Facultatea de Inginerie Medicală

Disciplina de Imunologie și Fiziopatologie specială

CURSUL 11. ANTICORPII

Imunoglobulinele sunt glicoproteine specializate în recunoaşterea moleculelor non-self. În

cadrul răspunsului umoral (RIU), sistemul imunitar sintetizează aceste molecule care recunosc
antigene cu structură chimică foarte variată (proteine, lipopolizaharide, acizi nucleici) cu condiția ca
acestea să se afle în mediul extracelular. Imunoglobulinele nu pot să se combine cu antigenele situate
intracelular. Ele se întâlnesc în organism sub două forme:
 Forma circulantă: moleculele de imunoglobuline care se găsesc libere în lichidele extracelulare
(sânge, lichidul interstiţial şi secreţiile exocrine) se numesc anticorpi. Anticorpii sunt sintetizați de
plasmocite, celule care provin din LB activate în urma contactului cu antigenul.
 Forma membranară: monomeri de imunoglobuline (IgM, IgD), fixaţi pe suprafaţa LB, care intră
în structura receptorilor pentru antigen ai LB (B-cell receptors – BCR).
În limbajul curent termenii de anticorpi, imunoglobuline și gama-globuline sunt folosiți ca
sinonime. Acest lucru se acceptă, deși nu este corect din punct de vedere științific, din două motive:
 Anticorpii sunt numai moleculele de imunoglobuline circulante;
 Într-adevăr majoritatea anticorpilor solubili migrează în banda  a electroforezei, dar există unii
anticorpi din clasele G și A care migrează și în fracţiunile α şi β ale electroforezei.
Imunoglobulinele circulante (anticorpii) și cele membranare aparțin din punct de vedere
structural și funcțional superfamiliei imunoglobulinelor.
Cele mai multe antigene cu care organismul vine în contact au o structură complexă. Pentru
un antigen complex, sistemul imun va genera mai multe tipuri de anticorpi, care vor recunoaşte
diferiţi epitopi (fragmente imunologic active). Fiecare anticorp recunoaşte specific un anumit epitop,
de care se leagă cu o porţiune care are structură complementară cu a epitopului (principiul cheie-
broască). Această porţiune din anticorp se numeşte paratop, situs de legare sau situs combinativ.
Deoarece agenții patogeni extracelulari pot să producă infecții în orice loc din organism, și
anticorpii trebuie să aibă capacitatea de a ajunge oriunde este nevoie. În funcție de structura

1
lanțurilor grele, imunoglobulinele se împart în clase: IgA, IgD, IgG, Ig E, IgM. Aceste clase au
deosebiri structurale și funcționale.

Tabelul I. Distribuția claselor de anticorpi în organism

IgG și IgM Principalele clase din plasmă
IgG și IgA monomer Principalele clase din interstițiu
IgG Sunt transportate transplacentar
IgA dimeric Principala clasă din secrețiile exocrine
IgE Se atașează de mastocitele tisulare

În timpul răspunsului imun plasmocitele îşi activează diferite gene, astfel încât pot sintetiza
lanţuri grele de tipul α, γ, ε sau µ. În consecinţă, pot să producă IgA, IgG, IgE sau IgM. Acest
fenomen se numeşte comutare izotipică şi conferă adaptabilitate crescută sistemului imun specific,
deoarece fiecare familie de imunoglobuline îndeplineşte mai bine anumite roluri:
 IgM sunt produse rapid și activează foarte eficient complementul pe calea clasică.
 IgG sunt opsonine foarte bune, contribuind la fagocitoza bacteriilor și virusurilor extracelulare.
 IgAs se secretă activ prin mucoase și sunt rezistente la acţiunea enzimelor proteolitice din lumen.
 IgE intervin în apărarea antiparazitară.

Structura anticorpilor

Imunoglobulinele au o organizare spaţială complexă, caracterizată prin structură primară,

secundară, terţiară și cuaternară. Toate imunoglobulinele au o structură de bază asemănătoare,
reprezentată de o unitate tetracatenară. Planul de organizare al domeniilor imunoglobulinelor se
regăseşte în multe alte proteine, de exemplu la unii receptori membranari (TCR, MHC, CD4, CD8).
Proteinele care conţin domenii imunoglobulinice formează superfamilia imunoglobulinelor.

Lanțurile H și L; fragmentele Fab și Fc

Moleculele de anticorpi se găsesc în organism sub formă de monomeri (IgG, IgA seric, IgE),
dimeri (IgA secretor) sau pentameri (IgM). Imunoglobulinele membranare sunt monomeri de IgD sau
IgM. Indiferent de clasa din care fac parte, monomerii de imunoglobuline au o structură comună,
fiind alcătuiţi din 4 lanţuri peptidice: două lanţuri identice uşoare (L – light) şi două lanţuri identice

2
grele (H – heavy). Lanțurile H și L sunt formate din domenii globulare (bucle), de circa 110
aminoacizi fiecare (figura 1):
 Lanțurile L conțin două domenii – unul variabil V spre capătul N-terminal (VL – variabil light) și
unul constant C (CL – constant light).
 Lanțurile H conțin 4 sau 5 domenii, unul variabil V spre capătul N-terminal (VH – variabil
heavy) și 3 sau 4 domenii constante C (CH – constant heavy), specifice pentru fiecare izotip.

Domeniul
variabil VH

Domeniul Lanț L (light/ușor)

variabil VL

Domeniul
constant CL

Lanț H (heavy/ greu)

Domeniul
constant CH

Figura 1. Structura schematică a unui monomer de anticorp

Fiecare lanţ uşor este legat de un lanţ greu printr-o punte disulfidică şi prin diferite alte
legături noncovalente. Astfel se formează un heterodimer H-L. Heterodimerii sunt legaţi între ei de
asemenea prin punţi disulfidice şi legături noncovalente.
Structura imunoglobulinelor este strâns legată de funcţiile pe care acestea trebuie să le
îndeplinească. Anticorpii prezintă două capete cu funcţii diferite:
 Unul se leagă de antigene;
 Celălalt se leagă de receptori celulari sau de alte molecule, ex. de factori ai complementului.
Informaţii importante despre structura imunoglobulinelor au fost obţinute prin degradarea cu
papaină (o protează). Aceasta desface molecula de imunoglobulină în trei fragmente:
 Două fragmente identice care au capacitatea de a se lega de antigene, denumite Fab, adică
fragmentele ”antigen binding”. Aceste fragmente sunt alcătuite dintr-un lanţ uşor L şi capătul N-
terminal al unui lanţ greu H, legate prin punţi disulfurice. Fab conţin regiunile variabile V ale

3
 lanțurilor L și H. Domeniile VH și VL așezate în apropiere formează situsul de legare a
antigenului. Astfel, fiecare monomer de imunoglobulină are două situsuri combinative. Existenţa
a două situsuri de legare permite anticorpului monomeric sau BCR să lege doi epitopi situați în
apropiere. Anticorpii sub formă de dimer sau pentamer au 4, respectiv 10 situsuri combinative.
 Un fragment denumit cristalizabil (el cristalizează în anumite condiții de laborator, nu în
organism!), prescurtat Fc, care nu se leagă de antigene. Acest fragment este alcătuit din resturile
lanţurilor H, unite între ele prin punți disulfurice. Fc este diferit în funcţie de familia de
imunoglobuline (figura 2). Fc are următoarele funcții: activează cascada complementului, se
poate lega de unii receptori celulari și asigură trecerea prin placentă a moleculelor de anticorpi.

Fragmentul
antigen-
binding Fab

Papaină Fragmentul
cristalizabil
Fc

Figura 2. Fragmentele funcționale ale anticorpilor obținute prin proteoliza cu papaină

Există două izotipuri de lanţuri uşoare L: κ şi λ, fără importanță practică. În schimb,

diferenţele dintre lanţurile grele H sunt definitorii pentru încadrarea imunoglobulinelor în clase şi
influenţează funcţia acestora. Există 5 izotipuri de lanţuri grele H: µ, γ, α, δ, ε. Pe baza structurii
lanţurilor H, imunoglobulinele se împart în 5 clase: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.
Plasmocitele îşi pot activa succesiv genele, astfel încât pot sintetiza lanţuri grele de tipul α, γ,
ε sau µ. În consecinţă, anticorpii produși pot fi din următoarele clase: IgM, IgG, IgA sau IgE. Acest
fenomen se numeşte comutare izotipică şi este foarte important deoarece conferă adaptabilitate
crescută RI adaptativ. Fiecare familie (izotip) de anticorpi îndeplineşte mai bine anumite roluri:
 IgA secretorii sunt secretate la nivelul mucoaselor, sunt rezistente la enzimele proteolitice din

4
 secreții şi formează una dintre primele linii de apărare la nivelul acestor porţi de intrare.
 IgG sunt molecule cu capacitate de opsonizare foarte bună, fiind foarte eficiente în îndepărtarea
bacteriilor și virusurilor extracelulare.
 IgM sunt produse rapid și activează foarte eficient complementul pe calea clasică.
 IgE intervin în apărarea antiparazitară.

Situsul combinativ
Primii 110 aminoacizi de la capetele N-terminale ale lanţurilor H şi L prezintă diferențe
importante între anticorpii care recunosc antigene diferite. Acestea sunt domeniile V (variabile): VL
pentru lanţurile uşoare şi VH pentru lanţurile grele. Asocierea dintre VH şi VL formează locul de
legare a antigenelor, numit paratop, situs combinativ sau situsul de legare a antigenului (figura 3A).
În organism se sintetizează o varietate extrem de mare de molecule de imunoglobuline, de
ordinul sutelor de milioane. Variabilitatea structurală se realizează printr-un proces de recombinare
aleatorie a genelor care codifică lanţurile de imunoglobuline, în special regiunile variabile.

VH Zona balama Zona balama

CH1

VL

CL Situs combinativ
(paratop)
CH2

CH3

A B Downloaded from: StudentConsult (on 29 March 2012 08:58 AM)

© 2005 Elsevier

Figura 3. A. Domeniile (buclele) imunoglobulinelor și situsul combinativ. B. Zona balama oferă flexibilitate anticorpului

Zona balama
Zona balama leagă Fc de Fab, fiind o zonă flexibilă care permite mişcări independente ale
fragmentelor. Astfel anticorpii se pot lega de epitopi aflați la distanţe diferite pe suprafaţa
membranelor bacteriene, sau pot lega antigene solubile de dimensiuni variabile (figura 3B).

5
 Funcţiile anticorpilor

Anticorpii au un rol esenţial în apărarea contra microorganismelor și toxinelor microbiene

care se găsesc în spațiul extracelular. Acțuinea anticorpilor este completată de unele elemente ale
imunității nespecifice, care distrug antigenele: sistemul complement, celulele fagocitare.
Legarea anticorpului de antigen se realizează prin intermediul Fab, în timp ce Fc este
responsabil de funcţiile biologice: activează sistemul complement, se leagă de celule ale imunității
înnăscute (de exemplu fagocite, NK, eozinofile, mastocite), asigură trecerea prin placentă.
Funcţiile principale ale anticorpilor sunt: opsonizarea bacteriilor, activarea cascadei
complementului, citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC), activitatea de neutralizare
a virusurilor și toxinelor și apărarea antiparazitară.

Opsonizarea
Opsonizarea este procesul prin care germenii patogeni sunt acoperiţi cu unele proteine cu rol
în apărarea imună, în principal IgG şi fracțiunea C3b a complementului, în vederea fagocitării.
IgG se leagă de antigene prin intermediul fragmentelor Fab, în timp ce Fc rămân orientate
spre exterior. Acestea sunt recunoscute ulterior de către FcR de pe suprafaţa celulelor fagocitare
(macrofage şi neutrofile). Opsonizarea cu IgG crește mult eficiența fagocitozei.
Pe același principiu, componenta C3b a sistemului complement se atașează nespecific de
membranele antigenelor corpusculate (în principal bacterii) și favorizează fagocitoza acestora prin
legarea de receptorii pentru complement de pe fagocite (CR).

Activarea complementului
IgM şi IgG pot să activeze cascada complementului, ducând la distrugerea antigenelor:
 Anticorpii fixați pe membrana bacteriilor activează cascada complementului. În final se activează
MAC, care duce la liza osmotică a antigenelor corpusculate prin perforarea membranei.
 Activarea locală a sistemului complement de către anticorpi determină apariţia unor cantităţi
crescute de C3b. Acestea la rândul lor opsonizează antigenele, promovând fagocitoza.
 Antigenle solubile (ex. toxinele bacteriene) se combină cu anticorpii specifici, formând complexe
imune. Molecule de C3b se ataşează de complexele imune, care se leagă de eritrocite, pentru că
acestea au CR pe membrană. Eritrocitele transportă complexele imune la ficat sau splină, unde

6
 macrofagele fagocitează complexele imune, fără a distruge eritrocitele cu rol de transport.

Citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi – ADCC

ADCC asigură eliminarea celulelor infectate cu virusuri sau care exprimă antigene tumorale
pe membrane. RIU produce IgG împotriva acestor antigene de suprafață. Anticorpii se leagă de
celule cu ajutorul Fab, iar Fc sunt recunoscute de către FcR de pe suprafaţa NK, macrofagelor etc.
aceste celule eiliberează diferite substanțe citotoxice, care distrug celula bolnavă.

Activitatea de neutralizare
Neutralizarea este un mecanism important de apărare în special împotriva virusurilor care se
află în spațiul extracelular și toxinelor bacteriene. Atașarea anticorpilor blochează situsurile care
permit virusului sau toxinei să se lege de receptorii celulari ai gazdei.
Pe activitatea neutralizantă a anticorpilor se bazează tratamentul unor afecțiuni severe cauzate
de toxine, cum ar fi botulismul sau tetanosul. În aceste afecțiuni se administrează doze mari de
anticorpi anti-toxină, care împiedică legarea toxinelor de receptorii pentru care au specificitate,
prevenind efectele toxinelor.
Pentru a contracara acțiunea neutralizantă a anticorpilor, unele virusuri au dezvoltat o mare
variabilitate genetică, ceea ce duce la schimbarea rapidă și continuă a specificității antigenelor de
suprafață, scăzând eficiența RIU. Un exemplu este HIV, care prin schimbarea foarte frecventă a
structurii antigenelor de suprafață scapă de RIU al gazdei și face imposibilă obținerea unui vaccin.

Apărarea antiparazitară
Paraziţii pluricelulari au dimensiuni prea mari pentru a fi fagocitaţi. Un rol esenţial în
apărarea antiparazitară îl joacă anticorpii din clasa IgE. IgE se leagă pe suprafaţa paraziţilor, iar
fragmentele Fc aflate spre exterior activează receptorii specifici FcR de pe suprafaţa mastocitelor.
Mastocitele eliberează din granulații substanţe toxice pentru paraziţi. În plus, degranularea
mastocitelor determină creşterea secreţiei de mucus şi, la nivelul tubului digestiv, creşterea
motilităţii, care favorizează eliminarea paraziţilor intestinali. Acest proces atrage și activează
numeroase eozinofile, care se atașează la rândul lor de Fc al IgE, iar degranularea lor determină
eliberarea altor substanţe toxice antiparazitare.