MINISTERUL EDUCATIEI NATIONALE

SCOALA POSTLICEALA SANITARA

ALEXANDRIA

DOMENIUL/CALIFICAREA PROFESIONALA:
SANATATE SI ASISTENTA PEDAGOGICA
ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE
FORMA DE INVATAMANT: ZI

PROIECT
PENTRU ABSOLVIREA SCOLII
POSTLICEALE SANITARE

TEMA: MEDICATIA ANTICOAGULANTA SI

TROMBOLITICA

PROF.COORDONATOR ABSOLVENT:
BADEA VICTORIA PAUN MADALINA

2018
 CUPRINS

Motto……………………………………………………………...………….4

Argument……………………………………………………………………..5

Introducere……………………………………………………………………6

CAPITOLUL I………………………………………………………………..8

1.1 Date generale…………………………………………………........…..8

1.1.1 Anticoagulante…………………………………………………...8

1.1.2 Tromboza………………………………………...........................9

1.2 Actiunea anticoagulantelor……………………………………………...11

1.3 Trombogeneza si complicatiile procesului trombolitic…………….......13

CAPITOLUL II……………………………………………………………...17

2.1 Consecintele clinice ale trombogenezei……………………………...….17

2.1.1 Heparina…………………………………………………………….18

2.1.2 Mod de administrare si farmacologie………………………………20

2.1.3 Monitorizarea tratamentului……………..….……………………...22

2.1.4 Reactiile adverse…………………………..…….………………….27

2.2 Heparinele cu masa molecular mica…………………………………….29

2.2.1 Mecanism de actiune...................................................................29

2.2.2 Farmacocinetica si proprietati terapeutice..................................30

2.2.3 Indicatiile clinice.........................................................................32

2
2.3 Profilaxia antitrombotica in protezele valvulare………………………..36

CAPITOLUL III……………………………………………………………37

3.1 Anticoagulantele natural………………………………………………...37

3.2 Anticoagulantele orale…………………………………………..…........42

3.3 Antiagregante pachetare……………………….. ………………………46

3.4 Medicamente cu actiune asupra hemolizei si fibrinolizei…………....…53

Anexe………………………………………………………………………..58

Bibliografie………………………………………………………………….66

3
 Motto

"Sanatatea e unitatea ce da valoare tuturor zerourilor vietii".

Bernard de Fontenelle

4
 ARGUMENT

Am ales tema intitulata “Medicatia anticoagulanta si trombolitica”

deoarece trebuie sa stim cum poate fi redusa formarea de cheaguri sau
dezvoltarea unor cheaguri preexistente, care este recomandarea de
administrare a anticoagulantelor si ce ar trebui sa se evite pentru formarea
acestora.
Este normal ca organismul nostru sa produca factori de coagulare, cum ar fi
trombocitele (numite si "plachete sangvine", celule sangvine de forma unei
placute, care au un rol important in coagularea sangelui) si fibrina (o proteina
de culoare alba-cenusie, care se gaseste in sange si in limfa si care provine
din fibrinogen, in timpul coagularii sangelui) atunci cand un vas de sange este
lezat sau deteriorat, pentru a preveni o pierdere masiva de sange din
organism. Daca acest efect este excesiv de productiv, el poate obstructiona
circulatia sangelui si astfel se poate forma un cheag de sange care se
deplaseaza prin fluxul sangvin.
Din acest motiv trebuie sa stim ce alimentatie trebuie folosita, cauzele
si factorii de risc al trombozei cat si tratarea acesteia.

5
 INTRODUCERE

Tratamentul anticoagulant (AC) este unul dintre cele mai comune

tratamente din medicina dupa antibioterapie. El este intrebuintat pe termen
scurt sau lung (chiar nedeterminat) in multiple specialitati medicale:
cardiologie, medicina interna, chirurgie cardiovasculara, neurologie,
ortopedie, obstetrica-ginecologie, chirurgie generala etc.
Pentru cardiologie tratamentul AC are o mare valoare, atat sub aspect
profilactic cat si curativ. Prevenirea si tratamentul tromboembolismului
venos, a obstructiei arteriale acute, a infarctului miocardic acut si a
sindroamelor coronariene acute, fibrilatia atriala valvulara si non-valvulara,
valvulopatiile reumatismale si protezele valvulare, cardiomiopatiile dilatative
si insuficienta cardiaca congestiva, cardiologia interventionala (PTCA, stent,
etc) reprezinta principalele indicatii ale AC in cardiologie.
Interesul pentru tratamentul anticoagulant a crescut in ultimul timp
datorita folosirii din ce in ce mai largi a heparinelor cu masa moleculara mica
si asocierii cu alte medicamente antitrombotice (trombolitice, antiagregante
plachetare).
Eficacitatea tratamentului AC este dovedita in practica clinica si a fost
demonstrata de multiple studii clinice controlate multicentrice. Majoritatea
studiilor au fost publicate in ultimul deceniu si ele au adus date de prima
importanta pentru medicina bazata pe evidente. Eficacitatea tratamentului AC
este insa strict corelata cu siguranta sa si cu standardele de control ale unei
anticoagulari optime.
Atat pentru heparina nefractionata (standard), cat si pentru
anticoagulantele orale au fost precizate nivelele optime de anticoagulare

6
pentru majoritatea indicatiilor terapeutice: aPTT intre 1,5-2,5 ori valoarea
normala (sau 50-70 sec) pentru heparinoterapie si INR 2,0-3,0 pentru
anticoagulantele orale. Folosindu-se aceste standarde, riscurile folosirii AC
sunt acceptabile cu un raport beneficiu-risc net favorabil beneficiului.
Ghidul de tratament AC care va apare in doua parti incearca sa
actualizeze, in primul rand pentru cardiologi, internisti si medicii practicieni,
principalele notiuni legate de medicatia anticoagulanta actuala si indicatile
sale, precum si tehnica de tratament si beneficiile care se obtin in diferitele
situatii clinice in care sunt utilizate acestea.
Sangele este tesutul lichid care iriga toate organele si tesuturile.
Cantitatea de sange in organism este de 4 – 5 l , din care o parte este sangele
circulant , iar restul sangele de depozit care va fi aruncat in ciculatie la
nevoie.
Sangele este alcatuit din plasma si elemente figurante: eritrocite,
granulocite, limfocite, plasmocite, monocite, trombocite. Elementele figurate
sunt elaborate de organele hematopoietice. Notiunea de hematopoieza se
refera la procesele biologice care duc in final la formarea celulelor sanguine
mature. Celulele sanguine deriva din mezemchim .
Un rol important in hematopoieza il are maduva osoasa ( torace ,
vertebre, craniu, pelvis). La adult maduva este este rezervorul active de
cellule stem pentru toate tipurile de cellule sanguine , atat pentru cele care
asigura se diferentiaza intermediar ( eritrocite , granulocite , trombocite ,
monocite) cat si pentru limfocite si plasomicite care diferentiaza
extramedular . Acest process se realizeaza prin migrarea celulelor stem care
persista in tot timpul vietii adulte.

7
 CAPITOLUL I

1.1 DATE GENERALE

1.1.1 Anticoagulante

Anticoagulantele - un grup de medicamente care inhiba activitatea de

coagulare si a preveni formarea cheagurilor de sange datorita formarii reduse
a fibrinei. Ele afecteaza biosinteza anumitor substante din organism care
modifica vascozitatea sangelui și inhiba coagularea.
Anticoagulantele sunt utilizate in scopuri terapeutice și profilactice. Ele sunt
produse in diferite forme de dozare: sub forma de tablete, solutii injectabile
sau unguente. Numai un specialist poate alege dreptul de medicamente si
dozajul. Tratamentul inadecvat poate dauna organismului și poate provoca
consecinte grave.
Mortalitate ridicata de boli cardio-vasculare cauzate de formarea de
cheaguri de sange: aproape fiecare al doilea a murit de boli de inima la
autopsie sa descoperit tromboza. embolism pulmonar și tromboza venoasa -
cele mai frecvente cauze de deces si invaliditate. In acest sens, expertii,
cardiologi recomanda folosirea incepand cu anticoagulante, imediat dupa

8
diagnosticarea bolilor de inima si vasele de sange. le folosesc pentru a
preveni formarea timpurie cheagurilor de sange, creșterea și arterelor
infundate.
Inca din cele mai vechi timpuri in medicina populara utilizate hirudina
- cele mai renumite anticoagulante naturale. Aceasta substanta face parte din
saliva lipitorilor si are un efect anticoagulant direct, care functioneaza timp de
doua ore. In prezent, pacientii sunt prescrise medicamente sintetice si nu este
natural. Exista mai mult de o suta de tipuri de medicamente, anticoagulante,
permitandu-va sa alegeti luati cele mai potrivite in considerare caracteristicile
individuale ale organismului și posibilitatea utilizarii simultane a altor
medicamente.
Cele mai multe anticoagulante sunt afectate sa nu se confrunte cu un
cheag de sange, precum și activitatea de coagulare. Ca urmare, o serie de
modificari sunt suprimate de factori de coagulare din plasma și produse de
trombina - o enzima necesara pentru formarea de filamente de fibrina care
formeaza cheagul trombotice. Procesul de incetineste formarea cheagurilor de
sange.

1.1.2 Tromboza

Tromboliza sistemica cu rtPA (tromboliza intravenoasa) este eficienta

pentru tratamentul pacientilor cu accident vascular cerebral (AVC) ischemic
acut in primele 4.5 ore de la debutul simptomatologiei in absenta
contraindicatiilor. Principalele limite ale acestui tratament sunt fereastra
terapeutica ingusta și eficienta redusa in cazul ocluziei arterelor de calibru
mare (artera carotida interna, segmentul initial al arterei cerebrale medii,
artera bazilara) precum și faptul ca acest tratament este contraindicat in cazul

9
unor pacienti ale caror particularitati clinice se asociaza cu un risc crescut de
complicatii hemoragice.
Pe langa tromboliza intravenoasa, s-au dezvoltat in ultimii ani diferite
tehnici pentru a obtine recanalizarea arteriala prin intermediul unui abord
endovascular. Aceste tehnici includ tromboliza farmacologica
intraarteriala și trombectomia mecanica prin intermediul unor dispozitive de
extractie a trombului. Obiectivul fundamental al tratamentului endovascular
este obtinerea unei rate mai mari de recanalizare arteriala prin interventie
directa la locul ocluziei, in special in ocluziile de vas mare, reducerea
complicatiilor hemoragice și prelungirea ferestrei terapeutice.
Tratamentul endovascular are insa ca inconvenient complexitatea
tehnica superioara, necesitand un timp mai lung pentru interventie și fiind
asociat cu un risc de complicatii intraprocedurale. In unele cazuri exista
posibilitatea de a obtine un bun rezultat radiologic care nu se asociaza insa cu
un beneficiu clinic (recanalizare ineficienta), de aceea este necesara o selectie
stricta și adecvata a pacientilor pentru a putea obtine un raport favorabil intre
beneficii și riscuri.
Fereastra terapeutica (intervalul de timp intre debutul simptomatologiei
și momentul administrarii rtPA) pentru tromboliza intravenoasa este de 4,5
ore. Fereastra terapeutica pentru tratamentul endovascular este de 6 ore
pentru accidentele vasculare cerebrale emisferice (in teritoriul anterior) și de
12 ore pentru accidentele vasculare cerebrale in teritoriul posterior (in functie
de particularitatile clinice, in cazul in care deficitul neurologic este fluctuant
sau evolutia este progresiva, in mod individualizat se poate accepta un
interval maxim de 24 ore pentru tromboza de artera bazilara).
Tromboza consta in aderarea trombocitelor la peretele intern al vaselor
sanguine.

10
 Trombocitele sunt fragmente granulate de megacariocite ce au viata
maxim 10 zile. Trombocitele actioneaza asupra contractiei vasculare si
retractiei cheagului de sange , format la locul hemoragiei si intervine in
procesul coagularii. Trombocitoza este cresterea numarului de trombocite
peste cifra normala . Trombopenia este scaderea numarului de trombocite
peste cifra normala.
Prin tromboza se intelege formarea unui cheag sanguin , numit trombus
, in interiorul unui vas pe care risca sa-l obtureze sau in interiorul unei cavitati
cardiace. In patologie se intalnesc sindroame de hipercoagulare cu fenomene
de tromboza si/sau embolie.
Tromboza este de doua feluri : venoasa si arteriala.
In tromboza venoasa se produce amorsarea coagularii cu formarea
trombusului rosu avand un “schelet” de fibrina in ochiurile caruia se depun
trombocite si eritrocite.
Tromboza arteriala este declansata de o leziune a endoteliului urmata
de formarea trombusului alb plachetar

1.2 ACTIUNEA ANTICOAGULANTELOR

Anticoagulantele sunt substante active care inhiba coagularea sangelui.

8n categoria anticoagulantelor intra si inhibitorii functiei trombocitare care
preintampina coagularea trombocitelor.
a) Anticoagulante impotriva tulburarilor de coagulare
Sangelui ii revine sarcina de a alimenta organismul cu substante active
și oxigen. Pentru a putea ajunge și in cele mai mici vase, sangele trebuie sa
fie cat mai lichid și lipsit de cheaguri. Unele tulburari, cum ar timpul
prelungit petrecut in avioane pot afecta proprietatile de curgere a sangelui,

11
facilitand aparitia cheagurilor de sange. Pentru a evita aparitia unor astfel de
tulburari sunt administrate anticoagulante..
b) Procesul anticoagulantelor
Sangele este format din doua componente: unul solid, celular si altul
lichid, plasma. Plasma serveste, printre altele, si ca mediu de transport pentru
trombocite. Coagularea sangelui poate aparea fie prin inchegarea
trombocitelor, fie prin inchegarea plasmei. Aceste procese pot fi controlate de
organism printr-un sistem propriu de coagulare.
Plasma si trombocitele au diferiti factori de coagulare. Factorii de
coagulare constau din proteine care pot fi activate in functie de necesitati, si
care pot induce coagularea sangelui. Spre exemplu, plasma contine fibrina– o
proteina cu proprietati similare adezivilor. Aceasta proteina poate fi folosita
ca o plasa, provocand aparitia cheagurilor de sange. Anticoagulantele inhiba
formarea fibrinei, si astfel aparitia cheagurilor de sange.
c) Diferitele tipuri de anticoagulante
In functie de indicatii, anticoagulantele au administrari specifice. Iata
cateva dintre cele mai frecvente substante active care se regasesc in
anticoagulante:
 Heparina este o substanta care se regaseste in organism si care trebuie
injectata in cazul tulburarilor de coagulare
 Antagonistii vitaminei K sunt medicamente sub forma de tablete care
inhiba actiunea vitaminei K si astfel aparitia cheagurilor de sange.
 Fondaparinux este o substanta produsa sintetic, prevazuta cu o
inhibare selectiva a coagularii, administrata prin injectie.
 Hirudina este o substanta extrasa din lipitori, care poate fi insa
produsa si genetic si trebuie de asemenea administrata prin injectii.

12
  Rivaroxaban este o substanta activa disponibila sub forma de tablete,
folosita ca inhibitor de coagulare in urma operatiilor la articulatiile de
genunchi si sold.
 Apixaban este o substanta activa introdusa pe piata in anul 2011, care
prin actiunea si forma de administrare este foarte asemanatoare
substantei Rivaroxaban.
 Dabigatran etexilat este o substanta activa disponibila sub forma de
capsule si este folosita ca anticoagulant in tratamentul ulterior
operatiilor la articulatiile de genunchi si sold. De asemenea, dabigatran
etexilat este o terapie revolutionara aprobata pentru preventia
accidentului vascular cerebral la pacientii cu fibrilatie atriala.
Coagularea si tromboza sunt doua fenomene distincte .
Coagularea reprezinta transformarea fibrinogenului solubil in fibrina
insolubila .
Tromboza consta in aderarea trombocitelor la peretele intern a vaselor
sanguine . Pe trombusul plachetar astfel format se depun ulterior elemente
figurate sanguine si fibrina marind dimensiunile .
In patologie se intalesc sindroame de hipercoagulare cu fenomene de
tromboza si / sau embolie .
Tromboza arteriala este delansata de o leziune a endoteliului , urmata
de formarea trombusului alb plachetar . In tromboza venoasa , din cauza
stazei sanguine, se produce amorsarea coagularii cu formarea trombusului
rosu , avand un schelet de fibrina in ochiurile careia se depun eritrocite si
trombocite . In tromboza venoasa recidivanta este implicat frecvent un deficit
de magneziu .

1.3 TROMBOGENEZA SI COMPLICATIILE PROCESULUI

TROMBOTIC

13
 Procesul trombotic este initiat in sistemul cardiovascular oriunde sunt
realizate, izolat sau in asociere, conditiile triadei Virchow: leziunea
endoteliala, staza sanguina si hipercoagulabilitatea. Primele doua sunt cele
mai frecvent intalnite in cardiologie, in timp ce ultima depinde mai ales de
cauze hematologice.
In funtie de procesul patogenic predominant si de conditiile hemodinamice la
locul de generare a trombusului compozitia acestuia este diferita. Trombii
arteriali se formeaza intr-o zona de leziune endoteliala in conditii de flux
sanguin crescut si sunt bogati in agregate plachetare legate intre ele intr-o
retea fina de fibrina („trombus alb“). Trombii venosi apar mai ales in conditii
de staza locala si sunt constituiti din fibrina care inglobeaza multe hematii si
foarte putine trombocite („trombus rosu“). Deseori in practica, prin
combinarea leziunii endoteliale cu staza, se produc trombi micsti fibrino-
plachetari. Obstructia vasculara determinata de un trombus ocluziv determina
staza in axul vascular, ceea ce poate extinde procesul trombotic in amonte si
in aval.
Trombii arteriali se formeaza dupa fisurarea-ulcerarea unei placi
ateroscle-rotice prin contactul dintre constituentii subendoteliali trombogeni
(ex. colagenul, fibronectina, factorul von Willebrand), trombocite si factorii
coagularii din sange. Aderarea plachetelor la peretele arterial mediata de
receptori specifici (glicopro-teina Ib) duce la eliberarea din granulele acestora
a numeroase substante vaso-constrictoare, chemotactice, mitogene si
activatoare a altor trombocite.
Plachetele activate contribuie la formarea unui complex
protrombinazic care converteste protrombina in trombina. Generarea locala a
trombinei induce procesul de coagulare. Pe langa efectul ei principal de
conversie a fibrinogenului in fibrina, trombina este un puternic stimulent al

14
agregarii plachetare ceea ce intretine procesul trombotic. In consecinta,
activarea plachetara urmata de procesul coagularii sunt determinante pentru
tromboza arteriala; trombina are un rol central de adevarata „placa turnanta“
in ambele mecanisme. Astfel tratamentul curativ sau profilactic al trombozei
arteriale se face cu medicamente antiagregante plachetare si anticoagulante.
Trombii arteriali pot ramane neocluzivi: ei pot fi inglobati ulterior in
peretele arterial si accelereaza progresia placii de aterom; unii pot da embolii
distale. Trombul generat poate obstrua complet lumenul arterial, daca
obstructia arteriala preexistenta este severa, stimulii protrombotici sunt foarte
puternici (ex. produ-cere masiva de trombina) sau fluxul arterial este incetinit.
Manifestarile clinice induse de aparitia trombozei arteriale sunt
determinate de ischemia tisulara prin oprirea fluxului sanguin sau embolizare
in aval.
Trombii venosi apar in majoritatea cazurilor in sistemul venelor
membrelor inferioare si se produc prin staza locala cu activarea procesului de
coagulare; trombocitele joaca un rol secundar in acest tip de tromboza.
Tratamentul anticoagulant este cel mai util, in timp ce medicamentele
antiagregante plachetare sunt putin eficiente.
Tromboza venoasa este adesea asimptomatica mai ales in sistemul
venos profund. Simptomele apar atunci cand procesul trombotic determina
inflamatia peretelui venos, obstrueaza complet fluxul sanguin sau determina
embolii pulmonare. Complicatiile cele mai redutabile sunt determinate de
consecintele tromboembolismului pulmonar; hipertensiunea venoasa
periferica si sindromul posttrombotic pot fi responsabile de suferinte algice
ale membrelor inferioare si de impotenta functionala.
Trombii intracardiaci apar numai in conditii patologice in care leziunile
endocardului valvular sau parietal se asociaza cu staza. Patogenia trombozei

15
intracardiace este dominata de activarea procesului de coagulare, desi
agregarea plachetara are rolul ei mai ales in leziunile endocardului valvular.
Acesti trombi apar pe valve patologice native, proteze valvulare sau in zone
de liza a endocardului parietal ventricular (ex. infarctul miocardic acut
anteroapical sau unele forme de cardiomiopatii restrictive). Staza determinata
de dilatatia cavitara atriala (fibrilatie atriala cu sau fara valvulopatie mitrala)
sau ventriculara (anevrisme postinfarct) este un fenomen contributiv
important.
Anticoagulantele sunt eficiente pentru tratamentul curativ si profilactic
al acestui tip de tromboza; exista argumente pentru un beneficiu suplimentar
prin adaugarea antiagregantelor plachetare la anticoagulante in cazul
protezelor valvulare.
Trombii intracavitari sunt in general asimptomatici; ei pot da in mod
exceptional manifestari de obstructie a fluxului intracardiac cand sunt
voluminosi. Mult mai frecvent apar embolii sistemice cu consecinte
invalidante pe termen lung; cele mai redutabile sunt accidentele vasculare
cerebrale embolice.
Tromboza microcirculatiei apare in coagularea intravasculara
diseminata sau in alte suferinte hematologice grave cu patogenie incomplet
cunoscuta (purpura trombotica trombocitopenica, sindromul Gasser etc.).
Anticoagulantele sunt eficiente pentru tratamentul coagularii intravasculare
diseminate si mult mai putin eficace in celelalte situatii. Microtrombozele
extinse pot determina manifestari ischemice. „Corzile“ de fibrina din
circulatia capilara pot fragmenta eritrocitele si produc anemie
microangiopatica. Consumul de factori ai coagularii si de trombocite poate
duce la aparitia manifestarilor hemoragice.
Pe masura ce trombii se invechesc, ei sufera modificari structurale
progresive. Agregatele plachetare se dizolva si sunt inlocuite treptat de

16
fibrina. Cheagul bogat in fibrina poate fi lizat prin enzime proteolitice
endogene sau administrate terapeutic. Factori chemotactici variati eliberati
din trombocitele agregate sau fragmente ale factorilor coagularii atrag
leucocitele la acest nivel. Patrunderea fibroblastilor proveniti de la nivelul
peretelui vascular in reteaua de fibrina duce la organizarea fibroasa a
trombilor.

17
 CAPITOLUL II

2.1 CONSECINTELE CLINICE ALE TROMBOGENEZEI

Procesele trombotice au consecinte grave la nivel individual (putand fi

responsabile de boli acute severe potential letale sau de suferinte cronice
recurente sau invalidante), dar mai ales la nivel social prin incidenta deosebit
de mare, consumul mare de servicii medicale cu cost crescut si scoaterea
indivizilor din procesul productiv.
Aterotromboza este mecanismul esential pentru o pleiada de boli acute
sau cronice severe frecvent intalnite. Accidentele vasculare cerebrale
trombotice sunt o cauza majora de deces sau de sechele motorii tardive cu
handicap major. Ischemia miocardica acuta sau cronica este responsabila de
aparitia anginei pectorale, a infarctului miocardic acut, a mortii subite
cardiace, a cardiomiopatiei ischemice sau a tulburarilor de ritm si de
conducere. Sindroamele de ischemie periferica acuta si cronica reprezinta o
alta fateta clinica a aterotrombozei, de mare impact asupra morbiditatii
generale.

18
 Tromboemboliile sistemice cu origine intracardiaca produc sindroame
ischemice acute grave cerebrale, miocardice, splanhnice sau la nivelul
membrelor.
Boala tromboembolica venoasa reprezinta a alta mare categorie de
suferinte cu impact social major; in SUA peste 300.000 de pacienti sunt
spitalizati anual din aceasta cauza. Tromboembolismul pulmonar, complicatia
majora a tromboflebitelor profunde ale membrelor inferioare, este cauza de
deces a peste 10% din bolnavii spitalizati si a 50.000-250.000 din decesele
anuale din SUA.

2.1.1 Heparina

Heparina nefractionata este un glicozaminoglican format dintr-un

amestec depolizaharide cu lungime si masa moleculara variabile: ea este
compusa din 14-100 monozaharide cu masa intre 3000 si 50.000 de daltoni
(in medie 50 de monozaharide, greutate moleculara 15.000). Se extrage din
submucoasa intestinului de porc sau din plaman bovin, ceea ce poate avea
importanta asupra dozei anticoagulante eficace.
Efectul terapeutic al heparinei a fost descoperit de McLean in 1916, iar
dupa mai mult de 20 ani s-a demonstrat ca pentru actiunea ei anticoagulanta
este necesar un cofactor plasmatic. Cofactorul seric al heparinei a fost
denumit antitrombina III (AT III) in 1968 de catre Abildgaard. Mecanismul
complet de actiune al heparinei a fost descris de Rosenberg si Lindahl in anii
’70.
Mecanismul de actiune al heparinei
Efectul anticoagulant al heparinei se exercita prin inhibitia indirecta a
trombinei. Heparina se leaga de un receptor specific al AT III si produce o
modificare de conformatie a acestei molecule care creste eficienta de formare

19
a complexului antitrombina - trombina de cateva mii de ori. Sediul specific
prin care molecula de heparina se fixeaza de AT III este un pentazaharid;
confirmarea efectului anticoagulant al acestuia a fost obtinuta dupa sinteza lui
in laborator. Dupa ce s-a realizat inactivarea trombinei prin cuplajul cu AT
III, heparina se poate disocia de acest complex si este capabila de a reactiona
cu alta molecula de AT III libera din plasma.
O molecula de heparina poate contine pe lungimea ei mai multe secvente
pentazaharidice responsabile de efectul anticoagulant si poate activa teoretic
mai multe molecule de AT III.
Actiunea anticoagulanta a heparinei dupa administrarea intravenoasa
este aproape instantanee, dar imprevizibila si dependenta de multi factori
biologici.
Complexul heparina-AT III poate inactiva si alti factori activati ai
coagularii pe langa trombina: Xa, XIIa, XIa si IXa. Trombina si factorul Xa
sunt cei mai sensibili la inactivare; raportul intre capacitatea de inactivare a
trombinei fata de a factorului Xa de catre heparina nefractionata este 1/1.
Neutralizarea factorului Xa de catre heparina se poate face si direct, fara a
necesita neaparat cuplajul heparina/AT III.
Heparinele cu lanturi mai lungi de 24 de monozaharide la concentratii
plasmatice mai mari decat cele folosite curent in practica au efect
anticoagulant mediat si de catre antitrombina II (cofactorul plasmatic II).
Heparinele care au lanturi polizaharidice mai scurte de 18 unitati nu pot lega
concomitent AT III si trombina; din acest motiv aceste heparine cu mase
moleculare mici nu au efect asupra trombinei ci inactiveaza specific factorul
Xa.
In practica dupa administrarea unei heparine nefractionate intravenos
numai o treime din molecule se leaga de AT III si produc efectul
anticoagulant. Restul de doua treimi sunt fie inactivate prin fixare pe diverse

20
substraturi celulare sau prin inhibitori specifici, fie sunt lipsite de efect
farmacologic deoarece nu poseda secventa pentazaharidica anticoagulanta.
Heparina are efect antiplachetar in vitro si poate inhiba agregarea
trombocitelor. Activitatea antiagreganta a heparinei poate contribui la efectele
ei hemoragice independent de actiunea anticoagulanta. Heparina se leaga de
endoteliu, creste permeabilitatea capilara si inhiba proliferarea celulelor
musculare netede.
Totalitatea efectelor biologice ale heparinei nefractionate sunt enumerate mai
jos:
 Cresterea efectului fiziologic al heparinei endogene si legarea de
endoteliu cu favorizarea efectelor antitrombinice
 Blocarea activarii trombinei de catre plasmina Efectele asupra
plachetelor
 Inhiba agregarea plachetara indusa de trombina
 Inhiba aderarea trombocitelor in zonele de leziune endoteliala in
combinatie cu prostaciclina
 Inhiba factorul von Willebran
Alte actiuni
 Inhiba eliberarea enzimelor lizozomale leucocitare si geneza radicalilor
liberi
 Creste eficienta superoxid dismutazei
 Previne chemotaxia neutrofilelor
 Inhiba aderarea virusurilor la membranele celulare . Previne
vasospasmul indus de trombina . Elibereaza lioproteinlipaza
 Inhiba activarea complementului

21
2.1.2 Mod de administrare si farmacologie

In prezent sunt preferate doua moduri de administrare a heparinei:

intravenos continuu si injectare subcutanata la 12 ore. Administrarea
intravenoasa intermitenta la 4 sau la 6 ore este considerata mai putin eficienta
avand in vedere actiunea anticoagulanta brutala de scurta durata (intre 30 si
90 minute) urmata de un rebound procoagulant inainte de injectarea dozei
urmatoare.
Pentru obtinerea unui efect anticoagulant rapid este necesara
administrarea unui bolus intravenos, indiferent de calea de utilizare ulterioara;
acesta este necesar mai ales pentru calea subcutanata pentru care debutul
actiunii anticoagulante este intarziat cu 1-2 ore. Doza totala de heparina
administrata subcutan este mai mare decat cea intravenoasa datorita
biodisponibilitatii reduse la utilizarea subcutanata (tabelul II).
Dozele echivalente administrate intravenos continuu sau subcutanat la 12 ore
(30.000 U IV/zi fata de 15.000 SC x 2/zi) au dus la realizarea unui aPTT in
limite terapeutice la numai 37% din cei tratati cu heparina SC fata de 71% din
cei care au primit-o IV continuu. O doza mai redusa, de 24.000 U pe zi, este
necesara dupa tratamentul trombolitic in infarctul miocardic acut mai ales
dupa streptokinaza, care are efect proteolitic generalizat si realizeaza o stare
hipocoagulanta persistenta asociata cu un aPTT prelungit.
Dupa ce patrunde in sange heparina se fixeaza pe proteine plasmatice si
celule specifice (celule endoteliale, plachete, macrofage, etc) ceea ce duce la
scaderea biodisponibilitatii, la obtinerea unui raspuns anticoagulant diferit la
aceeasi doza administrata la pacienti diferiti si la aparitia fenomenului de
rezistenta. Legarea de endoteliu, macrofage si inactivarea de catre factorul
plachetar 4 sunt responsabile de reducerea biodisponibilitatii heparinei.

22
Modul de administrare si dozele de heparina utilizate in clinica:

Administrare intravenoasa continua

 5000 U bolus IV pentru actiune anticoagulanta imediata
 intre 800 U si 1500 U pe ora (doza medie 32.000 U pe 24 ore) pe
seringa automata sau picurator automat
 doza dupa tratament trombolitic: 1000 U pe ora (24.000 U/zi)
Administrare subcutanata pentru anticoagulare completa
 5000 U bolus IV pentru actiune imediata
 doza medie 35.000 U pe 24 ore in doua administrari egale, fractionat la
12 ore
Heparina este metabolizata prin doua procese diferite: unul rapid si
saturabil si unul lent cu cinetica de ordinul unu, nesaturabil. Mecanismul
rapid este dependent de fixarea heparinei pe endoteliu si macrofage si este
ulterior inclusa in celula si depolimerizata; la doze terapeutice majoritatea
heparinei este metabolizata prin acest mecanism.
Eliminarea heparinei prin mecanismul lent se face la nivel renal, necesitand
reducerea dozelor in insuficienta renala. Din cauza celor doua mecanisme de
eliminare diferite efectul anticoagulant nu este liniar,desi intensitatea si durata
anticoagularii cresc prin cresterea dozelor administrate. Timpul de
injumatatire creste de la 30 min pentru un bolus de 25 U/kg la 60 min pentru
100 U/kg sau la 150 min pentru 400 U/kg.

2.1.3 Monitorizarea tratamentului

Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza prin determinarea

aPTT (timpul de tromboplastina partial activata), care masoara inactivarea
terapeutica a trombinei si a factorilor Xa si IXa. Exista mari diferente

23
individuale atat in concentratia AT III, cat si in cea a proteinelor plasmatice
care inactiveaza heparina, precum si in fixarea ei pe substraturi celulare. In
consecinta cand se administreaza doze fixe efectul anticoagulant al heparinei
este variabil si strict indi-vidualizat; pentru obtinerea aceleiasi intensitati de
anticoagulare pot fi necesare doze distincte la pacienti diferiti.
Numeroase studii au demonstrat ca exista o relatie stransa intre
intensitatea anticoagularii exprimata prin aPTT si eficienta profilactica sau
curativa a tratamentului. Recurenta sau extensia tromboflebitei profunde a
membrelor, aparitia trombilor intraventriculari in infarctul miocardic acut
anterior si reocluzia coronariana dupa tromboliza cu tPA au incidenta
crescuta daca aPTT nu este in limite terapeutice.
Acesta corespunde unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4 U/ml.
La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste, pentru a deveni
apreciabil peste 90 sec. Riscul de hemoragii creste la doze mari de heparina,
dupa tratament trombolitic, in legatura cu proceduri invazive (coro-narografie
si/sau angioplastie), traumatisme sau interventii chirurgicale recente si
defecte preexistente ale hemostazei.
O nomograma de ajustare a heparinei administrata IV continuu este
prezentata in tabelul I.

Tabelul I.
Protocol de ajustare a dozelor de heparina in functie de aPTT. Bolus IV
de 5000 U urmat de administrare IV continua 32.000 U/24 h. Primul aPTT se
masoara dupa 12 ore de la inceputul perfuziei, doza de heparina se ajusteaza
dupa protocol, aPTT se determina din nou la intervalele de timp expuse in
ultima coloana (dupa GUSTO III Investigators - 1997)

24
 Schimbarea
Oprirea dozei
APTT Repetare perfuziei perfuzate
(sec) bolus (U) (min) (U/h) Repetarea aPTT

< 40 3000 0 + 100 dupa 6 h

40-49 0 0 + 50 dupa 6 h

50-75 0 0 0 dimineata
urmatoare
76-85 0 0 -- 50 dimineata
urmatoare
86-100 0 30 -- 100 dupa 6 h
101-150 0 60 -- 150 dupa 6 h

> 150 0 60 -- 300 dupa 6 h

Limitele tratamentului cu heparina

Heparina are multe limite importante legate de eterogenitatea

preparatelor comerciale, a farmacocineticii si farmacodinamiei moleculei
polizaharidice. Doza necesara pentru atingerea efectului anticoagulant este
imprevizibila datorita fixarii ei pe receptori diferiti si inactivarii de catre

25
unele proteine plasmatice (factorul plachetar 4, vitronectina, fibronectina,
lipoproteine, factorul von Willebrand, etc).
Heparina nefractionata reprezinta un amestec neomogen de molecule
polizaharidice cu lungime si greutate moleculara diferita, ceea ce afecteaza
actiunea terapeutica a unui anumit preparat.
Heparina este un inhibitor trombinic indirect si necesita pentru efectul sau
anticoagulant prezenta AT III.
Deficitele de AT III si fixarea extensiva pe substraturi celulare concomitent
cu inactivarea prin proteine plasmatice contribuie la aparitia fenomenului de
rezistenta la heparina (necesar de mai mult de 2000 U/h sau 50.000 U/zi).
Heparina nu inactiveaza trombina si factorul Xa din interiorul
trombului deoarece complexul heparina/AT III este voluminos si nu
penetreaza reteaua de fibrina. Trombul deja format actioneaza ca un rezervor
de trombina si promoveaza extinderea trombozei. Desi inhiba agregarea
plachetara prin inactivarea trombinei, heparina ar putea avea si efecte
proagregante plachetare favorizand sinteza de tromboxan A2 si crescand
sensibilitatea plachetelor la ADP si epinefrina. Cresterea agregarii plachetare
ar putea fi responsabila de fenomenul de rebound al fenomenelor trombotice
la oprirea tratamentului cu heparina cand efectul antitrombinic dispare. Un alt
efect nedorit al heparinei asupra plachetelor este trombocitopenia mediata
imunologic, care apare dupa 4-14 zile de la inceputul tratamentului.
Indicele terapeutic al heparinei este destul de redus, limita intre efectul
terapeutic si cel hemoragic fiind foarte scazuta.O parte din aceste dezavantaje
au fost indepartate odata cu aparitia heparinelor cu masa moleculara mica si a
antitrombinicelor directe de tipul hirudinei.
Indicatiile clinice ale tratamentului cu heparina
Heparina nefractionata este medicamentul de initiere a tratamentului
anticoagulant; administrata IV are debut de actiune rapid in cateva minute,

26
astfel incat este folosita in primul rand in situatii de urgenta. Tratamentul cu
heparina se intinde variabil pe cateva zile si poate sa fie urmat sau nu de
administrarea de anticoagulante orale pe durata de timp variabila sau
nedeterminata.
Heparina este indicata in prezent pentru tratamentul curativ si
profilactic al urmatoarelor afectiuni:
 tromboflebita profunda a membrelor inferioare;
 tromboembolia pulmonara;
 profilaxia tromboflebitei profunde se poate face eficient cu 5000 U de
heparina SC la 8-12 ore;
 in ambele situatii clinice tratamentul curativ cu heparina dureaza
maximum 7-10 zile si este suprapus cu anticoagulante orale pentru 3-5
zile, care se continua ulterior intre trei si sase luni. In studii recente
durata tratamentului cu heparina a fost redusa la 4-5 zile cu
suprapunerea cu anticoagulante orale de la inceput; aceasta schema nu
este aplicabila pacientilor cu tromboflebite profunde severe
iliofemurale sau tromboembolie pulmonara masiva care necesita
heparina 10-14 zile. Existenta unui factor favorizant necorectabil poate
face necesara administrarea prelungita, uneori pentru toata viata.
 pentru preventia reocluziei coronariene precoce dupa tratament
trombolitic, mai ales dupa activator tisular de plasminogen. Se
administreaza 1000 U pe ora maximum 48 de ore. Tromboliza
ineficienta asociata cu aparitia insuficientei cardiace si celelalte situatii
expuse la punctul 3 indica anticoagularea orala prelungita.
 angina pectorala instabila; heparina administrata maximum 6-8 zile
scade semnificativ mortalitatea, infarctarea si ischemia recurenta
comparativ cu aspirina administrata izolat.

27
  necesarul de anticoagulare in timpul sarcinii. Heparina nu trece bariera
placentara si nu are efecte nedorite asupra fatului. Ea se foloseste
obligator ca anticoagulant in primele trei luni de sarcina si in luna a
noua inaintea nasterii la gravidele cu proteze valvulare mecanice sau
flebite profunde. Cumarinicele se pot eventual introduce din luna a
patra pana in luna a opta. Se administreaza 15.000 U SC x 2/zi cu
mentinerea aPTT la valori de 1,5-2 ori normalul (45-60 sec).
Administrarea prelungita peste o luna poate induce osteoporoza (care
este foarte frecventa dupa 5 luni de utilizare). Heparinele cu masa moleculara
mica administrate SC reprezinta o alternativa la heparina nefractionata, dar cu
pret de cost mai ridicat.
Heparina nu este indicata sau nu exista dovezi suficiente despre
beneficiul terapeutic in raport cu riscurile hemoragice in urmatoarele situatii
clinice:
 accidentele embolice sistemice din endocardita bacteriana subacuta;
 tromboembolia mezenterica cu risc de hemoragie digestiva;accidentele
vasculare cerebrale ischemice mari, care au risc de transformare
hemoragica (cel putin 7-10 zile).

2.1.4 Reactiile adverse

Cea mai frecventa reactie adversa este hemoragia. Reactiile

hemoragice depind de doza de heparina administrata si nivelul aPTT, calea de
administrare, medicatia concomitenta si patologia asociata. Riscul hemoragic
creste marcat la un aPTT peste 90 sec si este paralel cu dozele de heparina
administrate. Administrarea intravenoasa intermitenta a fost asociata intr-o
meta-analiza cu o incidenta a sangerarii de 14,2% fata de numai 6,8% pentru
calea IV continua. Incidenta comparata a hemoragiilor dupa tratament IV

28
continuu fata de cel SC la doze echivalente pentru a atinge limitele
terapeutice apreciate prin aPTT a fost de 4,4%, respectiv 4,3% intr-o alta
meta-analiza.
Tratamentul trombolitic precedent si asocierea cu aspirina cresc de
asemenea incidensa hemoragiilor sub heparina. Insuficienta renala, abuzul
cronic de alcool si bolile consumptive severe sunt factori de risc pentru
hemoragiile sub tratament heparinic. Sulfatul de protamina este antidotul
specific pentru neutralizarea heparinei nefractionate in conditiile hemoragiilor
severe cand este necesara inactivarea rapida a anticoagularii. Oprirea
tratamentului cu heparina este suficienta in marea majoritate a cazurilor
datorita timpului de injumatatire scurt al medicamentului.
O alta reactie adversa potenttial severa este trombocitopenia. Ea este
mediata prin IgG care pot apare intre 4 si 14 zile de la inceputul
tratamentului. Complexele imune IgG-heparina se fixeaza pe membrana
trombocitelor favorizand liza lor in sistemul fagocitelor mononucleare.
Aparitia acestui efect advers impune oprirea imediata a administrarii.
Numarul de trombocite se normalizeaza dupa 4 zile de la incetarea
tratamentului. Preparatele din plaman de vita ar avea mai frecvent acest efect
secundar (15% fata de 6% dupa heparina de origine porcina). Jumatate din
cazurile cu trombocitopenie indusa imunologic prezinta paradoxal fenomene
trombotice mai ales venoase, potential severe. IgG specifice pot persista intre
2 si 4 luni.
Alte reactii adverse mai rare sunt necroza cutanata, osteoporoza,
reactiile de hipersensibilizare, cresterea limitata si pasagera a enzimelor
hepatice, alopecia si hipoaldosteronismul.

2.2 HEPARINELE CU MASA MOLECULARA MICA

29
2.2.1 Mecanism de actiune

Heparinele cu masa moleculara mica (HMMM) reprezinta un grup

eterogen de anticoagulante avand in medie o treime din masa moleculara a
heparinei nefractionate (intre 4000 si 5000 de daltoni cu extreme intre 1000 si
10000). Ele se obtin prin depolimerizarea enzimatica sau biochimica a
heparinei nefractionate rezultand lanturi de sub 18 monozaharide, care contin
secventa pentazaharidica responsabila de activarea AT III; numai 25-50% din
moleculele unui preparat de HMMM contin lanturi polizaharidice mai lungi
de 18 unitati, procentul variind in functie de procedeul de obtinere. Rezulta
astfel ca numai aceste molecule inhiba atat trombina cat si factorul Xa. 50-
70% din moleculele HMMM, care contin mai putin de 18 unitati
polizaharidice inhiba numai factorul Xa.
HMMM actioneaza in acelasi mod ca heparina nefractionata si
activeaza AT III fixandu-se pe aceasta prin intermediul secventei
pentazaharidice specifice. Spre deosebire de heparina, HMMM inactiveaza
predominant factorul Xa deoarece lantul polizaharidic este prea scurt pentru a
inactiva si trombina. Astfel in comparatie cu heparina nefractionata care are
un raport de inactivare factor Xa/trombina de 1/1, HMMM au acest raport
cuprins intre 2/1 si 4/1 in functie de preparatul comercial. HMMM
inactiveaza si factorul Xa din complexul protrombinazic aflat pe membrana
plachetara care este inaccesibil heparinei nefractionate.

2.2.2 Farmacocinetica si proprietati terapeutice

Modificarea structurii moleculare a HMMM fata de heparina

nefractionata duce la cresterea biodisponibilitatii acestora si la un efect
anticoagulant mult mai constant si previzibil. HMMM se fixeaza mult mai

30
putin pe proteinele plasmatice, macrofage si pe endoteliu ceea ce contribuie la
cresterea timpului de injumatatire (2-4 ore dupa administrare IV si 4-6 ore
dupa administrare SC fata de 30-150 minute pentru heparina nefractionata) si
la predictibilitatea relatiei doza-raspuns. Ele fixeaza in proportie mult mai
redusa factorul von Willebrand si produc reactii adverse hemoragice mai rar
decat heparina nefractionata la efect anticoagulant asemanator. HMMM nu
sunt inactivate de factorul plachetar 4, cresc nesemnificativ permeabilitatea
vasculara si au efect minim asupra functiei plachetare.
HMMM se elimina exclusiv pe cale renala, lipsindu-le calea rapida de
inactivare a heparinei nefractionate deoarece nu se fixeaza pe endoteliu si
macrofage. Astfel clearance-ul HMMM este constant si independent de doza,
care trebuie redusa la pacientii cu insuficienta renala.
Dezavantajele heparinei nefractionate pe care HMMM nu le-au putut
elimina sunt legate in principal de dependenta de AT III pentru exercitarea
efectului terapeutic si imposibilitatea inactivarii trombinei din interiorul
cheagului de fibrina.
Datorita predilectiei HMMM pentru inactivarea factorului Xa, ele nu
modifica sau alungesc nesemnificativ aPTT, un test de coagulare care
depinde in particular de trombina. Din acest motiv monitorizarea
tratamentului cu HMMM prin intermediul aPTT nu este utila, spre deosebire
de pacientii tratati cu heparina nefractionata, care are efect echivalent asupra
trombinei si a factorului Xa.
In prezent sunt diponibile multiple preparate de HMMM cu proprietati
farmacologice speciale si cu structura biochimica diferita (Tabelul II).
Activitatea HMMM se exprima mai frecvent in unitati internationale
antifactor Xa; preparatele comerciale sunt dozate in miligrame sau in
echivalentul in unitati internationale antifactor Xa. Dozele utile pot fi diferite
pentru fiecare preparat in parte si pentru fiecare indicatie terapeutica.

31
 Tabelul II. Principalelele HMMM utilizate in practica

Activitate Activitate
Masa anti Xa anti IIa Anti Xa/ Biodispo
Preparat moleculara T1/2 (ore) (U/mg) (U/mg) anti IIa nibilitate

Ardeparina 6000 IV:3.3 120 60 2 88-97%

(Normiflo) (2000-15000) SC:2.5-3.3
Dalteparina 6000 IV:2.1 160 60 2.7 87%
(Fragmin) (3000-9000) SC:3.8
Enoxaparina 4500 IV:3.9 90-110 20-40 3.8 91%
(Clexane, (3000-8000) SC:4.6-5.9
Lovenox)
Nadroparina 4300 IV:2.2-3.5 95-130 35 3.6 98%
(Fraxiparin) (2000-8000) SC:2.3-3.8
Reviparina 3900 IV:2.6 120 30 3.5 90%
(Clivarine) (3500-4500) SC:3.3
Tinzaparina 4500 IV:1.8 90 45 1.9 84
(Innohep) (3400-5600) SC:2.9

Dozele de HMMM folosite in clinica sunt astfel diferite pentru

tratamentul preventiv sau curativ.
Pentru tratamentul preventiv (al TVP), dozele sunt mai mici, se administreaza
odata pe zi si variaza in raport cu gradul riscului (chirurgia generala, chirurgia
ortopedica, boli medicale etc.); in schimb dozele pentru tratamentul curativ
(tratamentul TVP, tratamentele in sindroamele coronariene acute si in

32
cardiologia interventionala) sunt mai mari, deoarece vizeaza un efect
anticoagulant.

2.2.3 Indicatiile clinice

Avantajele HMMM privind predictibilitatea raspunsului anticoagulant,

administrarea SC o data sau de doua ori pe zi, fara monitorizare de laborator,
reactiile adverse - in special cele hemoragice - mici, au condus la indicatii
clinice din ce in ce mai extinse. Studii mari randomizate au aratat ca HMMM
sunt medicamente sigure si eficace pentru profilaxia primara a trombozelor
venoase profunde (TVP) si pentru tratamentul tromboembolismului venos
(boala tromboembolica venoasa) si al sindroamelor coronariene acute (angina
instabila si infarctul non-Q).
Alte studii in desfasurare tind sa recomande HMMM in profilaxia secundara
a TVP, in stroke-ul ischemic, in tratamentul IMA trombolizat si in
cardiologia intervenetionala. Studiile extensive de pana in prezent duc la
concluzia ca HMMM sunt cel putin la fel de sigure si eficace ca heparina
nefractionata, cu avantajul administrarii subcutane, fara a fi necesara
monitorizarea prin aPTT.
Tabelul III. Dozele de HMMM folosite in clinica

Tratamentul
Preparatul Preventia Tratament sindroamelor
TVP TVP coronariene acute
Dalteparina 2500-5000 U 100 U/kg 100 U/kg
(o data pe zi) x 2 ori/zi x 2 ori/zi
Enoxaparina 2000-4000 U 100 U/kg 100 U/kg
(o data pe zi) x 2 ori/zi x 2 ori/zi

33
 Nadroparina 3000 U 90 U/kg *
(o data pe zi) x 2 ori/zi

* nu exista un studiu clinic controlat, pana in prezent, privind eficienta

nadroparinei in sindroamele coronariene acute.

Preventia primara a trombozei venoase. Cercetarile efectuate cu diverse

tipuri de HMMM au comparat eficienta acestora fata de heparina
nefractionata, anticoagulantele orale sau alte modalitatti de tratament
farmacologic in preventia primara.
La pacientii din chirurgia generala HMMM administrate o data pe zi SC, au
redus mortalitatea cardiovasculara (in comparatie cu placebo) si au fost cu
aproximativ 30% mai eficace decat heparina nefractionata administrata SC
5000 U x 2-3 ori pe zi in prevenirea TVP, fara diferent in incidenta reactiilor
adverse hemoragice.
La pacienttii din chirurgia ortopedica (a articulatiei coxofemurale si a
genunchiului) care au risc inalt de tromboze venoase, HMMM au redus
incidenta com-plicatiilor trombotice cu aproximativ 70% fara cresterea
riscului de sangerare. De asemenea HMMM au fost semnificativ mai eficace
in preventia TVP decat alte forme de profilaxie in chirurgia ortopedica, ca de
ex. heparina 5000 U SC x 2-3 ori pe zi, anticoagulante orale, dextrani.
HMMM au fost foarte eficace la pacientii cu stroke si la alte grupe de pacienti
medicali cu risc inalt de TVP, realizand o reducere a riscului relativ pentru
aceasta de 60-90%.
Astfel, in prezent preventia primara a TVP la pacienti chirurgicali,
ortopedici si medicali cu risc inalt sau mediu se face aproape exclusiv cu
HMMM. Intr-un studiu recent (1999) nadroparina in doza de 85 UI anti-

34
Xa/kgc SC o data pe zi s-a dovedit eficace si sigura cu efecte moderat
superioare acenocumarolului in profilaxia secundara a trombozelor venoase.
Tratamentul TVP. Exista pana in prezent o experientta foarte mare in
folosirea HMMM pentru tratamentul TVP. Experienta cea mai mare este cu
enoxaparina, nadroparina, dalteparina si tinzaparina. HMMM administrate SC
o data sau de doua ori pe zi au fost comparate cu heparina nefractionata
administrata in perfuzie IV cu monitorizarea aPTT.
Cele patru preparate evaluate, anterior mentionate, au fost mai eficace
si mai sigure ca heparina nefractionata. Astfel intr-o metaanaliza concludenta
(Lensing et al. 1995) rezultatele s-au dovedit net superioare HMMM:
incidenta recurentei TVP a fost de 7% la pacienttii randomizati a primi
heparina si de 2,7% pentru cei cu HMMM; incidenta sangerarilor majore a
fost de 3,2% pentru heparina versus 0,9% pentru HMMM (scaderea riscului
cu 48%).
Un avantaj suplimentar al HMMM in TVP il poate constitui faptul ca
tratamentul poate fi aplicat la domiciliu, evitandu-se internarea in spital si
costurile legate de aceasta.
In general tehnica tratamentului TVP cu HMMM presupune inceperea trata-
mentului cu administrare SC de 2 ori pe zi (in general doze ajustate in raport
cu greutatea) pentru cel putin 5 zile, prelungit cu anticoagulante orale pentru
minim 3 luni. Tratamentul cu anticoagulante orale se incepe din ziua intai sau
a doua si se suprapune cu heparina minimum 3 zile pana se realizeaza un INR
de 2,0-3,0.
Combinatia heparina nefractionata si aspirina reprezinta tratamentul
antitrombotic in prezent acceptat pentru sindroamele coronariene acute
(angina instabila si infarctul non-Q).
Trei studii mari randomizate comparand HMMM cu heparina nefractionata
au fost raportate si rezultatele lor sunt concludente: FRISC si FRIC cu

35
dalteparina si ESSENCE cu enoxaparina. In studiul cel mai mare (ESSENCE)
incluzand 3171 pacienti s-a gasit o reducere semnificativa a mortalitatii,
infarctului miocardic si anginei recurente la 14 si 30 zile pentru pacientii
tratati cu HMMM. Incidentta sangerarilor masive nu a fost diferita.
Studiul TIMI 11B testeaza pentru o durata mai lunga tratamentul cu
enoxaparina versus heparina nefractionata.
Reacttiile adverse ale HMMM sunt relativ limitate. Incidenta hemoragiilor
este mai mica la HMMM fata de heparina nefractionata datorita efectului
antiplachetar minim si absentei cresterii permeabilitatii vasculare.
Utilizarea dozelor mari de HMMM in unele studii clinice a aratat
aceeasi incidenta a hemoragiilor dupa ambele tipuri de heparine. Protamina
sulfat este mai putin eficienta pentru anularea efectului anticoagulant al
HMMM decat in cazul heparinei nefractiona-te. Explicatia consta in faptul ca
protamina sulfat in concentratie echimoleculara.
Trombocitopenia imuna, reacttie adversa importanta la heparina
nefractionata, este mai rara dupa HMMM. Osteoporoza, complicatie
frecventa a heparinei nefractionate administrate mai mult de o luna, nu apare
dupa HMMM. Ele pot fi folosite ca inlocuitor al heparinei in cazurile cu
osteoporoza fara agravarea leziunilor osoase. Administrate la gravide
HMMM nu traverseaza placenta si au astfel acelasi profil de siguranta ca si
heparina nefractionata. Cresterea temporara a enzimelor hepatice a fost
intalnita si in cazul HMMM

2.3 PROFILAXIA ANTITROMBOTICA - IN PROTEZELE

VALVULARE

Purtatorii de proteze valvulare au un risc crescut de complicatii

tromboembolice. In studii nerandomizate riscul TES este de 5,6 ori mai mare

36
la pacientii cu proteze mecanice fara tratament anticoagulant. La pacientii cu
proteze mecanice tratati numai cu antiagregante plachetare TES este de 4,8
ori mai frecvent fata de pacientii tratati cu AO de tip cumarinic.
In cazul purtatorilor de proteze mecanice tratamentul anticoagulant se
face pe termen lung. Protezele biologice necesita un tratament anticoagulant
numai in primele trei luni dupa implantare.
Nivelul optim de anticoagulare este in parte dificil de apreciat din
datele din literatura, deoarece studiile au cuprins un numar mic de pacientti;
nivelul de anticoagulare in majoritatea studiilor nu a fost exprimat prin INR si
astfel studiile nu au putut fi comparate.

37
 CAPITOLUL III

3.1 ANTICOAGULANTE NATURALE

Farmacoterapie
Anticoagulantele sunt folosite pentru prevenirea formarii trombusului
si a extinderii unui trombus existent . Eficacitatea lor este evidenta in
tromboze venoase , in care elementul principal este fibrina . Efectele sunt mai
slabe in tromboze arteriale, in care predomina trombocitele . In aceste cazuri
in principiu , in primul rand sunt indicate antiagregantele plachetare .
Anticoagulantele sunt utile pentru prevenirea formarii trombusului in
chirurgia cardiaca si pantru reducerea mortalitatii dupa infarct miocardic .

I. HEPARINA (Anexa 1.a)

D.C.I. Heparina
Sinonime : Heparinum
Proprietati fizico – chimice:
 Este un ester polisurfuric al mucoitinei , substanta formata din
polimerizarea unor unitati monomere care contin glucozamina si acid
glicuronic .

38
  Mucoitina este esterificata cu acid sulfuric , actiunea anticoagulanta
fiind proportionala cu gradul de esterificare . Activitatea maxima apare
la esterul trisulfuric .
 Heparina este o substanta puternic electronegativa cu greutate
moleculara de aproximativ 20.000 . Se poate obtine in stare pura . In
prezent se prepara extractii din plaman de bovine sau din intestin
 Se foloseste sarea sodica . Solutia apoasa are pH 5,0 -7,5 .
Starea fiziologica si proprietatile farmacocinetice
 Se gaseste in organism mai ales in granulatiile metocromatice bazofile
ale mastocitelor , celule din peretii vaselor mici precapilare , din
pulmoni , ficat, splina , rinichi .
 Intervine in mentinerea starii fluide a sangelui .Concentratia in sange ,
in conditii normale este de 0,01 -9µg % . Aceasta concentratie creste in
soc anafilactic , leucemii , iradiatii .
 Administrata oral ca medicament nu se absoarbe .
 Dupa injectare absorbtia este rapida , dar nu poate fi intarziata prin
asociere cu vasoconstrictoare . Timpul de injumatatire al heparinei este
diferit in functie de doza si anume 56 , 96 sau 152 de minute respectiv
pentru dozele de 100 , 200 , 400 U/kg administrate intravenos .
 Durata actiunii anticoagulante este proportionala cu doza administrata
dupa 15 mg heparina , efectul anticoagulant dureaza o jumatate de ora ;
dupa 60 mg efectul anticoagulant dureaza 3 -4 ore .
 Heparina este distrusa de heparinoza si eliminata rapid pe cale renala ,
prin filtrare gramerulara si secretie tubulara ( 25 % din doza
administrata se poate extrage din urina la o ora dupa injectarea
intravenoasa ) .
Proprietati farmacodinamice

39
  Are actiune anticoagnata , care se administreaza rapid si apare numai
dupa combinarea cu un factor plasmatic , coheparina ;
 Influenteaza toate fazele coagularii , avand mecanism complex ,
influenteaza metabolismul lipidic ;
 Nu influenteaza tensiunea arteriala .
Proprietati farmacotoxicologice
 Heparina este anticoagulantul fiziologic , complet netoxic . Marginea
sa de siguranta este mare , aparand accidente prin supradoze si cand nu
sunt cunoscute contraindicatiile .
 In cazul administrarii intramuscular , poate determina aparitia de
sangerari la locul injectarii .
 Poate produce rareori reactii anafilactice care se manifesta prin febra ,
frison , urticarie , hipotensiune . Pentru prevenirea lor se practica
inainte de a incepe tratamentul , tesutul de evidentiere a starii de
sensibilitate prin injectarea intradermica a 0,1 ml heparina .
 In mod normal in cateva minute apare triada Sewis , care persista 30 –
60 minute .
 La persoanele sensibilizare , reactia este mare si dureaza 12 – 24 ore .
 Heparina administrata timp indelungat poate produce albirea parului
printr-un mecanism necunoscut .
 In supradozari sau in prezenta unei plagi deschise exista riscul ca
heparina sa produca hemoragii ( renale , celebrale , digestive ) . De
aceea nu se utilizeaza in primele 48 ore dupa operatii sau nastere .
Farmacoterapie
 Heparina este indicata in tromboflebite , tromboze si embolii arteriale ,
infarct miocardic , chirurgia cardiaca si vasulara , arteroscleroza ,
transfuzii de sange.

40
  Heparina si anticoagulantele orale au efect de prevenire a
fibrinogenezei si trombozei, cat si de diminuare sau oprire a extinderii
trombilor deja formati .
 Heparina este utila ca anticoagulant in hemodialeza , prin rinichi
aritificial , in circulatia extracorporala si in chirurgia cardiaca .
Farmacoepidemiologie
 Este contraindicata in : hemofilie , purpura , icter , hemoragii
postoperatorii , avort iminent , suspiciune de hemoragie cerebrala ,
anevrism cerebral , leziuni ulceroase ale tubului digestiv , fibrom
hemoragic , plagi , hipertensiune severa , insuficienta hepatica severa .
 Prudenta la bolnavii alergici ( asmatici , cu urticarie , rinite ) .
Farmacografie
Produs farmaceutic industrial - HEPARINA
 fiole de 1 ml cu 5000 U.I. heparina sodica in solutie apoasa injectabila
( cutie cu 5 bucati ) .
Mod de administrare :
 Calea cea mai buna si de rutina pentru administrarea heparinei este cea
intravenoasa . Aceasta cale prezinta avantajul actiunii imediate , a
dozarii exacte si a efectului scurt bine controlabil . Se poate injecta si
subcutanant .
Interactiuni
 Diminueaza actiunea heparinei : digitala , tertacicline , nicotina ,
antihistaminice .
 Accentueaza efectul antigoagulant al heparinei : cantitati mari de
alcool, aspirina , moxolactom ( nu se folosesc mai mult de 20.000 de
unitati de heparina pe zi) .
Incompatibilitati in solutie

41
  Cloramfenicol hemisuccinat , codeina fosforica , hidroxiyina ,
eritromicina , gentamicina , hidrocortizon hemisuccinat , kanamicina ,
morfina , penicilina G , rolitetraciclina , streptomicina , tetraciclina .

II. LIOTON GEL 100000 U.I./100 g gel (Anexa 1.b)

D.C.I.:Heparina Sodica
 Face parte din grupa farmacoterapeutica : medicatie antivaricoasa ,
topice cu heparina sau heparinoizi .
Indicatii : afectiuni ale venelor , sindrom varicos , flebotromboza ,
tromboflebita si ulcer varicos, sechele ale safenectomie .Tratamentul local al
contuziilor cu sau fara hematom ( leziuni inchise , accidentale sau in urma
activitatilor sportive cu intinderi ligamentale ) .
Actiune terapeutica: medicatie antivaricoasa, topice cu heparina sau
heparinoizi
Se aplica o data pana la de trei ori pe zi cate 3 – 10 cm gel pe suprafata
afectata masand usor .
Format: gel
Compozitie: 100 g gel contin heparina sodica 100000 U.I. si excipienti:
carbomer 940, parahidroxibenzoat de metil, parahidroxibenzoat de propil,
etanol, ulei de flori de portocal, ulei de lavanda, trolamina, apa purificata.
Grupa farmacoterapeutica: medicatie antivaricoasa, topice cu heparina sau
heparinoiz
Indicatii terapeutice:
 Afectiuni ale venelor: sindrom varicos, flebotromboza, tromboflebita,
periflebita superficiala, ulcer varicos, edeme de staza.
 Flebita varicoasa postoperatorie; sechele ale safenectomie.
 Tratamentul local al contuziilor cu sau fara hematom (de exemplu
leziuni inchise accidentale sau rezultate in urma activitatilor sportive ca

42
 intinderi ligamentare, echimoze, tumefactii articulare). Tratamentul
local al flebitei superficiale care nu poate fi tratata prin compresie.
Contraindicatii: Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre
excipientii medicamentului. Diateza hemoragica, purpura, trombocitopenie,
hemofilie
Reactii adverse: Rar poata sa apara eritem la locul de aplicare sau reactii de
hipersensibilitate care dispar la intrerupera utilizarii medicamentului.
Supradozaj: Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Datorita concentratiei
mici a substantei active si absorbtiei slabe a heparinei, nu se inregistreaza
efecte sistemice semnificative. In cazul ingerarii accidentale se recomanda
tratament simptomatic.

III. HEPATHOROMBIN 500 UI/g unguent (Anexa 1.c)

Substanta activa: Heparina sodica/Alantoina/Dexpantenol

Clasa ATC: Sistemul cardiovascular > Vasoprotectoare > Medicatia
antivaricoasa > Heparine sau heparinoizi pentru uz topic, C05BA
Afectiuni: tromboza venoasa superficiala, tromboflebita, flebita, sindrom
prevaricos, sindrom postflebitic, ulcer de gamba, hematoame, contuzii,
luxatii, bursita, tenosinovita
Actiune terapeutica: previne dezvoltarea trombilor, contribuie la
epitelizarea, granularea si regenerarea tisulara
Format: unguent
Este un medicament care contine heparina naturala sub forma de unguent. In
compozitia acestui medicament, pe langa heparina, s-au adaugat alantoina si
dexpantenol. Heparina are efect anticoagulant prin care previne dezvoltarea
trombilor. Absorbtia heparinei prin piele este foarte rapida si se depune in
stratul granulos al epidermei manifestand astfel o actiune exclusiv locala.

43
Alantoina si dexpantenolul contribuie la epitelizarea, granularea si
regenerarea tisulara. Baza de unguent favorizeaza penetrarea componentelor
active prin piele.
Indicatii:
Hepathrombin unguent este indicat ca adjuvant in:
 tromboza venoasa superficiala, tromboflebita, flebita, sindrom
prevaricos, sindrom postflebitic, ulcer de gamba;
 leziuni posttraumatice: hematoame, contuzii, luxatii;
 bursita, tenosinovita
Cum trebuie folosit Hepathrombin
 Tratamentul se incepe cu Hepathrombin 500 UI/g, iar pentru
continuarea tratamentului si preventiv se utilizeaza Hepathrombin 300
UI/g.
 Unguentul se aplica la nivelul ariei cutanate afectate si in jur, de 2-3 ori
pe zi si se maseaza usor. In caz de inflamatie a venelor, zona nu se
maseaza, ci doar se aplica medicamentul intr-un strat subtire, pe
suprafata afectata, apoi se acopera cu pansament ocluziv sau elastic. In
caz de ulceratie varicoasa, unguentul se aplica sub forma unui inel cu
latimea de 4 cm.
Reactii adverse
 Reactiile adverse asociate terapiei cu Hepathrombin, conform studiilor
clinice, au fost comparabile ca intensitate si frecventa cu placebo.
Foarte rar, a fost raportata aparitia de eruptii cutanate in urma aplicarii
medicamentului.
 Daca vreuna dintre reactiile adverse devine grava sau daca observati
orice reactie adversa nementiona-ta in acest prospect, va rugam sa
spuneti medicului dumneavoastra sau farmacistului.

44
IV. CALCIPARINA (Anexa 1.d)
D.C.I. : Hepariunum Calcium
Sinonime : Heparinat de calciu , Calciparine .
 Efecte asemanatoare heparinei sodice .
 Poate fi administrat subcutanat , efectele durand 12 ore .
 Indicatii asemanatoare heparinei .
 Este utila in cazurile care necesita administrarea prelungita a heparinei
pentru prevenirea si tratamentul tromboemboliilor in infarct miocardic .
 Administrarea subcutanata 5.000 -10.000 U.I. la 12 ore .
 Este conditionata in fiole de 1 ml cu 25.000 U.I.
Forma farmaceutica : solutie injectabila subcutanat 25.000 U.I. / ml. Seringi
preumplute de 5.000 U.I. ( 0,2 ml) .Fiole de 12.500 U.I. sau 25.000 U.I. ( 1
ml ) , cu sau fara seringi .
Indicatii : prevenirea si tratarea maladiei trombo – embolice si a starilor
trombogenice .
Administrarea se face numai pe cale subcutanata .

V. VESSEL DUE (Anexa 1.e)

D.C.I: Sulodexide
Substanta activa: Sulodexide
Clasa ATC: Sange și organe hematopoetice > Antitrombotice >
Produse antitrombotice > Grupul heparinei, B01AB
Afectiuni: patologie vasculara cu risc de tromboza
Actiune terapeutica: sange si organe hematopoetice, anticoagulante, produse
antitrombotice, grupul heparinei
Format: capsule moi, solutie injectabila
Compozitie

45
Capsule moi: O capsula moale contine sulodexide 250 ULS (unitati
lipasemice sulodexide) si excipienti: continutul capsulei - laurilsarcosinat de
sodiu, dioxid de siliciu coloidal, triacetin; invelisul capsulei - gelatina,
glicerol, etil-para-oxibenzoat de sodiu (E 215), propil- para-oxibenzoat de
sodiu (E 217), dioxid de titan (E 171), oxid rosu de fer (E 172).
Solutie injectabila: 2 ml solutie injectabila contin sulodexide 600 ULS si
excipienti: clorura de sodiu, apa pentru preparate injectabile.
Grupa farmacoterapeutica: sange si organe hematopoetice, anticoagulante,
produse antitrombotice, grupul heparinei.
Indicatii terapeutice: Patologie vasculara cu risc de tromboza.
Contraindicatii:Hipersensibilitate la sulodexide, heparina, alte produse de
tip heparinic sau la oricare dintre excipientii produsului. Diateza si boli
hemoragice.
Precautii: Datorita toxicitatii scazute, nu exista precautii speciale la utilizare.
Totusi, cand un tratament anticoagulant este in desfasurare, se recomanda
monitorizarea parametrilor coagularii.
Interactiuni: Deoarece sulodexide este o molecula de tip heparinic, poate
creste efectele anticoagulante ale heparinei si ale anticoagulantelor orale daca
se administreaza simultan.
Atentionari speciale: Sarcina si alaptarea: Din motive de siguranta nu se
recomanda utilizarea Vessel Due F in timpul sarcinii chiar daca studiile de
toxicitate la animalele de laborator nu au aratat nici un efect embrio-fetotoxic.
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: Vessel Due F nu
influenteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Doze si mod de administrare
Capsule moi: doza recomandata este de o capsula moale Vessel Due F (250
ULS) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administreaza oral, la distanta de mese.

46
Solutie injectabila: doza recomandata este de o fiola solutie injectabila Vessel
Due F (600 ULS) pe zi, administrata intramuscular sau intravenos.
In general, este indicat sa se inceapa tratamentul cu solutia injectabila Vessel
Due F si, dupa 15 - 20 zile de tratament, sa se continue cu capsule moi Vessel
Due F timp de 30 - 40 zile.
Ciclul terapeutic complet se va repeta cel putin de doua ori pe an.
Posologia si frecventa administrarii dozelor pot fi modificate la indicatiile
medicului.
Reactii adverse: Apar ocazional.
Capsule moi: tulburari gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturi si
epigastralgii.
Solutie injectabila: durere, senzatie de arsura si hematom la locul injectarii.
De asemenea, in cazuri rare, pot sa apara fenomene de sensibilizare cu
manifestari cutanate sau la alte nivele.
Supradozaj: Singurul efect care poate sa apara in caz de supradozaj este
hemoragia. In caz de hemoragie este necesara administrarea de protamina
sulfat 1% (3 ml intravenos = 30 mg).

3.2 ANTICOAGULANTELE ORALE

A. Baze farmacocinetice
 Actioneaza ca antimetaboliti ai vitaminei K intr – o enzima care
intervine in sinteza factorilor coagularii .
 Durata actiunii anticoagulantelor , dupa oprirea administrarii variaza de
la o substanta la alta , intre 2 -10 zile , uneori mai mult .
B. Baze farmacotoxicologice

47
  Anticoagulantele produc efecte adverse mai frevent decat heparina ,
fiind mai greu maniabile . In general maniabilitatea este cu atat mai
mica cu cat lanenta si durata actiunii sunt mai mari .
 Substantele pot cauza hemoragii . Hemoragiile pot avea localizari
variate . Trebuie retiunut ca nu exista o corelatie stransa intre timpul de
coagulare eficacitatea terapeutica si riscul complicatiilor hemoragice .
 Efecte adverse mai grave :nefrita , hepatita , dermatita , agranulocitoza
, exfoliatina .
 Ca antidot : vitamina K intravenos si transfuzii de sange .
C. Farmacoterapie
 In infarctul acut , anticoagulantele orale , administrate timp de sase
saptamani scad mortabilitatea si frecventa complicatiilor
tromboembolitice .
D. Farmacoepidemiologice
 Sunt contraindicate in : sarcina , diateze hemoragice , endocardita lenta
hipertensiune arteriala maligna , ulcer gastroduodenal .
 Precautii : Nu se administreaza cu cateva zile inainte si dupa
interventii chirurgicale .
 In timpul tratamentului cu anticoagulante orale nu se fac injectii
intramusculare , infiltratii , punctii . Injectiile intravenoase si
subcutanate se fac cu mare atentie .
 Daca apare o hemoragie in cursul tratamentului cu anticoagulante se
administreaza vitamina K .
 Efectul antagonist al acesteia se manifesta dupa cateva ore . De aceea
in urgente se administreaza plasma proaspata .

I. ACENOCUMAROL (Anexa 2.a)

D.C.I. : acenocoumarolum

48
 Sinonim : TROMBOSTOP
 Este cel mai activ si mai putin toxic dintre derivatii de cumarina .
 Actiunea anticoagulanta se instaleaza repede ( dupa 24 – 48 de ore ) si
dispare in 48 de ore dupa oprirea administrarii .
 Produs farmaceutic industrial : TROMBOSTOP .
Prezentare farmaceutica : flacon cu 30 comprimatede 2 mg .
Mod de administrare : Oral .
 Doza initiala : 10 -20 mg /zi , timp de 2 zile .
 Doza de intretinere : 2 – 6 ( 1 – 10 ) mg / zi intr – o singura priza .

II. SINTROM (Anexa 2.b)

Forma de prezentare : cutie cu 40 tablete divizibile de 4 mg , colorate in
galben .
Actiune terapeutica : anticoagulant oral .
Indicatii : Tratamentul si profilaxia bolii tromboembolice .
Contraindicatii :
 Alergie cunoscuta la acenocumarol sal alti derivati cumarinici inruditi ,
sarcina , lipsa de cooperare a pacientului ( pacienti senili ,
nesupravegheati , alcoolici , cu tulburari psihice );
 Starile patologice in care riscul hemoragic este mai mare decit
beneficiul probabil ( diateze hemoragice , discrazii sanguine , imediat
inaintea sau ulterior intrerventiilor chirurgicale la nivelul SNC , oculare
sau traumatizante) ;
 Ulcere peptice sau hemoragii ale tractului gastrointestinal , urogenital ,
aparatului resirator , precum si hemoragii cerebrale , pericardite uscate
si lichidiene , endocardite bacteriene subacute
 Hipertensiune severa , leziuni parenchimatoase severe hepatice si
renale ;

49
  Activitate fibrinolitica crescuta ( de exemplu dupa interventii
chirurgicale la nivel pulmonar , uterin , prostatic) ;
 In starile sau bolile in care Sintrom –ul se leaga in proportie redusa de
proteinele plasmatice , deci are o activitate mai mare : tireotoxicoza ,
tumori , boli renale , infectii , inflamatii
 In timpul tratamentului anticoagulant , infectiile intramusculare pot
determina hematoame , motiv pentru care se contraindica
 Deoarece utilizarea Sintrom – ului ca si altor derivati cumarinici se
poate asocia cu malformatii congenitale ale embrionului ,
medicamantul nu trebuie administrat in sarcina .
 La femeile in perioada de fertilitate se impun masuri contraceptive in
perioada tratamentului .
 La mamele cu tratament cu Sintrom , substanta activa se elimina prin
lapte , dar in cantitati mici , fara efecte adverse asupra sugarului .
 Preventiv , se recomanda insa administrarea profilactica la sugar a unui
miligram de vitamina K , pe saptamana .
Reactii adverse :
 Hemoragii;
 Foarte rar tulburari gastrointestinale : pierderea apetitului , greata,
varsaturi; reactii alergice – urticarie, dermatita, febra, alopecie
reversibila;
 Cazuri izolante : necroza hemoragica cutanata , asociata de obicei unui
deficit congenital de proteina C sau leziunilor hepatice .
Dozare :
 Sensibilitatea la anticoagulante variaza de la un pacient la altul si poate
varia in cursul tratamentului.

50
  De aceea este necesara efectuarea regulata a testelor de coagulare si
adaptarea dozelor in functie de rezultate. In lipsa acestei posibilitati , se
evita utilizarea Sintrom – ului .
 Doza zilnica trebuie prescrisa ca doza unica si administrata la aceeasi
ora a zilei .
 Sintrom – ul este sub forma de tablete de 4 mg ( marcate ) .
 Doza initiala , daca timpul de tromboplastina inaintea tratamentului
este in limite normale , doza recomandata este in prima zi de 8 – 12 ,g ;
in a doua zi 4 – 8 mg
 Daca timpul de tromboplstina este initial anormal , tratamentul trebuie
inceput cu precautie .
Supradoze :
 Chiar daca doza administrata , care poate fi mare , nu este , de obicei ,
periculoasa , utilizarea indelungata zilnic a unor doze mai mari decat
cele terapeutice duce la aparitia manifestarilor clinice de supradozare .
Antidotul :
 Fitomenadiona ( vitamina K1 ) contracareaza in aproximativ 3 – 5 ore
efectul inhibitor al Sintrom –ului;
 In hemoragii moderate , se poate administra vitamina K1 oral , 2 – 5
mg , iar in cazul celor severe , intravenos , foarte lent , 1 -10 mg (cu o
rata de maximum 1 mg / min ) .
 Dozele suplimentare ( pana la doza maxima de 40 mg / zi ) se
administreaza la interval de 4 ore .Vitamina K1 nu se administreaza
intramuscular .
 Dozele mai mici de 5 mg pot da rezistenta la anticoagulantele orale , cu
durata de cateva zile .
 Daca anticoagulantul este necesar , se poate utiliza temporar heparina .

51
  Concomitent , se reintroduce anticoagulantul oral , iar doza de heparina
se reduce progresiv dupa atingerea valorilor terapeutice .

3.3 ANTIAGREGANTE PLACHETARE

I. ANAGRELIDUM (Anexa 3. a)
Produs farmaceutic industrial – Xagrid , capsule 0,5 mg
Indicatii :
 Trombocitemie secundara afectiunilor mieloproliferative pentru a
reduce numarul plachetelor .
Mod de administrare :
 Adulti : initial 0,5 mg de 4 ori pe zi timp de cel putin 7 zile
 Copii : initial 0,5 mg pe zi timp de 7 zile .
Contraindicatii :
 Hipersensibilitate la medicament , hipotensiune , disfunctii hepatice
severe .

II. TICLOPIDINA (Anexa 3.b)

Produs farmaceutic industrial : TICLID
 Diminueaza adezivitatea si agregarea plachetelor , inhiba
hiperagregabilitatea eritrocitara indusa de protamina independent de
metabolismul prostoglandinelor .
 Scade depunerea de plachete si fibrina pe suprafete artificiale ,
prelungeste timpul de sangerare .
 Indicata in prevenirea si corectarea tulburarilor trombocitare induse
prin circulatia extracorporala si hemodializa .
 Poate produce fenomene dispeptice , alergii .

52
  Dupa 3 -10 saptamani de tratament produce rar neutropenie sau
agranulocitoza .
 Efect sinergic cu heparina , antivitaminele K , aspirina si alte
antiinflamatoare nesteroidiene .

III. ENOXAPARINA SODICA (Anexa 3. c)

Denumirea comerciala: CLEXANE , solutie injectabila
Indicatii terapeutice :
 Profilaxia bolii trombo-embolice venoase, in chirurgia generala si/sau
ortopedica profilaxia trombo-embolismului venos, la pacientii
imobilizati la pat datorita unor afectiuni medicale acute, inclusiv
insuficienta cardiaca, insufucuenta respiratorie, infectiile severe si
bolile reumatismale.
 Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) constituite, cu sau fara
embolism pulmonar .
 Tratamentul anginei pectorale instabile si al infarctului miocardic non-
Q (subendocardic), in asociere cu acidul acetilsalicilic
 Profilaxia coagularii in circuitul extracorporeal, in timpul sedintelor de
hemodializa.
Grupa farmacoterapeutica: Antitrombotice,heparine
Contraindicatii: Produsul nu trebuie utilizat in urmatoarele situatii:
 hipersensibilitate la enoxaparina, heparina sau alte heparine cu greutate
moleculara mica;
 hemoragie sau risc de hemoragie, legate de tulburari ale hemostazei;
 antecedente de trombocitopenie, in cursul tratamentelor anterioare cu
enoxaparina sau cu alte heparine; afectiuni organice cu risc de
hemoragie (de ex. ulcer gastriontestinal acut);

53
  endocardita infectioasa acuta, cu exceptia celei localizate pe proteze
valvulare mecanice.
Reactii adverse :
 Hemoragii -In cursul tratamentului cu enoxaparina, hemoragia poate sa
apara in prezenta unor factori de risc asociati, cum sunt: leziuni
organice cu risc de sangerare, proceduri invazive, asociere cu alte
medicamente care influenteaza hemostaza. Etiologia si originea
sangerarii trebuie determinate si se va institui un tratament activat.
 Ca si la alte produse anticoagulante, au fost cazuri de hematoame
majore intrarahidiene, dupa utilizarea enoxaparinei sodice concomitent
cu rahianestezia / anestezia epidurala. Acestea pot avea ca rezultat
paralizia pe termen lung sau permanenta.
 Trombocitopenie -Trombocitopenia asimptomatica, usoara sau medie,
poate sa apara in cursul primelor zile de tratament. Au fost raportate
cazuri rare de trombocitopenie imuno-alergica, cu sau fara troboza.
 In unele cazuri tromboza s-a complicat cu infarcte de organ sau
ischemie la nivelul membrelor (Vezi Monitorizarea trombocitelor ).
 Reactii locale -dureri, iritatia pielii la locul injectarii
hematoame la locul injectarii rar, rash cutanat sever la locul injectarii
 Foarte rar noduli inflamatori duri la locul injectarii (care nu sunt
ocluziuni chistice de enoxaparina); acestia se remit dupa cateva zile si
nu necesita oprirea tratamentului exceptional s-au raportat cazuri de
necroza cutanata, dupa administrarea de heparina sau HGMM. Aceste
fenomene sunt precedate de purpura sau placi eritematoase infiltrative
si dureroase. In acest caz tratamentul cu enoxaparina trebuie oprit.

3.4 MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA HEMOLIZEI SI

FIBRINOLIZEI

54
Baze fiziopatologice
Hemostaza este mecanismul care permite oprirea hemoragiei in cazul
unei leziuni vasculare . In hemostaza intervin trei factori : vascular ,
trombocitar si plasmatic .
In primul timp sub influenta serotaninei se produce constrictie capilara
in zona traumatizata avand ca rezultat diminuarea debitului sanguin ( timpul
vascular ) .
Intr-un al doilea timp trombocitele adera de marginea plagii , pe fibrele
conjunctive ( timpul plachetar ) si se aglutineaza formand trombul plachetar
( cheagul alb) .
Al trei-lea timp , care reprezinta si etapa principala a hemostazei si
apare cand trombocitele nu au reusit sa opreasca hemoragia , este coagularea
propriu –zisa.
Fibrinoliza are etape asemanatoare cu coagularea .
Plasminogenul ( profibrinoliza ) – precursorul inactiv al sistemului
fibrinolitic – este o globulina sintetizata in ficat si prezenta in sange . Sub
actiunea unor activatori existenti in sange , in celule si in unele tumori , el
trece in plasmida ( fibrinolizina ) care scindeaza fibrina in polipeptide
solubile dizolvand cheagurile recente .
Fibrinolitice
Fibrinoliza este procesul care duce la descompunerea enzimatica a
fibrinei.Are o evolutie analoaga cu a coagularii.

55
Medicamentele cu actiune fibrinolitica sunt:
I. STREPTOKINAZA
II. UROKINAZA
III. STANOZOLOL
IV. RETEPLAZA

I. STREPTOKINAZA:
 Are actiune fibrinolitica. Plasmina obtinuta ca urmare a efectului
streptokinazei produce depolimerizarea fibrinei din exudate favorizand
dizolvarea cheagurilor.
 Actiunea fribrinoliticelor este mai evidenta asupra trombilor venosi si
de la nivelul membrelor si este mai redusa asupra trombilor arteriali si
a celor cu alte localizari.
 Cel mai putin influentati sunt trombii din creier , maduva spinarii ,
retina .
 In embolii pulmonare produce tromboliza mai repede decat heparina.
 Nu este utila daca se incepe tratamentul mai tarziu de 3-5 zile de la
inceputul emboliei.

Indicatii:
 tromoflebite , infarct miocardic
 tromboze si embolii ale arterelor periferice
 embolii pulmonare
Administrare :
 intravenos - initial 250000-5000000 u dizolvate in ser sau glucoza 5%
injectata lent (10-20 minute)
 doza de intretinere dupa doza de atac este de 100000 u, o ora in
perfuzie intravenos, pana la obtinerea efectelor favorabile

56
  efectele favorabile apar dupa 24-72 ore pentru embolie pulmonara , 72
ore pentru tromboza venoasa profunda
 nu se vor depasi 3-4 zile
Efecte adverse:
 sunt frecvente mai ales daca nu este bine purificata
 febra , greturi . colici abdominale, leucocitoza
 hipertensiune arteriala
 reactii alergice , tulburari renale
Contraindicatii:
Absolute:
 diatezele hemoragice
 hemoragiile manifestate si recente
 retinopatia diabetica, endocardita lenta
 septicemia cu streptococ
 accidentele vasculare cerebrale recente
 hipertensiune arteriala
 colita ulceroasa , pancreatica
 stari postoperatorii pana la 7 zile

Relative:
 tuberculoza pulmonara activa
 hepatopatiile active, varsta peste 70-80 ani
 sarcina pana in saptamana a -16-a
 tratamentul cu heparina sau dicumarina

II. UROKINAZA:
 are actiune asemanatoare streptokinazei

57
  produce efecte favorabile in embolia pulmonara daca este administrate
la inceputul evolutiei
 nu este antigenica , nu produce reactii alergice

Indicatii:
 embolie pulmonara , infarct miocardic
 trebuie administrate la inceputul evolutiei
Administrare:
 doza initiala este de 4400 u.i./kg timp de 10 minute intravenos
 doza este urmata de perfuzie cu 44000 u.i./kg/ora timp de 12 ore

III. STANOZOLOL:
 are ca sinonomin Androstanazolul
 are efecte anabolice si androgene la doza de 5mg/zi oral
 doza dubla are efect fibrinolitic
 este indicat in boala Raynaud refractara la alte tratamente

IV. RETEPLAZA:
 activeaza plasminogenul trecandu-l in plasmina , care
degradeaza fibrinogenul si fibrina.
 scade fibrinogenul plasmatic cu 60-80%
Indicatii:
 tratamentul trombolitic al infarctului acut de miocard in primele 12 ore
de la debut.
Administrare:
 injectat intravenos lent (max 2 minute ) in dublu bolus de cate 10 u , la
interval de 10 minute de la debutul primei injectii
Contraindicatii:

58
 diateza hemoragica , tumori cu risc de hemoragie
 ulcer peptic in puseu, pancreatita acuta
 pericardita , rinopatie diabetica

59
 ANEXE

1. ANTICOAGULANTELE NATURALE

a) HEPARINA

b) LIOTON GEL

60
 c) HEPATHROMBIN

d) CALCIPARINA

e) VESEL DUE

61
2. ANTICOAGULANTELE ORALE

a) ACENOCUMAROL (TROMBOSTOP)

b) SINTROM

62
3. ANTIAGREGANTE PLACHETARE

a) ANAGRELIDUM (XAGRID)

b) TICLOPIDINA

63
c) CLEXANE

64
 BIBLIOGRAFIE

1. Memomed 2007, editia a XI-a, Dobrescu, D.; Subtirica, V.; Dobrescu, L.;

Manolescu, E.; Dragan, A.; Negres, S.

2. Farmacoterapie practica , volumul II, Dobrescu, D.

3. Manual de medicina interna pentru cadre medii, editia a VI-a, Borundel,

C.

4. Medicina in familie , Editura Medicala ,Bucuresti 1975

5. Analiza si controlul medicamentelor, vol.2, Bojita, M.; Roman, L.;

Sandulescu, R.; Oprean, R.; Ed. Intelcredo, Cluj-Napoca, 2003;

6. Principii ale analizei medicamentului, Imre S.; Muntean D.L.; Editura

University Press, Targu-Mures, 2006;

7. Analiza chimica in controlul medicamentului; Monciu, C.M.; Neagu, A.;

Nedelcu, A.; Arama, C.; Constantinescu, C.; Editura Medicala, Bucuresti,

2005;

8. Tehnologie farmaceutica industriala; Leucuta, S.; Ed. Dacia, 2001;

9. Tehnologie farmaceutica vol.I, Popovici, I.; Lupuliasa, D.; Ed. Polirom,

Iasi, 2001;

10. Tehnologie farmaceutica vol.II, Popovici, I.; Lupuliasa, D.; Ed. Polirom,

Iasi, 2008;

65