependente de imunogen;
b) condiții dependente de organismul antigenic;
c) condiții dependente de calea și modalitatea în care se realizează accesul antigenului la
sistemul imun al organismului gazdă.
A. Molecula să fie străină, “non seif” (non propriu). Nu se produc reacții imune
față de componentele proprii (“seif”) deși acestea pot fi imunogene la alte specii animale.
O substanță este cu atât mai imunogenă cu cât se deosebește mai mult de componentele
proprii, ceea ce se întâmplă atunci când provine de la o specie mai îndepărtată pe scara
evolutivă. De exemplu la om proteinele bacteriene sunt mult mai puternic imunogene
decât cele ale maimuțelor.
Un antigen trebuie să fie străin gazdei cu care vine în contact. El poate fi de
origine virală, bacteriană, vegetală, animală și din punct de vedere structural, poate exista
sub formă de moleculă, celulă sau țesut. Antigen poate fi însă și o structură seif (proprie
organismului), care a suferit unele modificări ce fac să nu mai fie recunoscută ca proprie
(seif denaturat) - de exemplu, o celulă infectată viral, o celulă transformată malign, etc.
Cu cât diferența filogenetică dintre antigen și gazdă este mai mare, cu atât
caracterul străin al antigenului este mai pronunțat și imunogenicitatea sa este mai mare.
Folosirea terminologiei de transplant ajută la clarificarea acestui concept.
a) Antigenele autologe se găsesc în cadrul aceluiași individ, ceea ce înseamnă că nu sunt
străine pentru acel individ. De exemplu, o grefă cutanată prelevată de pe coapsa unui
individ și depusă în alte zone este o autogrefa; aceasta nu este recunoscută ca străină și
nu va fi rejectată de sistemul imun.
38
și nu este recunoscută ca străină, fiind acceptată.
c) Antigenele alogene (alogeneice, aloantigene) se găsesc Ia membrii diferiți genetic ai
aceleași specii. De exemplu, un transplant renal de la mamă la fiică se numește
allogrefa sau homogrefa. O astfei de grefă este recunoscută ca străină și, prin urmare,
poate induce un răspuns imun în organism care o primește, fiind rejetată. Unele
aloantigene sunt prezente doar la anumiți membri ai unei specii și au fost numite
izoaiitigene; antigenele de grup sanguin A sau B sunt exemple de izoantigene.
d) Antigene xenogenice (xeiiogeneice) se găsesc la specii diferite. De exemplu,
transplantarea rinichiului unei maimuțe la om se numește heterogrefă sau xenogrefă și
este foarte imunogenică. Termenul heterolog este folosit uneori ca sinonim pentru
xenogenic.
Antigenele heterofile au fost denumite astfel pentru că se găsesc la organisme
aflate la distanță în arborele filogenetic. Antigenele heterofile au în comun unul sau mai
mulți apitopi; aceasta stă la baza înrudirii lor antigenice. Astfel, ele dau reacții încrucișate:
se combină cu același anticorp specific din cauza prezenței epitopilor comuni.
Exemple clinice:
Reacția încrucișată a antigenelor heterofile are o serie de aplicații practice stând
la baza câtorva teste clinice.
1) Testul pentru diagnosticarea sifilisului. Spirocheta care produce sifilisul (Treponema
pallidum) are epitopi în comun cu cardiolipinum, un lipid din structura miocardului.
Prezența acestui antigen stă Ia baza estului screening de diagnostic a sifilisului.
Indivizii afectați cu Treponema pallidum sintetizează anticorpi care reacționează
încrucișat cu cardiolipinum.
2) Testul screening pentru diagnosticul mononucleozei infecțioase. Agentul etiologic al
mononucleozei infecțioase este virusul Epstein-Barr. Majoritatea bolnavilor au
anticorpi serici care reacționează încrucișat cu hematiile de oaie.
3) Teste screening pentru tifosul exantematic (Rickettsia proeazekii) și febra pătată a
Munților Stâncoși (Rickettsia rickettsii). Serul pacienților cu infecție rickettsiană
aglutinează unele linii de Proteus vulgaris. Acest răspuns imun heterofil se numește
reacție Weil-Felix și este folosit în investigarea serologică a pacienților cu tifos
exantematic și febră pătată a Munților Stâncoși.
B. Greutatea moleculară trebuie să fie mai mare de 40kDa. în general cu cât
volumul unei molecule este mai mare cu atât ea este mai imunogenă. Ca regulă generală,
sunt bune imunogene moleculele cu greutate moleculară peste 40 kDa; au imunogenitate
medie moleculele cu masă moleculară cuprinsă între 5-40 kDa și sunt slab imunogene sau
neimunogene moleculele mai mici de 5kDa. Adesea monomerii sunt tolerogeni dar prin
polimerizare devin imunogeni. Totuși unii oolimeri sintetici deși au. o greutate mare
(nylon, imiinogeoi’ dextraniii sau gelatina sunt slab imunogene. deși au greutate
moleculară mare (peste 40kDa); insulina are o greutate mica (6 kDa), dar poate fi
imunogenică.
Mărimea moleculei poate influența imunogenitatea în două moduri:
a) Numărul și diversitatea epitopilor crește proporțional cu dimensiunea proteinei.
Totuși, în cazul unor macromolecule, cum ar fi antigeheie hidrocarbonate, odată cu
creșterea mărimii moleculei crește numărul epitopilor, dar nu și diversitatea acestora.
39
Aceste macromolecule sunt numite imunogene cu “epitopi monotoni repetitivi”.
b) Moleculele mari pot fi fagocitate. Procesarea antigenului duce la formarea mai
eficientă de anticorpi. Aceasta implică fagocitarea în prealabil a antigenului de un
macrofag. Moleculele trebuie să fie accesibile catabolismului intracelular al
fagocitului. Antigenele care sunt greu sau imposibil de fagocitat sunt neimunogenice.
De exemplu, particulele de polistiren, deși sunt rapid înghițite de macrofage, nu sunt
imunogenice, deoarece fagocitul nu are enzimele necesare degradării polistirenului.
Haptenele sunt molecule prea mici, pentru a fi imunogenice; ele sunt cunoscute
și sub denumirea de antigene incomplete” sau “parțiale”. Haptenele nu pot induce un
răspuns imun prin ele însele, dar pot reacționa cu produșii acestui răspuns (celule și
molecule) (antigenicitate). Exemple de haptene: antibiotice, analgezice și alți compuși cu
greutate moleculară mică (metil-dopa).
Multe hidrocarburi complexe funcționează ca haptene. De exemplu,
polizaharidul capsular de tip b din structura Haemophilus influenzae (Hib) este foarte slab
imunogen când este administrat la copii de 1 an (care reprezintă grupa de vârstă cu cel
mai mare risc de meningită după infecția cu acest microorganism), dar este un imunogen
acceptabil în cazul administrării la adulți. Polizaharidul capsular al Hib este un antigen T-
independent, iar ia copilul mic răspunsul limfocitelor B față de acest tip de antigen este
slab. Când polizaharidul capsular este cuplat cu proteine imunogenice ca toxoidul difteric
(toxina difterică tratată cu formaldehidă), copiii imunizați cu acest complex vor produce și
o cantitate suficientă de anticorpi față de polizaharidul capsular al Hib ca răspuns la
vaccinare. Așadar, polizaharidul capsular de tip b al Haemophilus influenzae acționează
ca haptenă la copii mici și ca imunogen la adulți.
Răspunsul imun al pacienților cu lupus eritematos sistemic față de diverși acizi
nucleici este posibil datorită cuplării acizilor nucleici cu proteine bazice în starea lor
naturală.
Haptenele pot deveni imunogene dacă sunt cuplate in vivo sau in vitro cu o
moleculă de dimensiuni mari, de regulă o proteină, care ea însăși este imunogenă, și care a
fost denumită moleculă purtătoare sau cartier. Când se cuplează cu o proteină, o haptenă
se comportă ca determinant antigenic (epitop). Un epitop poate, totuși include haptena
plus o regiune adiacentă din carrier.
Alte haptene sunt ma_ > • • - ’ x .
substanțe sunt mai degrabă haptene
cuplării cu proteine induc un răspuns T Iielper față de complexul haptenă-purtător.
Moleculele carrier pot fi albumine, globuline sau polipeptide sintetice.
Haptenele sunt larg folosite în imunologia fi antigenici definiți (epîtopî). Spre
deosebire de epitopii naturali ai proteinelor, haptenele pot fi ușor mânuite în laborator, atât
sub formă liberă cât și cuplată. Ele 1- au ajutat pe imunologi să evalueze specificitatea,
afinitatea și heterogenitatea anticorpilor și să estimeze dimensiunile situsului lor de
combinare cu antigenul.
Reacțiile adverse ale unor medicamente apar uneori datorită comportamentului
lor ca haptene. In organism, medicamentul sau rnetaboliții săi se combină cu o moleculă
mare, de obicei o proteină (carrier), inducând un răspuns imun specific (producere de
anticorpi). Un exemplu des întâlnit în clinică îl constituie reacția alergică a unor persoane
40
la penicilină.
C. Structura moleculei, compoziția chimică și structura spațială condiționează
irnunogenitatea antigewliri. Proteinele, polizaharidele și glicoproteinele sunt puternic
imunogene, iar lipidele și acizii nucleici sunt slab imunogene. Homopolimerii
(polipeptidele formate din același AA) nu sunt imunogene, pe când heteropolimerii sunt.
în plus prezența AA aromatici (tirozina) măresc irnunogenitatea moleculei. Cu cât
structura secundară, terțiară și cuaternară a moleculei este mai complexă, cu atât crește și
irnunogenitatea ei. Contează izomerismul optic (L sau D) în favoarea moleculelor L, care
sunt mai puternic imunogene, deoarece pot fi degradate enzimatic. Procesul de degradare
se realizează de către unele enzime proteolitice, în special enzimele lipozomale ale
macrofagelor. Fragmentele parțial degradate ale antigenului (porțiunile responsabile de
inducerea răspunsului imun), puternic imunogene (epitopii), vor fi apoi prezentați pe
suprafața APC (celulelor prezentatoare de antigen). Densitatea epitopilor în molecula de
Ag are importanță, deoarece cu cât densitatea lor este mai mare cu atât scade
irnunogenitatea și crește toleranța.
Proteinele sunt cele mai puternic imunogene. Proteinele au o varietate structurală
remarcabilă, care face ca molecula proteică sa aibă epitopi cu specificități diferite.
Răspunsul imun global la o proteină este suma tuturor anticorpilor produși fața de epitopii
respectivi.
Lipoproteinele sunt imunogene proteice complexe care induc răspunsuri imune
atât față de epitopul lipidic, cât și față de cel proteic, și sunt prezente în membrana multor
celule.
Polizaharidele sunt în marea lor majoritate neimunogene pentru că nu au o
diversitate chimică suficientă. Ele pot deveni imunogenice și pot conferi o specificitate
unică unui antigen, dacă sunt cuplate cu o moleculă carrier corespunzătoare. Multe
polizaharide sunt degradate rapid după ce intră într-un organism, deci nu se află în contact
cu sistemul imun suficient timp pentru a produce un răspuns imun. Totuși unele
polizaharide pot fi imunogenice: polizaharidele capsulate ale pneumococului,
lipopolizaharidele de tipul endotoxinelor din membrana celulară a bacteriilor gram
negative.
Imunogt
de grup sanguin A și B și de aiitigenele sistemului Rh. Aceste substanțe sunt imunogene
puternice și induc un răspuns imun față de epitopul hidrocarbonat al moleculei.
Insulina și hormonul de creștere sunt polipeptide iniei, slab imunogene.
Răspunsul imun apare numai după o expunere prelungită la antigen, sau prin folosirea
adjuvanților (substanțe care cresc mult imunogenicitatea moleculelor fără a le altera
compoziția chimică).
Neimunogenici sunt considerați acizii nucleici, care totuși în combinație cu
proteinele bazice pot acționa ca imunogeni. La pacienții cu lupus eritematos sistemic apar
anticorpi atât față de nucleoproteinele autologe cât și față de ADN-ul dublu catenar.
Lipidele sunt și ele neimunogene, deși unele (cardiolipinul) pot conferi
specificitate, antigenelor atunci când sunt prezentate adecvat sistemului imun.
Caracterul de străin, dimensiunea moleculei și natura chimică sunt principalii
factori dependenți de antigen, care influențează imunogenitatea. Relația dintre acești
41
factori poate fi ilustrată.:
Imunogenicitatea - (caracterul de străin) x (greutatea
moleculară) x (natura chimică)
Există și alți factori care depind de antigen și influențează imunogenicitatea.
Multiple studii au evidențiat că nu toată molecula este imunogenă, în sensul că
este recunoscută de receptorii specifici ai celulelor imunocompetente sau participă la
reacția cu anticorpii specifici, ci anumite fragmente ale sale, numite determinanți
antigenici sau epitopi.
Epitopii numiți și grupări determinante sau determinanți antigenici sunt situsuri,
aflate pe suprafața sau în interiorul antigenului, cu care reacționează anticorpii și
receptorii celulelor T sau B. Antigen este un termen generic folosit pentru a desemna o
macromolecuiă, un virus, o bacterie, un țesut sau un organ. Anticorpii posedă un situs de
combinare, denumit și paratop, similar ca structură, dimensiune și formă între anticorpi cu
specificități diferite. Acest situs de combinare nu este complementar întregului corp
bacterian, sau întregului organ, dar este mereu complementar unui determinant antigenic
particular, care are dimensiuni moleculare limitate. Efectorii celulari ai răspunsului imun
specific sunt limfocitele B (precursorii celulelor producătoare de anticorpi) și limfocitele
T. Acestea au pe suprafața lor molecule cu rol de receptor:
- receptorii limfocitelor B sunt imunoglobuline identice structural cu anticorpi serici, cu
excepția zonelor intracitoplasmatic de implantare. Situsul de combinare al receptorului
limfocitului B este identic cu cel al anticorpilor produși;
- receptorii limfocitelor T se deosebesc de cei ai limfocitului B: celulele rezultate în
urma activării limfocitului T nu produc o formă solubilă de proteină receptor, iar
recunoașterea antigenului de către acest receptor diferă de modul de recunoaștere a
limfocitului B. Pentru a putea fi recunoscut de limfocitul T,
42
antigenul trebuie procesat (fragmentat enzimatic). Procesarea are loc în interiorul unor
celule specializate, numite APC de
antigen), care pot fi macrofage sau chiar limfocite B. Limfocitul T recunoaște o parte
din antigen, un peptid scurt prezentat într-o cupă moleculară situată pe suprafața
celulei prezentatoare. Cupa moleculară este produsul genelor complexului major de
histocompatibilitate (MHC) de clasa I sau II.
Cele mai multe antigene sunt timo-dependente: necesită o dublă recunoaștere de
către limfocițele T și B. Sunt un număr redus de antigene timo- dependente, care nu
necesită recunoașterea de către limfocitele T și care pot duce la o formare eficientă de
anticorpi după ce au interacționat numai cu limfocitele B.
Epitopii au dimensiuni foarte mici. Determinanții antigenici pot fi părți de
proteine, polizaharide, acizi nucleici, glicolipide, lipide sau alte molecule biologice; el
este format din 4-6 aminoacizi sau 6-8 unități nionozaharidice.
Epitopii, în funcție de poziția aminoacizilor care îi formează, pot fi:
- lineari (continui, determinanți secvențiali) - reprezentații de o succesiune continuă de
aminoacizi în secvența primară a proteinei;
- conformaționali (discontinui) - conținând aminoacizi situați în aceeași zona de pe
suprafața proteinei, care sunt plasați Ia distanță în secvența primară a proteinei.
Dacă anticorpii generați de o proteină reacționează bine și cu tetra-, penta-, sau
hexapeptide derivate din acea proteină, atunci anticorpii recunosc un determinant
secvențial.
Pe de altă parte, anticorpii sintetizați. împotriva unui determinant conformațional
care reacționează foarte bine cu molecula întreagă, nu vor mai reacționa cu fragmente
peptidice rezultate în urma denaturării proteinei respective.
Este de reținut că cele mai multe proteine globulare și acizii nucleici nativi au
epitopi conformaționali, în timp ce majoritatea polizaharidelor, proteinele fibrilare și
acizii nucleici monocatenari au epitopi secvențiali.
Sedii moleculare de combinare cu anticorpii, epitopii pot fi situați:
- la suprafața moleculei de antigen (epitopi topografici, externi) accesibili celulelor
imuno-competente în forma nativă a proteinei;
- în interiorul antigenului (interni) sunt recunoscuți după ce antigenul a fost parțial
degradat (procesat) în interiorul unei celule specializate.
Epitopii au funcțiile:
- determină specificitatea moleculei de antigen, motiv pentru care sunt denumiți grupări
determinante;
- sunt imunoreactivi - sunt capabili să reacționeze cu anticorpii specifici. Nu toți
determinanții antigenici induc în mod constant un răspuns imun: între ei există
competiție antigenică (unii sunt mai imunopotenți decât alții.)
Imunopotența poate fi definită drept capacitatea unei regiuni a moleculei de
antigen de a servi drept determinant antigenic și de a induce un răspuns imun specific. Din
punct de vedere al imunopotenței putem clasifica epitopii în dominanți, subdominanți și
criptici.
Există epitopi se
exprima deloc iar în alte situații pot un
determinant antigenic poate fi “tăcut” îmiiiterferul unei macromolecnie, dar poate deveni
imunopotent când un segment din macromolecula pe care se află este folosit pentru
imunizare. Un determinant nemanifest poate deveni imunopotent la animale Ia care s-a
indus toleranța imunologică față de alte părți ale imunogenului din care face parte
determinantul respectiv.
Bacteriile și celulele mamiferelor sunt puternic imunogenice și prezintă un
spectru vast de antigene diferite. Această diversitate a fost denumită mozaic antigenic.
Antigenele pot prezenta mai mulți epitopi. Valența unui antigen este egală cu
numărul total de epitopi ai acestuia.
Antigenele sunt multivalente. O moleculă de antigen are mai mulți epitopi
diferiți, uneori de ordinul sutelor, dintre care unii determină sinteza de anticorpi dirijați
față de determinantul A, B, etc. Ca și alte antigene, proteinele au un spectru continuu de
determinanți antigenici, care corespund unor porțiuni limitate din structura de suprafață și
care sunt localizate preferențial în regiunile cele mai expuse la exterior. Relația
antigenitate-structură este mai complexă în cazul proteinelor globulare decât în cazul altor
antigene, prin faptul, că ea depinde într-o mare măsură de conformația globală a întregii
molecule: Explorarea regiunilor antigenice de pe suprafața proteinelor a devenit mai
ușoară grație anticorpilor monoclonali și a metodelor rapide de sinteză peptidică.
Alterarea antigenicității. Moleculele de antigen pot fi manipulate artificial
alterând, adăugând sau îndepărtând epitopi. Antigenicitatea este alterată o dată cu fiecare
schimbare.
- Prin alterarea epitopilor se produc noi antigene. Aceasta se poate realiza conjugând
diferite molecule la antigen sau îndepărtând enzimatic porțiuni de antigen. Schimbările
de acest fel par a fi importante în apariția bolilor autoimune, cum ar fi lupusul
eritematos sistemic indus medicamentos.
- Denaturarea sau hidroliza proteinelor distruge aproape întotdeauna epitopii conformați
onali.
Variația antigenică a organismelor infecțioase este un mijloc foarte eficient de a
se sustrage acțiunii anticorpilor neutralizanți produși de răspunsul imun umoral al gazdei.
Alterarea antigenicității glicoproteinei de suprafață este un mecanism stabilit
printre paraziți, prin care aceștia reușesc să eludeze răspunsul imun. Variația antigenică
este principalul mijloc prin care protozoarele (Tripanosoma, Plasmodium, Giardia) și
unele specii de bacterii persistă în organismul gazdei. De asemenea, acest fenomen este
important și pentru persistența virusurilor animale.
Variația antigenică a virusurilor se observă în cazul virusurilor gripale A.
Alterările glicoproteinelor de suprafață ale acestora (hemaglutinine și neuraminidaza) se
produc prin două mecanisme:
- Drift-ul antigenic - implică modificări minore ale antigenicității proteinelor de
suprafață și se pare că ar fi implicat în persistența virusului în populațiile
susceptibile. Drift-ul antigenîc apare i în
genele care cedează hemaglutina și neuramidaza;
- Shift-ul antigenic - implică modificări genetice majore, răspunzătoare de dezvoltarea
unui “nou” virus în cadrul aceleași specii. Mecanismul shift- uluiantigenic constă în
reasortări genice între tulpini de virusuri gripate A. Deși virusul gripal nu determina
44
infecții persistente în organismul gazdei, apariția unor virusuri (tulpini) cu
antigenicitatea modificată explică persistența virusurilor gripale într-o populație
anumită și larga lor răspândire pe glob.
Variația antigenică la lentiviriisiiri apare în același individ infectat. Acest grup
include virusul imiinodefieienței umane (HIV) și un număr tot mai mare de virusuri
animale care determină infecții persistente sau cronice. Variația antigenică a
lentivirusurilor apare prin acumularea de mutații punctiforme Ia nivelul glicoproteinelor
de suprafață.
Variația antigenică a virusurilor animale și a protozoarelor reprezintă
mecanismul prin care ele persistă în organismul infectat generând un răspuns imun precar
și dificil.
Pentru obținerea vaccinurilor anti-gripale se identifică tulpina predominantă, la
debutul epidemiei, producându-se vaccinuri față de această tulpină. în cazul
lentivirusurilor, această strategie nu poate fi aplicată deoarece mutațiile și selecțiile apar la
aceeași gazda infectată. Astfel, într-un vaccin anti- lentivirus ar trebuie introdusă o gamă
largă de epitopi neutralizanți pentru a preveni evoluția infecției.
Paratopii. Anticorpii au specificitate față de epitopi. Regiunea din molecula de
anticorp care interacționează cu epitopul se numește paratop. Structura acestuia este
complementară spațial celei a epitopului
Interacțiunea antigenului cu anticorpul omolog. Dispoziția sarcinilor electrice la
nivelul epitopului și a paratopului influențează interacțiunea antigenului cu anticorpul
omolog.
D. Să aibă o perioadă de remanentă (persistență) în organism, în special a
epitopilor, suficient de îndelungată pentru a permite realizarea răspunsului imun.
E. Cantitatea (doza) inoculată, care trebuie să fie “optimă”, nici prea mare (se
induce “toleranța de zonă înaltă”) nici prea mică (poate să apară “toleranța de zonă
joasă”). Cantitatea optimă diferă de la un imunogen la altul (la fel și la vaccinuri, pentru
care există însă standarde internaționale cu doza de antigene per fiolă).
F. în cazul vaccinurilor, pentru obținerea efectului dorit trebuie să fie cunoscut
intervalul de timp dintre administrări, deoarece un interval prea scurt poate induce
fenomenul de supresie imună, m timp ce un interval prea lung poate conduce la o scădere
a “memoriei imunologice”, în sensul că este uitată “figura epitopului”.
G. Asocierea cu adjuvanți s-a dovedit uneori salutară pentru creșterea
imunogenității moleculei de Ag. Un adjuvant este o substanță, sau un amestec de
substanțe, ce mărește imunogenitatea antigenului prin producerea unei reacții inflamatorii
care-i încetinește eliminarea, favorizând captarea și prezentarea lui către limfocite int«
vaccinurilor, Adjuvanții pot fi de origine bacteriană sau compuși anorganici (hidroxid de
aluminiu, alaun, fosfați) care formează precipitate cu componentele vaccinurilor, sau
organici (stearoil tirozină, complexul iniunostimulator — ISvOM).
45
răspunsului imun poate să survină și la copiii mici, datorită aceleiași cauze. La bătrâni,
sistemul imun suferă degenerări care îl fac incapabil de a edifica un răspuns adecvat la
stimularea cu un Ag nou, iar imunitatea creată anterior este mult diminuată.
b. Condiția fiziologică a organismului în momentul contactului cu antigenul
influențează răspunsul imun. în timpul gravidității, sau la persoanele tratate cu derivați de
cortizon sau cu imunodepresoare, stimulul antigenic poate trece neobservat deoarece
organismul nu reacționează la intensitatea normală.
c. Specia este un alt element important. Cu cât există o depărtare filogenetică
mai mare'între specia căreia îi aparține antigenul și omul (animalul) imunizat, cu atât vor
apare reacții imune mai puternice. Microorganismele inoculate la om sau animale
provoacă răspunsuri imune de mare amplitudine. La speciile apropiate filogenetic
(primate și om, de exemplu) diferențele de structură proteică sunt mici, uneori nule, ceea
ce poate duce la răspunsuri imune slabe sau absente.
d. Diferențele genetice (fenotipice). Există indivizi, în cadrul unei specii, care
nu răspund, sau au răspunsuri slabe, la stimularea cu un anumit Ag, pe când alții
reacționează puternic. Responsabile de acest fenomen sunt genele răspunsului imun
(genele Ir) care fac parte din complexul major de histocompatibilitate (MHC).
e. Calea fi modalitatea de acces a antigenului la sistemul imun al organismului
gazdă. Administrarea antigenului pe cale subcutanată sau intramusculară este optimă
pentru substanțele solubile, în timp ce injectarea intravenoasă sau intraperitoneală poate fi
mai eficientă în cazul imunogenelor celulare de tipul eritrocitelor și vaccinurilor
bacteriene. în practică, calea intravenoasă nu este folosită datorită riscului embolismului și
al altor reacții adverse.
46
3.3 J. Antigene TD și TI
47
levan. dextran, galactan IgM
8 “ITliincție de forma sub - Ag solubile (libere)
care apar: ~ Ag celulare
Xenoantigenele. Cu cât cele două specii sunt mai puțin înrudite, mai îndepărtate
pe scara evoluției, cu atât reacția imună este mai puternică. Multe proteine ale
mamiferelor sunt asemănătoare, deoarece aparțin unui nivel evolutiv mai recent, dar se
deosebesc foarte mult de cele ale bacteriilor,
Antigenele diferite ale unei specii față de alta sunt denumite xenoantigene
(izoantigene), iar indivizii speciei respective sunt xenogenici față de altă specie (șoarecii
sunt xenogenici față de om). Specificitatea de specie se referă la antigenele comune în
cadrul aceleași specii (cele de pe suprafața celulară a leucocitelor, eritrocitelor, a
mușchilor striați, etc.)
Aloantigenele - sunt caracteristice numai anumitor grupe de indivizi care aparțin
aceleiași specii. Antigenele respective se numesc aloantigene, iar persoanele sunt
alogenice. Astfel de Ag se întâlnesc la nivelul celulelor sistemului limfatic, pe lanțurile
grele ale imunoglobulinelor, pe hematii, la diferite tulpini de bacterii sau unele virusuri.
Antigenele organ-speciffce. Unele antigene simt caracteristice pentru anumite
organe, indiferent de specia animalului de proveniență. Ficatul și cristalinul, spre
exemplu, posedă antigene specifice, care sunt prezente pe ficatul sau cristalinul altui
individ și nu se regăsesc în alte organe ale aceluiași individ.
Antigenele dependente de stadiu evolutiv, sau de dezvoltare ontogenică, se
raportează în principal Ia celulele organismului care aparțin sistemului limfatic. Lt sau
LB aflate în stadiile imature de dezvoltare exprimă unele antigene de membrană care
dispar când ajung la maturitate, sau există antigene caracteristice celulelor mature,
imunocompetente (CD3, respectiv mlgD) care sunt absente în cele imature. Unele
antigene, denumite oncofetale, sunt prezente în timpul dezvoltării fetale (intrauterine) dar
ulterior dispar. Reapariția lor la adulți se poate produce în unele forme de cancer: alfa
fetoproteina (AFP) în cancere de ficat, antigenul carcioembrionar (ACE) în cancere de
colon.
48
reprezentate de o serie de mo de gene foarte polimorfe, strâns legate între ele, denumite
eo histocompatibilitate - MHC (Major Histocompatibility Complex).
Existența anti genelor de histocompatibilitate a fost că
alogrefele tegumentare sau de organe, nu sunt viabile în organismul receptor. După 7-10
zile, țesutul transplantat se inflamează și curând după aceea, grefă este respinsă.
Respingerea grefei este de natură imuuitară: sistemul imunitar al receptorului de
grefa recunoaște ca nonself, anumite molecule ale celulelor grefei și se activează.
Moleculele de suprafață ale celulelor grefate, recunoscute ca nonself, sunt denumite
antigene de histocompatibilitate. Ele conferă individualitate biochimică fiecărui individ.
Antigenele de histocompatibilitate se definesc ca molecule ale suprafeței
celulare și care, datorită diferențelor biochimice individuale sunt recunoscute de sistemul
imunitar al unui organism cu un alotip diferit (cu o altă combinație de gene alele la
situsul codificator). Deoarece se comportă ca antigene majore în organismul receptor de
grefa, antigenele MHC se numesc și antigene de transplantare.
în funcție de capacitatea lor de a stimula răspunsul imun de respingere a grefei,
antigenele MHC sunt tari și slabe.
Antigenele MHC tari reprezintă principala barieră în calea transplantului de
țesuturi și organe. La șoarece, moleculele MHC tari aparțin sistemului H-2. Grefele de
țesuturi și organe între organisme care diferă prin antigenele complexului H-2 ale
suprafeței celulare sunt invariabil respinse în 10-14 zile. Antigenele tari aparțin claselor I
și II.
Antigenele slabe (ușoare) sunt codificate de sistemul minor de histo-
compatibilitate și determină respingerea lentă a grefei de piele, în circa 200 de zile.
La om, corespondentul sistemului molecular antigenic H-2 de la șoarece este
complexul antigenic al sistemului HLA (Human Leucocyte Antigen). Denumirea
semnifică faptul că moleculele sistemului au fost detectate inițial (J. Dausset, 1958), pe
suprafața leucocitelor. Antigenele complexelor H-2 și HLA au o varietate antigenică
individuală și de aceea natura lor chimică se poate studia numai în populații genetic pure
(inbred) de șoarece, obținute prin împerecheri multiple între indivizii aceleiași
descendențe.
Au fost descrise 3 clase distincte de molecule: MHC de clasa I, MHC de clasa II
și MHC de clasa III.
49
domenii:
- trei domenii t o ■ -< m. u_ . >
50
f ■ Xgi J4 w /tem fi fn n fanau.. fac <
<
faifafa UC fafafafaffa U Sept Cțtemc z>
^■.U, ;•>...-><■■<
52
3„4J. Antigenele MIK de clasa UI
UtU <n; m 1 , •i , _ ou
polimorfism redus și nu au rol în prezentarea antigenelor. Unele dintre ele sunt
implicate în răspunsul imun, în special în
de necroză tumorală THF~a și P), fie prin intermediul Ac specifici precum
componentele cowlementului C2, C4, factorul B, sau în oposonizare, prelucrarea Ag
(proteine de șoc caloric MSP),
chemotactice.
După originea lor antigenele naturale pot fi clasificate în mai multe categorii:
Antigeneie bacteriene sunt de mai multe categorii: “O” somatice, “H” flagelare
sau ciliare, “F” fimbriare, “K” de înveliș. “Vi” de suprafață (de virulență).
Antigeneie bacteriene se împart în: corpusculare (de structură) și solubile.
a) Antigeneie bacteriene corpusculare (de structură) pot fi legate de elementele
anexă ale celulei bacteriene (cili, fibrii, capsulă) sau de corpul celulei.
Legate de elementele anexă ale celulei bacteriene.
Anexele ciliare (flagelare sau “H,!) au o mare importanță mai ales Ia
enterobacteriile ciliate (E.coli, Salmonella). La salmonelle, ele prezintă fenomenul genetic
al “variației de fază”, în sensul că se pot găsi în faza specifică sau nespecifică, după cum
tulpina bacteriană este proaspăt izolată sau este întreținută prin subcultivări in vitro.
Antigeneie H ale salmonellelor se pot manifesta în faza nespecifică și la tulpini proaspete,
dar izolate de la cazuri tratate insuficient sau inadecvat cu antibiotice per os. Fenomenul
“variației de fază” prezintă importanță practică în metodologia de identificare serologică a
serotipurilor din genul Salmonella.
Antigeneie capsulare strâns atașate capsulei bacteriene, se corelează adeseori cu
virulența tulpinii (la pneumococ sau meningococ). La pneumococ, antigenul capsular
conferă specificitatea de tip, având o pondere majoră în identificarea serologică a
tulpinilor. Polizaharidul capsular pneumococic este, de fapt o haptenă, el putând induce
sinteza de anticorpi specifici la animal (șoarece) numai dacă este cuplat cu o proteină-
purtător. Acest proces de legare a haptenei polizaharidice capsulare se produce și în
condiții de imunizare spontană (om, animal) cu proteine din organism. Specificitatea de tip
a polizaharizilor pneumococici capsulari se datorează deosebirilor, de la un tip la altul, m
ceea ce privește conținutul molecular în hexoze sau metilpentoze. Astfel tipul I de
pneumococ conține acid gaiacturonic, galactoză, fucoză, glucozamină, tipul II conține acid
glucoronic, glucoza și ramnoză, pe când tipul III are un antigen capsular compus dintr-un
polimer de acid cellobionic (glucoză+acid glucoronic). Imunogenitatea antigenelor
capsulare ale pneumococului depinde și de specia la care se administrează complexul
haptenă-purtător (puternică la om și șoarece; slabă la iepure și cal), fapt care pledează în
favoarea factorului genetic (de specie) în modularea imunogenității. Este de asemenea de
notat că răspunsul secundar (anamnestic) față de antigenul pneumococic diferă de cel față
de alte antigene, în sensul că deși marchează o alură progresivă, nu depășește nivelul
răspunsului primar.
Antigenele fimbriale si
antigenicitate decât cele la
potențarea mucoase genitale.
Parametrii de clasifi
parazitului (antigene helmintice și antigene ale protozoarelor); după localizare (antigene
legate de corpul parazitutai și antigene “solubile”, deci eliberate în mediu); după forma de
imunitate indusă prioritar (antigene care induc sinteza de anticorpi ~ mai ales, helmintice,
dar și ale protozoarelor cavitate precum Gia.rdia sau Entamoeba; antigene care induc
imunitate celulară - cu deosebire protozoarele tisulare, precum Plasmodium, leishmania,
Toxoplasma, Trypanosoma, dar și unii helmiți ca Taenia echinococus sau Ankylostoma
doudenale).
Pe de altă parte, remarcăm și cazul antigenelor parazitare, posibilitatea apariției,
prin pasaj inteniman, a variației antigenice, ca la unele protozoare tisulare (Trypanosoma,
Plasmodium).
3.7. Superantigenete
3.8. Imunizarea
Adjuvantul incomplet Freund este o emulsie formată din apă, ulei nmieral ș» an agent
emulsia m-rp 5 ,
bacterii ornorâtețMycobacterium toberculosis).
Imunizarea cuprinde o _•
intramuscuiară, intraperitoiieală sau intravenoasă a antigenului urmată tot la 3 săptămâni
de un rapel. Daca se urmărește o
mici(hormoni, peptide biologice mici, mc
cu o proteină carrier prin legarea covalenta: albumina de altă specie, hemocianina, etc.
Se pot obține două tipuri de seruri:
« Imunoseruri polivalente. Serul de animal este prelevat la 8 zile după injectarea rapelului.
Acest imunoser conține diverși anticorpi față de substanța injectată având specificități
diferite. Este un reactiv complex, variabil după fiecare rapel dar de mare afinitate.
© Seruri monoclonale. Se prelevează celulele limfocitare sanguine sau splenice ale
animalului la 48 de ore după rapel Aceste celule sunt fuzionate cu celulele
mielomatoase pentru a le imortaliza sau cu celule infectate cu virusul Epstein Barr.
După cultură se selecționează cele care produc mai roulți anticorpi față de substanța
injectată. Prin diluție limitată se izolează un singur limfocit care este pus să
prolifereze. Se obține astfel un ser monoclonaî format din irnunglobuline cu o singură
natură și specificitate care recunosc un singur epitop. Reactivul, obținut este foarte
omogen, poate avea reacții încrucișate neașteptate și o afinitate variabilă.
La om vaccinarea vizează obținerea unei producții de anticorpi protectori față de
o anumită boală. Adjuvantul Freund nu a fost folosit niciodată datorită riscului de apariție
a abcesului local sau al poliartritei. Hidorxidul de aluminiu este uneori utilizat ca în
vaccinul DTAB. Vaccinarea cuprinde frecvent 3 administrări injectabile succesive,
separate Ia intervale de 1-2 luni. Injecțiile rapel, tot la 5 ani la subiecții sub 20 de ani și tot
la 10 ani la subiecții mai în vârstă, permit întreținerea protecției active. Unele vaccinuri se
administrează pe cale bucală asigurând o iminitate eficace cu Ac din clasa IgA, față de
agenții patogeni cu cale de intrare digestivă, ca în cazul virusului poliomielitei.
Rezumat
Antigenele corespund tuturor substanțelor capabile să declanșeze un răspuns
imun specific celular sau umoral. Structura recunoscută sau epitopui cuprinde o parte
poliozidică rigidă de 5 sau 6 oze sau o parte peptidică continuă sau discontinuă de 15
aminoacizi care pot veni în contact cu paratopul anticorpului. Antigenul complet cuprinde
una/mai multe porțiuni purtătoare care se pot cupla cu moleculele MHC și una/mai multe
specificități recunoscute de TCR sau de Ig. Imunizarea permite producerea de imunoseruri
specifice policlonale, pornind de Ia un limfocit B specific fuzionat cu o celulă imortalizată
și amplificat prin cultura in vitro
Capitolul 4
MODALITĂȚILE DE APĂRARE
A ORGANISMULUI__________________________
Asist.univ.dr. Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
Factorii umorali sunt factori activi care asigură rezistența naturală și sunt prezenți
în sânge, limfa, lichid articular, lichid cefalorahidian, diverse secreții (lapte, salivă,
lacrimi). Cei mai bine caracterizați și mai importanți factori umorali sunt: lizozimul,
properdina, sistemul complement, lizina, spermina.
> Lizozimul este o enzimă care degradează pereții microbieni prin scindarea
legăturilor glicozidice, ceea ce duce la permeabilizarea membranei și distrugerea agentului
patogen prin șoc osmotic. Enzima este produsă de celulele fagocitare, macrofagele și
neutrofilele, prezente în aproape toate țesuturile și fluidele organismului, cu excepția urnii,
transpirației, umorii apoase. Lizozimul protejează mucoasele nazală, bucală, conjunctivală
și corneea împotriva bacteriilor.
R=NH2 sau OH
64
> Mucosul are mai multe calități antibacteriene, chimice și fizice. în componența
sa intră mucinele, glicoproteine secretate de mucoase, care prin componența lor
polizaharidică împiedică atașarea microorganismelor de glicoproteinele de pe membranele
celulelor organismului gazdă. Agenții patogeni prezintă la suprafață molecule de adeziune,
adezine sau hemaglutine, prin care se atașează de aceste glicoproteine celulare, promovând
astfel colonizarea și infecția. Microbii sunt captați de mucus și pot fi în acest mod
eliminați.
> Proteazele din tractul gastrointestinaî au efecte antibacteriene prin degradarea
prote
pepsinei, din stomac, c atacul pepsinei, pot fi distruse de subțire sau intră în competiție
pentru nutrienți cu microorganismele nepatogene din intestin. Când acestea sunt distrase
de tratamentele cu antibiotice, se produce frecvent înlocuirea lor cu microorganisme
patogene.
> Opsoniaa este denumirea tuturor componentelor serice care se leagă de
suprafața microbilor sau celulelor promovând astfel fagocitarea acestora și ulterior
distrugerea lor intracelulară. Legarea opsoninei de antigenele solubile sau particulate este
denumită opsonizare. Principalele molecule care intervin în opsonizare sunt: anticorpii și
unele componente ale complementului.
> Sistemul complement. Complementul reprezintă un complex de 20 de
proteine, care împreună cu sistemul coagulării, fibrinolizei și cel formator de kinină,
constituie o parte din sistemele enzimatice plasmatice.
Particularitatea comună a acestor sisteme este producerea unui răspuns rapid și,
mult amplificat la un stimul declanșator, prin fenomenul de “cascadă”. Acest fenomen este
posibil datorită faptului că o parte din factorii complementului sunt ziniogeni (pro-enzinie)
a căror activitate necesită clivajul proteolitic.
Componentele complementului sunt desemnate prin litera C urmată de un număr,
care este corelat mai mult cu momentul cronologic al descoperirii acestor factori, decât cu
ordinea intrării lor în reacție. Alți factori ai complementului sunt desemnați prin literele: B,
D, H, I, P. Componentele complementului sunt sintetizate în principal de ficat, dar
macrofagele și fibroblastele pot sintetiza și ele unii factori (C2, C3, C4, C5, B, D, P, I).
Există două căi de activare a sistemului complement: calea alternă și calea clasică.
Calea alternă de activare a complementului. Este inițiată în absența anticorpilor,
aparținând imunității nespecifice. Complementul pivot al acestei căi este factorul. C3, care
este cel mai abundent în plasmă (1,2 mg/ml) și are o greutate moleculară de 195 kDa. C3
prezintă o legătură internă de tip tiolester între reziduu de cisteină și unul de glutamină,
care permite reacția formei solubile a C3 cu apa. Calea laternă se află continuu într-o stare
de activare spontană Ia o rată foarte scăzută datorită hidrolizei C3 de către apă.
Această reacție duce la formarea unui interval instabil numit C3i sau C3[H 2O]
similar ca funcție cu C3b (produs prin clivarea C3). în prezența magneziului (Mg 24) C3i se
poate cupla cu un alt component al complementului, factorul B. După complexarea cu C3i,
factorul B devine susceptibil clivajului de către altă enzimă plasmatică, factorul D (o serin
pretează prezentă în ser în forma activă).
Factorul D clivează proteolitic factorul B, eliberând un fragment mic (Ba),
fragment mai mare(Bb) rămânând asociat Ia C3i. Complexul C3iBb este instabil, fiind
rapid degradat dacă nu este stabilizat de un alt factor al căii alterne, properdina. Complexul
65
C3iBb stabil este capabil să cliveze C3 într-un fragment
66
ic (C3a) și unul mare (C3b). Fragmentul C3b t susceptibilă atacului de către grupări
ÎT1
nucleofilice (aniiiio sau hroxil).
67
In mod normal cli vajul spontan al C3 este reglat la nivele foarte mici. Deși nu
C3b esteinduce
generatefecte negative
spontan deoarece
continuu în circulație,
este rapid hidrolizat într-o formă inactivă.
C3b C3b
Nivelul C3b este controlat în doua moduri: C3b este instabil în soluție și factorul
68
B este ușor înlocuit cu factorul H, complexul C3bH este susceptibil la degradare prin
factorul I (factor inactivator al C3b), care clivează C3b în fragmentul inactiv biologic iC3b
și C3f și apoi C3c și C3dg. Factorul I este o serin pretează prezentă și activă în mod
normal în plasma. Dacă C3b se depune pe suprafața celulelor autologe este rapid inactivat
prin acțiunea factorilor H și I
Spre deosebire de aceasta, depozitarea C3b pe suprafețele microbiene (de pe care
lipsesc proteinele reglatoare), duce la legarea factorului B și formarea convertazei active
C3bBb. Bacteriile fixează pe suprafața lor formată din carbohidrați convertaza C3,
stabilizând-o și în acest mod protejând fragmentul C3b de intervenția factorului H.
Properdina acționează ulterior pe convertaza legată la suprafața bacteriei, stabilizând-o și
mai mult.
Calea alternă furnizează și un mecanism intrinsec de amplificare pentru sistemul
complement, prin faptul ca fragmentele C3b generate și depuse pe suprafața bacteriană
formează noi convertaze C3.Cum C3b poate fi generat și pe cale clasică, se poate produce
activarea căii alterne, care va amplifica și calea clasică.Unele dintre moleculele C3b
generate de convertaza C3 a căii aeriene se leagă la C3 convertaza depusă pe suprafața
bacteriană, rezultând complexul C3bBbC3b. Acest complex reprezintă C5 convertaza căii
alterne, având funcția de a cliva C5. Din acest moment, calea alternă și cea clasică converg
(calea post C3). Convertaza C5 clivează factorul C5 în două fragmente: CSa (eliberat în
plasmă) și CSb. C5b este legat slab la C3b și duce la atașarea rapidă, neenzimatică, a C6 și
C7 la C5b. Complexul C5bC6C7 este slab legat pe membrana bacteriei, dar are afinitate
pentru lanțul peptidic (3 al C8. Lanțul a al C8 se insera în
69
membrana bacteriei și generează modificarea conformafiei O, care se
transformă fotr-o moleculă amfipatică capabilă să se insereze în Distratul lipidic. In
continuare, C9 polimeri®682» și se formează o structură anulara, numită MAC (membrane
attack complex) care permite pătrunderea în celulă a apei și ebctroliților. Datorită
presiunii coloid osmotice intracelulare mari apare un influx net de sodiu și apă care duce
frecvent la liza osmotică a celulei.
70
domeniu globular cu un situs ele legare al anticorpilor. Clq este polivalent în ceea ce
privește legarea anticorpilor. Clq se asociază cu alte două subunități, Cir și Cls formând un
complex, stabil în prezența calciului. Complexul conține câte două molecule Cir și Cls.
în mod normal, activarea spontană a complexului Clr-Cls este împiedicată de un
factor inhibitor numit Cl-Inh. în momentul în care complexul antigen- anticorp se atașează
la două sau mai multe capete globulare ale Clq (unde se găsesc situsurile de interacțiune cu
anticorpul), apare o modificare a conformației moleculei, care duce la eliberarea Cl-Ihn și.
la activarea autocatalitică a unei molecule de Cir și ambele clivează cele două molecule de
Cls, activându-le. Atât Cir cât și. Cls conțin unități repetitive de 60 de aminoacizi, cu o
structură globulară, numite unități repetitive de consens (short consensus repeat) sau
proteine repetitive de control a coniplementoloi (complement, control protein repeat).
Cls activat are activitate serin proteazică și poate acționa asupra factorului C4
după ce acesta s-a legat la complexul CI, C4. care prezintă o legătură tiolester similară C3,
este clivat enzimatic de Cls și generează un fragment mic, C4a și unul mare C4b (similar
cu C3b în ceea ce privește activitatea Iui de opsonizare). C4b se poate lega fie la
complexul Cl-anticorp, fie la suprafața microorganisniului. C4a are activitate
anafilatoxinică, dar mai scăzută decât C5a și C3a. în prezența rnagneziului, C2 se poate
atașa la C4b, devenind astfel susceptibil la clivajul de către Cls. Produsul rezultat este
complexul C4b2b care este C3 convertaza căii clasice, care are aceeași acțiune cu
complexul C3Bb.
Calea post C3 este inițiată prin formarea C5 convertazei, prin atașarea de C3b la
C4b2b, rezultând complexul C4bC2bC3b, C5 convertaza căii clasice. C5 convertaza căii
clasice clivează C5 într-un fragment mic C5a (eliberat în plasmă) și un fragment mare
C5b. Evenimentele următoare se succed identic în cele două căi (atașarea factorilor C6,
C7, C8 și C9) rezultând în final generarea complexului de atac membranar.
Odată activate complet, atât calea clasică cât și cea alternă au capacitatea să
genereze foarte repede o cantitate mare de molecule C3b sub acțiunea convertazei C3.
Aceste procese trebuie să fie atent reglate, atât în plasmă cât și pe suprafața
celulelor gazdei, pentru a împiedica consecințele patologice datorate consumului excesiv
de C3, generării în exces a mediatorilor inflamației și lizei celulelor seif.
71
Fig.4, V. Calea clasică de activare a complementului
72
clasică, CRI este co-factor pentru factorul I.
Alt factor membranar reglator sete DAF (clecay»accelerating factor) care se
leagă de convertaza C3 (alternă sau clasică) și induce eliberarea rapidă a Bb sau
C2b. DAF nu are și activitate de co-factor pentru factorul I.
Formarea complexului de atac membranar este controlată ele doi factori:
CD59 (protein) și HRF (homologus restrictwn factor). CD%( și HRF împiedică
asamblarea MAC în faza C8-C9,
Cea mai importantă acțiune a complementului este facilitarea preluării, și
distragerii patogenilor de către fagocite. Aceasta se realizează prin recunoaștere
specifică a componentelor complementului legate pe suprafața patogenului de către
receptorii pentru complement (CR) de pe fagocite.
Tabelul 41.
Comparație între cele două cai de activare a complementului____________
Calea clasică Calea alternă
Interacționează cu imunitatea specifică Aparține imunității nespecifice
Inițiată de anticorpul legat la antigen Inițiată de suprafețele bacteriene
Necesită intervenția tuturor celor 9
componente majore ale complementului Nu necesită intervenția factorilor CI, C4, C2
Trei faze: Trei faze:
- Faza de inițiere diferită - Faza de inițiere diferită
- Faza de amplificare diferită - Faza de amplificare diferită
- Faza de atac membranar comună - Faza de atac membranar comună
Există mai multe tipuri de receptori pentru complement, dintre care unii (CRI,
CR2, CR3, CR4) reacționează cu fragmente mari (C3b) și stimulează fagocitoza
patogenilor opsonizați, iar alții sunt specifici pentru fragmentele mici (C5a, C3a, C4a) cu
rol în procesul inflamator.
Receptorii pentru complement de pe suprafața eritrocitelor umane au rol în
îndepărtarea complexelor imune care conțin C3b, C4b pe suprafața eritrocitelor și
transportul lor ia. nivelul ficatului și splinei unde sunt îndepărtate de către fagocite.
Sistemul complement are multiple efecte biologice, dintre care cele mai
importante sunt: opsonizarea (se augmentează fagocitoza acestuia de către celulele
fagocitare), chemotacismul (eliberarea unor componente în cursul activării ce atrag
celulele fagocitare), liza agentului patogen (se realizează distrugerea sa).
73
Deficiența ereditară în factorul inhibitor al CI (CI Inh) duce la producerea
excesivă de C2a și se caracterizează prin episoade recurente de edem localizat. Condiția
respectivă a fost numită edem angioneurotic ereditar.
Sistemul complement are și efecte negative, în anumite condiții:
- se poate fixa pe mastocite, trombocite sau polimorfonucleare, ceea ce are ca rezultat
eliberarea de histamină și creșterea permeabilității vasculare consecutivă cu apariția
șocului anafilactic letal în unele situații;
- poete favoriza precipitarea complexelor antigen-anticorp Ia nivelul peretelui vascular
(fenomen Arthus) cu gama largă de manifestări clinice grave. Complementul este
format din mai multe fracțiuni a căror activare se poate face în funcție de natura
antigenuiui dar și de alți factori.
> Properdina este o glicoproteină cu efect antibacterian, antiviral și antineoplazic
implicată în activarea complementului.
> Spermina și spermidina sunt proteine cu efect bactericid în special asupra cocilor Gram
pozitivi și negativi (stafilococ, gonococ), dar și asupra barilului Koch. Se găsesc în
lichidul seminal precum și în țesutul renal.
> Proteina C-reactivă face parte din proteinele plasmatice de fază acută, a căror
concentrație crește în cursul infecțiilor. Ea acționează ca o opsonină prin legarea de
peretele celulelor bacteriene care duce la activarea complementului.
> Lactoferina și transferina sunt proteine care fixează fierul competitiv cu
microorganismele, dar și cu celulele active aflate în dezvoltare de exemplu celulele
embrionare, celule neoplazice.
> Interferonii (IFN) sunt un grup de proteine secretate de diferite celule (macrofage,
fibroblaști, limfocite), cu rol antiviral. Ei sunt produși rapid în cursul infecției și
constituie prima linie de rezistență împotriva unui număr mare de virusuri.
1
Metchnikoff - - și
rnacrofage.
Se consideră că factorii celulari
inițială față de infecții, Ei intervin în procesele de apărare, ca celule efcctoare
nespecifice, atât prin fagocitoză cât și prin pinocitoza si produc în acest fel distrugerea
microorganismelor. Cele mai cunoscute și importante cetate cu rol fagocitar sunt
granslocitele sau pelimorfoiiuclearele (au granule în citoplasmă și nucleul multilobat -
polimorf): neutrofileie, eozinofilele, bazofilele. mastocitele și celulele fagocitare
mononucleare - rnacrofagete. Toate aceste celule provin dintr- un strămoș comun - celulă
sușe (stern) mieloidă, care, la rândul ei provine dintr-o celula sușe (stern) hematopoietică
74
pluripotentă.
75
1-neutrofile; 2-eozinofile; 3-bazofile; 4-monocite; 5-limfocite; 6-trombocite; 7-macrofage;
8-mastocite; 9-celule Kupffer; 10-plasmocite (Dr. J. Centner)
7
6
Granulocitele neutrofile au depozite importante de glicogen, care pot n irtilizate
pentru glicoliza, permițând fimcționarea acestor celule șt în condiții Pe anaerobioza.
Polimorfoiiuclearele neutrofile sunt esențiale în apararea împotriva bacteriilor piogeiie.
Poîinwronucleareie neutrofile sunt primele care interviu în aparaie, fiind
implicate în procese inflamatorii acute și cronice, cu foncții fâgocitare foarte active.
Dintre globulele albe ale sângelui, ele sunt cele mai numeroase 60-7W6, adica 3-
u.000/mnic. Celula (cu diametru de 10-12u) prezintă un nucleu caracteristic, dens și
format din mai mulți bazofîlă și cu numeroase granulații. Granulele sunt de două
tipuri:
♦ IJzozomi (granulații azurofile primare și secundare)., . .'
în enzime hidrolitice (proteolitice și glicoliti.ee) și alte
m inflamați©, care se unesc . • "reni ’ ’ re~r" {to, , fagolizozomi.
♦ Peroxixoini care conțin enzime de de
hidrogen, având ca efect generarea de compuși toxici ai
toxice pentru, microbi - mieloperoxidaza.
PMN se caracterizează printr-o mare capacitate de loc atrase de
substanțele chemotactice, ele aderă Ia suprafața celulelor vaselor și apoi trec prin
peretele acestora în țesuturi (diapede sânge și constituie principala componentă a
puroiului, în inflamații. Neutrofilele au și un echipament enzimatic lizozomal foarte
eficient, capabil să elimine bacterii Gram-pozitive, Gram-negative, ningi și chiar
unele virusuri cu anvelopă. In procesul de fagocitoză digeră total bacteriile, fără
conservarea determinanților antigenici. Conținutul granulelor poate fi eliberat
extracelular în cazul stimulării cu complexe antigen-anticorp, având efecte nefaste
asupra țesuturilor din jur, fenomen important în patogenia bolilor cu complexe
imune (hipersensibilitate de tip III).
4.1.3.2. Eozinofilele
77
4 J.3.3, Bazîyfilele și mastocliele
bacterie
Granule
lizozomale nucleu
FigÂ'VI. Chemotaxia
79
Atașare priii
Bacterie opsonizată cu Ig
Fig. 4. VII. Aderența
80
Faza de ingestie c
:) în interiorul
fegozomiihii.
8
1
Acest lucru poate apărea înainte de închiderea completă a membranei și de aceea
există posibilitatea eliminării enzimelor în spațiul interstițial; expulzia conținutului
granulelor în afara celulei se numește exocitoză sau regurgitare. Conținutul granulelor
lizozomale digeră materialul ingerat, distrugând bacteriile; bacteriile pot fi distruse
complet sau pot rezulta corpi reziduali, care sunt expulzați din celulă.
Fagocitarea bactemlor iieopsomvate, singure, îagocrerea ase un rarelaiareo
foarte mic, fiind dictată doar de aderența celulelor îagocitare ia fosfolrpidele m.
glucidele membranelor bacteriene. Randamentul crește extrem de imdt pun intervenția
anticorpilor specifici și a compîementotai, de la doua ore, necesare pentru fagocitarea
a aproximativ 90% aia bacterii, la o jumătate de ora pereni 99,99% din acestea dacă
sunt învelite (opsonizate) cu anticorpi specifici și complement.
f ^>u 3 j u ... ,-u - ;
Timp în ore
4.L3.6. Celulele NK
Ucid fără restricție MHC o largă varietate de celule tumorale și infectate viral,
sau chiar bacterii izolate, fungi, paraziți. Reprezintă o linie importantă și primordială de
apărare a organismului. în sânge sunt recunoscute după aspectul tipic, care se aseamănă
cu limfocitele și monocitele. Apar sub formă de limfocite mari cu citoplasmă mai bogată,
care conține numeroase granulații azurofile (ca și monocite) fiind denumite limfocite
mari granulare. Fagocitarii celulari și umorali ai imunității nespecifice reprezintă prima
linie de apărare a organismului, care apare rapid și este similara în cazul oricărui tip de
leziune (infecții, traumatisme, arsuri, etc.). Spre deosebire de imunitatea adaptivă, care
apare mai lent, rezistența naturală nu prezintă specificitate și memorie. Cele două tipuri
de imunitate sunt puternic interconectate în organism, se influențează și se potențează
reciproc.
Factori fiziologici ai sistemului imun nespecific sunt:
♦ Temperatura corpului: multe microorganisme nu reușesc să producă infecții la om
deoarece temperatura de 37°C nu este favorabilă dezvoltării lor;
♦ Tensiunea de oxigen inhibă creșterea anaerobilor mai ales la nivelul plămânilor unde
este în mod special crescută;
< Balanța hormonală: un nivel ridicat al corticosteroizilor diminuă răspunsul inflamator
și duce la scăderea rezistenței la infecție. De aceea, persoanele aflate sub
corticoterapie pentru boli autoimune sau transplant de organe au o susceptibilitate
crescută la infecții;
< Vârsta: persoanele sub 3 ani și cele peste 75 de ani sunt mult mai susceptibile la
infecții datorită răspunsului imun nespecific și specific suboptimal,
Depășirea acestor bariere duce la intervenția a două categorii de sisteme cie
apărare:
♦ Factori chimici (enzime baciericide);
♦ Fagocitoza,
Este o stare caracterizată prin lipsa unei reacții specifice a țesutului limfoid față
de un antigen, când acesta este administrat în anumite doze, într-un anumit ritm și/sau
pe o anumită cale de inoculare. Această stare este se asociază cu păstrarea capacității
organismului de a răspunde imun la toate antigenele., în afara celui care a indus-o. Prima
descriere a sa a fost făcută de Paul Ehrlich în anul 1900.
Există mai multe tipuri de toleranță imunologică
Imunitatea pasivă
natural transplacentar al anticorpilor de la mamă la făt. Acest transfer se realizează
în mod pasiv, în sensul că mama oferă viitorului copil proprii ei anticorpi față de
unele infecții pe care le-a avut sau față de care a fost vaccinată (difteria, rubeoia,
poliomielita). în acest fel nou-născutul va fi temporar imun la aceste boli până când
anticorpii materni vor fi metabolizați și înlocuiți cu cei proprii. Perioada de
protecție oferită de acești anticorpi este de aproximativ 4 luni - timp în care nou-
născutul este protejat de majoritatea bolilor infecțioase, boli care apar de regula
după intervalul de timp menționat.
Acest tip de imunitate poate fi câștigat și în mod artificial prin inocularea
de anticorpi proveniți de la pacienți care au trecut prin infecție (seroterapia cu ser
de convalescent sau prin administrare de anticorpi antitoxici - antitoxine), în
ultimele decenii, se practică administrarea de Ig specifice - preparate prin
vaccinarea animalelor de laborator. Avantajele seroterapiei cu astfel de
gamaglobuline heterologe sunt multiple - o serie de boli cu transmitere interumană
(HAV, HBV, CMV) fiind evitate.
Locul de
acțiune al
papainei
Fragmentul Fc este clivat în multiple fragmente mici, cel mai mare fiind numit
pFcd Diferite enzime proteolitice clivează molecula de imunoglobulină în situsuri
diferite, ceea ce duce la obținerea de fragmente cu dimensiuni diverse. Unele studii ale
structurii imoglobulinelor au utilizat anticorpii ca antigen. Au fost folosite ca surse de
imunoglobuline omogene proteine din mielomul uman (tumoră rezultată prin
transformarea malignă a plasmocitelor), plasmocitomul murin sau hibridoame. Au fost
obținute antiseruri heterologe (folosind metode de absorbție), care subdivizau
imunoglobulinele într-un număr finit de grupe. Aceste grupe au fost denumite izotipuri și
sunt consecința faptului că există câteva tipuri diferite de regiuni constante ale lanțurilor
grele și ușoare.
Există 5 tipuri de clase de lanțuri grele (p, 8, y, a, e) și doua clase de lanțuri
ușoare (K, X) Izotipul unei molecule de anticorp depinde de clasa lanțului greu și
tipul lanțului ușor utilizat (pX, de exemplu). Datorită faptului că funcțiile efectoare
ale anticorpilor sunt consecința doar a tipului de lanț greu, de obicei este suficientă
referirea la clasa de lanț greu (IgM - lanț p, IgG - lanț y).
Fiecare lanț greu și ușor poate fi divizat în domenii, fiecare format din
aproximativ 110 aminoacizi. Lanțul ușor are două domenii: V L> corespunzător
regiunii variabile a lanțului ușor (L) și CL care este regiunea constantă a lanțului L (K
sau 1). Lanțul greu are patru domenii: VH - regiunea variabilă și trei domenii pentru
regiunea constantă - CH1, CH2, CH3. Intre domeniile Cril și exism r regiune balama,
care oferă porțiunii Fab o mare libertate de mișcare fața de Fc. Regiunile constante și
variabile ale lanțurilor grele și ușoare sunt codate de gene separate. Din acest motiv,
fiecare tip de regiune VH sau V^se poate combina cu orice regiune CH sau Q. Fiecare
domeniu V sau C prezintă o omologie în secvență, care arată că derivă dintr-o genă
ancestrală comună.
Fig.5.IV. Structura monomerului de imunoglobulină. (E. Carasevici)
împreună cu buclele de
c0Hil)inare cu anti
Lairtiil J (joming chain) este constituit clin 137 de antinoacizi (215 Idea) și
are rol în polimerizarea. moleculelor de inmnoglobulin.e: igA fonneaza dimen (și uneori
tetrameri), iar IgM pentarneri (și uneori hexameri). Lanțul J este produs tic aceeași celula b
care
(minim 6). Genomul uman și cel muriri conțin o singura gena pentru lanțul J) gena care
nu L'” ".'mc r . < <1 . ti ,• u ’ •1•
Secvența de aminoacizi a lanțului J nu este semnificativ înrudita cu cea a domeniului
imunoglobulinic. Orii că lanțul J are o v • ■■ '
barreL
Lanț J
Fîg.5. VII. Structura dimerului de IgA
5.9. Aiitigeniatate
Tabelul S.l
___ tpmwog/oFM/Ag/or umane
_ ........................................ ....: / o 7
- Localizare
“Denumire Lanțul Domeniu Localizare ,....... .. ........
~Izotipică Lanțuri grele Domenii 7(1-4), a(l-2) , ți, 8, Clasă, subclasă
Lanțuri constante £ Tip, subtip
ușoare Domenii K și X(l-4)
constante
^Afotîpică Lanțuri grele Domenii CvLCpTC'țACyL Glm-G4m; A2m
Lanțuri constante Ca2 Km(D4)
ușoare Domenii CK
constante
Idîotipică Lanțuri grele Ambele domenii Idiotip (anti-
Lanțuri variabile HV și LV CDR2, anti-
ușoare CDR3)
Fiecare antigen poate avea mai. mulți epitopi (un mozaic de epitopi), care vor
provoca sinteza unor anticorpi diferiți, iar aceștia vor induce formarea de diverși Ac anti-
idiotipici, dând naștere unei adevărate cascade idiotipice.
Interacțiunile dintre anticorpii anti-idiotip-idiotip vor crea o rețea de comunicație
moleculară cu rol important în reglarea răspunsului imun, după teoria elaborată de N. Jerne
în 1974.
Ac-2, anti-idiotip, reacționează cu diferiți idiotipi ai Ac-1 (segvenționali sau
conformaționali); dintre aceștia unii nu împiedică legarea Ac-1 de Ag deoarece recunosc o
asociere VH-VL distinctă de paratop. Alții inhibă interacțiunea dintre epitop și paratop prin
legarea de secvențele de AA care participă direct la formarea paratopului, sau de
secvențele aflate în imediata vecinătate a paratopului. Cei care nu inhibă legarea Ag-ului
nu au nici un efect. Ceilalți pot fi folosiți ca antagoniști (prin inhibarea legării) ai unor
mediatori (hormoni, medicamente, neurotransmițători, etc.). Anticorpii care mimează
epitopul antigenului, se comportă ca o imagine internă a antigenului” și pot fi utilizați. în
vaccinare sau ca agoniști ai mediatorilor.
solubile
♦ precipitare, daca Ac și
♦ aglutinare, atunci când A<
♦ neutralizare, în cazul toxinelor și al virusurilor .
❖ Funcția efectoare reprezintă j
dependentă de izotipul imunoglobulinei.
♦ După legarea Ag, Ia nivelul CH2 (CH3 în cazul IgM și IgE) devin accesibile zonele
de legare ale fracțiunii Clq a complementului, ducând la activarea în cascadă a
acestuia, pe calea clasică, având ca efect final liza celulelor străine.
♦ Prin intermediul domeniului CH3, fragmentul Fc se leagă de receptorii Fc (FcR)
situați pe leucocite (neutrofile, eozinofile, monocite, celule NK), precum și pe
trombocite și macrofage (citoadeziune). Au fost evidențiate 3 tipuri de receptori
pentru IgG (FcyR): FcyRI (CD64), FcyRII (CD32), FcyR III (CD16) și două pentru
IgE: FceRI și FceRII (CD32). Prin legarea Ac de FcyR este favorizată opsonizarea,
fagocitoza microbilor și degranularea neutrofilelor. Un rol important îl constituie
implicarea în ADCC (citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi) realizată prin
legarea Ac de FcyR de pe celulele NK. macrofage sau neutrofile. Fixarea de FcyR
intervine în transportul și catabolismul IgG, precum și în transferul transplacentar,
de ia mamă Ia fat, a IgG. Prin intermediul FCERI și FceRII, IgE se leagă de bazofile
și mastocite, intervin în degranularea acestor celule și eliberarea unor factori
implicați în inflamați, în citotoxicitatea antiparazitară și hipersensibilitatea
imediată. Au mai fost descriși receptori pentru Fc al IgM (pe celulele NK, unele
limfocite B și unele fagocite activate), IgA (pe monocite, neutrofile) și IgD (unele
limfocite T).
5.11.1. Imunoglobulina G
Imunoglobulineie reprezintă circa 20% din totalul proteinelor serice. IgG ste
imunoglobulina majoritară în ser, reprezentând aproximativ 70-75% din totalul
anticorpilor din ser, normale între 800 - 2000 ing/100 ml.
Imunoglobulinele G apar mai târziu în cursul răspunsului imun primar,
după IgM, dar sunt produse rapid, ca anticorp principal, în răspunsul secundar. IgG
este singura care poate traversa bariera placentară și de aceea exercită protecția
antiinfecțioasă la fat și apărarea la nou-născut. Este formată din 2 lanțuri grele y și 2
lanțuri ușoare identicex sau X. Ca la toate imunoglobulinele, conține glucide (sau
glicoproteine), care la IgG sunt în cantitate de 2-3% și sunt fixate pe domeniul CH2. La
om există 4 tipuri de lanțuri grele y, cu diferențe structurale și funcționale minore
între ele, denumite yl, y2, y3, y4, care formează subclasele! IgGl, IgG2, IgG3 și
IgG4. .
FigJ.VIII. Modelul structural al IgGi. Domeniile variabile ale celor două catene
(VH și VL) formează situsul de legare a antigenului. Cercurile negre indică poziția
grupărilor glucidice. HR - regiunea balama.
5. / L L1. Receptorii Fc
5,11.2. Imunoglobuiină M
5.11.3. Imunoglobulină A
Unitatea de bază a structurii IgA este monomerul, alcătuit din două catene grele
(H) cu specificitate de clasa (izotipică) a și două catene ușoare (L) de tip 1 sau k.
Unitatea
structuri moleculare polimerice, formate
15S, respectiv 17-18S), care în ser se găsesc în concentrații descrescânde.
La microscopul electronic, molecula de IgA n • • • - Y, Complexele dimerice
au forma a două litere Y, așezate una în prelungirea celeilalte. Cele doua fragmente
Fc formează un lanț lung și rigid.
IgA se găsește atât în plasma sanguină, cât și în secrețiile externe: salivara,
lacrimală, gastrică vaginală, intestinală, biliară, pancreatică, lactată.
Pe baza unor diferențe de structură moleculară (numărul punților S~S s
secvența aminoaciziior în regiunea balama) au fost descrise două subclase de IgA:
IgAj și IgA?. Ele diferă prin 22 de aniinoacizi, în primul rând datorită deleției a 13
aniinoacizi din regiunea balama a IgA2, dar care se găsesc la IgAp Această diferență
structurală conferă rezistență moleculei de IgA 2 la acțiunea unor proteaze bacteriene,
care clivează specific IgAj în regiunea balama.
în funcție de localizare se disting două forme: IgA serică și IgA secretorie.
1. IgA serică, cu o concentrație de aproximativ 200 mg/dl, reprezintă 15-
20% din anticorpii serici.
IgA serică este mononieră, are greutatea moleculară de 160 kDa. Sub formă
polimerizata, mai aies dimerică, se găsește în secreții sero-mucoase: salivă, mucus
bronșic, mucus intestinal, colostru și lapte, lacrimi și joacă un rol principal în
apărarea mucoaselor prin: neutralizarea unor toxine, aglutinarea microorganismelor
(bacterii, ciuperci) și modificarea aderenței anumitor germeni, împiedicând astfel
penetrarea lor în sânge, prin epiteliul mucoaselor.
Fig.SJX. Structura IgA} umană. Sunt indicate pozițiile punților disulfurice inter- și
intracatenare, precum și poziția ipotetică a catenelor polizaharidice. O punte
disulfurică suplimentară stabilizează domeniul C a 2 și o alta leagă lanțul J în
polimerul de IgA.
Structura: la om peste 80% din IgA serică există ca monomer. Restul se află sub
formă de dimer. în forma polimerică, unitățile de monomer sunt reunite prin legături
disulfidice și prin lanțul J.
proprietăți biologice și chimice:
♦ IgA nu leagă complementul pe cale clasica, dar o poate face pe cale alternă (prin
IgA agregată). In stare nativă IgA nu poate interacționa cu Clq. Semnificația
biologică a acestei cai de activare a complementului nu este clară.
t Semiviața IgA este de 6 zile
♦ IgA poate fi inactivată de o pretează IgA, produsă de gonococci, meningococi,
pneumococi și Haemophilus influenzae
2. IgA secretorie (slgA) este imunoglobulina predominantă în variate secreții:
salivă, lacrimi, colostru, transpirație, secreții bronhice, genito-urinare, intestinale și nazale.
Structura:
♦ IgA secretorie este formată din doi monomeri uniți prin lanțul J, împreună cu
componenta secretorie. IgA este sintetizată local de plasmocite și este dimerizată
intracelular împreună cu un polipeptid bogat în cisteină, lanțul I Componenta secretorie
are 70 kDa și este solidarizată la slgA prin legături disulfidice.
♦ Subclasa dominantă de slgA este slgA?. (molecula de slgA? este unică prin absența
legăturilor disulfidice între lanțurile grele și prezența punților disulfidice între lanțurile
ușoare).
Fig.5,X.Stuctura slgA] umană. Piesa secretoare, probabil este răsucită în jurul dimerului
de IgA și se leagă prin punți disulfurice de domeniul C a 2 al fiecărui monomer. Piesa J
este amplasată la. joncțiunea celor doi monomeri. Puntea disulfurică ce leagă domeniul C
a 2 de regiunea balama nu este figurată (după Roitt, 1984).
Fig.5.XI. Structura IgD umană. Schema ilustrează poziția punților disulfurice inter- și
intracatenare, precum și poziția ipotetică a catenelor oligozaharidice.
10
8
5.1/L5. Irnunoglobulina E
5,12.1. Domenii
11V c Sg hv C Sg
VH LL'rt.
hv c Sg hv C Jg..
hv-hipervariabilitate; c-zone cu puncte invariante; sg-zone cu subgrupe de aminoacizi
5.12.2.1. Structură
Situsul combinativ cuprinde regiunea fragmentelor Fab la nivelul lanțurilor VH și
VL vecine. El ocupă 1 % din întreg edificiul molecular al imunoglobulinei. Prin difracție
cu raze X, s-a stabilit că situsul poate îmbrăca forme diferite, în funcție de specie. La om
situsul se prezintă ca o regiune plată (25x20 Â), prevăzută cu o invaginare superficială,
din care sunt proiectate în afară grupările terminale ale aminoacizilor din domeniile
cooperante de pe VL și VH.
5.12.2.2. Funcționalitate
După clivarea enzimatică in vitro a moleculei imunoglobulinice IgG, s~a
11
0
constatat că punerea în contact, separat, a lanțurilor H sau L cu antigenul corespondent,
este urmată de o legare labilă, slabă a acestuia. Dacă antigenul este supus contactului cu
amestecul de lanțuri H și L provenite din aceeași imunoglobulină, legarea este stabilă,
similară celei din situația folosirii moleculei inițiale de IgG (neclivată enzirnatic). Aceasta
demonstrează indirect, necesitatea cooperării lanțurilor H și L, în regiunile variabile ale
acestora, la efectuarea cuplării specifice cu antigenul.
în cursul legării antigenului (haptenei), punctelor “calde” (zonelor
hipervariabile)le revine rolul principal, de “prindere în chingă” a epitopilor. Zonele cu
puncte invariabile joacă rolul de “pivot”, asigurând plierea spațială a VL și VH aflate față
în față, în cadrul aceluiași fragment Fab.
Zonele cu subgrupe de aminoacizî acționează în calitate de catalizatori, în sensul
că ele asigură desfășurarea optimă, plenară, a fenomenului de legare specifică a
antigenului.
5.12.3. 1. Afinitatea
Afinitatea poate fi definită prin constanta de legare a unui situs combinativ
imuglobulinic cu antigenul corespondent (epitopii haptenei). Fenomenul este, până Ia un
punct, reversibil, apoi, în timp, legătura devine stabilă. în faza reversibilă există un
echilibru între formarea de complexe anticorp/antigen și numărul de situsuri combinațive
imuglobulinice, epitopi ai antigenului, care nu au intrat încă în relație specifică.
Afinitatea depinde de clasa imunoglobulinică. Astfel legătura specifică IgG-
antigen este mult mai stabilă și mai puternică decât legătura specifică IgM- antigen.
Afinitatea mai depinde însă și de caracterul stimulării antigenice. Astfel dacă
stimularea se face cu un imunogen puternic și în doze mari, celulele limfoide B, prin
receptorul BCR, se diferențiază pentru sinteza finală a unor anticorpi cu afinitate mai
slabă. Dacă stimularea antigenică se efectuează cu doze reduse, apar anticorpi cu afinitate
mare. în acest mod este explicat de ce după aplicarea unei vaccinări, prin scăderea treptată
a concentrației de antigen vaccinat din țesuturi, cu cât trece mai mult timp de la
momentul aplicării imunizării active, cu atât apar anticorpi cu afinitate mai
puternică.
Metoda de măsurare a afinității anticorpilor este dializa la echilibru. Metoda se
bazează pe proprietatea haptenelor mici, monovalente (care nu dau reacții de precipitare
cu anticorpii specifici), de a traversa membrana de dializă, impermeabilă pentru anticorpi,
ca și pentru complexele haptenă-anticorpi.
Soluția concentrată de anticorpi se repartizează într-un sac de dializă și se
imersează într-un volum cunoscut de soluție tampon, la pH 7,4, ce conține o concentrație
11
1
cunoscută a haptenei. Haptena liberă difuzează prin membrană, în compartimentul cu
anticorpi și se combină parțial cu aceștia. La echilibru, se măsoară concentrația haptenei
libere la exterior, egală cu concentrația haptenei libere din interior. Concentrația totală a
haptenei în sacul de dializă este mai mare, deoarece o proporție a moleculelor sale este
legată de anticorpi.
Diferența dintre concentrația inițială și cea finală a haptenei, în compartimentul
exterior, măsoară afinitatea ei de legare cu anticorpii specifici, în condițiile unui exces de
molecule haptenice, care favorizează disocierea complexelor antigen-anticorp.
5.12.3.2. Aviditatea
Aviditatea reprezintă energia de combinare specifică a moleculei de
imunoglobulină cu epitopii antigenului corespondent. Este ușor de înțeles că aviditatea
depinde de numărul de situsuri combinative per moleculă imunoglobulinică, deci de
valență. De aceea moleculele IgM sunt mai avide, ele fiind pentavalente, comparativ cu
moleculele IgG care sunt bivalente.
11
2
> foarte mici (sub 100 A°) dintre grupările reactante. Juxtapunerea exactă a ionilor
favorizează ac-țiunea acestor forte. Energia de legare este de 5 kcal/mol și variază
invers proporțional cu pătratul distanței dintre cele două grupări reactante. (l/d z).
> Forțe Van der Waals: rezultate ale interacțiunii dintre electronii de pe orbitele
atomilor superficiali ai moleculei și. cei din nucleele moleculare, cu dezechilibru
temporar al repartiției stratului electronic exterior dintr-o moleculă, cu formarea
unui “dipol”;
■ c.,i -> „ *•»1 ‘
Anticorp S A'fogiTi SșMritfori
ir
—fad
i....
zi
Fig.SXII.Forțele intemoleculare implicate informarea complexului Ag-Ac.
Acțiunea acestor forțe necesită un contact strâns între cele două grupări reactante.
11
3
5.13.1.2. Asamblarea intracitoplasmatică a lanțu-rilor H și L
Cuplarea lanțurilor H și L, consecutivă sintezei acestora pe ribozomi diferiți, se
efectuează foarte rapid în reticul endoplasmatic al celulei secretarii. în fapt, apar legăturile
disulfidice intercatenare. Ordinea asamblării depinde de clasa imunoglobulinică, ca și de
unele particularități structurale ale anticorpului.
11
4
cât și asupra duratei de viață (perioadei de înjumătățite).
Tabelul 5JI.
Timpul de înjumătățiră, rata de catabolizare și rata de sinteza a diferitelor clase de Ig la
om (C. Voiculescu)
Rata de
Rata de sinteză
Clasa de Ig Timp de catabolizare
(mg/kg/zi)
înjumătățire (zile) (mg/kg/zi)
IgG 18-23 5,6-6,9 28-38
IgM 5,1 1,10-1,7 4,5-6,9
IgA 5,6-6,5 2,52 24-30
IgD 2,8 3,7 0,4
Factorii extrinseci sunt reprezentați atât de allotip (linia genetică) cât și de timpul
constituțional - metabolic.
11
5
5.14. Diversitatea anticorpilor
limfocit B secretă doar una din formele parentale Allotipurile au o distribuție unică
la diferite grupuri etnice.
11
6
prezenți la nivelul regiunii constante a lanțurilor grele și ușoare. Pentru lanțurile y, a și K
au fost create simboluri pentru markerii allotipici:
> Markerii de pe lanțurile grele y sunt numiți Gm (IgG markers). Există peste 20 niarkeri
Gm diferiți antigenic. Acești niarkeri nu se găsesc toți la nivelul tuturor moleculelor de
IgG, ci se pare că sunt limitați la anumite subclase (Gim, G2m, Gjiib G4m).
> Markerii lanțurilor grele a sunt desemnați Am; există doar două alele la acest locus:
Anii și Am2.
> Markerii lanțului ușor K sunt desemnați Km. Acest locus are trei alele și markerii Km
diferă doar prin aminoacizii din pozițiile 153 și 191. Inițial markerii au fost numiți înv,
după sursa antiserului utilizat pentru identificarea unuia din produșii genelor alele.
Și lanțul greu p prezintă variație alelică, desemnată prin markerul Mm.
11
7
Surprinzător, anticorpii anti-anticorpi 1 nu precipită anticorpii 2, deși anticorpii 1
și anticorpii 2 au aceiași specificitate față de antigenele S. typhi, iar organismele A, B, C
aparțin aceluiași alotip.
Concluzia este că anticorpii 1 și anticorpii 2, deși au aceiași specificitate față de
antigenul. de S. typhi, la rândul lor, au determinanți antigenici proprii. De aceea, anticorpii
anti-anticorpi 1 nu precipită anticorpii 2, sintetizați de un alt organism. Moleculele de
anticorpi cu aceiași specificitate de combinare față de un antigen, sintetizate de organisme
identice genetic, au o individualitate antigenică distinctă, denumită specificitate idiotipică.
11
8
5.16. Anticorpi monoclonali
Tabelul 5JIL
Diferențele dintre caracterele anticorpilor monoclonali și cei policlonali, convenționali
Anticorpi monoclonali Anticorpi policlonali
Monospecifici Polispecifici
Omogeni (clasă, subclasă de Ig) Hetrogeni (clasă, subclasă de Ig)
Titruri înalte (1:1.000.000) Titruri mult mai joase (mx. T.i.OOO-l: 10.000)
Specificitate riguroasă (prin Au mulți Ac contaminați greu de îndepărtat
selecționare)
Sunt “nemuritori”, cantități nelimitate Cantități limitate, depind de viața animalului
imunizat
Constanți Inconstanți, variabili de la un animal imunizat la
altul
Concentrații mari de Ig specifice (l-10 Concentrații mici de Ig specifice (0,5-1% din
mg/ml) totalul Ig)
Se pot produce cu Ag nepurificate Sunt necesare Ag foarte purificate (altfel apar Ac
(molecule, celule) contaminați față de diferitele impurități - ale Ag)
11
9
5.16.2. Utilizarea anticorpilor monoclonali
Posibilitățile de utilizare practică a AcMo sunt aproape nelimitate (în diagnostic,
tratament, mijloc de izolare și purificare a unor molecule sau celule, etc.)
a) diagnostic
❖ hematologie
♦ tipizarea hematiilor din sistemele A,B,O; Rh; Ii; etc.
♦ diagnosticul leucemiilor
♦ tipizarea populațiilor și subpopulațiilor limfocitare T (CD4, CD8, CD3, etc),
NK (CD56, CD57), B (CD 19, CD20, mlg), precursorilor și numărarea lor
<♦ laborator
♦ diverse metode imunologice de dozare (RIA, ELISA) pentru: hormoni,
proteine, enzirne, medicamente (digoxina), factori ai coagulării
♦> anatomie patologică:
> diagnosticul naturii celulelor din metastaze, originea metastazelor
< diagnosticul celulelor din tumora primară (carcinom, limforn, sarcom, melanom)
boli infecțioase produse de bacterii, virusuri sau protozoare:
♦ izolarea și caracterizarea antigenelor bacteriene și virale, a deviațiilor
antigenice
♦ tipizarea rapidă a microorganismelor din țesuturi, lichide biologice
♦ depistarea unor molecule circulante (HBs în hepatita B)
♦ medicină internă:
♦ tromboze - Ac anti-tripsină
♦ infarct miocardic - Ac anti-miozină
♦ chirurgie
♦ tipizarea HLA a donatorului și primitorului în vederea transplantelor de
organ
♦ oncologie
♦ diagnosticul tumorilor in vivo prin radioscintigrafie
b) tratament
♦ în tratamente medulare și inhibarea respingerii grefelor
♦ inactivarea sau neutralizarea unor toxine
♦ unele boli auto-imune
♦ vaccinare cu Ac anti-idiotip
♦ imunizarea pasivă în unele infecții bacteriene sau virale (tetanos, rabie)
♦ în cancer și leucemii, sub forma de imunoconjugate (prin cuplarea AcMo cu
citostatice, toxine sau izotopi radioactivi)
c) purificare
♦ purificarea unor molecule utilizate în terapie (IFN, hormoni)
♦ purificarea unor populații și subpopulații celulare (celule stern, limfocite)
Majoritatea AcMo sunt de proveniență murină (de șoareci) și administrarea
lor la oameni generează anticorpi anti-AcMo. Aceștia pot anihila efectul terapeutic
al anticorpilor monoclonali, iar complexele imune pe care le formează pot avea
efecte patologice nedorite (boala serului). Prin metode de inginerie genetică de
menținere a regiunilor de legare a antigenului de la șoarece și de înlocuire a porțiunii
Fc sau a domeniilor constante cu cele umane, se încearcă “umanizarea” anticorpilor.
12
0
5.17» Imunoglobitliiieie de membrana
12
1
timoindependente (polizaharizii capsulați ai pneunwcocultu, dextranul, polimerii
sintetici de D-aminoacizi).
12
2
5.18.2.1. înglobarea și prezentarea antigenului
Germenii-antigen, care există la suprafața pielii sau mucoaselor,
stimulează limfocitele B din vecinătate, anele fragmente mici de antigen sunt
înglobate și apoi prezentate pentru recunoaștere limfocitelor B. Patru categorii de
celule realizează aceste funcții: celulele de membrană “M”, de tip epiteliul, asociate
foliculilor limfoizi izolați sau manșoanelor de limfocite; alte celule epiteliale de Ia
nivelul epidermului sau mucoaselor, inclusiv celulele glandulare; macrofage locale;
celule dendritice locale.
Procesul de captare, înglobare și prezentare a antigenului de către categoriile
celulare de mai sus, depinde în mare măsură de exprimarea la suprafața acestora atât a
moleculelor de adeziune, cât și a antigenelor de histocompatibilitate din clasa a II-a
(HLA-DR, la om).
1.2
5
li Prin această teorie i se acordă antigenului un rol principal. în sensul
î “imprimării” unei anumite specificități de anticorp, în cursul procesului de sinteza
I a imunoglobulinelor.
î * Teoria “matriței directe”. Antigenul prezent în celuia imunocompetentă
(limfocit B), ca și în celula secretorie, ar ghida plierea lanțurilor L și H, astfel încât să
se realizeze un situs cornbinativ corespondent specificității antigenului (“modelarea”
unei imunoglobuline “standard” spre o anumită specificitate);
> Teoria “matriței indirecte”. Modelarea specificității de către antigen s-ar face nu la
nivelul lanțurilor L și H deja sintetizate, ci la nivelul genelor din ADN-iiI celulei B
sau secretarii, cu inducerea unei conformații specifice finale în imunoglobulina nou
sintetizată.
t Teoriile “instructive” în planul realității faptice au valoare istorică, fiind
contrazise prin numeroase contra-argumente observații, din care:
o Absența antigenului în celula secretorie, ceea ce infirmă potențiala intervenție a
acestuia în “modelarea” specificității de anticorp;
o Complexitatea structurii situsului cornbinativ al imunoglobulinelor, legată de
specificitate, foarte greu de explicat printr-o riguroasă modificare excitată de
“amprenta” antigenică.
12
4
o modelul “o celulă - o imunoglobulină”: receptorul BCR din membrana limfocitului B
conține lanțuri imunoglobulinice cu conformație identică celei din structura
imunoglobulinei finale, care rezultă din diferențierea celulei B în prezența
antigenului corespondent.
Sistemul imun trebuie să fie capabil să recunoască virtual orice patogen deja
existent sau posibil să apară la un moment dat, fapt care depinde de specificitatea
anticorpilor.
Un limfocit poate sintetiza anticorpi cu o singură, anumită, specificitate, el fiind
preprogramat pentru aceasta. Evenimentele responsabile de generarea din plasmocite a
anticorpilor cu o specificitate determinată survin înainte de intrarea antigenului în
organism.
Generarea anticorpilor a avut două explicații:
♦ genele pentru întreg “repertoriul” anticorpilor sunt prezente în ADN-ul liniei
germinale și sunt moștenite de fiecare membru al speciei
* câteva gene importante pentru sinteza anticorpilor sunt transmise prin intermediul
ADN-ului liniei germinate, iar cea mai mare parte a procesului de generare a
diversității are loc în celulele somatice, prin reorganizare somatică a genelor din linia
germinată.
Descoperirea regiunilor variabile și constante a imunoglobulinelor a determinat
apariția ipotezei două gene un lanț polipeptidic. Genele din linia germinală se
reorganizează în celule somatice pentru a forma o genă completă pentru regiunea
variabilă. în continuare se produce asocierea genelor pentru regiunea variabilă cu o genă
pentru regiunea constantă, cu apariția unui exon final, care conține mesajul genetic
pentru unul din lanțurile imunoglobulinei.
Prin procesul de recombinare somatică (rearanjarea și deleția ADN-ului), urmat
de îmbinarea ARN-ului, sunt generate foarte multe linii de plasmocite variate, care
conțin informația genetică pentru diferite lanțuri H și L. La generarea diversității mai
contribuie și rata mare a mutațiilor somatice ale genelor pentru lanțurile K, X și H. Un
proces similar de aranjare a ADN-ului conferă receptorului celulei T specificitatea de
legare a epitopilor.
5’ 3’
Secvență leader Exon pentru regiunea Exon pentru regiunea
variabilă constantă.
12
6
balama. Regiunea genelor constante pentru lanțul H trebuie să codeze toate cele 5 clase de
imunoglobuline, și cele 4, respectiv 2, subclase pentru IgG și IgA. Exonul pentru regiunea
variabilă a lanțului greu este format din 3 segmente genice. Segmentul adițional din
regiunea ADN variabilă este denumit D (diversitate). Regiunea DH este responsabilă de
producerea regiunii CDR3 a lanțului H și codeaza doar 2-3 aminoacizi. Rearanjarea
genelor reunește inițial un segment genic DH cu un JH și apoi se produce alăturarea
segmentului genic VH la DJ, cu formarea exonului VDJ. Există peste 200 de segmente
genice V pentru lanțul greu, cel puțin 20 D și 6J. Acest număr foarte mare de gene și
combinații posibile stă la baza diversității regiunii variabile a lanțului H.
Prin recombinarea somatică a ADN-ului și îmbinarea ARN-ului se generează
diversitatea lanțurilor grele. în timpul diferențierii precursorilor limfocitelor B în celule
mature, deleția ADN-ului. aduce una din genele variabile V, o genă D și o genă J
împreună. Complexul VDJ și genele J rămase sunt la distanță de genele pentru regiunea
constantă, fiind separate printr-un segment de ADN. ADN-ul plasmocitului este transcris
în ARN nuclear, care este procesat pentru a forma mARN. în timpul acestui proces este
selectată gena Cu și este îmbinată cu exonul VDJ. Rezultă o genă completă care este
translată în lanț p.
Procesul de recombinare a segmentelor genice se supune cu strictețe regulii
distanțierului 12/23. Fiecare segment genic este flancat de secvențe necodate de ADN
numite secvențe semnal de recombinare *RSS), care arată direcția de îmbinare a
segmentelor genice. Fiecare RSS constă dintr-o secvență înalt, conservată, formată din 3
segmente: un heptamer (are 7 perechi de baze), un distanțier care conține 12 sau 23
nucleotide (corespund unei , respectiv a două turnante a elicii ADN-ului) și un nonamer
(are 9 perechi de baze). Alăturarea segmentelor genice este posibilă doar când sunt
flancate de RSS cu distanțieri de lungimi diferite.
în cazul genelor pentru lanțul ușor K, secvențele semnai de recombinare plasate
peste 3’ de segmente genice V au un distanțier din 12 nucleotide, în timp ce RSS aflate 5’
de segmentele genice J au un distanțier din 23 de nucleotide, acest fapt permite
recombinarea VJ.
Genele pentru lanțul ușor X respectă aceeași organizare, cu deosebirea că
distanțierii sunt inverși dispuși (cel cu 12 nucleotide precede segmentele genice J, iar cel
din 23 de nucleotide succede segmentele genice V).
Recombinarea genelor pentru lanțul greu este mai complexă datorită
intervenției a trei segmente genice, V, D, J. Distanțierii care flanchează segmentele
genice V și J au câte 23 de nucleotide, iar segmentele genice D sunt flancate Ia ambele
capete de RSS cu distanțieri din 12 nucleotide. Pentru respectarea regulii distanțierului
12/23 se pot recombina doar segmente D-J și V-DI
Recombinările VJ și VDJ
Mecanismul recombinărilor segmentelor genice ale lanțului greu, prezintă în plus
față de cel a lanțului ușor, două rearanjarări (D-J și apoi V-DJ) pentru formarea exonului
complet al regiunii variabile a lanțului greu, în rest cele două mecanisme fiind similare.
Recombinarea presupune formarea unei bucle a ADN-ului cuprins între cele două
segmente genice care urmează să se alăture, urmată de excizia ADN. Segmentele semnal de
1.2
5
recombinare RSS, care flanchează segmentele genice care se vor rearanja, se alătură, acest
proces fiind mediat de proteine care recunosc lungimea distanțierilor din RSS. Apoi, ADN-ul
este clivat și se produce reunirea segmentelor genice. Clivarea și reunirea catenelor de ADN
sunt realizate de endonucleaze și ligaze. Joncțiunea segmentelor genice este imprecisă,
constituind una din sursele generării diversității anticorpilor. Heptamerii se unesc rezultând o
piesă circulară de ADN (conține exonii și intronii cuprinși între cele două segmente genice
care s-au recombinat), care este pierdută din genom.
în limfocitele pre-B de Ia șoarece au fost identificate două gene cu rol în procesul
de recombinare a genelor pentru imunoglobuline gene activatoare ale recombinării (RAG-1,
RAG-2) care codează proteine ce recunosc secvențele semnal de recombinare. Aceste
procese sunt active doar în stadiile precoce ale maturării celulelor B (și T), astfel fiind
asigurată specificitatea limfocitelor.
Genele pentru receptorul celulei T pentru antigen (TCR) sunt organizate similar
celor pentru imunoglobuline. în cursul maturării în timus, genele pentru TCR se recombină
printr-un mecanism similar celui de la imunoglobuline.
12
8
în timpul răspunsului imun, plasmocitele se comută de la producerea de IgM la
IgG sau altă clasă de imunoglobuline. Pe parcursul acestui proces lanțul L nu este schimbat
și nici porțiunea variabilă a lanțului greu, astfel încât specificitatea situsului pentru antigen
nu este modificată. Comutarea de clasă implică o schimbare a domeniilor constante a
lanțului greu (CH). Cromozomul 14 conține secvențe genice C H pentru fiecare dintre cele 9
izotipuri de lanțuri grele. în timpul asamblării genei pentru lanțul greu, sunt deletate toate
genele CH CU excepția uneia singure producându-se în acest fel izotipul dorit. Rearanjarea
ADN- ului și îmbinarea ARN-ului plasează gena CH rămasă în continuarea exonului VDJ.
Secvențe repetitive de ADN la nivelul genelor C H permit realizarea comutării
izotipului. Comutarea de clasă are loc prin recombinări între secvențe switch aflate în
intronul plasat 55 de exonii pentru regiunile constante, cu excepția exonului C§. La
nivelul intronului, dintre grupul de segmente genice J și exonul C^, 5’ de secvența
switch există un enhancer al transcripției. Fiecare comutare aduce enhancer-ul în
apropierea exonilor pentru C și activează transcripția indiferent de clasa de lanț greu
exprimată. Secvențele enhancer sunt segmente de ADN care amplifică nivelul
transcripției prin interacțiune cu un promotor plasat 5’ de segmentele genice V, D sau
J.
în cazul exonului pentru regiunea constantă a lanțului 8, limfocitele pot
produce simultan și coexprima IgM și IgD datorită absenței secvenței switch. Este
singura excepție în care aceeași celulă B poate exprima două izotipuri diferite de
imunoglobulină, dar cele două molecule au aceeași specificitate (se folosește același
exon rearanjat VDJ).
Plasmocitele pot să se comute succesiv de la un izotip la altul (de la C Yi la
Ca2)- Comutarea de clasa este reglată de proteine produse de limfocitele T, care
stimulează plasmocitele să se comute pe un anumit izotip.
Producerea imunoglobulinelor secretate și membranare.
Limfocitul B produce imunoglobuline inserate în membrană (Ig de suprafață) sau
secretate în diferite stadii de maturare.
funcționează ca receptor pentru antigen al celulei B. După recunoașterea antigenului și
activare, limfocitul B va secreta anticorpi cu aceeași specificitate ca Ig de suprafața.
Cele două tipuri de imunoglobuline, membranară și secretată, diferă numai la
nivelul porțiunii corboxi-terminale: Ig membranară conține în plus o regiune
transmembranară hidrofobă și o scurtă coadă citopiasrnatică.
Cele două tipuri de regiuni carboxi-terminale ale formelor membranară și secretată
sunt codate de exoni separați. Procesarea alternativă a ARN-ului primar duce la producerea
formei membranare sau secretate a imunoglobulinei.
Rearanjări neproductive.
Pentru generarea unei gene funcționale, segmentele de ADN trebuie să se îmbine
corect pentru a fi menținut cadrul de lectură. Dacă joncțiunea segmentelor este greșită toate
secvențele care urmează sunt în afara cadrului de lectură, ceea ce împiedică translația într-
un polipeptid funcțional în acest caz rearanjarea continuă până la obținerea unei gene
funcționale.
Se presupune că apariția în citoplasmă celulei pre-B a unui lanț greu este semnalul
pentru încetarea rearanjării genelor pentru lanțul H și se începe rearanjarea genelor pentru
1.2
5
lanțul ușor. Procesul de rearanjare a genelor continuă până la obținerea unui lanț L
funcțional.
Celula pre-B va intra în următorul stadiu de maturare în momentul în care sunt
reunite lanțurile grele și ușoare prin punți disulfidice și limfocitul începe să producă
molecule de imunoglobuline complete.
13
0
Capitolul 6
COMPLEXUL MAJOR DE
HISTOCOMPÂTIBiLITATE (MHC)
Asistimiv .dn Augustin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
Gene clasa I
REGIUNEA DQ
13
4
Gene clasa II
Gene clasa III
Pe lângăC4B
genele clasice există gene neciasice
2 1 DM, DN, DO, gene care controlează
anumite etape
21Bale procesării Ag-ului în APC (transportorul de peptide TAP-1, TAP-2) în
strânsă asociere cu genele LMP-2 și LMP-7 (care codifică componente ale proteasomilor - un
complex de enzime proteolitice), precum și pseudogene.
13
5
i. .’ Maladia Alele Frecventa (o. 100)
1 Risc reiafiv
‘ Maladia Behțe; B5 10 i 67
¥.........7 " 87?
0; c re
) Maladia Reiier dl- 9.........1 4^
37,0
* Regiunea MHC de clasa III, care este situată între regiunile MHC-I și II, cuprinde
alte gene care codifică proteine cu funcții imune:
> Proteine ale sistemului complement: C2, Bf (factor B), C4A, C4B
> Gena 21 - steroid hidroxilazei - implicată în sinteza hormonilor steroizi;
> Genele pentru două citokine - TNFoc și TNF|3
> Două proteine de șoc caloric HSP70.2, HSP70.1, care au funcție de “capișon”, se
asociază cu moleculele celulare alterate de stress, căldură, oxidare și le asigură
transportul și eliminarea.
HLA este un complex multigenic, multialelic (polimorf), strâns legat și cu o
exprimare codominantă.
• Caracterul poligenic este cauzat de faptul că există 3 gene pentru HLA de clasa I și 3
perechi de gene a și p pentru clasa II, care codifică proteine cu specificități diferite în
privința legării peptidelor.
13
7
• Codominanța: din fiecare halotip se exprimă câte o alelă pentru fiecare locus. De obicei
persoana este heterozigotă pentru fiecare locus. De exemplu: HLA- A5 A32. în cazul
homozigoților (gemeni univitelini) genotipul celor trei loci va fi identic.
• Polimorfismul - pentru fiecare genă există alele multiple. Genele MHC sunt cele mai
polimorfe gene cunoscute din organism. La capacitatea sistemului imun de a fi apt să
răspundă la o multitudine de agenți patogeni contribuie faptul ca genele MHC sunt
poligenice și polimorfe, deci pot lega o gamă largă de peptide.
® Transcomplementarea - fenomen prin care apar molecule HLA hibride, cele 2 lanțuri a
și p, fiind codificate de gene din halotipuri diferite.
® Legarea: toate genele HLA se transmit în bloc de Ia părinți la copii, ca o singură unitate
denumită haplotip; descendenții vor avea deci o jumătate de haplotip de la mamă și una
de la tată.
® Dezechilibre de legare se referă la legarea mai strânsă între alela unui locus și alela altui
locus. Aceste fenomene sunt frecvente în anumite populații A1-B8- DR3 sau A3-B7-
DR2.
Tabelul 6.1
Denumirea MHC la diferite specii animale (V. Cristea)
Specia animală Simbolul Semnificația simbolului
Om HLA Human leucocyte antigen
Șoarece H-2 HistocompatibiIity-2
Cobai GPLA Guineea pig leucocyte antigen
Iepure RLA Rabbit leuxoxyte antigen
Câine DLA Dog leucocyte antigen
Șobolan RTI Rat transplantation I
Oaie OLA Ovine leucocyte antigen
Cimpanzeu ChLA Chimpazee leucocyte antigen
6.3.1, MHC1
Este constituit din două lanțuri polipeptidice: a (lanț greu), codificat în regiunea
MHC și un lanț mai mic, asociat necovalent, p2-microgiobuliiia. Lanțul a (44kDa) are două
treimi, prezintă o regiune transmembranară și are domenii cu rol în recunoașterea și
legarea peptidelor antigenice. p2-microglobulina (12 kDa), este o proteină care migrează la
electroforeza serului împreună cu P globulinele, nu este codificată în regiunea MHC (gena
se află pe cromozomul 15), nu este polimorfă și nu prezintă o regiune transmembranară.
Partea cea mai mare a lanțului greu (a) este organizată în 3 domenii globulare (a 15
a2, «3), care sunt expuse la suprafața celulei. Lanțul oare 340 de aminozacizi, 90 în fiecare
domeniu și 60 în fiecare buclă închisă prin câte o punte disulfidică. Lanțul, greu este
ancorat în membrană printr-o porțiune hidrofobă transmembranară, formată din 40 de
reziduuri de aminoacizi. în citoplasmă există o scurtă coadă hidrofilă (din 30 de
aminoacizi) la capătul carboxiterminal.
Buclele, în structură tridimensională, formează o nișă (între «i și a 2) destinată
legării epitopilor din antigenul care va fi prezentat de APC. Ancorarea celulară este
realizată de o regiune transmembranară și una intracitoplasmatică (C-terminală). f} 2-
microglobulina, codificată pe alt cromozom, este formată dintr-un lanț de 99 aminoacizi cu
structura globulara compactă, asemănătoare lanțurilor de superfamilie de Ig.
Aspectul tridimensional al moleculei a fost evidențiat prin cristalografie cu raze
X. Domeniul oti și p2-microglobulina (p2m) au secvența aminoacizilor și structura
compactată, menținută de punți S-S, similară cu cea a domeniilor Ig. Domeniile ai și a 2 se
încolăcesc împreună pentru a forma o structură unică, o cavitate realizată dintr-un planșeu
rigid, cu structură de foițe P plisate și 2 pereți laterali creați din două spirale ale lanțului
polipeptidic , două a helixuri. Această nișă lungă reprezintă zona în care se leagă peptida
antigenică (epitopul) de
COOH
Fig.6.111. Structura moleculelor MHC de clasa 1.
Apar apoi (între ziua 6-10) foctorii hepersensibilității tardive, iar anticorpii ajung la
un titra maxim de abia după 10-14 zile. înseamnă că împotriva unor astfel de ținte
(celule infectate viral) rotai esențial îl au această categorie de limfocite.
în același timp s-a constatat, de către Terasaki și Gorrer, ca animalele
timectomizate neonatal, iradiate sau la care s-a practicat un drenaj limfatic prelungit
acceptă întotdeauna un transplant dar mor ulterior din cauza infecțiilor bacteriene
sau virale. Pentru a preveni acest deznodământ este suficientă administrarea a 10.000
limfocite alogene. Concluzia este că linifocitele joacă rol și în apărarea antiinfecțioasă
și în transplantare.
6.3.1.2. Restricția de histocompatihilitate
LT citotoxic “nu vede” virusul liber ca atare, ci numai celuia infectată viral. Acest
fenomen este posibil deoarece virusul își trădează prezența exprimând la suprafață o serie
de determinanți antigenici. Se realizează în acest fel o dublă recunoaștere a celulei
infectate viral de către LTc: pe de o parte a “self-ului” - adică a MHC I prezente în mod
natural pe propriile celule - inclusiv pe cele infectate viral, iar pe de altă parte, prin
receptorii specifici se cuplează cu determinantul antigenic al proteinei străine - virale.
Această dublă recunoaștere are ca scop eliminarea celulelor proprii alterate prin infectarea
virală sau cu un parazit intracelular, înainte ca acesta sa se înmulțească prea mult și să
atace alte celule. Ea are drept urmare imposibilitatea distrugerii unor celule străine chiar
infectate cu același virus, deoarece la nivelul, acestora nu există molecule MHC proprii.
Această proprietate poartă numele de restricția de histocompatibilitate.
Toate celulele nucleate dintr-un organism animal, prezintă anumite molecule sau
antigene specific determinate de structuri ereditare și care îl fac unic printre membrii
aceleași specii. Aceste antigene de histocompatibilitate constituie cartea de vizită care
singularizează un individ la fel ca și amprentele digitale. Datorită lor, sistemul imun are
capacitatea de a recunoaște ceea ce îi aparține ca propriu (seif) și ceea ce îi este străin
(non-self).
0.2, MHC II
Este format din asocierea necovalentă a două lanțuri polipeptidice a (34 kDa) și
lanțul Ș (29kDa) prezintă fiecare două domenii extracelulare (a b a2 și respectiv Pi și p2), o
regiune transmembranară și o coadă citoplasmatică. Ambele lanțuri sunt codificate în
regiuni HLA-D strâns linkate. Majoritatea epitopilor HLA se găsesc la nivelul lanțului p.
Mai există un alt lanț. (31 kDa), lanț invariat (Ii) - nu prezintă polimorfism -, ale
cărui gene sunt plasate pe cromozomul 18 la șoareci, deci sunt distincte de cele pentru
MHC. Proteina Ii este unică fața de majoritatea proteinelor prin faptul că are o orientare
opusă în membrană și un subset de molecule Ii este asociat cu proteoglicanul condroitin
sulfat. Aceste trăsături particulare ale Ii sunt prezente și în cazul receptorului pentru
transferină. Se pare că lanțul Ii este important pentru prezentarea MHC restrictantă a
antigenului.
. peptid
Cupa de legare a
Membrană celulară
COOH COOH
Fig.6.rV. Structura moleculelor MHC de clasă II.
Antigenele MHC fac parte din superfamilia imunoglobulinelor. Examinarea
structurii de bază a MHC I și II pentru a studia omologia dintre ele a demonstrat că
ambele molecule pot fi considerate membri ai superfamiliei imunoglobulinelor:
prezintă regiuni legate prin punți disulfidice, care au o structură terțiară similară
domeniilor constante sau variabile ate imunoglobulinelor.
> producerea de anticorpi anti-MHC la recipientiil mconipatibil (anticorpi tip IgM și IgG)
în cazul transplantelor
> Reacția limfocitara mixta (ML.R): răspunsul limfocitelor T la antigene MHC, cu
transformarea blastică a limfocitelor stimulate
> Reacția
Ifr.Un , ; U.-1 t,l . '• ’ ’ . i
icul
aparat Golgi
Fig.6.V. Compartimentele celulare majore
ffeii pifvsî.f
\
ț:,p! kV'W»1 \
Domeniul hidrofbb
Ltimeniii RE ânsmembranar
Membrana RE
Citosol Domeniul de
Legare a ATP
M&t ATP-1 cât și ATP-2 prezintă un domeniu hidrofob și un domeniu care leagă
ATP-ul, care prin asamblare formează un transportor cu 4 domenii. Domeniul care leagă
ATP-ul este plasat în citoplasmă celulei, în timp ce domeniul hidrofob traversează
membrana RE și poemină în lumen.
Cele două gene pentru TAP se găsesc în regiunea genelor pentru clasa a lift a
complexului MHC (între genele DP și DQ), fiind strâns asociate cu două gene numite
LMP (low molecular weight polypeptides), care codifică proteine cu greutate moleculară
joasă, componente ale proteazomului. Mutațiile genelor TAP împiedică prezentarea
antigenului de către moleculele MHC de clasă I.
Moleculele MHC de clasa I nou sintetizate sunt reținute în interiorul RE într-o
formă parțial pliată până în momentul legării peptidului; în absența peptidului moleculele
MHC I sunt instabile, fiind susceptibile la degradare în RE. Aceasta este explicația faptului
că celulele cu mutații ale genelor TAP-1 sau TAP-2 nu reușesc să exprime moleculele
MHC I pe suprafața celulară.
Lanțurile a nou sintetizate ale MHC I se leagă rapid de o moleculă de 88 kDa
exprimată pe membrana RE, numită calnexină (reține moleculele de MHC I parțial pliate
în RE). Calnexina se mai asociază în RE cu alte proteine imature parțial pliate ca TCR,
imunoglobuline, MHC II, având un rol în asamblarea multor molecule cu roluri
imunologice importante. în momentul în care p2m se leagă la lanțul a al MHC I,
heterodimerul a: este eliberat de pe calnexină.
CELULA
CITOSOL
aspiri.r = __ .x, __
asociate cu calnexina.
CEH LA __
crrosoL
Lanț Ii RETICUL ENDOPLASMATI
cainoxină citosolice
Veziculă
exportată din RE
CITOSOL
Rezumat
Antigenele HLA I și clasa a H-a, total diferite sunt codate de gene localizate
pe brațul scurt al cromozomului 6 uman.
MHC clasa I,format din HLA-A,HLA-B și HLA-C nu cuprinde decât o
singură genă pentru fiecare moleculă de mai sus, care produce lanțul asociat cu o 2-
154
microglobulină. "Buzunanil” format ele domeniile a 1 și a 2, purtătoare ale
polimorfismului, acceptă un peptid endogen de 9 AA, provenit din proteinele proprii sau
de la un virus mtracelular. Prin intermediul TCR, limfocitele T citotoxice CD8+ recunosc
numai peptidele antigenice prezente de la HLA clasa 1 (restricție HLA). Molecula
accesorie CD8 este necesară pentru recunoașterea părții constante a domeniului. «3 a
HLA I. Astfel limfocitele T citotoxice pot supraveghea toate celulele din organism, HLA
calasa I fiind cvasiubicuitare. MHC calasa a Ii-
а, cu HLA-DR,HLA-DQ și HLA-DP posedă o genă A și o genă B pentru formarea
heterodimerilor a/p ai moleculei HLA-IL în ” buzunarul” format de domeniile al, pl
purtătoare ale polimorfismului se leagă un peptid exogen cu 12-20 AA, provenit dintr-o
proteină endocitată. HLA clasa a II-a nu sunt prezente cu câteva excepții decât pe celulele
prezentatoare de antigen. Rolul lor este de a permite răspunsul imun determinat de
limfocitele T helper CD4+. Prin intermediul TCR, limfocitele T helper CD4+ recunosc
numai peptidele antigenice prezentate de HLA caisa II (restricție HLA). Molecula
accesorie D4 completează reacția de recunoaștere a părții monomorfe a regiunii p2 a
MHC clasa a II-a.
în domeniul transfuziei sau grefei de organ, HLA. clasa I sau a II-a pot interveni
în mod egal în fenomenul de rejet. Legătura dintre HLA și diferite boli poate fi datorată
unei asocieri care necesită un studiu intrafamilial sau o legătură care traduce un risc
relativ între subiecții bolnavi și subiecții normali din aceeași populație.
HLA-A Al A*01011a0102
15
7
A2 A*02011a0213
A3 A*0301 la 0302
A9 A23 A*2301
A24 A*2401 la 2403
A10 A25 A*2501
A26 A*26011a2604
A34 A*3401 la 3402
A66 A*6601 la 6602
AII A*1101all02
A19 A29 A*2901 la 2902
A30 A*3001 la 3003
A32 A*3201
15
8
A33 Â*31011 la 31012
A74 A*7401
A24 A*2403
A28 A68 21*668011,68012
A69 A*6901
A36 A*3601
A43 A*430l
A*8001
HLA-B B5 B51 B*5101 la 5105
B52 B*52011 la 52012
B7 B *0701 Ia 0704
B8 B*0801 la 0802
B10 B72 B*1503
B1.2 B44 B*44021a4404
B45 B*4501
B13 B*1301 la 1302
B14 B64 B*1401
B65 B*1402
B15 B*15Î1
B15 B62 B* 1501,1504-1508
B63 B*1516-1517
B75 B*1502
B76 B*1512,1514 la 151.9
B77 B*1513
B*1518
B16 B38 B*3801 la 3802
B39 B*3903 la 3904
B17 B57 B*5701 la 5702
B58 B*5801
B18 B*1801 Ia 1802
B21 B49 B*4901
B5O B*5001
B22 B54 B*5401
B55 B*5501 la 5502
B56 B*5601 la 5602
B27 B*2701 la 2708
B35 B*35O1 la 3508
B37 B*37O1
B39 B*3901,39013la 39021
B40 B60 BM0011 la 40012
B61 B*40021a4006
B40 B*40031a4006
B41 B*4101
B42 B*4201
B46 B*4601
B47 B*4701
B48 B*4801 Ia 4802
15
9
B51 'W A >< "
B53 B*5301
B59 B*5901
B67 JEF15O9
B70 B*1509
B70 B71 B*1510
B72 B*1503
B73 B*7301
B78 8*7801 i
HLA-C Cwl Cw*0101 la 01025101 1
Cw2 i Cw*0201 la 02022
Cw3 Cw*030Î la 0304
Cw4 Cw* 0401 la 0402
Cw5 Cw* 0501
Cw6 Cw* 0601 la 0602
Cw7 Cw*0701 la 0703
Cw8 Cw* 0801 la 0803
Cw*1201 la 1203
Cw* 1301
Cw* 1401 la 1402
Cw* 1501 la 1504
Cw*1601 la 1602
Cw*1701
Genele HLA clasa II(HLA-D) sunt divizate în subregiuni: DR, DQ, DO, DM,
DN, DP.
Gena este urmată de litera A sau B după lanțul a sau P sintetizat, apoi de un
număr în cazul lanțurilor diferite:
*subregiunea DR= DRA unică și DRB1, DRB3, DRB4 și DRB5;
*subregiunea DQ= DQA1, DQB1;
*subregiunea Dp= DPA, DPB1 (s-au exclus pseudogenele).
16
0
_______DR4______
DRBl* 0401 Ia 0422 _______
' DR5 ~
PRII L, DRB1* 1101.1a 1119 _ DRB1*
DR12 1201 Ia 1203
^.DR6_______ DR13 ; _ DRBl* 1301 la 1319____________
DR14 DRB1* 1401 la 1418
DR7 DRBl* 0701
DR8 DRBl* 0801 la 0811
DR9 DRBl *0911 la 09012
DR10 _ DRBl* 1001
DRB3 DR52 DRB3*0Î01
DRB3*030Î
DRB4 DR53 DRB3*01011a0103
DRB5 DR51 DRB3*0101 la 0203
DQA1 DQAP01.01 Ia 0104
DQAP0201
DQA 1*0301 îa0302
- - --------- DQAl*0401
16
1
E. Celule Kupffer
2. Celulă implicată în mod principal într-o interacțiune cu o peptidă antigenică
purtată de un antigen HLA de clasă II pe o celulă prezentatoare:
A. Limfocit T auxiliar
B. Limfocit T citotoxic
C. Limfocit B
D. Celulă NK (natural kille)
E. Macrofag
3. Antigenele HLA sunt:
A. Izoantigene
B. Alloantigene
C. Lipsite de rol în respingerile de grefă
D. Recunoscute de limfocitele autologe
E. Codate de gene purtate de cromozomi, diferiți după clasa lor I sau II
4. Anticorpii anti-HLA:
A. Sunt anticorpi naturali la subiecți neimunizați
B. La o multipară, reacționează cu limfocitele tatălui copilului
C. Pot rezulta din transfuzii
D. Pot să se dezvolte după grefa de rinichi allogenică
E. Eventual pot fi utilizați ca reactivi pentru tipajul HLA
5. Clasa respectivă de antigene HLA este :
A. I pentru HLA-A
B. II pentru HLA-B
C. III pentru HLA-C
D. I pentru DQ
E. II pentru DR
6. Proprietate (tăți) asociată (e) antigenelor HLA de clasă II:
A. Legătură HLA boli autoimune
B. Instructaj timic al limfocitelor T
C. Stimulare principală m reacție limfocitară mixtă
D. Ținte a efectorilor în respingerea de grefa
E. Reacție a grefonului împotriva gazdei
7. Indicați propoziția inexactă referitoare Ia complexul HLA :
A. Transmitere autozomică dominantă
B. Fiecare genă HLA-A posedă numeroase allele
C. Genele HLA-A au o segregare independentă de genele HLA-B în cursul
meiozei normale
D. Anumite altele HLA sunt associate susceptibilității anumitor boli
E. Reacția limfocitară mixtă este datorată unei diferențe de antigene de-
clasa II între cele 2 populații celulare
8. Celulele care exprimă în mod constitutiv antigenele HLA de clasa II s
A. Limfocite B
B. Limfocite T
C. Macrofage
D. Celule Kupffer
E. Keratinocite
16
2
9. Dintre deficitele urmtoare, care este(sunt) transmise cu grupele HLA?
A. Deficit de C2
B. Deficit de C4
C. Deficit de Properdină
D. Deficit de 21-hidroxilază
E. Deficit de b eta-2-microglobulină
10. Referitor Ia sistemul HLA :
A. Moleculele de clasă II nu apar pe limfocitele B decât după activare
B. Genele HLA sunt expresie codominantă
C. Moleculele de clasă I au un singur lanț
D. Lanțul ușor al moleculelor de clasă II este beta-2-microglobulina
E. Există o asociere între anumite grupe HLA și anumite boli
11. Antigenele de clasă II ale complexului major de histocompatibilitate :
A. Sunt exprimate de limfocitele B neactivate
B. Sunt exprimate de limfocitele T neactivate
C. Sunt antigene de transplantare fără o altă funcție imunologică
D. Conțin un lanț ușor care este beta-2-microglobuIina
E. Genele lor sunt de expresie codominantă
12. Pentru a induce un răspuns T, celula prezentatoare trebuie să prezinte antigenul
în asociere cu o moleculă a complexului major de histocompatibilitate, de același
grup ca și donatorul limfocitei T. Acest fenomen este:
A. Toleranță
B. Modulație imunologică
C. Dezechilibru de legătură
D. Restricție HLA
E. Auto-imunitate
13. Proprietate(tăți) asociată (e) antigenelor HLA de clasă I:
A. Control genetic
B. Instructaj timic al limfocitelor T
C. Stimulare principală îh reacție limfocitară mixtă
D. Rol principal într-o respingere de grefa viguroasă
E. Reacție a grefonului împotriva gazdei
16
3
14. în ce mod (ari) dintre cele cinci de mai jos, un bolnav se poate imuniza față de
antigende sistemului HLA ?
A. După o infecție cu citomegalovirus
B. După o sarcină
C. După un transplant de organ
D. După o transfuzie de concentrat eritrocitar obișnuit
E. După o lungă corticoterapie
15. Dintre propozițiile armatoare referitoare Ia produșii genelor de clasă I ale
complexului major de Mstocompatibilitate a omului, una singură este exactă.
Care?
A. Ei sunt prezenți doar pe limfocite
B. Ei sunt puși în evidență prin reacții de aglutinare
C. Ei joaca un rol important în activarea complementului
D. Ei sunt constituiți din două lanțuri, cu greutăți moleculare diferite
E. Ei nu induc formarea de alloanticorpi
16. La nivelul antigenelor de histocompatibilitate de clasă I, specificitâțile
alloantigenice simt purtate de:
A. Lanțul ușor
B. Lanțul greu
C. Beta-2-microglobulina
D. Lanțul invariant
E. Nici, un răspuns nu este exact
17. La om, cromozomul care poartă genele complexului major de
histocompatibilitate este cromozomul:
A. 2
B. 6
C. 12
D. 14
E. 22
18. Antigenele HLA de clasă I:
A. Sunt glicoproteine
B. Au o structură în domenii
C. Sunt lipoproteine
D. Au două lanțuri reunite prin legăturile ne-covalente
E. Au beta-2-microglobulină care este suprtui specificității allotipice
19. Care este probabilitatea de “a găsi” o identitate a antigenelor de clasă I și de
clasă II a complexului major de histocompatibilitate a omului la doi indivizi
neînrudiți?
A. 10exp-l
B. 10exp-2
C. 10exp-3
D. 10exp-4
E. <10exp-4
20. Punerea în evidență a antigeleloi
de:
A. Coombs direct
16
4
B. Linifocitotoxicitate
C. Prin cultură mixtă limfocitară
D. Hemaglutinare
E. Coombs indirect
21. Dintre propozițiile următoare care se aplică antigenelor de histocompatibilitate
de clasă II?
A. Exprimate de toate celulele nucleate
B. Formate din 2 lanțuri de aproximativ 28 și respectiv 33 kD
C. Au o structură în domenii
D. Joacă un rol în fenomenele allogenice ale recunoașterii antigenelor non-HLA
de către celulele citotoxice
E. Joacă un rol în fenomenele de cooperare celulară B-T-macrofage
22. Antigenele HLA de clasă I sunt molecule implicate în interacțiuni celulare
în cursul răspunsului imun. Ele intervin mai ales în cooperarea între:
A. Limfocitul T “helper” și limfocitul T supresor
B. Limfocitul T și limfocitul B
C. Monocit (sau macrofag) șiT limfocit
D. Limfocit T citotoxic și ținta sa
E. Celula NK și ținta sa
23. Antigenele de histocompatibilitate de clasă II Ia om sunt:
A. Antigenele HLA A și B
B. Omologul antigenelor șioarecelui
C. Formate din două lanțuri de alfa si beta
D. Formate dintr-un lanț greu și din beta-2-microglobulină
E. Prezente pe toate celulele nucleate
24. Produșii genelor de clasă I a complexului major de histocompatibilitate:
A. Sunt prezenți pe toate celulele nucleate ale organismului
B. Pot fi puși în evidență prin reacția de cultură mixta de limfocite
C. Au un lanț ușor constituit din beta-2-microglobulină
D. Pot fi detectați cu ajutorul anticorpilor anti-DR
E. Sunt recunoscuți de limfocitele T citotoxice
25. Antigenele de clasă II ale complexului major de histocompatibilitate:
A. Sunt exprimate de limfocitele B ne-activate
B. Sunt exprimate de limfocitele T ne-activate
C. Sunt exprimate de anumite macrofage
D. Sunt prezente în anumiți factori de cooperare produși de celulele T
E. îsi văd expresia crescută de către interferon
26. Antigenele de clasă I ale sistemului HLA sunt:
A. Definite serologic
B. Prezente pe toate celulele nucleate
C. Codate de locusul HLA-A, -B sau -C
D. Ținta T limfbciteIorCD8+ în caz de reacție de respingere
E. Ținta limfocitelor B în caz de reacție de respingere
27. Genele locusitlui HLA-DR uman cedează pentru anti
A. Toate celulele organismului, cu excepția hematiilor
16
5
B. Limfocitele T
C. Hematii
D. Plachete
E. Celulele endoteliale activate
28. Referitor Ia aiitigenele de clasă I ale complexului major de histocompatibilitate,
desemnați răspunsiil(rile) exact (e ):
A. Sunt codate de gene situate pe brațul scurt ai cromozomului 6
B. Sunt formate dintr-un lanț greu asociat în mod necovalent cu o moleculă de
beta-2-microglobulină
C. Nu sunt exprimate pe limfocitele T în repaus
D. Sunt tipate cu ajutorai reacției de cultură mixtă limfocitară
E. Posedă o secvență intracitoplasmică în mod particular lungă
29. Face (fac) obiectul unei restricții de către antigenele HLA de tip II:
A. Citotoxicitate a limfocitelor T gama-delta
B. Cooperare legată B-T
C. Interacțiune celulă T ~ celulă prezentând antigenul
D. Recunoașterea antigenului de către limfocitele T CD8
E. Citotoxicitate prin celulele NK (natural killer)
■ BD 16 B
B .A 1IBI B
B : BD Oif ABD
< BCDE liil E
5 i. AJJ llil B
fi ' ABCE cilii BCE
7 .. C lin D
B ACD 23 BC
' ABD felii ACE
1 BE 25 ACE
10 E 26 ABCD
1 D 27 EB
1 BDE 28 ABD
3
B . BCD 29 BC
1l D
5
16
6
Capitolul 7
COMPLEMENTUL
* factorul I este o endopeptidază care cliveaza C4b în C4c si C4d și inactivează C3b
în C3bi apoi. în C3dg. Ea intervine într-o manieră asemanatoare și în calea alterna.
* C4bp (C4 binding protein) disociază complexul C4b2a și are rol de cotactor pentru
factorul I.
16
8
* N carboxipeptidaza lizează C3a, C4a, C5a prin clivare
Factorii celulari:
* DAF(decay accelerating factor)
* MCP(membrane cofactor protein)
* CR1 (complement receptor 1)
Acești factori inhibă activarea complementului la nivelul celulelor autologe și
omologe prin disocierea C3 convertazei căii clasice,
7.2.1. Activarea
Calea alternativă constituie una dintre primele linii de apărare a organismului
contra unui agent patogen, înaintea constituirii răspunsului imun. Această cale poate fi
activată de către diferite microorganisme precum și de numeroase substanțe neimune,
precum:
* bacterii Gram+ sau ~ (ex streptococcus pneoumonie)
* virusuri (ex celule infectate sau transformate de către virusuri)
* fungi (ex candida albicans)
* paraziți (ex schistosoma mansoni, Trypanosoma cruzi)
* diverse substanțe: lipopolizaharide bacteriene(LPS), endotoxine bacteriene, zymosan,
insulina, fibre de azbest, hemoblogină, prafuri, unele substanțe de contrast utilizate în
radiologie, responsabile de reacția anafilactoidă.
Calea altenă poate fi activată în complexele imune care cuprind IgG sau IgA.
Substanțele căii aleterntive și de amplificare cuprind:
* C3.în plasmă prin proteoliză spontană a C3 sunt formate în permanență mici cantități de
C3b. Moleculele de C3b se fixează de suprafețele acceptoare în particular de peretele
microorganismelor sau de celulele infectate și alterate. Câteva bacterii a căror structură
este bogată în acid sialic pot evita acțiunea sistemului complement. La rândul sau C3b
acționează asupra factorului B.
* Factorul B. Element al căii de amplificare, factorul B este ciivat în Ba și Bb. Complexul
C3bBb format în prezența ionilor de Mg2, constituie C3-convertaza alternativă care
cliveaza noile molecule de C3 în C3b. Acest clivaj accelerat de C3 dă naștere la C5-
convertază(C3bBb)
* Factorul D. Factor prezent sub formă activă în ser înainte de activarea C, clivează
factorul B ceea ce facilitează formarea complexului C3bBb.
Ansamblul factorilor activatori ai căii clasice și alternative realizează o bluclă de
amplificare care permite transformarea numeroaselor molecule de C3 în C3b astfel încât
C3b să acopere (opsoniezeze) peretele bacterian.
Există două tipuri de suprafețe:
* Suprafața /9activatoare” sau ,”ao factorul B și permite accelerarea reacției;
* Suprafața neactivatoare bogată în acid sialic care fixează factorul H, cofactor al
factorului I care scindează C3b și protejează astfel celulele gazdei fața de liza.
7.2.2. Reglarea
16
9
Factorii plasmatici:
* factorul P sau properdina crește durata de viață pentru C3b și stabilizează complexele
C3bBb și respectiv(C3bBb)n
* factorul H sau beta-lH globulina disociază complexele menționate mai sus și acționează
ca un cofactor al factorului I
* factorul I sau inactivatorul C3b a fost descris și în calea clasică pentru acțiunea sa asupra
C4b și respectiv asupra C3b. Factorul I intervine în calea alternativă prin inactivarea
C3b în C3bi și a C3bi în Cdg, împreună cu cofactorul H și CRI.
Factorii celulari:
* CRI. Acest receptor pentru complement este prezent pe numeroase celule și poate fixa
C3b împiedicând acțiunea factorului B și facilitând acțiunea factorului I.
* DAF este o substanță membranară care inactivează C3bBb asemănător inactivării C4b2a
în cadrul caii calsice.
* gp 45-70 este o proteină cu rol inhibitor asupra C3~ convertazei
772.3. Reglarea
Factorii plasmatici
* Proteina S sau vibronectina. Proteina S inhibă inserția la nivel plasmatic a complexelor
de atac ale membranei și se leagă de complexul C5b7, pe care îl inactivează.
Factorii celulari:
* proteina membranară HRF (homologus restriction factor) sau CD59 (protecnina),
proteina HRF inhibă activitatea litică a complementului împiedicând polimerizarea C9 și
protejând astfel celulele seif. Bacteriile nu au această proteină și nu sunt protejate.
Pentru unele teste in vitro așa cum este testul limfocitotoxicitate este necesară utilizarea
complementului unei alte specii (ex iepure) pentru că proteinele nu sunt protectoate
decât pentru C9 omolog astfel încât DAF,CD14 și respectiv LAF3 sunt fixate la pătura
bilipidică printr-o punte fosfatidil- inozitol glican(PIG)
* CRI, DAF, gp 45-70 au fost deja descrise la nivelul caii alternative.
Câteva bacterii sunt rezistente la acțiunea sistemului complement spre ex.
Slamonela minnesota are capacitatea de a îndepărta C9 iar Neisseria împiedică inserția
complementului la nivel mebranar.
73. Activarea
17
0
în membrană, apoi mai multe molecule de C9 vor forma un complex membranar
C5B9m.
* C9 Această proteină are două proprietăți:
- de ase insera la nivel membranar grație unei fețe hidrofobe;
- de a polimeriza, formând astfel peretele unei soluții de continuitate de circa 1.0 nm
în diametru Ia nivelul membranelor celulelor țintă (limfocitul T utilizează o
substanță numiată perforina, asemănătoare cu C9). Formarea sau fixarea
complexului C5b9 în cantități sublitice la suprafața celulelor antrenează sinteza și
eliberarea mediatorilor inflamației (leucotriene, IL-1).
17
1
CR3 sau receptorul pentru C3bi se găsește pe monocite, macrofage, neutrofile și pe
celulele foliculare dendritice. El permite fenomenele de aderență imună precum și
fagocitoza particulelor acoperite de C3bi sau citoliza bacteriei prin fenomenul de ADCC .
CR3 permite de asemenea prezentarea antigenului prin intermediul celulelor dendritice.
17
2
7.5.3. Apărarea anti infecțioasă (prin fenomenul aderentei imune la opsonizare)
Prin mecanisme asemănătoare, agenții infecțioși pot fi acoperiți de C3b sau C3bi
care sunt recunoscuți de diferiți receptori prezenți la nivelul diferitelor celule fagocitare
esențiale neutofile și macrofage. După aderare acestea vor fagocita microorganismele.
Diferite microorganisme au dezvoltat mecanisme de rezistență la acțiunea complementului
ex prezența unei capsule care împiedică activarea căii alternative, sintetizarea unor
substanțe care fixează C3b sau antrenează o rezistență la inserția complexului de atac al
membranei. în mod similar, în cazuri patologice, celulele și în particular hematiile acoperite
de C3b ca urmare a unei reacții prin alloantiorpi sau prin autoanticorpi pot fi eliminate în
principal la nivelul ficatului (ex hemoliza intratisulară hepatică în cursul unei maladii
cronice a aglutinelor reci).
Funcțiile complementului
în patologie acțiunea complementului se întâlnește în:
* unele cazuri de reacție analfilactoidă. O activare masivă a complementului prin diferite
substanțe cum ar fi produsele de contrast pentru radiografii conduc Ia reacții
anafilactoide generalizate. Alegerea substanțelor de sinteză pentru perfuzii trebuie să fie
foarte selectivă .
* unele procese litice. Hemolizele intravasculare provin de la anticorpii care au fixat
complementul (hemolizinele). Ele pot fi intratisulare și fac să intervină macrofagele, în
principal celulele Kuppfer.
* afecțiunile în care sunt implicate complexele imune. Complexele imune împreună cu
complementul , depuse în țesut, participă în leziunile vasculare prin reacții de
hipersensibilitate de tip II. Fenomenul lui Arthus asociat unor pneumopatii profesionale
face să intervină precipitinele care fixează complementul.
* fenomenele de respingere a alorgrefelor sau a heterogrefelor care fac să intervină
anticorpii naturali sau dobândiți în complementul care stă la originea coagulării
17
3
intravascule și necroza organelor grefate.
Sarcina complementului este mică la naștere până la 2 ani și este crescută odata cu
înaintarea în vârstă.
în patologie se poate observa:
« O creștere a sarcinii complementului în cazul sindroamelor inflamatorii, cancere
limfosarcoame, maladia lui HODGKIN.
17
4
« O diminuare în următoarele circumstanțe:
17
5
defect prin citometrie de flux, folosind anticorpi anti-DAF HRF sau MCD pe leucocite.
Complementul intervine în fenomenele inflamatorii și în apărare anti-infectioasă
interacționând de asemenea cu sistemele de contact de coagulare și de fibrinoliză.
Rezumat
După expunerea de până acum, este tentant să comparăm două sisteme complexe și
echilibrate cum sunt complementul și coagularea:
• Amblele cuprind o mulțime de factori, majoritatea inactivi, la starea de răspuns care
constau dintr-o cascadă de reacții enzimatice pentru sosirea factorului final C9 sau
fibrinogenul
• Ambele sunt compuse din două căi de activare care se finalizează cu o cale terminală
comună.
• Ambele sunt constituite din activatori și dintr-un număr aproape echivalent de inhibitori.
în fine o hemeostazie perfectă este necesară în cele doua cazuri.
Pentru complement este vorba despre creșterea în. caz de introducere a
microorganismelor printr-o inflamație locală, intraclinica și invers, nedeclanșarea
ușoară sau creșterea înceată ceea ce va da o stare inflarnatorie cronică ca urmare a
unui șoc cronic anaflactic. Pentru bomeostazie este necesar a acoperi o rană, sursa
unei hemoragii și nu de a crea o tromboză intravasculară.
Această comparație no este întru totul științifică. Unii autori iară îndoială în
mod abuziv au vrut să facă unul din cete două sisteme o copie a celuilalt. Totuși
interacțiunile unuia cu celălalt există: Clinh este inhibitor întâi pentru complement
prin CI și pentru sistemul de contact al coagulării, Majoritatea feciorilor celor două,
sisteme sunt sintetizate în ficat sau mai puțin degradate în monocite/macrofage sub
formă inactivă.
17
6
D. Piesă J
E. Beta 2 microglobulină
4. Dintre enunțurile următoare referitoare la fragmentul Fc al imunoglobulinelor,
indicați care este fals:
A. Este antigenic
B. Permite IgG să traverseze placenta
C. Permite fixarea IgE la mastocite
D. Fixează componentei CI al complementului în IgA
E. Este locul de fixare al lanțului J, în IgA
5. Lanțul greu Mu al IgM:
A. Are 5 domenii
B. Poartă reziduuri glucidice
C. Se asociază exclusiv cu lanțurile ușoare lambda
D. Poartă alotipurile Gm
E. Prezintă o singură regiune hipervariabilă
6. Fragmentul Fc al iiriunoglobiilinelor este implici
mai multe dintre celulele, structurile saii moleculele următoare:
A. Constituenți ai complementului
B. Macrofage
C. Placenta
D. Antigne
E. Mastocite
7. Dintre imunoglobiilinele următoare^ care este(sunt) cea(cde) care are(au) 4
domenii constante ?
A. IgG
B. IgA
C. IgM
D. IgD
E. IgE
8. Particularitate (tați) ale IgM
A. Masă moleculară de aproximativ 900000 daltoni
B. în ser, se prezintă de obicei sub forma unui, pentamer
C. Traversează placenta
D. Principalul receptor al antigenului pe membrana limfocitelor B
E. Izotip al anticorpilor “naturali” ai grapelor “ABO”
9. IgA secretarii se află în mod normal în:
A. Lacrimi
B. Lichidul cefalo-rahidian
C. Salivă
D. Colostru
E. Umoarea apoasă
10. Funcția(iile) celulei epiteliale digestive în excreția luminai! a IgA
secretarii:
A. Producerea de piesă J
17
7
B. Producerea de piesă secretorie
C. Producerea de receptori de imunoglobuline polimerice
D. Internalizare și transport
E. Asamblare pornind de la lanțuri grele și ușoare
11. Piesa secretorie de IgA este sintetizată de:
A. Monocite
B. Plasmocite
C. Macrofage
D. Celule epiteliale
E. Polinucleare neutrofile
12. Proprietate a situsului anticorp al imunoglobulinelor:
A. Purtat de regiunea balama
B. Constituit doar din regiunile hipervariabile ale lanțurilor ușoare
C. Constituit doar din regiunile hipervariabile ale lanțurilor grele
D. In mod obișnuit, constituit din 6 regiuni hipervariabile
E. Nici unul dina ceste răspunsuri nu ste exact
13» Metoda(le) irtilizată(e) pentru dozarea subclase)
A. Imunodifnzie radiată
B. Dublă difuzie în gel ( metoda Ouchterlony)
C. Imuno-electroforeză
D. Tehnica imuno-enzimatică (ELISA)
E. Nefelometrie
14 Care este proprietatea fragiiientuliii Fc al IgM:
A. Recunoașterea antigenului
B. FixareaClq
C. Regiunea care permite pasajul transpîacentar
D. Activarea mastocitelor
E. Nici unul din răspunsurile precedente
15. Imiinoglobiilmele E
A. Sunt sintetizate de către limfocitele T
B. Posedă lanțuri grele care au 4 domenii constante
C. Sunt prezente în granulațiile mastocitelor
D. Circulă în mod special în sânge sub formă de dinieri
E. Au un nivel seric mediu de aproximativ lg/1 la subiecții normali
16. Radioactivitatea idiotipică a imunoglobulinelor este:
A. Asociată cu fragmentul Fc a moleculelor
B. Asociată cu fragmentele Fabale moleculelor
C. Pierdută după fragmentarea imunoglobulinelor cu papaină
D. Recuperată în totalitate în lanțurile ușoare izolate
E. Mascată de fixarea imunoglobulinelor pe receptorul Fc membranar al
monocitelor
17. Care este(sunt) afirmația(iile) adevărată(e)?
A. IgG străbat bariera placentară pe toată durata sarcinii
B. IgG nu străbat bariera placentară decât după a 20-a săptămână
C. IgA practic nu străbat bariera placentară
17
8
D. IgA străbat bariera placentară începând cu a 30-a săptămână de sarcină
E. IgM prezente în sângele cordonului sunt de origine fetală
18. Pentru imuranoglobulmele A seeretorii umane:
A. Lanțul alfa este în mod special distinct de cele ale IgA serice
B. Piesa secretorie este sintetizată de plasmocit
C. Lanțul J este sintetizat de celulele epiteliale
D. Piesa secretorie facilitează pasajul transpîacentar al IgA
E. Există două izotipuri
19. Semiviața plasmatică a IgG )sau a subclasei lor principale Ia om este de:
A. Douăsprezece ore
B. Douăzeci și patru de ore
C. Trei zile
D. Trei săpămâni
E. Șase săptămâni
20. Un antigen complex (DNP-BSA) injectat Ia un animal induce Ac de clasă IgG. Ac
tratați cu enzime (papaina. pepsină) sunt desficufi în mai multe fragmente. Care
este cel care precipită cu (DNP-BSA)?
A. Fab
B. F(ab’)12
C. Fc
D. Fd
E. Fv
21. Proprietatea(tățile) IgM seric:
A. Conține piesă secretorie
B. Conține piesă J
C. Format din 4 subunități
D. Lipsită de reziduuri dulci/zaharoase
E. Lanț greu mai lung decât cel al IgG
22. La om, imonoglobulinele G:
A. Sunt imunoglobulinele cele mai numeroase în serul normal al adultului
B. Sunt imunoglobulinele cele mai numeroase în serul normal al nou- născutului
C. Sunt imunoglobulinele a căror durată de viață în ser este cea mai lungă
D. Sunt imunoglobulinele cele mai numeroase în secrețiile digestive
E. Majoritatea dintre ele sunt capabile să traverseze bariera placentară
23. Rearanjarea genelor lanțurilor grele:
A. O precedă pe cea a lanțurilor ușoare
B. Trebuie să fie funcțională pentru maturarea ulterioară în linia B
C. Este indusă de stimularea antigenic
D. Implică un mechanism mai simplu decât pentru un lanț ușor
E. Nici unul dintre aceste răspunsuri nu este exact
24. Prezența unei IgM monoclonală:
A. Este suficientă pentru a da diagnosticul de boala Waldenstrom
B. Poate fi observată în anumite crioglobulinemii
C. Este deseori observată în amiloze de tip AA
D. Este frcventă în boala Kahler
17
9
E. Este deseori observată în boala aglutininelor la rece
25. Ai doilea domeniu constant al lanțului unei IgG aparține fragmentului:
A. Fab
B. F(ab’)12
C. Fc
D. Fd
E. Fv
26. UII receptor pentru fragmentul
A. Este prezent pe macrofage
B. Este prezent pe celulele K
C. Este prezent pe anumite limfocite T
D. Este prezent pe lirnfocitele B
E. Intervine în formarea frozetelor” în .prc
de oaie
21, Proprietatea(tățile) domeniilor iiminoglobulinelor:
A. Constituite din aproximativ 1.10 acizi aminați
B. Posibilitatea unei punți disulfurat inter catenare
C. Prezența unei punți disulfurat intracatenare
D. Domenii ale aceluiași lanț constituie structuri globulare
E. Codificate de exoni distincți
28. Dozajul IgE serice este realizat prin:
A. Imunodifuzie radiată (Mancini)
B. Radio-imunologie
C. Imunonefelometrie
D. Imuno-enzimologie
E. Imuno-electroforeză
29. IgM:
A. Pot avea regiunii variabile identice cu cele ale unor IgG
B. Nu sunt produse decât în cursul răspunsului primar
C. Sunt codificate de gene purtate de cromozomi diferiți de cei ai IgG
D. Practic nu fixează Clq
E. Au 12 domenii
30. Există gene D în interiorul genelor care codifici pentru:
A. Lanțurile ușoare kappa
B. Lanțurile ușoare lambda
C. Lanțurile grele de imunoglobulină
D. Receptorii de antigene ale celulelor T
E. Lanțurile grele ale antigenelor HLA de clasă I
31. Genele de imunoglobulină Ia om sunt localizate la nivelul:
A. Regiunilor constante ale lanțurilor grele: cromozomul 14
B. Regiunilor variabile a lanțurilor grele: cromozomul 14
C. Lanțurilor ușoare kappa: cromozomul 2
D. Lanțurilor ușoare kappa: cromozomul 12
E. Lanțurilor ușoare lambda: cromozomul 22
32. IgG3 se distinge de alte subclase de IgG prin proprietatea(tățile)
următoare:
A. Semiviață serică scurtă
B. Semiviață serică lungă
18
0
C. Sensibilitate crescută la acțiunea proteazelor
D. Puternică agregabilitate
E. Absența receptorului pentru Clq
33» Indicați propoziția inexactă referitoare Ia fragmeiitiil Ic al IgGj
A. Poate permite fixarea pe receptorul macrofagelor
B. Poate purta situsul de fixare a Clq
C. Este clivat de acțiunea pepsinei
D. Poartă situsul. de combinare cu antigenul
E. Condiționează catabolismul întregii imunoglobuiiiie
34. Care este (sunt) imtinoglobalina (le) uinaiiă(e) care posedă ©(niște) punte(ți)
disalferate intra-Ianț greu suplimentare (în afară de cele care formează bucla de 60 de
reziduuri constitutive ale domeniilor) ?
A. IgGl
B. IgA
C. IgM
D. IgD
E. IgE
35. Rearanjarea (recombinarea) clasei de gene ale lanțurilor grele de
imiiiioglobtilină:
A. Se face prin secvențe recombinante analoge celor implicate în recombinările
VDJ
B. Precedă recombinarea VDJ
C. Apare în limfocitele B producând IgM atunci când IgD apare simultan la
membrana celulelor
D. Se aplică în mod egal lanțurilor ușoare
E. Se face pe regiuni specializate numite regiuni switch
36. IgE și IgM umane posedă proprietatea(tațiie) comună(e) următoare:
A. Domenii C-terminale termolabile
B. Fără regiune balama
C. Patru domenii constante pe fiecare lanț greu
D. Formă circulantă pentamerică
E. Existența receptorilor specifici pe anumite celule
37. IgA secretorie este:
A. Un dimer format din 2 subunități având fiecare 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L
B. Un dimer format din 2 subunități având fiecare 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L,
asociată unei piese secretorii
C. Un dimer format din 2 subunități având fiecare 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L,
asociată unei piese secretorii și unui lanț J
D. Un dimer format din 2 subunități având fiecare 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L,
asociată unui lanț J
E. Un monomer format din 2 lanțuri alfa și 2 lanțuri L, asociată unei piese
secretorii
38. Principalul fragment obținut prin proteoliza IgG cu pepsină este
caracterizat de:
A. Fără activitate anticorpi
18
1
B. Monovalent
C. Bivalent
D. Fără funcții efectoare
E. Fără lanț ușor
39> Indicați afiriMația(iile) corectate) dintre următoarele;
A. IgG și IgM pot traversa bariera placentară la specia umană
B. Macrofagele sunt receptori membranari permițânciu-le să fixeze IgE
C. IgD și. IgE pot fi la originea reacțiilor de hipersensibilitate de tip imediat
D. IgM și anumite subclase de IgG pot fixa complementul pe calea clasică
E. Există mai multe subclase de IgA la om
40. Imunoglobulinele a căror concentrație serică se apropie ce! mai devreme la copil
de cea a adultului aparțin clasei:
A. IgA
B. IgD
C. IgE
D. IgG
E. IgM
41. Reacțiile încrucișate pe care le dau anticorpii cu diferite molecule:
A. Se observă cu anticorpii policlonali
B. Se observă cu anticorpii monoclonali
C. Se- observă după imunizare cu un antigen perfect pur
D. Nu se observă decât între molecule cu structură foarte apropiată
E. Pot fi întotdeauna eliminați prin absorbție convenabilă
42. La naștere, valoarea serică a IgG este în mod normal (în raport cu valoarea
fiziologică a adultului) de:
A. 0%
B. 10%
C. 30%
D. 60%
E. Aproape de 100%
43. Se imunizează un iepure cu IgG umane policlonale purificate:
A. Antiserul va recunoaște imunoglobulinele altor clase
B. Antiserul va recunoaște lanțurile grele gamma
C. Antiserul nu va recunoaște decât lanțurile grele gamma
D. Antiserul va reacționa cu proteinele Bence-Jones
E. Antiserul va fi specific al fragmentului Fc al IgG
44. Pentru ce clasă de imunoglobulină concentrația plasmatică atinge cel mai repede,
în cursul dezvoltării individului, valoarea normală a adultului ?
A. IgM
B. IgG
C. IgA
D. IgE
E. Evoluția concentrației! plasmatice este paralelă pentru cele cinci clase de
imunoglobuline
18
2
45. Indcati care dintre anticorpii sau fragmentele următoare este(suiit) (livalent(i) pentru
fixarea antrenului Î
A. IgM=19S
B. Fc
C. IgD
D. Fab
E. F(afr)2
46. Lanțurile grele și ușoare de imunoglobuline sunt sintetizate;
A. La nivel de polizomi diferiți
B. La nivel de polizomi legați de reticulului endoplasmatic
C. Sub formă de precursori diferiți ai lanțurilor mature
D. La nivelul plasmocitelor diferite
E. Prin celulele pre-B
47. Care sunt fragmentele care pot fi obținute prin degradarea enzimatică a unei
molecule de IgG cu papaină?
A. Două fragmente monovalente prevăzute cu o activitate anticorpi
B. Două fragmente fără activitate anticorpi
C. Fragmente conținând toată partea variabilă doar a lanțurilor grele
D. Fragmente conținând toată partea variabilă doar a lanțurilor ușoare
E. Nici unul din fragmentele enumerate mai sus
48. Referitor Ia IgE, este exact că:
A. Sinteza sa se efectuează sub controlul limfocitelor T
B. Ea se poate fixa cu fragmentul său Fab la receptori ai mastocitelor
C. Ea este sintetizată de polinuclearele bazofile
D. Ea este implicată în reacțiile de hipersensibilitate imediată
E. Ea este termolabilă
49. Dintre imunoglobulinele umane următoare, care este(sunt) cea(cele) care nu
posedă regiune balama la nivelul lanțurilor ușoare ?
A. IgG3
B. IgAl
C. IgA2
D. IgM
E. IgE
50. Fragmentul Fc al unei imunoglobuline este responsabil:
A. De specificitatea anticorp
B. De eventuala sa aptitudine de a fixa complementul
C. De controlul catabolismului său
D. De fixarea pe mastocite, dacă e vorba de o IgE
E. De activarea celulelor NK
51. La vârsta de 3 zile, anticorpii unui nou-născut sunt constituiți în mare parte din:
A. IgA serice materne
B. IgM materne
C. IgG materne
D. IgE pe care le-a sintetizat
18
3
E. IgG pe care Ie-a sintetizat
52. CM care dintre fragmentel.; dr mn e j/zr ■ reacționeze un antiser anti-idiotip ?
A. Fab
B. F(ab’)12
C. Fc
D. F ’c
E. Fv (constituit din regiuni variabile ale lanțului greuși ale lanțului ușor)
53. Indicați caracteristica(cite) care se aplică proteinelor Bence-Jones:
A. Prezența domeniilor VH
B. Prezența domeniilor VL
C. .Prezența domeniilor CH
D. Prezența domeniilor CL
E. Prezența lanțului J
54. Dispunem de anticorpi anti-idiotip specifici față de o IgG- monoclonaia. Acești
anticorpi reacționează împotriva fragiiieiitalui(tor) uriîiător(toare) al (ale) acestei
molecule de IgG:
A. Fab
B. Fc
C. PFC5
D. Fv
E. F(ab’)12
55. Componenta secretorie:
A. Este asociată prin legătură covalentă cu IgA secretorii
B. Este lipsită de reziduuri ozidice
C. Este sintetizată de plasmocite la IgA
D. Formează complexe cu (IgA)2~piesa J
E. Formează complexe printr-o legătură non covalentă ci IgA monomere.
56. Piesa J:
A. Reprezintă partea solubilă a receptorului imunoglobulinelor polimerice
B. Este asociată antigenelor HLA de clasa I
C. Este sintetizată în mod exclusiv de plasmocitele care produc imunoglobuline
polimerice
D. Joacă probabil un rol în formarea IgM pentamerice și a IgA secretorii
E. Nu este secretată de celulele care o sintetizează
57. Un idiotip poate fi:
A. Un determinant antigenic purtat de o moleculă anticorp
B. Un grup de gene ale complexului major de histocompatibilitate
C. Un determinant antigenic individual a unei proteine mielomatoase
D. Un antigen de grup sangvin
E. Un determinant antigenic purtat de către fragmentul Fc al imunoglobulinelor
58. Dintre proprietățile IgA secretorii reținem:
A. Monomere formate din două lanțuri H și două lanțuri L
B. Prezența unui lanț J
C. Absența glicozilării
18
4
D. Prezența unei componente secretorii
E. Pasajul prin celulele epiteliale ale mucoaselor
59. Care este clasa principală de anticorpi produși ca răspuns la un antigeu timo-dependent
?
A. IgG
B. IgM
C. IgA
D. IgD
E. IgE
60. Dintre propozițiile următoare, indicați care se referă Ia IgG
A. Au o greutate moleculară de 150000 daltoni
B. Se pot fixa pe macrofage prin fragmentul Fc
C. Sunt imunoglobuline de suprafață predominante ale limfocitelor B
D. Sunt majoritare printre Ig serice
E. Pot fixa complementul
61. Fragmentul Fab obținut după proteoliza IgG cu papaină este caracterizat de:
A. Fără activitate de anticorp
B. Monovalent
C. Bivalent
D. Fără funcții efectoare
E. Fără lanț ușor
62. Dintre clasele și subclasele de iimmoglobuline următoare, indicați pe cea care
trece în circulația fetalăprin transfer placentar:
A. IgM
B. IgGl
C. IgE
D. IgA polimerică
E. IgA monomerică
18
5
B. Flexibilitatea IgG
C. Specificitatea anticorpii© de Ig
D. Afinitatea anticorpilor
E. Fixarea piesei J a IG polimerice
66. La copil, valoarea serică al IgA atinge în mod normal valoarea adultului
spre vârsta de:
A. 6 luni
B. 18 luni
C. 3 ani
D. 6 ani
E. 13 ani
67. Referitor la IgE:
A. Ea este termostabilă
B. Este un anticorp homocitotrop
C. Ea se fixează pe bazofile
D. Nivelul său seric este de aproximativ 800 unități internaționale/nil la asultul
sănătos
E. Ea joacă un rol de anticorp blocant
68. Care este imunoglobuîina «mană care nu traversează placenta și care este
capabilă să activeze calea clasică a complementului ?
A. IgGl
B. IgG3
C. IgG4
D. IhM
E. IgA
69. Regiunea balama a IgG umane este cuprinsă între domeniile următoare:
A. VHșiCHI
B. CH1 și CH2
C. CH2 și CH3
D. CH3 și CH4
E. VKșiCK
70. IgE au proprietatea(tățile) următoare:
A. Puternică afinitate pentru anumiți receptori mastocitari
B. Nivel seric normal inferior de 1 microgram/ mililitru
C. Inactivate prin încălzire la 56 grade timp de o oră
D. Homocitotropie
71. Greutatea moleculară a IgG umane este (în daltoni )de aproximativ:
A. 25000
B. 70000
C. 150000
D. 300000
E. 900000
72. Genele de structură care codează/codând pentru lanțurile grele conțin în afară de gene
variabile și de gene constante o anuniită(e) femilie(ii) de gene. Este vorba despre:
18
6
A. Gene Kappa
B. GeneDr
C. Gene Ir
D. GeneD
E. GeneJ
73. în IgG policlonale serice, raportul lanțurilor ușoare kappa/lambda este de
aproximativ:
A. 0,33
B. 0,5
C. 1
D. 2
E. 3
74. Fragmentul Fab:
A. Permite fixarea complementului pe cale clasică
B. Posedă două situsuri anticorp
C. Permite fixarea anticorpului pe pereții celulari
D. Permite fixarea antigenului
E. Permite fixarea pe mastocite
75. în cursul răspunsului imunitar secundar, imunoglobuKnele sintetizate sunt mai
ales:
A. IgG
B. IgA
C. IgM
D. IgD
E. IgE
76. Dintre propozițiile următoare, indicați pe cea (cele) care se referă la IgM
serice:
A. Se fixează pe macrofage prin fragmentele Fc
B. Fixează complementul
C. Au o piesă de joncțiune numită J
D. Au o greutate moleculară de 150000 daltoni
E. Pentamerice
77. Idiotiopurile:
A. Sunt purtate de partea Fab a imunoglobulinelor
B. Sunt purtate de regiunea constantă a lanțului greu
C. Au diferiți determinanții antigenici numiți idiotipuri
D. Pot fi definiți prin antiseruri obținute prin auto, allo sau xeno-imunizare
E. Ar fi implicate în regularizarea răspunsului umoral
78s Nivelul J
A. 0,1 g/l
B. lg/1
C. 10g/l
D. 50g/l
E. 100g/I
18
7
79. Bearanjarea genelor lanțurilor ușoare 1,-ambdaî
A. Precedă din punct de vedere cronologic pe cea a lanțurilor Kappa
’ B. Precedă pe cea a genelor lanțurilor grele
C. Se observă în celulele care sintetizează lanțurile Kappa
D. Este în mod necesar funcțională
E. Nici unul din răspunsuri nu este exact
80» Piesa secretorie a IgA ale tubului digestiv este elaborată.;
A. De către macrofagele mucoasei digestive
B. De către celulele epiteliale ale mucoasei digestive
C. De către plasmocitele plăcilor Peyer
D. De către limfocitele B care infiltrează toată mucoasa digestivă
E. De către limfocitele T intra-epiteliale
81. Cum se numește un determinant antigen care se regăsește pe imunoglobulinele
doar a anumitor indivizi ai unei specii ?
A. Paratop
B. Idiotip
C. Epitop
D. Allotip
E. Izotip
82. Imunoglobulina A există:
A. Sub formă de monomer
B. Sub formă de dimer
C. Legată de o piesă J
D. Legată de o piesă secretory
E. Cu patru subclase IhAl, A2, A3 și A4
83. Indicați propoziția(iile) exactă(e) referitoare la imiinoglobiiline:
A. Sunt glicoproteine
B. Ar putea fi scindate în fragmente funcționale prin proteolize limitate
C. Sunt imunogene
D. Au regiuni variabile și constante
E. Se găsesc în poziție de prealbumină ăn electroforeză
84. Idiotipia:
A. Este purtată de regiunile constante
B. Este un sistem antigenic
C. Este o simplă iluzie
D. Se observă în mod exclusiv la iepure
E. Se află în raport cu specificitatea de anticorp
85. Anticorpii specifici ai unui alerge» pot fi de izotioî
A. IgM
B. IgGl
C. IgG4
D. IgA
E. IgA
86. Celulele citotoxice naturale (NK.) sunti
A. Limfocite T, recunoscând cu ajutorul receptorului lor specific al antigenutai,
18
8
un determinant al celulei țintă
B. Limfocite care pot omorî ținta doar când aceasta este acoperită de anticorpi
C. Celule stimulate cu ajutorul interferonului gamma
D. Celule producătoare de imunoglobuline
E. Limfocite capabile să distrugă anumite cellule tumorale
87. Un deficit congenital parțial sau disociat al imunității umorale poate fi formal
eliminat la un copil de 14 ani (în afara oricărei terapii substitotive) prin
A. Un studiu al populațiilor limfocitare
B. O numărare a formulei sangvine
C. Un dojaz al IgG, IgA, IgM, IgE.
D. O electroforeză a serului
E. Un test de stimulare limfocitară prin PHA
88. Celulele ucigaș naturale (NK) sunt caracterizate prin proprietățile următoare, cu
excepția uneia. Care ?
A. Sunt stimulate de interferon
B. Pot fi citotoxice în prezența anticorpilor
C. Sunt supuse restricției singenice (prin complexul major de
histocompatibililtate)
D. Intervin în imunitatea antitumorală
E. Sunt în general limfocite mari granulare
89. Testele următoare permit explorarea imunității umorale, cu excepția unuia.
Care?
A. Imuno -electroforeză
B. Dozaj al subclaselor de imunoglobuline IgG
C. Dozaj al allo-hemaglutininelor grupelor sangvine ABO
D. Inducerea unei dermite de contact prin aplicarea de
DNCB(dinitroclorobenzen)
E. Dozarea anticorpilor antitetanici după vaccinare
90. Printre mediatorii următori, există unul care crește în mod considerabil
activitatea celulelor ucigaș natural NK. Care ?
A. Factorul de inhibiție al migrației (MIF)
B. Interleukina 1 (IL1)
C. Interleukina 2 (IL2)
D. Interferon gamma
E. Factorul de inhibiție al proliferării
91. Testol(Ie) iirmător(oare) poate(pot)
umorale a unui bolnav suspect de deficit imuuitar:
A. Test de transformare limfoblastică la fitohemagliitinină
B. Test de transformare limfoblastică la antigene bacteriene
C. Intradermoreacție Schiclc
D. Dozaj de anticorpi antipoliomielitici după simulare cu vaccin atenuat
E. Dozaj de izohemaglutinine naturale
92. O haptenă:
A. Este în general o moleculă mică
18
9
B. Este imunogenică
C. Antrenează un răspuns imun după cuplarea cu un purtător
D. Posedă o specifitate antigenică
E. Poate antrena o hipersensibilitate (alergie)
93. In vitro, un răspuns imun față de un antigen T dependent poate fi obținut:
A. In prezența unui amestec de limfocite T și de limfocite B
B. In prezența unui amestec de limfocite T și de macrofage
C. In prezența unui amestec de limfocite T, de limfocite B și de macrofage
D. In prezența unui amestec de limfocite B și de macrofage
E. In toate situațiile precedente
94. Reacția limfocitară mixtă unilaterală cu. limfocite X iradiate și limfocite Y:
A. Testează capacitatea de răspuns a X și Y
B. Testează capacitatea de răspuns a X
C. Testează capacitatea de răspuns a Y
D. Testează capacitatea de stimulare a X
E. Testează capacitatea de stimualare a Y
95. La omul adult celulele steni precursoare a tuturor celulelor limfoide sunt
situate mai ales:
A. In timus
B. In măduva osoasă
C. In splină
D. In organele limfoide satelit ale tubului digestiv
E. In ganglionii limfatici
96. Activitatea peptidei C3a este în mod esențial de tip:
A. Chimiotactic
B. Opsonizant
C. Anafilatoxic
D. +
E. Citolitic
97. Măduva osoasă a unui șoarece FI (H2d x H2k) este injectată unui primitor
timectomizat singeiiic iradiat căruia i se grefează apoi un timus iradiat H2d sau H2k>
dopa imunizarea prin vaccine, se studiază liza celulelor H2d sau H2k infectate cu
virus. Această experiență:
A. Arată caracterul înnăscut al auto-recunoașterii
B. Arată că celulele B sunt cele care lizează celulele infectate de vaccin
C. Arata educarea auto-recunoașterii în timus
D. Demonstrează existența unei restricții allogenice
E. Demonstrează o imunizare înpotriva antigenelor allogenice
98. Tehnica Mancini de imunodifuzie radială tinde să fie în mod avantajos înlocuită,
pentru dojazul imunoglobulinelor serice de rutină, cu:
A. Imuno-electroforeza
B. Dojaz radio-imunologic
C. Dojaz imuno enzymatic (ELISA)
D. Dojaz imunofluorometric
19
0
E. Nefelemetrie laser
99. Răspunsul imun înpotriva unui antigen dat este deprimat de o injectare
prealabilă de anticorpi:
A. Cu condiția ca anticorpii injectați să fie specifici aceluiași antigen
B. Dacă această injectare prealabilă este făcută cu mai mult de 2 luni înainte de
imunizare
C. în mod cu totul special dacă anticorpii injectați sunt de slabă afinitate
D. Mai ales dacă anticorpii injectați sunt IgG
E. în mod analog saca se injectează fragmente Fab sau Fc ai anticorpului
100. Șoarecii sunt imunizați prin haptena NIP cuplată Ia ovalbumină, apoi 2
săptămâni mai târziu fie din nou prin NIP-OA, fie prin NIP cuplat Ia albumina
bovină. Se studiază anticorpii anti-NIP. Această experiență:
A. Pune în evidență efectul purtători “carrier”) ai ovoalbuminei
B. Găsește o bună explicație în noțiunea de T-independență a răspunsului
secundar
C. Arată că anticorpii produși sunt specifici primului purtător
D. Dă aceleași rezultate cu animale atimice
E. Nici un răspuns nu e exact
101. Rețeaua descrisă de Jerne pentru a explica controlul producției de anticorpi este
definită ca
A. Allotipică
B. Izotopică
C. Izoallotopică
D. Idiotipică
E. Alloizotipică
102. După imunizare cu un complex haptenă-purtător, punerea în evidență printr-o
reacție de precipitare de anticorpi specifici ai haptenei necesită folosirea unei:
A. Singure haptene
B. Haptene cuplată cu un purtător utilizat pentru imunizare
C. Haptene cuplate cu purtător diferit de precedentul
D. Haptenă cuplată la bile de latex
E. Haptenă cuplată la fluorosceină
103. Anticorpii specifici ai unei haptene H, purificați pornind de la serul tintii cobai
imunizat cu un complex haptenă purtători
A. Sunt toți de clasă IgG
B. Au o afinitate diferită pentru haptenă
C. Sunt toți de același idiotip
D. Sunt produși de o singură dona de celulă B
E. Au toți același izotip de lanț ușor
104. Răspunsul anticorp de tip secundar:
A. Se referă în mod principal la antigenele timodependente
B. Are un timp de latență mai lung decât în răspuns primar
C. Nu are sinteza anticorpilor de clasă Ig
D. Poate avea anticorpi de mai. puternică afinitate decât răspunsul primar
E. Poate avea anticorpi de o fină specialitate, diferiți de cei observați în răspuns
19
1
primar
105. Aplicarea unei haptene (cum ar fi dinitroclorbenzenu!) pe cale percutanată
induce în mod preferențial:
A. Producerea de anticorpi IgM
B. O dermită de contact
C. O hiperplazie a cortexului profund (paracortical) al ganglionului limfatic
drenant, situsul/locul de aplicare
D. O reacție Arthus
E. O toleranță față de antigen
106. Tehnicile de cercetare a complexelor imune circulante (CIC):
A. Utilizează seruri decomplementate prin încălzirea la 56 grade
B. Necesită ca prelevarea să fie imediat plasată și transportată la 4 grade C
C. Sunt multiple
D. Pentru un anumit ser, tehnicile diferite dau întotdeauna rezultate convergente
E. Pozitivitatea lor permite să afirmăm rolul patogen al CIC
107. Care sunt celulele care răspund în cultură mixtă limfocitară ?
A. Limfocite B
B. Limfocite T
C. Macrofage
D. Celule K
E. Celule NK
108. Celulele citotoxice care joacă un rol în apărarea anti-tumorală și a căror
activitate este crescută de interferon sunt:
A. Celule B
B. Celule T
C. Polinucleare neutrofile
D. Celule K
E. Celule NK
109 . Un șoarece este imunizat la interval de 2 zile cu două aiitigeiie distincte. Se studiază
anticorpii produși împotriva fiecărui antigen:
A. Răspunsul său Ia primul antigen este analog cu cel al unui control imunizat
doar cu acest prim antigen
B. Răspunsul său la primul antigen este mai slab decât cel al unui control
imunizat doar cu acest prim antigen
C. Răspunsul său la al doilea antigen este analog cu cel al unui control imunizat
doar cu acest al doilea antigen
D. Răspunsul său la al doilea antigen este mai slab decât cel al unui control
imunizat doar cu acest al doilea antigen
E. Răspunsul său la al doilea antigen este mai puternic decât ceJ al unui control
imunizat doar de acest al doilea antigen
110. ÎIÎ răspuns primar la un antigen timodependent, anticorpii serici sunt;
A. Doar IgM
B. Doar IgG
C. IgM apoi IgG
19
2
D. IgG apoi IgM
E. Simultan IgM și IgG
111. Natura antigemiloi are un rol important în eventuala inducere a unei toleranțe.
în experiențe clasice de . inducere a toleranței prin gamaglobulină umană, la
șoareci, sub ce formă acest antigen se dovedește a fi tolerogen:
A. Formă solubilă, dezagregat
B. Formă agregată
C. Formă dezagregată ui adjuvant Freund complet
D. Forma agregată în adjuvant Freund incomplete
E. Formă agregată îh adjuvant Freund complet
112. Celulele NK (ucigașe naturale):
A. Au deseori o morfologie de mare limfocită granulară
B. Au o citotoxicitate restrânsă prin complexul major de
histocompatibilitate
C. Sintetizează imunoglobuline de suprafață
D. Pot exprima receptori Fc
E. Activitatea lor este crescută de interferon
113. în experiența de inhibiție de migrare a macrofegelor, se realizează, în prezența
antigenului imunizant, diverse combinații de limfocite și de macrofage
provenind de la cobai fie imunizate cu acest antigen (numite celule imune), fie
neimunizate (numite celule normale). Care este combinația în care se observă o
inhibiție a migrației ?
A. Macrofage imune + limfocite B imune
B. Macrofage imune + limfocite T normale
C. Macrofage normale + limfocite T normale
D. Macrofage normale + limfocite B imune
E. Macrofage normale + limfocite T imune
114. Calea clasica de activare a complementului este stimulată dej
A. IgA agregate
B. Anumite polizaharide cum ar fi insulina, zimozanul
C. Complexe imune formate de către IgM
D. Complexe imune formate de către IgA
E. Complexe imune formate de către IgG
115. Unul dintre constituenții complementului intervine în mod primordial în
fenomenele de opsonizare ; e vorba de următorul:
A. Clq
B. Cir
C. Cls
D. C3b
E. C5
116. în timpul activării complementului pe cale clasică, C3 convertaza:
A. Este formată de C4b2a
B. Clivează C2 în C2a și C2b
C. Clivează C4 în C4a și C4b
19
3
D. Clivează C5 în C5a și C5b
E. Se fixeză pe fragmentul Fc al imunoglobulinelor
117. Opsonizarea este un mecanism major de hemoliză în cursul:
A. Majorității anemiilor hemolitice autoimune
B. Hemoglobinuriei paroxistice a frigore
C. Anemiei datorate hemolizei prin anticorpi anti-P de clasă IgG
D. Autoimunizării împotriva antigenelor sistemului rhesus când anticorpii sunt în
mod normal de clasă IgM
E. Hemolizelor prin anticorpi anti -Li, care sunt în mod normal de clasă IgG
118. Activarea căii clasice a complementului prin complexe imune poate antrena o
scădere a anumitor componente. Care sunt cele două componente a căror
eventuală scădere a nivelului seric este cea mai precoce?
A. C2
B. Clq
C. C3
D. C4
E. C9
119. Opsonizarea:
A. Nespecifică face să intervină receptorii complementului
B. Specifică face să intervină receptorii Fc ai anticorpilor
C. Crește aderența sau ingestia germenului opsonizat
D. Crește degradarea (citocidie) germenului ingerat
E. Joacă un rol esențial în caz de bacterii încapsulate
120. în cursul lizei bacteriilor de către anticorpi și calea clasica a activării
coniplemeHtelui, anticorpii în cauza pot fii
A. IgM
B. IgGl
C IgD
D. IgA
E. IgE
121. Care este(sunt) receptorul® niembranar(i) ai macrofagulu care permit în vivo
opsonizarea?
A. Receptorul pentru C3b al complementului
B. Receptorul de interleukină 1
C. Receptorul pentru fragmentul Fc al unei imunoglobuline
D. Receptorul transferinei
E. Receptorul pentru C3a al complementului
122. Activarea complementului pe cale clasică debutează:
A. Prin clivajul lui C2
B. Prin clivajul lui C4
C. Prin activarea inhibitorului al CI esterazei
D. Prin clivajul lui Clq
E. Prin fixarea lui Clq
123. C3-c<mvertaza căii alternative a activării complementului este formată din
fragmentele de:
19
4
A. C3
B. C4
C. B (Factor B)
D. D (Factor D)
E. C2
124. Activarea căii clasice a complementului debutează prin:
A. Producerea de C1 esterază
B. Activarea Cir
C. Fixarea Clq
D. Clivajul lui C3
E. Fixarea factorului B
125. Dintre structurile de membrană următoare, care este(sunt) cea(cele) care
este(sunt) exprimată(e) în mod exclusiv prin limfocite B ?
A. Receptori pentru Fc ai IgG
B. Receptori pentru Fc ai IgM
C. Receptori pentru anumite componente ale complementului
D. Receptori pentru virusul Epstein-Barr
E. Imunoglobuline de membrană
126. Celulele sintetizând imunoglobuline de suprafață sunt:
A. Limfocite T
B. Limfocite B
C. Limfocite K
D. Limfocite NK
E. Nici una dina ceste celule
12X Limfociteie B-:
A. Au imunoglobuline de membrană
B. Au receptori pentru fragmentul Fab al imunoglobulinelor
C. Au receptori pentru globulele! roșii de oaie
D. Reprezintă între 10 și 20% din limfociteie sângelui periferic
E. Ocupă majoritar zona paracorticală a ganglionilor limfatici
128. Dintre propozițiile următoare referitoare Ia limfociteie B, care este(snnt) exactă
(e) ?
A. Ele au pe suprafața lor antigene de histocompatibilitate de clasa I și II
B. Ele formează rozete cu globulele roșii purtătoare/ învelite de complement
(rozete EAC)
C , Ele nu formează rozete cu globulele roșii purtătoare/ învelite de IgG (rozete
EA)
D. Ele sunt activate de substanțe produse de anumite limfocite T
E. Ele se diferențiază în celule producătoare de anticorpi
129. Proprietatea(tățile) următoare se aplică sintezei imunoglobulinelor de
membrană a limfocitelor B:
A. Restricție de specificitate anticorp
B. Restricție de tip lanț ușor
C. Restricție de clasă de lanț greu
D. Excludere alelică
19
5
E. Absența de carbohidrați
130. în care din țesuturile următoare, limfociteie B reprezintă majoritatea
limfocitelor ?
A. Sânge
B. Limfa canalului thoracic
C. Plăcile Peyer intestinale
D. Foliculi limfoizi ganglionari
E. Timus
132. Procentajul mediu al limfocitelor B cu IgM de membrană în sângele adult
normal, în cadrul ansamblului limfocitelor este:
A. 1%
B. 11%
C. 31%
D. 51%
E. 41%
133. Echivalentul bursei Iui Fabricius la mamifere este:
A. Măduva osoasă
B. Timusul
C. Amigdalele
D. Plăcile Peyer
E. Apendicele
135. Bursectomia in ovo Ia pui antrenează;
A. O agamaglobulinemie
B. O absență a răspunsului imun Ia antigenele timo-independente
C. O absență a răspunsului imun la antigenele tinio-dependente
D. O depopulate a regiunilor paracorticale a ganglionilor limfatici
E. Nici o anomalie a imunității ca mediație celulară
136. Referitor fa proprietățile membranare ale Biiifocltelor B, este exact că:
A. Limfocitele B au imunoglobuline de membrană
B. Majoritatea limfocitelor B au receptori pentru globulele roșii de oaie
C. Limfocitele B au antigene membranare caracteristice acestei familii și
detectabile prin anticorpi monoclonali
D. Limfocitele B au receptori pentru fracțiunea C8 a complementului
E. Limfocitele B au situsuri de fixare membranară pentru anumite lectine
137. Imimoglobnlinele membrană ale majorității limfocitelor B mature ale sângelui
sunt constituite din molecule IgM. Aceste celule au de asemenea, majoritatea,
molecule de membrană de tipul:
A. IgA
B. IgD
C. IgG
D. IgE
E. Nici o propoziție de mai sus nu e exactă
138. Imunoglobulinele de mebrană a majorității limfocitelor T mature circulante
sunt constituite din:
A. Doar IgM
19
6
B. IgM și IgD
C. Doar IgG
D. IgM și IgG
E. Nici o propoziție de mai sus
139. Clq al complementului posedă o structură evocând:
A. Un buchet de 12 lalele
B. Un buchet de 6 lalele
C. O lalea
D. Un palmier cu 12 frunze
E. O stea cu 5 colțuri
140. Care este(sunt) molecula(le) a carei(căror) expresie este indusă de activarea
limfocitelor T ?
A. Receptori pentru globulele roșii de oaie (CD2)
B. Receptori pentru interleukina 2 cu puternică afinitate
C. Antigene de histocompatibilitate de clasă I
D. Antigene de histocompatibilitate de clasă II
E. Antigene T8 (CD8)
141. Următoarea(le) clasă(le) de imunoglobuline activează complementul pe calea lui
Clq, după legătură cu un antigen multivalent:
A. IgM
B. IgA
C. IgG
D. IgE
E. IgD
142. Care substanță citată mai jos constituie un ♦ »•« <« v ,
activ asupra compartimentiilui de limfociie T memorii î
A. Ciclofosfamida
B. Azatioprina
C. Anticorpi anti-limfocitari policlonali
D. Anticorpi monoclonali anti Rac (anti receptor de interleitkina 2)
E. Prednison
143. Indicați activitatea(tățile) biologică(e) ale C3a și ale CSai
A. Secreție de interferon
B. Eliberare de histamină
C. Secreție de interleukina 2
D. Secreție de factor chimiotactic al polinuclearelor neutrofile
E. Opsonizare a bacteriilor
144. Dintre moleculele următoare, care este(sunt) cea(cele) care are(au) o putere
chimiotactică pentru o polinucleară?
A. Endotoxina
B. Fragmentul C5a al complementului
C. Limfochinele
D. Fragmentul Fab al IgG
E. Albumina
19
7
145. Activarea complementului are ca efectțe) posibil(e):
A. Opsonizarea
B. Citoliza
C. Citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC)
D. Inflamație
E. Activitate NK
146. Edemul angioneurotic este datorat unui deficit de:
A. CI
B. C2
C. Inhibitor al C1 esterazei
D. C4
E. C5
147. Nivelul complementului hemolitic total (CH50):
A. Este deseori scăzut în bolile cu complexe imune
B. Trebuie interpretatîn funcție de viteza de sedimentare
C. Creșterea sa este evocatoare a unei endocardite infecțioase
D. Dozarea sa prezintă un interes pronostic în lupusul eritematos diseminat
E. Este dozat prin tehnica de precipitare cu polietilen glicol
148. în caz de deficit genetic complet de C2:
A. Activitatea hemolitică a complementului total este diminuată
B. Fixarea Clq la complexele antigen-anticorp este profund perturbata
C. C3 convertaza clasică este normală
D. Manifestarea clinică principală este edemul angioneurotoxic
E. Poate exista un sindrom hipic
149. Genele codând pentru componentele C2, C4 și B ale complementului sunt
purtate de cromozomul:
A. 2
B. 6
C. 9
D. 14
E. 22
150. în ce tip de infecție este legitim să căutăm mi deficit funcțional al complexului de
atac al complementului ?
A. Bronșită cronică cu haemophilus influenzae
B. Meningită recidivantă cu neisseria meningitides
C. Meningită recidivantă cu streptococus pneumoniae
D. Meningită cu listeria monocitogene
E. Otită cu pseudomonas aeruginosa
151. Fragmentele C4 și C2a se asociază în prezența Mg++ pentru a forma;
A. Properdina
B. C3 -convertaza
C. C5-convertaza
D. Complexul litic
E. O anafilatoxină
152. IgG sunt mai puțin puternice decât IgM pentru a activa complementul pe cale
19
8
clasică; aceasta se explică în mod esențial din motivul următor:
A. Secvența corespunzătoare receptorului pentru Clq este prezentă pe lanțul
gamma dar mai puțin expusă decât pe mu
B. Receptorul pentru Clq nu există decât în asociere cu anumite allotipuri Gm
C. Numai anumite subclase de IgG au secvența corespunzătoare receptorului
pentru Clq
D. Este nevoie de două IgG adiacente legate la antigen pentru a fixa o moleculă
de Clq (în loc de o moleculă pentru IgM)
E. IgM sunt, împreunp cu IgD, principalele imunoglobuline de membrană
153. Activarea complementului prin complexe imune antrenează o diminuare
importantă a concentrației serice de:
A. CI
B. C3
C. C4
D. Factor b
E. Factor D
154. O anumită (anumite) molectilăfe) opsonizarea grafie receptorilor celulari coi
A. C3a
B. IgM
C. C3b
D. C5a
E. IgA
155. Deficitele de complement:
A. Sunt toate de origine genetică
B. Pot fi legate de anumite haplotipuri HLA
C. Pot însoți un sindrom lupic
D. Pot antrena o infecție cu germeni Gram+
E. Pot antrena pneumonii cu pneumocystis calinii
156. Care este(sunt) receptorul(ii) membranar(i) ai macrofagei permițând in vivo
opsoîiizarea ?
A. Receptor pentru C3b al complementului
B. Receptor de interleukina 1
C. Receptor pentru fragmentul Fc ai unei imunoglobuline
D. Receptor al transferinei
E. Receptor pentru C3a al complementului
157. O prelevare de sânge pentrulant dozarea complementului total rămâne 2 zile Ia
temperatura ambiantă înainte de a ajunge ia laborator. Cum trebuie procedat ?
A. Se face examenul
B. Se cere o nouă prelevare pe anticoagulant
C. Se cere ca o nouă recoltare să fie pusă rapid la gheață
D. Se verifică dacă serul nu a devenit anticomplementar
E. Se încălzește serul 30 de minute la 37 grade
158. Componentă(e) implicatâ(e) în calea clasică și nu în calea alternativă de activare
a complementului:
A. B
19
9
B. H
C. CI
D. C3
E. C4
159. în timpul sintezei imunoglobulinelor, fenomenul de comutare (“switch”)
corespunde:
A. Unei opriri a sintezei
B. Unei creșteri a sintezei
C. Unei schimbări de idiotip cu conservarea izotipului
D. Unei schimbări de izotip cu conservarea idiotipului
E. Cu nici una din definițiile precedente
160. Variantele izotipice ale unei imunoglobuline:
A. Sunt prezente la câțiva indivizi ale aceleiași specii
B. Sunt prezente la toți indivizii unei aceleiași specii
C. Sunt specifice unei clone plasmocitare
D. Sunt legate de hipermutații somatice
E. Sunt purtate de domeniile variabile
161» Caracterul poîydonal al unui răspuns imun la introducerea unui antigen este?
A. Normal și obișnuit
B. Excepțional și vizibil doar în anumite circumstanțe
C. întotdeauna expresia unui fenomen pathologic
D. Rezultatul așteptat doar când se utilizează ca antigen o polizaharîdă
E. Un artefact de laborator
162. Care sunt celulele care conservă memoria imunologică specifică ?
A. Macrofagele
B. Mastocitele
C. Polinucleareie
D. Limfocitele B
E. Limfocitele T
163. La om, imunoglobulinele G:
A. Sunt imunoglobulinele cele mai abundente în serul normai al adultului
B. Sunt imunoglobulinele cele mai abundente în seral normal al nou- născutului
C. Sunt imunoglobulinele ale căror durată de viață în ser este cea mai lungă
D. Sunt imunoglobulinele cele mai abundente în secrețiile digestive
E. Unele dintre ele sunt capabile să traverseze bariera placentară
164. Examenul (e) cel(e) mai adaptat (e) pentru identificarea unei imunoglobuline
monoclonale este (sunt):
A. Electroforeza
B. Imuno-electroforeza
C. Dozajul de imunoglobuline
D. Imunofixarea
165. Testul (ele) de explorare a imunității umorale:
A. Numărarea limfocitelor CD4
B. Studiul răspunsului imun la vaccinul antipoliomielitic inactivat
20
0
C. Cultura mixtă limfocitară
D. Determinarea fenotipului HLA
E. Studiul răspunsului proliferativ la concanavalina A
166. Celula inflamatorie responsabilă cu secreția de anticorpi circulați este:
A. Limfocitul T
B. Histiocitul
C. Plasmocitul
D. Mastocitul
E. Polinucleara neutrofilă
20
1
167. în fața miei diminuări proftinA fiziopatologică (e) poate (pot) fi evocată (e) ?
A. Consumul
B. Activarea căii clasice a complementului
C. Activarea căii alternative a complementului
D. Deficit de C6
E. Deficit congenital
168. Idiotipia:
A. Este purtată de regiunile constant
B. Este un sistem antigenic
C. Joacă un rol în respingerea de albgrefi
D. Se observă exclusiv la iepure
E. Este în raport cu specificitatea imună/anticorp
20
2
Medicină și Farmacie Galați
20
3
bazinului, atingând un volum de 5 litri la subiect de 60 kg; la persoanele vârstnice funcția
hematopoietică se menține numai Ia nivelul vertebrelor și al oaselor iliace.
Iradierea unui animal cu o doza letală, duce la dispariția celulelor sanguine și
depopularea organelor limfoide primare și secundare. Injectarea de măduvă osoasă permite
regenerarea organelor limfoide.
Structura măduvei osoase cuprinde un țesut conjuctiv de susținere format din
celule stromale, celule endoteliale, fibroblaști și celule grăsoase și o matrice extracelulară
cu diverse fibre de colagen, laminină, fibronectină și hemopectină. Celulele stern și
progenitorii sunt în contact direct cu aceste structuri indispensabile proliferării și
diferențierii lor. Orientarea către o anumită linie precum și etapele de maturație sunt
influențate de o serie de factori de creștere, care intervin într-o secvență bine stabilită.
O parte din celulele stern limfoide părăsesc măduva pe cale sanguină maturându-se
la nivel timic (protimocitele), în timp ce altele urmează o dezvoltare la nivel medular
(prolimfocitele B)
8.2.1.1. Timusul
Timusul este un organ limfoepitelial situat în treimea superioară a mediastinului
anterior deasupra inimii și vaselor mari. Este format din doi lobi,
uniți între ei prmtr-un istm, înconjurați fiecare de o capsulă de țesut coniuactiv care
pătrunde și în interiorul lor subdivizându-i Intr-o serie de lobiili, In interior timusul este
populat cu promocite, celule precursoare ale limfocitelor T, derivate din celule “steni”
limfoide mc un
proces de maturare transformându-se în limfocite funcțională și migrează apoi îi o > L c-o
e-n.
de limfbcite T (LT), dezvoltarea lor făcându-se sub influența unor hormoni timici
(timozine sau tiiiiopoietiiic). In timus producția de ' se
realizează în absența oricărui stimul antigenic.
Din punct de vedere histologic se pot deosebi în fiecare lobul doua zone distincte:
♦ Una periferică, închisă la culoare, cu densitate celulara mare: zona corticală sau
cortexul timic
♦ Una centrală, cu densitate celulară mai redusă: zona medulară.
20
4
Zona corticală este formată dintr-o plasă de celule epiteliale, cu prelungiri
citoplasmatice lungi, reticulare, care compartimentează lobulii. Ochiurile acestei plase
sunt ocupate de celule (limfbcite T imature) provenite din măduva hematogenă,
macrofage, celule dendritice interdigitate.
Cortexul poate fi împărțit în doua regiuni distincte:
♦ Una periferică subcorticală, mai îngustă, ce conține limfbcite proaspăt intrate în timus;
♦ A doua, mai groasă, corticala profundă sau cortexul prorpiu-zis.
în subcorticală se găsesc mai ales timocite mari, celule blastice care proliferează
abundent prin diviziuni repetate. Aici se produc primele interacțiuni între timocite și
diverse tipuri de celule epiteliale stromale ce formează microambianța timică necesară
pentru proliferarea și diferențierea precursorilor limfocitari în limfocite T mature,
imunocompetente. Au fost descrise 6 tipuri fenotipic diferite de celule epiteliale în cortex,
în medulară și perivascular, care au în comun prezența pe suprafața membranei a
moleculelor complexului major de histocompatibilitate (MHC II), a receptorilor pentru
interleukina-4 (IL-4) și capacitatea de a produce peptidele necesare diferențierii celulelor
T (hormoni timici).
Caracteristice pentru regiunea subcorticală sunt celulele “doică”, celule epiteliale
specializate, voluminoase, asociate cu un număr mare de timocite (10- 200) situate în
interiorul citoplasmei sau de jur împrejurul celulei sub formă de coroană, dând aspectul de
rozetă.
Din subcorticală timocitele migrează în corticala profundă, dispunându-se în
pachete dense ce ocupă ochiurile rețelei formate din prelungirile citoplasmatice lungi,
reticulare și ramificate ale celulelor epiteliale. Aspectul histologic al timocitelor este
heterogen. Unele sunt mari (blaști), altele mici, mai abundente; dintre acestea multe sunt
în agonie fapt evidențiat prin aspectul nucleilor care sunt mici, picnotici (apoptoză).
20
5
Selecția pozitiva înseamnă alegerea limfocitelor care posedă receptori de
membrană capabili sa înteracționeze cu moleculele proprii MHC (seif). Aceasta selecție se
produce în zona corticala și este realizata de celulele epiteliale 'bogate în. MUC,
Timocitele
In zonele corticala și medulara există o
>_m4 ’o*im _
trecând printr-un cordon de macrofage cu rol de “santinelă”. se
produce degenerarea și moartea limfocitelor ce nu educațional de diferențiere (cele
care nu ar putea să-și îndeplinească funcțiile imunologice). Macrofagele din această
zonă au rolul de a ingera timocitele moarte și distruse.
genelor
CD3; CD4’,CD8” TCRSJCRy
CD3“,CD4+,CD8+
TCRoc
CD3s,CD4+,CD8+,TCRaps negativa
20
6
CD3+ CD3+
CD4+ CD4’
CD8' CD8+
TCRa
ft+ TCRap+
Fig.8.I. Prezentarea schematică a diferențierii limfocitare T intratimice. CD3 S și
TCRSpentru densitate slabă, + pentru densitate puternică
Celulele dendritice interdigitate (IDC) sunt similare celor din organele
limfoide secundare, unde constituie principala categorie de APC, având un rol important în
activarea limfocitelor T helper. Ele prezintă pe membrană numeroase antigene MHC II, și
antigene prorpii. în zona medulară pot fi evidențiate rozete, formate dintr-o celulă
dendritică (sau macrofag) centrală, înconjuratăs de 10-15 timocite. Aici se produce în
principal selecția negativă a timocitelor. Selecția negativi reprezintă alegerea limfocitelor T
care prezintă toleranță fața de seif, nu reacționează cu peptidele (epitopii) proprii asociate
moleculelor MHC proprii. Inducerea toleranței este rolul celulelor prezentatoare de antigen,
care au capacitatea de a prezenta limfocitelor antigenele solubile în contextul MHC. Prin
procesul de selecție negativă, limfocitele autoreactive sunt fie deletate, fie li se induce o
stare de lipsă de răspuns (de anergie). Deleția clonelor autoreactive se produce în urma unui
proces de apoptoză sau moarte programată prin inducerea la nivelul ADN-ului din nucleu a
programului de moarte a celulei.
Ca urmare a selecțiilor (pozitivă și negativă) din timus sunt eliminate 95% din
clonele limfocitare T, și doar restul de 1-5% vor fi exportate în circulație în organele
limfoide secundare. Diferențierea intratimică implică și alte procese: exprimarea TCR și a
altor molecule, care sunt implicate atât în procesele de selecție, cât și în funcțiile
caracteristice limfocitelor imunocompetente mature, adică funcțiile efectoare și/sau
capacitatea de a secreta limfokine.
20
7
pentru toate elementele figurate ale sângelui, în etapele inițiale de embriogeneză, este
ficatul embrionar. După naștere rolul ău este preluat de măduva hematogenă.
20
8
CELULA STEM
PRECURSOR
INCOMPETENT
(NEFUNCȚIONAL)
La nivelul zonei clare, centrocitele se diferențiază în celule B mici cu memorie, sau
în plasmicite care trec prin zona medulară și vase și ajung în măduva osoasă unde se
sfârșește diferențierea lor terminală. Ca și în cazul altor organe limfoide, limfocitele
neselecționate, de antigenul prezentat de celulele dendritice foliculare, mor prin apoptoză și
resturile lor sunt fagocitate de către macrofage. în jurul centrului germinativ există o zonă
manta în care se găsesc LB mici alături de LT.
în cortexul profund sau zona paracorticală, ocupat predilect de LT, se găsesc celule
dendritice interdigitate și venule post-capilare, prin care intră din sânge în ganglionul
CELULĂ VIRGINĂ
ÎN ORGANUL
LIMFOID PRIMAR
8.2.2.2. Splina
Este or * " '- _ > i i u . j- -
la periferie o capsulă conjunctivă care trimite în profunzime ramificații
trabeculare ce ajung până în hil. Parenchimul este constituit din două părți: pulpa
albă și pulpa roșie. în pulpa albă, zonă limfoidă, se găsesc două arii - una
timoindependentă populată cu LB și una timodependentă în care se găsesc
21
0
concentrate LT. Pe lângă limfocite în pulpa albă se găsesc macrofage, celule
dendritice, plasmocite.
Pulpa roșie este formată din sinusuri venoase, pulate cu macrofage, în
principal în ea are loc distrugerea eritrocitelor îmbătrânite și este un rezervor de
hematii, care intră în circulație prin contracția splinei.
Splina nu are o circulație limfatică, elementele figurate ajung aici numai pe
cale sanguină. în splină se adună și se distrug celulele moarte (în special hematii
dar și antigene bacteriene), și este sediul de depozitare a rezervelor de fier.
Splenectomia este compatibilă cu viața omului cât și cu apărarea imuna,
prin preluarea atribuțiilor splenice de către alte organe sau structuri limfocitare.
8.2.2.3. Amigdalele
Sunt localizate în loza amigdaliană și reprezintă principalul organ al inelului
limfatic Waldeyer. Sunt acoperite de o capsulă fibroasă care trimite spre interior o
multitudine de fibre conjunctive ce pătrund în parenchim și formează zone de aglomerări
ale foliculilor limfoizi.
Amigdalele participă la menținerea unui echilibru al populațiilor bacteriene din
microbiogeneza bucofaringiană și conferă protecție căilor respiratorii superioare.De
aceea ablația lor chirurgicală trebuie bine motivată
8.2.2.5. Apendicele
Apendicele este un organ limfoid destul de voluminos, anexat tubului digestiv.
Este alcătuit din aglomerări limfoide sub formă de pliuri în care
21
1
predomină LB și
este expus unor stimuli antigenici puternici.
Tabelul 8J,
Principalele caracteristici ale organelor limfoide
Organul limfoid
Caracteristici
Primar Secundar
Momentul dezvoltării Timpuriu Târziu
embriogeneîice
Locul de proveniență al celulelor Celula sușă Din celule instruite în
organele primare
Când se realizează popularea cu Timpuriu, perinatal După naștere
elemente limfoide precursoare sau
mature
Proliferarea celulară se realizează în absența stimului în prezența stimulului
antigenic antigenic
Activitatea hormonală Prezentă Absentă
Starea organului în raport cu învoi uează pe măsura Nu involuează
vârsta subiectului înaintării în vârstă
Circulația limfocitelor la nivelul într-un singur sens, în dublu sens
organului celulele nu mai revin în
organ
Extirparea organului Reacții defavorabile Reacții nesemnificative.
Capitolul 9
CELULELE IMPLICATE ÎN RĂSPUNSUL IMUN
21
2
Răspunsul imun reprezintă expresia conflictului dintre “agresor” și organismul
gazdă, asupra ăruia are loc agresiunea. Gazda generează o gamă de reacții care au drept
scop îndepărtarea sau neutralizarea “agresorului” (antigenului).
Distrugerea elementelor non-self se realizează datorită cooperării principalelor
elemente ale sistemului imun: organe limfoide, celule imunocompetente, mediatori solubili.
Celulele implicate în răspunsul imun au trei caracteristici principale: se nasc,
păzesc, luptă. Toate derivă din celula sușă pluripotentă (matcă, stern), din măduva oaselor,
capabilă se se autogenereze și să dea naștere precursorilor hematopoietici inclusiv celor
limfocitari și monocitari. Toate celulele provenite din sistemul hematopoietic intervin, în
grade diferite, în imunitate. Limfocitele T și B, sunt elementele centrale ale răspunsului
imun specific, urmate de celulele NK, celule fundamentale alături de fagocite în imunitatea
naturală.Monocitele/macrofagele, neutrofilele, eozinofilele, bazofilele și mastocitele
acționează în diferite momente ale răspunsului imun. Trombocitele intervin în lupta
antiparazitară iar globulele roșii permit eliminarea complexelor imune, jucând un rol
important în imunitate.
Celule 4 zile-1 an 1-3 ani 3-6 ani 6-12 am 12-18 ani adult
5- 5-
Leucocitele 17,5 6-17,5 15,5 4,7-13,7 4-10 4-10
j -iimfocile(109/l) 2,5-16,5 3-10,5 2- 1.2-6,2 1,2-5,2 1-4
8
9 0,05- 0,2- 0,2-
I -monocite(10 /l 0,05-1,1 0,05-1,1 0,05-1
1 1 1
1,5-
-neutrofile 10a/l 1-8,5 1,5-8,5 1,5-8 1,8-8 1,8-7,5
8,5
0- 0-
-eozinofile 10H/l 0-0,7 0-0,7 0-0,7 0-0,8
0,7 0,8
0- 0-
-bazofile Wy/l 0-0,2 0-0,2 0-0,2 0-0,2
0,2 0,2
Eritrocitele
■sex
- masculin 10'~/l 2,7-5,7 3-5,7 3,9-5,3 4-5,2 4,5- 4,5-6,5
- feminin WT'I 2,7-5,7 3,3- 3,9-5,3 4-5,2 5,3 4,1- 3,8-5,8
5,7 5.1
Plachete 10B/l 200-400 200-400 200-400 200-400 150-400 200-400
După Virgil Păunescu și Jean-Claude Homberg, Imunologie fundamentală 1999; modificat
Identificarea și cuantificarea celulelor imunității, în sânge sau în orice alt mediu
biologic, necesită o recunoaștere -morfologică a celulelor și a caracteristicelor lor, și se
poate tace cu citometria în flux (flow-citometrie), In tabelul de mai jos sunt prezentate
valorile normale , - ■ - ■ p , .-n>
1 1
tfi - m _•> fi, - 'fi ' fi , . . - ‘,
(Paris)
21
3
* limfocitele mici(small lyphocythes). Sunt celule cu un diametru între 7 și 9 p.m,cu un
nucleu care ocupă aproape toată celula și o citoplasmă puțin abundentă, fără granulații.
Procentul lor depășește 85% din totalul de limfocite.
Această grupă neomogenă cuprinde cea mai mare parte din limfocitele T, limfocitele B,
celulele dendritice și rarele celule stern hematopoietice circulante.
* limfocitele mari cu granulații (large granular lymphocytes). Sunt celule cu un diametru
mai mare, de la 9 la 12 pm, au o citoplasmă mai abundenta, conținând câteva granule
azurofile.
Procentul lor este de 5% pana la 15% din totalul Iimfocitelor. Sub această
morfologie se regăsesc cel puțin două tipuri de celule: celulele NK și limfocitele T
citotoxice.
Starea de activitate celulară este dificil de stabilit pe baza spectrului morfologic. Pe
culturile celulare, în prezența agenților mitogeni nespecifici (fitohemaglutinina,
concanavalina A, powkeed mitogen, lipopolizaharidele, etc) sau cu antigene specifice,
limfocitele T sau B în repaus își cresc talia,prezintă modificări ale nucleului, cu cromatină
fină și o citoplasmă mai abundentă și mai albastră, fiind denumite imunoblaste. în cursul
diverselor afecțiuni virale (mononucleoza infecțioasă, hepatita virală B, infecția cu
citomegalovirus) apar celulele mari mononucleate albastre. în cazul mononucleozei
infecțioase acestea corespund Iimfocitelor T activate care reacționează împotriva
Iimfocitelor B infectate de virusul Epstein Barr.
Clasificarea Iimfocitelor
Clasificarea Iimfocitelor s-a realizat pe baza studiului funcțiilor lor și, în același
timp pe baza identificării markerilor celulari.
* Funcțiile Iimfocitelor. Studiul acestora a demonstrat că pe lângă limfocitele B, există și
o mare varietate funcțională de limfocite T ajutătoare (helper), supresoare, citotoxice
sau responsabile cil imunitatea întârziată. Funcționalitatea diversa este dificil ele studiat
în practica cweirta, mai ales ca o celula poate avea mai multe funcții.
* Markeriî cromozomiali, intraeeliilari fi iiieinbraiiari ai liiiifcdtelor. Determinarea
acestora este o metoda extrem de
p. m-c m;p -m ‘ to-, : , 5 > , 1m
enzime cum ar fi TdT(te
stadii de evoluție ale limfocitelor T și B. Una dintre tehnicile de cercetare
curentă, citometria în flux utilizează ar
imunizării șoarecilor cu limfocite umane normale sau patologice. Acești
anticorpi recunosc o preoteină membranară și permit identificarea:
/ unei linii celulare de către un marker specifc sau de către mai mulți markeri.
•/ unui stadiu de diferențiere, când markerul apare într-o anumită faza de
evoluție a celulei.
z
* unei stări de activare, când mărfarul corespunde unei proteine membranare
noi apărate după activare.
Tabelul de mai jos prezintă principalele celule incluse sub termenul de
limfocite conform formulei sanguine standard.
21
4
Lim foci lele T (CD3+) 70% 800-3.000
Tfa 5% din T
T8 1/3% din T
300-
T (CD4-,CD8 Rare
800
5-20%
Limfodtele B (CD19+.CD20*)
300-
Celule NK (T-, B-, CD16+, CD56+) 5-15%
600
15
Celule dendritice 0,1-2%
-
Rar
Celule stern hematopoietice Rare”
e*
*până la 5% după mobilizarea prin G-CSF
înainte de 1981, workshopurile internaționale comparau reactivii produși de
diferite laboratoare din lume și înregistrau markeri celulari CD, termenul derivat din
“cluster of differenciation” tradus prin caisa de diferențiere. La cel de-al 6-lea
workshop internațional, ținut la Kobe în noiembrie 1966 s-au reținut 166 markeri CD.
în afara nomenclaturii CD (utilizată pentru CD1, CD3, CD4, CD8) în unele cazuri se
preferă numele moleculei însăși- spre exemplu pentru receptorii de complement,
receptorii pentru fragmentul FC al imunoglobulinelor sau moleculele de adeziune.
Celulele stern hematopoietice și diferitele celule cu rol în imunitate pot fi împărțite în
6 grupe. în tabelul următor sunt prezentate valorile procentuale și absolute ale
subpopulațiilor limfocitare sanguine determinate prin citometrie în flux.
21
5
de a da naștere unor progenitori angajați.
Procentul de celule stern hematopoietice și de progenitori, între celulele
mononucleate din măduva osoasă umană, este o celulă la 300-600. Caracteristicile celulelor
stern hematopoietice sunt: pe de-o parte absența markerilor de diferențiere și pe altă parte,
prezența antigenului CD34.
Primele etape de diferențiere între celulele stern pluripotente și progenitorii lor
angajați în diferențiere sunt puțin cunoscute. Pe liniile limfoblastice T, B și NK s-a
evidențiat un descendent comun (CFU-L), care exprimă markerul CD34 și CD 10. Pe liniile
mielo-monocitare, eritroblastice și megacariocitare s-a evidențiat un descendent comun
(CFU-GEMM). în timpul diferențierii limfocitelor B și T celulele pierd progresiv antigenul
CD34 și exprimă în schimb moleculele CD2(limfociteleT) și CD19(limfociteleB).
9.1. Limfocitele
21
6
celula “virgină” sau “naivă” este stimulată antigenic, și se transformă în limfocit
matur cu memorie imunologică și/sau funcții efectoare.
De la stadiul de precursor la cel de celulă efectoare, limfocitele câștigă sau
pierd o serie de receptori și markeri de suprafață. Limfocitele cu receptori pentru
antigen (celule antigen-reactive) inițiază răspunsul imun celular sau umoral prin
interacțiunea ce are loc la nivelul membranei celulare între antigen și receptor.
Fiecare celulă T sau B este unipotentă, are receptori pentru un singur epitop al
antigenului. La pătrunderea unui antigen în organism vor prolifera și se vor diferenția
spre celule efectoare, numai acele limfocite care au receptori specifici pentru antigenul
respectiv.
Aceste populații și subpopulații imunocompetente, asigură baza celulară a
răspunsului imun.
în funcție de modul și tocul de instruire al precursorilor, limfocitele se împart
în două clase, sau subpopulații majore: clasa celulelor T - timodependente
21
7
•£*>
Conformaționali
Secvențiali de suprafața
Umorală ______________
CD19-32
CD40
TabeluL9.II.
Clasificarea limfocitelor T.
TCR* - a:3; -y:8
Interacțiune cu Clasa 1 Clasa II
MHC . „
Markeri CD3, CD8; CD3.CD8 CD3.CD4 CD3.CD4
Funcție Citotoxică/ supresoare Helper/inductoare
Subseturi Citotoxice Supresoare Inductoare-Th1 Helper - Th2
Acțiune asupra Țintă Răspunsului imun Celule imune și Limfocite B
celulei specific și nespecific nespecifice
Mediatori Limfokine Factori supresori IL-2,IFN-y, LT IL-4, IL-5, IL-6,
principali (LT), IFN-y, (TNF-6) IL10, IL-13
perforine
9.2.1. Macrofagele
Sistemul fagocitar mononuclear este constituit din monocite circulante și varietăți
multiple de macrofage sau histiocite tisulare cu viață lungă (supraviețuiesc luni sau ani).
După părăsirea măduvei osoase, monocitele trec rapid din circulație și se fixează în
țesuturi unde își schimbă morfologia devenind macrofage.
Tabelul.9JIL
Denumirea macrofagelor după localizarea lor în țesuturi
Țesutul sau organul Denumirea
Țesut limfatic, pleural, peritoneal, pericardic, placentă Macrofage
Plămân Macrofage alveolare
Ficat Celule Kupffer
Piele Celule Langerhans
Creier Celule microgliale
Vase sangvine și vase limfatice Celule endoteliale
Sânge Monocite
Țesut conjunctiv Histocite
Cartilaje Condroclaste
Țesut osos Osteoclaste
9.2.3. Astrocitele
Sistemul nervos central este bine izolat prin bariera hematoencefalică, din care
cauză accesul limfocitelor este blocat. La acest nivel au loc o serie de reacții imune,
astrocitele având rolul unui pivot între LT și neuroni. Au activitate fagocitară, secretorie și
funcția de prezentare a antigenului către LT.
interdigitat bil)
e
.-.-A ...............
; Foliculi limfatici I
4- ----- ------
-. .. .—- ------ ....................
f L
dendritice 1
foliculare -. . ;i. . . . . .—. -. . .-. .-. ji-........ .....
Celule ■ Piele i
i ; T (•*-).-»+++ (inducti- A 4-
.....................
Langerhan bil)
s ; Țesut limfoid, i
Celule 8 \ locul reacției I + A ■F
-
< imune I
Capitolul 16
STRUCTURI MOLECULARE DE ME1WRA.NĂ
CU ROL IMUNOLOGIC
CD4 T4, Leu-3a Pan-T și subset B Preceptor MHC II, receptor pentru
HIV*
CD5 TI T citotoxice/
supresoare
CD8 T8, Leu-2a Pan-T, timocite, NK, P Receptor MHC I
CD7 Leu-9 Pan-T, timocite, NK, P
Limfocite E
CD19 B4 Pan-B
CD20 Bl Pan-B
CD21 B2 Subset B (mature) Receptor C’ (C3d) și virus Epstein-
Barr
CD79 Iga, Igp Pan-B Component al BCR (lanțurile
invariabile a, P)
Antigene de activare
CD25 TAC Celule activate: T, B, Receptor IL-2 (lanț P)
Mo
Markeri NK
CD56 NKH1 NK, Ly activate Izoformă de N-CAM
CD57 NKHl,Leu- NK, Subset T, B, creier
7
Markeri mielo-monocitari
CDlla Leu LFA-1 (lanț a, lanțul p este CD 18)
CDllb Mol , 0KM1 Mo/Mac., Gran., NK Receptorul pentru C’ -- CR3
(CD11/CD18)
CDllc Mo/Mac., Gran., NK, Gp 150/95, receptor pentru C’ -
subset B. (CD11C/D18)
CD13 0KM13 Mo (gran.)
CD14 Mo2 Mo, gran.
CD16 Leu41 NK, Gran. j Fc^R HI
Alți markeri
CD45 BMAC Leu LCA
CD45RA 2H4 Subset CD4 și CD8, B, Marker T "naive” (CD45 restrâns)
Mo.
CD45RO UCH-1 Subset CD4 și CD8 Marker T cu memorie (CD45
restrâns)
T ~ celule T, B = celule B, Mo = monocite, Mac. = macrofage, Gran. = granulocite, P ~ trombocite
(plachete sangvine), Ly= limfodte, N = neutrofile
•—iț.
comun fi tC]
Regiune
rransmcmbrrarar
©
â
)
Coadă cilopIihîîKuică l
;
COC l 0 00II
Legătura di.wh'idtcă
hm| a I ,nnl p
Pentru lanțul P genele se găsesc pe cromozomul 7 Ia om și constau în
aproximativ 100 de segmente genice V, 2 segmente genice D, 13 segmente J și 2 2
gene C. Segmentele V, D, J sunt flancate de secvențe semnal de recombinare, iar
recombinările respectă regula distanțierului 12/23.
Pentru lanțul a genele se află pe cromozomul 14 la om. Există aproximativ
100 segmente genice V, 100 J și o singură genă C. între segmentele genice V și J se
găsesc genele pentru lanțul 5 al TCR. Recombinările au loc similar celor pentru lanțul
ușor al imunoglobulinelor.
în cazul genelor pentru TCR funcționează mecanismul excluziei alelice.
Anumiți receptori sunt și markeri pentru unele celule: receptorii pentru antigen
pe suprafața LB sunt și markeri pentru acestea, deoarece LB sunt singurele celule din
organism care posedă molecule de Ig sub forma de proteine integrale.
Tabelul HUI
Modificările markerilor exprimați în cursul deiferențierii limfocitelor B.
Celule B mlg Ig secretate Markeri membranari
Celula stern MHC LI
CD10
CD19
CD38
Pro-B CD45R
MHC II
CD19
CD38
CD40
Pre-B Lanț p
CD45R
MHC II
CD 19
CD20
CD38
CD40
B imature IgM CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD21
... —
CD40
B mature naive IgM, IgD CD45R
MHC11
CD19
CD20
CD2Î
CD40
Limfoblast B IgM CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
B cu memorie IgG, IgA, IgE CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
Plasmocit IgG, IgAJgE CD 19
CD20
CD21
CD38
PCA-1
Tabelul 10JV.
Localizarea celulară a receptorilor pentru complement
Receptor Specificitate Celule pozitive Funcție
CRI (CD45) C3b, C4b Mo/mac, PMN, B, E Opsonizare, transportul CI de
către hematii
CR2(CD21) C3d, Ic3B B Co-receptor B, receptor pt.v.
Epstein-Barr
CR3 iC3b Mo/Mac, PMN Stimulează fagocitoza
(CDHb/CD18)
CR4 iC3b Mo/Mac., PMN Stimulează fagocitoza
(CD1 lc/CD18)
CR5 (CD88) C5a PMN, Mac., Mast.
Clq Clq Mo/Mac., PMN, B, P, Legarea complexelor imune
celule endoteliate de celule fagocitare
TabdullMV.
Moleculele de adeziune celulară (CAM) _ ________________
Molecula
Familia (sinonime) Distribuție celulară Ligand
Integrine
pl (VLÂ) VLA-1,-2,-3, -4,-5,- Lt activate, LB, Mo Proteine sie matricei
6 (CD29/CD49 extracelulare (colagen,
a,b,c,d,e,f,) laminină, fibronectină)
VCAM-1
p2 (Leu-CAM) Mo ICAM-1,-2,-3
LFA-1 (CD54,CD102,CD50)
(CDlla/CD18) Mo, Gran, NK ICAM-1 (CD54), iC3b,
CR3 (CDlla/CD18) Mo/Mac, NK, DC factor X
CR4 iC3b
(CDUa/CD18)
(33 (citoadezine) CD61/CD41 P, megacariocite
Matrice extracelulară
(fîbrinogen, factor
P, megacariote, Willebrand, ' trombosporină,
CD61/CD51 Mac vitronectină) Matrice
extracelulară (vitronectină)
Selectine (LEC-CAM)
E-selectina CD26E (ELAM-1, C.End, N, Mo, CD15s (sialil Lewisx)
adresină) Tmem
L-selectina CD62L (LAM-1, Leu, T, B, Mo, NK, HEV, CD34, Gly-CÂM
LECAM) C.End
P-selectina CD62P P., C.End CD 15 (Lewisx)
Superfamilia imunoglobulinelor
CD2 LFA-2 LT, NK LFA-3 (adeziune
intercelulară)
CD45 ICAM-1 Largă, Ev (activat) LFA-1 (adeziune
intercelulară)
CD 102 ICAM-2 Ev., Mo, subset LFA-1 (adeziune
limfocite intercelulară)
CD50 ICAM-3 APC, LT, LB, Gran LFA-1 (adeziune
intercelulară)
CD58 LFA-3 Largă CD2 (adeziune
intercelulară)
CD 106 VCAM-1 C.End
VLA-4 (adeziune vasculară)
CD56 N-CAM, NKH1 NK CD56
CD31 PECAM-Î P„ C.End, T, Mo, VLA-4 (adeziune
Gran. trombocitară, endotelială)
~ Cadherine
E-caderîne Larga, având rol în E-caderine
foj-caderine interacțiuni celulă-celulă N-caderine
" P-caderine (în dezvoltarea țesuturilor, P-caderine
[TCAM neimplicate în reacțiile LCAM
Uvornorulina imune) Uvornorulina
Adresine vasculare asemănătoare mncinelor
ICD34 C.End L-selectină
Gly-CAM HAV L-selectină
MAdCAM-1 Venele MALT L-selectină, VLA-4
Alte molecule
CD44 HERMES, H-CAM HEV, Leu Matrice extracelulară (ac.
Hialuronic)
CD15 Lewisx Mo, N, Eo, Ba, NK P-selectină
CD15s Sialil Lewisx Mo, N,Eo E-selectină
CJEnd - celule endoteliate. T mem ■- celule cu memorie, Ev = endoteliu vascular, HEV = endoteliu
vascular, HEV - endoteliu venelor ganglionare, DC= celule dendritice, Leu = leucocite.
10.L4.1. Integrinele
Integrinele sunt formate dintr-un lanț a, care conține situsuri de legare pentru
cationi (Ca"+) și un lanț mai mic p, Integrinele se leagă de CAM de pe alte celule și/sau
de matricea extracelulară. Au un rol important în răspunsul imun, în organizarea tisulară
și migrarea celulelor în cursul dezvoltării. Cea mai cunoscută clasificare a integrinelor
este după natura lanțului Ș ({31-$7) și cuprinde trei subfamilii imunologic importante.
❖ Subfamilia pl integrinelor este reprezentată de moleculele VLA (very late
activation), adică antigene de activare foarte târzie, deoarece au fost descoperite pe LT
la 2-4 săptămâni după stimularea lor in vitro. VLA pot fi exprimate constitutiv de către
LI' în repaus (VLA-4,-5,-6), iar exprimarea altora poate fi indusă rapid în cursul
activării. Șl integrinele sunt heterodimeri formați din lanțul Șl (CD29), același la toate
moleculele, și din diferite lanțuri a . Majoritatea lor sunt exprimate pe suprafața
leucocitelor, sau a altor tipuri de celule, și mediază atașarea acestora de moleculele
matricei extracelulare: colagen, laminină, fibronectină. VLA-4 interacționează de
asemenea cu VCAM-1 (Cdl06) molecula de adeziune a endoteliilor vasculare, exprimată
în zonele inflamatorii, fiind totodată principala moleculă de domiciliere, de orientare
spre plăcile Peyer.
❖ Subfamilia p24iitegrinelor, numite și Leu-CAM, are trei reprezentanți: LFA-
1, CR3, CR4, molecule integrale heterodimerice formate din lanțul Ș2 (CD18) și diferite
tipuri de lanțuri a (Cdlla, CDllb, CDllc). Au rol important în fagocitoză, atașarea de
celule endoteliate și de matricea extracelulară și în extravazarea leucocitelor.
❖ Subfamilia p3-mtegrinelor sau a dtoadezinelor are doi membri, heterodimeri
diferiți prin lanțurile a (CD41 sau CD51) lanțul Ș3 (CD61) fiind comun. CD41/CD61
este un marker trombocitar și un receptor pentru o serie de molecule implicate în
coagulare. în absența lui dispare aderența și agrearea trombocitelor, ceea ce duce la
diateză lîmfoblaști, monocite și celule epiteliale, a' molecule, și pentru unele
componente ale matricei extraceluiare.
./ 0,1.4.2. Selectinele
Aceste molecule sunt cunoscute și sub denumirea de adresine sau £.EC»
CAM, datorita faptului că au rol în orientarea limfocitelor spre ariile lor de la
nivelul organelor limfoide secundare (homing receptor), și se leagă selectiv de
carbohidrați.
Se cunosc: selecții» P (de la “platelet” - trombocite sau plachete sangvine) sau
CD62P, selecțiile E (endoteiiate) și selectine L (leucocitare). Sunt glicoproteine
transmembranare care mediază adeziunea rapidă, de mică afinitate, a leucocitelor la
celulele endoteiiate, facilitând fenomenul de “rostogolire” pe suprafața peretelui
vascular capilar, până la stabilirea unor legături ferme prin integrine care sa permită
migrarea lor prin membrana capilarelor în țesuturile din zona inflamatori©.
❖ E»setectina (CD26E, ELAM-1, LECAM-2) este exprimată pe celulele
endoteiiate activate de citokine (IL-1, THF, IFN) din zonele de inflamație și se leagă de
glicani (CD15s sau sialil-Lewisx) de pe granulocite, monocite, limfocite T cu memorie.
L-selectina (CD26L, LAM-1, LEGAM-1) intervine în aderența tuturor
leucocitelor, inclusiv a limfocitelor T, B, și celulelor NK, la endoteliul venelor post-
capilare, prin legarea sa Ia o serie de proteoglicani (GlyCAM-1, CD34). Este una din
principalele molecule de domiciliere (homing)
P-selectina (CD62P) este stocată în granule secretorii ale trombocitelor,
megacariocitelor și celulelor endoteliale, dar prin stimularea acestor celule este
redistribuită la suprafață, unde se leagă de aceiași glicani ca și E-selectina, și de alte
glicoproteine de pe monocite si neutrofile.
11.1. Citokinele
Citokinele constituie un ansamblu heterogen de molecule (aproximativ 100 de
tipuri), cu greutatea moleculară între 15 și 30 IcDa, de natură glicoproteică sau proteică,
care sunt secretate de o celulă și se leagă de receptorii membranali specifici, de mare
afinitate prezenți pe suprafața altei celule sau chiar pe celula care le-a secretat. Ele sunt
recunoscute ca fiind mediatori ai imunității, inflamației, proliferării și diferențierii unor
linii celulare.
Citokinele secretate de limfocite sint cunoscute sub denumirea de limfokine, iar
cele produse de monocite de monokine. La acestea se adaugă prostagladinele (PG) și
interferonii (IFN).
Noțiunea de interleukine (IL) semnifică roiul acestor molecule ca mesageri
interleucocitari, deși unele citokine sunt produse de alte tipuri de celule. Interleukinele
sunt numerotate (II-1, IL-2,etc) pe măsură ce se reușește stabilirea structurii lor și
producerea lor prin inginerie genetică (interleukine recombinate).
Citokinele se prezeintă sub formă de monomeri (IL-1, IL-2), dimeri (IL-5) sau
trimeri (TNF). Ca mesageri solubili, ca semnale ale sistemului imun și neimun, ele sunt
caracterizate prin unele caractere comune:
Tabelul ll.L
Clasificarea celor mai cunoscute citokine
Interleukine Interleukina -1,2,...18
(IL-la,IL-2...IL-18)
Familia factorilor de necroză Factorul de necroză tumorală-a (TNF-ot)(cașectina)
tumorală (THF-cx,p) Factorul de necroză tumorală-P : Limfotoxina-ot (LT-oc)
Limfotoxina-p (LT~P)
Factorii hernatopoietici Eritropoietina (EPO)
(hematopoietine sau factori de Multi-CSF (IL-3)
stimulare a coloniilor) F. stimulare coloniilor granulocitare (G-CSF)
E stimulare coloniilor rnacrofagice (M-CSF)
F.stimulare coloniilor mixte (GM-CSF) Oncostatin M
(OSM)
F, inhibitor al leucemiei (LIF)
F.steel, ligaridiil c-kit sau F. celulelor steni (SCF)
Trombopoietina
Inîerferoni Interferoni-a,P (IFN-al/a2...p,®) sau de tip 1
Interferon-y (IFN-y), imun sau de tip 2
Familia factorilor de
F. de transformare a creșterii-a (TGF-a)
transformare a creșterii F. de transformare a creșterii- fJ(TGF-p 1,2,3)
Inhibin, activin
Alți factori de creștere
Epiderm (EGF, HB-EGF)
Celule endoteliate (ECGF)
TGF-a
Fibroblaști (FGF-ocA FGF-1 Ia -7)
Keratinocite (KGF)
Derivați dintrombocite (PDGF-A,B)
Nervi (NGF-Ș)
Hepatocite (HGF)
Insulin-like I,II (IGF-IJI)
Familia intercrinelor ÎL-8/NÂP-Î (neutrofiî activating protein)
(chemokine sau SIS “small F. de transformare a creșterii melanomului
induced secreted) (mGSA/GRO/NAP-3)
Subfam.a (CXC) Proteina 10 inductibilă de IFN-y (IP-10)
Prot.bazice plachetare (PBP. PF-4, J3TG, CTAP3, NAP-
2)
Factorul plachetar 4 (PF-4)
Factorul derivat din celule stromale (SCDF)
Atractantul neutrofilelor derivat epitelial
Prot. Chemotactică monocitară (MCP-1,2,3/MCAF)
Prot. Inflamatorie monocitară la, 1Ș (MIP-la,lp) RANTES
1-309
Subtăm.p(CC)
Neclasificați Factorul de inhibiție a migrării macrofagelor (MIF)
Prot. 2 de activare a genelor imune (ACT-2) Eotaxin
Efectele sunt redundante, acțiunile unor citokine diferite, asupra aceluiași tip de
celulă, au efecte asemănătoare.
Se fixează pe receptori specifici de mare afinitate.
Au efecte pleiotrope, o citokină acționează asupra mai multor tipuri de celule și
induce activități biologice multiple, datorită interpretării diferite a semnalului de către
fiecare tip de celuă.
Sunt active în concentrații infinitezimale - nanomoli (IO'9 M/LO sau picomoli (10'12
M/L), iar secreția lor este de scurtă durată.
Acțiunea lor se exercită fie asupra celulei care le-a produs - autocrină - fie din
imediata ei vecinătate - paracrină - sau la disatnță - endocrină.
<> in
cascada, sau în avalanșa
Unele (iL-1, ’i’GF-p) sunt sintetizate sub forma de precursori (ie către
celulele ce vor fi
TGFa) sunt sintetizate c-< bol-v,..,’c- 1- i-,--. ,, m >
Funcțiile citokinelor sunt: induc creșterea (proliferarea și/sau diferențierea)
celulelor hematopoietice; au efecte proinflamatorii sau antiinflamatorii; pot avea
funcții imunoreglatoare, mixte imuiioreglatoare și hematopoietice; au rol în
atragerea altor celule.
In cadrul citokinelor sunt cuprinse următoarele familii principale:
o Interleukine: II-1 (IL-a și IL-p), IL-2,.„3IL-48
o Interferonii
o Factorii de necroză tumorală THFa și TNFp
o Factori de stimulare a coloniilor celulare hematopoietice: M-CSF, G-CSF, CM-
CSF
o Alți factori de creștere celulară: TGF, EGF factor de creștere epiderma!, NGF
factor de creștere al neuronului.
PARACRJKA
> Interleukina 2 (IL-2) este produsă de LTh, LTc/s activate si de celulele NK.
Efectele bilogice se repercuta asupra acelorași tipuri de celule: stimularea autocrină sau
24
6
paracrină a proliferării LT; stimularea exprimării propriului receptor, IL-2R, la
nivelul LT activate; sporirea producției de IFN de către aceste celule; activarea
celulelor NK și LAK. și augmentarea puterii lor tumoricide. .11,-2 se utilizează
pentru funcția antiumorală în diferite imunodeficiențe, în boala Hodkin, lepra,
SIDA, transplant de măduvă, etc.
> Interleukina 3 (IL-3)este factorul de stimulare a producerii coloniilor
hematopoietice din celulele stern pluripotente. Este un factor de diferențiere și stimulare
funcțională pentru bazofile, mastocite, eozinolile, monocite. Este produsă de LT activate,
mastocite, celule stomale din măduva oaselor și acționează sinergie cu alți factori
hematopoietici (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), stimulează producerea citokinelor
proinflamatoare.
A Interleukina 4 (IL-4) este produsă exclusiv de LT (CD4 Th2) și
bazofile/mastocite, acționează asupra LB, LT monocitelor/macrofagelor, dar și asupra altor
tipuri de celule. Stimulează proliferarea LB activate, diferențierea lor și comutarea
izotipului spre IgE și IgG4, producerea de IgE și exprimarea moleculelor implicate în
prezentarea antigenului și cooperarea dintre LTh-LB în răspunsul imun umoral.
> Interleukina 5 (IL-5) este produsă mai ales de LT activate CD4 + (Th2) și CD8+,
împreună cu IL-4 și alte lirafokine. Este factor de creștere al LB și factor de proliferare,
diferențiere și activare a eozinofilelor (EDF), diferit de alți factori asemănători secretați de
LTh activate.
> Interleukina 6 (IL-6) este produsă de o gamă larga de celule: limfocite T (Th2)
și. B, monocite, macrofage activate, celule endoteliale, epiteliale, fibroblaste, osteoblaste.
Este o citokină multifuncțională, are efecte asupra numeroase tipuri de celule, similare cu
cele ale IL-1 și TNF. Principalele activități sunt: proinflamatoare, de inducere a eliberării
proteinelor de fază acută, de diferențiere a limfocitelor B activate și stimulare a secreției de
IgG, de stimulare a proliferării, diferențierii LT activate, producerea de IL-2 și IL-2R, de
transformare a celulelor pre-toxice în Tc mature.
> Interleukina 7 (IL-7) induce proliferarea celulelor pre~B, LT și monocitelor.
Este produsă de celule imune (LT) și neimune. Acționează asupra: precursorilor liniei
celulare B stimulând proliferarea și diferențierea acestora, ca și pe cea a precursorilor T,
este factorul esențial în rearanjarea și sinteza TCR, în supraviețuirea LT și dezvoltarea Tc
și LAK.
> Interleukina 8 (IL-8) este produsă de monocite, macrofage, neutrofile, LT,
celule endoteliale, epiteliale și fibroblaste ca răspuns la o varietate de stimuli care include
LPS, TNF-a, IL-1, IL-7 precum și în cazurile de hipoxie. Are proprietate de chemotactism
asupra neutrofilelor, bazofilelor, LT, efecte proinflamatoare și angiogenetice.
> Interleukina 9 (IL-9) este un factor de proliferare pentru LT și mastocite, fiind
secretată de LT activate (CD4+) și T cu memorie. Acționează asupra LB, LT, precursorilor
hematopoietici și mastocitelor. La nivelul LB stimulează producția de IgG, IgE, iar Ia
nivelul LB amplifică proliferarea LT din sângele periferic, fiind totodată un stimulator al
precursorilor aritropoietici, hematopoietici și al diferențierii mastocitelor.
> înterleukina 10 (IL-10) este produsă de mai multe tipuri de celule: LT CD4 +
și CD8+, LB, monocite, eozinofile, mastocite, celule epiteliale bronșice, unele tipuri de
celule canceroase, etc. Efectele biologice sunt pleiotrope, imunomodulatoare: pe de o
parte anti-inflamatoare și imiinosupresoare, iar pe de alta imunostimulatoare. Principalele
24
7
acțiuni biologice ale IL-10 sunt cele inhibitorii asupra activității
monocitelor/macrofagelor, ale LThl și antiinflamatorii.
> înterleukina 11 (IL-11) este secretată de LT și are efecte stimulatoare asupra
LB.
> înterleukina 12 (IL-12) este o citokină heterodimerică de 70 kDa, produsă de
APC profesioniste șre dblă acțiune - proinflamatoare și imunoreglatoare.
> înterleukina 13 (IL-13) are funcții “de tip IL-4” dar mai puțin pregnente. Este
o proteină produsă de LT CD4+ și CD8+ activate, care acționează la nivelul LB și
monocitelor/macrofagelor.
> înterleukina 14 (IL-14) este produsă de LT și stimulează LB activate (dar nu
și pe cele în repaus). în schimb inhibă sinteza de Ig în cazul în care LB este activat de
mitogeni (ConA, PHA).
> înterleukina 15 (IL-15) are ca sursă principală placenta, dar este exprimată
constitutiv și în alte țesuturi (plămân, ficat, rinichi, inimă, mușchi striați) sau celule
(monocite/macrofage, celule stromale medulare, epiteliale). IL-15, ca și IL-13, ar putea fi
o formă alternativă a IL-2 necesară în limfopoieză și/sau modularea răspunsului imun,
având în plus activitate de proliferare a mastocitelor.
> înterleukina 16 (IL-16) este produsă de LT (Tc CD8+ și CD4+), mastocite,
eozinofile, celule epiteliale din căile respiratorii, are acțiune proinflamatoare și
imunomodulatoare. Ea este chemoatractantă pentru celulele CD4 + (LT, monocite) și
eozinofile, recrutându-Ie la locul inflației. Stimulează exprimarea receptorului pentru IL-
2, IFNy și a moleculelor de adeziune la matricea extracelulară a monocitelor și
eozinofilelor.
> înterleukina 17 (IL-17) are o activitate de stimulare a secreției de citokine
proinflamatoare, chemokine și prostaglandine de către fibroblaști, celule epiteliale și
endoteliale și a exprimării moleculelor de adeziune de către aceste celule. Are efecte
hematopoietice, augmentează producerea de IL-6, G-CSF și de neutrofile.
> înterleukina 18 (IL-18) este exprimată larg pe diferite tipuri tisulare, fiind
detectată în pancreas, rinichi, mușchi scheletic, ficat, plămân, os, piele. IL-18 umană este
secretată sub forma unui precursor de 193 de aminoacizi care este clivat de ICE
(interleukin-ip converting enzyme) și rezultă forma activă. A fost identificat și receptorul
IL-18R exprimat mai ales în splina, timus, leucocite, ficat, plămân, inimă, intestin,
prostată și placentară, mușchi scheletici, rinichi, pancreas. IL-18 acționează asemănător
IL-12, ca factor stimulator asupra LThl și are efect de activare a celulelor NK.
11.1,2. Factorii de necroză tumorală (TNF)
24
8
TNF are și acțiune antivirală similară cu cea a IFN și modulează producția de
PAF, prostaglandine (PG), factori chemotactici, alte interleukine proinflamatorii (1L-1, 6,
8), producerea de leucotriene de către granu tocite și induce exprimarea unor molecule de
adeziune celulară (IC AM-1,2, VCAM, E-selectina).
TNF are și acțiune pirogenă, fiind principalul responsabil al șocului endotoxic.
TNF acționează sinergie cu IL-1, 11,-6 și IFNy, este cel mai important mediator al
inflamației, sporește sinteza și eliberarea proteinelor inflamatoare (sau de fază acută),
activează macrofagele, coagularea, rezorbția oaselor, stimulează limfocitele T activate,
diferențierea și proliferarea limfocitelor B. TNF este prima citokină eliberată în cursul unei
reacții inflamatoare.
11,1.3. Interferonii
24
9
PG Activitate
PGA Influențează metabolismul hidraților de carbon
Stimulează sinteza cAMP
Este implicată în transmiterea impulsurilor la nivelul SNC
PGE1 Stimulează formarea trombosurilor
Inhibă agregarea trombocitelor
Produc vasodiiatație
Efect branhodilatator
Stimulează sinteza cAMP
Puternic efect chemotactic
Inhibă excitația nervoasă
PGE2 Produce vasodiiatație și bronhodilatație
Inhibă excitația nervoasă și eliminarea de noradrenalină
Crește rata infiltrării cu granulocite PMN
Stimulează sinteza de cAMP
PGF2a Acțiune vasoconstrictoare
Bronhoconstricție
Provoacă regresia corpului galben
Pe baza structurii și activității lor au fost descrise mai multe clase de PG; PGA, C,
D, E, F, H, I, iar în cadrul acestor clase există molecule cu una sau două duble legături
notate ca molecule de tip 1 sau 2.
Din punct de vedere chimic PG sunt acizi grași nesaturați, hidrolizabili și
polioxigenați, care conțin un inel ciclopentan și au un schelet de bază alcătuit din acid
prostanoic. Acesta sub influența fosfolioazelor, se transformă în acid arahidonic care este
un precursor al tuturor moleculelor de prostaglandine. Sub influența lipooxigenazelor, are
loc formarea de leucotriene (LT), substanțe cu implicații majore în desfășurarea proceselor
inflamatorii. O sursă importantă de PG o constituie macrofagele.
1L1.5. Factori de stimulare ai coloniilor celulare (CSF)
25
0
> M-CSF
# Acționează asupra celulelor mieloide din măduvă, stimulând proliferarea și
diferențierea lor în monocite și macrofage mature, crește capacitatea
citotoxică a macrofagelor prin amplificarea producției de IL-l.
> G-CSF
Stimulează proliferarea și diferențierea celulelor mieloide spre seria
granulocitară neutrofîlă
Crește exprimarea moleculelor de adeziune și a receptorilor pentru
fragmentul C3b al C* în paralel cu stimularea PMN mature
11.1.7. Chemokine
Din preparatele extrase din zona timică, cele mai bine studiate, din punct de
vedere ale structurilor chimice și a activităților biologice, sunt: timozina fracțiunea
5 (TF5), timulina, timopoietina și derivații sintetici ai acestora.
TF5 a conține mai multe polipeptide cu greutăți moleculare cuprinse între 1.000
și 15.000, dintre care 10 majore și cel puțin 30 minore. Nomenclatura acestora a fost
stabilită prin focalizare izoelectrică. Cele de la catod, cu regiunea cu pi 5,0-7,0, au fost
denumite alpha, cele din regiunea cu pi 5,0-7,0 beta, iar din regiunea cu pi peste 7,0
gamma. Polipeptidele individuale au fost apoi numerotate. Cele care s-au dovedit acti ve
Ia testele biologice au fost denumite tirnozine, iar cele inactive polipeptide.
Timozinele acționează secvențial, în anumite puncte cheiei ale maturării în timus
a limfocitelor T, de la pre-timocite la linifocite T mature imunocompetente. Celelalte
polipeptide prezintă activitate biologică (polipeptida pi este identică cu ubiquinina). TF5
25
1
este un extract doar parțial purificat, el conține pe lângă componentele amintite și alți doi
hormoni timici: timulina și timopoietina.
25
2
2. Afecțiuni bacteriene Febră tifoidă
Bruceloză
3. Imunodeficiențe
25
3
Capitolul 12
DEZVOLTAREA ȘI ACTIVAREA
LIMFOCITELOR T
Asistuniv.dr. Augustin IERÎMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
25
5
Primele se rearanjează genele pentru lanțul p: inițial, are loc rearanjarea DJ,
urmata de rearanjarea VDJ. Timocitele cu rearanjări VDJ neproductive pot fi salvate de la
moarte prin rearanjări succesive ale genelor pentru lanțul p, datorită faptului că
segmentele genice D și J sunt organizate în două grupuri.
După ce a avut loc o rearanjare productivă a genelor pentru lanțul p, apare
expresia lanțului p pe suprafața celulei, împreună cu surogatul de lanț a, numit pTa.
Similar receptorului celulei pre-B, Iieterodimerul p: pTa, împreună cu moleculele
complexului CD3, reprezintă un receptor funcțional al celulei pre-T. Semnalizarea prin
acest receptor induce proliferarea intensă a timocitelor, oprește rearanjarea în continuare a
genelor lanțului P și induce co-expresia moleculelor co- receptor CD4 și CD8.
în timpul fazei de proliferare indusă de expresia receptorul celulei pre-T, genele
RAG-1 și RAG-2, care mediază rearanjările genice, sunt inhibate. De aceea rearanjarea
genelor lanțului a nu poate să înceapă înainte de terminarea fazei proliferative a
timocitelor dublu- pozitive.
25
6
Genele pentru lanțul a al TCR nu prezintă segmente genice D și sunt al doilea
grup de gene care se rearanjează pe parcursul maturării limfocitelor T. Prezența a
numeroase segmente genice Va și a cel
puțin 50 segmente genice Ja permite
multiple «aranjări succesive VJ.
Rezultatul final al procesului
apariția timocitului dublu pozitiv, care
exprimă receptori TCR ap și pe care vor
acționa cele două procese de selecție
pozitivă și negativă.
O @ mari (în diviziune)
timocite dublu negative timocite dublu
carpT^CDC'CDS
pozitive
12.1» Limfocitele T y8
Apoptbz timocite ®>lu
Primele celule T care apar în ă pozitive
ontogenie exprimă receptori yS. Primul mici (în repaus)
CD3’a:pCD4rCD8t
grup de celule T yS migrează specific în <5
%
epiderm, unde sunt numite celule T timocite mono pozitive timocite mono pozitive
țuici (în repaus) 3 mici (în repaus) '
epîdermale dendritice, în timp ce valul CD3*a:pCD4'CD8' CDîSxtfJCDACD»1
următor migrează la nivelul epiteliului
tractului reproducător. Receptorii EXPORT ÎN PERIFERIE
25
7
unde migrează prin organele limfatice periferice (OLP), revenind în torentul sanguin
pentru a fi recirculate prin OLP pă când vin în contact cu antigenul. Pentru a putea
participa la răspunsul imun aceste limfocite T naive trebuie să prolifereze și sa se
diferențieze în celule capabile să contribuie la îndepărtarea patogenilor, numite limfocite T
efector. Celulele asupra cărora își exercită acțiunile limfocitele T efector se numesc celule
ținta.
Limfocitele T recunosc antigenul sub formă de peptide prezentate în cupa
moleculelor MHC exprimate pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen sau pe
suprafața celulelor țintă. Recunoașterea antigenului de către celulele T reprezintă stimului
declanșator al activării acestor celule și inițiază diverse răspunsuri funcționale incluzând
secreția de citokine, proliferarea și realizarea funcțiilor efector.
Recunoașterea antigenului de către limfocitele T induce răspunsuri biologice, care
joacă roluri de o importanță centrală atât în imunitatea mediată celular, cât și imunitatea
umorală. Aceste răspunsuri includ:
> Proliferarea celulelor T este mediată într-o manieră paracrină, în care celula T își secretă
proprii factori de creștere și exprimă receptorii pentru acești factori. Principalul factor
de creștere autocrin pentru celulele T este interleukina 2 (IL- 2). Rezultatul proliferării
este expansiunea clonală.
> Diferențierea este procesul care transforma limfocitele 1' naive în celule elector care
îndeplinesc diferite fiaicții.
> Exercitat — mmdm~. -m■- u,: \ . cu
antigemil a celulelor efector deja diferențiate din limfocitele T iiaîvm
> Formarea celulelor T cu se
diferea n „ i - -mim t ■ _ te - • '
îndelungat și inițiază răspunsurile imune m--<-■ • %..«
antigen.
25
8
MHC pe care o recunosc și pot fi diferențiate prin expresia moleculelor CD4 și CD8.
CD4 și CD8 sunt glicoproteine transmembranare, membre ale superfamiliei
imunoglobulinelor.
Molecula CD4 interacționează cu regiuni nepolimorfe ale MHC II și este
exprimată doar de limfocitele T al căror TCR recunoaște peptide prezentate de
moleculele MHC ILCele mai multe celule T CD4 + MHC II restrictate sunt limfocite T
helper producătoare de citokine.
Molecula CD8 se leagă de regiuni nepolimorfe ale MHC I și este exprimată de
limfocite T cu TCR specific pentru peptide prezentate de moleculele MHC L Cele mai
multe celule T CD8+ MHC I restrictate sunt limfocitele T citotoxice.
Moleculele CD4 și CD8 au funcții de adeziune și semnalizare, care cresc
sensibilitatea limfocitelor T la antigen. în timpul recunoașterii antigenului, moleculele
CD4 și CD8 se asociază pe suprafața limfocitului T cu componentele receptorului pentru
antigen al celulei T (complexul TCR-CD3).
25
9
OM
CD8
26
0
CD4 este exprimat sub forma de
inenomer pe suprafața celulelor T, timocitelor, si
macrofagelor. Molecula prezintă 4 domenii domeniilor imunoglobnlinice, o regiune
transmembranară hidrofbba și o coada
citoplasmatică formata din 38 de
aminoacizi. Molecula CD4 interacționează
la nivelul domeniilor D} și D2 CU domeniul
Ș2 al MHC H.
Celulele CD8 există sub forma de
heterodimeri, compuși din lanțurile a și p,
asociate covalent printr-o legătură
disulfidică. Ambele lanțuri prezintă câte un
singur domeniu domeniu extracelular, o
regiune fransmembranară hidrofobă și o
coadă citoplasmatică de aproximativ 25 de
aminoacizi. Moleculele CD8 pot exista și
sub alte forme: homodimeri CD8 aa sau
heterodimeri formați prin asocierea CD8a cu
molecula CDL CD8 interacționează prin
domeniile extracelulare cu domeniul a3 al
MHC I.
Prin interacțiunea cu moleculele
MHC, moleculele co-receptor măresc
adeziunea celulelor T MHC restrictate la
celulele prezentatoare de antigen sau la
celulele țintă.
Moleculele CD4 si CD8 participă,
prin intermediul unor protein tirozin kinaze,
în etapa precoce a tranducerii semnalului
inițial de recunoaștere de ătre limfocitele T a
complexelor peptid MHC de pe suprafața
APC.
12.2.3. Moleculele
costimulatorii
Limfocitele B și T naive
necesită două semnale
extracelulare distincte pentru
activare. Primul semnal este
furnizat de legarea antigenului la receptorul pentru antigen al limfocitelor. Al doilea
semnal este furnizat de moleculele co-
26
1
stimulatoare, care sunt exprimate de celulele prezentatoare de antigen și care
interacționează cu receptori specifici de pe suprafața celulei T.
Semnalele co-stimulatorii sunt necesare simultan cu semnalele nduse de
antigen pentru ca limfocitele T sa se activeze complet și să-și poată realiza funcțiile
efector. Absența co-stimulării în momentul prezentării antigenului poate duce Ia
eliminarea celulei T din grupul limfocitelor T capabile să răspundă la antigen, fie
prin inducerea morții celulare, fie prin inducerea unui status de non-responsivitate
numit anergie.
ai ll-iea semnai primul semnai
de activare db activare
Limfocii T
Limfocitele B sunt generate pe tot parcursul vieții, deși în cantități care cresc
progresiv cu vârsta, asigurându-se astfel un aport continuu de noi celule B, capabile să
producă anticorpi față de o mare varietate de patogeni, care sunt astfel recunoscuți și
eliminați.
La om, precursorii limfocitelor B (celulele pro-B) se găsesc printre insulele de
celule hematopoietice din ficat fetal până în săptămâna 8-9 de gestație. Apoi ficatul fetal
încetează să mai producă celule B și această funcție este preluată de măduva osoasă.
Viața unei celule B poate fi divizată în 4 mari faze:
> Generarea receptorilor celulelor B în măduva hematopoietică: în timpul dezvoltării
limfocitelor B din celulele progenitoare din măduva hematopoietică se produce
rearanjarea genelor pentru imonoglobuline și expresia unui receptor cu o specificitate
unică pentru antigen. Această etapă este independentă de antigen, și depepndentă de
interacțiunea cu celulele stromale din măduva osoasă.
> Inducerea toleranței ia antigenele seif din măduva hematopoietică: limfocitele B
imature care exprimă receptori de suprafață interacționează cu antigenele seif prezente
în microniediul medular, celulele B cu receptori care recunosc antigenul sunt
tolerizate.Primele două faze se desfășoară în măduva hematopoietică și apoi celulele
sunt exportate în periferie, alăturându-se pool- ului de limfocite periferice.
> Activarea limfocitelor B de către antigen în organele limfatice periferice: contactul
celulelor B cu antigenul în organele limfatice periferice duce la activarea limfocitelor B.
> Exercitarea funcției efector a limfocitelor B activate: celulele B activate prin contactul
cu antigenul proliferează și se diferențiază în efectori în organele limfatice periferice; o
parte din AFC rămân în organele limfatice periferice, dar mai frecvent migrează în
măduva hematopoietică.
Măduva hematopoietica reprezintă un micromediu esențial, pentru
dezvoltarea limfocitelor B. Diferențierea celulei stern din măduva hematopoietica
într-o celulă B imatură poate fi. subdivitată. în patru etape:
4» Stadiul de celula pro-B precoce; celulele pro-B apar înainte de începerea
rearanjării genelor pentru imunogiobuline și sunt identificate prin markeri de
suprafața caracteristici limfocitelor B. Toate stadiile ulterioare de maturare sunt
definite prin etapele rearanjării genelor pentru imunogiobuline, modificările
markerilor de suprafață, dependența de factorii de creștere și localizarea în
interiorul stromei medulare.
<♦ StadiiiI de celui pro-B tardivă; rearanjarea segmentelor genice D și J pentru lanțul greu
duce la trecerea celulei în stadiul pro-B tardiv.
❖ Stadiul de celulă pre»B: rearanjarea V-DJ a segmentelor genice ale lanțului greu duce
la apariția celulelor pre-B. Celulele pre-B exprimă nivele mari de lanț p în citoplasmă,
cât și nivele scăzute de lanț p pe suprafață.
❖ Stadiul de celulă B imatură: în final are loc rearanjarea genelor pentru lanțul ușor,
urmată de expresia moleculelor complete de IgM pe suprafața celulei, numită acum
limfocit B imatur.
Celulele B mature dar naive diferă de limfocitele imature prin faptul că exprimă
concomitent și IgM și IgD.Toate stadiile de dezvoltare ale limfocitelor B se desfășoară în
măduva hematopoietica și sunt dependente de celulele stromale: celulele stern prelevate
din. măduva hematopoietica și menținute în cultură nu reușesc să se diferențieze în
limfocite B decât dacă în cultură sunt prezente și celule stromale.
Celulele stromale contribuie la dezvoltarea limfocitelor B: în stadiile precoce,
precursorii limfocitelor B trebuie să vină în contact direct cu celulele stromale; în stadiile
mai avansate, dezvoltarea celulelor B este dependentă de factori de creștere secretați de
celule stromale.
Progenitorii celuleor limfoide și celulele pro-B precoce interacționează prin
intermediul moleculei CD44 exprimată pe suprafața lor cu acidul hialuronic de pe
suprafața celulelor stromale. Această interacțiune promovează interacțiunea unei tirozin-
kinaze, numită c-kit exprimată de celulele pro-B precoce, cu SCF de- pe celulele stromale.
Legarea c-kit de SCF duce la activarea kinazei care induce diviziunea celulelor pro-B.
Celulele pro-B tardive necesită pentru creștere și maturare atât prezența SCF pe
suprafața celulelor stromale, cât și IL-7 solubilă. în stadiul pro-B tardiv celula începe să se
exprime receptorii pentru IL-7, care este un factor de creștere secretat de celulele stromale.
Celulele pre-B continuă să fie dependente de IL-7, dar datorită faptului că încetează să mai
exprime c-kit, își pierd dependența de SCF și se desprind de pe suprafața celulelor
stromale.
Unul din markerii cei mai precoce ai celulelor B în dezvoltare este reprezentat de
o izoformă a tirozin-fosfatazei CD45 (CD45R). CD45 are rol în semnalizarea prin
receptorii pentru antigen ai limfocitelor B și T, poate modula activitatea unor tirozin-
kinaze dar rolul exact al său în dezvoltarea limfocitelor B nu este cunoscut.
Tabelul 13. L
Markeri exprimați în diferite stadii ale maturării limfocitelpr B__________
Celulă Pro-B Pro-B Celulă B Celula B
Markeri Pre-B
stern precoce tardiv imatură matură
CD34 + - •« - -
CD45R + 4- + + + +
MHC II - + + + +
CD10 - + + - -
CD19 + + *4 4- +
CD38 4- 4“ -f- + -
CD20 - - + + + 4-
CD40 - - + 4* + +
CD21 - - - - +
Lanț p - - - 4“ -
IgM - - - + +
IgD - - - -
I I
Secvențe H AM
Receptorul pentru antigen al limfocitelor B este kinaze din familia src, numite
Fyn, Blk, Lyn. Legarea antigenului la imunoglobulinele de suprafață determină
agregarea < antigen al limfocitului B, ceea ce permite kinazelor asociate receptorului sa
fosforileze secvențele ITAM ale lanțurilor Iga și Igp. Reziduurile de fosfotirozină permit
atașarea la HAM prin domeniile SH2 a protein kinazei numită Syk (poate fi fosforilată
de către kinazele asociate BCR, fiind activata).
Activarea kinazelor asociate receptorului pentru antigen al limfocitelor B (Fyn,
Blk, Lyn) este realizată prin defosforilarea situsului inhibitor de către domeniul
citoplasmatic fosfatazic al CD45. Activarea Syc induce la rândul ei activarea fosfolipazei
C-y (PLC-y) și a Ras.
PLC-ycatalizează clivarea fosfatidilinozitol bifosfatului (PIP2) din membrana
plasmatică în inozitol trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG). IP 3 mobilizează Ca2+ de la
nivelul depozitelor intracelulare și induce deschiderea canalelor de calciu din membrană.
Ca2+ poate să se cupleze cu calmodulina și acest complex determină activarea calciurinei.
DAG activează protein kinaza C (PKC), care fosforilează o serie de proteine la nivelul
reziduurilor de serină sau treonină, activându-le, în prezența unor nivele mari de Ca 2+.
Consecința diferitelor căi de transmitere a semnalului este activarea unor factori
transcripționali, care declanșează expresia unor gene ale limfocitelor B stimulate
antigenic. Produșii acestor gene sunt necesari proliferării și diferențierii celulelor B
activate.
Receptorul pentru antigen al limfocitelor B este modulat de un complex co-
receptor, format din 3 molecule: CD 19, CR2 și TAPA-1. Complexul co-receptor al
limfocitelor B este similar moleculelor CD4 sau CD8 ale limfocitelor T.
13.3. Producerea anticorpilor de către limfocitele B
27
9
sa exprime receptori cu afinitate progresiv crescânda pentru antigea -- baza
maturării afinității anticorpilor pentru antigen.
In timp ce a
care au fost sintetizați precoce fi secretați în circulație, leaga molecule reziduale de
antigen și pot activa cascada complementului.
Unele celule B i
capătă capacitatea de a supraviețui un timp îndelungat, aparent în absența
stimulării antigenice și circulă liber în sânge, țesuturi limfatice și centrii germinali.
Acestea sunt celule B cu memorie, capabile ă declanșeze rapid răspunsul imun la
contactele ulterioare cu același antigen.
Interacțiunile dintre CD40 fi CD40L sunt necesare formarii centrilor
germinativi, fapt demonstrat prin absența centrilor germinali la indivizii defîcienți
în oricare din aceste două molecule.
Ca antigene TI-1
funcționează lipopolizaharidul
bacterian (LPS) și constituienți din Brucella abortus.
Antigenele TI-2 prezintă epitopi înalt repetitivi. Antigenele DL-2 induc
activarea limfocitelor Bmature specifice prin legarea încrucișată excesivă a
imunoglobulinelor de suprafață. Densitatea epitopilor este critică pentru activarea
limfocitelor B de către antigenele TL-2: o cantitate prea mică de epitopi este insuficientă
pentru legarea încrucișată a receptorilor și activarea celulelor B; o densitate prea mare a
epitopilor induce anergia limfocitului B.
28
0
Universitatea „Dunărea de Jos” A A •- . fem m -A- ..
14.2. Antigenele
28
1
® Recunoașterea peptidelor antigenice de către limfocitele T helper și
activarea lor
Necesită contactul direct între APC și limfocitele Th, interacțiunea fiind
trimoleculară: TCR, peptide antigenice și HLA clasa II. Moleculele CD4 și moleculele de
aderență consolidează obligatoriu această interacțiune. Toate aceste interacțiuni duc la
activarea și multiplicarea limfocitelor T CD4+ în care intervine IL-1. (sintetizată de
macrofage) și un echivalent pentru celulele dendritice. Rezultatul acestor procese vor fi :
• Limfocitele T CD4+ activate, IL-2 sintetizată și lanțul a ai receptorilor pentru
IL-2 (IL-2.R) ceea ce permite o acțiune autocrină și exocrină.
• Multiplicarea limfocitelor T antigen-specifice duce la formarea de clone
celulare specifice antigenului.
• Generarea limfocitelor T citotoxice.
Limfocitele T CD8+ sunt selecționate după specificitatea lor față de antigen și
activate de diferitele interleukine (IL-2,IFNY) secretate de limfocitele Thl activate în
prealabil.
• Recrutarea altor celule cooperante
Prin limfokineie secretate, imunitatea celulară permite recrutarea și activarea unor celule
care nu sunt specifice antigenului: ~ .
Celule dendritice Macrofage Limfocitul B
Captura de Ag Fagocitoza Fagocitoza Endocitoza prin BCR
Infecție virală +++ +++
• MHCII ++++ - la +-n- +++
Semnal de Constitutiv Inductibil Inductibil
costimulare ++++ la +++ la +++
Ag prezent -viruși, alergeni
-bacterii extracelulare -toxine -viruși
și kitracelulare -bacterii
Localizare -epiteliu -Cavitatea corporală -sânge periferic
-țesut conjuctiv -țesut conjuctiv -țesut -țesut limfoid
-țesut limfoid limfoid
Celulele prezentatoare de antigen(APC)
• Âctivares
• IL-2- produsa n
măsură de către CD8+) are o acțiune au T
producătoare dar și asupra monocitelor, macrofagelor, limfocitelor T CD8+ și a
celulelor NK;
• IFN-Y" produs în principal de limfocitele T (CD8+ de
celulele NK, activează macrofagul, crește sinteza de molecule NHC II, recrutează
celule NK și le activează funcția citotoxică sub efectul TNF- a și împiedică
infectarea celulelor cu virusuri (acțiune antivirală).
28
2
duce Ia inhibarea funcțională a aceastora. IL-dJL-lO și IL-13 orientează răspunsul imun
spre răspunsul de tip umoral și îl inhibă pe cel de tip celular.
Diverse substanțe proinflamatorii cum. ar fi histamina și leucotriena LTB4,
reglează negativ hipersensibilitatea întârziată. Unele prostaglantidine activatoare ala ANPc
(ca PGE2) inhibă secreția IL-1 și TNF a, inactivând acțiunea IL-2 și diminuând
expansiunea clonală a limfocitelor T.
Teste funcționale
Testele permit exploatarea acestor celule după cum urmează:
Limfocitele T
4 Testul de transformare limfoblastică prin fitohemaglutină (PHA),PWM(pokeweed
mitogen), concanavalina A(ConA) sau antigene;
4 Cultură celulară cu dozaj de citokine;
4 Cultură limfocitară mixtă: răspuns la antigenul MHC;
4- Intradermoreactii ia diferite antigene: tube
candidina, antigenul streptococic, antigenul virusului urban
Macrofagele
y Mișcarea la traversarea unui filtru permite explorarea mobilității macrofagelor și
puterii chemotactice a substanței; limfocitele clin sindromul Chediak-Higashi au o
defermibilitate insuficientă care nu le permite migrarea prin porii filtrelor;
> Aderența la diferite substanțe;
> Puterea oxidativă: reducerea tetrazoliumului, a ferocitocromului C;
> Putere bactericidă;
> Fagocitoză.
Celulele Nk
• Citotoxicitatea nespecifică față de celulele eritroleucernice 456'2.
28
3
Capitolul 15
RĂSPUNSUL IMUN UMORAL
Șef lucrări univ.dr. Ginel BACI O
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
15.1. Antigenele
® Natura antigeneior
Natura antigeneior față de care se dezvoltă un răspuns imun umoral cuprinde:
poliozide, proteine, substanțe sintetice, rareori lipide și acizi nucleici sau anticorpi (în
cazul produselor autoimune). Unele antigene, alergenii, determină un răspuns secundar
cu anticorpi IgE. Poliozidele repetitive au proprietatea de a declanșa un răspuns imun
umoral timoindependent unde intervin doar leucocitele B în locul celor 3 celule din
imunitatea umorală timodependentă.
Calea intravenoasă
După o primă administrare intravenoasă la un subiect indenin, un antigen
molecular parcurge trei etape succesive:
* Descreșterea rapidă datorată difuziei antigenului în spațiile extravasculare;
® Dispariția lentă datorată catabolismului propriu al antigenului
« Descreșterea rapidă după 8-10 zile ca urmare a
complexele imune rapid fagocitate.
® în cazul antigenelor particulatm celule, bacterii, virusuri sau al antigenelor sub
formă de agregate, eliminarea este mult mai rapidă prin procesul de tagocitoza
care antrenează o imunizare mai precoce.
Antigenul se localizează în principal în ficat (50-80% din doza totala injectată)
și apoi în plămâni, ganglioni și țesutul osos.
Calea subcutanată:
Antigenul rămâne în parte la locul de inoculare. Adăugarea unui adjuvant
menține antigenul în acest loc și favorizează formarea unui granulom inflamator.în
următoarele ore antigenul migrează în sinusurile subcapsulare ale ganglionilor de drenaj
apoi în zona medulară și în final ajunge în 24 de ore în regiunea corticală Ia periferia
foliculilor primari. în interiorul organelor limfoide, antigenul se regăsește în celulele
fagocitare. în prezența anticorpilor preformați și a complementului unele antigene se
localizează la suprafața celulelor dendritice intrafoliculare din centrii germinativi.
Contactul cu antigenul antrenează importante modificări histologice ale organelor
limfoide:
® Centrii germinativi se dezvoltă în foliculi și persistă mai multe săptămâni. In paralel
apar atât imunoblaști și plasmocite, cât și limfocitele de momorie;
• După 3-4 zile se pot detecta limfocite cu anticorpi membranari apoi celule care
sintetizează anticorpi serici.
Calea respiratorie
Antigenele rezistente la sucurile digestive penetrează în mod preferențial
mucoasa prin celulele M și se localizează în ganglionii mezenterici. Foia digestivă
antrenează dezvoltarea țesutului limfoid la nivel intestinal care rămâne atrofie la
animalele aerice și condiționează existența unui răspuns imun cu predominența IgA-
secretorii dar și a Ig A serice. La nivelul căii respiratorii, antigenele traversează mucoasa
bronșică și se pot regăsi în circulația generală.
Latența:
C Reprezintă perioada scursă de la contactul cu antigenul până la apariția primilor
anticorpi;
Afinitatea anticorpilor:
■ Este heterogenă și de intensitate medie
» Răspunsul imun primar crește exponențial, timp de câteva zile trece printr-un
vârf între a 4-a și 10-a zi de la producerea primilor anticorpi și scade lent devenind slab
după câteva săptămâni, o cantitate redusă de anticorpi antigen specifici persistă în lunile
care urmează.
Memoria imună
Modificările calitative și cantitative ale răspunsului imun secundar se datorează
dezvoltării memoriei imune. Memoria imună se stabilește din timpul răspunsului primar
și este specifică (următorul contact cu antigenul antrenează un răspuns de tip secundar).
Memoria imună și răspunsul primar sunt disociatele: se poate observa un
răspuns secundar în absența tuturor anticorpilor reziduali detectabili.
Experimental se poate induce o preimunizare (inducerea memoriei imune) fara un
răspuns primar detectabil
Heterogeiiitatea anticorpilor
In cursul imunizărilor succesive, anticorpii sunt heterogeni în cea mai mare
parte. în urma variațiilor stasurilor de legare, se produc modificări ale specificității și
afinității anticorpilor. în cursul răspunsului imun, mai multe clase și subcalse (izotipuri)
coexistă sau se succed. Izotipul anticorpilor condiționează caracteristicile reacției imune:
Intervenția limfocitelor Th
Pentru majoritatea antigeneior (mai ales proteice) activarea și etapele
următoare ale răspunsului imun umoral necesită prezența limfocitelor Th CD4+.
Aceasta face să intervină:
® TCR-ul
® APC cu peptide antigenice și MHC II
• Molecula CD4;
« Moleculele de aderență.
• Limfocitele B pot fi direct activate în cazul antigeneior timoindependente de origine
polizaharidică cu epitopi repetitivi. Acesta se realizează prin formarea unor punți
între receptorii de suprafață a membranei celulare. în lipsa interleukinelor produse de
limfocitele T, activarea limfocitelor B este limitată la sinteza de IgM fără pasajul spre
Ig G
Competiția antigeuică:
• Administrarea injectabila a unui antigeu Y timp de 24-48 de ore, apoi un
antigen X, antrenează un răspuns mai slab față de antigenul Y;
• Competiția antigenică are loc Ia nivelul limfociteior
Limfocitele T supresoare
® Antigenul declanșează nu numai generarea limfociteior T helper ci în egală măsură și
a limfociteior T supresoare specifice și nespecifice;
Reglarea idiotipică:
® Injecția de anticorpi arată ca poate induce supresia sau creșterea producției de
anticorpi cu idiotipul corespondent;
« Experiențele recente arată că în cazul unui răspuns umoral, anticorpii anti- idiotip apar
spontan și intervin în scăderea nivelului de anticorpi.
Teste cantitative
« Numărarea limfocitelor B. Valori normale-1000-4000 /mm3
® Prin citornetria de flux se poate determina procentajul de limfocite B, gratie
markerilor pe care îi posedă : CD19.CD20, Ig de membrană HLA-DR (normal 9-
20%) și se obține cifra absolută a limfocitelor B (200-400/mm3)
» Dozarea imunoglobuUnelor și detectarea Ig monoclonale sau anormale
9 O apreciere indirectă a Ig în zona a pentru cea mai mare parte a IgG sau p pentru IgM
și IgA
® Permite decelarea unei imunoglobuline monoclonale dacă are o concentrație mare
(4g\l)
® lmutioelecîroforez,a proteinelor serice duce la o apareciere semnificativă pentru IgG
IgA și IgM (normal, creștere, scădere) prin raportarea la serul uman normal care
permite evidențierea unei, imunoglobuline monoclonale ca o cantitate de 1 g \l
® imunofixația: este o tehnică mai sensibilă pentru evidențierea imunoglobulinei
monoclonale; permite identificarea unui lanț de IgM; ea poate să înlocuiască
imunoelectroforeza
• dozarea prin imunonefelometrie a IgG, IgA, IgM și prin radioimunologie sau
irnunoenzimologie a IgE (eventual a sublaselor IgGl, lgG2, IgG3, și lgG4)
Teste calitative
• testul de transformare limfobiastică (PWM) sau cu lipopolizaharide bacteriene (LPS)
cercetează peste tot răspunsul limfocitelor B pentru PWM, răspunsul depinde de
limfocitele T sau B care va permite aprecierea influenței celor două tipui de limfocite
Implicații în patologie
în patologia infecțioasă:
> Imunitatea umorală poate fi transferată de b subiecții imuni prin intermediul
serului sau a a-globulinelor
> Utilizarea a-globulinelor nespecifice care nu pot aduce decât anticorpi naturali sau
anticorpi tardivi nu se justifică în hipo sau agama-globulernie;
> Noțiunile de reglare a imunității umorale servesc drept bază în strategiile ei de
vaccinare
> Diagnosticul numeroaselor afecțiuni bacteriene sau virale pe baza detectării
anticorpilor în ser pentru a determina dacă anticorpii din ser corespund unei afecțiuni
recente sau mai vechi, se efectuează două prelevări Ia interval de 10- 15 zile; o
creștere semnificativă a titrului de anticorpi este relevantă pentru o infecție în
evoluție: determinarea nivelului seric al claselor IgM- infecție recentă sau IgG
infecție veche, permite tranșarea primei evaluări.
în imunopatologie:
® Aglutininele naturale ale grupei sanguine ABO aparțin în principal clasei IgM dar și
IgG pentru subiecții cu grupa 0
• Anticorpii anti-Rh din clasa IgG- injectarea de IgG anti-Rh permite prevenirea
apariției anticorpilor corespondenți după o sarcină Rh + la o femeie Rh - ; pentru a
obține rezultate administrarea trebuie făcută în cele 3 zile după naștere.
• Desensibilizarea permite modificarea în mod empiric a producției de anticorpi IgE
spcifici.
Rezumat
Introducerea antigenului pentru prima oară în organism determină un răspuns
imun celular și un răspuns imun umoral. Pornind de la un număr limitat de limfocite T și
B preexistente care pot recunoaște antigenele, răspunsul imun induce în decurs de 5-14
zile la producerea de limfocite T citotoxice și anticorpi. Acest răspuns determină diferite
reacții imune capabile să elimine surplusul de antigen și microorganismele care îl
exprimă.
Răspunsul imun celular necesită prezența celulelor prezentatoare de antigen
(APC), a celulelor Thl care recrutează alte celule mononucleate nespecifice. Citokinele
cele mai importante ale răspunsului imun sunt: IL-2 și IFN
în cazul răspunsului imun umoral există diferențe semnificative între răspunsul
primar sau secundar:
FAZELE RĂSPUNSULUI IMUN SI
COOPERAREA DINTRE CELULELE
IMPLICATE
Edificarea unei reacții imune este un proces complex realizat pe parcursul mai
multor zile, în care participă un număr mare de celule de tipuri diferite, cu scopul
menținerii homeostaziei (a eliminării antigenelor străine).
Pentru ca întreaga aparatură complexă de apărare imună să funcționeze perfect,
răspunsul să fie nu numai eficient dar și nedăunător pentru organism, este necesară o
strânsă cooperarea între toate celulele și factorii participanți la acest răspuns. Alterarea
oricărei verigi a acestui lanț poate provoca slăbirea sau lipsa răspunsului imun
(imunodeficiențe, imunosupresii) sau răspusuri supradimensionate ori inadecvate (alergii,
boli autoimune).
Toate răspunsurile imune sunt inițiate de recunoașterea Ag străine, proces care
duce Ia activarea limfocițelor cu receptori specifici și culminează cu mecanisme care
mediază funcția fiziologică a răspunsului (eliminarea, antigenului). Elel pot fi împărțite
în trei faze: faza de recunoaștere, faza de activare, faza efectoare.
Celulele din sistemul imun care răspund în cursul fazei de inducție sunt
limfbcitele T și B antigen specifice. Limfbcitele B, celule ale imunității umorale, exprimă
pe suprafață mlg (sau slg) care leagă moleculele străine, proteine, polizaharide, lipide sau
alți compuși chimici aflați sub formă liberă extracelulară sau asociată cu celulele.
Limfbcitele T, responsabile de imunitatea celulară, exprimă receptori care recunosc doar
scurte secvențe peptidice din antigenele proteice. LT au proprietatea de a recunoaște și
răspunde numai la peptidele antigenice care simt prezente pe suprafața altor celule.
Pentru activarea limfocitelor sunt necesare doua semnale stimulatoare: primul
generat de unirea cu antigenul specific, al doilea numit co-stimulator este furnizat de
celulele accesorii și celulele helper. Primul semnal duce la anergia limfocitului pe când
stimularea cu o combinație de două semnale are ca rezultat activarea. Celulele
precursoare specifice pentru u Ag seif vor fi eliminate sau inactivate, deoarece atunci
când ele apr, nu există celule specifice cu care să coopereze. în absența semnalului 1 se
extind celulele precursoare pentru Ag străine. Ele vor putea ulterior interacționa cu alte
celule, pentru a genera un răspuns imun puternic față de moleculele străine, stimei când
vor fi confruntate cu antigenul non-self.
Agenții patogeni,, sau produsele log din zonele periferice suni naiisponap prin
limfa în ganglionii limfatici. Patogenii, care intra direct în sânge vor fi reținuii m splină,
iar cei din mucoase în plăcile Peyer sau în amigdale, Toate aceste organe conțin APC
spec numite APC profesionale sau profesioniste: celulele dendriticc, niacrofegole,
< A • >' *:
L ■ o» - y • ■ o o fi<m<^ - - -- • J
|l
ii
■
■
.
.
■
■
■
.......
Capitolul 17
RĂSPUNSUL IMUN ÎN ACȚIUNE
Asist.univ.dr. Aiigttstin IERIMA
Universitatea „Dunărea de Jos” Facultatea de Medicină și Farmacie Galați
> Imunitatea indusă activă - se referă la vaccinare. Orice vaccin reprezintă, într- o
accepțiune globală o suspensie de germeni sau de subfracțiuni ale acesteia, tratate
astfel încât în laborator, și-au pierdut capacitatea patogenă, dar și-au păstrat-o pe cea
imunogenă.
Preparatul vaccinai trebuie să fie eficient, adică să inducă un răspuns imun
protector, a cărui memorie să se păstreze în timp și, pe de altă parte, să prezinte un grad
înalt de siguranță, adică să nu determine efecte secundare, defavorabile.
Administrarea unui.
Scopul vaccinării poate fi eradicarea, eliminarea sau limitarea unui proces infecțios.
Eradicarea semnifică dispariția agentului patogen, consecutiv acțiunii de
vaccinare.
Eliminarea corespunde dispariției manifestărilor patologice, deși agentul
patogen se păstrează în populația umană sau animală.
Limitarea semnifică posibilitatea controlului unei maladii infecțioase până la un
nivel la care nu mai reprezintă o problemă de sănătate publică.
în general, vaccinurile- se administrează înainte de a se produce infecția cu
tulpina sălbatică a agentului patogen. Face excepție vaccinul rabic, care se administrează
după ce s-a produs o presupusă infecție. Faptul este posibil, deoarece infecția rabică are o
perioadă lungă de incubație și permite ca preparatul vaccinai să inducă un răspuns imun
eficient, care modifică evoluția infecției cu o tulpină de virus "de stradă".
a) Clasificare
> După localizare: nucleocapsidale sau capsidale (antigenele de tip ale
anterovirusuri); de înveliș (antigenele hemaglutinat și neuraniinidazic ale virusului
gripal); “solubile” - eliberate în mediul culturii celulare în timpul multiplicării
virusului din produsul patologic inoculat în cultură.
> După imiinogeiiitate: puternic imuno gene, slab imunogene
> După specificitate: de grup (arbovirusuri), de tip (polivirusuri), de subtip sau de
variantă antigenică (virusuri gripale)
> Antigenele virale, exprimate pe suprafața unei celule infectate cu un virus oncogen
(retrovirusuri de tip C)
a) Date clinico-experimentale
> Nu rareori, se constată lipsa paralelismului între titrai anticorpilor antivirali
sistemici și evoluția clinică a unor viroze.
> în cursul unor viroze experimentale sau naturale, se constată post-mortem
hipertrofia zonelor timoependente din splină și ganglioni limfatici.
> în infecțiile virale experimentale, efectuate la animale imunosupresate,
generalizarea infecției și moartea animalului se instalează în scurt timp.
Există numeroase semnalări privind rolul unor verigi imune în agravarea evoluției
unor viroze, experimentale sau naturale ca : gripă, rujeolă, etc.
Mecanismele incriminate în imunopotențarea virus-indusă pot fi grupate:
> Anticorpii IgG pot modifica parțial suprafața virionului, facilitând pătrunderea acestuia
în celula pentru care prezintă tropism și desfășurarea mai accelerată a infecției virale
de tip litic.
> Complexele specifice IgG-antigen viral intră mai ușor în celula gazdă, comparativ cu
virionii necomplexați cu anticorpi.
> în cazul virusurilor cu tropism leucocitar prezența receptorilor pentru fragmentul Fc al
anticorpilor antivirali pe suprafața leucocitelor, facilitează prin cooperarea cu
receptorii celulari pentru virus, intrarea virionului în leucocit și derularea ulterioară a
ciclului viral de tip litic.
c) Variația antigenică
în cursul desfășurării ciclului de multiplicare a parazitului apar numeroase
modificări ale epitopilor antigenici, ceea ce conferă parazitului capacitatea de a scăpa de
sub controlul imun protector al anticorpilor specifici IgG sistemici.
d) Mimarea și mascarea
> Unii paraziți (protozoare, helminți) sunt capabili să mimeze diverse antigene seif
din organismul gazdei umane, ceea ce duce uneori la asocierea în procese
autoimune pe linie umorală.
> Paraziții (helminți) pot fixa pe peretele celular antigene de histocompatibilitate seif
umane, ceea ce induce un fenomen de “ecranare”, astfel încât antigenele specifice
parazitului nu mai sunt recunoscute de către sistemul imun al gazdei.
a) Stări de hipersensibilitate
> Hipersensibilitate imediată tip I (atopică) - fie prin mecanism alergic adevărat sau
prin mecanism pseudoalergic, pot apărea manifestări de tip histaminic în unele
helmintiaze, infecții cu protozoare.
> Hipersensibilitatea imediată de tip II sau tip III:
❖ unele protozoare incorportează antigene eritrocitare, ceea ce poate fi urmat de
declanșarea unui conflict imun cu intervenția anticorpilor litici anti-eritrocitari,
care determină liza parazitului prin, antrenarea complementului activat.
❖ în malarie, tripanosomiază, onco-cercoză, poate fi implicată hipersensibilitatea
imediată tip III, prin complexe imune, depozitate în teritoriile de localizare a
parazitului.
> Hipersensibilitate tardivă (tip IV) - în unele infecții parazitare, cu helminți,
protozoare, granuloamele tisulare, având la bază imunitatea mediată celular, pot
sugera, prin intensitatea mai pronunțată a fenomenelor inflamatorii și prin aflux
exagerat de limfocite T și rnacrofage, instalarea unei stări de hipersensibilitate de
tip IV.
b) Imunosupresia
S-a dovedit că unii paraziți, implicați în patologia omului, secretă factori
imunosupresivi umorali (Trypanosoma, Toxoplasma). Reflectarea clinică a acestui
fenomen este rezistența scăzută față de alte infecții.
17.2.6.2. Imunopatologie
Hipersensibilitatea imediată de tip I (atopică) este implicată în alergizările pe
cale respiratorie, cu pulberi. Și unele pseudoalergii, cauzate de degranularea directă
mastocitară (IgE (dependentă), pot avea la bază intervenția fangilor patogeni.
Hipersensibilitatea imediată de tip III, în asociere cu cea de tip IV (tardivă) stau
Ia baza alveolitelor alergice extrinseci. în micozele viscerale aspectul tabloului celular,
dominat de influxul masiv de macrofage și linrfocite T, sugerează “amplificarea”
răspunsului imun mediat celular, prin implicarea hipersensibilității tardive tip IV.
Imunodeficiența și imunosupresia se leagă de două situații: micozele
oportunistice generalizate, de tip candidian, survenite pe un teren imunodeficient; efectele
imunosupresive, datorate eliberării de către ftmgii patogeni de factori solubili.
1. Unul sau mai mulți dintre mediatorii următori este (sunt) de origine plasmatică.
Care ?
A. Prostaglandine
B. Kinine
C. Limfokine
D. Factorul XII
E. Histamina
2. Histamina este prezentă în:
A. Mastocite
B. Limfocite
C. Poli nucleare bazofile
D. Polinucleare neutrofile
E. Plachete
PeriBeabilitatea capilară poate fi crescută prin Î
A. Histamină
B. Serotonină
C. Sistemul de kinine ; ;
D. Sistemul complement
E. Leucotriene B4 -,<• ■•
Indicați propozițiaineîcgcta referitoare fe hișțammă:
A. Mediator mastocitar preformat și stocat în granule
B. Mediator 308ffect asupra contracției fibrelor muscular netede
C. Mediator care crește permeabilitatea vasculară
D. Metabolit al acidității arahidonice
E. Mediator cu activitate bronhoconstrictoare rapidă
Dintre substanțele următoare, unele exercita un efect chiniiotaetic pozitiv asupra
polinuclearelor. Care?
A. Bradikinina
B. Factorul XII
C. Fracțiile 5 și 6 ale complementului
D. Leucotrienele
E. Histamine
Indicați fragmentul sau fragmentele complementului capabil sa inducă o
eliberare de histamină (anafilatoxină):
A. Cls
B. C3a
C. C3b
D. Clq
E. C5b
Toate substanțele sau categoriile de substanțe următoare pot declanșa o
congestie activă, cu excepția uneia. îndicați-o.
A. Kinine
B. Histamine
C. Serotonină
D. Opsonine
E. Prostaglandine
Histamina este secretată de:
A. Mastocite
B. Linrfocite
C. Fibroblasti
D. Eozinofile
E. Polinucleare bazofile
Care este (sunt) eonsednța(ele) locală(e) posibilă(e) a(le) congestiei active a unui
țesut?
A. Cianoză
B. Hiperemie
C. Anoxie
D. Eriteni
E. încetinirea diviziunii celulare
10. Fagocitoza bacteriilor:
A. Necesită adeziunea germenilor la suprafața celulelor fagocitare
B. Este inhibată dacă bacteriile sunt opsonizate
C. Poate fi efectuată de o anumită subpopulație de linrfocite T
D. Este crescută de răspunsul imunitar
E. Vizează în mod special germenii intracelulari
11. Histamina provoacă fenomenul(le) următor(oare):
A. Bronhospasm
B. Vasodilatație periferică
C. Creșterea permeabilității vasculare
D. Declanșarea unei secreții gastrice acide
E. Degranularea mastociteior
12. Toate propozițiile următoare referitoare la fagocitoză simt exacte, eu excepția
uneia:
A. Ea este efectuată de celule de origine medulară
B. Ea necesită o adeziune între celula fagocitară și particular străină
C. Ea implică o înglobare a particulei străine
D. Ea este favorizată de particula străină
E. Ea duce in mod necesar la distragerea particulei străine
13. Printre afirmațiile următoare, indicați care este (sunt) cea (cele) exactă(e):
A. Histamina diminuează permeabilitatea capilară a vaselor
B. Histamina este bronhodilatatoare
C. Histamina contract fibrele muscular netede ale intestinului
D. Histamina crește secreția clorhidrică gastrică
E. Histamina diminuează întoarcerea venoasă la inimă
14. Fac parte din sistemul de fagocite mononucleare :
A. Histiocitele țesutului conjunctiv
B. Celulele Kupffer ale ficatului
C. Limfoc ițele B
D. Macrofagele alveolare ale plămânului
E. Macrofagele cavităților seroase
15. Degranularea mastociteior este indusă de:
A. Fragmentul C3a
B. Fragmentul C5a
C. Anticorpi anti-IgE
D. Serotonină
E. Platelet Activating Factor (PAF)
16. Proteina C reactivă (CRP):
A. Este o proteină de fază acută a inflamației
B. Se poate lega de a
complementului
C. Favorizează chimiotactismul si fagocitoza
D. Este sintetizată de ficat
E. Iși vede sinteza inhibată sub acțiunea interleukinei 1 TL Fagocitoza este una
dintre proprietățile esențial
A. Mastocite
B. Polinucleare neutrofile
C. Plasmocite
D. Macrofage
E. Celule epiteliale
18. Dintre celulele focarelor inflamatorii, care este cea care merită denumirea de
“macrofagă”
A. Polinucleară neutrofilă
B. Polinucleară eozinofilă
C. Limfocită
D. Histiocită
E. Plasmocită
19. Celula (Ie) având puterea de fagocitoză:
A. Polinucleare neutrofile
B. LimfociteB
C. Limfocite T
D. Celule Langerhans cutanate
E. Celule Kupffer
20. Dintre celulele următoare, unele aparțin femiiiei/seriei monocitare macrofagice:
A. Celulele Kupffer
B. Histiocite
C. Miocite
D. Celule endoteliale
E. Mastocite
21. MIF (Factor inhibator al migrației macrofagelor) este:
A. O monokină
B. O limfokină
C. Un anticorp anti-idiotip
D. Pus în evidență de testul inhibiție a migrației macrofagelor
E. Sinonim cu interleukina 2
22. Care este structura membranei macrofagelor care este implicată în fenomenele
de oponizare și de citofilie ?
A. Receptori pentru MIF
B. Antigene la
C. Receptori pentru fragmentul Fc al IgG
D. Receptori pentru globulele roșii de oaie
E. Receptori pentru virusul EB
23. Referindo-ue Ia maerofage, care este(smit) proporițiafle) exactă(e) ?
A. Ele derivă din monocite
B. Durata lor de viață este scurtă
C. Ele secretă interleukina II
D. Ele posedă receptori pentru fragmentul Fc al imunoglobulinelor
E. Ele secretă componente ale complementului
24 Macrofagele:
A. Posedă pe suprafața lor antigene de histocompatibilitate
B. Au proprietăți de adeziune
C. Posedă un receptor pentru fragmentul Fc al IgG 1
D. Posedă un receptor pentru C3b
E. Conțin celule Kupffer ale ficatului
25. Macrofagele:
A. Sunt celule aderente
B. Sunt celule fagocitare
C. Pot fi implicate în răspunsul anticorpilor la antigenele timodependente
D. Secretă interleukina 1
E. Sunt activate prin anafilatoxinele C3a și C5a
26. Printre receptorii sau antigenele următoare, putem regăsi la suprafața ■ •
macrofagclor:
A. Antigene HLa de clasă I
B. Antigene Ia (sau D sau Dr)
C. Receptori pentru fragmentul Fc al IgG
D. Receptori pentru complement
E. Receptori pentru MIF
27. Macrofagul:
A. Recunoaște antigenul cu ajutorul unui receptor specific
B. Este capabil să omoare celulele canceroase
C. Este capabil să omoare bacteriile
D. Sintetizează imunoglobuline
E. Derivă din monocitul sangvin
28. Unul din mediatorii secretați de macrofage și direct implicat în anumite
fenomene de suprimare este:
A. Interleukina 2 (IL2)
B. Factorul de inhibare a migrației (MIF)
C. Prostaglandina E2
D. Interleukina 1 (IL1)
E. Factorul supresor specific antigen
29. Macrofagele:
A. Aparțin sistemuli de fagocite mononucleate
B. Secretă Limfokine
C. Sunt indispensabile în derularea reacției imunitate
D. Prezintă receptori pentru imunoglobuline
E. Sunt de origine medulară
30. Macrofaguh
A E^e «jj? enzyme lizozomale
li. Este.irt'/ni tL 4 ab’-v t '
C. Produs de IL i
D. Este sirueptîl'J u j zeia < LI. -jaugru i ■ ?>-
E. Are un rol esențial in prezentarea aiitigenuliii către celulele B
31. Indicați prapori Ifa(le) er'»ziățd referitoare h ■ Aue
și iimfocite T:" \
A. Macrofagele secreta interleukîna 1
B. Macrofagele captează antigenul și îl reexpmnă sub formă imunogenă
C. Macrofagele “prezentând” antigenul poartă molecule de clasă I ale
complexului major de histocompatibilitate
D. Macrofagele “prezentând” antigenul poartă molecule de clasa II ale
complexului major de histocompatibilitate
E. Macrofagele secretă interleukîna 2
32. Care constituent al serului declanșează el singur degramilarea mastocitelor ?
A. Fracția Clq a complementului
B. Factorul B
C. CI inhibitor esteraza
D. C3a
E. IgE
33. Activarea mastocitelor poate fi indusa de:
A. Un antigen monovalent la un subiect sensibilizat
B. Un antigen bivalent la un subiect sensibilizat
C. Anticorpi anti-IgE
D. Dimeri de IgE obținuți printr-o reacție chimică .
E. C3așiC5a
34. Degramilarea mastocitelor care au fixat IgE pe receptorii lor Fc poate fi
indusă de:
A. Anticorpi anti-IgE
B. Fragmente Fab de anticorpi anti-IgE
C. C3a
D. C3b
E. C5a
35. Compusul complementului activat capabil să inducă degramilarea
mastocitelor este:
A. Cls
B. C8
C. C3b
D. C5a
E. C5b
36. Degramilarea mastocitelor poate fi indusă de:
A. Interacțiunea unei IgE de membrană cu un antigen monovalent
B. Acțiunea directă a anumitor medicamente
C. Fragmentul F(ab) a globulinelor ati IgE
D. Cromoglicatul de sodium
E. Anafilatoxine C3a și C5a
37. Inflamația:
A. Este întotdeauna secundară acțiunii unui agent infecțios
B. Este un fenomen dynamic
C. Poate sa ducă la o distrugere tisulară
D. Se desfășoară într-un țesut conjunctiv
E. Poate sa nu presupună decât fenomene vasculo-exudative
38. Dintre propozițiile următoare, care sunt cete exacte? inflamatori®, celulele gigantei
A. Sunt de origine histiomonocitară
B. Pot proven din fuziunea a mai multe celule
C. Excretă substanțe active
D. Se observă in faza vasculo-exudativă a tuberculozei
E. Sunt celule muitinucleate
39. Proteina C reactivă (CRP)
A. Este o proteină de fază acută a inflamației
B. Se poate lega de anumite microorganisme si să activeze calea clasică a
complementului
C. Favorizează chimiotactisrnul si fagocitoza
D. Este sintetizată de ficat
E. Iși vede sinteza inhibată sub acțiunea interleukinei 1
40. Dintre propozițiile următoare, care sunt cele exacte ? Inflmația:
A. Implică mediatori chimici locali și generali
B. Este întotdeauna de cauză infecțioasă
C. Duce de obicei la o reparație tisulară
D. Poate fi un fenomen de scurtă durată
E. Poate favoriza dezvoltarea unei scleroze
41. Termenii de mai jos se referă la mediatori chimici implicați în reacția
inflamatorie. Indicați-I (i) pe cel (cei) care intervin(e) în mod special în faza
vasculo-sangvină:
A. Serotonina
B. Histamina
C. Prostaglandine
D. Kinine
E. Limfokine
17.4. Răspunsuri corecte - Teste grilă
■,
fc
BD <A AE xlS ABC 2 c ACDE BE
2 ACE BD v ABCD 2 2 ADE V ABCD BCDE
i ACD 1 AD BD 3
bOi ABCDE MIlil ABCD fe3 ABCD
D 0 ABCD riiâ D v
iO ABCD 32 D 8l
Bit E
ABCD
5 CD 1 E b AE ABCDE 40-
21
te BCDE ACDE
B CDE 2 AB 2 BCE 34 ACE BCD
D 31 ABDE 0
v2 BD 7
■ C
4 1- Bv
te D
CapitoV^ ’r
PROPRIETĂȚILE LIMFOCITELOR EFECTOR
Toate funcțiile efector ale celulelor T implică interacțiunea cu o celuă țintă, care
prezintă antigenul specific. Proteinele efector eliberate de către limfocitele T sunt
focalizate spre celula țintă potrivită prin mecanisme activate de recunoașterea specifică a
antigenului pe suprafața țintei. Mecanismele de focalizare sunt comune tuturor tipurilor de
celule T efector, în timp ce acțiunile lor depind de aria proteinelor membranare și secretate
exprimate sau eliberate după legarea receptorului pentru antigen. Aceste proteine sunt
specifice diferitelor tipuri de celule T efector.
Din momentul în care celula T efector și-a finalizat diferențierea la nivelul
țesutului limfatic, trebuie să găsească celulele țintă care exprimă complexele MHC:peptid
specifice.
Interacțiunea inițială dintre limfocitul T efector și ținta sa, este una antigen non-
specifică, mediată de moleculele de adeziune LFA-1 și CD2. Limfocitele T efector pot
lega eficient celulele țintă care exprimă nivele mai scăzute de molecule ICAM și LFA-3
decât celulele prezentatoare de antigen profesionale. Această interacțiune este în mod
normal tranzitorie dacă celula T nu întâlnește antigenul specific pe suprafața țintei.
Recunoașterea antigenului induce crește afinității LFA- 1 pentru liganzii ei de pe celulele
țintă. Limfocitele T CD4+ efector a căror acțiune este activarea macrofagelor sau a
limfocitelor B trebuie să rămână în contact cu țintele un timp relativ îndelungat. Celulele
T citotoxice (CD8+) se atașează și se disociază relativ rapid de țintele lor succesive pe care
le ucid.
Legarea TCR la complexul MHCzpeptid de pe celula țintă nu determină doar
creșterea forței de atașare a celulei T la țintă ci și reorganizarea citoscheletului. Aceasta
polarizează limfocitul T efector astfel încât să focalizeze eliberarea moleculelor efector la
locul de contact cu celula țintă specifică.
Funcțiile efector ale limfocitelor T sunt determinate de un grup de molecule
efector: citotoxinele, care sunt stocate în granulele litice specializate și eliberate de ătre
limfocitele T CD8+ citotoxice; citokinele și moleculele asociate membranei înrudite
citokinelor, care sunt sintetizate de novo de către toate celulele T efector și care constituie
principalii mediatori ai acțiunilor limfocitelor T CD4+.
18J. Citotoxicitatea mediată de celulele T
i■
C. Exprimă antigene HLA de clasă II
D. Poate transporta ant;m ,j * f
E. Migrează în timus unde devine celula reticulară
8. Celulele Langerhans cutanate:
A. Sunt lipsite de funcție imunotogică
B. Exprimă antigene de histocompatibilitate de clasa I
C. Exprima antigene de histocompatibilitate de clasă II
D. Joacă un rol de prezentare a antigenului la limfocitele T
E. Sunt capabile să migreze în ganglionii adiacenți.
9. Una din afectările următoare este caracterizată printr-im deficit dobândit de
imunitate celulară:
A. Mielom
B. Leucemie limfoidă cronică
C. Boala Hodgkin
D. Limfom malign non-Hodgkin
E. Leucemie acută limfoblastica
10. Răspunsul imimitar celular specific la o agresiune bacteriană poate fi faptul
unui sau a mai multe dintre procesele următoare :
A. Acțiunea limfocitelor T
B. Secreție de limfokine
C. Process de opsonizare
D. Acțiunea complementului
E. Acțiunea limfocitelor B
11. Test (e) de explorare a imunității celulare:
A. Intradermoreacție Ia tuberculină
B. Testul Prick
C. Test cu DNCB
D. Dozarea imunoglobulinelor serice
E. Test de proliferare la fitohemaglutinină
12. Care dintre aceste procese imunopatologice face să intervină în mod
predominant un mecanism de imunitate celulară (T-dependentă) ?
A. Glomerulonefrită post-streptococică
B. Sindrom Goodpasture
C. Lupus eritematos diseminat
D. Respingerea grefei de primă intenție
E. Agranulacitoză medicamentoasă
13. Test (e) de explorare a imunității celulare:
A. Numărarea limfocitelor CD4
B. Studiul răspunsului imun după vaccin
C. Cultura mixtă limfocitară
D. Determinarea fenotipului HLA
E. Studiul răspunsului proliferativ la concanavalina A
14. Antigenul CD4 este exprimat prin:
A. Limfocite NK ~ Natural Killer
B. Limfocite B
C. Limfocite T auxiliare (Helper)
D. Mastocite
E. Polinucleare neutrofile
15. în răspunsul imunitar prin mediere celulara dona tipuri de celule joacă un rol
determinant. Aceste tipuri de celule sunt:
A. Monocite și limfocite
B. Limfocite T și B
C. Limfocite T și polinucleare neutrofile
D. Polinucleare eozinofile
E. Monocite și limfocite T
16. CD4(T4):
A. Este exprimat prin limfocitele T restrânse de antigenele HLA de clasă I
B. Este exprimat prin limfocitele T restrânse de antigenele HLA de clasă II
C. Este receptorul virusului imunodeficienței umane
D. Joacă un rol. în interacțiunea limfocitelor T auziliare și a celulelor
prezentând antigenul
E. Este receptorul interleukinei 1
17. Imunitatea prin .mediere celulară:
A. Este transmisă prin celulele limfoide
B. Este transmisă prin ser ■
C. Este responsabilă de fenomenul de hipersensibilitate de tip întârziat
D. Intervine în respingerea grefelor
E. Este responsabil de anafilaxia cutanată pasivă
18. O moleculă susceptibilă de a reacționa cu un anticorp, dar incapabilă să
inducă producția sa:
A. Un antigen
B. Unimunogen
C. Un adjuvant
D. O haptenă
E. O himeră
19. Indicați propoziția inexactă în caz de deficit de imunitate prin mediere
celulară:
A. Vaccinarea antivariolică poate induce o vaccină generalizată
B. O transfuzie de sânge total poate induce o reacție grefon împotriva
gazdei
C. Infecțiile fungice și virale sunt frecvente
D. Stafilocociile sunt deseori un semn de appel
E. Testele cutanate la antigeni ubicuități sunt frecvent negative
20. în care afecțiune intervine în mod predominant un mecanism de imunitate
celulară (T-dependentă) ?
A. Glomerulonefritapost-streptococică
B. Sindrom Goodpasture
C. Lupus eritematos diseminat
D. Respingerea grefei de prima intenție
E. Agranulacitoză medicamentoasă
21., Oliaptenă:
A. Este susceptibilă de a se fixa pe o celula B specifică
B. Este susceptibilă de a se fixa pe o celulă T specifică
C. Este susceptibilă de a reacționa cu un macrofag specific
D. Este imunogenă
E. Este în general o moleculă cu greutate moleculara mare
22» Fenomenul de iinuno-aderență este legat de fixarea pe receptori celulari ai
fragmentului complementului:
A. C3a
B. C5a
C. C3b
D. C5b67
E. C2b
23» Proprietatea(tățile) haptenelor:
A. Combinație specifică la anticorpi
B. Combinație specifică la anticorpi doar dacă este cuplată cu o proteină
purtătoare
C. Recunoașterea de către limfocitele T specifice doar dacă este asociată unei
celule prezentatoare de antigen
D. Activare pe calea clasică a complementului
E. Activarea pe calea alternativă a complementului
24» Un alloantigen:
A. Este prezent la toți indivizii normali
B. Definește grupe în interiorul populației
C. Nu este implicat în nici o manifestare patologică
D. Este în mod necesar o moleculă solubilă circulând în plasmă
E. Nu este niciodată o moleculă solubilă circulând în plasmă
25. La subiecții vârstnici există o diminuare a:
A. Răspunsului in vitro la mitogene
B. Citotoxicității T
C. Răspunsului imun față de antigenele timodependente
D. Frecvenței cancerelor
E. Frecvenței imunoglobulinelor monoclonale serice
26. Celulele implicate în distrugerea celulelor tumorale sunt reprezentate de:
A. Celulele NK
B. Polinuclearele eozinofile
C. Macrofagele activate
D. Polinuclearele bazofile
E. Polinuclearele neutrofile
27. Următoarele reacții imunitate pot fi transmise Ia un receptor allogenic prin sers
au prin limfocitele T ale unui donator sensibil:
A. Anafilaxie cutanată pasivă
B. Hipersensibilitate de contact ia dinitroclorbenzen (DNCB)
C. Hipersensibilitate taberculinică
D. Reacție Arthus
E. Rezistență celulară dobândită față de infecția cu bacterii celulare
28. BăspuiisiiI imun anti-globule roșii de oaie:
A. Poate fi evaluat printr-o tehnică de plaje de hemoliză (PFC)
B. Este independent de macrofage
C. Este T-independent
D. Nu necesită prezența de celule B specifice
E. Nu necesită prezența de celule T specifice
29. Limfokinele sunt substanțe secretate de:
A. Macrofage
B. Polinucleare
C. Limfocite B
D. Mastocite
E. Limfocite T
30. în experiența de inhibiție a migrației de macrofage, se realizează, în prezența
antigeiiiilui iniunizanfi diverse combinații de limfocite și macrofage provenind
de Ia cobai fie imunizați cu acest antigen (numite celule imune), fie
iie«imiinizați (numite celule normale). Care este combinația în care se observă
o inhibiție a migrației ?
A. Macrofage imune + limfocite B imune
B. Macrofage imune +limfocite I' normale
C. Macrofage normale + limfocite T normale
D. Macrofage normale + limfocite B imune
E. Macrofage normale* limfocite T imune
31. Interferonul gamma este produs de:
A. Limfocite T stimulate
B. Fibroblaști
C. Polinucleare
D. Macrofage
E. Celule dendritice
32. Histiocitul are toate proprietățile următoare cu excepția uneia:
A. Secreție de mediatori
B. Mobilități
C. Inhibiție a activităților fibroblastului
D. Fagocitoză
E. Cooperare cu limfocitele
33. INTERFERONUL permite obținerea de răspunsuri obiective în tratamentul:
A. Leucemiilor limfoide cronice
B. Cancerelor de col uterin
C. Melanoamelor maligne metastatice
D. Leucemiilor cu tricoleucite
E. Cancerelor de testicul metastatice
34 în timpul fenomenului de cooperare, m-mn- ■/ •>’
antigenului pot implica structurile membranare următoare:
A. Receptorul îimfocitar T (TCR sau TI)
B. Imunoglobulinele de membrană ale limfocitului B
C. Receptorii transferinei
D. Receptorul, la IL2 (interieuîcina2)
E. Antigenul CD8
35. Interferonul alfa prezintă o activitate anti-tomorală potențială demostrată în toate
următoarele afecțiuni maligne, cu excepția uneia,, Care ?
A. Leucoza cu tricoleucocite
B. Leucoza mieloidă cronică
C. Limfoame maligne cu slabă malignitate
D. Melanom
E. Cancer de sân
36. Interferonul:
A. De tip II (garnma) este o limfochină
B. De tip I (alfa) este numit și comun deoarece el intervine după infecția cu un
virus
C. Stimulează macrofagele
D. Inhibă activitatea celulelor NK
E. Crește exprimarea antigenelor HLA de clasă 11
37. Interleukina 2 este mediator secretat de:
A. Celulele prezentând antigen
B. Limfocitele T activate
C. Plachetele agregate
D. Mastocite
E. Celulele producătoare de anticorpi
38. Iiiterferonul garnma este produs de:
A. Oricare celula infectată de virus
B. Fibroblaști infectați de un virus
C. Limfocite T activate
D. Polinucleare
E. Macrofage
39. Iirterleukina 2 (IL2):
A. Este o limfochină “nespecifică” a antigenului
B. Este produsă de macrofage
C. Este produsă de limfocitele T auxiliare (sau Helper : TH)
D. Este un factor de creștere a celulelor T
E. Inhibă proliferarea iimfocitară T
40. Cum se explică activitatea virală a interferonilor ?
A. Seroneutralizare
B. Efect virulicid direct
C. Crearea unei stări celulare antivirale
D. Inhibarea selectivă a ADN-polimerazei
E. Sinteza prostaglandinelor
Modul de acțiune antivirală a interferonilorî
A. Acțiune virucidă asupra particulelor virale extracelulare
B. Distrugerea receptorilor virali la suprafața celulei
C. Fixarea interferonului pe receptori membranari ai celulei și inducerea unei
stări celulare antivirale
D. Inhibarea replicației genomului viral
E. Inibarea traducerii ARN mesageri virali Interferonul are o activitate
antivirală pentru că:
A. Stimulează imunitatea cu mediere celulară
B. Stimulează imunitatea cu mediere umorală
C. împiedică penetrarea virușilor în cellule
D. Este virulicid în mod direct
E. Induce sinteza de proteine celulare, inhibând multiplicarea virală
Interferonul gamma este produs de:
A. Limfocite T stimulate
B. Fibroblaști
' C. Polinucleare
D. Macrofage
E. Celule dendritice
Interferonul gamma:
A. Crește citotoxicitatea naturală (NK)
B. Este chimiotactic pentru neutrofile
C. Are proprietăți antivirale
D. Este produs de T limfocitele CD4+
E. A fost utilizat la om în tratamentul anumitor cancere
Interleukina 1 (IL1):
A. Este o limfochină specifică de antigen
B. Este produsă de macrofage
C. Este produsă de limfocite T (LT)
D. Participă la inducerea expresiei de receptori de interleukină 2 (IL2) la nivelul
limfoc ițelor T
E. Participă la inducerea producerii de IL2 de către limfocitele T auxiliare (T
helper: TH)
Indicați propoziția(iile) exactă(e) referitare la interferoni;
A. Ei se fixează pe receptori citoplasmici (membranari)
B. Se asociază cu particule virale pentru a le neutraliza
C. Anumiți interferoni consolidează răspunsurile imunitate
D. Există tipuri de interferon propri fiecărui virus sau fiecărei familii virale
E. Anumite tumori cu papovavirus reacționează prin administrare de interferon
47. Interleukiiia 1 (IL1) care joaca un rol major în creșterea plasinocitelor:
A. IL2 >• < 2 '
B. IL3
C. IL4 • .
D. IL5 o;
E. IL6 T < 727 A . <
48. Această interteokiiia (IL) este produsa mai ales de monocitele- iîiacrofage ; ea este
capabilă să activeze iimfocitele T ; ea este an factori
A. IL1 .
B IL2
C. IL3 / .o
D. IL4 • r ■ /A
E. IL5
49. Limfokinele sunt:
A. Glicoproteine
B. Fragmente de anticorp
C. Molecule preformate conținute în celulele T
D. Molecule sintetizate de celulele T activate
E. Substanțe produse de hepatocite în cursul reacției inflamatorii
50. Interleukină 1:
A. Este o limfokneină specifică a celulelor T
B. Este produsă de raacrofage
C. Este produsă de Iimfocitele T
D. Induce expresia de receptori de interleukină 2 (IL2) la nivelul limfocitelor T
E. Induce în mod secundar producerea IL2 stimulând Iimfocitele T auxiliare (T
Helper: TH)
51. Limfokinele simt:
A. Anticorpi
B. Fragmente de anticorp
C. Molecule preformate conținute în celulele T
D. Molecule care pot fi sintetizate de celulele T activate
E. Substanțe produse de hepatocite în cursul reacției inflamatorii
52. Dintre proprietățile următoare referitoare la interleukină 2 (sau factor de
creștere a limfocitelor T), care este inexactă ?
A. Ea poate fi asimilată limfokinelor
B. Ea nu este actvată decât pe limfocite T având dobândit un receptor specific
pentru această moleculă
C. Ea este secretată de macrofagele activate
D. Ea permite să se cultive in vitro clonele de limfocite T având funcții variate
E. Ea este responsabilă de amplificarea clonală a limfocitelor T în răspunsul
imun
53. Care îimfokiHă dintre . i n i-<. r < , , < i .>■' ’ cw
numeroase șiruri sangvine pornind de la precursori heiftatopoietiei?
F. ELI
(1IL2
H. 1L3
I. TNF-Beta
J. Interferon garnina
54. Dintre propozițiile următoare, care se raportează la interleukina 2 ?
A. Este produsă de macrofage
B. Este produsa de limfocitele T activate de fitotemaglutină
C. Este produsă de limfocitele B
D. Acționează asupra macrofagelor
E. Provoacă prolferarea celulelor T
55. Proprietate(tăți) a(le) interleukinei 2:
A. Produsă de limfocitele T activate
B. Inductor al sintezei de IgA
C. Inductor de celulă NK
D. Cofactor de activare, a limfocitelor B
E. Activator al eozinofîlelor
56. Celulele active în fenomenul de citotoxicitate dependentă de anticorpi sunt:
A. B
B. T
C. K
D. NK
E. Z
57. Anticorpii intervin în apărarea antivirală prin unul din mecanosmele
următoare:
A. Liza virusului prin activarea complementului
B. Degranularea mastocitelot
C. Inhibiția penetrării în celulele țintă
D. Opoziția față de polinucleare
E. Neutralizarea de exotoxine
58. Joacă un rol în apărarea împotriva bacteriilor intracelulare cum ar fi Listeria
monocitogene:
A. Anticorpi de clasă IgG
B. Anticorpi de clasă IgM
C. Anticorpi de clasă IgE
D. CeUuleT
E. Limfokine
59. Chiar de Ia începutul unei primo-infecții virale, adică înainte de apariția
răspunsului imunitar specific, răspunsul antiinfecțios pe care organismul îl
pune în aplicare se sprijină pe:
A. Neutralizarea prin anticorpi
B. Citotoxicitatea mediata prin limfocitele T
C. Producția de interferon
D. Citotoxicitatea cu mediere celulară dependenta de anticorpi
E. Citotoxicitate mediată prin celulele NK
60. Capacitatea de a rezista la o infecție cu IrncJm CJmeiC v o •» ,
poate fi transferata unui șoarece normal singenic prin:
A. Senil șoarecilor imuni la BCG
B. Macrofage de șoareci imuni
C. Celule splenice de șoareci imuni Ia BCG incubați în prealabil cu un ser
anti-T și al complementului
D. Limfocite B de șoareci imuni Ia BCG
E. Celule splenice de șoareci imuni Ia BCG
61. Element(e) putând interveni în răspunsul imunitar împotriva paraziților:
A. IgG
B. IgM
C. IgE
D. Limfocite T
E. Celule fagocitare
62. Celula epitelioidă este o celulă provenind de Ia:
A. Fibroblaști
B. Fagocite mononucleate
C. Mastocite
D. Limfocite
E. Celule epiteliale
63. în apărarea împotriva schistostomefor:
A. Anticorpii de clasă IgG joacă un rol capital în liza paraziților
B. Anticorpii de clasă IgA Uzează paraziții după fixarea complementului pe cale
clasică
C. Anticorpii de clasă IgE permit liza paraziților prin plachete
D. Anticorpii de clasă IgE permit liza paraziților prin polinudeare eozinofile
E. Anticorpii nu joacă
64. Celulele epitelioide:
A. Sunt celule epiteliale modificate
B. Sunt caracterizate printr-o intensă fagocitoză
C. Eliberează monokine
D. Sunt terenul unei inflamații comice
E. Aparțin sistemului de fagocite mononucleate
65. Proprietăți ale căii alternative de activare a complementului:
A. Stimulată de o recunoaștere specifică a unui antigen
B. Inițierea sa cere prezența de mici cantități de C3b
C. Are proprietăți de autoamplificare punând în joc C3b și C3 convertaza
D. Convertazele pot fi disociate prin C4BP
E. Convertazele pot fi disociate prin proteina H
. 'Dintre substanțele eliberate de limfocitele T activate, se relevai
A. Interferon gamma
B. Factorul de inhibiție al mîgrației maerofagelor
C. Interleukina 2
D. B Cel! Growth Factor (BCGF)
E. Interleukina 1
. Dintre enunțurile următoare referitoare la limfocitele T, care este fals ?
A. Ele exersează efecte supresoare asupra fenomenleor de hipersensibilitate
întârziată
B. Ele ajută producerea de anticorpi împotriva antigenelor timo- independente
C. Ele joacă un rol în maturarea celulelor producătoare de IgE
D. Ele ajută la diferențierea celulelor ucigașe anti virale
E. Ele au o influență asupra diferențierii celuleor mieloide
, Limfocitele T umane sunt susceptibile de a exprima pe suprafața, lor strnctura(ile)
următoare:
A. Receptor pentru hematiile de oaie
B. Receptor specific de antigen
C. Imunoglobuline de membrană
D. Receptor pentru Fc ai IgG
E. Situs de fixare pentru fitohemaglutinină
. Citoliza specifică prin mediere celulară (prin limfocitele T) necesită:
A. Prezența de complement
B. Fixarea prealabilă de anticorpi specifici pe celula țintă
C. Un contact direct între celula efectoare și celula țintă
D. Producerea de limfokine prin limfocitul sensibilizat
E. Producerea de anticorpi citotoxici
. Mecanismul principal prin care celulele T joacă un rol esențial în apărarea
împotriva bacteriilor cu multiplicare intracelulară este:
A. Cooperarea cu celulele B pentru producerea de anticorpi împotriva
antigenelor timodependente
B. Producerea de interferon alfa
C. Activarea maerofagelor
D. Citotoxicitate T direct
E. Citotoxicitate celulară mediată prin anticorpi
. Celulele următoare au antigene de histocompatibilitate de clasă II și induc un
răspuns imunitar prin prezentarea antigenului la celulele T:
A. Fibroblaști
B. Celule Langerhans ale epidermei
C. Celule Kupffer ale ficatului
D. Celule dendritice ale ganglionilor
E. Macrofage
72. Principala Limfokină secretată de a
căror multiplicare o antrenează este:
A. Interleukina 1
B. Interleukiria 2
C. Factorul de inhibiție a migrării macrofagelor
D. Limfotoxina
E. Interferonul
73. T Linrfocitele:
A. Se nasc în mădu va osoasă
B. Au o activitate de fagocitoză
C. Eliberează limfokine
D. Se pot transforma în plasmocite
E. Sunt suportul imunității celulare
74. Celulelel T citotoxice recunosc asocierea:
A. Antigenelor de clasă I și de clasă II
B. Antigenelor de clasă I și virus
C. Antigenelor eritrocitare și bacterii
D. Beta -2-microglobulină și clasa I
E. Nici un răspuns nu e exact
75. Una din bolile următoare presupune ca regulă generală o hiperlimfocitoză
sangvină:
A. Leucemia acută mieloblastică
B. Leucemia limfoidă cronică
C. Leukemia mieloidă cronică
D. Boala Kahler
E. Aplazia medulară toxică
76. Molecula de membrană a limfocitelor T umane care participă Ia receptorul ce
recunoaște antigenele de histocompatibilitate de clasă I în conjuncție cu antigenul
este:
A. TI (clasă de diferențiere 5 sau CD5)
B. T4 (clasă de diferențiere 4 sau CD4)
C. T6 (clasă de diferențiere 1 sau CD1)
D. T8 (clasă de diferențiere 8 sau CD8)
E. TI 1 (clasă de diferențiere 2 sau CD2)
77. Procesul de recircidare a limfocitelor vizează mai ales:
A. Celulele B
B. Celulele pre-B
C. Celulele T
D. Celulele K
E. Celulele NK (ucigașe naturale)
78. Molecula de membrană a limfocitelor T umane care participă Ia receptorul ce
recunoaște antigenele de histocompatibilitate de clasă I în conjuncție cu antigenul
este:
A. TI (clasă de diferențiere 5 sau CD5)
B. 1’4 (clasă de diferențiere 4 sau CD4)
C. T6(CD1.)
D. T8 (CD8)
E. T11(CD2)
79. Fenoinerml de recircnlare a linifocitelor;
A. Vizează mai ales limfocitele T
B. Este legat de absența de limfatice aferente în splină
C. Implica canalul toracic
D. Este legată de prezența receptorilor Ia nivelul arterelor precapilare
E. Nu vizează circulația arterială sistemică
80. Receptorii de antigeni a celulelor T:
A. Au o structură în domeniu
B. Au regiuni constante și regiuni variabile
C. Rezultă din rearanjările genice complexe
D. Sunt în conexiune strânsă cu moleculele T3
E. Sunt formați din 2 lanțuri legate prin punți disulfuri
81. La adult, o hiperlimfocitoză sangvină este definită printr«o limfecitoză mai
mare de:
A. 30% din leucocite
B. 60% din leucocite
C. lx!0exp9/l
D. 4xl0exp9/l
E. 10xl0exp9/l
82. Dintre componentele următoare, care este cea care nu este implicată decât în
calea alternativă de activare a complementului:
A. C I
B. C2
C. C3
D. C4
E. B
83. Metamorfoza T limfocitului în cursul reacției imunitare îl transformă în:
A. Monocit
B. Histiocit
C. Imunoblast
D. Celulă epiteiioidă
E. Plasmocit
84. In vitro un răspuns anticorp față de un antigen T dependent poate fi obținut:
A. în prezența unui amestec de limfocite T și de limfocite B
B. în prezența unui amestec de limfocite Y și de macrofage
C. în prezența unui amestec de limfocite T, de limfocite B și de macrofage
D. în prezența unui amestec de limfocite B și de macrofage
E. în toate situațiile precedente
85. Referitor la limfiieitele T citotoxice;
A. Ele recunosc un epitop în .-v' •> r -. ■ ..
B. Ele sunt purtătoare ale antigeniiliii CD4
C. Ele sunt purtătoare ale antigenului CD3
D. Ele pot fi purtătoare de antigene HLA de clasă II atunci când sunt
activate
E. Ele sunt mai numeroase decât limfocitele T • • > v subiect sănătos
86. Dintre organele linrfoide următoare, care este vlfe1'! ’ ■ ’ ■ A > mi i, este
independentă de stimulări antigenice exogene ?
A. Ganglion limfatic
B. Țesut limfoid asociat tubului digestiv
C. Timus
D. Pulpa aibă a splinei
E. Amigdala
87. Reacțiile imunitate următoare pot fi transmise unui receptor prin linifocitele T
ale unui donor singenic imunizat dar mi prin serul Iui:
A. Reacția Arthus
B. Rezistența celulară dobândită față de infecții cu bacterii intracelulare
C. Anafîlaxie cutanată pasivă
D. Hipersensibilitate de contact la dinitroclorbenzen (DNCB)
E. Hipersensibilitate tuberculinică
88. Răspunsurile imunitare secundare față de un antigen timodependent se
caracterizează, în raport cu răspunsul primar, prin:
A. O mai mare proporție de IgM
B. O creștere globală a afinității anticorpilor
C. O producție de anticorpi mai tardivă
D. Concentrații mai mari de anticorpi circulanți
E. O creștere mai rapidă a nivelului de anticorpi
89. Limfocitul T citotoxic anti-virus:
A. Posedă un receptor pentru antigen (Ag)
B. Este restrâns cel mai frecvent de câtre antigenele de histocompatibilitate de
clasă II
C. Nu acționează decât în prezența anticorpilor de clasă IgG
D. Nu acționează decât în prezența anticorpilor de clasă IgM
E. Este o componentă a imunității naturale
90. Referitor la receptorul pentru autigenul limfocitelor T umane:
A. Este o imuinoglobulină de membrană
B. Diversitatea sa de recunoaștere rezultă din rearanjările a mai multor gene
C. Fluctuațiile joncționale nu joacă un rol în generația repertoriului
D. Genele sale sunt obiectul frecventelor mutații somatice
E. Expresia sa necesită expresia comună a complexului CD4
91. T limfbcitele aparținând clasei de diferențiere CD4Î
A. Sunt restrânse prin Ag de histocompatibilitate de clasă I
B. Sunt restrânse prin Ag de histocompatibilitate de clasă II
C. Intervin în reacțiile de imunitate prin mediere celulară producând limfokine
D. Sunt celule țintă preferențiale ale virusului HIV
E. Poartă markerul CD3
92. Molecula de membrană a limfocitelor T umane care este asociata receptorilor de
antigeni ai limfocitelor T umane aparținând diferitelor sub-populații funcționale este:
A. T3 (clasă de diferențiere 3 sau CD3)
B. T4 (clasă de diferențiere 4 sau CD4)
C T6 (clasă de diferențiere 1 sau CD1)
D. T8 (clasă de diferențiere 8 sau CD8)
E. TI 1 (clasă de diferențiere 2 sau CD2)
93. Receptorul de antigen al celulelor T:
A. Este imunoglobulina de membrană
B. Are determinanți clonotipici (idiotipici)
C. Este constituit din două lanțuri identice legate printr-o punte disulfur
D. Are două domenii constante și două domenii variabile
E. Recunoaște antigenele native în soluție
94. Indicați zona(le) T numite timodependente a organelor limfoide:
A. Aria paracorticală a ganglionilor limfatici
B. Corticala externă a ganglionilor limfatici
C. Manșonul limfoid periarterial a pulpei albe a splinei
D. Foliculi și zona marginală a pulpei albe a splinei
E. Medulara timusului
95. Dintre elementele următoare, care este(sunt) cel (e ) care este (sunt) utilizat(e )
pentru a pune în evidență activitatea limfocitelor T citotoxice specifice celulelor
țintă date?
A. Soluție titrată de complement
B. Celule ținta marcate cu crom 51
C. Limfocite citotoxice marcate cu crom 51
D. Macrofage
E. Microscop cu fluorescentă
96. Receptorul de antigeni a celulelor T:
A. Conține beta-2-microglobulină
B. Este asociat cu CD3 (T3)
C. Are regiuni variabile
D. Joacă un rol în activarea celulelor T
E. Recunoaște în același timp antigenul și un determinant HLA
97. Dobândirea restricției allogenice a limfocitelor T are loc în:
A. Măduvă
B. Ficat (la fetus)
C. Timus
D. Țesut limfoid digestiv
E. Splină
98. La omul adult, celulele stișă (steni) j
limfoide sunt situate în principal:
A. în timus
B. în măduva osoasă
C. în splină
D. în organelle îimfoide satelit ale tubului digestive
E. în ganglionii limfatici
99. Când o celulă umană este infectată de un virus, un limfocit T citotoxic ©
va putea distruge recunoscând Ia suprafața sa structurile următoare:
A. Un antigen de histocompatibilitate de clasă II
B. O proteină virală
C. Un antigen minor de histocompatibilitate
D. Un antigen de histocompatibilitate de clasă I
E. Nici una din structurile precedente
100. Care este sau care sunt populațiile celulare care joacă un rol în cursul reacției
de hipersensibilitate prin .mediere celulară ?
A. Macrofagele
B. Limfocitele B
C. Limfocitele T
D. Plasmocitele
E. Mastocitele
101. Hipersensibilitatea de contact necesită:
A. Anticorpi IgE
B. Anticorpi care fixează complementul
C. Complexe imune care fixează complementul
D. T limfocite sensibilizate
E. Anticorpi precipitând
102. într-o reacție de hipersensibilitate întârziată:
A. Limfokinele sunt specifice antigenului
B. Transferul nu este posibil prin anticorpi serici
C. Factorii C3a și C5a au un rol important
D. Testele cutanate cu citire în 20 de minute sunt pozitive
E. Infiltratul reacției cutanate este făcut din celule mononucleate
103. Reacția Jones-Mote este caracterizată prin:
A. Inducerea prin injectare intravenoasă de antigeni solubili
B. Inducerea prin injectări intradermice repetate de antigeni proteici
C. Aflux de bazofile în piele
D. Intensitate maximă în 24 de ore
E. Intervenția T limfocitelor specifice
104. Fenomenul de hipersensibilitate întârziată:
A. Nu poate fi indus decât de viruși
B. Implică în faza sa electoare intervenția macrofegelar activate
C. Este responsabil de reacția cutanată taberculinică '
D. Corespunde unei reacții inflamatorii prin; degranularea mastocitelor
E. Implică activarea sistemului complementului prin complexe imune
105. La im bolnav suspect de deficit imiinitar primitiv, stiidiiil liftunității «morale
presupune explorarea (rarile) uripătoare:
A. Intradermoreacție cu tuberculină
B. Dozaj de anticorpi după vaccinare cu anatoxîna tetanică
C. Dozaj de anticorpi după vaccinare cu vaccin antipoliomielitic per os
D. Dozaj de izohemaglutinine naturale în sistemul ABO
E. Reacție limfocitară mixtă
106. Dintre următoarele 5 genuri bacteriene care iaduceCindue) clinic (în clinică) o
stare de hipersensibilitate întârziată?
A. Serratia
B. Leptospira
C. Brucella
D. Neisseria
E. Mycobacterium
107. Imimodepresia favorizează implantarea sau majorează puterea patogenă a
parazitului(ților) următor (i);
A. Strongyloides stercoralis (a nghilula)
B. Toxoplasma gondii
C. Criptosporidies (sp.)
D. Pneumocystis carinii
E. Sarcoptes scabiei (scabia)
108. Din punct de vedere histologic, leziunile de hipersensibilitate întârziată sunt
caracterizate la 48 de ore printr-un in filtrat cu:
A. Celule mononucleate
B. Macrofage
C. Limfocite
D. Polinucleare eozinofile
E. Polinucleare neutrofile
109. Un bolnav imunodeprimat va fi trimis la izolare. Ce criteriu(ii) definește
(definesc) această izolare ?
A. Izolare protectoare
B. Izolare septică
C. Cameră în depresie
D. Cameră m supresie
E. Tot ceea ce se întoarce este steril și sub dublu ambalaj
110. Care din situațiile următoare corespunde unei reacții inflamatorii de
hipersesibilitate prin mediere celulara ?
A. Astm
B. Urticarie
C. Febra fânului
D. Reacție tuberculinică
E. Accident de transfuzie sangvină
111 O persoană atinsă de deficit imonitar combinat acută. Ce trebuie Scut în ceea ce
privește eventualele transfuzii ?
A. A nu se efectua transfuzii
B. A face transfuzie fără precauții anume
C. A face transfuzii de sânge deleucocitat (sau packed red blood ceils - PRBC)
D. A face transfuzii de sânge de aceeași grupă HLA clasa 1
E. A iradia sângele înainte de transfuzie
112. Referitor la hipersensibilitatea întârziată (tip IV) este exact că:
A. Ea necesită o reacție anticorp
B. Ea poate fi indusă prin injectarea de proteine amestecate cu adjuvantul
complet Freund
C. Ea poate fi consecința unei sensibilizări pe care cutanată
D. Ea necesită intervenția mediatorilor formați în mastocite
E. Ea presupune sinteza de mediatori prin limfocitele T activate (limfokine)
113. Fenomenal Koch este o manifestare:
A. De hipersensibilitate imediată
B. Auto-imună
C. De hipersensibilitate cu complexe imune
D. De hipersensibilitate întârziată
E. De imunitate prin mediere celulară
114. La ieșirea din timus, limfocitele T migrează în mod preferențial spre:
A. Zonele paracorticale ale ganglionilor limfatici
B. Măduva osoasă
C. Pulpa albă a splinei
D. Pulpa roșie a splinei
E. Centrii germinativi ai amigdalei palatine
115. Care factor produs de fagocitele mononucleate este în mod particular apt să
favorizeze intrarea în proliferare a anumitor subpopiilații de limfocite T?
A. Interleukina 1
B. Tumor necrosis factor (TNF)
C. Prostaglandina 12
D. Lizozom
E. Anion superoxid
116. Hormonii activi asupra maturizării limfocitelor T sunt sintetizați în mod
esențial de:
A. Suprarenală
B. Splină
C. Paratiroidă
D. Timus
E. Hipofiză
117. Răspunsul umoral de tip secundar la antigenele timo-depeiidente Î
A. Nu este specific antigenelor
B. Are un timp de latență mai lung decât răspunsul primar
C. Se traduce printr-o producție preponderentă de IgM
D. Este datorat unui fenomen de “memorie “
E. Nu necesită prezența de limfocite B
118. Aria timodependentă a ganglionului limfatic este :
A. Cortex extern
B. Paracortex
C. Cordoane medulare
D. Folicul Limfoid
E. Sinus medular
119. Receptorul pentru antigenul limfocitelor T este:
A. O imunoglobulină de suprafață
B. Un heterodimer asociat complexului CD3
C. O moleculă HLA
D. O fosfolipidă membranară
E. De natură necunoscută
120. Timectomia neonatalâ la șoarece antrenează:
A. O limfopenie sangvină
B. O depopulate a cortexului superficial al ganglionilor limfatici
C. Anomalii majore ale respingerii de grefe allogenice
D. Nici o anomalie a funcției anticorp
E. Anomalii majore ale răspunsului în cultură mixtă limfocitară
121. Dintre fragmentele de clivaj al constituenților complementului următor, o
activitate anafilatoxină este prezentă în:
A. C2b
B. C3a
C. C3b
D. C4b
E. C5a
122. Limfocitele T auxiliare sau helper:
A. Contribuie la diferențierea limfocitelor B în celule producătoare de anticorpi
B. Contribuie la activarea anumitor limfocite T în efectori citotoxici
C. Poartă cei mai frecvent antigene de membrane T3 (CD3) și T8 (CD8)
D. Sunt indispensabile în inducerea răspunsurilor hormonale timo- dependente
E. Secretă IL1
123. în timpul uni test de transformare limfoblastică prin tuberculină la un
subiect sensibilizat, proliferarea reflectă în mod esențial activarea:
A. Limfocitelor B
B. Majorității limfocitelor T
C. Unei mici subpopulații de limfocite T
D. De macrofage activate de către limfokine
E. De imunoblaști producători de anticorpi anti-tuberculină 124» Care
sunt celulele care conservă memoria imunologică specifică?
A. Macrofage
B. Mastocite
C. Polinucieare
D. Limfocite B
E. Limfocite T
125. Lirnfocitete care poartă markerul CD4:
A. Pot fi infectate cu virusul HIV
B. Au în general o funcție supresivă asupra răspunsului imunologic
C. Pot fi infectate cu virusul Epstein-Barr
D. Au o funcție auxiliară asupra răspunsului imun
E. își termină maturizarea în măduva osoasă
126. Dintre examenele următoare, care permitfo) explorarea limfocitelor T ?
A. Numărararea limfocitelor care au Ig membranare prin imunofluorescență
B. Studiul chimiotactismului
C. Numărararea limfocitelor care au antigenul CD3 (sau T3) prin
imunofluorescență
D. Intradermoreacție la tuberculină și la candidină
E. Test de citotoxicitate A.D.C.C. (dependentă de anticorpi).
127. Putem identifica limfocitele T în sângele uman prin:
A. Morfologie particulară după colorația Giemsa
B. Prezența de antigene HLA de clasă I la suprafața lor
C. Reactivitate cu un anticorp anti-CD2
D. Reactivitate cu un anticorp anti-CD3
E. Prezența de receptori, de membrană pentru Fc al IGG
128. Referitor la complexul major de hfetocompatibflitate al omului, este exact că:
A. Antigenele DR sunt prezente la membrana limfocitului B
B. Genele HLA sunt codominante
C. Diferitele gene ale sistemului HLA sunt transmise independent unele de altele
D. Lanțul ușor al antigenelor ce clasă II este beta-2-microglobulina
E. Antigenele de clasă H sunt esențiale în cooperarea între macrofag și
limfocitul T auxiliar (sau T helper)
E 23 A 23 BDL 72 S 94 -X
9p ABCD 29 E 51 D .73 ACE 95 B
;.g BCDE 30 E 52 C 74; B BC
97 c
ji C 31 A 53 D 3W' B
ift: AR C. 54 BV 4^6 ■ n 98 B
Capito
lul 19
TOLERANȚA LA SELF ȘI ĂUTOIMUNITATEA.
CeiAe T
Figura 19.1. Mecanisme periferice de inducere a toleranței
geffl.ce c; antigene
Figura 19JV. Bolile auto-imune specifice organelor sau sistemice
34
2
diferite boli autoimune au diverse mecanisme efector: autoanticorpii circulanți,
complexele imune și limfocitele T autoreactive.
34
3
C. Este esențial pentru diagnosticul anemiilor hemolitice autoimune
D. Este esențial pentru diagnosticul bolilor hemolitice neonatale
E. Detectează anticorpi
8. Incidența pozitivității pentru anticorpii antinucleari aHti-tiroglobuIina fi aiiti-stomac
în serurile normale în funcție de vârsta;
A. Este sensibil diferită în funcție de sex
B. Arată ca vârsta este o noțiune capitală în interpretarea unui studiu de auto-
anticorpi
C. Arată că prezența de auto-anticorpi poate fi lipsită de semnificație
patologică
D. Se explică la subiecții tineri printr-un deficit funcțional (întârziere de
maturizare) de celule T supresoare
E. Subliniază importanța cunoașterii titrului acestor auto-anticorpi
9. Testul Coombs direct este o metodă:
A. De hemaglutinare
B. Dozajul de anticorpi anti-eritrocitari prezenți în ser
C. Radio-imunologică
D. De imunoprecipitare
E. De a pune în evidență auto-anticorpi fixați pe eritrocite
10. Dintre următoarele propoziții referitoare la testul Coombs direct, care este (sunt)
exactă(e) ?
A. Poate detecta prezența de complement fixat pe hematii
B. Detecteazăprezența de anticorpi anti-hematii în plasmă
C. Necesită utilizarea de antiglobuline fluorescente
D. Permite detectarea factorului reumatoid
E. Depistează acoperirea in-vitro a hematiilor cu un anticorp neaglutinant
11. Dintre următoarele exemple patologice, indicați care este (sunt) cel (cele) care
datorat(e) prezenței de complexe imune ?
A. Boala serului
B. Eczema atopică a sugarului
C. Boala plămânului de fermier
D. Pneumonie cu pneumococi
E. Diabet insulinopriv
12. Testul Coombs direct este utilizat pentru a detecta:
A. Anticorpii anti-ADN prin precipitare în mediu lichid
B. Factorii reumatoizi prin hemaglutinare pasivă
C. Factorii reumatoizi prin aglutinare de particule de latex sensibilizate
D. Autoanticorpi fixați pe hematiile subiectului
E. Autoanticorpi anti-hematii prezenți în serul subiectului
13. Efectul patogen al compexelor imune:
A. Este întotdeauna datorat complexelor formate în circulație
B. Explică interesul major al dozajului de complexe immune circulante în
imunopatologie
C. Este un mecanism important în glomerulonefritele topice
34
4
D. Este un mecanism important al anemiilorhemolitice ale lupusului
E. Nu se observă cu imunoglobuline mdnbclbnale
14. Testai Coorobs direct permite punerea în evidență as
A. Anticorpilor anti-eritrocitari liberi în ser
B. Unui antigen eritrocitar liber în ser
C. Anticorpilor fixați in vivo pe hematiile bolnavului
D. Anticorpilor fixați in vitro pe hematiile bolnavului
E. Anticorpilor anti-imunoglobuline
15. Laopt zile după o injectare de ser antitetanic de origine animală, un rănit
prezintă febră, artralgie și iirticarie. Care este cauza acestor manifestări ?
A. Hipersensibilitate cu mediere celulară
B. Boala serică
C. Fenomen Arthus
D. Hipersensibilitate la IgE
E. Formarea de complexe imune
16. Reactiv(i) comun(i) pentru testul Coombs indirect și pentru cercetarea
autoanticorpi anti-țesut prin imunofluorescență indirectă:
A. Fluorocrom
B. Geioză sau agaroză
C. Serul bolnavului
D. Masă congelată de țesut
E. Antiser anti-imunoglobuline umane
17. Care este timpul de apariție a unei boli serice acute, după o injectare de
proteine străine Ia un subiect nesensibilizat la aceasta ?
A. Mai puțin de o oră
B. Aproximativ 24 de ore
C. Intre 48 și 72 de ore
D. Douăsprezece zile
E. Una-douăluni
18. Descoperirea unui test Coombs direct pozitiv nu este o coincidență în cursul:
A. Microsferocitozei ereditare
B. Drepanocitozei
C. Tratamentului cu alfa metil dopa
D. Leucemiei limfoide cronice
E. Talasemiei
19. Boala serică experimentală:
A. Se vindecă de obicei în mod spontan
B. Protejează împotriva unei recidive în cursul reinjectării aceluiași
antigen
C. Se însoțește de o hipocomplementemie de consum
D. Are leziuni acute care sunt de fapt mediate de către limfocitele T
activate
E. Nu are echivalent cunoscut în patologia umană
20. Anticorpii respon
34
5
A. Pot fi ai clasei IgE
B. Sunt activi când sunt în mare c ..tu < ■'A - ~
C. Fixează coniplenientul
D. Acționează fixaândmse pe polinuciearele eozinofile
E. Acționează fixaândume pe polinuciearele bazofile
21. Toleranța:
A. Nu vizează, decât imunitatea umorală
B. Este specifică unui antigen
C. Este indusă de un contact cu antigenul
D. Este mai greu indusă la nou-născut decât la adult
E. Nu este un fenomen fiziologic
34
6
•: • I : -•
JCMA-'M-'l.t' bi li';/.. _
Exemple:
> Reacții la alergene inhalate
❖ Rinita și conjunctivita alergică (febra fânului): indusă de activarea
mastocitelor din submucoasa epiteliului nazal.
❖ Astmul bronșic:
Extrinsec: (asociat cu atopia = predispoziția genetică pentru sinteza unor
nivele crescute de IgE specifică pentru alergeni din mediul extern)
Intrinsec (non atopic)
Ocupațional
> Reacții la alergene alimentare
> Reacții determinate de administrarea alergenului pe cale sistemică (șocul
anafilactic)
> Reacții determinate de administrarea locală la nivelul pielii a unor mici
cantități de alergen
34
9
35
0
Figura 20.III. Tipul II. Reacția anticorpilor citotoxici
35
1
> Reacții țața ae trombocite (autoaiiticorpii îațâ de plachete suni prezenji frecvent jfr cazurile
cu purpwa tombocitopenica idiopatica și duc la distrugerea accelerata a trombocitelor de
către macrofagele splenice)
> Reacții fața de antigene tisulare (cuprind: sindromul Goodpasture, miastenia gravis. boala
Graves și pemfigusul)
35
7
A CJtHiipiexe iiiiniw elrealairte, noțiunea de antigen in iltn san antigea plantat
Om 1960 pana în 198(1 diverge modele experimentale au încercat sa explice
conceptul de boala prin complexe imune circulante,
Antigenul in situ
1
bij _ V _J . x 1 CU
dU < ' <1 y»! 1 > ,.’O i ! , x > 4> M ’ • , i‘
AntigeiMil plantat
Afinitatea unui antigen pentru o structură particulară a organismului duce la
o afectare preferențială a unui anumit organ în caz de imunizare față de acel antigen.
în boala serică și glomerulonefrită la șoareci B/W s -a obiectivat fixarea pe membrana
bazală glomerulară a albuminei bovine respectiv a acidului dezoxiribonucleic.
In același mod, diverse antigene microbiene, substanțe chimice sau
medicamentoase se pot fixa pe -unele structuri ale organismului și pot activa un răspuns
imun caracterizat prin stimularea fagocitozei și uneori liza celulei purtătoare printr-o
hipersensibilizare prin complexe imune formate local.
35
8
Primele trei tipuri de hipersensibilitate sunt mc hipersensibilitatea de tip IV este
mediali celular (de ca niacrofage). Reacțiile de hipersensibilitate simt declanșate de ;
diferă de la individ Ia individ.
35
9
Tipul II Anticorpi IgM, IgG față Activarea complementului,
(hipersensibilitatea deantigene tisulare sau de pe recrutarea și activarea leucociîelor
mediată de anticorpi) suprafețele celulare (neutroffle), macrofagelor,
anomalii funcționale ale
receptorului
Tipul III Complexe imune ale Activarea complementului,
(hipersensi bi litatea antigenelor circulante cu IgM recrutarea și activarea leucociîelor
mediată prin complexe sau IgG
imune)
Tipul IV 1. Celulele T C.D4 (reacții de 1. macrofagele activate, citokinele
(hipersensibilitatea hipersensibilitate întârziată) 2. Liza celulelor țintă
mediată de celule T) 2. Limfocitele T CD8
citotoxice (citoliza mediată de
celule T)
36
0
particularități marfologice și funcționale, care îi conferă proprietatea de
ecran protector față de linrfocitele materne, în relație cu antigenele fetale:
lipsa antigenicității țesutului trofoblastic; mascarea antigenelor fetale ia
nivelul trofoblastului; sinteza de factori imunosupresivi nespecifici de
origine trofoblastică.
❖ Componenta placentară de proveniență maternă (decidua): celulele deciduale
sunt puternic imunoreactive, în timpul sarcinii normate ele nu reacționează
cu alloantigeneie fetale, datorită intervenției unor factori imunosupresivi
solubili, de sorginte deciduală și a implicării celulelor limfoide sau
macrofagice supresoare, la nivelul liniei utero-deciduale.
> Factori uterini: uterul contribuie la ocrotirea fătului din punct de vedere imun,
atât ca barieră mecanică, cat și prin blocarea parțială a ramurii eferente a
imunității materne de către unele elemente structurale ale peretelui uterin.
>■ Factori materni:
❖ Factori umorali: în sarcina fiziologică organismul matern sintetizează atât
factori blocanți, care împiedică recunoașterea alloantigenelor fetale de ătre
limfocitele mamei, cât și alți factori solubili imunosupresivi.
❖ Factori celulari: ia nivelul placentei, vasele materne conțin un număr ridicat de
limfocite sau celule APC supresoare, care constituie o adevărată “manta” de
protecție împotriva “agresiunii” limfocitelor materne CD4+ Thl, ca și CD8+
citolitice, față de alloantigeneie produsului de concepție; reducerea intensității
citotoxicității naturale, prin celulele NK. în cursul gestației fiziologice.
36
1
imunopatologic sta o alterare a mecanismelor tolerării rimri, *•
declanșarea unei reacții de respingere de tip “grefi contra 'to o -ri celulele limfoide
ale organismului fătului reacționează fața de HLA ale mamei.
Reacția imună imediată corespunde unei reacții inflamatorii instalate rapid- în mai
puțin de 15 minute după un nou contact cu un antigen la care organismul este sensibilizat.
în aceată reacție intervin celulele (mastocite, bazoffle) acoperite de reagine (în principal
IgE) care eliberează mediatorii chimici (histamina fiind cea mai importantă).
Acest fenomen fiziologic a fost' descoperit în urma unor accidente experimentale
severe și a fost denumit hipersensibilitate imediată. Richet și Portier (1902), au încercat sa
imunizeze un câine împotriva actionocongestinei, toxină a actinelor (anemone de mare).
Trei săptămâni mai târziu la câteva minute după reinjectarea intravenoasă a toxinei, câinele
a murit prin soc anafilactic, caracterizat prin alterarea stării generale, prurit generalizat,
dispnee, tahicardie, prăbușirea presiunii arteriale, hipoternie, convulsii și în final comă
terminală.
Referirea la hipersensibilitatea imediată utilizează trei termeni diferiți:
->analfîlaxia: cuvânt creat de Richet și Portier, provenit din grecescul ana = contra
și phylaxis = protecție. Termenul definește o stare opusă profilaxiei date de un vaccin, o
sensibilizare a organismului față de o substanță străină, dezvoltată după imunizare, ca
manifestare a efectului nociv al imunității.
alergia: cuvânt provenit din grecescul allos = alt și ergon ~ reacție, termenul
inițial utilizat de către Von Pirquet(1902) pentru a defini imodificarea reactivității, unui
antigen la reintroducerea sa, după o imunizare prealabilă. La 48- 72 de ore după vaccinarea
BCG, s-a observat apariția unui infiltrat și a unui eritm in jurul locului de inoculare a
tuberculinei.
FHtopia: cuvânt provenit din grecescul atopia - străinătate termenul a fost utilizat
pentru prima data de către Coca si Cooke (1923) pentru a defini manifestările imediate
respiratorii sau digestive apărute pe un teren constituțional sau ereditar particular. în
această categorie sunt cuprinse: coriza spasmodică, astmul bronșic, eczema constituțională,
urticaria și alergiile digestive. Terenul atopic a început să fie cunoscut prin identificarea
genelor candidate, indicate la sfârșitul capitolului.
36
3
1907 Richet - Hipersensibilitatea imediată este transferabilă prin ser
1911 Dale si Laidlaw - Histamina (extract de corn de secară) reproduce moanifestarile
clinice ale hipersensibilității imediate
1921 Schultz și Dale - Anticorpii sunt responsabili de hipersensibilitatea imediată
1922 Prausnitz și Kîistner - Anticorpii se fixează pe țesuturi, (anticorpii homo si
heterocitofili)
1953 Rilay- Mascotcitele conțin histamina
1957 Bouet-Premiul Nobel pentru antihistaminele descoperite în 1937 și 1944 1962 Ovary
- Numai anumiți anticorpi sunt activi (anafilaxia cutanată pasivă)
1966 Ishizaka si Ishizaka- IgE sunt responsabili de alergie (E pentru eritem)
1967 Johansson si Bennich - Un mielom cu Ig E a permis obținerea lor în mare cantitate
1974 Metzger - Caracterizarea receptorilor de mare afinitate pentru Ig E
1989 Blank și Kinet - Clonarea și expresia a 3 subunități ale receptorului de Ig E de mare
afinitate
1996 Daniels și colab - Evidențierea prin microsateliți de ADN a zece gene candidate
pentru astmul bronșic
1997 Hersley și Chatila - Atopia poate fi asociată cu o mutație a lanțului a al IL- 4R.
Școul anafilactic, realizat inițial la câine, a fost reprodus si îa alte specii (de
exemplu Ia iepure, cobai si șobolan) și a fost observat și Ia om. Fenomenul cuprinde 3
faze:
> Injectarea inițială a unei substanțe străine: toxine diluate la doze netoxice saii alte
proteine ce pot determina o stimulare antigemcă
> Un interval liber de aproximativ 3 săptămâni necesar producției de anticorpi și fixării
lor;
> Injectarea declanșată, pe cale intravenoasă, a unei doze mici, notoxice din același
antigen.
Acidentul survine ia câteva secunde sau minute și se caracterizează printr-o
simpatologie variabilă în funcție de specie :
a
La câine, se manifestă prin șoc cu colaps cardio-vascular. Debutează prin tulburări
36
4
digestive (vărsături, diaree), urmate de semne cutanate (eritem, pruit) și tulburări
circulatorii (tahicardie, prăbușire tensională). Moartea survine prin colaps cardio-
vascular ireversibi. Daca animalul supraviețuiește, devine refractar la reinjectarea
aceluiași antigen, în orele următoare.
■ La cobai, predomină modificările respiratorii de tipul astmului experimental, datorat
bronhospasmuhi și edemului peretelui bronșic.
■ La om, se manifestă printr-o combinație de modificări respiratorii și șoc cu colaps
cardio-vascular, care variază în funcție de indi vid.
Organele cele mai utilizate pentru studiul anafilaxiei sunt uterul și intestinul,
provenite de la animale imunizate în prealabil. Adăugarea antigenului pe organul izolat,
perfuzat cu ser fiziologic, produce o contracție nerepetitivă. Lavajul vaselor cu ser
fiziologic nu împiedică reacția, deoarece anticorpii responsabili de producerea sa sunt fixați
deja pe mastocite.
Sunt anticorpi care fixeaza prin fragmentul lor Fc pe receptorii specifici exprimați
la suprafața bazofilelor si mas tocitelor. Se diseting doua tipuri;
36
5
© Anticorpi cu fixare lenta in număr mic dar cu o fixare puternica pe timp de cateva
saptamani reprezentat! de o clasa Ig E.Acești anticorpi sunt distruși prin incalzirea la 56
C timp de 30 de minute caracteristica prin care se deosebesc de Ig G care rezista ia
aceasta procedura .
® Anticorpi cu fixare rapida cu o fixare slaba care se desprind ușor rezistent! ia căldură
reprezentat! de animal de o subclasa de Ig G .prezenta acestor anticorpi Ig G STS la om
a fost descrisa de Parish dar ramane discutabila.
Cu toate anticorpi din clasa Lg E au fost descriși in capitolul dedicat
imunoglobulinelor detaliem principalele lor caracteristici:
« Reprezintă cea de-a cincea si ultima clasa de imunoglobuline cu concentrația serica cea
mai scăzută de ordinul a 100-250 ngU.Un nivel superior valorii de 500 ng\l se considera
patologic
• Au o greutate moleculara de 190.000 cu lanțul greu format dintr-un domeniu variabil
VH si 4 domenii constante .hidratii de carbon reprezintă 12% din molecula lg E;
• Sunt distrași prin incalzirea la 56 C timp de 30 de minute spre deosebire de celelalte
imunoglobuline care rezista ;
« Au un timp de injumatatire de 2,5 zile in sânge dar care ajunge la 12 saptamani daca
anticorpii se fixeaza pe mastocite;
• Se fixeaza pe mastocite si bazofile prin domeniile Cs2 si Cs2 aproape orizontal pe
celula Ia nivelul lanțului a al preceptorului FcRI.In cazul fixării pe Fc^RII intervine
numai domeniul CeC
• Producția lor depinde de limfocitele T si in special de IL-4 si 11-3
• Au rol important in inflamatie si in special de IL-4 si IL-3
• Au un rol important in inflamatie si in apararea antiparazitara.
^«1/' bx-s itiMe Mastecitele b
36
6
• Factori chemotactici pentru eozinofîle si neutrofile
® Enzime:
« Poteaza neutre:Triptaza carboxipeptidaza
® Chimaza
• Acid-hidrolaze
• Citokine proinflamatorii: IL-1-4-5-6-8 GM-CSF TNF a TGFfH IFNY cemokine,”C-C”
(MIPa,MIP2a)
La suprafața bazofileleor si mastocitelor sunt exprimați diverși receptori sintre
care cei mai importanți sunt:
• FceRI-prezenti pe suprafața bazofilelor si mastocitelor formați dintr-un lanț a si unul p
si doua lanțuri a. Acești receptori mai sunt exprimați de celulele .Langerhans cutanate
eozinofile rnonocite/macrofage ci celule NK.
» FceRII(CD23)-prezenti pe suprafața bazofilelor si mastocitelor plachete si unele limfocite
T si analfilatoxine .
® Canale de calciu -prin care reacționează diverse substanțe: ACTH-ul sintetic codeina
morna sunbstante care pot duce la activarea si degranularea mastocitara.
Activarea bazofilelor si mastocitelor se realizează prin mecanisme mediate imun:
® Formarea unei punți intre doua Ig E printr-un alergen
® Prin fixarea fragmentelor C3a si C5a
• Prin interacțiunea unor agonisii cu suprafața membranei celulare mastocitare. Agonisii
includ substanțele ,”histamino-eliberatoare”legate de familia chemokinelor o serie de
enzime actiive opiatii endogeni si AT-ul.
Aceasta activare necesita prezenta unui mesager secund intracelular.procesul de
activare cinsta intr-o serie de reacții biochimice in trepte cu particularitatea fosfolipidelor
membranare activarea PKC fosfolifarea rtirozinei toate ducând la creșterea influxului de Ca
extraceluiar alaiuri de mobilizarea rezervelor de Ca intracelular.Rotol Ca este de a iniția
eliberarea mediatorilor preformati si sinteza de novo a mediatorilor lipidici .Transformarea
ATB si AMP este catalizata de adenilatciclaza iar catabolizarea AMP este catalizata de o
fosfodieteraza .Teofilina inhiba adenilaciclaza si prin aceasta reactoia anafilactica
Un loc aparte il deine interacțiune dinte mastocitele growth factor denumit si
cytokine stem-cell factor sau Steel factor si receptorul sau c-kit care mediaza cel puțin
parțial legarea mastoocitului de firbroblast SCF exista sub doua forme fie ca molecule
solubila fie ca proteina exprimata inegral pe suprafața fibroblastului iar C-kit funcționează
ca receptor de adeziune pe mastocit
36
7
provine din decarboxilarea histidinei catalizata de histin- decarboxilaza.Acțiunea sa este
imediata si de scurta durata in cateva secunde de histaminaza.
• Injectarea histamine subcutan antrenează triada Lewis si eritem periferic acompaniata
de pruit .Acțiunea sa contractila se realizează prin cuplarea cu receptorii HI prezenti pe
fibrele musculare netede din numeroasele organe :bronhii intestin uter perete
vascular.Receptorii HI sunt blocati de antihistaminice avand ca antagonisti specifici
imepironina clorfemir-amina si clemastina:Efectele produse sunt
• Bronhoconstrictie prin acțiune directa .Mecanismul de acțiune al histaminei pe receptori
HI ai musculaturii netede traheo-boonsice este indus prin cuplarea cu o proteina G si
activarea Fosfolipazei C .PLC hidolizeaza inozitoldifosfatul cu formarea de
inozitoltrifosfat si diacilglicerol care cresc nivelul Ca liber intracelular
• Vasodilatatie arterio-capilara prin contracția ffibrelor musculare netede din peretele
venalelor postcapilare si creșterea permeabilității intestinale
• Reacție urticariana la nivel cutanat
36
8
• Acțiunea hisiamine pe receptori H2 determina creșterea secreției gastrice acide
si modulează contractilitatea cardiaca Ia nivelul tactului respirator determina
creșterea secreției de mucus relaxarea musculaturii netede thraheo-bronsice ia
unele specii si vasodilatatie .Acelas efect se înregistrează pe fragmentele studiate
• Acțiunea histaminei pe .receptorii H3 de pe terminațiile colinergenice si
ganglionii parasimpatici inhiba transmisia colinergica si previne reflexul
bronhoconstrictor . Acetilcolina eliberata din terminațiile nervoase
parasimpatice stimulează eliberarea de histamina mastocitara efect amplificat
de cross-linkarea Ig E la membrana mastocitara determinând bronhoconstrictie
via receptorii HI.Funcția receptorilor H3 pe terminațiile nervoase reprezintă un
mecanism protectiv de feed-back negativ in caile respiratorii.In plus rpin
receptorii H3 histamina inhiba eliberarea de histamina din mastoicite
• Heparina este o mucopolizaharida acida cu greutatea moleculara 60.000 si cu
activitate anticoagulanta .In bazofile condroitinsulfatul înlocuiește hepariina
mastocitara.
® Triptaza are o acțiune proteolitica.Enzima a putut fi dozata la mai multe ore
după moartea prin soc anafdactic fiind de interes medicolegal in dovedirea unei
morti subite prin soc anafilactic .
« NCF si CF-A au activitate chemotactica pentru neutrofiîele si eozinofilele
responsabile de faza tardiva a anafilaxiei
® Tame-esteraza are o activitate enzimatica responsabila de secreția nazala
37
0
citokine favorizează răspunsul umoral in timp ce altele inhiba aceasta sinteza.
Limfocitele B cu receptori FceRII(CD23) pt elibera molecule CD23
solubile(sCD23)care stimulează mai ales limfocitele B producătoare de lg
E.Activarrea limfocitelor b de către limfocitele Th2 face sa intervină moleculele de
adeziune CD4- si CD40LActivarea limfocitelor B depinde de trei molecule :CR2 (CD
21) CD 23 si lg E membranare.
Mecanismult retrocontrol se realizează prin intermediul limfocitelor T
supresoare care sintetizează factori supresori ai IgE
37
1
histaminei leliberate in mediu.
20.8. Rezumat
20.9. Anexa 10
A Factori Gen