Universitatea de Medicină şi Farmacie

Tg. Mureş

Disciplina de Laborator - Biochimie Clinică -

Imunologie

Concepte de bază în Imunologie

Conf. Univ. dr. Minodora Dobreanu

As. Univ. Marta Andrea Fodor

Prep. Univ. Anca Bacârea

 2006
Cupri
ns

Cuprins...............................................................................................................
....................2

Introducere.............................................................................................................
.....................6

Self şi
nonself ...............................................................................................................
..........7

1. Apărarea nespecifică -
înnăscută ...........................................................................................8

1.1. Apărarea nespecifică celulară -

Leucocitele ....................................................................9

1.1.1
Granulocitele ..................................................................................................
.........10

1.1.2 Monocitele,
macrofagele .........................................................................................11

1.1.3 Celulele
dendritice...................................................................................................11

1.1.4 Mastocitele (şi

bazofilele)........................................................................................12

1.1.5
Limfocitele.......................................................................................................
........12

1.2. Apărarea nespecifică

umorală.......................................................................................13

1.2.1 Amine
vasoactive ....................................................................................................1
3

1.2.2 Kinine
plasmatice ....................................................................................................1
3

1.2.3 Sistemul
 complemetului ..........................................................................................14

1.2.4 Reglarea
proteolizei ................................................................................................17

1.3 Inflamaţia
acută..............................................................................................................18

1.3.1 Modificări hemodinamice şi de permeabilitate

vasculară ........................................18

1.3.2 Chemotactismul şi extravazarea

leucocitară...........................................................19

1.3.3
Fagocitoza......................................................................................................
.........20

1.3.4 Produşi ai macrofagelor

activate .............................................................................21

1.3.5 Modularea temporară a

inflamaţiei..........................................................................23

1.3.6 Efectele sistemice ale

inflamaţiei ............................................................................24

2. Apărarea specifică a
organismului........................................................................................25

2.1 Noţiunea de
antigen .......................................................................................................26

2.2 Markerii celulari ai individualităţii biologice – CMH: complexul major de

histocompatibilitate

...........................................................................................................................
..................27

2.2.1. Structura markerilor de

histocompatibilitate ...........................................................27

2.2.2 Transmiterea ereditară a haplotipurilor sistemului

CMH..........................................28

2.3 Noţiunea de anticorp -

imunoglobulinele ........................................................................30

2.3.1. Structura
imunoglobulinelor....................................................................................30

2.3.2 Clasificarea
 imunoglobulinelor ................................................................................31

2.3.3 Reglarea genetică a biosintezei

imunoglobulinelor .................................................33

2.3.4 Imunoglobulinele
monoclonale................................................................................34

2.4. Receptorul T-limfocitar

(TCR)........................................................................................34

2.5 Celule şi organe limfoide implicate în răspunsul

imun ....................................................35

2.5.1 Organe limfoide

primare..........................................................................................35

2.5.2 Organe limfoide

secundare .....................................................................................37

2.5.3 Limfocitele T şi
B.....................................................................................................39

2.6 Răspunsul imun

primar...................................................................................................40

2.6.1 Procesarea şi prezentarea

Ag.................................................................................40

2.6.2 Selecţia şi proliferarea

clonală ................................................................................41

2.6.3 Purtătorii de semnale ai răspunsului

imun...............................................................45

2.6.4 Reţeaua
imună........................................................................................................45

2.7 Răspunsul imun

secundar ..............................................................................................45

2.8 Imunitatea în infecţiile

virale ...........................................................................................46

2.8.1 Modul de acţiune al

virusurilor.................................................................................46

2.8.2 Răspunsul înnăscut în

 viroze ..................................................................................47

2.8.3 Răspunsul imun specific la infecţiile

virale ..............................................................48

2.8.4 Imunopatologia infecţiilor

virale ...............................................................................49

2.8.5 Strategii virale pentru evitarea apãrãrii imune a

organismului.................................49

2.9 Imunitatea în infecţiile

bacteriene ...................................................................................49

2.9.1 Prima linie de apãrare – Mecanismele imune

nespecifice.......................................50

2.9.2 A doua linie de apãrare – realizatã prin recunoaşterea componentelor

bacteriene.50

2.10 Imunitatea în infecţiile

fungice ......................................................................................53

2.11 Imunitatea în
parazitoze ...............................................................................................54

2.11.1 Caracteristici ale

parazitozelor ..............................................................................54

2.11.2 Mecanisme imune

efectoare .................................................................................55

2.11.3 Mecanisme parazitare de sustragere de la răspunsul imun al

gazdei...................58

2.11.4 Consecinţe imunopatologice ale infecţiilor

parazitare ...........................................59

2.12 Imunitatea
antitumorală................................................................................................59

2.12.1 Clasificarea tumorilor după natură /

origine...........................................................59

2.12.2 Clasificarea tumorilor după forma antigenelor

tumorale ........................................60

2.12.3 Răspunsul imun la

neoplazii..................................................................................61

2.12.4 Imunoterapia
tumorilor ..........................................................................................62
3. Imunodeficienţe înnăscute şi
dobândite................................................................................64

3.1.1 Tulburările numerice şi funcţionale ale

granulocitelor .............................................64

3.1.2 Tulburările ereditare ale endocitozei şi

fagocitozei..................................................64

3.1.3 Deficienţa ereditară a factorilor properdinici şi de

complement ...............................65

3.1.4 Stări imunodeficitare ereditare legate de limfocitele

B ............................................66

3.1.5 Tulburările ereditare ale imunităţii cauzate de absenţa sau disfuncţia

limfocitelor T67

3.1.6 Tulburările ereditare combinate ale limfocitelor B şi

T.............................................68

3.2 Tulburările dobândite ale apărării

imune ........................................................................68

3.2.1 Reacţia grefă contra gazdă

(GVHR) .......................................................................68

3.2.2 Infecţia cu HIV - virusul imunodeficienţei

umane.....................................................69

Imunitatea nespecifică în infecţia

HIV ..............................................................................74

Imunitatea specifică anti-

HIV ...........................................................................................74

4. Reacţii imune
patologice.......................................................................................................81

4.1. Reacţia imună patologică de tip I (alergic, anafilactic sau

atopic) .............................82

4.2 Reacţia imună patologică de tip II

citotoxic ................................................................85

4.3. Reacţia imună patologică de tip III (Arthus), prin complexe imune
circulante ...........86

4.4 Reacţia imună patologică de tip IV, celular - întârziat (T-

 limfocitară)..............................89

4.5 Autoimunitatea şi bolile

autoimune.................................................................................90

4.5.1 Asocierea autoimunităţii cu starea de

boală............................................................90

4.5.2 Etiologia bolilor

autoimune ......................................................................................91

4.5.3 Patogeneza bolilor

autoimune.................................................................................92

4.5.4 Spectrul bolilor

autoimune.......................................................................................93

5. Toleranţa imună – Imunologia de

transplant.........................................................................94

5.1 Toleranţa
imună .............................................................................................................94

5.2 Imunologia de
transplant ................................................................................................95

5.2.1 Tipuri de
grefe.........................................................................................................95

5.2.2 Respingerea / rejetul

grefei .....................................................................................95

5.2.3 Antigene de
transplant ............................................................................................95

5.2.4 Mecanisme imune implicate în

transplant ...............................................................96

5.2.5 Prevenirea rejetului

grefei .......................................................................................97

6. Tehnici de terapie imunologică: Imunosupresie / Imunostimulare /

Vaccinuri.......................99

6.1
Imunosupresia....................................................................................................
............99

6.1.1 Modalităţi imunosupresive antilimfocitare

neselective.............................................99

6.1.2 Modalităţi imunosupresive antilimfocitare

 selective...............................................100

6.2 Imunostimulare /
Imunopotenţare.................................................................................101

6.2.1 Nespecifică
(generală) ..........................................................................................101

6.2.2
Specifică ........................................................................................................
.......101

6.3
Vaccinuri.............................................................................................................
..........102

6.3.1
Istoric .............................................................................................................
.......102

6.3.2 Antigene folosite pentru

vaccinare ........................................................................102

6.3.3 Eficienţa
vaccinurilor .............................................................................................102

6.3.4 Siguranţa
vaccinurilor............................................................................................103

6.3.5 Vaccinuri în
uz.......................................................................................................103

6.3.6 Imunizarea
pasivă.................................................................................................103

6.3.7 Vaccinarea împotriva

cancerului ...........................................................................103

Bibiografie
selectivă................................................................................................................
104
 5

Fungi:
Penicillium

Figura 1. Exemple de
«agresori»
Toţi ne

Bacterii:
Streptococcus
funcţiile
acestuia.

diverşilor “agresori” / agenţi infecţioşi,

Virusuri: Herpes
virus

dar şi substanţe/ţesuturi străine (de

exemplu

Paraziţi:
Schistosoma
agresorul. Secretul succesului este de comunicare elaborată şi dinamică,
reţeaua în care
însănătoşim. Ce se întâmplă în
organism în

timpul unei infecţii / afecţiuni ? De ce

ne

însănătoşim ? Sunt întrebări la care

aflăm

răspunsul cunoscând sistemul imun şi

Sistemul imun este o reţea de celule,

ţesuturi,

organe şi substanţe dizolvate în umori,

care

acţionează împreună/concertat pentru

apărarea organismului împotriva

invaziei

transformărilor maligne şi celulelor

proprii

transformate non-self. Prin “agresori”

se

înţelege cel mai adesea

microorganisme sau

macroorganisme cauzatoare de infecţii

(bacterii, virusuri, paraziţi, fungi, etc.) –

fig. 1 –

alergeni de natură animală, vegetală

sau

chimică, precum şi organe

transplantate sau

transformate tumoral). Sistemul imun

este
 uimitor de complex: are posibilitatea
să

recunoască şi să memoreze milioane

de

agresori diferiţi şi să producă celule şi

substanţe care să neutralizeze şi

îndepărteze

interacţiunile milioane de celule (organizate în seturi şi Self şi

variate şi multiple ale nonself
sistemului

subseturi) sunt mobilizate şi produc Un sistem imun care funcţionează

substanţe normal /
imun. Mecanismele de apărare, deşi sănătos are capacitatea remarcabilă
sunt de a
care acţionează direct asupra distinge propriile celule – self – de
agresorului sau celulele
îndreptate împotriva agenţilor
patogeni, străine – nonself – prin
recunoaşterea unor
reglează creşterea/maturarea şi
răspunsul molecule marker de pe suprafaţa
acţionează în diferitele organe şi celulelor
ţesuturi (vezi CMH ). Lipsa acestor markeri
celulelor învecinate. Apărarea imună pe
proprii organismului. Ca urmare, suprafaţa unor celule şi/sau
acţiunile lor prezenţa unor
nespecifică şi specifică, celulară şi markeri diferiţi de aceia ai celulelor
umorală a proprii,
nocive se vor manifesta şi împotriva
declanşează răspunsul imun care
organismului împotriva diferiţilor agenţi
elementelor structurale acţionează prin îndepărtarea sau
proprii.
distrugerea agresorului. În situaţii
patogeni este asigurată prin funcţiile şi
patologice sistemul imun nu mai
 recunoaşte propriile celule, unui
rezultând aşa-
test important în serologia imună
numitele boli autoimune, sau (ELISA –
acţionează
Enzyme Lied ImmunoSorbent
exagerat – hiperergic - la substanţe Assay)
din
utilizat pentru determinarea
mediul înconjurător (alergeni), sau prezenţei sau
este
concentraţiilor de Ac (sau Ag) în
incapabil să monteze un răspuns lichidele
imun
biologice: Ag ataşat de o suprafaţă
(hipoergie/ solidă
imunodeficienţă).
captează specific Ac din proba
Orice substanţă care poate biologică de
declanşa un
analizat, formarea complexului imun
răspuns imun poartă denumirea de fiind

Antigen (Ag). Antigenele sunt apoi evidenţiată prin legarea unui Ac

particole
secundar (antiimunoglobulină
complexe cu proprietatea de a se umană) pe
lega de o
suprafaţa căruia se găseşte o
proteină specifică numită Anticorp enzimă (cel
(Ac),
mai adesea Peroxidaza sau
interacţiune specifică în urma căreia Fosfataza
rezultă complexul imun Ag-Ac, Ag
alcalină). Adăugarea substratului
fiind
(de obicei
recunoscut şi inactivat. Complexele
un leucoderivat) este urmată de
imune
apariţia
sunt internalizate de fagocite şi
produsului de reacţie colorat /
distruse,
fotometrabil,
sau în urma internalizării se
intensitatea coloraţiei fiind direct
eliberează
proporţională cu concentraţia Ac în
mediatori biologici (de ex.
proba
histamina) care
de
induc un răspuns
analizat.
inflamator/alergic.

Legarea specifică Ag-Ac stă la baza

 1. Apărarea nespecifică - înnăscută
8 Din momentul pătrunderii în organism a
agenţilor patogeni, se declanşează o
reacţie de alarmă de primă linie, numită
reacţie de fază acută, cu mobilizarea
rapidă a mijloacelor şi mecanismelor de
apărare celulară şi umorală existente, fără
memorie imună şi cu aceeaşi intensitate
împotriva tuturor tipurilor de patogeni.
Forma comună şi complexă a acestor
mijloace şi reacţii o constituie inflamaţia, la
manifestarea căreia participă o serie de
factori celulari (macrofage, granulocite,
plachete, mastocite) şi umorali (enzime şi
reactanţi de fază acută). În cazul unei
infecţii primare, aceste mijloace şi
mecanisme nu sunt şi nici nu pot fi
specifice, ca urmare în primul rând ele sunt
îndreptate în ansamblu împotriva tuturor
factorilor nocivi fizici, chimici (toxici) şi
biologici (virali, microbieni, parazitari). În al
doilea rând însă, o parte din reactanţii fazei
acute au şi un rol protector important faţă
de structurile şi funcţiile proprii.
Pe plan nespecific, organismul se apără
împotriva invaziei microorganismelor
patogene prin bariere tisulare, enzime
catabolice (în special hidrolaze), celule
fixe şi mobile:
a) Bariere mecanice: tegumentele
(epiteliul dermic, mucos şi secretor) se
opun invaziei agenţilor patogeni, cu câteva
excepţii (Leptospira, Strongyloides
stercoralis), joncţiunile strânse intercelulare
la nivelul mucoaselor, mişcarea cililor în
tractul respirator, a vilozităţilor intestinale.
b) Bariere chimice (acizi graşi, enzime,
pH-ul din diverse compartimente, peptide
antimicrobiene). Enzimele digestive cu
acţiune hidrolitică (glucozidaze, proteaze,
lipaze, nucleaze) pot descompune unii
microbi pătrunşi în tubul digestiv, înainte ca
aceştia să-şi poate manifesta acţiunile lor
patologice. În mod similar acţionează în
diferitele organe şi ţesuturi afectate şi
enzimele eliberate prin degranulare din
lizozomii micro- şi macrofagelor activate.
c) Bariere microbiologice - flora normală
prezentă în diverse compartimente (E.coli
în tubul digestiv, B. Doderlain în vagin).
d) Dincolo de rolul substanţial în circulaţia

lichidului tisular, substanţa fundamentală

glucozaminică - polimerul poros şi continuu

al acidului hialuronic, reprezintă o barieră

practic de netrecut pentru microbi. Câţiva

agenţi patogeni (Stafilococcus aureus),

producători de hialuronidază (factor de

dispersie) pot invada totuşi ţesutul

conjunctiv, în urma descopunerii reţelei de

acid hialuronic.

e) Celulele fixe (macrofagele MØ -

fagocite tisulare, mastocitele Ma - bazofile

tisulare) şi mobile (fagocite circulante –

monocite Mo şi polimorfonucleare

neutrofile PMN, bazofile, eozinofile,

plachete) ale sistemului imun înnăscut,

înglobează şi distrug prin descompunere

enzimatică (fagocitoză) patogenii

extracelulari, iar prin pinocitoză agregate

moleculare (endotoxine, complexe imune).

Enzimele hidrolitice, puse în libertate prin

degranulare din lizozomi, acţionează şi în

afara celulelor, dar cu riscul lezării

structurilor proprii din apropiere.

 Macrofagele activate produc şi pun în

libertate o serie de mediatori, ca

interleukine, prostaglandine, interferoni.

Paraziţii sunt atacaţi de eozinofile. Celulele

tumorale şi infectate cu virusuri sunt

distruse de limfocitele (natural kiler), cu

acţiune citotoxică exracelulară.

Caracteristicile şi rolurile imunităţii

înnăscute pot fi sintetizate astfel:

• Este prima linie de apărare

9
• Este precoce, fără specificitate

• Acţionează similar pentru orice agent

patogen (non-antigen specifică)

• Nu are memorie imună (nu protejează

postinfecţie)

• Iniţiază răspunsul inflamator ca o

reacţie la injurie sau infecţie

• Pune la dispoziţie molecule efectoare

& celule imune la locul infecţiei

• Identificarea şi eliminarea patogenilor

se face prin sisteme de recunoaştere

non-adaptativă: activează molecule

care se ataşează microbilor, cu rol în

identificarea acestora (aceşti factori pot

avea expresie de suprafaţă, pot fi

eliminaţi din celulele imune sau sunt

prezenţi în circulaţie)
• Pune la dispoziţie semnale pentru

alertarea sistemului imun adaptativ, cu

iniţierea unui răspuns imun efectiv:

stimularea producerii de molecule co-

stimulatoare (MHC clasa II, CD80/86,

inducţia unui răspuns prin citokine /

chemokine, IL-4, IL-12 / CCR, CXCR)

1.1. Apărarea nespecifică celulară

- Leucocitele

Sub denumirea de leucocite sunt cuprinse

toate elementele figurate albe, nucleate ale

sângelui, lipsite de hemoglobină, care pot fi

înşirate în 3 grupe principale: granulocite,

monocite şi limfocite.
1.1.1 Granulocitele
Sunt elemente figurate albe cu dimensiune
medie (10-12 μm). Denumirea provine de
la granulele prezente în citoplasma lor.
Lizozomii granulocitelor se prezintă în
frotiul colorat sub forma unor granule fine.
Natura şi tinctorialitatea granulaţiior
defineşte tipul granulocitelor: neutrofile
(conţin enzime: peroxidaze, fosfatază
alcalină, peptidaze, colagenaze, lizozim,
beta-glucuronidaze), acidofile / eozinofile
(conţin enzime şi proteine bazice cu
afinitate pentru coloranţii acizi) şi bazofile
(conţin histamină, heparine, substanţe cu
afinitate pentru coloranţii bazici). Proporţia
granulocitelor în leucograma periferică
Celula dendritica
Celula stem Hematopoietica
B Timus
CD4 CD8 T
T
Fig. 2 Originea celulelor implicate în răspunsul imun
Progenitor mieloid
Progenitor limfoid
Mastocit Plasmocit
10
este: neutrofile (50-70%), eozinofile (2-6%)
şi bazofile (sub 1%). Ele se formează în
măduva roşie, din precursorul comun al
tuturor elementelor figurate, numit celulă
stem pluripotentă (hemohistioblast), cu
trecerea succesivă prin fazele de
mieloblast → promielocit → mielocit
(neutrofil, eozinofil şi bazofil) →
metamielocit → granulocit nesegmentat
→ granulocit segmentat matur, proces
stimulat de GM-CSF (factorul de stimulare
a formării coloniilor de granulocite şi
monocite), IL3 şi IL4 (fig.2). Nucleul
segmentat al granulocitelor mature nu
conţine nucleol(i), în citoplasma lor nu se
găsesc nici ribozomi, iar numărul
mitocondriilor este mult redus.
Eosinofil
Monocit
Basofil
Macrofag
Neutrofil
Durata de viaţă a granulocitelor este de 9-13

zile, din care petrec numai câteva ore în

circulaţie, patrulând în căutarea «agresorilor».

Ca urmare, marea majoritate a granulocitelor

se găsesc în măduva roşie, precum şi în

organele şi ţesuturile periferice. Stimulate prin

chemotactism (fenomen cu substrat chimic:

factori de complement şi substanţe eliberate

de microorganisme în ţesuturi), granulocitele

se deplasează activ prin mişcări ameboidale

(cu implicarea microtubulilor), pătrunzând din

măduva roşie în circulaţie, respectiv din

sânge în ţesuturi.
 1.1.2 Monocitele, macrofagele

Monocitele sunt elementele figurate sanguine

cu dimensiunile cele mai mari (12-15 μm),

fiind prezente în sânge într-o proporţie de 4-8

%. Ca elemente mobile, ajung şi în organe şi

ţesuturi unde se transformă în macrofage:

celulele Kupffer din ficat, celulele microgliale

din sistemul nervos central, celulele

mezangiale intraglomerulare, macrofagele

periferice limfoide din plăcile lui Payer, etc.

Ansamblul acestor celule mobile reprezintă

sistemul monocito-macrofagic (SMM), cu

funcţii fundamentale în apărarea nespecifică

şi specifică a organismului.

Principalele funcţii ale macrofagelor sunt:

endocitoza şi pinocitoza nespecifică şi

specifică (mediată de receptorii Fc, C3 şi de

transferina); prelucrarea şi prezentarea

structurilor antigenice specifice; formarea,

depozitarea şi secreţia unor mediatori cu

11
activităţi biologice variate (prostaglandine,

interleukine – IL-1, IL-6 – şi TNFα).

Metabolismul fagocitelor poate fi studiat prin

evaluarea proceselor metabolice globale, prin

evaluarea unor sisteme enzimatice sau prin

evaluarea izolată a uneia sau mai multor

enzime din variate căi metabolice. Deşi lanţul

respirator este activ în leucocite, activitatea

acestuia este limitată (mai ales la celulele

mature), necesităţile energetice/materiale fiind

acoperite în primul rând prin glicoliză şi şuntul

pentozofosfaţilor. Majoritatea enzimelor

catabolizante sunt localizate în lizozomi, în

interiorul cărora are loc distrugerea

corpusculilor şi microbilor ingeraţi prin

endocitoză.

1.1.3 Celulele dendritice

Sunt celule derivate din măduva osoasă,

specializate în prezentarea antigenului

limfocitelor CD4 (Th) sau CD8 (Tc), în scopul

iniţierii răspunsului imun primar. Există trei

tipuri de celule dendritice:

1. celulele Langerhans, localizate în piele

2. celulele interdigitate, localizate în ariile T

(cortexul profund) ale ganglionilor limfatici

3. celulele dendritice foliculare, localizate în

ariile B ale nodulilor limfatici (cortexul

superficial)

Primele două exprimă intens pe suprafaţa lor

MHC II, fiind specializate în prezentarea

antigenelor limfocitelor CD4.

1.1.4 Mastocitele (şi bazofilele)

Sunt celule produse în măduva osoasă,

având structură şi funcţii similare, care îşi

desfăşoară activitatea: în ţesuturi -

mastocitele (mai ales la nivelul mucoaselor),

iar bazofilele în circulaţia sanguină. Mediatorii

preformaţi existenţi în granulele lor, se

eliberează ca răspuns la legarea C3a, C5a

(anafilatoxine), a unor lectine şi mai ales a

unor alergeni la IgE, fixate în prealabil pe

suprafaţa celulei: histamina (efect

vasodilatator şi de creştere a permeabilităţii

vasculare), IL-5, IL-8, TNFα (atrag neutrofile

şi eozinofile în ţesuturi), PAF – factorul

activator plachetar (atrage bazofile în

ţesuturi). Degranularea unui număr mare de

celule în acelaşi timp conduce la declanşarea

unor severe crize de tip anafilactic,

caracteristice tipului I de reacţie imună

patologică.

1.1.5 Limfocitele

Reprezintă 20-40% din elementele figurate

albe circulante. În funcţie de originea lor

timică sau medulară (Bone marrow), au

markeri deosebiţi şi sunt desemnate cu T (60-

70%) şi B (7-19%). Limfocitele Th (CD4) au

funcţii ajutătoare (helper), cele Tc (CD8)

devin citotoxice (numite şi ucigaşe - killer) sau

supresoare Ts, în urma unor sensibilizări

specifice faţă de unele substanţe antigenice.

Limfocitele (8-18%) sunt limfocite mari,

granuloase, cu funcţii similare cu ale

 limfocitelor T citotoxice, fără receptori specifici

12
pentru Ag, capabile de acţiune fără stimulare

prealabilă (aparţin sistemului imun nespecific,

celular). Se dezvoltă în măduva osoasă, iar

apoi sunt întâlnite în circulaţia sanguină,

sinusoidele hepatice şi splenice (nu şi în

ductul limfatic toracic), fiind angajate rapid în

infecţii bacteriene. Sunt celule «ucigaşe»

(Natural Killer), angajate în recunoaşterea

spontană şi uciderea precoce a celulelor

proprii transformate malign sau infectate cu

virusuri (înaintea activării imunităţii dobândite)

şi pot secreta IFNγ (ca urmare a legării la

celule infectate viral). Recunosc structuri

“alterate” ale membranelor celulare: prin killer

inhibitory receptors (KIR) se leagă la selfAg

(MHC I) prin contact direct celulă-celulă,

recunoscând celulele proprii (funcţia killer

este inhibată de descoperirea MHC I pe

suprafaţa celulei). Ţintele potenţiale: celule

infectate cu virusuri sau transformate malign,

care îşi reduc expresia MHC I pe suprafaţa

lor, killer activatory receptors (KAR) fiind

activaţi: funcţia citotoxică este declanşată prin

eliberarea unor molecule similare cu factorii

de complement C9 (perforine), care

polimerizează în membranele celulelor ţintă,

sub forma unor pori prin care se scurge

conţinutul celular.

Alte molecule intră în interiorul celulei

declanşând apoptoza (moartea celulară

programată) - fragmentarea ADN-ului nuclear.

Efectul citotoxic este accentuat de IL-2, IL-12

şi IFN. În urma activării cu IL-2, devin

celule LAK (lymfokine activated killer),

utilizare în trialuri clinice pentru tratamentul

tumorilor.

1.2. Apărarea nespecifică umorală

În cursul reacţiei de fază acută, elemente

celulare ale SMM activate, produc şi

eliberează în circulaţie o serie întreagă de

substanţe biologic active: amine vasoactive,

enzime şi diferiţi mediatori, purtători de

semnale. Aceşti factori îşi manifestă acţiunile

comune la nivelul sistemului microvascular,

producând o inflamaţie microvasculară

leucocitoclastică, uneori şi necrotizantă.

Microvasculita reprezintă deci forma generală

de manifestare a inflamaţiilor.

1.2.1 Amine vasoactive

Histamina eliberată din mastocite, bazofile şi

plachete, ca răspuns la injurie (traume,

temperaturi extreme), reacţii imune (IgE - FcR

pe suprafaţa mastocitului, macrofagului),

anafilatoxine (fragmente C3a, C5a), citokine

 (IL-1, IL-8), neuropeptide, determină

vasodilataţie şi contracţia celulelor endoteliale

venulare, cu lărgirea joncţiunilor.

Serotonina prezentă în granulele dense

plachetare este eliberată în urma agregării

plachetare. Are efect vasodilatator similar cu

al histaminei.

1.2.2 Kinine plasmatice

Între enzimele lizozomiale eliberate din

macrofage, predomină serinproteazele, din

care există un număr de peste 40 de feluri

13
deosebite în organism. Activându-se reciproc

prin proteoliză, totalitatea acestor

serinproteaze alcătuieşte sistemul umoral

proteolitic al apărării, prezent şi activ peste tot

în organism, pornind de la elementele figurate

albe, prin sistemul bradikininoformator şi

iniţiator al inflamaţiei, la coagulare-fibrinoliză,

până la sistemul citolitic nespecific al

properdinei şi complementului. Dintre factorii

cuprinşi în acest sistem, o însemnătate

deosebită revine sistemului kininoformator.

Formarea bradikininei (BK) are loc prin

clivarea kininogenului cu greutate moleculară

mare (HMWK), declanşată de factori asociaţi

cu coagularea: F XIIa clivează kalicreina din

prekalicreină, kalicreina scindând apoi HMWK

în BK şi LMWK (low-molecular weight

kininogen).

Acţionează mai lent decat histamina şi sunt

rapid descompuse / inactivate de kininaze.

Efectele cele mai frecvent descrise ale BK

sunt: • Acţionează asupra celulelor

endoteliale, producând contracţia

acestora, ceea ce duce la creşterea

permeabilităţii vasculare

• Creşte expresia ECAMs (endothelial

cell adhesion molecules), ceea ce

conduce la aderarea şi extravazarea

leucocitelor

• Posibil efect chemotactic

• Produce contracţia musculaturii

netede non-vasculare (bronşice)

• Blochează impulsul nervos, duce la

relaxare musculară distală

• Este un stimulator nervos foarte

puternic – declanşează durere.

1.2.3 Sistemul complemetului

Reprezintă un ansamblu plasmatic de

enzime/proteaze inactive iniţial (zimogeni) şi

de proteine cu acţiune citolitică, a căror

activare nu solicită nici o sensibilizare

specifică imună prealabilă. Sistemul

complement este alcătuit din 25 proteine –

 factori de complement (C1-9) şi properdină,

subdivizaţi în 3 categorii:

1. C1q, r, s – recunoaştere

2. C4, C2, C3: activare.

3. C5-C9: atac (complex de atac membranar

- MAC).

Formarea complexului imun (combinarea Ag-

Ac) nu înseamnă şi distrugerea Ag /

patogenului. Ac servesc doar pentru

identificarea ţintei atacului celular

(Macrofagic) sau umoral (prin calea clasică de

activare a sistemului complement).

Activat pe calea clasică (C1) sau alternativă

(C3), prin scindări proteolitice succesive se

formează MAC (C5 – C9) – un complex

proteic polimerizat în membranele

microorganismelor sau celulelor ţintă

(tumorale, non-self sau infectate cu virusuri) –

figura 3.
 Fig. 3 Etapele activării sistemului
compleme

1
4
Funcţionarea acestui sistem citolitic proteoliză) un alt zimogen serinic,
C4 în
complex, conţinând mai mulţi factori
C4a, care se încadrează şi el în
enzimatici (serinproteaze) şi
citolitici, este complexeul format anterior şi
transformă
condiţionată de presensibilizarea
enzimatic factorul C2 în C2a.
organismului cu un anumit antigen
Aceasta din
imunogen, care a declanşat
urmă, în prezenţa ionilor de Mg++,
producţia
ca
anticorpilor specifici. Antigenele sunt
serinoprotează activatoare a
exprimate sau fixate pe suprafaţa factorului C3,
celulelor
se asamblează ca ultim component
afectate, astfel încât în prima fază a în

activării (numită recunoaşterea complexul proteinic de mai sus. Cu

ţintei) se
aceasta se încheie prima fază
desfăşoară reacţia antigen-anticorp specifică (de
pe
recunoaşterea ţintei) a activării
suprafaţa acestor celule. Ig se
complementului. Din acest moment
fixează pe
activarea şi amplificarea restului
suprafaţă prin porţiunile lor Fab, iar
factorilor
prin
de complement şi de properdină,
porţiunile lor Fc fixează factorul C1q
precum şi
de
a fazei de atac împotriva
complement din triada C1q,r,s. În
membranei, se
urma
desfăşoara în mod
acestei fixări şi în prezenţa ionilor de
identic.
Ca2+,

devine activ zimogenul

serinproteazic C1s 1
(esteraza). Aceasta transformă (prin 5
În afara funcţiei litice directe, factorii specifică a recunoaşterii ţintei şi
începe
sistemului complement îndeplinesc
şi alte direct cu activarea factorului C3,
prin
roluri în inflamaţia acută, care
facilitează factorul B al
properdinei.
preluarea şi distrugerea patogenilor
de Aceasta este o proenzimă
serinproteazică,
către
fagocite: cu masa moleculară de 93.000 d,
prezentă
• Vasodilataţie, creşterea
permeabilităţii în plasmă într-o concentraţie de 0,2
g/l.
vasculare, degranularea
mastocitelor Factorul B poate fi activat de mai
mulţi
(C3a,
C5a) factori endogeni (serinproteaze
proprii, ca
• Chemotaxia leucocitelor, cu
creşterea factorul D) şi exogeni, (unele

expresiei moleculelor de lipopolizaharide, endotoxine

adeziune – microbiene,

integrinelor - endoteliale extracte de levuri: zimozanul)

(C5a) (fig.4).

• Ca şi opsonine, facilitează Fragmentul C3b, eliberat în urma

fagocitoza scindării

(C3b, proteolitice a C3 se fixează covalent

C3bi). pe o

În contrast cu sistemul specific al suprafaţă celulară din apropiere şi

complementului, activarea realizează astfel un loc de ancorare

sistemului pentru

properdinic (factorii B, P, D) factorul D zimogen, care transformă

ocoleşte faza
factorul B inactiv în forma
activă Bb.
 Fig. 4 Căile alternative ale activării sistemului
complementului
Fragmentul C3b (cofactor), cuplat
cu
factorul Bb (componentul catalitic)
formează împreună enzima C3-
convertază.
Această enzimă este stabilizată de
factorul
P (properdinic), care, depunându-se
pe o
suprafaţă celulară, poate forma prin
amplificare alte complexe C3bBbP.
Prin
aceasta se activează o altă
serinprotează,
C5-convertaza, care transformă prin
proteoliză C5 în C5a şi
C5b.
După această fază de amplificare
urmează
faza atacului celular, în cursul căreia
factorii C5b, C6, C7, C8 şi C9
pătrund în
interiorul membranei celulei ţintă, în
care
se asamblează, formând pori largi
cu un
diametru de mai multe sute de
nanometri
(fig.
5).
1
6
Fig. 5 Complexul de atac al
membranei
Influxul osmotic masiv de apă,
precum şi
concentraţia în C2+ a citoplasmei
celulelor
de cca. 1.000 de ori mai mică decât
a
plasmei - din cauza acestui gradient
mare
de concentraţie, ionii de Ca2+
pătrund în
mod exploziv din lichidul interstiţial
în
celule, provocând contracţia
excesivă a
proteinelor contractile - conduc la
distrugerea spontană a
celulei.
Recent s-a descris o a treia cale de
activare a sistemului complement,
şuntând
complexul de iniţiere clasic (C1q +
C1r +
C1s): calea lectinică (fig. 4).
Proteina care
leagă manoza la suprafaţa
germenilor
patogeni (MBP) are capacitatea să
activeze proteolitic direct factorul
C4, în
continuare procesul decurgâng Activitatea serinproteazelor în
similar cu lichidele

activarea pe calea biologice şi în ţesuturi este limitată

clasică. în

spaţiu şi timp de către alte

1.2.4 Reglarea glucoproteine,
proteolizei

Reiese că sistemul umoral 1

proteolitic al 7
numite antiproteaze. Aceste
apărării, prin proprietatea
glucoproteine,
componenţilor
cu mase moleculare de 54.000 şi
săi de a se activa reciproc,
82.000 d,
reprezintă un
produse în hepatocite, dispun în
mijloc substanţial, atât în lupta
molecula
împotriva
lor de secvenţe aminoacidice, care
agenţilor patogeni, cât şi în
sunt
producerea
rezistente la proteoliză şi se
leziunilor morfologice şi a
potrivesc în
tulburărilor
miezul activ al serinproteazelor. Prin
funcţionale proprii. Este evident şi
faptul, acoperirea centrului activ al
acestora,
că în majoritatea cazurilor aceste
leziuni şi împiedică desfăşurarea activităţii
tulburări nu sunt produse de agenţii hidrolitice. Unele antiproteaze au un
înşişi,
spectru larg de
ci mai degrabă de serinproteazele acţiune:
proprii.
• α1-antitripsina acţionează asupra
În asemenea cazuri agenţii patogeni
tripsinei, chimotripsinei,
“apasă numai câte un buton trombinei,
declanşator pe
elastazei, colagenazei,
tabloul de comandă" al inflamaţiei, plasminei,
în urma
kalicrein
căreia se iniţiază avalanşa activării ei
explozive a • antitrombina III este eficientă
proteazelor. împotriva
 trombinei şi factorilor, Xa, IXa, de permeabilitate
XIIa, vasculară

XIa, kalicreina, Reacţia vasculară locală este

plasmina responsabilă
Altele însă acţionează exclusiv de semnele celsiene ale inflamaţiei
asupra unui (rubor,
singur fel de calor, tumor, dolor) - figura 6. De
substrat:
intensitate proporţională cu
• PAI - inhibitorul activatorului intensitatea
plasminogemului acţionează injuriei, modificările hemodinamice
apar
asupra t-
PA. precoce după injurie, manifestându-
se
• inhibitorul C1s-esterazei
acţionează iniţial sub forma unei vasoconstricţii
împotriva C1s pasagere, urmată de vasodilataţie
activat,
arteriolară persistentă cu
• inhibitorul factorului B deschiderea
properdinic
totală a patului vascular, creşterea
asupra fluxului
factorului B.
sanguin (rubor) şi a metabolismului
Un efect inhibitor nespecific asupra local
acestor
(calor
serinproteaze îl au şi celelalte ).
antiproteaze Evoluţia şi gravitatea (extinderea
sau
din plasmă: α1-antitripsina, α2-
stingerea) unei inflamaţii
macroglobulina. Activitatea microvasculare
sistemelor
este determinată de modificarea
citolitice poate fi suspendată pe plan succesivă
nespecific şi cu EDTA, care a raportului dintre cantitatea
complexează proteazelor şi
ionii de Ca++ şi Mg++ din cascada antiproteazelor
activării. prezente.
1.3.1 Modificări
hemodinamice şi
1.3 Inflamaţia
 acută de diluare, distrugere şi îndepărtare
a
Inflamaţia este o reacţie a ţesuturilor
substanţelor / particulelor
vii,
dăunătoare /
vascularizate, faţă de o agresiune
străine, izolarea zonei infectate /
locală.
inflamate,
Rolul reacţiei inflamatorii acute este
stimularea răspunsului imun specific
acela
şi în

Fig. 6 Modificări vasculare în

inflamaţia acută

Creşterea permeabilităţii vasculare celulelor

poate fi: endoteliale.

• imediată / pasageră – datorită Presiunea hidrostatică superioară

presiunii
contracţiei celulelor endoteliale
ca coloidosmotice (chiar şi la capătul
venular al
răspuns la acţiunea histaminei,
capilarelor) şi creşterea permeabilităţii
bradikininei,
ultimă instanţă -
serotoninei
vindecarea.
• întârziată / susţinută – prin
distrugerea
 1 celulari. Producerea unor molecule de
8 adeziune
vasculare, conduce la transformarea
(E-selectine / integrine: endothelial
transudatului în exudat (tumor), cu leucocyte
acumularea
adhesion molecule ELAM-1,
de lichide în spaţiul interstiţial (edem). intercellular

Comprimarea terminaţiilor nervoase adhesion molecule ICAM-1, vascular

locale cell

determină durerea adhesion molecule VCAM-1) de către

(dolor). celulele

endoteliale, determină PMN, Mo şi Ly

1.3.2 Chemotactismul şi să adere
extravazarea
(prin receptorii complementari: sialyl
leucocita Lewis X
ră
GP, leucocyte function associated
Staza sanguină în teritoriul inflamat antigen LFA-
modifică
1 şi Mac-1, very late antigen VLA-4), să
dispunerea leucocitelor în raport cu emită
peretele
pseudopode şi să se strecoare printre
vascular (acestea trec din axul spaţiile
torentului
endoteliale în ţesuturile invadate /
sanguin la periferie - „marginarea” lezate (fig.7.)
leucocitară).

Chemotactismul este un fenomen cu

substrat

chimic, declanşat de o serie de reactanţi

ai

fazei acute eliberaţi în ţesutul lezat, ca

1
leucotrienele (LTB4), factorul de 9
complement Figur
leuco
C5a, IL-8, PAF, lipopolizaharide Fig. 7 Extravazarea
bacteriene leucocitară
(endotoxinele - LPS), produşii de Iniţial, în spaţiul interstiţial trec PMN:
degradare ai se
fibrelor de colagen şi ai altor constituenţi acumulează în 30-60 minute de la
apariţia nespecific, are loc destul de lent, prin

agentului declanşator, fagocitează intermediul unor receptori «gunoier»

“intrusul” (CD36),

şi ţesuturile lezate, eliberează aceiaşi indiferent de tipul agentului

enzime patogen.

lizozomale (figura 8). Dacă Însă în cazul unei presensibilizări

inflamaţia anterioare,

persistă, după 12-18 ore interstiţiul agentul patogen se combină întâi cu

este opsonine

infiltrat cu mononucleare (macrofage (figura 9): anticorpi specifici şi / sau

şi factorul de

limfocite). Macrofagele complement C3b, formând complexe

suplimentează imune

activitatea PMN, prezintă Ag circulante, respectiv particule

limfocitelor T. opsonizate cu

Dacă inflamaţia continuă, răspunsul C3

b.
inflamator este suplimentat şi
accentuat cu

elemente ale imunităţii dobândite:

producere de Ac şi limfocite T
specializate

(Ac activează şi sistemul

complementului).
1.3.3
Fagocitoza

Este un proces activ, iniţiat de legarea

agentului patogen prin intermediul unor

receptori, emiterea de pseudopode

membranare şi internalizarea lui.

Manifestat în
Fig. 9
cursul primului contact al micro- şi Opsonine
macrofagelor
Membranele micro- şi macrofagelor
cu particule de origine străină, procesul conţin
este
 structuri receptoare specifice pentru anastomoză cu câte un lizozom. În
porţiunile interiorul

Fc ale imunoglobulinelor (CD16, CD64), fagolizozomului format are loc

descompunerea
respectiv pentru factorul C3b (CD11b),
enzimatică a corpusculilor (microbilor,

2 virusurilor, complexelor imune)

0 înglobaţi.
angajate în reacţiile antigen-anticorp.
Succes
Ca

urmare, în comparaţie cu cea

nespecifică,

endocitoza specifică are un randament

considerabil mai mare. Corpusculul fixat

(pe

plan nespecific sau specific) pe

structurile

receptoare ale membranei micro- şi

macrofagelor, este înconjurat de

porţiuni de

membrană, înglobându-se în interiorul

celulei,
o O2- + 2H+ →H2O2→HO•
sub forma unui corpuscul învelit, numit
şi (SOD superoxid
dismutaza)
fagozom. Fagozomul înglobat în
citoplasmă, o H2O2 + Cl2 →2HOCl

deplasându-se de-a lungul tubulilor (MPO mieloperoxidaza – în granulele

azurofile,
ergastoplasmei (proces actin-
doar în PMN nu şi în
dependent), face
MQ)
prezentată în figura 10 (fagozom –

fagolizozom–vacuolă digestivă – corp

rezidual).

Distrugerea intrafagolizozomială a
microbilor se

realizează prin mai mult mecanisme.

 “Explozia

oxidativa”, activată în urma fagocitozei,

se

caracterizează prin consum crescut de

O2,

creşterea oxidării glucozei şi produce

substanţe

care sunt toxice directe pentru

bacterii:

• Speciile reactive ale oxigenului -

anionul

superoxid, apa oxigenată, acidul

percloric:

o2O2 + NADPH → 2O2- + NADP +

H+
(NADPH
oxidaza)

Fig.10 Etapele
fagocitozei

Radicalii derivaţi ai O2 sunt detoxifiaţi peroxidaza

de (H2O2).

ceruloplasmină, transferină, superoxid • Produşi derivaţi ai nitrogenului NO

dismutaza (SOD), catalază şi glutation (monoxidul de azot) produs de NO

 sintetaza inductibilă (iNOS) - enzima 1.3.4 Produşi ai macrofagelor
este activate

indusă de cytokine, LT, Cytokinele sunt produşi celulari de

TNFβ, natură

• Proteinele cationice distrug microbii proteică cu rol de “mesaj” chimic

prin între
producerea unor modificări componentele sistemului imun.
structurale Această

denaturante, Lactoferina - leaga Fe+ clasă de substanţe cuprinde

+, iar interleukine,
Vitamina B12 - binding protein leagă interferoni şi factori de creştere
(PDGF,
Vitamina B12, necesare pentru
creşterea EGF, FGF, TGF-β)
(figura 11).
bacterian
ă, IL-1, IL-6, TNF-α şi -β, IFN-γ sunt
• Enzimele hidrolitice de origine importante în mod special in
lizozomială, inflamaţii,
inclusiv serinproteazele, nu numai activează endoteliul vascular, ficatul
că (IL-1 si
acţionează intrafagolizozomial, dar 6, TNF-α), creierul (IL-1), IL-8 este
în urma
chemotactică pentru neutrofile, iar
eliberării lor spre exterior prin TNF în
degranulare,
şocul
descompun şi structurile proprii, toxic.
activează
NO - produs în celulele endoteliale
prin proteoliză şi o serie de alte şi
proenzime
macrofage are rol in relaxarea
prezente. Enzima cu acţiune musculaturii
hidrolitică,
numită lizozim (muramidaza) netede vasculare (vasodilataţie),
descompune reduce

acidul muraminic din agregarea plachetară şi aderarea

glucozaminoglicanii
neu
peretelui bacteriilor Gram or.
pozitive.
 2 1

Fig. 11 Interrelaţii între elementele celulare şi umorale angrenate în apărarea

imună nespecifică

Interferonii sunt produşi de celulele β interferonul (codificat de o

singură
infectate cu virusuri, acţionează ca
şi genă în cromozomul 9, este
produs de
mesageri de scurtă durată care
protejează celulele epiteliale şi fibroblaşti)
inhibă
celulele invecinate de infecţia
virală. replicarea virală, cresc numărul
şi
• α interferonul (codificat de o
familie induc antigenele
MHC-I
de 20 de gene în cromozomul 9,
este • γ interferonul (codificat de o
singură
produs de limfocitele T, B şi MQ)
şi genă în cromozomul 12, este
 produs Răspunsul proinflamator
de Ly T şi ) activează al IFN:
macrofagele
• Liza oxidativă: creşte expresia NO
şi induce antigenele MHC-II, fiind
sintetazei, mieloperoxidazei,
eficace în apărarea imună superoxid
impotriva
dismutaz
infecţiilor şi proliferărilor ei
maligne.
• Citokine şi receptori: creşte
După expunere corespunzătoare producţia
cele
IL-12 (activează şi induce
mai multe celule sunt apte să
producă suplimentar IFN-γ), IL-6 (rol în

cel puţin un tip de diferenţierea şi maturarea Ly T şi

IFN I. B),

Tipul I de IFN (α şi β) poate fi TNF-α şi expresia receptorilor

indus de TNF-α

asemenea de LPS (endotoxina • Chemoatractanţi stimulează

producţia
bacteriană), IL-1 şi
TNF. de chemokine şi receptorii CCR,

Sinteza IFN-γ (tipul II de IFN) CXCR, Platelet activating factor

este înalt (PAF)

reglată numai în anumite tipuri şi receptorul lui;

de receptorul C5a

celule şi este indusă de stimuli • Sistemul Complement -

producerea de
specifici; fiind factor major de
activare C1q, C2, C3, C4, factorii B,
H şi I.

• Molecule de adeziune - selectine şi

2 liganzii lor, integrine, molecule
2 de
mecanismele de apărare
nespecifică adeziune
celulare
ale gazdei împotriva a numeroşi
• Lipide şi steroizi - generate de
patoge
ni. Fosfolipaza A2, Lipooxigenaza,
 ciclooxigenaza (vezi (figura 12).
1.3.5)
Cea dintâi transformă acidul arahidonic
în
1.3.5 Modularea temporară a
diferite prostaglandine (PG) izomere şi
inflamaţi cu
ei
acţiuni biologice deosebite şi
Modulatori pe termen scurt ai inflamaţiei desemnate de la
sunt
A până H (PGA, PGB, ....PGH). PGE
nişte derivaţi lipidici, numite este un
prostaglandine şi
bronhodilatator puternic, în schimb PGF
leucotriene (SRS-A). Prostaglandinele este
au fost
un
identificate la început în lichidul bronhoconstrictor
spermatic, în .

secreţia veziculei seminale şi în ✓ Prostaglandine şi tromboxani: via

prostată la COX:

bărbaţi. Ulterior s-a constatat că aceste ● cauzează vasodilataţie şi edem

substanţe sunt prezente în toate prelung

organele şi it;

● protectiv (mucoasa
2 gastrică);
3
ţesuturile, ambelor sexe. În cursul ● COX blocate de aspirină şi
reacţiei de AINS

fază acută, fosfolipaza A2 se activează (blocanţii COX2 – recent

şi
descoperiţi - blochează doar
eliberează din fosfolipidele cuprinse în
formarea PG cu rol inflamator
membranele celulelor un acid gras şi nu

polinesaturat, cu catena lungă (20 atomi şi a acelora cu rol

de fiziologic)

carbon), numit acidul arahidonic. Acesta ✓ Leucotriene: via LOx (figura 12) -
poate
Lipo
deveni substratul a două enzime
hidroperoxidic în molecula acidului
deosebite:
arahidonic şi îl transformă în
ciclooxigenaza sau lipooxigenaza
leucotriena A
 (LTA), care urmează să fie acest
transformată
motiv, înaintea identificării structurilor lor
enzimatic în LTB, apoi în LTC, LTD chimice, au fost numite substanţele cu
şi LTE, acţiune

prin fixare de lentă a anafilaxiei (Slow Reacting

glutation. Substances

Leucotrienele au efecte biologice of Anaphylaxis, SRS-

puternice, A=LTC4+LTD4+LTE4).
Mecanismul formării prostaglandinelor
anafilactogene, care nu se manifestă
şi
imediat, ci
leucotrienelor este prezentat în figura
după o oarecare perioadă latentă. Din
nr. 12.

Fig. 12 Sinteza prostaglandinelor şi

leucotrienelor

1.3.6 Efectele sistemice ale 1.3.6.1

inflamaţiei Febra
 Este principala manifestare clinică Este pri
sistemică a caracte

inflamaţiei (mai ales asociată biologică a inflamaţiei, determinată de

bacteriemiei), CSF

cauzată de stimularea centrilor (colony stimulating factor) produs de

termoreglatori MQ şi Ly

hipotalamici de către diverşi agenţi activate, care accelerează activitatea

pirogeni mitotică a

sintetizaţi şi eliberaţi de MQ (IL-1, TNF, precursorilor medulari ai PMN (în infecţii

PGE).
bacteriene) şi limfocitelor (în infecţii
Se datorează vasoconstricţiei virale),
tegumentare
însoţită deseori de deviere la stânga a
(stimulare simpatică) cu scăderea formulei
pierderilor de
leucocitar
căldur e.
ă.
Anumite infecţii grave (febra tifoidă,
1.3.6.2
infecţii cu
Leucocitoza
protozoare, ricketsii) pot evolua însă cu

leucopeni
e.

2
4
2. Apărarea specifică a organismului
25 În cadrul apărării specifice a
organismului
funcţionează mecanisme celulare şi umorale,
ca şi în cadrul celei nespecifice, cu două
aspecte diferite: în cursul unui răspuns imun
specific, aceste mecanisme sunt puse în
funcţiune, pe de o parte de agenţi specifici, iar
pe de altă parte, intensitatea şi randamentul
acestora este mult superioară celor nespecifice.
Apărarea specifică a organismului variază în
funcţie de agentul patogen, este tardivă, înalt
specifică şi prezintă memorie imună.
Scopul fundamental al apărării specifice a
organismului îl constituie deosebirea structurilor
individuale, proprii (self) de cele improprii (non
self), chiar şi în cadrul aceleiaşi specii sau
familii. Această individualitate biologică a
organismelor se realizează prin existenţa pe
suprafaţa celulelor lor a unor structuri
macromoleculare specifice, numite markeri,
identice la toate celulele proprii, dar deosebite
de cele existente pe celulele altor indivizi. Ca
urmare, toate celulele purtătoare ale acestor
markeri vor fi recunoscute ca proprii, fără
manifestarea reacţiilor de respingere. În
schimb, markerii deosebiţi ai celulelor altor
indivizi vor fi consideraţi improprii şi vor
declanşa din partea sistemului imun reacţii
restrictive de apărare multiple.
Tabel I. Comparaţie între apărarea imună specifică / nespecifică
Imunitate adaptativă / specifică Inflamaţie - Imunitate înnăscută
Se dezvoltă lent Se dezvoltă instantaneu
Antigen specifică Nespecifică
Durează - are “memorie” Durată limitată zile--> săptămâni
Implică un tip de Leu: Ly Implică mai multe tipuri de Leu + Pl
Implică un tip de proteine plasmatice:
imunoglobulinele-Ac
Multiple tipuri de proteine plasmatice: factorii
coagulării, sistemul complement, kinine
2.1 Noţiunea de pentru
antigen determinarea concentraţiei antigenelor
sau
Antigenul este o moleculă complexă,
anticorpilor în lichidele
recunoscută şi inactivată prin legarea biologice.
specifică
Pătrunşi într-un organism gazdă,
la structuri proteice numite anticorpi, markerii
împreună
elementelor celulare aparţinând unui
formând complexul imun. Specificitatea organism
formării
străin, declanşează un răspuns specific
complexului imun stă la baza unui test (imun)
important în serologia umană: ELISA de apărare / se comportă ca antigene.
(Enzyme Pentru
Lied Immunosorbent Assay), utilizat aceasta antigenul trebuie să aibă o
masă Fig. 13 Structura generală a
antigenului
moleculară minimă de 10.000 d, în care
trebuie d) calea de administrare a antigenului

să fie localizată cel puţin o structură (intravenos pentru Ag corpusculare

specifică, –

numită epitop (uneori epitopi multipli), virusuri, bacterii; subcutan pentru Ag

care
solubile – proteine, fosfolipide, acizi
determină specificitatea imună a
nuclei
antigenului
ci)
(fig. 13). Epitopul solitar, fără de un
e) doza de antigen: pătrunderea într-un
purtător
organism a unui antigen în cantităţi
macromolecular se numeşte haptenă.
excesive, poate să producă paralizia
Caracterul de antigen, adică prezenţa în
sitemului imun al gazdei, ducând la
macromoleculă a epitopului (epitopilor),
nu manifestarea unei imunotoleranţe;
toleranţa
înseamnă însă în toate cazurile şi
imună apare şi dacă un antigen este
imunogenicitate (capacitatea de a
declanşa un administrat în doze similare pe căi
diferite:
răspuns
imun). enteral, subcutanat sau
intravenos.
Factorii care determină / influenţează
f) frecvenţa de administrare a
potenţialul imunogen al unui
antigenului
antigen sunt:
(administrări multiple îl fac mai
a) gradul de diferenţă structurală faţă de
imunogen)
componentele
g) imunogenicitatea Ag solubile este
endogene
crescută
b) distanţa filogenetică între antigen şi
prin adăugarea adjuvanţilor (de
gazdă
exemplu la
c) accesibilitatea epitopului pentru
vaccinuri, adăugarea sărurilor de
recunoaştere aluminiu
imună
sau de calciu); nu se cunoaşte cu
precizie
2
6 mecanismul, dar se pare că sunt
angrenate (Human

şi Leukocyte Antigens, HLA-A, B şi C).

macrofagele Aceşti
.
markeri sunt exprimaţi pe suprafaţa
Antigenele de natură endo-sau
tuturor
exogenă, care
celulelor somatice (cu excepţia celulelor
au capacitatea de a dezvolta un
germinale) şi au fost numiţi HLA de
răspuns imun
clasa I-a.
foarte puternic, fără a necesita
Prezenţa unor markeri suplimentari
prelucrare
(HLA-DP,
prealabilă în sistemul monocito-
DQ şi DR) pe imunocitele umane
macrofagic,
(macrofage,
sunt numite superantigene. Prezentarea
limfocite B şi limfocitele T activate) a
acestora se face prin intermediul CMH fost
clasa a
evidenţiată de Benacerraf, acestea fiind
II-a (porţiunea laterală a lanţului Vβ)- numite
vezi 2.2,
HLA de clasa a II-a. Datorită prezenţei
direct receptorului limfocitar T (TCR) –
ubicuitare într-un organism a markerilor
porţiunea laterală a lanţului Vβ din HLA, la
structura
propunerea OMS ansamblul lor a fost
acestuia (vezi numit
2.4).
complexul major de histocompatibilitate
CMH -
2.2 Markerii celulari ai
(Major Histocompatibility Complex,
individualităţii MHC).

biologice – CMH: complexul

2.2.1. Structura markerilor de
major de
histocompatibili
histocompatibili tate
tate
Markerii CMH sunt proteine sau
Aceste structuri specifice au fost glucoproteine
descoperite de
dimeric
Dauset întâi pe suprafaţa leucocitelor, peptidic
fiind
şi unul uşor. Lanţul greu (alfa) al
numite antigenele leucocitare umane antigenelor
HLA-A, B şi C are masa moleculară de fixat cu capătul lor C-terminal în
45kd membranele

(are trei regiuni buclate α1, α2 şi α3) şi celulelor (fig.

este 14).

Fig. 14. Schema structurală a CMH I şi

CMH II

2
7
Lanţul uşor, numit ß2-microglobulină, cu grefă).
masa
Substanţele HLA-D (P, Q şi R) se
moleculară de 12kd, este fixat doar prin numesc
legături
antigenele de histocompatibiliate de
fizice/necovalente de lanţul greu clasa a II-a
(regiunea α3).
şi se găsesc exclusiv pe suprafaţa
Astfel se poate elibera uşor şi se imunocitelor.
excretă rapid
Sunt glucoproteine dimerice (fig. 14),
prin urină. Prezenţa lor în urină ambele
semnalizează o
ancorate în membranele imunocitelor:
leziune tisulară gravă (proliferare lanţul
tumorală,
greu (α) are masa moleculară de 30-
respingere de 34kd, cel
uşor (β) – 26-29 kd. Ele funcţionează ca reprezentaţi de factorii C2 şi C4 de
complement
receptori pentru stimuli antigenici,
informaţia

fiind transmisă spre genomul 2

celulei. 8
şi de factorul B properdinic. În realitate
Structura cristalină a MHC a dovedit nu sunt
existenţa
echivalenţi cu adevăraţii markeri din
unui şanţ alcătuit din foi β-pliate anti- clasele I-a
paralele
şi II-a, deoarece nu prezintă variaţiuni
(la baza şanţului) şi α-helixuri (pe
laturile individuale, nu sunt fixaţi pe suprafaţa
celulelor
şanţului). Regiunile α1 şi α2 ale CMH
clasa I şi - circulă liber în plasmă. Au fost cuprinşi
în
α1 / β1 ale MHC clasa II formează
categoria markerilor MHC, din cauza
“imaginile în
situării
oglindă” cu rolul de a alcătui şanţul de
învecinate în acelaşi cromozom 6 a
legare al
genelor lor
peptidului antigenic. Aminoacizii
structurale cu cele ale markerilor MHC
poziţionaţi de-
adevăra
a lungul şanţului interacţionează (prin
ţi.
legături

de hidrogen şi atracţii de tip ionic) cu 2.2.2 Transmiterea ereditară a

aminoacizii peptidului, stabilizându-l. haplotipurilor sistemului
CMH I CMH
prezintă oligopeptide mici (9 Aa) de
S-a constatat, că genele de structură,
origine
care
proprie sau virală, iar CMH II prezintă
comandă biosinteza markerilor CMH I şi
oligopeptide cu cel puţin 12-15 Aa CMH
extrase din
II, sunt localizate pe braţul scurt al
antigene exogene care au fost
cromozomului 6 (6p), având caracter
fagocitate şi
poligenic
procesate (de ex.
şi polimorf. Gena de structură a ß2
bacterii).
microglobulinei este localizată în
Produşii «MHC de clasa a III-a» sunt
cromozomul având

15. Genele CMH utilizează loci diferiţi un polimorfism limitat şi expresie

pe celulară

cromozomul 6p (fig. 15). Genele MHC restrictivă. Funcţia imunologică a

sunt acestora pare

moştenite de la ambii părinţi, a fi corelată cu procesarea şi

combinaţia prezentarea

genelor numindu-se haplotip. Există şi antigenului, respectiv cu inducerea

un CMH toleranţei

“neclasic” - este vorba de molecule imune. Expresia genelor CMH este co-
corelate cu
dominantă: indivizii pot exprima 2x3
CMH I (HLA-E, HLA-F, HLA-G) sau subclase
CMH II
de gene I şi 2x4 subclase de gene II.
(HLA-DM, HLA-DO, HLA-DX, HLA-DZ),
Haplotipurile din perechile respective
(moştenite de la ambii părinţi) prezintă o variabilitate alelică deosebit de mare.

Figura 15. Genele locusului CMH la om şi la şoarece – CMH uman apare ca şi

complexul HLA, iar

CMH de şoarece este ilustrat ca şi

complexul H2

Pentru haplotipul HLA-A au fost 486, pentru HLA-C - 118, pentru HLA-D
identificate - 612

până în prezent 248 variante, pentru variante, din care 119 pentru haplotipul
HLA-B - HLA-
 DP, 75 pentru HLA-DQ, 388 pentru (HLA-A, B
HLA-DR,
şi C) pe suprafaţa celulelor purtătoare a
10 pentru HLA-DM şi 16 pentru HLA- acestor
DO.
markeri, se găsesc de fapt 6
Factorialele (produsele cifrice: 1 x 2 x determinanţi
3...x n)
deosebiţi, 3 de la mamă şi 3 de la tată.
ale acestor variante individuale asigură Dintr-o

formarea mai multor miliarde de pereche de triplete de haplotipuri A, B şi

combinaţii C se

alelice. Astfel, cu excepţia gemenilor transmite de la fiecare părinte numai un

univitelini, singur

ale căror haplotipuri sunt identice, triplet de haplotip, la descendenţi fiind

fiecare posibile

individ de pe glob dispune de o combinaţiile ilustrate în

combinaţie tabelul II.

haplotipică individuală proprie şi unică. Tabel II. Transmiterea

Variaţia mendeliană a

alelică survine la nivelul unor situsuri caracterelor HLA

specifice clasa I

ale moleculei MHC. Aceste situsuri Haplotip matern: Haplotip patern:

corespund
A1/A2 A3/A4
aminoacizilor care vin in contact cu C5/C6 C7/C8
antigenul.
B9/B10 B11/B12
Haplotipurile părinţilor se transmit la
a/b c/d
descendenţi în mod autosomal
codominant. Haplotip la
descendenţi:
Aceasta înseamnă, că pe de o parte
1. 2. 3. 4.
perechile
a/c a/d b/c b/d
alelelor sunt totdeauna heterozigote, pe
de altă
parte fiecare alelă individuală dintr-o 2
pereche 9
îşi manifestă funcţia proprie. Ca urmare, 2.3 Noţiunea de anticorp -
în
imunoglobuli
cazul celor 3 haplotipuri din clasa I-a
nele Figura 16. Schema
structurală a
Imunoglobulinele sunt proteine din clasa
imunoglobulin
γ-
elor
globulinelor, produse de limfocitele B
Punctul de despărţire a furcii este mobil,
transformate secretor în sub
plasmocite.
formă de balama (hinge), permiţând
celor două
2.3.1. Structura
imunoglobulinelor ramuri o mobilitate unghiulară
considerabilă.
Imunoglobulinele sunt compuşi
Prin porţiunile lor cu structura specifică
proteinici
epitopului antigenic, numită paratop,
tetramerici, formaţi din câte o pereche
cele două
de lanţuri

peptidice greu (heavy, H) şi uşor (light

L), cu 3
0
masele moleculare de 44 - 66.000 d, capte N-terminale bifurcate, fixează
respectiv antigenul şi
22.000 d, conţinând un număr de 200, sunt desemnate fragmente Fab
respectiv (antigen
330 - 340 aminoacizi. Lanţurile sunt binding). Porţiunea C-terminală a
cuplate moleculei Ig
între ele disulfidic în aşa fel, încât cele poate fixa factorul C1q al
două complementului; sub
porţiuni N-terminale sunt îndepărtate formă izolată poate fi şi cristalizată. Din
între ele acest
sub formă de Y (fig. motiv a fost desemnată ca fragmentul
16). Fc (c

provine de la complement, respectiv

cristalizab
il).

Structura secundară a lanţurilor uşoare

şi grele

prezintă bucle, numite domenii

(domain), fixate
între ele prin punţi disulfidice fiecare lanţ uşor şi greu are câte un
(fig. 17). domeniu N-

terminal cu secvenţa variabilă (LV, HV)

şi unul

cu secvenţa constantă (LC,

HC1).

În porţiunile N-terminale atât ale lanţului

greu

cât şi ale lanţului uşor, există anumite

poziţii ale

aminoacizilor cu caracter hipervariabil,

aceşti

aminoacizi fiind esenţiali în legarea

epitopului
imunoglobulin
elor

Conform marii variabilităţi a structurilor

epitopilor antigenici şi secvenţa

aminoacizilor

din cele două domenii N-terminale ale

lanţurilor

L şi H este deosebit de variabilă, dar

foarte

constantă în restul domeniilor. Ca

urmare,
a) antigenic în cavitatea numită buzunar (pocket).
Lanţurile L au numai două izotipuri: k sau
Aceste porţiuni reprezintă regiunile
λ; în molecula unei Ig poate fi prezent numai un
determinante ale complementarităţii anticorpilor
singur izotip. (Aa30 - CDR1, Aa50 - CDR2 şi Aa95 - CDR3,
b) Lanţurile H pot exista sub forma a 5 Complementarity Determining Regions). Între
izotipuri: γ, α, μ, δ şi ε. Markerii acestora sunt domeniile variabile şi constante se situează şi o
localizaţi în domeniile cu secvenţa porţiune de joncţiune, desemnată J, formată din
aminoacidică constantă şi determină clasele de 4 - 6 resturi de aminoacizi, iar în cazul lanţurilor
imunoglobuline prezente la toţi indivizii speciei H încă o porţiune numită D (de diversitate),
umane: IgG, IgA, IgM, IgD şi IgE. cuprinzând 8 - 10 resturi de aminoacizi.
c) Unele izotipuri au şi allotipuri (subclase), ca În restul domeniilor (HC2 şi HC3, respectiv în
urmare a variaţiei unor Aa în zona C a lanţurilor IgA şi HC4) secvenţa aminoacizilor este
H. Astfel clasa IgG poate avea 4 alotipuri: IgG1, constantă. Catenele glucidice laterale sunt
IgG2, IgG3 şi IgG4; cele 2 alotipuri ale clasei fixate pe resturi de acid aspartic sau glutamic,
IgA sunt IgA1 (forma serică, monomerică) şi exclusiv în lanţurile H. Lanţurile L nu conţin
IgA2 (forma secretorie / dimerică). Clasa IgM glucide. are tot 2 alotipuri: IgM1 şi IgM2.

2.3.2 Clasificarea imunoglobulinelor

d) Idiotipurile sunt variantele individuale
(idiospecifice) ale claselor Ig, caracterizate prin Pe baza secvenţelor aminoacidice deosebite
markeri localizaţi în domeniile cu secvenţa (markerilor) prezente în domeniile cu secvenţa
aminoacidică variabilă ale lanţurilor LV şi HV. În constantă, dar şi variabilă ale lanţurilor L şi H,
condiţii fiziologice sunt mascate (cuprinse în pot fi deosebite mai multe grupe: izotipuri,
adâncul structurii terţiare a lanţului peptidic). allotipuri şi idiotipuri.
Tabel III. Clasele de imunoglobuline şi caracteristicile acestora
Clasa de
Ig
Greutate
Nr.
Nr.
Concentraţia
Subclase Timp de
moleculară (D)
unităţi
Fab
plasmatică
înjumătăţire
Ig G 150.000 1 2 8-16 g/l IgG 1 - 4 23 zile
Ig A 160.000 1,2 2,4 0,7-4 g/l IgA 1 - 2 5- zile
Ig M 900.000 5 5 0,4-2 g/l IgM 1 - 2 6 zile
Ig D 185.000 1 2 < 40 mg/l ? 3 zile
Ig E 200.000 1 2 < 0,5 mg/l ? 3 zile
31
 Figura 18. Cracteristicile structurale ale claselor de
imunoglobuline

În cursul reacţiei antigen - anticorp ele gastro-intestinale, secreţii ale tractului

se pot urino-

descoperi participând activ la reglarea genital. În forma binară (IgA2) conţin 2

lanţuri oligopeptidice: unul joncţional şi
răspunsului imun umoral (provoacă
altul secretor
uneori
(o glicoproteină). Ig A2 este rezistentă la
formarea anticorpilor antiidiotipici sau a
acţiune proteolitică şi are rol în legarea
anti-
bacteriilor (le aglutinează), împiedicând
anticorpilor). Caracteristicile structurale
şi penetrarea
mucoaselor.
funcţionale ale claselor de
imunoglobuline sunt Ig M sunt anticorpi majori produşi în
timpul
redate în figura 18 şi
tabelul III. răspunsului imun primar. Se produc
după
Ig G constituie 75% din
imunoglobulinele naştere (prezenţa lor la nou născut
indică o
plasmatice. Sunt anticorpi majori
produşi ca infecţie intrauterină). Au structură
pentamerică,
răspuns la un contact secundar cu un
antigen. 5 macromolecule de Ig M sunt legate cu
un
Străbat endoteliile şi placenta, de aceea
polipeptid joncţional. Factorul reumatoid
intervin în imunitatea pasivă a nou-
şi
născutului.
izoaglutininele (α şi β) de grupă
Neutralizează toxine bacteriene şi
sanguină AB0
funcţionează
aparţin acestei
ca opsonine (se leagă la suprafaţa
clase.
bacteriană
Ig D sunt imunoglobuline aflate pe
favorizând
suprafaţa
fagocitoza).
limfocitelor B, cu rol de receptor al
Ig A sunt anticorpi majori secretori, se
acestora
găsesc
pentru antigene. Fiecare limfocit B
în lacrimi, salivă, secreţii respiratorii,
produce un
secreţii
singur idiotip
imunoglobulinic. «o genă → o proteină». Totuşi, în
realitate
Ig E sunt imunoglobuline fixate prin
fragmentul sitemul imun este în stare să răspundă
cu
Fc, pe suprafaţa mastocitelor. Cuplarea
lor cu formarea de Ig specifice la un număr
nelimitat
antigenul induce degranularea
mastocitului cu de antigene diferite. Pentru soluţionarea
acestei
declanşarea reacţiei alergice (tip I.
anafilactic). contradicţii, Dreyer şi Bennett au
formulat o
Intervin în patogeneza reacţiei imune
ipoteză în 1965, postulând existenţa în
patologice de
tip I. genomul unui limfocit B a unui număr de

aproximativ 1.000 de gene, care

controlează
3
2 biosinteza lanţurilor L, respectiv H,
2.3.3 Reglarea genetică a devenind
biosintezei
posibilă codificarea unui număr de un
imunoglobulin milion de
elor
structuri anticorpice deosebite.
Numărul foarte mare al structurilor Valabilitatea
antigenice
acestei ipoteze, dar şi explicarea unei
imunogene (de ordinul miliardelor)
variabilităţi mult superioare a Ig a fost
solicită
demonstrată de Susumo Tonegawa,
teoretic existenţa unui număr
laureat cu
corespunzător de
premiul Nobel pentru medicină în anul
mare de gene în genomul uman. Din
1987. S-
cauza
a reuşit şi localizarea în cromozomi a
spaţiului nuclear limitat (aproximativ
genelor
30.000 –
respective. Gena izotipului λ este
60.000 de gene, majoritatea codificând
localizată în
alte
cromozomul nr. 22, al celor κ în
proteine necesare organismului nostru),
cromozomul
această condiţie nu poate fi realizată în
varianta nr. 2, iar ansamblul genelor, care
controlează
 biosinteza izo- şi alotipurilor lanţurilor H mobile,
în
genele alese se deplasează în imediata
cromozomul nr.
apropiere a genei C. Cele trei elemente
14.
formează un exon unic, informaţia
În reglarea biosintezei lanţurilor L
căruia se
(ambelor
transcrie în asamblu în mARN şi se
izotipuri) participă mai multe gene.
traduce ca
Biosinteza
atare într-o structură specifică.
Formarea
3
lanţurilor H este puţin mai complicată. În
3
cazul
domeniului cu secvenţa aminoacidică
constantă acesta, alături de cele 3, respectiv 4
gene C,
(LC) este controlată de o singură genă.
În care controlează biosinteza domeniilor
HC1
apropierea acesteia se găsesc încă 4 -
5 HC2 şi HC3, respectiv HC4, de cele 6
gene J şi
locusuri J, care comandă secvenţa
porţiunii J de 65 gene V, mai există şi un număr
de 27
de joncţiune, situată intre cele 2 domenii
LV şi gene D (diversitate / diversity). În sfârşit,
şi în
LC. Secvenţele aminoacidice din
porţiunile acest caz se alege câte o variantă de V,
J şi D,
variabile şi hipervariabile sunt codificate
în 40 care alunecă până la locusul genelor C,

(la κ), respectiv 30 (la λ) gene diferite. formează cu ea exonul comun, care se
În urma
transcrie şi se traduce ca atare tot într-o
recepţionării stimulului antigenic
structură peptidică H specifică.
specific, se
Mecanismul
alege câte o singură genă V şi J, care
genetic al reglării biosintezei lanţului
codifică
greu al
fragmente polipeptidice ce se potrivesc
IgM este prezentat în figura
epitopului. Fiind vorba de elemente nr. 19.
 Figura 19. Reglarea genetică a biosintezei
lanţului H al Ig M

2.3.4 Imunoglobulinele cultură şi produc în continuare

monoclonale imunoglobuline

Folosirea imunoglobulinelor specifice în monoclonale cu specificitate absolută,

scopuri folosite

analitice şi terapeutice este mult pe scară largă în scop diagnostic, dar şi

îngreunată terapeuti
prin heterogenitatea lor excesivă. c.
Folosind 2.4. Receptorul T-limfocitar
omogenitatea absolută a
(TCR)
imunoglobulinelor din
Pentru desfăşurarea răspunsului imun
gradienţii monoclonali produşi de liniile legat de
celulare
celule (CD8 sau Tc), este necesară
monoclonale transformate malign, prezenţa
Milstein şi
pe suprafaţa acestor limfocite a unei
Köhler au elaborat metoda hibridizării structuri
pentru
moleculare receptoare, numite
obţinerea în cantităţi mari a anticorpilor receptorul T

specifici. Dat fiind că şi la şoareci apar (TCR). În mod similar cu

limfoame maligne, principiul metodei
constă în
imunizarea şoarecilor sănătoşi cu un
antigen
purificat. Din splina animalelor
sensibilizate se
imunoglobulinele,
aceste structuri receptoare sunt
capabile să
prezinte printr-un mecanism genetic
analog cu
al Ig, structuri complementare (paratopi)

izolează imunocitele şi se lasă să structurilor determinante considerate

fuzioneze cu improprii,

limfocitele B dintr-o clonă transformată de origine virală, microbiană, parazitară

malign. sau

Celulele fuzionate se numesc tisulară. Structura receptorilor T (figura

hibridoame, care 20),

au o durată de viaţă nelimitată în mediul ancoraţi în membranele limfocitelor T

de este
compusă din două lanţuri peptidice Figura 20. Structura receptorului
deosebite: complex al

α, cu masa moleculară de 39.000 d, şi limfocitelo

β, cu rT

masa moleculară de 50.000 d, având şi Înafara celor două lanţuri α şi β,

ele funcţionarea

câte un domeniu cu secvenţa receptorului T implică întotdeauna şi

aminoacidică
constantă, desemnate αC şi βC,
precum şi
unul cu secvenţa variabilă (αV şi βV) şi
hipervariabilă aminoterminală. Ambele
domenii
sunt legate între ele printr-o secvenţă
participarea unor lanţuri adiţionale:
complexul
CD3 (γ, δ, ε) şi ζ (zeta), esenţiale în
transmiterea semnalului în interiorul
celulei
(prin intermediul ITAMs – immune
receptor

tyrosine - based activation motif), ca

urmare a

fixării Ag pe TCR. TCR împreună cu

CD3 şi

3 lanţurile ζ formează complexul

4 TCR.
conţinând şi o secvenţă aminoacidică
Biosinteza lanţurilor α şi β se realizează
de
după
diversitate
un mecanism similar cu al lanţurilor de
(D).
imunoglobuline, genele codificatoare
găsindu-

se în cromozomii 7 (pentru lanţurile β şi

γ) şi

respectiv 14 (pentru lanţurile α şi δ).

Sinteza

fiecărui domeniu constant este

controlată de

3
5
câte o genă C, secvenţa aminoacidică a
porţiunilor J se controlează de către un în răspunsul
număr imun

În organismul uman există organe

limfoide

primare (măduva osoasă şi timusul) - în

care au

loc generarea şi diferenţierea

limfocitelor - şi

organe limfoide secundare (splina,

ganglionii

limfatici şi ţesuturile limfoide asociate

mucoaselor) - în care migrează

limfocitele şi se

maturează (se montează răspunsul

imun).

2.5.1 Organe limfoide

primare
elementele purtătoare ale epitopului
faţă de
2.5.1.1 Măduva osoasă (Bone
care ele s-au marrow)
sensibilizat.
Este o substanţă grăsoasă care umple
oasele
2.5 Celule şi organe limfoide
implicate late şi lungi. Alcătuieşte aproximativ 5%
din
greu β) de o grupă formată din 12 - 20
gene

deosebite, iar a celor variabile şi

supervariabile

de către un număr de câteva zeci de

gene αV

şi
βV.

În cursul răspunsului imun legat de

celule, se
 sensibilizează un singur tip de cap de
serie,

care, în urma stimulului primit prin

interleukina-

1 (IL-1), proliferează sub forma unei

populaţii

monoclonale, formată din elemente cu

aceeaşi

specificitate. După realizarea unui

număr limită,

membrii populaţiei, sub acţiunea

interleukinei-2

(IL-2) se transformă prin diferenţiere în

limfocite

Tc, care atacă printr-un contact direct

exlusiv
limfocit greutatea totală a corpului şi este măduva osoasă trecând prin mai multe
responsabilă faze:
pre-proB → limfocit proB → Limfocitele T se generează în măduva
limfocit osoasă

la adult pentru generarea elementelor celulă stem pluripotentă (IL-1,3,6)→

figurate celulă
preB→ limfocit B imunocompetent (cu IgM şi se diferenţiază aici doar până la faza
pe de

sanguine (hematopoieza), inclusiv a stem limfoidă (unitate formatoare de

limfocitelor colonii
suprafaţă). Limfopoieza B constă în proT, migrează apoi în timus unde au
esenţă în loc restul

(limfopoieza), toate având la origine limfoide) (IL-7)→ celulă stem limfoidă B

celula stem →
generarea unui contingent de limfocite fazelor de
B cu o diferenţiere.

pluripotentă (CD34+). Limfocitele B se

largă diversitate de receptori antigenici
pe

generează şi diferenţiază în totalitate în

suprafaţ
ă.
 Fig. 21 Organe limfatice primare şiapoptoză), în vederea
secundare diferenţierii lor

• Selecţia negativă – îndepărtarea

2.5.1.2
Timusul limfocitelor T autoreactive, care
dezvoltarea imunităţii mediate celular. se
În
leagă foarte puternic la CMH I,
Este un organ bilobat, încapsulat, bogat
în declanşând răspuns imun la

limfocite, localizat în spatele sternului, autoantige

ne.
deasupra inimii, având o activitate
extrem de

intensă la făt şi copil, mult diminuată

spre

adolescenţă şi aproape absentă la

adult. Este

procesul de diferenţiere timocitele

(celulele

parenchimatoase) participă la două

procese

educaționale / de screening, în drumul

lor

dinspre corticala spre medulara timică

(fig. 22):

3
6
• Selecţia pozitivă – selectarea

limfocitelor T protectoare, care

recunosc CMH I şi se leagă slab

la Fig.22 Selecţia pozitivă şi negativă la
acesta – recunosc self-ul (restul nivelul
trec în
 timusul profundă (în care se localizează /
ui
maturează limfocitele T) şi zona

3
7
Doar 1% din limfocitele proT care intră
din

măduvă în timus ajung la stadiile de

maturitate

(Th - CD3CD4 sau Tc – CD3CD8),

restul intră

în apoptoză. Limfocitele T mature sunt

eliberate

apoi în circulaţie unde vor “patrula”

alături de

limfocitele B în căutarea
antigenelor.

2.5.2 Organe limfoide

secundare

După diferenţierea în organele limfatice

primare, limfocitele T şi B migrează în

circulaţia

/ montează răspunsul imun, în organele

limfatice secundare: ganglionii limfatici,

splina şi

ţesuturile limfoide asociate mucoaselor

(MALT).

2.5.2.1 Ganglionii
limfatici

Sunt structuri reniforme, încapsulate,

plasate

strategic în organism, aglomerate în

regiunea

profundă toracică şi abdominală,

cervicală,

submandibulară, retroauriculară,
inghinală,

axilară, etc (fig.21). În organismul uman

există

500 - 600 astfel de structuri reniforme

cu

dimensiuni de 1-10 mm, având două

componente (fig.
23):

• Stroma trabeculară, alcătuită din

ţesut

conjunctiv şi celule dendritice,

compartimentâ
nd:

• Structurile parenchimatoase
aşezate în

zona corticală superficială

(foliculii

limfatici primari şi secundari cu

centri

germinali, în care se
localizează /

maturează limfocitele B), zona

corticală
 Fig. 23 Structura ganglionului Este un organ încapsulat, reniform,
limfatic aşezat în

Principalul rol al ganglionilor limfatici hipocondrul stâng, având structură

este acela spongioasă.

de a filtra limfa cu leucocite şi structuri Ţesutul limfoid este structurat în „pulpa

albă”,
antigenice care se drenează din
periferie, prin care poate răspunde la antigene de

circulaţia provenienţă sanguină (nu are circulaţie

limfatică. medulară cu cordoanele
medulare
Circulaţia ganglionară este dublă:
sanguină şi (bogate în macrofage şi
plasmocite).
limfatică. Circulaţia sanguină este cu
dublu

sens (arterial/venos), vasele fiind

poziţionate în

hilul ganglionar. Circulaţia limfatică este

unidirecţională: există mai multe (3 - 5)

vase

limfatice aferente prin care celulele

implicate în

răspunsul imun ajung din ţesuturi în

ganglion;

aici are loc instruirea, proliferarea

clonală a

liniei limfocitare implicate în răspunsul

imun, iar

apoi celulele imune „înarmate” părăsesc

ganglionul prin vasul limfatic eferent,

poziţionat

în hilul ganglionar alături de vasele

sanguine.

2.5.2.2
Splina
 3 roşii,
8
unde domină MQ şi
limfatică) şi este înconjurată de „pulpa
PMN.
roşie”

(fig. 24). „Pulpa albă” este organizată în

insule,

limfatic) în care limfocitele T se

află în Fig. 24 Structura internă a
splinei
contact cu circulaţia sanguină;
arteriola Principala funcţie imună a splinei este
aceea de
centrală emite ramuri capilare
spre a filtra sângele, de a reţine antigene
circulante
sinusurile marginale pulpei albe,
prin şi de a monta un răspuns imun la
acestea. Ea
care limfocitele se scurg spre
distruge de asemenea hematii şi
sinusoidele sanguine ale pulpei plachete
• are o stromă conjunctivă alcătuită
din

colagen de tipul III şi I, precum şi

din

celule foliculare,
dendritice

• parenchimul este organizat în

foliculi

bogaţi în limfocite B şi în teci

limfoide
 periarteriolare (similare cu zona

corticală profundă a ganglionului

îmbătrânite şi complexe imune limfatică
circulante.

Splina nu are circulaţie

limfatică.

2.5.2.3 Ţesuturile limfoide asociate

mucoaselor
(MALT)

Submucoasele tractelor gastrointestinal,

respirator şi genito-urinar, conţin 50%

din

ţesuturile limfoide ale organismului

(tonsilele

palatine, linguale, faringiene, plăcile Fig. 25 Schema circulaţiei

Peyer, sanguine şi
apendicele, vegetaţii adenoide), limfati
acestea ce
conţinând celule imune „în aşteptare”, Ciculaţia limfatică împânzeşte
sub organismul (cu
forma unor agregate difuze, noduli excepţia măduvei osoase, splinei,
primari sistemului
solitari sau agregate de noduli
secundari, care 3
9
se pot încapsula. Majoritatea
nervos central, ţesuturilor avasculare),
agregatelor
fiind
limfoide sunt producătoare de IgA2
unidirecţională: capilarele limfatice
(conţin
drenează o
limfocite B), în timp ce limfocitele
parte di
intraepiteliale
filtrarea
sunt limfocite T
plasmei la nivelul capilarelor sanguine,
(CD8).
colectându-se în vase limfatice.
2.5.2.4 Circulaţia Traiectul
vaselor limfatice este împânzit cu sânge.
ganglioni,

care filtrează limfa din periferie (cu 2.5.3 Limfocitele T

şi B
microorganisme, monocite, limfocite,
celule

canceroase) şi se colectează în final în

ductul

limfatic drept şi canalul toracic, care se

varsă în

vena subclaviculară dreaptă, respectiv

stângă.

Din organele limfatice primare,

limfocitele B şi T

migrează prin sânge în organele

limfatice

secundare, unde îşi vor îndeplini interiorul celulei (tabel IV). Limfocitele
funcţia. 1-2 % sunt
din totalul limfocitelor se recirculă în considerate componente celulare ale
fiecare oră,
răspunsului imun înnăscut (7-17% în
parcurgând circuitul: sânge → ţesuturi
→ limfă limfograma
periferică).
→ ganglioni →
Cele două tipuri de limfocite (T şi B)
implicate în

răspunsul imun adaptativ, au morfologie

similară în repaus şi dispun de

specificitate şi

memorie în acţiune. Sunt produse şi se

maturează în organele limfatice primare

şi

funcţionează în organele limfatice

secundare,

unde recunosc şi răspund la antigene.

Limfocitele T şi B au receptori specifici

 pentru

antigene, precum şi alte molecule de

suprafaţă

necesare pentru interacţiunea cu

celulele

învecinate şi pentru transmiterea

mesajului în
Tabel IV. Caracteristicile
limfocitelor T şi B

Caracteristici T B

Locul diferenţierii Timus Măduva osoasă

Receptor pentru Ag TCR Ig D, M

Necesită CMH (Tc)

pentru CD 19, 20, 21,
79
recunoaşterea
Ag ?
Da Nu
Localizare în
ganglionii

Markeri caracteristici TCR, CD3 limfati

ci
CD4 (Th), CD8
Aria paracorticală Foliculii limfatici

Memorie imună ? Da Da

Funcţie Protejează împotriva extracelul

are
microorganismelor
intracelulare

(Tc), amplifică răspunsul Produşi de secreţie Tc: perforine, IFNγ

imun
Th1: IL 2, IFNγ,
(Th TNFα
)
Th2: IL-4,
Protejează
5, 6
împotriva
Ig –
microorganism Ac:
elor
B1: IgM (T
 dependente) dualism

B2: IgG,A,E al reglării funcţionează şi în organismul

(T
mamiferel
or.
Există două căi de procesare şi
prezentare a
Proporţia în
sângele antigenelor, în funcţie de originea lor
(fig 26):
periferic (din total
Ly) a) Antigenele endogene (produse in
Tc: 20- interiorul
30%
celulei), de origine celulară sau virală
Th: 50- sunt
60%
procesate pe cale endogenă: epitopul
7 – 19
de
%
7 – 19 dimensiune mică < 9 Aa, este extras din
% Ag în

citosol, de către proteasom şi

transportat în

RER cu ajutorul TAP (transporter

2.6 Răspunsul imun associated
primar with antigen processing). CMH I produs
2.6.1 Procesarea şi în RER
prezentarea Ag
este sta
Răspunsul imun montat la primul ulterior
contact cu un

antigen imunogen se desfăşoară de 4

obicei în 7 0
calreticulina şi tapasina ajutând la
- 12 zile. La mamifere este dovedit rolul inserarea Ag
reglator
în şanţul paratopic al CMH I, care îl
local şi la distanţă (prin timozină) al secretă prin
timusului.
veziculele aparatului Golgi pe
Pe baza diferitelor tulburări ereditare, membrana
manifestate prin lipsa diferenţiată a celulei şi selectează clonal / activează
celor două limfocite
sisteme de apărare, se pare că acest Tc (fig. 27
a). de fixare

în care va intra epitopul rezultat în urma

fagocitozei. Ag exogene sunt prezentate

astfel

4
1
prin intermediul CMH II, limfocitelor Th
“cap de

serie” (fig. 27
b).

Fig. 26 Procesarea şi
prezentarea Fig.
prez
antigenului prin CMH I, respectiv prin
CMH II

b) Antigenele exogene, de obicei de

origine

bacteriană, ajung în celulă în urma

procesului

de endocitoză şi sunt fagocitate pentru

extragerea epitopului de dimensiune 14-

16 Aa.

CMH II, sintetizat de asemenea în RER,

este

iniţial blocat de lanţul invariant prin

digestia

căruia se evidenţiază în citosol situsul producătoare de anticorpi

specifici. urmată de proliferarea clonei limfocitare

respective în organele limfoide

2.6.2 Selecţia şi proliferarea secundare.
clonală
Figura 28 a, b, c, prezintă schematic
Selecţia limfocitelor Tc sau Th “cap de
desfăşurarea reacţiei imune legate de
serie” se
celule şi
numeşte şi selecţie clonală, deoarece
a celei umorale, prin anticorpi
este
specifici.
antigenul
ui

Antigenele solubile, care circulă liber în

sânge

şi alte lichide din organism, se pot

combina şi

direct cu receptorii de membrană (Ig D

sau M)

ai limfocitelor B încă neangajate –

limfocitul B

poate funcţiona şi el ca prezentator de

antigen.

În cazul contactului cu un element “cap

de

serie” receptiv, acesta se stimulează,

intră în

contact cu un limfocit T4h (purtător de

markeri

ai sistemului CMH II). Acesta din urmă

începe

să producă IL-2, declanşatorul

diferenţierii

limfocitelor B monoclonale în
plasmocite,
 Figura 28. Reacţia imună celulară şi umorală (reprezentare
schematică)

În urma proliferării lui, limfocitul Tc

selectat dă

naştere la o populaţie (clonă) omogenă,

diferenţiată ulterior într-o populaţie Tc

monoclonală, sensibilizată specific

împotriva

epitopului recepţionat. Semnalul de atac

al

acestor limfocite Tc împotriva

elementelor ţintă,

îl constituie expresia simultană pe

suprafaţa

acestora a epitopului imunogen şi a

antigenelor

CMH I. Aceasta înseamnă că răspunsul

imun

celular antiviral este îndreptat împotriva

tuturor

celulelor proprii infectate (purtătoare) de

virus.

Limfocitele Tc vor produce în urma

contactului

cu antigenul nişte proteine numite

perforine,

prin polimerizarea cărora în membrana

celulei

Fig.
“ţintă” formându-se pori prin care conţinutul celulei se scurge în exterior (fig. 29).
29 Răspunsul imun celular - citotoxic

4
2
O parte din limfocitele Tc depozitează altă parte este predat unui limfocit B
«cap de
informaţia antigenică, transformându-se
serie», capabil pentru adaptarea la
în
epitopul
celule cu memorie. Este de remarcat,
sensibilizant a unora dintre genele V
că
multiple
desfăşurarea răspunsurilor imune
responsabile de codificarea paratopului
legate de
corespunzător al imunoglobulinelor.
celule (precum şi umorale) pot fi
Acest
inhibate de
limfocit B este stimulat pentru
unele limfocite Ts (supresoare).
proliferare de
Efectele
către IL-1 şi IL-7, populaţia monoclonală
inhibitoare ale acestora asigură evitarea
se
manifestării unor reacţii imune excesive,
diferenţiază apoi sub acţiunea IL-2, în
dăunătoare
plasmocite imunoglobulinoformatoare
organismului.
(fig. 30).
În cursul unei reacţii umorale prin
Imunoglobulinele formate acţionează
anticorpi
specific
specifici (ca în infecţii microbiene),
neutralizând, aglutinând sau precipitând
macrofagele
Ag;
prezintă limfocitelor CD4 (Th) epitopii
complexele imune sunt apoi fagocitate
microbieni, tot printr-un contact direct, sau
însă de
activează specific sistemul complement.
data aceasta împreună cu CMH II. O
Stimulul
parte din limfocitele B depozitează
specific recepţionat este pe de o parte informaţia
păstrat
antigenică, transformându-se în celule
şi depozitat în unele celule cu memorie, cu
pe de
memori
e.
 Fig. 30 Răspunsul imun primar
umoral

4
3
În reglarea răspunsurilor imune activ la manifestarea tuturor tipurilor ale
umorale, mai reacţiilor imune, aceste elemente
celulare
ales în stingerea formării anticorpilor
specifici în ocupă o poziţie cheie în apărarea imună
a
urma vindecării bolii, revine un rol
deosebit organismului. Figura nr. 31 prezintă
rolul
determinanţilor idiotipici ai Ig, prin
formarea funcţional central al limfocitului Th în

anti-anticorpilor mecanismele de apărare imună celulară

blocanţi. (Th1)

Prin faptul, că limfocitele Th (CD4) şi umorală

participă (Th2).
 Figura 31. Rolul central al limfocitului Th în
răspunsul imun

4
4
prin formarea şi acţionarea unor purtători de 2.6.3 Purtătorii de semnale ai
semnale de natură proteică, numite citokine răspunsului imun
sau interleukine, prezentate sumar în tabelul V. Comunicările intercelulare multiple în cursul
răspunsului imun celular şi umoral se manifestă
Tabelul V. Proprietăţile, originea şi efectele biologice ale interleukinelor
Denumire Masa
(kD)
Locul de formare Ţinta Acţiunea
IL-1 17 Macrofage Limfocite B şi T Proliferare
IL-2 15 Limfiocit CD4 Limfocite B şi T Diferenţiere
IL-3, IFN 23 Macrofag Celule infectate Apărare antivirală
IL-4, IFN 20 Fibroblast Celule infectate Apărare antivirală
IL-5, IFN 20 CD4, CD8 Celule infectate Apărare antivirală
IL-6 26 Macrofag Hepatocite Reactanţi de fază acută
IL-7 25 Celule suşă Precursori T,B Proliferare
IL-8 9 Macrofag Polimorfonucleare Proliferare
IL-9 38 Limfocit T Megacarioblast Proliferare
IL-10 18 Limfocit T CD8 macrofage Inhibiţia proliferării
IL-11 23 Celule suşă Limfocite B Diferenţiere
IL-12 40 B-limfoblaşti T-limfoblaşti Proliferare
2.6.4 Reţeaua imună
Sistemul imun al organismului uman, prin
numărul extrem de mare al elementelor lui
celulare funcţionale, (cca. 12 bilioane = 1012 de
limfocite, formând mai multe milioane de capete
de serie şi populaţii individuale monoclonale),
precum şi numărul mai mare (zeci de mii de
trilioane, 1022) de molecule de imunoglobuline
specifice diferite (anticorpi), formează o reţea
imună complexă şi unitară. Pe plan funcţional,
această reţea poate fi comparată cu reţeaua
multisinaptică şi multifuncţională a neuronilor
din sistemul nervos central.
2.7 Răspunsul imun secundar
Răspunsul imun secundar este o manifestare a
reacţiei celulare şi/sau umorale a sistemului
imun în urma unui contact repetat cu markerul
imunogen. În cazul acesta la prezenţa
antigenului reacţionează celulele cu memorie
deja sensibilizate, care declanşează rapid
proliferarea şi diferenţierea clonei celulare
respective. Totuşi, pentru realizarea numărului
de celule citotoxice Tc este necesară o
45
Reacţia perioadă mai lungă de timp. Astfel reacţia Fig. 32 Răspunsul imun umoral
imună umorală, manifestată primar /
prin
secund
imună secundară legată de celule are ar
nevoie
producţia de anticorpi specifici, apare în
2.8 Imunitatea în infecţiile
câteva
virale
de o perioadă de 48 - 72 de ore până la gen
ore în urma contactului cu antigenul, e
astfel a

manifestarea ei perceptibilă. Din 2.8.1 Modul de acţiune al

aceasta cauză virusurilor
primit denumirea reacţie imună de tip
Virusurile “parazitează” intracelular, deci
imediat.
trebuie
ea a fost numită reacţie de tip intârziat,
sã infecteze o celulã gazdã înainte de a
Soluţia sterilă a unui antigen, reinjectată
se
prototipul ei fiind intradermoreacţia
replica, deoarece necesitã “maşinãria”
(IDR) la
intradermic la o persoană biochimicã a celulei pentru sinteza
presensibilizată, duce proteicã şi
tuberculin pentru metabolizarea carbohidraţilor (nu
ă. au
la manifestarea rapidă a unei inflamaţii
ribozomi, nici echipamentele enzimatice

complexe ale
celulelor).

Dimensiunea virusurilor este

aproximativ aceea

a unei proteine sau molecule complexe

de acid

nucleic. Structural
pot fi:
 ❑ ARN-virusuri- genomul conţine doar receptor pentru HIV; CR2 =
câteva Complement

gen Receptor Type 2 de pe limfocitele B

e este

receptor pentru virusul Epstein -

Barr;

ICAM-1 de pe multe tipuri de celule

Infecţia tipicã a celulei “gazdã” se este
desfăşoară
receptor pentru
după următoarele Rhinovirusuri)
etape:
2. decapsularea şi eliberarea acidului
1. legarea şi internalizarea virusului la nucleic
celula
viral, care este inclus în genomul
ţintă se face prin intermediul unor celulei
receptori
gazdă; cu ajutorul organitelor
specifici (de exemplu CD4 de pe Th subcelulare
este
ale celulei gazdã se sintetizează noi

proteine
virale

4
6
3. replicarea genomului viral şi virusurile fără
asamblarea anvelopă)

particulelor virale (virionilor), cu Detaliile legate de modul de dezvoltare

eliberarea a

acestora în mediul înconjurator infecţiilor virale depind de

pentru a particularităţile

infecta alte celule (eliberarea se virusului şi de statusul metabolic al

poate face celulei

prin “înmugurirea” membranei gazdã: virusurile sunt foarte diverse, în

celulei gazdã ceea ce

- pentru virusurile cu anvelopã - sau priveşte capacitatea lor de a infecta,

prin persista şi

citoliza şi distrugerea celulei gazdã - iniţia

pentru boala.
Unele virusuri produc infecţie acutã şi 4
sunt 7
2.8.2 Răspunsul înnăscut în
eliminate, urmând vindecarea “gazdei”
viroze
(ex.

Rotavirusurile, Virusurile Influenza), în În fazele iniţiale de boală există o

timp ce adevărată

cursã (întrecere) între virus şi sistemul

altele persistã indefinit, producând
de
boala latentă
apărare al
(de exemplu Herpes virusurile persistă
organismului:
dupã

infecţia acutã într-o formă latentă / • modul iniţial de apărare constă în

neinfecţiosă integritatea barierelor muco-cutanate; în
şi se pot reactiva în diverse condiţii, majoritatea cazurilor virusurile pătrund
producând prin
noi virioni infecţioşi); altele persistã într- intermediul mucoaselor sau prin
o formă înţepăturile de
“infecţioasă” în ciuda unui răspuns imun insecte sau accidente, la nivelul
din tegumentului;
partea gazdei (de exemplu virusul multiplicarea virusurilor are loc chiar în
hepatitei B celulele
sau virusul Epstein epiteliale, urmând apoi viremia (în urma
Barr). cãreia
Uneori infecţia iniţială este non-acutã; sunt infectate şi celelalte
de ţesuturi).
exemplu prionii - proteine infectante, nu • în treapta a 2-a intră în acţiune
produc
sistemul imun nespecific, înnăscut,
un rãspuns imun şi nu iniţiază sinteza reprezentat
de
de Interferon, Limfocitele şi macrofage
interferon, agentul persistând sub forma care
unei
au rolul de a împiedica diseminarea
infecţii lente, care produce boala după virusurilor
mai mulţi
în
ani (în boala Creutzfeld- organism.
Jakob).

2.8.2.1 IFN -inhibă replicarea

virală IF-2 (factorului 2 de iniţiere a
translaţiei
Infecţia virală a leucocitelor, celulelor
epiteliale proteic
e);
şi fibroblaştilor, conduce la sinteza de
• IFNα şi β activeazã gena codificatã a
interferoni, care activeazã mecanisme unei
antivirale
adenilatsintetaze, care activeazã o
în celulele sănătoase
învecinate: endonuclează latentă, implicatã în

• IFNα şi β activeazã gena codificatoare degradarea ARN-ului

a viral

unei proteiinaze care inhibã • IFNα ş

fosforilarea

scad expresia MHC-II determinând un

rãspuns
imun dominant de tip celular (cell (CMV). Nu este încã clar care dintre
mediated moleculele

immune de suprafaţã ale celulelor infectate cu

response) virus sunt

• IFN-γ creşte eficienţa sistemului imun recunoscute de , s-a arãtat însă că

existã o
specific (adaptativ) prin stimularea
expresiei corelaţie inversã între gradul de
expresie a
MHC-I şi MHC–II şi prin activarea şi
MQ MHC-I şi efectul ”kiler” al . Existã unele

virusuri care produc scăderea expresiei

2.8.2.2 Limfocitele sunt citotoxice MHC-I,
pentru
aceasta fiind o strategie de evitare a
celulele infectate
viral recunoaşterii de cãtre limfocitele T
specifice,
La douã zile de la infecţia viralã pot fi
însă nu şi a efectului ucigaş al . sunt
defectate
principalii mediatori ai citotoxicitãţii
active; este efector major în infecţiile
celulare
cu
dependente de anticorpi (ADCC –
Herpes virusuri, în particular cu
Antibody
citomegalovirus
dependent cell-mediated
 cytotoxicity). celulele organismului). Celulele
infectate cu
Cinetica generală a răspunsului imun
antiviral virusuri vor exprima MHC I alături de
nişte
celular/umoral, este redată în
figura 33. peptide de origine virală; din fericire
adeseori

procesul este precoce, cu mult înainte

de

replicarea genomului viral, astfel încât

celulele

infectate vor fi recunoscute şi distruse

înainte

de apariţia noilor
Fig. 33 Cinetica răspunsului virioni.
imun la o Uneori efectul citotoxic este realizat de
infecţie virală limfocitele Th – când celulele infectate
tipică sunt

4 imunocite, acestea exprimând MHC II,

8 vor
2.8.3 Răspunsul imun specific la prezenta epitopul viral prin intermediul
infecţiile acestuia.
virale
2.8.3.2 Anticorpii şi sistemul
complement
2.8.3.1 Limfocitele T mediază
imunitatea pot limita diseminarea unei viroze
sau
antivirală în mod
specific reinfecţ
ia

Anticorpii pot neutraliza infectivitatea

unui virus,
aplazia timicã) determinã
susceptibilitatea

crescutã la infecţii
virale.

Limfocitele Tc exprimă MHC I (ca de

altfel toate
intermediul sistemului complement
limitând diseminarea tisulară sau
sanguinã,

(doar în perioada în care virusurile sunt

situate

extracelula
r):

• Anticorpii blocheazã legarea şi

penetrarea

celulei, precum şi decapsularea

virală

• Anticorpii blocheazã receptorul viral şi

produce leziuni ale anvelopei, prin

• Anticorpii lizează celule infectate (descompunerea anvelopei virale);
citotoxic lizeazã

dependent (prin intermediul ADCC celulele infectate; unele virusuri

al , activeazã direct

Macrofagelor şi sistemul complement şi de properdină,

PMN) dar

Anticorpii pot fi sintetizaţi împotriva sistemul complement nu este

oricãror indispensabil in

componente proteice virale, dar numai apãrarea

antiviralã.
anticorpii antiGP din anvelopa virusului
sau Anticorpii mobilizeazã sistemul
complement
Anticorpii antiGP din membrana celulei
şi/sau celulele efectoare pentru
infectate, sunt importanţi pentru
distrugerea
controlul
celulelor infectate cu virusuri. Activarea
infecţiei, prin inhibarea replicãrii virale
precum sistemului complement necesitã o
densitate
şi pentru prevenirea reinfecţiei
(anticorpii mare de antigene virale (5x106/celulă)
pe
neutralizanţi pentru
virusuri) membrana
celularã.
Sistemul complement este implicat in
virolizã Citotoxicitatea mediatã de anticorpi a
 necesitã doar 103 molecule de ale
imunoglobuline macroorganismului
.
G, care se leagã prin intermediul
receptorului
2.8.5 Strategii virale pentru
factorului 3 de complement (CD16), iar evitarea
citoliza
apãrãrii imune a
are loc prin intermediul mecanismului organismului
perforin-
• Evitarea recunoaşterii prin variaţie
depende
nt. antigenică (de exemplu variaţii
ale GP
2.8.4 Imunopatologia infecţiilor 120 din structura
virale HIV).

Rãspunsul la antigenele virale poate • Evitarea expunerii epitopului viral

cauza
împreunã cu MHC-I, prin
leziuni tisulare (prin complexe imune inhibarea
circulante
transportului moleculelor MHC-I
sau mediate celular). Virusurile pe
infectează
membrana celularã, duce la
evitarea
4
rãspunsului prin
9
limfocite Tc
uneori imunocite, provocând
imunodepresie • Declanşarea unor mecanisme
sau imunodeficienţă (EBV, HIV, HTLV-1 proprii
şi 2, de apãrare împotriva acţiunii IFN
HVS, (de
CMV) ex. EBV produce nişte fragmente
Infecţia viralã poate provoca de
autoimunitate prin: ARN care competizeazã protein
kinaza
• Descoperirea unor antigene
ascunse; inhibitorie a fosforilãrii IF-2 (vezi
• Omologia dintre anumite efectele antivirale ale
componente IFN)
proteice (antigenele) virale şi • Latenţa viralã (de exemplu HIV
acelea persistă
 uneori 10-12 glicolipide şi acid
ani). mycolitic

• Spirochetele au în structura peretelui o

2.9 Imunitatea în infecţiile
membrană fosfolipidică,
bacterie peptidoglicani,
ne lipoproteine, fibrile axiale şi
anvelopă
Mecanismele de protecţie ale
organismului De la caz la caz, la structurile enunţate
mai sus,
depind de structura peretelui bacterian
şi de se pot adăuga capsulă, fimbrii,
flageli, etc.
patogenicitatea acestora. Toate tipurile
de În celulele aparţinând sistemului
bacterii au o membranã internã în dublu monocito-
strat
macrofagic, enzimele lizozomale sunt
fosfolipidic şi un perete active
peptidoglicanic.
împotriva bacteriilor cu perete
Infuncţie de structura peretelui bacterian peptidoglicanic,
se
în timp ce proteinele cationice şi
disting 4 tipuri de sistemul de
bacterii:
complement sunt eficiente împotriva
• Gram-pozitive au în structura peretelui stratului
o
fosfolipidic extern al germenilor Gram
membrană fosfolipidică şi negativi.
peptidoglicani
Patogenicitatea bacteriană are 2
• Gram-negative au în structura componente
peretelui o extrem
membrană fosfolipidică, e:
peptidoglicani şi a) toxicitate fărã
lipopolizaharide externe (LPS- invazivitate
bacterian) b) invazivitate fărã
• Mycobacterii au în structura peretelui toxicitate
o Majoritatea bacteriilor sunt intermediare
membrană fosfolipidică, între
peptidoglicani, aceste extreme posedând o invazivitate
localã
 datoratã unor factori de invazie recunoaşterea componentelor
(spreading bacteriene

factors = enzime proteolitice) şi o

oarecare 2.9.2.1 Căile de recunoaştere ale
bacteriilor
toxicitate
localã. independent de
limfocite
Excepţ
ii: Componente bacteriene comune sunt

recunoscute de molecule serice şi de

cãtre
5
diverşi receptori ai MQ, , Mastocitelor,
0
PMN:
• Corynebacterium diphteriae şi Vibrio

cholerae sunt microorganisme toxice • PCR şi lectina care leagă manoza -

şi activeazã sistemul Properdinic
neinvazive, cauzând boala doar (factorii
printr-o B, P, D) şi factorul C3 de
toxinã; imunitatea la acest tip de complement,

microorganisme necesitã doar care au pe lângã efectul litic

anticorpi bacterian

neutralizanţi ai pe Gram-negativi, efect contractil

toxinei. pe

celulele musculare netede

• Existã microorganisme fărã toxicitate,
vasculare şi
dar
de degranulare mastocitară
care invadeazã gazda (bacilul
(LTB4-
leprei).
exercită efect chemotactic pentru
2.9.1 Prima linie de apãrare – PMN,

Mecanismele imune MQ, , iar His-NH2 determină

nespecifice
creşterea permeabilităţii
Acestea nu depind de recunoaşterea vasculare)

antigenelor - vezi • Lipoproteine, Polianioni,

capitolul 1. peptidoglicanii

2.9.2 A doua linie de apãrare – (PG), LPS (endotoxina

realizatã prin germenilor
Gram-negativi), activeazã PMN,
MQ,