HS de tip III

HS III = HS imediată, caracterizată prin generarea unui RIU secundar, patologic deoarece
complexele imune libere sunt în cantități excesive și activeaza intens cascada complementului pe
cale clasică, apărând leziuni tisulare localizate sau extinse (multifocal).
Din definiție rezultă următoarele caracteristici esențiale:
- e un RIU secundar, patologic prin complexe imune libere
- apar leziuni tisulare localizate/multifocale (nu există într-un RIU normal)

MECANISME: Mecanismele RIU nu sunt modificate față de normal!! Ceea ce este anormal
este că sunt cantități mult mai mari de complexe imune și aceste complexe dau leziuni tisulare
activând complementul pe cale clasică (deci indirect).

DINAMICA NIVELULUI CONCENTRAȚIILOR SERICE DE Ag și Ac (în condiții normale)

Experimental, prin administrarea intravenoasă a unor antigene imunogene, s-a indus un RIU
experimental la animale de laborator. S-a observat cum se modifică în timp concentrația de antigen
și nivelul seric de imunoglobuline.

Momentul 0 = momentul de injectare al antigenului intravenos. Este momentul în care este cea mai
mare concentrație de Ag în circulație. Pornind de aici, se disting 3 etape în dinamica antigenului:
1. etapa de difuziune a antigenului (corespunde segmentului A): concentrația de Ag scade abrupt,
dar scăderea durează puțin (minute, maxim câteva ore). Scăderea explică trecerea Ag din circulație
în lichidele interstițiale.
2. etapa de clearance macrofagic al antigenului (corespunde segmenutului B): durează 7-12-14
zile; concentrația de Ag scade mai blând: Ag trece treptat din sânge în lichidele interstițiale, unde
este captat de macrofagele sistemului reticulo-endotelial. Intensitatea este redusă și este relativ
constant în timp. La sfârșitul acestei etape (în punctul C) debutează și producția de imunoglobuline
= RIU. Variația concentrației de anticorpi este reprezentată de curba îngroșată. Din momentul în
care debutează RIU se declanșează cea de-a treia etapă din dinamică.
1
3. etapa de clearance imun al antigenelor (corespunde ultimei părți din segmentul D). Segmentul
D presupune o scădere abruptă a concentrației serice de Ag până când ajunge la 0.
În momentul în care s-a declanșat RIU, există deja anticorpi care încep să părăsească plasmocitele
(organele limfoide) și să treacă în circulație. Deci există o perioadă în care în circulație coexistă Ag
și anticorpi = în circulație se înregistrează concentrații semnificative de complexe imune (triunghiul
format între curba concentrațiilor de antigen și cea a concentrațiilor de anticorpi).
Complexele imune care se formează în circulație sunt în condiții normale agregate voluminoase
pentru că au exces de imunoglobuline. Aceste complexe se comportă ca niște rețele în circulație și
fixează în ochiurile lor C3b a complementului (din calea alternă cât și pe calea clasică; C3b se
atașează Ig, care la rândul său a fixat antigenul) → complexele nu mai sunt bi-, ci trimoleculare
(Ag-Ac-C3b) și vor fi destul de repede captate de eritrocitele sangvine (au pe membrane receptori
pentru complement), ele fixând întregul ansamblu molecular → eritrocitele devin „cărăușii” care
transportă complexele în sistemul reticulo-endotelial. Aici macrofagele vor capta foarte ușor aceste
complexe, folosind atât FCγR (prin care fixează Ig), cât și receptori de tip CR (prin care fixează
C3b) → sângele este epurat de către sistemul reticulo-endotelial. De aceea, această ultimă etapă se
numește clearance imun. La sfârșitul ei, concentrația antigenului este 0 în timp ce concentrația de
anticorpi crește în continuare și se menține crescută o perioada semnificativ mai lungă după care
începe și ea să scadă.

Caracteristicile dinamicii complexelor imune în circulație

normal HS III
au talie mare (sunt cu exces de anticorpi) au talie mică (sunt cu exces de antigene)
Traducere: mod reușesc să pătrundă foarte
multe antigene (barierele sunt depășite)
nu sunt libere în circulație, ci sunt foart rapid persistă mult timp libere în circulație
adsorbite/fixate pe membranele eritrocitelor
se elaborează cantități scăzute sau cel mult cantități excesive
moderate pt că:
1. timpul de contact Ag-Ac este destul
de scurt; concentrația de Ag deja
începuse să scadă în momentul în
care apare sinteza de anticorpi
2. orice RIU normal este declanșat de
cantități relativ mici de antigene
datorită existenției barierelor
organismelor (un organism normal cu
bariere fizico-chimice normale nu
poate fi penetrat de o cantitate mare
de antigen). Pe măsură ce antigenele
au intrat în organism, concentrația lor
încă scade datorită fenomenului de
clearance macrofagic
sunt utile pentru îndepărtarea antigenelor nu asigură îndepărtarea antigenelor

În HS III, complexele imune formate vor fi foarte deficitare în a capta C3b (ea se fixeaza pe Ig →
dacă sunt mai multe antigene automat se va genera mai puțin C3b care nu are cum să se fixeze
eficient) → va fi un transport eritrocitar mult mai slab al complexelor imune → vor rămâne libere în
circulație în cantități mari mult mai mult timp. Când se ating concentrații exagerate de astfel de
2
complexe imune, ele traversează peretele vascular prin gradient de concentrație în anumite teritorii
vasculare care au caracteristici hemodinamice speciale. Perivascular (în țesut!!), ele generează
leziuni tisulare prin activarea unui proces inflmator acut intens. În uma acestei inflamații acute
puternice apar leziuni tisulare care sunt de 2 feluri:
a) localizate (când antigenul pătrunde direct intratisular într-un organism hiperimunizat): dpdv
clinic le corespunde reacția ARTHUS
În țesutul respectiv se formează cantități excesive de complexe imune care dau reacție inflamatorie
acută.
b) multifocale (când antigenul pătrunde în circulația sistemică în doze mari): dpdv clinic le
corespund bolile autoimune (ex: glomerulonefrita acută difuză post-streptcocică)
Se formează complexe imune circulante excesiv de numeroase și de mici dimensiuni care nu mai
pot fi îndepărtate de macrofage în etapa de clearance imun → vor fi depozitate în diverse țesuturi
și organe

A. REACȚIA ARTHUS = RIU secundar patologic caracterizat printr-o inflamație

acută locală severă cu caracter necrotico-hemoragic determinată de formarea de complexe imune
intratisular.
Condițiile esențiale de generare a unei reacții ARTHUS:
1. Ag declanșator (întotdeauna e unul exogen) trebuie să patrundă direct intratisular
2. Ag declanșator trebuie să atingă concentrații foarte mari în țesut
3. este necesar un contact antigenic repetitiv pentru a se instala o stare de hiperimunizare
Într-un țesut un antigen poate să atingă concentrații mari dacă provine din 3 surse teoretice:
a. însămânțare hematogenă: nu este plauzibilă pt că nu poate să dea o concentrație foarte mare
într-un țesut (însămânțarea hematogenă înseamnă diluația Ag în circulație)
b. din distrugerea unor celule parenchimatoase: deși este o sursă de multe antigene, nici el nu
este plauzibil pt că un țesut distrus nu poate da inflamație acută (inflamația = capacitatea
unui țesut NORMAL de a se apăra)
c. să pătrundă direct intratisular (după penetrarea barierelor de protecție): este singura
posibilitate teoretică în care poți obtine un fenomen Arthus
De ce trebuie contact antigenic repetitiv? Un antigen pătrunde pentru prima dată într-un țesut în
concentrație mare → va fi preluat rapid de APCuri → va fi transportat în structurile limfactive (de
obicei în ganglionii regionali) → se declanșează RIU primar = sinteza de IgM (în concentrații
medii). Aceste IgM ies din structurile limfoide și trec în circulație, unde se diluează. IgM sunt
molecule pentamerice, adică agregate moleculare de dimensiuni mari. Un astfel de agregat intră
destul de dificil în țesutul antigenic, în așa fel încât în țesut chiar dacă avem multe Ag pătrunse se
formează concentrații mici de complexe imune care nu pot declanșa o inflamație puternică.
Obligatoriu trebuie să aibă loc și al doilea contact antigenic la 5-7 zile după primul: Ag pătrunde din
nou în țesutul respectiv în concentrații mari → e preluat de APC și se generează un RIU secundar în
structurile limfatice regionale, de această dată cu IgG. IgG sunt mereu mai numeroase decât IgM,
dar și ele sunt descărcate în sânge și se diluează. Vor trece în țesutul antigenic, vor fi mai multe
decât IgM, dar nu suficiente pt a genera concentrații foarte mari de complexe imune. Sunt necesare
undeva între 6 și 8 contacte antigenice repetitive la intervale de aproximativ 5-7 zile pentru ca
nivelul de anticorpi pătrunși în țesutul antigenic să formeze concentrații mari de complexe imune.
Numai în aceste condiții complexele imune vor depași și vor face practic ineficiente macrofagele
locale în a prelua complexele imune și a realiza clearance-ul.
3
Fiziopatologia reacției ARTHUS (această reacție a fost obținută experimental prin inocularea
subcutanată la iepure a unui antigen foarte imunogen în 6-8 administrări la intervale de aproximativ
o săptămână). Reacția Arthus parcurge 3 etape:
1. etapa de inducție a hiperimunizării
2. generarea unui proces inflamator acut
3. apariția leziunilor necrotico-hemoragice
Prin administrări repetitive de antigen foarte imunogen se obțin concentrații foarte mari de
imunoglobuline G, care traversează cu ușurință endoteliul și intră în țesut, unde există concentrații
foarte mari de antigen → automat se obțin concentrații excesive de complexe imune (!! în țesut, nu
circulante). Aceste complexe în concentrații excesive vor fixa foarte rapid și cu mare ușurință C1q a
complementului → se declanșează cascada complementului pe cale clasică și în foarte scurt timp în
țesut deja avem anafilatoxine = C3a, C5a și C4a (mai slab). Anafilatoxinele:
 generează vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare = debutul reacției inflamatorii
 difuzează și se fixează pe mastocitele din vecinătate prin receptorii pentru complement →
imediat se declanșează semnale care activează kinazele din citosolul mastocitelor, care
fosforilează rapid proteinele citoscheletale. Proteinele citoscheletale activate se organizează
→ în jurul glanulațiilor din mastocite și le împing la membrană, cu degranulare = devărsarea
conținutului de mediatori preformați. Prototipul mediatorilor preformați este histamina, care
reia efectele anafilatoxinelor → amplificare inflamație
 sunt și puternice chemoatractante, mai ales C5a pt neutrofilele și monocitele sangvine → ele
vin acolo unde este vasodilatație intensă, creștere de permeabilitate → intră ușor și găsesc
cantități uriașe de antigen → se activează și deja s-a trecut într-o altă etapă a inflamației: nu
mai este inflamație doar prin resursele țesutului (adică prin anafilatoxine și mastocite), ci
este inflamație cu ajutor sangvin (sistemic). Prin activare, neutrofilele și monocitele
descarcă mari cantități de enzime litice și specii reactive de oxigen și azot plus citokine.
Aceste enzime litice și specii reactive de oxigen încep să distrugă antigen, însă dau și leziuni
tisulare. Foarte vulnerabile la aceste leziuni sunt celulele endoteliale (cele mai apropiate de
enzimele litice și radicalii liberi) → grade diferite de citoliză endotelială. Celulele
endoteliale distruse total/parțial încep să se desprindă din joncțiuni și de pe membrana
bazală care se rupe foarte ușor (e o vasodilatație intensă și cantitatea mare de sânge o rupe
ușor prin presiune) → apar microhemoragii în țesut. Apariția microhemoragiilor declanșează
imediat coagularea și se formează în scurt timp microtrombi fibrino-plachetari care
obstruează vasele → micronecroze secundare anoxiei. Complexele imune care sunt în țesut
sunt atât de numeroase încât forțează ieșirea din țesut în circulația sangvină și contribuie și
ele la obstrucția completă a lumenului vascular (blochează, aglutinează).
Concluzie: acolo unde a apărut o obstrucție vasculară prin trombi sau complexe imune:
a. în amonte de obstrucție, cu cât sunt din ce în ce mai multe obstrucții, sângele se acumulează
și crește presiunea hidrostatică, deci apar rupturi vasculare suplimentare primelor
b. în aval de obstrucție automat nu este oxigen → hipoxie → anoxie → necroză
Reacția ARTHUS este o angeită necrotico-hemoragică.

Corespondente umane în reacția ARTHUS:

- nu putem avea reacția la țesutul cutanat pt că nu poate fi penetrat de cantități mari de Ag (un
țesut normal)

4
 - la nivel digestiv nu are loc reacția pt că odată pătrunse în lumenul digestiv Ag sunt atacate
de enzimele digestive, care degradează parțial/total antigenele (sunt suficient de degradate
ca să nu fie imunogene)
- singura posibilitate de generare a reacției Arthus este prin intrare respiratorie. Epiteliul
bronșic și membrana alveolo-capilară pot să fie penetrate de Ag inhalate repetitiv → se
generează niște boli numite alveolite alergice extrinseci (nu este alergie prin HS I !!!).
Aceste boli apar la acei indivizi care inhalează pe termeni lung antigene organice din mediu:
 boala plămânului de fermier – la lucrători care inhalează repetat mucegai de fân
 boala crescătorilor de păsări – inhalează IgA secretorii din dejectele păsărilor, ce
sunt antigene pt om pentru epiteliul respirator
 boala fabricanților de brânzeturi (mucegaiurile)
 boala crescătorilor de ciuperci.
În ansamblu, toate aceste alveolite alergice extrinseci au un tablou clinic sever: dau
penumopatii severe cu febră, tuse și dispnee intensă. În mod normal, aceste episoade sunt
atât de zgomotoase încât individul ia tratament, dar el nu știe că boala pe care o are este prin
inhalare repetată și se întoarce în mediu și tot face astfel de episoade. Dupa “n” timp
reacțiile acute sunt din ce în ce mai discrete și se trece în așa-numitele forme subacute
(dispnee cvasipermanentă), după care se ajunge chiar la formele cronice în care predomină
manifestările insuficienței respiratorii pulmonare. Dacă nu sunt recunoscute, tratate și
indivudul nu părăsește mediul respectiv, aceste pneumopatii sunt de multe ori letale. La
examenul anatomopatologic se remarcă în plămân edem inflamator, un infiltrat inflamator
foarte bogat în neutrofile (+ monocite), tromboză și hemoragii multiple.

B. LEZIUNILE MULTIFOCALE GENERATE PRIN COMPLEXE

IMUNE: sunt rezultatul depozitării în țesuturi a unor complexe imune care au fost anterior în
circulație. Ca și la Arthus, sunt complexe imune în țesuturi doar că spre deosebire de reacția Arthus,
ele inițial au fost circulante.
Condiții:
1. ag să pătrudă direct intracirculator dacă sunt îndeplinite cele 3 condiții simultan,
2. ag să existe în sânge în concentrații excesive se obține o suprastimulare antigenică care va
3. ag sa fie intens imunogen da reacția
Din cuba Ag-Ac (cea de la început) se observă niște modificări:
1. etapa de difuziune (coresp lui A) se alungește moderat pentru că a pătruns mult antigen, el o să
treacă în spațiul interstițial, dar fiind mult, îi trebuie mai mult timp.
2. clearance-ul macrofagic și imun (segmentele B și D) se alungesc și ele moderat: au pătruns
cantități excesive de ag extravascular și este depășită puțin capacitatea macrofagelor de a le
îndepărta ca atare + este depășită și capacitatea macrofagelor de a îndepărta complexele imune →
RIU debutează în același moment ca în condiții normale. Inițial, sunt sintetizate cantități mari de Ig,
dar acestea sunt depășite de concentrația de ag. Tot sintetizându-se anticorpi, la un moment dat,
pesistând peste măsură o concentrație mare de ag, într-un mod interesant se activează limfocitele T
supresoare (chiar și cu concentrații mari de ag). Explicațiile posibile sunt că limfocitele T
supresoare intră în acțiune după un anumit timp sau că sistemul imun intră într-o inhibiție de
protecție. Deci există complexe imune, dar sunt mai mici, se fixează mai greu C3b, se îndepartează
mai greu și atunci se alungește și etapa de clearance imun.
5
Coplexele imune se tot acumulează și la un moment dat se obțin concentrații sanguine atât de mari
încât vor forța ieșirea prin anumite teritorii vasculare. Aceste teritorii vasculare au o hemodinamică
particulară:
- sunt vase cu regim circulator turbulent (cu ramificații multe și cu multe curburi f strânse)
Ex: vasele renale (mai ales glomerulii) și cutanate (în zonele profunde ale pielii au un aspect
glomerular)
- presiune hidrostatică mare a sângelui = vasele de filtrare
Ex: vasele glomerulare, plexurile coroide, corpii ciliari, vasele din sinoviala articulară și
toate structurile endocardice (mai ales valvele)
Prin aceste teritorii se decanșează depozitarea extravasculară a complexelor imune circulante și
declanșarea inflamației acute în zone multiple. Așa înțelegem de ce apar manifestările sistemice de
vasculită (pt că de fapt procesul inflamator este perivascular), sum se întâmplă în lupusul sistemic,
poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, sclerodermie etc. Odată ce complexele imune au
ieșit în afara vasului, mecanismele sunt identice cu cele de la reacția Arthus.

Glomerulanefrita acută difuză poststreptococcică apare după angine acute cu streptococ

beta-hemolitic de grup A: cantități mari de ag streptococic trec în circulație → la început se vor
genera cantități tot mari de Ig → complexe imune circulante în cantități mari, de talie mică (prin
aceleași mecanisme detaliate până acum) → complexele tranversează membana bazală glomerulară
(și vase turbulente și cu regim de filtrare). Traversând membrana bazală, se depun sub ea, între
spațiul dintre vas și podocit (sub membrană se găsesc podocitele care emit pedicelele; între vas și
podocit se găsește spațiul = spațiu subpodocitar). În aceste spații se activează complementul pe cale
clasică → se obțin rapid anafilatoxine C3a, C5a →
 vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare
 se fixează pe receptorii mastocitari (deglanulare și descărcare histamină, care dă și ea
vasodilatație și creșterea permeabilității)
 chemoatractant pentru neutrofile și monocite care se activează
Toți mediatorii inflamatori, dând o vasodilatație atât de intensă, induc staza sângelui în capilarele
glomerulare. Prin creșterea permeabilității, încep să treacă compuși anormali în urină →
proteinurie. Tot in spațiul subpodocitar, toate celule activate descarcă tot felul de mediatori, printre
care și factorul activator plachetar (PAF), chemoatractant pentru trombocitele din capilarele
glomerulare. Odată ce trombocitele au trecut (chiar și în vas), le activează, cu apariția
microtrombilor în capilarele glomerulare. Toate enzimele litice descărcate activează:
- factorul 12 al coagulării → se declanșează suplimentar coagularea pe cale intrinsecă
- kininogenii plasmatici → kinine, care prin bradikinină vor accentua vasodilatația și staza
glomerulară
Concluzie:
1. stază glomerulară dau scăderea filtrării glomerulare
2. microtrombi
3. microtrombii generează fibrinoliza → hemoragie → apare hematuria
4. scăzând filtrarea glomerulară se ajunge la declanșarea insuficienței renale acute organice →
scăderea diurezei până la oligo/anurie și retenția azotat (cresc ureea și creatinina în sânge)
5. din aparatele juxtaglomerulare ale nefronilor inlamați se descarcă multă renină și angiotensină
care dă vasoconstricție → HTA (pt că crește rezistența în vasele mici)
!! glomerulonefrită fără proteinurie și hematurie și HTA nu se poate
6