Modificări ale ciclului celular în cancerul de sân rezistent la endocrin.

Modificările în controlul ciclului celular sunt frecvent legate de droguri

rezistenţă. Mai mult, amplificarea CCND1 și niveluri ridicate de CDK4

în tumori se corelează cu rezistența endocrină, deși pierderea

RB este rar58. În ciuda eficacității inhibării CDK4/6, un subset de

cancerele (10–20%) rămân insensibile și un procent mare

(70–80%) devine rezistentă după 12–36 luni de terapie72,73.

Rezistența la inhibarea CDK4/6 se caracterizează prin pierderea tumorii

supresoare precum RB și FAT1. În special, pierderea funcției

mutații ale FAT1, un receptor al căii Hippo, sunt observate în

2% și, respectiv, 6% din tumorile primare și metastatice și

duce la creșterea expresiei CDK6 datorită recrutării de

YAP și TAZ către promotorul CDK6 pentru a conduce G1/S

progresie74. În plus, hiperactivarea semnalizării RTK-RAS

și activarea aberantă a CCNE1-CDK2, un CDK4/6 în aval

efector, restabilește fosforilarea RB și stimulează, de asemenea, rezistența

deoarece reduce răspunsul la palbociclib73. Există > 100 de clinici active

studii care testează eficacitatea inhibitorilor CDK4/6 în multe tipuri de cancer

tipuri și strategii de tratament, exemplificând valoarea sa ca candidat pentru terapia viitoare a

cancerului. Mai precis, la sân

cancer, administrarea inhibitorilor CDK4/6 este activ

explorat singur sau în combinaţie cu terapia endocrină sau

agenți de imunoterapie (NCT03425838, NCT03285412,

NCT03294694, NCT04318223).

Dependența celulelor canceroase de sân de semnalizarea ERα pentru celulă

supraviețuirea și creșterea pot fi ocolite prin excluderea reciprocă

modificări genetice în căile de semnalizare mitogene. De exemplu,

Mutațiile MAPK sunt asociate cu un răspuns slab la endocrin

terapie și reducerea semnificativă a duratei răspunsului la

AI și SERD-uri. Activarea căii de semnalizare PI3K/AKT este

de asemenea, frecvent observat în celulele tumorale rezistente. Într-adevăr, PI3K este

calea cel mai frecvent alterată în cancerul de sân şi este

esențial pentru creșterea celulelor, proliferarea, supraviețuirea și metabolismul.

Mai mult, activarea și supraexprimarea AKT, precum și PTEN

pierdere, este corelată cu un prognostic mai rău și tamoxifen

rezistenta75. Ca urmare a acestor observații, inhibitorul PI3K

alpelisib a fost aprobat pentru cancerul de sân avansat, singur sau în

combinație cu fulvestrant, în timp ce altele, cum ar fi buparlisib, sunt

în prezent în procese (NCT01339442).

Modificări ale coreglatorilor ERα. Alterările genetice pot perturba

echilibrul dintre coactivatorii ERα şi corepresorii şi sunt

asociat cu prognostic prost și rezistență la terapie endocrină.

Tamoxifenul induce o schimbare conformațională a ERα care blochează

recrutarea coactivatorilor și favorizează recrutarea corepresoarelor precum NCoR1 și NF1

(neurofibromină). NCoR1 și

Mutațiile sau delețiile care inactivează NF1 sunt printre genetice

alterările cel mai frecvent întâlnite la sânul ER+ metastatic

cancer76. De exemplu, NF1 stimulează rezistența la terapia endocrină

prin efectele combinate ale pierderii activității sale GTPaze și

Rolul corepresor transcripțional ERα și nivelurile sale sunt asociate

cu răspuns fie la agenții de terapie endocrină în monoterapie, fie în combinație cu inhibitori CDK4/6 sau
MEK77 (Fig. 3a și Tabelul 1).

Factori epigenetici care contribuie la sânul rezistent la endocrinitate

cancer. Studiile de secvențiere a întregului genom au demonstrat asta

factorii epigenetici sunt printre genele cel mai frecvent mutate

în cancerele umane. Dintre acestea, mutațiile de inactivare și pierderea

Subunitățile SWI/SNF sunt cele mai frecvente modificări genetice

în multe tipuri de cancer. În cancerul de sân, ARID1A determină

fidelitatea liniei luminale a sânilor și sensibilitatea terapiei endocrine.

Mutațiile cu pierdere a funcției în ARID1A sunt îmbogățite în

setarea metastatică rezistentă la endocrin, sugerând că acestea pot

mediază și rezistența endocrină, aceasta din urmă reflectată în

răspuns slab la SERD la pacienții cu mutații ARID1A.

Din punct de vedere mecanic, pierderea ARID1A reduce accesibilitatea cromatinei și

legarea TF-urilor care controlează soarta celulelor luminale, precum și reduce

ERα și FOXA1 se leagă de cromatină (Fig. 4). Xu și colab. a emis ipoteza că suprimarea prelungită a ERα
poate induce apariția

a clonelor cu mutații care inactivează ARID1A pentru a promova a

comutator fenotip luminal-bazal78. Important, acest comutator este

observate in clinica unde tumorile ER+ tratate cu endocrin

terapia suferă reprogramare la un fenotip bazal, pierde

expresia ERα și devin rezistente la terapia hormonală. The

frecvența crescută a mutațiilor ARID1A la rezistente endocrine

cancerul de sân precum și prevalența acestuia în alte tipuri de cancer se amplifică

nevoia de strategii terapeutice țintite împotriva ARID1A

cancere mutante (Tabelul 1).

Una dintre paradigmele terapeutice explorate în mutantul ARID1A

cancere este letalitatea sintetică, care se referă la efectul letal al

alterarea simultană a două gene care, atunci când sunt individuale perturbate, nu afectează viabilitatea
celulară79. De exemplu, în ovar

cancerul, mutațiile ARID1A și inhibarea EZH2 sunt sintetice

letal, efect care este potențat în continuare de inhibarea HDAC2

(Fig. 4). În celulele cu deficit de ARID1A, HDAC2 este recrutat

Genele co-țintă ARID1A/EZH2, cum ar fi PIK3IP1, un inhibitor al

semnalizarea PI3K/AKT, ceea ce duce la activarea aberantă a acesteia

calea mitogenă80,81. Aceste două evenimente, adică funcția de pierdere ARID1A și semnalizarea
PI3K/AKT activată, sunt de obicei

observată în celulele canceroase de sân rezistente la endocrin. Astfel, noi

sugerează că țintirea EZH2 în cancerul de sân cu mutație ARID1A

ar putea fi o opțiune terapeutică validă de explorat (Fig. 4).