VACCIN, VACCINARE, VACCINOLOGIE

CURS OPȚIONAL 2021-2022

Curs 2.Mecanismele imune în urma administrării diverselor tipuri de vaccinuri

PROF.UNIV.DR. DOINA AZOICĂI

Disciplina de Asistența Primară a Stării de Sănătate și Epidemiologie
 DATE GENERALE
• Fiecare virus, bacterie, parazit produce un răspuns unic al sistemului imunitar, care implică anumite celule din sânge,
măduva osoasă și din întregul organism, precum cele numite limfocite T și limfocite B
• Un vaccin stimulează un răspuns imunitar și face organismul să-și „amintească” de o anumită boală, fără să determine
boala.
• Majoritatea vaccinurilor conțin fie o formă inactivată (omorâtă) a virusului sau bacteriei care cauzează de obicei o
boală (vaccinuri corpusculare) , fie un mic fragment de virus sau de bacterie, numit antigen.
• Când unei persoane i se administrează vaccinul, sistemul ei imunitar recunoaște antigenul ca fiind „străin”. Celulele
sistemului imunitar sunt astfel activate ca să neutralizeze virusul sau bacteria care cauzează boala și ca să producă
raspuns imun de tip celular sau umoral (anticorpi) . Anticorpii sunt proteine specifice care ajută la distrugerea
virusului sau bacteriei fiind de diverse clase IgG, IgA.
• Ulterior, dacă o persoană intră în contact cu virusul sau cu bacteria care cauzează infecția, sistemul ei imunitar își va
„aminti” de acesta/aceasta, producând rapid anticorpii specifici, activând celulele imunitare programate pentru a
distruge virusul sau bacteria și protejând astfel persoana de boala pe care o provoacă.
• Imunitatea durează de obicei mai mulți ani, uneori chiar toată viața. Ea variază în funcție de boală și de tipul de vaccin.
• Imunitatea dobândită prin vaccinare protejează nu numai persoana vaccinată, ci și persoanele nevaccinate din
comunitate, cum ar fi sugarii care nu au încă vârsta de vaccinare. Această „imunitate colectivă” (heard immunity)
este eficace numai atunci când sunt vaccinate suficiente persoane din comunitate.
 Corelația dintre
răspunsul imun și tipul
de antigen vaccinal

Claire-Anne Siegrist, Vaccine Immunology. In

Plotkin’s , Elsevier , 2018
 BAZELE RĂSPUNSULUI IMUN
• Sistemul imunitar uman este capabil să reacționeze la un număr
considerabil și divers de antigene străine prin două tipuri de răspunsuri
complementare:
• Imunitatea înnăscută - nu depinde de expunerea anterioară la un
agent patogen; nu produce memorie imunologică; nu se îmbunătățește
odata cu expunerea repetată la un agent patogen.
• Imunitatea adaptativă - oferă protecție împotriva unui anumit agent
patogen; are capacitatea de a determina memorie imunologică ceea ce
favorizeaza imunitate pe termen lung care poate dura toata viața;
devine mai puternic și mai precis de fiecare dată când se confruntă cu
un antigen
• Sistemului imun adaptativ oferă imunitate mediată prin:
• activarea celulelor T care pot distruge celulele gazdă infectate sau pot
stimula alte celule imune pentru a distruge direct agenții patogeni.
• activarea celulelor B care produc anticorpi.
• Memoria imunologică duce la un răspuns imun eficient și rapid după
expunerea ulterioară la aceleași antigene iar raspunsul complet necesită
participarea celulelor B și T.
 INITIEREA RASPUNSULUI IMUN PRIN VACCINARE
• După injectare (1), structurile asociate patogenului
conținute în antigenele vaccinului activează celule
dendritice, monocitele și neutrofilele care circulă în
organismul (2).
• „Semnale de pericol” generate de către antigenele
vaccinului (Ag)/adjuvanți (Adj) activează
monocitele și celulele dendritice (3);
• Activarea le modifică receptorii de suprafață și
induce migrarea lor, de-a lungul vasele limfatice
(4), la ganglionii limfatici de drenaj (5) unde va
avea loc activarea limfocitelor B și T

Claire-Anne Siegrist, Vaccine Immunology In Plotkin’s , Elsevier , 2018

 RĂSPUNSURILE EXTRAFOLICULARE ȘI ALE
CENTRULUI GERMINAL LA ANTIGENELE PROTEICE.
• Ca răspuns la un antigen proteic care ajunge la ganglionii limfatici sau splina, celulele B
sunt capabile să se lege de acest antigen cu imunoglobulinele lor de suprafață (1) și suferă o
activare rapidă.

• Într-o reacție extrafoliculară (2), Celulele B se diferențiază rapid în plasmocite (3) care
produc anticorpi cu afinitate scăzută (ai imunoglobulinei [Ig] M ± IgG/IgA izotipurilor)
care apar la niveluri scăzute în ser în câteva zile după imunizare (4).

• Celulele T helper (Th) specifice antigenului (5) care au fost activate de celulele dendritice
purtătoare de antigen (DC) declanșează migrarea celulor B specifice antigenului către
celulele dendritice foliculare (FDC) (6), inițiind reacția centrului germinal (GC).

• În GC, celulele B primesc semnale suplimentare de la celulele T foliculare (Tfh) și suferă o

proliferare clonală masivă cu schimbare de la IgM către IgG, IgA sau IgE; prin afinitatea de
maturizare (7); și se diferențiază în plasmocite care secretă cantități mari de anticorpi
specifici antigenului (8).

• La sfârșitul reacției GC, câteva plasmocite ies din nodulii infatici/splină și migrează către
nișe de supraviețuire situate în principal în măduva osoasă, unde supraviețuiesc prin
semnale furnizate de celulele stromale de sustinere

Claire-Anne Siegrist Vaccine Immunology In Plotkin’s , Elsevier , 2018

 Protecţia imună produsă în urma vaccinarii
• Administrarea antigenului vaccinal declanșează o reacție care inițial este
mediată de sistemul imunitar înnăscut, fiind ulterior activat sistemul
imun adaptativ
• Majoritatea vaccinurilor oferă protecție prin inducerea imunității
umorale (în principal de către celulele B), iar anumite vaccinuri ( BCG
și vaccinul zoster) acționează în principal prin inducerea imunității
mediate celular (în principal de către celule T). Numeroase vaccinuri
furnizează aceste două moduri de acțiune, dar imunitatea umorală
reprezinta cel mai adesea markerul eficacității vaccinale
• Imunitatea pe termen lung necesită persistența anticorpilor sau crearea
și păstrarea memoriei specifice reactivata rapid si eficient după
expunerea repetata la același antigen sau la un antigen vaccinal similar
• Vaccinarea primara : doza I confera o perioada relativ lunga de
latenta pentru aparitia anticorpilor specifici; intensitate scazuta a
protectiei; durata scurta de persistenta a anticorpilor – ceea ce
determina adminsitrarea dozelor ulterioare
• Revaccinarea : confera perioada scurta de latenta; intensitate
crescuta a protectiei; protectie pe termen lung (ani)
CORELAREA TITRURILOR DE ANTICORPI CU DIFERITELE
FAZE ALE RĂSPUNSULUI LA VACCIN.
• Expunerea inițială la antigen provoacă un răspuns extrafolicular (1) care are
ca rezultat apariția rapidă a titrurilor scăzute de anticorpi IgG.

• Pe măsură ce celulele B proliferează în centrii germinativi și se diferențiază

în plasmocite , titrurile de anticorpi IgG cresc până la o valoare de vârf (2),
de obicei atinsă la 4 săptămâni după imunizare. Durata scurtă de viață a
acestor celule plasmatice duce la o scădere rapidă a titrurilor de anticorpi
(3), care în cele din urmă revin la nivelurile de bază (4).

• În răspunsurile imune secundare, expunerea de rapel la antigen reactivează

memoria imună și are ca rezultat o creștere rapidă (<7 zile) (5) a titrului de
anticorpi IgG. Celulele plasmatice cu viață scurtă mențin vârful nivelurile
de anticorpi (6) timp de câteva săptămâni - după care titrurile de anticorpi
seric scad inițial cu aceeași cinetică rapidă ca după imunizarea primară (7).

• Celulele plasmatice cu viață lungă care au atins nișele de supraviețuire în

măduva osoasă continuă să producă anticorpi specifici antigenului, care
apoi intra in declin cu o cinetică mai lentă (8).

Notă: Este posibil ca acest model generic să nu se aplice vaccinurilor vii

care declanșează anticorpi IgG pe termen lung.

Claire-Anne Siegrist Vaccine Immunology In Plotkin’s , Elsevier , 2018

 RĂSPUNSURI EXTRAFOLICULARE ALE CELULELOR B
LA ANTIGENELE POLIZAHARIDICE.
• Celulele B folosesc receptorii lor specifici de
suprafață a imunoglobulinelor (1) pentru a se
leagă de structurile repetitive ale polizaharidelor
ajungând în zona marginală a splinei/nodurilor
limfatici.
• În absența ajutorului celulelor T specifice
antigenului, celulele B sunt activate, proliferează
(2) și se diferențiază în plasmocite (3) fără a suferi
maturarea de afinitate în centrii germinali.
• Aceste plasmocite migrează spre zona centrală
(roșie) a splinei (4), unde supraviețuiesc câteva
săptămâni/luni, secretând niveluri scăzute de
imunoglobulină cu afinitate scăzută (Ig) anticorpi
M, IgG sau IgA (5)

Claire-Anne Siegrist, Vaccine Immunology In Plotkin’s , Elsevier , 2018

GENERAREA RĂSPUNSURILOR DE MEMORIE A CELULELOR B
• Celulele B de memorie sunt generate ca răspuns la
antigenele T-dependente (1), în timpul reacția centrului
germinal (GC) (2), în paralel cu celulele plasmatice.
• La ieșirea lor din GC, aceste celule B nu se diferențiază în
plasmă secretoare de anticorpi ci în celulele B de memorie
(3) care migrează tranzitoriu prin sânge (4) către zonele
extrafoliculare ale splinei și nodurilor (5).
• Acestea persistă în acestă locație ca celule de repaus până
când sunt reexpuse la antigenele lor specifice (6).
• La expunerea secundară la antigen, celulele B de memorie
proliferează ușor și se diferențiază în celule plasmatice (7)
secretând cantități mari de anticorpi cu afinitate mare care
pot fi detectați în ser (8) în câteva zile după stimulare
Ag, antigen; BM, măduvă osoasă; FDC, celula dendritică
foliculară; IgG, imunoglobulina G; Th, T-ajutor.

Claire-Anne Siegrist Vaccine Immunology In Plotkin’s , Elsevier , 2018

GENERAREA DE RĂSPUNSURI EFECTOARE A CELULELOR T
• Antigenele sunt fagocitate de celulele dendritice (DC) (1),
procesate în peptide mici și prezentate la suprafața celulei în zona
complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa I și/sau
moleculele clasa II (2).
• Celule T CD4+ cu specificitatea peptidică adecvată a MHC sunt
activate, și furnizează semnale de activare a celulelor dendritice -
DC (3) și se diferențiază în celule efectoare (4) care produc
preferenţial citokine T helper (Th)1 sau Th2.
• Celulele T Th1 CD4+ susțin (5) diferențierea celulelor T CD8 +,
care este în contrast inhibată (6) de Th2-like citokine.
• Celulele T CD8 + recunosc complexele de peptide MHC clasa I
(7) și se diferențiază în celule efectoare citotoxice (8) capabile să
omoare celulele infectate (9) sau agenți patogeni.
Ag, antigen; IFN, interferon; TNF, factor de necroză tumorală,
DC, celule dendritice

Claire-Anne Siegrist Vaccine Immunology In Plotkin’s , Elsevier , 2018

 CICLUL INFECŢIOS TISULAR CU HPV:
evoluţie simultană cu ciclul de dezvoltare al ţesutului epitelial (maturare pe verticală fără diviziune)

Eliberarea virionilor
cu celulele descuamate
Suprafata cervicala
Strat scuamos
matur    Asamblare virală
   (L1 şi L2)
  
Strat  .  Replicare de ADN viral
scuamos  (E6 şi E7)

. . .
Celule ADN viral episomal
parabazale . . . în nucleul celulei
(E1 şi E2, E6 şi E7)

Celule bazale
(Stem) Infecţia celulelor bazale
(E1 si E2)
Membrana bazală Epiteliu normal Epiteliu infectat

Adaptat dupa Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46–54.

CICLUL INFECȚIOS HPV: MECANISM DE „CAMUFLAJ” PENTRU A NU
FI DETECTAT DE SISTEMUL IMUNITAR

Expunere slabă față de APC

Use of the naturals cycle epithelial cells to produce and release new virions 1-4
It does not generate cell death1-4 No inflammation, no attraction towards immune cells

It enters the cells of the basal epithelial layer; DNA integration into the genome of the host cell 1-4
Intracellular replication; it remains strictly confined intraepithelially 1-4

Local imunosupression1-4
Localized infection1-4
No viremy
Infection of the epithelium by micro-abrasions1-4

1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59,
3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16
NECESITATEA UNUI NIVEL RIDICAT DE ANTICORPI DUPĂ VACCINARE

•Vaccinarea induce anticorpi serici

•Anticorpii serici induși de vaccinare
actioneaza prin trasudare la locul infecției
•Nivel mai mare de anticorpi seric
înseamnă mai mulți anticorpi la locul
infecției
•Anticorpii neutralizează virusul la nivel
local și împiedică intrarea virusului în
celule

1. Parr EL et al. J Virol 1997;71(11):8109-15, 2. Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst 2003;95(15):1128-37, 3. Schiller JT et al. Nat Rev Microbiol 2004;2(4):343-7, 4.
Kemp TJ et al. Clin Vaccine Immunol 2008;15(1):60-4, 5. Stanley et al. Vaccine 2006; 24 Suppl 3, S106, 6. Poncelet et al. ESPID, Porto, Portugal 2007; Abstract 37, session ES2,
7. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16, 8. Einstein M, Cancer Immunol Immunother 2007; 57(4):443-51.
Asigurarea răspunsului imun optimal
• Valoarea de protecţie și durata răspunsului imun la un vaccin sunt influenţate de mai mulți factori
dependenţi de :

VACCIN:
• tipul de vaccin (viu atenuate vs inactivate vs polizaharidice)
• adjuvanți conţinuţi în vaccin și proteinele ​transportoare

SCHEMA DE VACCINARE
• dozele optimale de antigen/structurilor antigenice conţinute în vaccin ;
• intervalul dintre doze la primovaccinare şi intervalul pentru revaccinare;
• vârsta la care se administrează vaccinul (respectarea /nerespectarea schemei de vaccinare,
prematuritatea , vârsta < 2 ani pentru vaccinuri polizaharidice, vârsta înaintată etc.)
• preexistenţa anticorpilor : materni, din sangele transfuzat, imunoglobuline
• competenţa sistemului imun (imunusupresia de diverse cauze)
“Vaccinarea este o încercare voită de a proteja omul de unele boli
infecţioase.”
Stanley Plotkin