1

EVOLUIA TEHNOLOGIC I ROLUL

VITAMINELOR I MINERALELOR N SARCIN
I ALPTARE

Profesor universitar doctor Radu Vldreanu

Colaboratori:
ef lucrri doctor Simona Constantinescu
Asistent universitar doctor Vlad Zamfirescu
Doctor Chilian Andrei





















2014
2


CUPRINS pagina
Introducere..............................................................................1
Minerale..................................................................................6
Fierul...........................................................................7
Iodul............................................................................8
Calciul.........................................................................9
Zincul..........................................................................10
Magneziul....................................................................10
Sodiul i potasiul.........................................................10
Flourul.........................................................................10
Alte minerale...............................................................11
Acidul docosahexaenoic..........................................................11
Vitaminele..............................................................................13
Vitaminele liposolubile..............................................13
Vitamina A.....................................................14
Vitamina D.....................................................15
Vitamina E.....................................................17
Vitamina K.....................................................18
Vitaminele hidrosolubile............................................18
Vitamina C.....................................................18
Vitamina B1...................................................19
Vitamina B2...................................................20
Vitamina B6...................................................20
Vitamina B12.................................................21
Acidul folic............................................................................21
Farmacocinetic.........................................................23
Metabolismul folailor................................................23
Deficitul de acid folic i sarcina.................................26
Importana acidului folic i a
folatului biologic activ n sarcin...............................28
Recomandri pentru suplimentarea acidului folic......29
Recomandri n alptare.............................................29
Acidul folic i folatul biologic activ...........................30
Constipaia n sarcin.............................................................33
Concluzii................................................................................34
Bibliografie............................................................................36



3



INTRODUCERE

n momentul conceperii, statusul nutriional matern este un determinant foarte important
al creterii i dezvoltrii normale a embrionului i ftului
(1)
. Dezvoltarea placentar este
vulnerabil la statusul nutriional matern n special n primele sptmni de la confirmarea
sarcinii, la fel i cea fetal
(2)
.
Exist foarte multe dovezi care atest influena covritoare pe care o au stilul de via,
dieta i statusul vitaminic al mamei asupra sntii pe termen lung a viitorului bebelu
(2, 3)
.
Studii recente atest faptul c nivelurile inadecvate de vitamine i minerale din sngele matern n
perioada crucial a dezvoltrii fetale pot duce la modificri n formarea esuturilor fetale ce
predispun la instalarea diferitelor afeciuni cronice n perioada matur
(4, 5)
.
Femeile aflate la vrsta fertil trebuie s i mbunteasc statusul nutriional nainte de
a concepe, pentru a reduce riscurile care pot s apar pe parcursul sarcinii. Este bine cunoscut
faptul c n perioada de sarcin crete necesarul de energie i nutrieni
(6)
.
n prima jumtate a secolului al XX-lea se recomanda ca, n timpul sarcinii, creterea n
greutate s nu depeasc 9,1 kg. Se credea c aceast restricie va preveni hipertensiunea
gestaional i macrosomia fetal. Dup anii 1970, femeile au fost ncurajate s ctige n
greutate cel puin 11,4 kg pentru a preveni naterea prematur i restricia de cretere
intrauterin, recomandare susinut de cercetrile ulterioare
(7)
. n 1990, Institutul de Medicin
(8)

recomanda o cretere n greutate ntre 11,5 i 16 kg pentru femeile cu un indice de mas
corporal (IMC) normal.
Sarcina necesit un cumul caloric de 80.000 kcal - cea mai mare parte fiind acumulat n
ultimele 20 de sptmni. Pentru a ndeplini aceast cerin, se recomand o cretere a aportului
de 100-300 kcal/zi n timpul sarcinii
(9)
. Caloriile sunt necesare pentru producerea energiei i
atunci cnd aportul caloric este insuficient, sunt metabolizate proteinele, n loc s fie cruate
pentru rolul lor vital n creterea i dezvoltarea fetal. Necesarul fiziologic pe parcursul sarcinii
nu reprezint neaprat suma dintre nevoile obinuite din afara sarcinii i cele specifice sarcinii.
De exemplu, energia adiional necesar poate fi compensat parial sau total prin reducerea
activitii fizice
(10)
.
Studii recente atest c majoritatea copiilor subponderali sau disproporionai la natere
au un risc mult mai mare de a dezvolta afeciuni pe parcursul vieii
(11-13)
. Acest risc rezult din
faptul c, n cursul dezvoltrii lor, acetia au fost nevoii s se adapteze la o cantitate limitat de
nutrieni, motiv pentru care fiziologia i metabolismul lor sunt modificate permanent i
ireversibil
(14)
.
Exist un numr considerabil de studii care atest c majoritatea femeilor de vrst fertil
nu primesc suficiente vitamine C, E, B6, precum i acid folic, calciu, fier, zinc i magneziu din
diet
(15-17)
.
Deficitele vitaminice apar din cauza pierderilor, a malabsorbiei asociate diferitelor
afeciuni, din cauza aportului inadecvat, a lipsei de cunotinte n ceea ce privete alimentaia
prenatal sau din cauza diferitelor tabuuri dietetice asociate cu sarcina
(18)
ce pot duce la
poteniale consecine nefaste att pentru ft, ct i pentru mam. Anemia n sarcin, dar i
hipertensiunea indus de sarcin sunt afeciuni frecvent ntlnite, ce contribuie ntr-o manier
semnificativ la mortalitatea i morbiditatea matern.
4

Ca i o component a ngrijirii prenatale, administrarea de suplimente alimentare pe baz
de vitamine i minerale poate reduce morbiditatea i mortalitatea n mod direct prin prevenirea
unei afeciuni legate de sarcin sau indirect prin contribuia semnificativ n ceea ce privete
scderea riscului complicaiilor la natere.
Alimentaia este recunoscut a fi unul dintre factorii majori de mediu care influeneaz
dezvoltarea embrionului i a ftului, precum i sntatea matern. n mod particular, deficitele
nutriionale au fost asociate cu riscuri reproductive semnificativ crescute, variind de la
infertilitate la defecte structurale fetale i afeciuni pe termen lung. Exist dovezi care indic
rolul suplimentrii micronutrienilor n prevenia unor tulburri ce apar n sarcin. Printre
acestea, creterea aportului de calciu i magneziu poate reduce riscul apariiei hipertensiunii
induse de sarcin; asigurarea aportului adecvat de fier, zinc, iod, calciu i acid folic pe parcursul
sarcinii poate mbunti prognosticul sarcinii; creterea aportului de acid folic n presarcin
poate reduce malformaiile congenitale; acidul folic i vitamina B12 reduc apariia anemiei
megaloblastice la mam; furnizarea suplimentelor de zinc n sarcin poate mbunti greutatea
la natere i poate reduce prematuritatea. Mai mult, dat fiind ca micronutrieni precum vitamina
A, fierul i zincul sunt implicai n funcia sistemului imun, deficiena lor poate conduce la
infecii severe i creterea aportului de vitamina A poate reduce mortalitatea matern. n plus,
mbuntirea aportului multor micronutrieni sporete n mod direct calitatea laptelui matern.
Cteva dintre multiplele funcii ale micronutrienilor sunt ilustrate n tabelul 1.
Diferite stadii ale sarcinii care reprezint un continuu de la perioada preconcepional
pn la cea postpartum sunt reprezentate n figura 1. Fiecare stadiu al dezvoltrii embrionare i
fetale este puternic influenat de nutrienii i hormonii materni i axele somatotropice placento-
materno-fetale sunt fundamentale n modularea acestei interaciuni.
Mai multe malformaii specifice i afeciuni legate de sarcin pot aprea n fiecare faz.
Preconcepia, concepia, implantarea, placentaia i embrio i organogeneza sunt stadii ale
perioadei periconcepionale, care reprezint un pas critic n determinarea dezvoltrii fetale. Din
punct de vedere nutriional, alimentaia preconcepional afecteaz starea general de sntate a
femeii la vrsta fertil, prin urmare, potenialul ei reproductiv. Ulterior, nutriia matern
periconcepional influeneaz deopotriv stadiile incipiente i tardive ale sarcinii, afectnd
sntatea matern i dezvoltarea ftului pe parcursul ntregii sarcini.
Majoritatea programelor de suplimentare s-au concentrat pe rezultatele n ceea ce privete
ftul, mortalitatea perinatal, naterea prematur i greutatea redus la natere
(19)
.
Este foarte important distincia dintre efectele teratogene ale deficitelor vitaminice din
perioada de preconcepere deficitul de folai ce rezult n defecte de tub neural
(20, 21)
i deficitul
de iod ce determin instalarea cretinismului
(22)
i deficitele ce pot s apar n evoluia ulterioar a
sarcinii - retardul de cretere intrauterin
(23, 24)
, dar i alte complicaii legate de sarcin
(20, 24)
.
Aceast distincie este una extrem de important pentru c, n rile n curs de dezvoltare,
majoritatea sarcinilor sunt neplanificate, iar aderena gravidelor la suplimentarea cu folai, acizi
grai omega 3, magneziu este uneori deficitar
(25)
.

5






Figura 1.


6

Mai mult dect att, trebuie inut seama i de faptul c fructele i legumele erau mult mai
bogate n vitamine i minerale acum cteva decenii dect fructele i legumele din ziua de astzi.
Principalele cauze ale acestui trend nutriional sunt scderea calitii solului, forarea creterii,
grbirea coacerii. Din nefericire, fiecare generaie nou de fructe i legume rezistente la
duntori este cu adevrat mai puin benefic pentru sntatea uman dect cea anterioar.
Ca exemplu concludent, dac, n anul 1985, 100 grame de spanac conineau 62 mg de
calciu, n anul 1996, aceleai 100 grame de spanac mai conineau doar 19 mg de calciu (o
scdere dramatic de 69%)
(26)
, pentru ca n anul 2002 s mai rmn doar 15 mg. i acum
suntem n 2014, 12 ani mai trziu.



MINERALELE

Aportul necesar pentru minerale este prezentat n tabelul 2
(27)
.

Tabelul 2. Aportul necesar de minerale i vitamine recomandat zilnic pentru adolescenta
nsrcinat, femeia adult nsrcinat i femeia care alpteaz.
Sarcina Lactaie
Vrsta (ani) 14-18 19-50 14-18 19-50
Vitamine
liposolubile
Vitamina A 750 g 770 g 1200 g 1300 g
Vitamina D 5 g 5 g 5 g 5 g
Vitamina E 15 mg 15 mg 19 mg 19 mg
Vitamina K 75 g 90 g 75 g 90 g
Vitamine
hidrosolubile
Vitamina C 80 mg 85 mg 115 mg 120 mg
Tiamin 1.4 mg 1.4 mg 1.4 mg 1.4 mg
Riboflavin 1.4 mg 1.4 mg 1.6 mg 1.6 mg
Niacin 18 mg 18 mg 17 mg 17 mg
Vitamina B6 1.9 mg 1.9 mg 2 mg 2 mg
Folat 600 g 600 g 500 g 500 g
Vitamina B12 2.6 g 2.6 g 2.8 g 2.8 g
Minerale
Calciu 1300 mg 1000 mg 1300 mg 1000 mg
Sodiu 1.5 g 1.5 g 1.5 g 1.5 g
Potasiu 4.7 g 4.7 g 5.1 g 5.1 g
Fier 27 mg 27 mg 10 mg 9 mg
Zinc 12 mg 11 mg 13 mg 12 mg
Iod 220 g 220 g 290 g 290 g
Seleniu 60 g 60 g 70 g 70
Alte
Proteine 71 g 71 g 71 g 71 g
Carbohidrai 175 g 175 g 210 g 210 g
7

Fibre 28 g 28 g 29 g 29 g
Recomandrile privind aportul zilnic.
Food and Nutrition Bord of the Institute of Medicine (2008).


FI ERUL
Din cele aproximativ 1.000 mg de fier necesare pentru sarcina normal, n jur de 300 mg
sunt transferate activ ctre ft i placent i alte 200 mg se pierd prin variate ci normale de
excreie, n special n tractul gastrointestinal. Acestea sunt pierderi obligatorii care se produc
chiar dac mama are deficiene de fier. Creterea medie a volumului total de eritrocite circulante
- aproximativ 450 ml - necesit alte 500 mg, deoarece 1 ml de eritrocite conine 1.1 mg de fier.
Deoarece majoritatea cantitii de fier este utilizat n a doua parte a sarcinii, necesarul de fier
devine mai mare dup jumtatea sarcinii i atinge ntre 6-7 mg pe zi
(28)
. Aceast cantitate nu este
de obicei disponibil n depozitele de fier stocat la majoritatea femeilor i creterea optim a
volumului eritrocitar matern nu se va dezvolta fr suplimentarea fierului. Fr suplimentare,
concentraia hemoglobinei i a hematocritului scade apreciabil pe msur ce volumul de snge
crete. n acelai timp, producerea de globule roii fetale nu este afectat deoarece placenta
transfer fier chiar atunci cnd mama are anemie cu deficien sever de fier. n cazurile severe
s-au documentat valori ale hemoglobinei pn la 3g/dl i hematocrit de 10%. Reiese faptul c
suma dintre fierul din alimentaie mpreun cu cel mobilizat din depozite va fi insuficient pentru
a ndeplini necesarul impus de sarcin. Dac gravida nonanemic nu primete supliment de fier,
concentraia seric de fier i feritin va scdea n a doua jumtate a sarcinii. La nceputul sarcinii,
creterea cantitii de fier i a feritinei serice se datoreaz necesarului minim de fier combinat cu
balana pozitiv de fier din cauza amenoreei.
Academia American de Pediatrie i Colegiul American de Obstetric i Ginecologie
(2007) susin recomandarea ca cel puin 27 mg de fier feros s fie administrate zilnic gravidei.
Aceast cantitate este coninut n majoritatea vitaminelor prenatale
(9)
.
Scott i colaboratorii (1970) au stabilit c o cantitate de 30 mg de fier elemental furnizat
ca gluconat feros, sulfat sau fumarat i luat zilnic n a doua jumtate a sarcinii asigur suficient
fier pentru a ndeplini necesitile sarcinii i a proteja depozitele de fier preexistente. Aceast
cantitate va acoperi de asemenea necesarul de fier pentru lactaie. Gravida va beneficia de 60
pn la 100 mg de fier pe zi dac este supraponderal, dac are sarcin gemelar, dac ncepe
suplimentarea trziu n sarcin, ia fier neregulat sau dac are un nivel de hemoglobin sczut.
Deoarece necesarul de fier este sczut n primele patru luni de gestaie, nu este necesar
suplimentarea cu fier n aceast perioad. Abinerea n suplimentarea fierului n primul trimestru
de sarcin evit riscul de grea i vrsturi
(29)
. Ingestia de fier nainte de culcare sau pe stomacul
gol favorizeaz absorbia i pare s minimizeze posibilitatea apariiei reaciilor adverse
gastrointestinale. Principala surs de fier din alimentaie este sub form de fier nonhem, care are
o tendin puternic de a interaciona cu alte componente din mncare. n medie, doar 7% din
fierul nonhem este absorbit. Fierul malic este forma hem, care este mult mai puin influenat de
ali factori din diet i este absorbit ntr-o cantitate mai mare din alimentaie; fiind forma cu cel
mai nalt grad de asimilare.
Bioaccesibilitatea n combinaie cu absorbia actual definete biodisponibilitatea. Este
important a se face distincia ntre aceti termeni deoarece bioaccesibilitatea este adesea
8

determinat doar ca fraciunea de fier solubil indiferent de absorbia activ. Fierul malic este
absorbit ca un complex i astfel este mai puin influenat de mediu.
Suplimentele ce contin fier au un dezavantaj, in special la gravide, determinnd apariia
constipaiei sau accentund constipaia obinuit asociat sarcinii. Astfel, exist formule
vitaminice pentru administrare n perioada prenatal care nu au n compoziie fier, pentru a
nltura acest dezavantaj, ns acestea au un risc crescut de anemie. O opiune nou o reprezint
fierul combinat cu acidul malic care formeaz complexul fier malic. Acesta are o absorbie
crescut i nu provoac constipaie.
Sursele nutriionale de fier sunt reprezentate de: carnea de pasre, cereale, pine i
legumele verzi.

I ODUL

n ciuda progresului considerabil raportat n ultimii 25 de ani, deficitul de iod continu s
reprezinte unul dintre cele mai frecvente deficite la nivel mondial astzi.
O cantitate adecvat de iod este necesar pentru dezvoltarea neurologic fetal nceput
la scurt timp dup concepie. S-a sugerat c exist o relaie doz-rspuns, astfel nct s-a observat
un impact neurologic crescut pe msur ce deficiena de iod se agraveaz i suplimentarea cu iod
poate preveni acest grad de deteriorare. Organizaia Mondial a Sntii estimeaz c cel puin
150 de milioane de oameni din lumea ntreag au diferite grade de leziuni cerebrale din cauza
deficienei de iod, care ar fi putut fi prevenite
(30)
. Efectele adverse asupra dezvoltrii timpurii a
sistemului nervos sunt n general ireversibile i au implicaii serioase asupra capacitii mentale
n etapele urmtoare ale vieii.
Dei este ndoielnic faptul c o deficien uoar cauzeaz deteriorare intelectual,
suplimentarea previne gua fetal
(31)
. Invers, deficiena sever este frecvent asociat cu leziuni
ntlnite n cretinismul endemic
(32)
. Dei necuantificat, se presupune c deficitul moderat de iod
are efecte variate i intermediare asupra funciei intelectuale i psihomotorii
(33)
.
Spre sfritul ultimului trimestru de sarcin, ca rspuns la creterea concentraiei
gonadotropinei corionice umane (hCG) au loc o cretere a nivelului de T4 matern i un declin al
TSH-ului, mecanism care are loc pentru asigurarea unui nivel corespunztor de fT4 ctre ft n
aceast perioad
(34, 35)
.
Chiar dac la nceputul celui de-al doilea trimestru de sarcin tiroida fetal ncepe
producerea de hormoni, dezvoltarea complet a sistemului vascular pituitaro-portal nu se
finalizeaz dect n sptmnile 18-20 de sarcin
(36)
. Al doilea stagiu de dezvoltare a hormonilor
tiroidieni presupune neurogeneza, migrarea neuronilor, creterea axonal, ramificarea dendritic
i sinaptogeneza, diferenierea celulelor gliale, migrarea acestora i declanarea procesului de
mielinizare
(2)
. Al treilea stadiu de dezvoltare ncepe postpartum.
Chiar dac nivelul de T4 fetal crete pe msur ce sarcina avanseaz, rezervele tiroidiene
fetale sunt sczute, iar tiroida fetal nu ajunge la maturitate pn la natere, motiv pentru care
hormonii tiroidieni materni contribuie la susinerea concentraiei hormonilor tiroidieni fetali pn
la natere. Nu este o surpriz aadar c nivelurile sczute de T4 fetal declanate de un aport
insuficient din partea mamei sunt responsabile de unele dintre deficitele cognitive care apar n
cazul acestor copii
(34)
.
Pentru ca gravida s poat produce necesarul de hormoni tiroidieni pentru susinerea
ftului, este necesar o cretere cu pn la 50% a aportului de iod
(37)
. Un aport redus de iod din
diet poate declana deficite materne ce duc mai departe la deficite fetale. Cu toate acestea,
9

mama i ftul rspund diferit la aceast situaie, mama rmnnd cu valori normale ale
hormonilor tiroidieni, dar ftul devenind hipotiroidian
(35)
. Mamele cu deficit de iod, dar care
rmn totui n stadiul de eutiroidie trec prin dou procese n primul rnd, o diminuare a
nivelurilor de TSH i n al doilea rnd, tiroida rspunde la aceast stare de relativ deficit prin
mimarea strii de negravidie creterea captrii de iod, sinteza preferenial de T3 fa de T4,
hiperplazie i eventual gu. Aadar, mama va rmne cu valori n limite normale ale hormonilor
tiroidieni att timp ct valorile TSH i T3 sunt n limite considerate normale. n astfel de situaii
poate s apar hipotiroxinemia localizat n zone specifice din creierul ftului, considerat
responsabil de afectarea dezvoltrii neurologice ntlnit n deficitul de iod
(38)
.
Se recomand utilizarea srii iodate i a produselor de panificaie iodate pe parcursul
sarcinii pentru a compensa necesitile fetale crescute i pierderile materne de iod. Totui,
aportul de iod a sczut semnificativ n ultimii 15 ani i n unele zone este probabil inadecvat.
Institutul de Medicin (2001) recomand ca aportul zilnic de iod s fie de 220 g/zi
pentru gravid i de 290 g/zi pentru femeia care alpteaz
(39)
. Suplimentarea iodului naintea
sarcinii previne morbiditatea neurologic datorat deficienei severe. Administrat dup sarcin,
realizeaz parial aceast prevenie
(40)
. Asociaia American a Tiroidei a recomandat
suplimentarea alimentaiei gravidei i a femeii care alpteaz cu 150 g de iod adugate n
vitaminele prenatale
(41)
. S-a sugerat c deoarece majoritatea cazurilor de hipotiroxinemie
matern din lumea ntreag sunt legate de deficitul relativ de iod, suplimentarea acestuia poate
anula nevoia de a lua n considerare tratamentul cu tiroxin la aceste femei
(42)
. Teng i
colaboratorii au concluzionat c aportul excesiv de iod - definit ca >300 mg/zi - poate conduce la
hipotiroidism subclinic i la tiroidit autoimun
(43)
.

CALCI UL

Calciul este important n sarcin i alptare pentru dezvoltarea fetal i pentru producerea
de lapte matern. n timpul sarcinii crete absorbia de calciu din intestin, revenind la normal n
timpul alptrii.
Dezvoltarea fetal impune o cerin semnificativ homeostaziei calciului matern. De
exemplu, scheletul fetal strnge aproximativ 30 g pn la termen, dintre care 80% este depozitat
pe parcursul celui de-al treilea trimestru. Aceast cerin este n mare parte ndeplinit prin
dublarea absorbiei intestinale materne de calciu, absorbie mediat n parte de ctre 1,25
dihidroxivitamina D3
(44)
.
Pe parcursul alptrii, cnd se secret 120 pn la 500 mg de calciu n laptele matern,
calciul este mobilizat din oase, reprezentnd un stres important pentru sistemul osos al mamei
(45)
.
El poate fi mobilizat din scheletul matern pentru a satisface cerina mare pentru dezvoltarea
fetal ctre finalul gestaiei i pentru producerea laptelui matern n timpul alptrii. De aceea,
aportul alimentar suficient de calciu este necesar pentru a preveni depleia n exces de la mam.
Acest lucru este n mod particular important la adolescentele nsrcinate, la care oasele sunt nc
n dezvoltare
(46)
.
Produsele lactate sunt surse bune de calciu (de exemplu: 250 ml de lapte conin 285 mg
de calciu, 200 g de iaurt conin 340 mg de calciu).




10

ZI NCUL

Zincul i enzimele zinc-dependente sunt implicate n majoritatea proceselor metabolice
importante. Zincul se gsete din abunden n carne, fructe de mare, legume, cereale integrale.
Deficitul sever de zinc poate duce la scderea apetitului, cretere suboptimal, la
afectarea vindecrii rnilor i chiar la nanism i hipogonadism. Poate de asemenea s determine
o boal a pielii, acrodermatit enteropatic, ca rezultat al unui deficit sever congenital de zinc.
Dei nu a fost stabilit clar nivelul suplimentrii cu zinc care este sigur pentru gravid, aportul
zilnic recomandat este de 12 mg.
Goldenberg i colaboratorii au repartizat aleatoriu 580 de femei nevoiae n 2 grupuri: un
grup care primea zilnic suplimente cu 25 mg de zinc, celuilalt grup fiindu-i administrat placebo.
Nivelul de zinc plasmatic era semnificativ crescut la femeile care primeau suplimente cu zinc.
Copiii nscui de femeile care primiser zinc erau puin mai mari - o cretere medie de 125 g - i
aveau o uoar cretere a circumferinei craniene - n medie 4 mm
(47)
.
Later, Osendarp i colaboratorii au administrat aleator unui grup de 420 de femei din
Bangladesh fie 30 mg de zinc pe zi, fie placebo ntre 12 i 16 sptmni pn la natere. Dei
suplimentarea cu zinc nu a mbuntit greutatea la natere, copiii cu greutate sczut la natere
ai mamelor care au primit zinc au avut risc sczut de diaree acut, dizenterie i impetigo.

MAGNEZI UL

Nu s-a demonstrat deficitul de magneziu ca o consecin a sarcinii. n mod sigur n timpul
bolii prelungite fr aport de magneziu, nivelul plasmatic poate deveni extrem de sczut, aa cum
ar fi n absena sarcinii. S-a observat deficit de magneziu n timpul sarcinii complicate de
consecinele interveniei chirurgicale anterioare de bypass intestinal.
Sibai i colaboratorii au administrat aleator unui grup de 400 de primipare normotensive
fie suplimente cu 365 mg de magneziu, fie tablete placebo ntre 13 i 24 de sptmni.
Suplimentarea magneziului nu a mbuntit prognosticul gravidelor.

SODI UL I POTASI UL

n timpul sarcinii normale sunt reinute aproximativ 1000 mEq de sodiu i 300 mEq de
potasiu
(48)
. Dei filtrarea glomerular a sodiului i potasiului este crescut, excreia acestor
electrolii rmne neschimbat pe parcursul sarcinii ca rezultat al resorbiei tubulare sporite
(49)
.
Dei acumularea total de sodium i potasiu crete, concentraia seric este uor sczut
din cauza volumului plasmatic crescut. Totui, rmn foarte aproape de limitele normale pentru
femeile negravide
(50)
.

FLUORUL

Nu exist dovezi c suplimentarea fluorului n sarcin este benefic
(8)
. Maheshwari i
colaboratorii au concluzionat c metabolismul fluorului nu este alterat sensibil n sarcin
(51)
.
Suplimentele de fluor ingerate de femeile care alpteaz nu cresc concentraia de fluor n
laptele matern
(52)
.


11

ALTE MI NERALE

Cuprul, seleniul, cromul i manganul au roluri importante n funcionarea anumitor
sisteme enzimatice. n general, majoritatea sunt furnizate de o diet echilibrat. Au fost
identificate totui deficiene severe geochimice de seleniu (de exemplu n zone din China).
Deficitul sever se manifest printr-o cardiomiopatie frecvent fatal la copii i femei de vrsta
reproducerii, ce evolueaz cu insuficien cardiac i edem pulmonar (boala Keshan). A fost
menionat i toxicitatea seleniului din suprasuplimentare. Sursele alimentare cele mai bogate n
cupru includ: crustaceele, nucile, seminele, legumele, trele i germenii de cereale, ficatul i
organele. Suplimentarea seleniului ar trebui luat n considerare n zonele unde este comun
boala Keshan sau acolo unde apare deficitul de iod i seleniu mpreun. Nu s-a stabilit doza care
este sigur pentru gravid, se recomand 60 g/zi n perioada sarcinii.
Cuprul ndeplinete mai multe roluri biologice, fiind implicat n formarea esutului
conjunctiv, n metabolismul fierului, funcia cardiac, funcia imunologic i n dezvoltarea
sistemului nervos central. n mod interesant sunt n dezbatere noi perspective despre rolul
fierului i al cuprului n dezvoltarea neurocognitiv i neurocomportamental pe parcursul
ultimelor dou trimestre de gestaie i despre consecinele pe termen lung ale deficitului acestor
minerale n perioada perinatal. Echilibrul dintre cupru i fier asigur dezvoltarea
corespunztoare a creierului, deficiena de fier producnd hipomielinizare. Deoarece nu s-a
observat deficit de cupru n sarcin, nu este necesar suplimentarea acestuia. Totui, dac se
administreaz suplimente cu zinc persoanelor cu aport sczut de cupru, ar trebui administrat i un
supliment de cupru pentru a compensa interaciunea zinc-cupru i Institutul American de
Medicin recomand administrarea a 2 mg de cupru atunci cnd se utilizeaz un supliment de
zinc. Aceasta este cantitatea utilizat n preparatele comerciale prenatale cu multinutrieni fr
nici un efect advers.
Deficitele de crom, mangan, molibden sunt practic necunoscute n sarcin.

ACIDUL DOCOSAHEXAENOIC (DHA)

Organizaia Mondial a Sntii estimeaz c tulburarea depresiv major va deveni a
doua cauz de dizabilitate n ntreaga lume pn n 2020, fiind precedat doar de boala cardiac
ischemic. Bazat pe studiile epidemiologice, societile cu un consum crescut de pete care
conine cantiti nalte de acizi grai omega-3 polinesaturai par s aib o prevalen mai sczut
a tulburrii depresive majore. Acest rezultat sugereaz o legtur ntre aceti acizi i patogeneza
depresiei.
Acizii grai polinesaturai sunt clasificai n omega-3 i omega-6. La nivelul sistemului
nervos central, membrana celulei neuronale conine concentraii nalte de acizi grai
polinesaturai omega, dintre care unii nu pot fi sintetizai i de aceea trebuie s fie obinui din
alimentaie. Anomaliile n compoziia de acizi grai polinesaturai din membranele celulare pot
altera microstructura membranar cauznd traducerea anormal a semnalului i dezordine
imunologic, crescnd riscul de dezvoltare a depresiei. Exist studii care evideniaz c structura
acizilor grai polinesaturai poate varia n diferite tulburri psihiatrice majore. Niveluri sczute
de acizi grai omega-3, incluznd acidul eicosapentaenoic i docosahexaenoic (DHA), au fost
raportate n plasm i membranele globulelor roii la pacienii cu boli psihiatrice. De aceea s-a
ridicat ipoteza c acizii grai omega-3 pot avea efect antidepresiv.
12

n 1999, un trial preliminar efectuat de Stoll a artat c acizii grai omega-3 au
mbuntit prognosticul la patru luni al unor pacieni cu tulburare bipolar
(53)
. S-a raportat c
monoterapia cu acizi grai omega-3 are efecte antidepresive la pacieni cu tulburri depresive
majore rezistente la tratament, la femei cu depresie postpartum, la femei gravide cu depresie
major i n schizofrenie
(54)
. Doza acidului ecosapentaenoic nu a modificat semnificativ eficiena
antidepresiv.
Depresia este o afeciune comun care afecteaz 10-15% dintre femeile aflate n perioada
postpartum. Depresia postpartum perturb devreme interaciunea mam-copil i constituie un
factor de risc pentru dezvoltarea timpurie a copilului. Depresia matern se asociaz cu o
depreciere a abilitii sau motivaiei mamei de a se sincroniza cu statusul emoional al copilului
su. n consecin, copiii mamelor depresive sunt mai susceptibili la a exprima dificulti n
dezvoltarea emoional i social din timpul copilriei, precum i ntrziere cognitiv i socio-
emoional
(55)
. n plus, chiar nivelurile subclinice de depresie matern pot afecta ateptrile
copilului fa de comportamentul contingent al mamei
(56)
.
Un studiu caz-control efectuat n Marea Britanie a gsit o inciden de 3 ori mai mare a
depresiei la femeile aflate n primele 5 sptmni dup natere, comparativ cu femei care nu au
fost niciodat nsrcinate sau nu au nscut un copil n ultimele 12 luni
(57)
. n mod similar, un
studiu norvegian care a comparat femei postpartum i non-postpartum a evideniat o cretere de
aproape 2 ori a riscului de depresie postpartum
(58)
.
Este foarte important identificarea factorilor care se asociaz cu depresia postpartum
pentru a face posibil prevenia. Factorii de risc pentru depresia postpartum includ contribuia
psihologic (istoric de depresie, depresie i anxietate prenatal, evenimente de via stresante,
relaii maritale deficitare, lipsa suportului social), social (statut socio-economic sczut, statutul
marital, sarcin neplnuit/nedorit) i biologic
(59)
. Pe parcursul sarcinii, unii dintre aceti
factori sunt mai uor de modificat dect alii. O schimbare n alimentaie, de exemplu prin
introducerea petelui gras, este mai fezabil dect modificarea statutului socio-economic.
Recent, atenia a fost ndreptat ctre ipoteza c un aport sczut de fructe de mare n
sarcin poate reprezenta un factor de risc pentru depresia postpartum. Fructele de mare constituie
o surs alimentar unic de acizi grai omega-3 i o parte natural a unei alimentaii sntoase i
echilibrate care este deosebit de important n sarcin.
Dup fertilizare, depozitele materne de acid docosahexaenoic (DHA) scad progresiv dac
nu sunt compensate prin aportul alimentar din fructe de mare i suplimente. Recomandrile
norvegiene sunt de a mnca pete de 2-3 ori pe sptmn. n plus este recomandat ca femeile s
continue consumul de pete n sarcin
(60)
. Alte surse de acizi grai polinesaturai omega-3 cum ar
fi uleiul din semine de in i uleiul de rapi conin acid -linoleic (ALA) care trebuie s fie
convertit n acid eicosapentaenoic (EPA) cu lan lung i apoi n DHA pentru a deveni util. De
aceea este de preferat consumarea acizilor grai polinesaturai omega-3 sub form de EPA i
DHA, deoarece abilitatea corpului uman de a sintetiza EPA i DHA din ALA este limitat.
ntr-un studiu populaional efectuat n Norvegia s-a demonstrat c un nivel sczut de
omega-3 la sfritul sarcinii este asociat cu un scor de depresie mai mare n primele trei luni
postpartum (scala de depresie postnatal Edinburgh)
(61)
.
DHA joac un rol extrem de important n dezvoltarea timpurie a sistemului nervos al
ftului i nou-nscutului, contribuind ulterior i la dezvoltarea cognitiv a copilului. Pe parcursul
celui de-al treilea trimestru de sarcin, volumul creierului crete cu aproximativ 260% i cu
aproximativ 175% n primul an de via
(62)
. Creierul uman este alctuit dintr-un procent de 50-
60% lipide, din care 33% reprezint numai DHA din totalul de acizi grai de la nivelul substanei
13

cenuii
(62-64)
. Mai mult dect att, pentru c dezvoltarea vizual este o extensie a dezvoltrii
creierului, este important de reinut c DHA reprezint 3065% din totalul de acizi grai din
membranele specializate ale ochiului
(63, 64)
. Studiile recente atest c acumularea de DHA la
nivelul creierului accelereaz rapid ncepnd cu a 25-a sptmn de sarcin i continu
progresiv pn spre vrsta de 2 ani
(65)
.
Nou-nscuii cu vrste ntre 12 i 18 luni ai mamelor cu nivel crescut de DHA la nivelul
hematiilor n timpul sarcinii i alptrii manifest un nivel ridicat de atenie i o distractibilitate
redus comparativ cu nou-nscuii ale cror mame au avut un nivel sczut de DHA
(66)
.
In utero, necesarul crescut de DHA este obinut prin transferul de LCPUFAs prin
intermediul placentei, DHA avnd o rat de transfer preferenial
(16)
. Dup natere, chiar dac
sugarul poate sintetiza singur DHA pornind de la precursorul su alfa-linolenic, necesitatea
suplimentrii continu din cauza variabilitii foarte mari a ratei de conversie i a gradului sczut
de eficien a acestuia
(67)
.
Este unanim acceptat c laptele matern este standardul de aur n ceea ce privete dieta
sugarului i c ar trebui folosit ori de cte ori este posibil. Acidul docosahexaenoic este o
component a laptelui matern care ns poate varia ca i nivel n funcie de dieta mamei
(68)
. Din
nefericire, n compoziia laptelui matern se gsete doar aproximativ 0.29% DHA, aspect care
dovedete necesitatea suplimentrii pentru a nu pierde din potenialele beneficii funcionale -
potenarea dezvoltrii cognitive, vizuale i de limbaj ale administrrii de DHA
(69)
.
Studiile atest c administrarea de DHA i EPA ncepnd cu sptmna 18 de sarcin i
pn n luna a treia postpartum duce la creterea semnificativ a nivelului de DHA din laptele
matern
(70)
. Testele de inteligen ale copiilor (dup 4 ani) au artat un IQ crescut n cazul celor cu
un aport sporit de DHA
(71)
.
Ceea ce este important de reinut este c suplimentarea dietei cu ulei de semine nu
asigur necesarul de DHA din laptele matern, plasm i hematii
(72)
.

n concluzie, suplimentarea cu DHA:
contribuie la dezvoltarea cognitiv i vizual normal att in utero, ct i n primul an de
via
(64)

contribuie la creterea capacitii copilului de adaptare la medii noi
(73)

contribuie la creterea nivelurilor de DHA din laptele i sngele matern creterea
nivelurilor de DHA din sngele fetal
(74)

potenarea dezvoltrii psihomotorii (coordonarea mn-ochi) la vrsta de 2,5 ani
(70)

potenarea capacitii de concentrare i potenarea ateniei (la vrsta de 5 ani)
(70)



VITAMINELE

VI TAMI NELE LI POSOLUBI LE

Concentraiile sanguine de vitamina A scad progresiv pe parcursul sarcinii din cauza
hemodiluiei i exist dovezi c aportul alimentar inadecvat de vitamina A poate de asemenea s
scad concentraia
(75)
. Metabolitul activ al vitaminei D (1,25-dihidroxicalciferol) crete n
sarcin, n timp ce forma inactiv (25-hidroxicalciferol) scade
(76)
. Concentraiile de vitamina E
cresc pe parcursul sarcinii, probabil din cauza strii hiperlipemiante asociate sarcinii
(77)
.

14

VI TAMI NA A

Deficiena de vitamina A afecteaz aproximativ 19 milioane de femei nsrcinate,
majoritatea din regiuni din Africa i Asia de Sud-Est. n timpul sarcinii, vitamina A este esenial
pentru sntatea mamei i pentru dezvoltarea ftului. Vitamina A este important pentru divizia
celular, creterea i maturarea organelor i scheletului fetal, meninerea sistemului imun n
aprare mpotriva infeciilor, dezvoltarea vederii ftului i pentru meninerea sntii vizuale a
mamei i a vederii pe timpul nopii. Sursele alimentare de provitamina A includ vegetale cum ar
fi: morcov, dovleac, papaya, ulei de palmier rou; lapte integral, iaurt, brnz, ficat, ulei de pete.
Suplimentarea vitaminei A n sarcin ca parte a ngrijirii de rutin antenatale nu este
recomandat pentru prevenirea mortalitii i a morbiditii materne i fetale. n zonele unde
deficitul de vitamina A este o problem de sntate public sever, suplimentarea vitaminei A n
sarcin este recomandat pentru prevenirea nictalopiei. Deficitul de vitamina A este asociat i cu
creterea riscului de mortalitate maternal, natere prematur, retard de cretere intrauterin,
greutate mic la natere i hemoragia antepartum datorat dezlipirii de placent. Deficitul de
vitamina A reduce numrul de limfocite, cantitatea de esut limfoid, complementul, funciile
celulelor T, numrul celulelor natural killer, imunoglobulinele G i E antigen specifice, numrul
celulelor T helper 2 i crete sinteza de interferon .
Dei gravida este susceptibil la deficitul de vitamina A pe parcursul gestaiei, acesta este
mai comun n al treilea trimestru din cauza dezvoltrii fetale accelerate i a creterii fiziologice a
volumului sanguin pe parcursul acestei perioade
(78)
. n cazul gravidei cu deficit moderat de
vitamina A, ftul poate obine nc o cantitate suficient de vitamina A pentru a se dezvolta
corespunztor, dar acest lucru este posibil pe seama depozitelor materne de vitamina A. Deficitul
de vitamina A apare de asemenea n timpul perioadelor n care rata bolilor infecioase este nalt
i/sau n sezoanele cnd sursele alimentare bogate n vitamina A sunt limitate. Prevalena
nictalopiei (o consecin a deficitului de vitamina A) este mai ridicat n trimestrul al treilea de
sarcin i populaiile cu o prevalen mai mare sau egal de 5% sunt considerate a avea o
problem de sntate public semnificativ cu privire la deficitul de vitamina A
(79)
. n prezent se
estimeaz c 9,8 milioane de femei nsrcinate din ntreaga lume sunt afectate de nictalopie
(79)
.
Exist unele indicaii c suplimentarea cu doze mici de vitamina A administrate zilnic sau
sptmnal ncepnd cu trimestrul al doilea sau al treilea pot reduce severitatea declinului
nivelurilor de retinol seric matern ctre sfritul sarcinii precum i a simptomelor de nictalopie.
Deficitul de vitamina A este definit ca scderea concentraiei de retinol seric sub 20 g/dL.
Dintr-un studiu a reieit c este necesar suplimentarea timp de 12 sptmni pentru a preveni
scderea nivelurilor de retinol seric
(80)
.
n unele ri, vitamina A este disponibil n multiple formule vitaminice pentru ngrijire
prenatal. Cnd este administrat singur, componentele utilizate cel mai frecvent sunt retinil
palmitat i retinil acetat sub form de tablete sau soluii uleioase. Forme alternative de
administrare sunt reprezentate de uleiuri din ficat de pete, -caroten i o combinaie de -
caroten i vitamina A. Dozele recomandate de vitamina A sunt n general bine tolerate de
gravide; totui vitamina A poate deveni toxic pentru mam i ftul ei cnd nivelul de aport
depete 10.000 UI/zi sau 25.000 UI/sptmn
(81)
. -carotenul, un precursor al vitaminei A,
poate fi preferat fa de suplimentele cu vitamina A la gravid, deoarece excesul de -caroten nu
este cunoscut s cauzeze defecte la natere
(82)
.
Simptomele toxicitii acute cu vitamina A includ: ameeal, grea, vrstur, cefalee,
vertij, vedere nceoat, reducerea coordonrii musculare, exfoliere tegumentar, scdere
15

ponderal i fatigabilitate. Toxicitatea rezult n general din ingestia exagerat de suplimente ce
conin vitamina A, dar i aportul crescut de cantiti mari de ficat poate duce la toxicitate din
cauza coninutului crescut n vitamina A (nu n rile cu deficit de vitamina A).
Nu s-a demonstrat nici un beneficiu n administrarea suplimentelor cu vitamina A n
populaiile n care aportul obinuit de vitamina A depete cel puin de trei ori doza zilnic
recomandat (800 g/zi).


VI TAMI NA D

Cerinele de vitamina D pot fi ndeplinite dac pielea este expus suficient la lumina
soarelui, dar eficacitatea expunerii variaz n funcie de suprafaa pielii expuse, de durata
expunerii, de latitudine, sezon i de pigmentarea pielii.
Deficitul de vitamina D este rar, dar tetania neonatal, rahitismul fetal i dezvoltarea
anormal a dentiiei au fost raportate n zonele unde este prezent deficitul de vitamina D
(83)
.
Deficitul apare n populaiile n care femeile sunt inute n purdah, cu expunere limitat la lumina
soarelui.
Vitamina D pare s joace pe parcursul sarcinii un rol important n dezvoltarea scheletului
fetal, n formarea smalului dinilor i n creterea i dezvoltarea fetal general. Mannion i
colaboratorii, comparnd parametrii de cretere la nou-nscuii cu aport matern de lapte i
vitamina D pe parcursul sarcinii, au gsit o asociere ntre aportul de vitamina D n sarcin i
greutatea la natere. Ei au raportat c fiecare 40 UI (1 g) de aport matern de vitamina D n plus
au fost asociate cu o cretere de 11 g a greutii la natere
(84)
. Pawley i Bishop n studiul lor pe
108 gravide au gsit o asociere semnificativ ntre concentraia de 25 hidroxi vitamina D n
cordonul ombilical i circumferina cranian la 3 i 6 luni postnatal
(85)
. Maghbooli i
colaboratorii au descoperit un diametru semnificativ mai mare al fontanelei posterioare la nou-
nscuii din mame cu deficit de vitamina D (definit ca nivel de 25 hidroxi vitamina D sub 14
ng/mL) comparativ cu nou-nscuii mamelor care nu aveau acest deficit
(86)
. Dincolo de cretere,
studii recente pe nou-nscui urmrii prospectiv pentru infecii virale acute i broniolit cu
virus respirator sincitial sprijin premisa c aceste stri de deficien au un impact major asupra
sntii nou-nscutului i sugereaz un rol mai important al vitaminei D dincolo de sntatea
osoas
(87)
.
McGrath continu s investigheze dac deficitul de vitamina D din perioada fetal i din
prima parte a copilriei are efecte pe termen lung asupra proceselor implicate n bolile adultului
de mai trziu, cum ar fi modificrile anatomice ale creierului, schizofrenia, scleroza multipl,
anumite cancere, boala cardiovascular i diferite boli autoimune cum sunt lupusul i diabetul
(88)

(figura 2).
Este cunoscut faptul c nou-nscuii mamelor care au avut deficit de-a lungul sarcinii vor
atinge un nivel de deficien mai rapid i mai sever dect cei ce provin din mame fr deficit
(89)
.
Nivelurile circulante crescute de 25(OH)D au fost legate de mbuntirea metabolizrii
glucozei n organism i de mbuntirea funciei celulelor beta
(90)
i de reducerea riscului unei
liste lungi de boli cum ar fi: boala cardiovascular, scleroza multipl, artrita reumatoid, lupusul
eritematos sistemic, diabetul tip 1 i 2 i diferite neoplasme
(91)
.
n ceea ce privete sigurana, expunerea la lumina soarelui este superioar suplimentrii
orale. Nimeni nu s-a intoxicat cu vitamina D n urma expunerii la soare; dar ingestia de prea
16

mult vitamina D poate cauza toxicitate. La adult, se pare c limita superioar a tolerabilitii
vitaminei D este reprezentat de un consum zilnic de aproximativ 10.000 UI/zi
(92)
.
Cantitatea de lumin solar suficient pentru a obine necesarul de vitamina D variaz n
funcie de o serie de factori cum ar fi: momentul zilei, perioada anului, latitudine, gradul
pigmentrii pielii, tipul de mbrcminte, suprafaa de corp expus i indicele de mas
corporal
(93)
.
O doz zilnic de 400 UI vitamina D (10 g/dL) nu aduce modificri semnificative
asupra concentraiei circulante de 25(OD)D
(94)
. ntrebarea este: ce aport de vitamina D este
necesar pentru a menine sau de preferat a mbunti statutul nutriional referitor la aceast
vitamin al adultului n general i al femeii gravide sau care alpteaz n special? Aceasta este o
ntrebare tiinific complex la care studii recente bine controlate au ncercat s gseasc nite
rspunsuri. n primul rnd se pune problema care este concentraia circulant normal de
25(OH)D n populaia adult? Date preluate din Laboratoarele Mayo Medical In Rochester, MN,
indic limitele normale ntre 18 i 80 ng/mL
(95)
. Cu fiecare 40 UI (1g) de vitamina D n plus,
nivelul de 25(OH)D circulant crete cu 0,28 ng/mL n 5 luni. Studii recente arat c sunt
necesare doze peste 1.000 UI vitamina D/zi pentru a obine o concentraie normal de 25(OH)
circulant
(92, 96)
.


n timp ce mai rmn multe aspecte de descoperit i despre efectele vitaminei D asupra
mamei i ftului su, exist suficiente dovezi pentru a susine premisa c deficiena ei nu este
benefic. Studii riguroase randomizate sunt necesare n continuare pentru a evalua rolul
suplimentrii vitaminei D n sarcin. Cercetrile suplimentare ar trebui s evalueze dac o
cretere a concentraiei serice de 25(OH)D se asociaz cu mbuntirea prognosticului materno-
fetal n populaiile cu grade diferite ale indicelui de mas corporal i ale pigmentrii pielii.
17

Pentru a elabora politica de informare sunt necesare date despre: cea mai eficient i sigur doz
de administrare; modul de administrare (zilnic, intermitent sau n doz unic), momentul iniierii
suplimentrii, efectul vitaminei D n combinaie cu alte vitamine i minerale.

VI TAMI NA E

Vitamin liposolubil cu proprieti antioxidante, vitamina E se gsete n nuci, uleiul
vegetal, cereale i broccoli.
Deficitul de vitamina E este rar ntlnit la adulii sntoi i a fost caracterizat pentru
prima dat la prematuri, nou-nscui cu greutate mic la natere i la cei cu tulburri de absorbie
pentru grsimi. Simptomele raportate ale deficienei includ anemie hemolitic, reticulocitoz,
hiperbilirubinemie, niveluri sczute ale hemoglobinei i neuropatie periferic
(97)
. Deficitul de
vitamina E este exacerbat n prezena suprancrcrii cu fier i a unei diete foarte bogate n acizi
grai polinesaturai.
Vitamina E funcioneaz ca un antioxidant n faza lipidic, protejnd acizii grai
fosfolipidici de oxidare de ctre radicalii liberi de oxigen (molecule reactive de oxigen),
stabiliznd astfel membranele celulare. Ca antioxidant, vitamina E ajut la prevenirea stresului
oxidativ, care este caracterizat printr-un exces de radicali liberi asociat cu un nivel sczut de
antioxidani disponibili. Vitamina E interacioneaz sinergic cu vitamina C, un antioxidant
hidrosolubil, vitamina C ajutnd la conversia vitaminei E oxidate la forma sa util. Se cunosc
puine informaii despre alte poteniale funcii ale vitaminei E, deoarece majoritatea studiilor s-au
concentrat pe proprietile antioxidante.
n timpul sarcinii, stresul oxidativ a fost implicat n desfurarea preeclampsiei i propus
ca fiind implicat n restricia de cretere intrauterin i n ruptura prematur a membranelor. De
asemenea a mai fost implicat n multe afeciuni comune prematurilor cum ar fi: boala cronic
pulmonar, hemoragia intraventricular, leucomalacia periventricular, retinopatia de
prematuritate, enterocolita necrozant i displazia bronhopulmonar.
Vitamina E pare s aib o toxicitate sczut la om. Totui sunt puine dovezi despre
sigurana administrrii vitaminei E n sarcin. n ciuda lipsei de dovezi cu privire la sigurana
administrrii, Comisia de Nutriie a Institutului American de Medicin a stabilit o limit
superioar tolerabil a ingestiei de vitamina E n sarcin de 1.000 mg pe zi. La femeile adulte
fr sarcin trialuri clinice controlate nu au demonstrat existena de efecte adverse considerabile
la administrarea de vitamina E n doze variate. Studii observaionale au raportat efecte adverse
precum fatigabilitate, slbiciune, creatinurie, dermatit, reducerea funciei tiroidiene, creterea
excreiei de androgen urinar, reducerea aciunii leucocitelor i alterarea factorilor coagulrii,
rezultnd creterea sngerrilor la indivizii cu deficit de vitamina K. Mecanismele care conduc la
alterarea factorilor coagulrii sunt neclare; totui s-a raportat c vitamina E ar potena efectul
terapiei anticoagulante (de exemplu cu warfarin). Nou-nscuii au un deficit relativ de vitamina
K la natere, prin urmare suplimentarea vitaminei E pe parcursul sarcinii poate influena riscul de
sngerare ca urmare a deficitului de vitamina K dac aceasta nu este administrat la natere. n
trialuri controlate de suplimentare a vitaminei E la prematuri pentru tratamentul retinopatiei de
prematuritate, aceast suplimentare a fost asociat cu risc crescut de sepsis bacterian i
enterocolit necrozant.
Avnd n vedere natura liposolubil a vitaminei E, suplimentarea acesteia n doze prea
mari poate determina acumulare crescut n organe precum ficatul, muchii i esutul adipos.
18

Necesitatea demonstrrii eficienei i siguranei utilizrii vitaminei E n sarcin este n mod
particular important cnd aceasta este administrat n doze mari.
Datele obinute din revizuirea trialurilor clinice limitate nu susin suplimentarea de rutin
cu vitamina E administrat singur sau n combinaie cu alte suplimente la gravid, pentru toate
femeile sau pentru femeile cu risc nalt de complicaii n sarcin. Rolul suplimentrii cu vitamina
E singur sau cu alte suplimente cum ar fi vitamina C, aspirin i ulei de pete n prevenirea
preeclampsiei necesit explorare n plus pentru femei cu risc sczut i nalt de preeclampsie.


VI TAMI NA K

Deficitul de vitamina K este rar. Cu toate acestea, femeile nsrcinate care iau
anticoagulante orale au risc crescut de hemoragie din cauza efectului antagonist al anticoagulrii
asupra vitaminei K.
Este bine cunoscut apariia tendinei de sngerare n sarcin n momentul delivrenei din
cauza deficitului de fibrinogen, n timp ce tendina de sngerare asociat cu anemia
megaloblastic nu se cunoate n ultimul trimestru, aceasta fiind de obicei atribuit deficitului
plachetar
(97)
. S-au observant de asemenea niveluri sczute de factor VII i protrombin asociate
cu anemie megaloblastic i trombocitopenie n ultimul trimestru. Posibilitatea unui deficit pur
alimentar de vitamina K poate aprea n asociere cu steatoreea i hipoprotrombinemia care nu
rspunde la vitamina K se ntlnete n boala sever hepatic
(98)
.


VI TAMI NELE HI DROSOLUBI LE

Pe parcursul sarcinii, vitamina C seric scade progresiv cu aproximativ 50%, parial din
cauza asimilrii suplimentare de ctre ft i parial din cauza hemodiluiei. Nivelul acesteia n
cordonul ombilical este mai mare, fenomen observat n cazul majoritii vitaminelor
hidrosolubile. Concentraiile de tiamin (B1) i riboflavin (B2) plasmatice scad de asemenea pe
parcursul sarcinii. Dovezile arat c i concentraia seric de niacin se reduce n sarcin ntruct
crete excreia urinar a metaboliilor niacinei. Concentraia de vitamina B6 scade n sarcin ca o
adaptare secundar fiziologic la creterea volumului sanguin sau ca rezultat al creterii
transportului prin placent
(99)
. Nivelul de folat poate scdea pe parcursul sarcinii ca rezultat al
absorbiei intestinale sczute, aportului inadecvat sau al necesarului n cretere
(100)
. Scderea
progresiv a concentraiilor serice de vitamina B12 poate fi independent de aportul alimentar i
poate s nu reprezinte reducerea depozitelor materne sau deficient la nivel biochimic
(101)
.
Concentraiile de biotin sunt semnificativ mai sczute la femeia nsrcinat fa de femeia care
nu este gravid sau care nu alpteaz
(102)
. i nivelul de acid pantothenic este sczut, revenind la
normal ntr-o sptmn de la natere
(103)
.

VI TAMI NA C

Nu exist dovezi c n rile n curs de dezvoltare aportul alimentar de vitamina C este
indecvat, dar au fost raportate fluctuaii sezoniere n Gambia
(104)
. Concentraii mai mici au fost
observate la femei cu preeclampsie n Africa de Sud
(105)
, dar Maine
(106)
concluzioneaz c este
puin probabil ca acest lucru s fi fost din cauza unui deficit primar. Sharma et al.
(107)
i
19

Clemetson i Cafaro
(108)
au raportat o asociere ntre incidena abruption placentae i
concentraiile sczute de vitamina C, dar nu s-au realizat studii referitoare la hemoragia
antepartum.
Aportul alimentar recomandat n sarcin pentru vitamina C este de 80 pn la 85 mg/zi
cu aproximativ 20% mai mult fa de cel din perioada fr sarcin. O alimentaie rezonabil ar
trebui s furnizeze uor aceast cantitate. Marile multipare, consumatoarele de alcool i
fumtoarele, gravidele care au folosit anterior timp ndelungat anticoncepionale sau gravidele cu
sarcin multipl necesit suplimentare de vitamina C. Aportul de 2-3 g pe zi de vitamina C
produce diaree din cauza efectelor osmotice ale vitaminei neabsorbite n lumenul intestinal la
majoritatea oamenilor. Tulburrile gastrointestinale pot aprea i dup ingestia doar a unui gram
deoarece aproximativ jumtate din aceast cantitate nu va fi absorbit. De asemenea, cantiti
zilnice de vitamina C, cum ar fi aportul mai mare de 1g/zi, pot produce hiperoxalurie.
Preeclampsia complic ntre 1,3% i 6,7% din toate sarcinile i rmne o cauz major de
morbiditate matern i perinatal i de mortalitate n lumea ntreag. Stresul oxidativ al placentei
este considerat a fi un pas intermediar cheie n patogeneza preeclampsiei. Aceast ipotez este
susinut de dovezi puternice ale concentraiilor crescute de biomarkeri pentru stresul oxidativ i
ale scderii concentraiilor de antioxidani cum ar fi vitamina C i E n sngele i esuturile
femeilor cu preeclampsie comparativ cu cele care nu au aceast afeciune
(109)
. Antioxidanii sunt
importani n meninerea funciei celulare n sarcina normal i acioneaz prin inhibarea
peroxidrii protejnd astfel enzimele i proteinele precum i integritatea celular. Vitaminele C i
E sunt antioxidani: vitamina C cur radicalii liberi n faza acut, n timp ce vitamina E
acioneaz in vivo pentru a preveni peroxidarea lipidic, protejnd mpotriva leziunilor celulare i
a structurilor intracelulare legate de stresul oxidativ. Vitamina C poate interaciona cu radicalul
tocoperoxil i poate regenera tocoferolul redus
(110)
. n plus, vitaminele C i E sunt capabile s
interacioneze cu enzimele legate de glutation pentru a controla peroxidarea lipidic. Aceste
observaii conduc la ipoteza c suplimentarea timpurie cu antioxidani ar putea fi eficient n
scderea stresului oxidativ i n mbuntirea funciei endoteliului vascular, prevenind i
ameliornd astfel evoluia preeclampsiei.
Vitamina C se gsete n multe fructe i legume, citricele i fructele sunt n mod
particular surse bogate de vitamina C. Varza de Brussels este de asemenea foarte bogat n
vitamina C. n ciuda disponibilitii largi, n multe ri dezvoltate, incidena deficitului de
vitamina C n populaie este nc foarte crescut deoarece aprovizionarea sa este adesea
determinat de factori sezonieri. De asemenea, o caracteristic general a vitaminelor este
fragilitatea lor la diferii factori de mediu, astfel c pierderea vitaminelor prin fierberea laptelui
poate fi o cauz de scorbut infantil.
Exist studii care au indicat c suplimentarea acidului ascorbic la femeia gravid a dus la
reducerea ratei de spitalizare pe parcursul sarcinii i a furnizat beneficiul general al sntii
mamei i copilului.


VI TAMI NA B1 (TI AMI NA)

Necesarul de tiamin este cu 12% mai mare la debutul sarcinii din cauza necesitilor
crescute i rmne constant de-a lungul sarcinii. Deficitul de tiamin este rar n zilele noastre, dar
poate aprea n zonele n care alimentul de baz este orezul rafinat. Suplimentarea alimentaiei
sau utilizarea suplimentelor farmaceutice profilactic este de dorit pentru a evita moartea
20

intrauterin n zonele unde se cunoate existena deficienei. Nu exist dovezi asupra toxicitii
tiaminei prin administrare oral. Pe parcursul alptrii este necesar o suplimentare cu 0,5 mg/zi
pentru a suplini pierderea prin lapte i necesarul de energie crescut.

VI TAMI NA B2 (RI BOFLAVI NA)

Necesarul zilnic de riboflavin este cu 7% mai mare din cauza sintezei esuturilor fetale i
a creterii consumului energetic. Deficitul de riboflavin poate aprea ca rezultat al necesitilor
crescute ale ftului, pierderilor determinate prin gtit, aportului alimentar inadecvat, astfel fiind
raportat deficitul biochimic la femeia nsrcinat. Deficitul de vitamina B2 afecteaz rspunsul
imun prin scderea rspunsului anticorpilor, scderea greutii timusului i a numrului
limfocitelor circulante. Aportul sczut pe parcursul sarcinii poate afecta prognosticul sarcinii i
copiii nscui de mame cu deficit de riboflavin pot experimenta deficitul de vitamin. Acest
deficit este mai frecvent n ultimul trimestru i parturiie.
Deficitul se manifest prin anemie normocitar consecutiv citoplaziei eritrocitelor din
mduv osoas i prin edem faringian. n ri n care laptele i produsele lactate reprezint o
parte important a alimentaiei zilnice nu se nregistreaz deficit de riboflavin. Cerealele conin
cantiti mici de vitamina B2, dar micul dejun zilnic care const n cereale i lapte pe parcursul
sarcinii va fi adecvat n ndeplinirea necesarului mediu. n UK, aportul recomandat pentru femeia
care nu este gravid este de 1,3 mg/zi, cu o cretere de 0,3mg/zi n sarcin.
Suplimentarea riboflavinei poate mbunti rspunsul hematologic la fier i acolo unde
deficiena este comun este necesar suplimentarea pentru a restabili normalitatea
biochimic
(104)
.

VI TAMI NA B6

Vitamina B6 a fost legat de dezvoltarea sistemului nervos central, de sinteza hemului i
reducerea riscului de boli cardiovasculare.
Vitamina B6 traverseaz bariera placentar; atinge, n sngele fetal, concentraii de dou
pn la cinci ori mai mari dect n sngele matern. Carena este rar, dar dac exist, se poate
manifesta prin dermatit, stomatit, anemie microcitar, neuropatie periferic, confuzie mental,
convulsii, iritabilitate i depresie. Suplimentarea cu vitamina B6 se recomand la marile
multipare, gravide adolescente; doza zilnic recomandat de Organizaia Mondial a Sntii
este de 2 mg. Vitamina B6 n doze de 5-100 mg/zi s-a dovedit eficace n tratamentul greurilor i
vrsturilor din sarcina incipient. Este important ca aportul matern s nu depeasc 100 mg/zi,
deoarece peste acest nivel crete riscul de toxicitate i efecte adverse asociate cum ar fi parestezii
i convulsii.
Deficitul de vitamina B6 apare rareori singur i este asociat cu deficit complex de
vitamina B. Cu toate acestea, deficitul de vitamina B6 a fost asociat cu preeclampsia, intoleran
la carbohidrai, hiperemesis gravidarum i cu boli neurologice ale nou-nscutului. De asemenea
afecteaz imunitatea prin reducerea numrului limfocitelor, a rspunsului proliferativ la mitogen,
a greutii esutului limfoid, producerea interleukinei 2, reacii ntrziate de hipersensibilitate i
rspunsul anticorpilor. Avortul spontan i naterea prematur s-au dovedit a fi mai sczute
printre femeile cu aport adecvat de vitamina B6 n presarcin dect printre cele cu deficit
(111)
.
Consumul de produse alimentare precum carnea, psri de curte, pete, cartofi, legume,
banane i ficat crete nivelul de vitamina B6 la femeia nsrcinat. Coninutul de vitamina B6
21

este distrus uor prin cldur. Biodisponibilitatea vitaminei B6 din sursele vegetale este mai mic
dect cea obinut din sursele animale. Consumul crescut de legume crucifere i fibre poate avea
un impact negativ asupra statusului de vitamina B6 la femeia nsrcinat cu aport sczut de B6.
Este important ca gravida s consume surse alimentare cu coninut crescut de vitamina B6 i
biodisponibilitate mai mic.


VI TAMI NA B12 (COBALAMI NA)

Cobalamina, cunoscut ca vitamina B12, este una din cele mai mari vitamine ale
complexului B i este sintetizat n prezena microorganismelor.
Vitamina B12 este necesar diviziunii celulare i sintezei proteice. n sarcin nivelul
vitaminei B12 scade datorit reducerii proteinelor plasmatice de legtur. Necesarul din sarcin
este uor completat din depozitele organismului sau dintr-o alimentaie ce include proteine
animale.
Carena de vitamina B12 apare la indivizi cu deficit de factor intrinsic i care sufer de
malabsorbie, rezultnd din boli care afecteaz ileonul terminal i la cei cu regim strict
vegetarian. Plantelor le lipsesc enzimele care sunt necesare sintezei de cobalamin. De aici
pornete ngrijorarea pentru femeile care depind doar de diete vegan; ele pot fi expuse riscului de
deficit de vitamina B12 i anemie megaloblastic. Un studiu arat c femeile nsrcinate care s-
au hrnit strict vegetarian pe parcursul sarcinii i au practicat exclusiv alptarea la sn timp de
cel puin nou luni au avut copii care sufereau de atrofie muscular, distrofie, tulburri
hematologice, neurologice i metabolice
(112)
.
Deficitul n sarcin poate duce la deces intrauterin i posibilitatea afectrii dezvoltrii
neurocomportamentale a sugarului. Acest deficit deprim funcia fagocitelor, rspunsul
hipersensibilitii de tip ntrziat i proliferarea celulelor T
(113)
. Nivelurile sczute de vitamina
B12 sunt legate de hiperhomocisteinemie i creterea cantitii de acid metilmalonic. Anemia,
mielopatia i neuropatia sunt manifestrile clinice principale ale deficitului de vitamina B12.
Autorii spun c deficitul de vitamina B12 previne generarea metioninei din homocistein prin
captarea folatului ca 5-metiltetrahidrofolat i ulterior reduce sinteza proteinelor i formarea
esuturilor.
Necesarul de vitamina B12 va fi ndeplinit de aportul alimentar uzual al oricrei persoane
n afara vegetarienilor strici; prin urmare nu este necesar terapia profilactic. Nu a fost
raportat toxicitatea la administrarea oral zilnic de vitamina B12 la indivizii sntoi.
Deficitul de vitamina B12 poate deveni sever la sugarii alptai de mame vegetariene. n
cazul acestora se consider c un supliment zilnic de 2 g de vitamina B12 asociat cu 10 g de
vitamina D este suficient.


ACIDUL FOLIC

Folaii fac parte din grupul vitaminelor hidrosolubile B i se gsesc n mod natural n
diverse alimente. Alimente care conin o cantitate crescut de folai sunt: legumele, mai ale cele
cu frunze verzi (varz, spanac, brocoli, gulie, fasole, mazre, linte), semine de floarea-soarelui,
germeni de gru, anumite fructe (portocale, ananas, cpuni, banane), drojdia de bere, ficatul i
22

rinichii. Termenul folia provine din latin i nseamn frunz, fiind utilizat deoarece prima
substan din aceast categorie a fost izolat din frunzele de spanac i avea un caracter acid
(114)
.
Folaii sunt unii din principalii nutrieni necesari creterii i diviziunii celulare rapide.
Suplimentarea acidului folic n perioada preconcepional i n cursul sarcinii reduce
semnificativ riscul de apariie a defectelor de tub neural, a unor malformaii congenitale i a unor
complicaii ale sarcinii
(115)
. Acidul folic este implicat i n reducerea bolilor cardiovasculare, a
demenei i a unor tipuri de cancer. S-a observat c folaii au rol benefic i n susinerea
tratamentului depresiei din cursul sarcinii i luziei
(116, 117)
.
Acidul folic (acidul pteroilmonoglutamic sau vitamina B9) este o form sintetic de folat,
gsindu-se n suplimente alimentare sau n alimente fortificate. El nu poate fi sintetizat de ctre
organismul uman i necesit suplimentare prin alimentaie. Prin alimentaie se asigur un
complex de compui folai care include compui poliglutamai, folai redui i tretrahidrofolai.
Metiltetrahidrofolatul (5-metilTHF, cunoscut i ca [6S]-5metilTHF sau L-5-metilTHF) este cea
mai activ form biologic a folailor, reprezentnd molecula la care trebuie convertit acidul folic
pentru a putea fi utilizat de ctre organismul uman. Suplimentarea oral cu acid folic determin
creterea ncrcrii cu 5-metilTHF la indivizii sntoi. n anumite cazuri ce asociaz deficite
enzimatice, malabsorbie, afeciuni de tract digestiv sau patologie hepatic poate fi afectat
capacitatea de activare a acidului folic
(114)
.
Biodisponibilitatea acidului folic din suplimentele alimentare sau din alimentele
fortificate este semnificativ mai mare dect biodisponibilitatea folailor din alimentele naturale.
Biodisponibilitatea este influenat de starea alimentelor, consumul lor (preparate sau
nepreparate, n timpul preparrii alimentelor pierzndu-se cantiti importante de folai), metoda
de preparare, combinarea alimentelor i de caracteristicile individuale ale consumatorului
(118)
.
Acidul folic (figura 3) este format dintr-un nucleu pteridinic substituit, unit printr-o punte
metilenic la acidul p-aminobenzoic, care, la rndul su, este legat printr-o legtur peptidic la
acidul glutamic. Formele biologic active, dihidrofolaii i tetrahidrofolaii, se obin prin
reducerea secvenial n poziiile 5, 6 i, respectiv, 7, 8. Tetrahidrofolatul ndeplinete n
organism funcia de coenzim n transferul unor grupri cu un singur atom de carbon, fiind
implicat n reacii importante n metabolismul acizilor nucleici i al aminoacizilor
(119)
.
nc din anii 1950-1960 s-au efectuat studii cu privire la nutriie i la metabolismul
folatului n sarcin. Majoritatea studiilor au concluzionat asocierea n sarcin a unei necesiti
crescute de folat. Aceast cretere a necesarului de folat este determinat de creterea proliferrii
celulare, de dezvoltarea ftului i a sistemului uteroplacentar i de expansiunea volumului
sanguin matern. Concentraiile folatului scad la gravide care nu suplimenteaz alimentaia cu
administrare de acid folic, n condiiile n care n sarcin necesarul de folai poate crete de 5-10
ori. Mecanismul acestui proces nu este deplin cunoscut. Scderea concentraiei eritrocitare a
folatului apare iniial la nceputul sarcinii, urmnd o cretere uoar n al doilea trimestru
(120)
.

23


Figura 3. Structura acidului folic

Farmacocinetic
Acidul folic are o biodisponibilitate mare, la administrare pe cale oral determinnd o
cretere semnificativ a nivelului plasmatic n funcie de timpul i doza administrat. Folaii se
depoziteaz la nivelul hematiilor, unde rmn ntr-o proporie crescut pn la aproximativ 40 de
zile dup ntreruperea administrrii. Acidul folic ajunge ntr-o proporie redus la nivel cerebral
de unde este eliminat rapid. Eliminarea acidului folic din organism se produce pe cale digestiv
(bil i materii fecale) i pe cale renal
(121)
.
Conversia acidului folic la formele active metabolic necesit prezena unor enzime, a
vitaminelor B2 (riboflavina), B3 (niacina), B6 (piridoxina), zincului, vitaminei C, a serinei i a
unor funcii hepatice i intestinale adecvate. Dup sinteza coenzimelor la nivel hepatic, compuii
metabolic activi sunt secretai prin intermediul bilei la nivelul intestinului subire, constituind
circuitul enterohepatic al folailor. De la nivel enteral sunt resorbii i distribuii ctre esuturi n
tot organismul
(114)
.

Metabolismul folailor
Acidul folic trebuie convertit la forma natural bioactiv de tetrahidrofolat. Hidroliza
derivailor poliglutamai ai tetrahidrofolatului la monoglutamai la nivelul mucoasei intestinale
are loc n prezena enzimei glutamat carboxipeptidaza II
(122)
. Adiia unei grupri cu un singur
carbon i etapele ulterioare de reducere duc la formarea 5-metilTHF monoglutamat, care trece n
snge, fiind principala form de folat aflat n circulaie. Serina reacioneaz cu tetrahidrofolatul
i formeaz 5,10-metilenTHF. 5-metilTHF se formeaz prin reducerea metilenTHF ntr-o reacie
dependent de prezena nicotinamid-adenin-dinucleotide-fosfat, catalizat de MTHFR. Ajuns la
celule, primete mai multe grupri glutamat. Prin aceast reacie, se modific proprietile
moleculare i nu mai poate trece prin membrana celular, acumulndu-se la nivel celular.
Enzimele implicate n metabolismul folailor au o afinitate mai mare pentru folai
poliglutamai
(123)
.
n reaciile de metilare, gruparea metil de la nivelul 5-metilTHF este transferat
homocisteinei, cu producerea metioninei. Tetrahidrofolatul eliberat reintr n ciclul folailor.
Reacia ATP-ului cu metionina determin formarea S-adenozil-metioninei (SAM), care va dona
grupri metil la nivel celular n numeroase reacii de metilare genomice sau non-genomice de la
nivelul tuturor esuturilor (figura 4). Metilarea homocisteinei este mediat de enzima metionin
24

sintaz, aceasta fiind dependent de prezena vitaminei B12. Pierderea gruprii metil genereaz
S-adenozil-homocisteina, care inhib majoritatea metiltransferazelor i necesit ndeprtare.
Ulterior, va fi convertit la homocistein i adenozin, cu reluarea ciclului. n cazul n care nu
exist cantiti suficiente de 5-metilTHF sau de vitamina B12, la nivel celular se acumuleaz
homocisteina i consecutiv S-adenozil-homocisteina, care poate afecta expresia genic,
funcionarea proteinelor i metabolismul lipidic i al neurotransmitorilor prin inhibiia
metiltransferazelor
(123)
.
O mare parte din acidul folic administrat suplimentar sau odat cu alimentele fortificate
este metabolizat spre formele reduse de folai, preponderent 5-metilTHF, n timpul pasajului la
nivelul mucoasei intestinale i/sau la primul pasaj hepatic. Cu toate acestea, o cantitate de acid
folic nemetabolizat trece n plasm. Acidul folic este redus la dihidrofolat (DHF) i
tetrahidrofolat (THF), reacii catalizate de ctre dihidrofolat reductaz (DHFR). Reducerea
iniial a acidului folic la DHF este foarte lent n comparaie cu reducerea ulterioar la THF.
Administrarea de acid folic este foarte sensibil la modificrile nivelului DHFR i la variantele
genice care influeneaz activitatea acestei enzime
(124)
.


Figura 4. Metabolismul folailor: DHFR, dihidrofolat reductaza; DHF, dihidrofolat; THF, tetrahidrofolat; SHMT1,
serin hidroximetil transferaza; B6, vitamina B6; 5,10-MTHF, 5,10-metiltetrahidrofolat; 5-MTHF, 5-
metiltetrahidrofolat; MTHFR, metilentetrahidrofolat reductaza; B2, vitamina B2; B12, vitamina B12; SAM, S-
adenozilmetionina; TS, timidilat sintaza; dUMP, deoxiuridin monofosfat; dTMP, deoxitimidilat monofosfat

DHFR este exprimat la nivel hepatic i la nivelul altor esuturi. DHFR hepatic are o
capacitate limitat de reducere a acidului folic i astfel acesta poate trece nemetabolizat n
25

circulaia sistemic la doze mai mari de 200 g. Acesta blocheaz receptorii pentru folai i poate
influena transportul folailor redui spre esuturi
(122)
.
Exist persoane care au un deficit (moderat sau sever) congenital al enzimei
metilentetrahidrofolat reductaz (MTHFR) necesar pentru conversia acidului folic, n stadiile
finale, la 5-metilTHF. Unele studii susin prezena unei mutaii la nivelul genei ce codeaz
aceast enzim la aproape jumtate din populaia european. Femeile cu acest tip de polimorfism
genic au un risc semnificativ mai mare pentru avort sau de a da natere unui copil cu defect de
tub neural
(115)
. n aceste cazuri se prefer suplimentarea cu 5-metilTHF dect cu acid folic,
oferind astfel posibilitatea administrrii imediate de folat redus, care nu mai necesit convertirea
sub aciunea reductazei. ntr-un studiu care a comparat administrarea de 5-metilTHF cu
administrarea de acid folic sau placebo s-a observat o cretere semnificativ a concentraiei
eritrocitare a folailor dup administrarea timp de 6 luni a 5-metilTHF
(125)
. Exist i studii care au
identificat rate similare de cretere a folatului plasmatic att n urma administrrii de acid folic,
ct i a 5-metilTHF
(126, 127)
.
Deficitul de vitamina B12 reduce activitatea metionin sintazei, rezultnd un deficit
funcional de folai prin acumularea de 5-metilTHF poliglutamat, un substrat pentru metionin
sintaza. Vitamina B12 este singurul acceptor al 5-metilTHF, formnd metilcobalamina.
Metilcobalamina are i ea un singur acceptor, homocisteina, ntr-o reacie catalizat de ctre
homocistein-metil-transferaza. Deficitul de vitamina B12 sau afectarea homocistein-metil-
transferazei determin acumularea de 5-metilTHF, care nu mai poate fi metabolizat, cu un deficit
ulterior de folai. Astfel, deficitul de vitamina B12 mimeaz un deficit de folai
(124)
.
La nivel celular, folaii funcioneaz ca donori i acceptori de grupri cu un singur
carbon, inclusiv n biosinteza purinei i a timidinei i n metabolismul aminoacizilor. Sinteza
purinei i a timidinei sunt procese importante n formarea ADN i ARN
(128)
. Diviziunea i
diferenierea celular adecvat i anumite procese biochimice, care includ sinteza serotoninei, a
melatoninei i a ADN-ului, necesit prezena S-adenozil-metioninei
(129)
. Aceste reacii
dependente de prezena folailor sunt eseniale pentru creterea i dezoltarea fetal i pentru
starea de bine matern
(130)
.
n metabolismul folailor sunt implicai i ali nutrieni (vitaminele B6, B12, B2, betaina
sau colina). Vitamina B6 este cofactor pentru serin hidroximetil transferaza (SHMT) care este
implicat n sinteza timidilatului. Vitamina B2 este precursor al flavin mononucleotid i flavin
adenin dinucleotid care au rol de cofactori pentru metionin sintaza i, respectiv, MTHFR. Din
acest punct de vedere, multivitaminele pot avea o eficien mai mare dect administrarea numai a
acidului folic
(122)
.
S-au descris trei proteine care transport folaii: transportorul folailor redui (RFC1,
reduced folate carrier), transportorul folailor cuplai cu protoni (PCFT, proton-coupled folate
transporter) i receptorul pentru folai (FR, folate receptor). Acestea au distribuie tisular i
afinitate diferit pentru diversele forme de folai. Mecanismul exact de transport al folailor de la
gravid la ft este necunoscut, ns un rol important n embriogeneza timpurie par s aib
receptorii pentru folai
(122)
.
26

Principalul indicator pe termen lung utilizat n determinarea statusului folatului este
reprezentat de concentraia eritrocitar a acestuia. Aceast concentraie poate fi utilizat i ca
marker potenial pentru defectele de tub neural, o valoare ce depete 906 nmol/L indicnd un
risc redus. Concentraia plasmatic a folatului este un indicator pe termen scurt, corelat cu
modificrile recente ale aportulului
(131)
. Aportul adecvat de folat reprezint cantitatea de folat
necesar pentru a menine concentraia eritrocitar n intervalul normal, care depete 340
nmol/L
(132)
.

Deficitul de acid folic i sarcina
Acidul folic are un rol major n sinteza acizilor nucleici, diviziunea celular, reglarea
expresiei anumitor gene, metabolismul aminoacizilor i n sinteza neurotransmitorilor.
Deficitul de folai este considerat unul din cele mai frecvente deficite nutriionale.
Aportul redus de acid folic crete riscul unei nateri cu un copil cu defect de tub neural
(DTN). DTN sunt anomalii structurale congenitale ale creierului i coloanei vertebrale care apar
ca malformaii izolate sau n cadrul unor sindroame genetice. DTN izolate sunt a doua cea mai
frecvent anomalie congenital n lume, dup malformaiile cardiace
(133)
. DTN constau n spina
bifida, anencefalie i encefalocel, primele dou fiind cele mai frecvente i mai severe. Prevalena
DTN variaz de la 0,8 la 1.000 de nateri n unele zone din SUA, pn la 13,8 la 1.000 de nateri
n China. n lume se nasc anual aproximativ 300.000 de copii cu DTN
(134)
.
Legtura dintre deficitul de acid folic n sarcin i DTN fetale a fost sugerat pentru
prima dat n anii 1960. Suplimentarea periconcepional a acidului folic reduce semnificativ
acest risc
(21)
. Neurilaia are rol n embriogeneza timpurie, ncepnd cu formarea plcii neurale
din celulele ectodermale specializate i terminndu-se cu nchiderea tubului neural, care este de
obicei complet la 28 de zile dup concepie. Astfel, dezvoltarea i nchiderea tubului neural are
are loc n primele 4 sptmni de via intrauterin, care corespund primelor 6 sptmni de
vrst gestaional. Acidul folic poate crete direct proliferarea celular pentru nchiderea tubului
neural sau poate fi implicat n reglarea expresiei genelor care controleaz nchiderea tubului
neural
(135)
.
Factorii nutriionali materni par s contribuie substanial la etiologia complex a DTN.
Cel mai important dintre acetia este reprezentat de utilizarea periconcepional a suplimentelor
care conin acid folic. Mai multe studii au artat c administrarea acidului folic a sczut riscul de
recuren a DTN n cazul femeilor care au avut n antecedente sarcini cu aceast patologie
(21)
.
Exist numeroase studii care au artat c suplimentarea folailor nu numai c reduce recurena,
dar reduce i incidena DTN. Administrarea n perioada periconcepional de medicamente care
acioneaz ca antagoniti ai acidului folic (carbamazepin, trimetoprim) dubleaz riscul de DTN,
ns acest risc se reduce n cazul suplimentrii folailor
(136)
.
Mecanismele prin care statusul matern inadecvat al folailor crete riscul de DTN, iar
administrarea profilactic de acid folic l reduce sunt n mare parte necunoscute. Sunt implicate
mecanisme genetice i epigenetice legate de sinteza nucleotidelor i de metilarea ADN-ului.
Mecanisme posibil implicate n apariia DTN: mutaii ale genei 5,10-metilentetrahidrofolat
27

reductazei, metilri difereniale ale genei ce codeaz IGF-2 (insulin-like growth factor 2) sau
efectul direct asupra epiteliului neural al embrionului
(137)
. Exist i studii care susin implicarea
vitaminei B12 i a homocisteinei sau existena unor auto-anticorpi mpotriva receptorilor pentru
folai
(119)
.
Deficitul de folai afecteaz sinteza ADN i diviziunea celular, cu influenarea celulelor
hematopoietice i a neoplasmelor, acestea avnd o rat mare a diviziunii. Afectarea eritropoiezei
determin apariia anemiei megaloblastice.
Homocisteina total plasmatic este reglat n funcie de statusul folatului. Creterea
nivelului homocisteinei constituie un factor de risc pentru afeciuni vasculare. Astfel,
modificarea perfuziei placentare n aceste situaii este implicat n diferite afeciuni cu rezultate
nefavorabile din cursul sarcinii
(130)
.
Au fost prezentate mai multe cauze ale scderii folatului n sarcin: creterea necesarului
de folat, aportul redus, acestea fiind principalele cauze, diluarea folatului prin expansiunea
volumului sanguin, scderea absorbiei, creterea catabolismului folailor, creterea clearance-
ului i a excreiei folailor i modificri hormonale ce influeneaz metabolismul folatului
(130)
.
Concentraia plasmatic matern a folatului este principalul determinant al distribuiei
transplacentare a folatului ctre ft. Un nivel adecvat al folatului poate fi asigurat prin
suplimentarea prenatal cu acid folic sau prin fortificarea alimentelor
(130)
.
n urma studiilor efectuate asupra perfuziei placentare s-a observat c 5-metilTHF este
transportat rapid la nivel placentar (unde exist receptorii placentari pentru folat, care au o
afinitate crescut pentru 5-metilTHF), dar transferul la nivel fetal se realizeaz ntr-o proporie
mai redus i cu un ritm lent. Transferul este bidirecional, nesaturabil i se poate realiza
mpotriva unui gradient de concentraie
(138)
. Exist studii care au evaluat concentraiile folailor
n sngele matern, n sngele de la nivelul cordonului ombilical i n sngele nou-nscutului. S-a
observat c folatul sanguin are concentraii crescute la ft i nou-nscut. Acest fapt demonstreaz
transportul folatului mpotriva unui gradient de concentraie
(139)
.
Dei exist studii care susin c deficitul de folai n sarcin se asociaz cu natere
prematur, greutate redus la natere, restricie de cretere intrauterin, evidenele nu sunt
concludente. Concentraiile crescute ale homocisteinei materne n condiiile deficitului de folai
au fost asociate cu avortul spontan i cu alte complicaii ale sarcinii (abruptio placentae,
preeclampsie). Astfel, aportul de folai ar putea fi necesar i dup nchiderea complet a tubului
neural pentru a reduce riscul altor afeciuni asociate sarcinii
(137, 140)
.
Unele studii au asociat deficitul de folai i cu alte anomalii fetale (palatoschizis,
keiloschizis, defecte cardiace sau anomalii ale membrelor), ns un review Cocharane a
concluzionat c acidul folic, singur sau n combinaie cu alte vitamine i minerale, scade riscul
de DTN, dar nu are un efect clar asupra altor anomalii
(137)
.
Deficitul de folai poate determina anemie megaloblastic la femei, iniial prezentndu-se
sub form de oboseal, iritabilitate, pierdere a apetitului i evolund spre dispnee, cefalee,
palpitaii
(137)
.
28

Aportul adecvat de acid folic nu poate preveni toate cazurile de DTN, existnd situaii n
care acestea nu par a fi determinate de un deficit de folat (tulburri glicemice necontrolate n
primul trimestru de sarcin la gravide cu diabet, hipertermia, sindroame genetice asociate cu
DTN, prezena anticorpilor mpotriva receptorilor pentru folat)
(133)
.

Importana acidului folic i a folatului biologic activ n sarcin
Mecanismele care susin efectele benefice ale acidului folic n prevenirea DTN sunt
neclare. Observaiile biochimice, genetice i epidemiologice susin o ipotez a metilrii prin care
se sugereaz c acidul folic previne DTN prin stimularea reaciilor celulare de metilare
(123)
.
Datorit importanei folailor aproximativ 50 de ri, printre care SUA, Canada, Australia,
au introdus fortificarea cu folai a produselor din cereale (fin, orez, paste, pine), astfel
crescnd rata de absorbie a folailor pn la 85% (comparativ cu rata normal de aproximativ
50%). Studiile au raportat o reducere a prevalenei DTN cu aproximativ 20% pn la 50% (n
medie 30%). n Marea Britanie i n alte ri europene a fost adoptat o atitudine expectativ i
nu au implementat fortificarea alimentelor cu folai din cauza ngrijorrilor legate de riscul
mascrii i chiar agravrii unui deficit de vitamina B12 (mai ales la vrstnici) i din cauza
nesiguranei legate de riscul cancerigen
(137, 141)
.
La definirea recomandrilor nutriionale n ceea ce privete folatul, unele autoriti iau n
considerare diferenele de biodisponibilitate ale folailor provenii din diferite surse sau din
suplimente. Recomandrile sunt exprimate n uniti de echivaleni dietetici ai folatului (DFE,
dietary folate equivalents). Acestea sunt calculate: 1g de folat alimentar = 1g DFE, 1g de
acid folic = 1,7g DFE
(132)
. S-a artat c o doz zilnic de 600g DFE este suficient pentru a
menine un status adecvat al folatului la gravide n trimestrul al doilea. Recomandrile dietetice
nu sunt dependente de vrsta mamei sau de trimestrul n care se afl sarcina
(142)
.
Se estimeaz c aproximativ 50 pn la 70% din DTN ar putea fi prevenite prin
suplimentarea acidului folic
(143)
. Cele mai eficiente strategii pentru creterea aportului de folat
sunt administrarea de suplimente vitaminice i consumarea de produse alimentare mbogite.
Majoritatea rilor europene au un aport sub jumtate din necesar. Cea mai eficient msur de
mbuntire a statusului folatului este reprezentat de utilizarea de suplimente dietetice care
conin acid folic
(132)
.
S-a observat n unele studii c suplimentarea aportului de acid folic n cursul sarcinii se
asociaz i cu o cretere a greutii copilului la natere i o mbuntire a scorului Apgar, dar i
cu o scdere a incidenei restriciei de cretere intrauterin i a infeciilor materne
(144-147)
.
Un studiu recent a examinat asocierea ntre suplimentarea periconcepional a acidului
folic i riscul pentru afeciuni din spectrul autismului la copii. S-a observat c utilizarea acidului
folic se asociaz cu o scdere a riscului de tulburri autistice, dar nu s-a stabilit ns o relaie
cauzal ntre acestea
(148)
.



29

Recomandri pentru suplimentarea acidului folic

Pentru a preveni deficitul de folai i consecinele acestuia se recomand n perioada
periconcepional i n cursul sarcinii suplimentarea alimentaiei cu 400g de acid folic zilnic
(femei cu risc sczut prevenie primar)
(130, 137)
.
Se consider a avea risc crescut pentru o sarcin asociat cu DTN femeile care au avut o
natere n antecedente cu un copil cu defect i femeile care se afl n tratament cu medicamente
anticonvulsivante asociate cu dezvoltarea unor astfel de defecte (carbamazepin, valproat). n
aceste situaii se recomand suplimentarea periconcepional cu acid folic n doz de 5 mg
zilnic
(149, 150)
, aceasta reducnd recurena DTN cu pn la 70%
(151)
.
S-a constatat c femeile cu un indice de mas corporal crescut au un risc mai mare
pentru o sarcin cu DTN. Astfel, se recomand ca femeile cu IMC mai mare de 30kg/m
2
, care i
doresc o sarcin, s suplimenteze acidul folic cu 5 mg/zi
(152)
. Alte categorii de paciente care au
un risc intermediar crescut de sarcin cu DTN i necesit doze mari de acid folic (5 mg/zi) sunt
cele cu diabet, cele cu epilepsie i cele aflate n tratament cu sulfonamide, trimetoprim, femeile
cu anumite genotipuri ale enzimelor implicate n ciclul folatului, afeciuni asociate cu
malabsorbie i administrarea de medicamente anti-folat. Dup primul trimestru de sarcin, doza
de acid folic se poate reduce la 400g/zi n restul sarcinii i pe perioada alptrii
(153)
.
Pentru cazurile cu risc crescut i risc intermediar pentru apariia DTN exist recomandri
cu privire la suplimentarea folatului n doz mare ncepnd cu cel puin 3 luni naintea concepiei
(dei exist i recomandri care susin o perioad de 4 sptmni preconcepional) i
continuarea pn la 10-12 sptmni postconcepional
(149)
.
Datorit creterii ftului i a sistemului uteroplacentar, acidul folic este necesar i n
trimestrul al treilea de sarcin. Neasigurarea unui aport suficient poate duce la scderea
concentraiei eritrocitare i plasmatice a folailor ncepnd cu a cincea lun de sarcin i
continund pn la cteva sptmni dup natere. Un status matern inadecvat al folailor n al
treilea trimestru de sarcin pare a fi implicat n naterea prematur i n greutatea redus la
natere.
Doza de acid folic poate fi adaptat n funcie de particulariti. Suplimentarea cu 800g
pe zi determin creterea concentraiei eritrocitare de folat peste valoarea limit (906nmol/L)
dup 4 sptmni i numai dup 8-12 sptmni n cazul administrrii dozei zilnice de 400g
(125,
154)
.
Studiul sistematic efectuat de De-Regil i publicat n 2010 nu a evideniat un efect
semnificativ statistic al administrrii periconcepionale a acidului folic n prevenirea defectelor
palatului, cheiloschizisului, defectelor cardiovasculare, avorturilor sau a altor defecte
(151)
.

Recomandri n alptare
Alptatul este metoda preferat pentru alimentaia nou-nscutului, oferind un aport de
elemente nutritive echilibrate i componente bioactive, cu beneficii pe termen scurt i lung.
30

Profesionitii din domeniul medical i nutriional recomand alptatul pentru cel puin primul an
de via al copilului.
Femeile care alpteaz necesit o cantitate mai mare de folat. Concentraia folatului din
laptele matern este strict reglat i nu este influenat de statusul matern al folatului cu excepia
cazurilor n care mamele au un deficit de folat. Astfel, acestea necesit un aport suplimentar de
folat pentru a asigura cantitatea necesar la nivelul laptelui i pentru a nu deveni deficitar n
cursul alptrii. n urma calculelor s-a ajuns la o valoare de 133g/zi folat necesar suplimentar n
cursul alptrii
(132)
.
Se recomand administrarea de alimente mbogite sau/i suplimente cu acid folic. S-a
observat c suplimentarea zilnic cu 416g 5-metilTHF este cel puin la fel de eficient ca
suplimentarea cu o cantitate echivalent de acid folic (400g) n prevenirea scderii concentraiei
eritrocitare a folatului n cursul alptrii
(126)
.
Copiii alptai primesc o cantitate suficient de folai. Dei exist formule de lapte al
cror nivelul de folai este similar cu cel matern, nu exist date cu privire la biodisponibilitatea i
efectul acidului folic la copii
(132)
.

Acidul folic i folatul biologic activ
Dei s-au efectuat multe studii care au artat c administrarea periconcepional de acid
folic reduce semnificativ riscul pentru DTN, s-a observat c aproximativ 30% din DTN nu pot fi
prevenite prin suplimentarea folailor
(21, 134)
.
Pe lng factorii dietetici i de mediu, metabolismul folailor i riscul consecutiv de DTN
au i un determinism genetic. S-a observat un nivel crescut al homocisteinei la femei care au
nscut copii cu DTN, dei aveau un nivel normal al folailor
(155, 156)
.
Polimorfismul 677C-T al genei MTHFR este prezent la aproximativ 10-20% din
populaia european. Indivizii homozigoi cu acest polimorfism au concentraii crescute de
homocistein i concentraii sczute de folai. Aceste cazuri reacioneaz mai puin la
suplimentarea acidului folic i au un risc crescut de DTN
(122)
.
Femeile tinere cu genotip MTHFR 677TT sunt mai sensibile la depleia folailor, cu un
rspuns redus la suplimentarea acidului folic. Exist i alte polimorfisme n ciclul folailor care
predispun la un risc crescut de anomalii n situaia n care statusul matern al folailor este
inadecvat. Cazurile care asociaz un status crescut al folailor, efectul polimorfismului scade.
Femeile cu polimorfism au necesiti mai mari care nu pot fi asigurate prin creterea aportului de
folat n cteva sptmni. Administrarea direct de 5-metilTHF ofer mai multe avantaje,
deoarece este disponibil fr a necesita metabolizare
(122)
.
Utilizarea formei bioactive a oricrui nutrient asigur disponibilitatea unei cantiti
adecvate. La 40-60% din femei acidul folic nu poate fi metabolizat pentru a trece n forma sa de
folat biologic activ (5-metilTHF) din cauza unei activiti enzimatice limitate (genotipuri
homozigote i heterozigote).
Exist capaciti diferite de metabolizare a acidului folic ntre indivizi. Purttorii
anumitor polimorfisme genice asociate metabolismului sau absorbiei folailor vor beneficia mai
31

mult de administrarea 5-metilTHF. Astfel, exist recomandri n privina utilizrii vitaminelor
prenatale care conin 5-metilTHF la femeile care au istoric familial de DTN. Restul femeilor pot
utiliza vitamine prenatale care conin acid folic. n acest moment testarea femeilor pentru a
identifica un polimorfism nu este eficient
(122)
.
S-a observat c 5-metilTHF este principalul folat prezent la nivelul cordonului ombilical,
avnd o concentraie dubl comparativ cu concentraia seric matern. Astfel, suplimentarea cu
5-metilTHF n cursul sarcinii ofer o surs imediat de folai pentru a fi transportai ctre ft
(157)
.
ntr-un studiu retrospectiv publicat n 2011, Bentley i colaboratorii
(158)
au comparat
diferite forme de acid folic administrate la gravide. Femeile au fost urmrite n cursul sarcinii
pn la termen i s-a constat c n cazul celor care au utilizat 5-metilTHF ca supliment prenatal,
hemoglobina a avut un nivel semnificativ mai mare la sfritul celui de-al doilea trimestru de
sarcin i la termen, comparativ cu cele care au utilizat suplimente cu acid folic.
ntr-un studiu publicat n 2006, Lamers i colaboratorii
(125)
au artat c administrarea de
5-metilTHF este mai eficient dect suplimentarea acidului folic n creterea concentraiei
eritrocitare a folailor la femeile de vrst reproductiv i n mbuntirea statusului folailor.
Studiile efectuate susin bioactivitatea 5-metilTHF, determinnd creterea nivelului
plasmatic al folailor i scderea homocisteinei.
Nivelul superior de tolerabilitate admis pentru acidul folic este de 1 mg/zi. n cazul
suplimentrii cu 5-metilTHF, care este absorbit i utilizat direct, nu exist nivel maxim de
tolerabilitate
(159)
.
5-metilTHF reprezint o descoperire n domeniul suplimentrii folailor, fiind o surs
excelent de folai pentru femeia gravid. El este forma activ a folatului cu biodisponibilitatea
cea mai mare. Comparativ cu acidul folic, 5-metilTHF nu mascheaz deficiena de vitamina B12.
Spre deosebire de alte forme de folai, 5-metilTHF pare a fi mai eficient n meninerea
concentraiilor eritrocitare de folat i la nivel plasmatic chiar i dup natere.
Forma natural, 5-metilTHF, are cteva avantaje comparativ cu utilizarea acidului folic
(tabelul 3)
(122)
.

Tabelul 3. Comparaie ntre metodele disponibile de suplimentare a folailor
(122)

Avantaje Limitri
Acid folic Cost redus
Stabilitate termic
Acumulare seric la doze
>200g
Nu este activ, necesit
metabolizare
Limita maxim tolerabil 1
mg/zi
Poate masca deficitul de
B12
5-metilTHF Biodisponibilitate mare
Nu necesit activare
Principala form de folat din
snge/cordon ombilical
Fr limit maxim
Cost mai mare dect acidul
folic
32

tolerabil
Nu mascheaz deficitul de
vitamina B12
Folaii din alimente Form natural
Nu exist limit maxim de
toleran
Nu mascheaz deficitul de
B12
Biodisponibilitatea este
afectat de metodele de
preparare, pstrare

Suplimentarea acidului folic poate masca deficiena de vitamina B12. Suplimentarea cu
folai corecteaz anemia asociat carenei vitaminei B12, dar nu corecteaz i modificrile de la
nivelul sistemului nervos determinate de aceasta. Acest efect se poate produce la administrarea
de folai n doz mai mare de 1 mg/zi. Indivizii potenial expui la aceast reacie secundar sunt
vrstnicii, ei avnd un risc mai mare de deficit de vitamina B12 i un nivel mai mare al
homocisteinei
(137)
.
Nu au fost identificate reacii alergice sau interaciuni neateptate cu alte medicamente n
cazul administrrii acidului folic pentru prevenia DTN.
Celulele neoplazice au o rat de proliferare crescut i utilizeaz acidul folic pentru
sinteza ADN. S-a emis ipoteza conform creia nivelurile crescute de folai reduc riscul apariiei
neoplasmelor noi, dar promoveaz dezvoltarea celor deja existente. Studiile efectuate nu au
identificat o asociere ntre neoplasme i durata suplimentrii folailor
(137)
.
Aportul adecvat de folai n cursul sarcinii i alptrii este esenial pentru sntatea
mamei i copilului i pentru o cretere normal. Statusul vitaminic matern este principalul
determinant al statusului nou-nscutului. mbuntirea primului asigur beneficii nou-
nscutului
(160)
. Suplimentarea cu acid folic este recomandat nu numai pentru a asigura
necesitile crescute, dar i pentru a preveni efectele negative asociate deficitului, cum sunt
defectele de tub neural. Dei n unele ri n care s-a implementat fortificarea alimentelor cu acid
folic aportul de folai a crescut, nu se ndeplinesc nc recomandrile cantitative pentru reducerea
riscului defectelor de tub neural
(132)
.
Nu exist stabilit o doz minim eficient de acid folic, dar studiile recomand ca toate
femeile de vrst reproductiv care i doresc o sarcin s i administreze 400-800g de acid
folic zilnic pentru a preveni apariia DTN n cursul unei sarcini ulterioare, beneficiul maxim fiind
determinat de administrarea cu o lun nainte i pn la trei luni dup concepie. Este indicat
limitarea dozei de acid folic pentru a reduce riscul de a masca deficitul de vitamina B12
(150, 161)
.
n metabolismul folailor sunt implicai, aa cum s-a artat, mai muli nutrieni
(vitaminele B6, B12, B2, betaina sau colina). Din acest punct de vedere, administrarea
multivitaminelor poate avea o eficien mai mare dect administrarea numai a acidului folic.
Cu toate c exist ghiduri clare cu privire la suplimentele dietetice cu administrare nainte
i n cursul sarcinii, implementarea acestora nu are un nivel corespunztor. Nu numai medicii
obstetricieni, ci i medicii de familie i farmacitii trebuie s se implice mai mult n oferirea de
informaii femeilor de vrst fertil.

33


CONSTIPAIA N SARCIN

O problem relativ frecvent n cazul gravidelor este constipaia. Prevalena constipaiei
ajunge la 16-39% n fiecare trimestru de sarcin i dup natere timp de 6 pn la 12 sptmni,
fiind mai mare dect prevalena la femeile negravide de aceeai vrst (7%)
(162)
.
Constipaia este un simptom frecvent n sarcin i afecteaz n mod negativ activitatea
zilnic a gravidei. Exist femei la care acest simptom apare prima dat n sarcin, dar i femei
care sufereau de constipaie naintea sarcinii, iar n sarcin simptomatologia se agraveaz.
Etiologia constipaiei n sarcin este multifactorial (tabelul 4) i const ntr-o asociere a
efectelor hormonale asupra tractului gastrointestinal cu efectele mecanice determinate de uterul
gravid i cu modificrile comportamentului alimentar i activitii zilnice
(163)
.

Tabelul 4. Factori implicai n apariia constipaiei n sarcin
Influena hormonilor sexuali asupra motilitii gastrointestinale
Factori mecanici
Dieta
Creterea absorbiei apei
Activitatea fizic zilnic

Prevalena ridicat a constipaiei n primul trimestru de sarcin susine teoria implicrii
hormonale ca factor etiologic, influennd motilitatea intestinului subire i a colonului
(163)
.
Progesteronul n concentraie mare relaxeaz musculatura neted de la nivelul tractului
gastrointestinal
(164, 165)
. ns mai exist i ali factori care contribuie la prelungirea tranzitului
intestinal. Motilina, un hormon gastrointestinal stimulator, are un nivel redus n sarcin, posibil
determinat de aciunea progesteronului i a somatostatinei
(166)
. Relaxina, un polipeptid care
inhib contraciile miometriale n sarcin, pare a inhiba i musculatura neted a tractului
gastrointestinal
(167)
. Suplimentele pe baz de fier pot contribui i ele la producerea constipaiei.
Suplimentele pe baz de fier pot contribui i ele la producerea constipaiei. Exist
formule de vitamine prenatale care, pentru a nltura acest dezavantaj, au n compoziie fier
malic, obinut prin combinarea fierului cu acidul malic din sucul de mere. Fierul malic, avnd la
baz o surs natural, comparativ cu srurile de fier obinuite, are un beneficiu major: nu
determin apariia constipaiei. Pe lng acest beneficiu, fierul malic are i o absorbie crescut.
Astfel, o alternativ de a reduce i preveni anemia o reprezint aportul de fier malic, form
natural de fier care nu produce constipaie, dimpotriv amelioreaz simptomele odat ce este
instalat.
Un alt factor implicat n etiologia constipaiei n sarcin este reprezentat de creterea
absorbiei apei la nivel colonic. Estrogenul i progesteronul cresc secreia reninei i, consecutiv,
a angiotensinei II i a aldosteronului n cursul sarcinii, mai ales n al doilea i al treilea trimestru,
determinnd creterea absorbiei apei
(168)
.
34

Uterul gravid poate avea i un efect mecanic, reducnd tranzitul la nivelul intestinului
subire i exercitnd o presiune la nivelul rectosigmoidului mai ales n al treilea trimestru de
sarcin
(163)
.
S-a constatat c reducerea activitii nu are un efect semnificativ statistic n scderea
tranzitului intestinal la gravide. Un factor determinant este i alimentaia (aportul redus de lichide
i fibre), iar factorii dietetici pot avea un rol n prevenirea sau ameliorarea modificrilor
tranzitului intestinal n cursul sarcinii i dup natere
(169, 170)
.
Prima linie de tratament include creterea aportului de ap i fibre prin alimentaie sau
prin utilizarea de suplimente alimentare. Exist i recomandri cu privire la creterea activitii
zilnice i a exerciiilor fizice uoare
(171)
.
A doua linie terapeutic este reprezentat de medicamentele laxative. Datele cu privire la
utilizarea laxativelor n sarcin sunt insuficiente. Agenii de formare a bolului fecal (Psyllium) nu
se absorb sistemic i nu se asociaz cu un risc crescut de malformaii, fiind considerai siguri
pentru utilizarea pe termen lung n cursul sarcinii. ns ei nu sunt eficieni ntotdeauna i se pot
asocia i cu efecte secundare (balonare, crampe abdominale). Agenii de nmuiere a scaunului
(docusat sodic) nu s-au asociat cu reacii adverse n sarcin n studiile efectuate i sunt
considerai siguri. Laxativele lubrifiante (ulei mineral) au o absorbie sistemic redus i nu se
asociaz cu efecte adverse. Laxativele osmotice (lactuloza, polietilen glicol) pot avea efecte
benefice n unele cazuri. Acestea au o absorbie sistemic redus, iar utilizarea lor nu s-a asociat
cu efecte adverse. Laxativele stimulante (bisacodil, senna) nu au absorbie sistemic. n schimb,
femeile pot avea reacii adverse neplcute, cum sunt crampele abdominale. Utilizarea pe termen
scurt a laxativelor osmotice sau cu efect stimulant este rezervat n general pacientelor care nu
rspund la modificarea alimentaiei. Utilizarea ndelungat predispune la deshidratare i la
dezechilibre hidroelectrolitice
(171, 172)
.
Exist cteva studii care au artat rolul mixturilor probiotice n tratamentul constipaiei
asociate sarcinii, dar sunt necesare studii mai mari pentru a le recomanda n practica clinic
(173)
.


CONCLUZII

Perioada periconcepional este format din mai multe etape: preconcepional,
concepional, placentaie, embriogenez i organogenez. n fiecare din aceste etape, pe lng
factorii genetici care pot interveni, un rol important l au starea nutriional a mamei i tulburrile
specifice care in de micronutrieni.
Starea nutriional a mamei n perioada preconcepional are un rol n sntatea
reproductiv. Ea poate influena fertilitatea i primele etape ale gestaiei. Astfel exist situaii
dependente de statusul nutriional al femeii care se asociaz cu afectarea ovulaiei, a menstrelor
i cu posibilitatea obinerii unei sarcini.
35

Exist studii care arat o asociere a intervalelor reduse dintre sarcini cu un risc crescut de
rezultate nefavorabile n cursul sarcinii, posibil cauzate de pierderea de nutrieni
(174)
. Depleia
matern de folai pare a fi implicat n creterea riscului de restricie de cretere fetal
(175)
.
Este cunoscut asocierea statusului matern al folailor cu defectele de tub neural fetale.
Defectele de tub neural pot s apar n momentul n care creierul i/sau mduva spinrii i
canalul medular protector nu se dezvolt corespunztor n timpul embriogenezei primele 4
sptmni postconcepie. Suplimentarea acidului folic n perioada preconcepional pentru a
preveni apariia defectelor de tub neural reprezint un obiectiv major n domeniul sntii
publice.
Sunt importante n perioada preconcepional i rezervele de fier existente la o femeie de
vrst fertil. Anemie hiposideremic din aceast perioad se asociaz cu o reducere a dezvoltrii
fetale i cu un risc crescut de rezultate nefavorabile n sarcin
(176)
. Rmne de discutat dac
suplimentarea fierului, care se face n mod obinuit n a doua parte a sarcinii, poate reduce riscul
greutii reduse la natere sau dac anemia are un rol n dezvoltarea placentei n stadiile precoce
ale sarcinii i necesit, prin urmare, corectare nainte de concepie.
Dei studiile cu privire la pattern-ul alimentar din perioada preconcepional nu sunt
numeroase, este destul de clar asocierea dintre existena unor dezechilibre ale micronutrienilor
din aceast perioad i reuita obinerii unei sarcini i dezvoltarea ulterioar a acesteia.
Factorii nutriionali au un rol important i n perioada dezvoltrii placentei, care formeaz
structuri viloase ramificate pentru a asigura aportul nutriional i de oxigen ftului, pentru o
cretere corespunztoare a acestuia. Dei iniial ftul poate crete uniform, n cazul deprivrii
nutriionale, n partea doua a sarcinii, dezvoltarea poate fi influenat.
Obinerea unei sarcini sntoase reprezint un obiectiv fundamental. Dei datele actuale
nu sunt suficiente, se poate susine rolul important al micronutrienilor din perioada
periconcepional. Statusul nutriional al femeii de vrst fertil trebuie avut n vedere pentru a
preveni dezechilibrele nutriionale. Studiile arat c aportul nutriional din perioada
preconcepional este inadecvat mai ales cu privire la micronutrieni.
Necesitile pentru fiecare nutrient sunt crescute n sarcin. Este foarte dificil, chiar
imposibil satisfacerea acestor necesiti numai prin diet. Este important ca femeile gravide s
utilizeze vitaminele prenatale n cursul sarcinii, dar este de preferat s o fac i nainte de
concepie.
Majoritatea preparatelor vitaminice prenatale sunt relativ similare, coninnd cel puin
100% din necesarul zilnic pentru fiecare dintre vitamine sau minerale. Exist, totui, diferene n
ceea ce privete cantitatea din fiecare nutrient, forma de acid folic coninut i prezena sau
absena unor anumii nutrieni.
O difereniere important n ceea ce privete vitaminele prenatale este realizat prin sursa
de acid folic. Acesta poate fi inclus ca acid folic sau ca folat biologic activ (5-metilTHF).
Utilizarea formei bioactive poate avea anumite avantaje n anumite situaii n sarcin.


36

BIBLIOGRAFIE

1. Fowles ER. Whats a pregnant woman to eat? A review of current USDA dietary guidelines
and My Pyramid. J Perinat Educ 2006; 15: 28-33.
2. Wu G, Bazer FW, Cudd TA, Meininger CJ, Spencer TE. Maternal nutrition and fetal
development. J Nutr 2004; 134:2169-72.
3. Williamson CS. Nutrition in pregnancy. Nutrition bulletin 2006; 31:28-59 (96 references).
4. Fall C. Fetal and maternal nutrition. In: Cardiovascular disease: diet, nutrition and emerging
risk factors. The report of a British nutrition foundation task force. Oxford, UK: Blackwell
Science; 2005.
5. Godfrey KM, Barker DJ. Fetal nutrition and adult disease. Am J Clin Nutr 2000; 71: 1344-52.
6. Picciano MF. Pregnancy and lactation. In: Ziegler EE, Filer LJ, eds. Present knowledge in
nutrition. Washington, DC: ILSI Press, 1996: 384-95.
7. Ehrenberg HM, Dierker L., Milluzzi C., et al: Low maternal weight, failure to thrive the
pregnancy, and adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol 189: 1726, 2003.
8. Institute of Medicine: Nutrition During Pregnancy, 1. Weight Gain; 2. Nutrient Supplements.
Washington, DC, National Academy Press, 1990.
9. American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Gynecologists:
Guidelines for perinatal care, 6
th
ed. 2007.
10. Hytten FE: Weight gain in pregnancy. In Hytten FE, Chamberlain G (eds): Clinical
Physiology in Obstetrics, 2
nd
ed. Oxford, Blackwell, 1991, p 173.
11. Brems S, Berg A. Eating down during pregnancy: nutrition, obstetric and cultural
considerations in the third world. Discussion paper prepared for the ACC/CAN. Washington,
DC: World Bank, 1988.
12. Godfrey KM. Maternal regulation of fetal development and health in adult life. Eur J Obstet
Gynaecol Reprod Biol 1998;78:141-50.
13. Barker DJP. Fetal nutrition and cardiovascular disease in later life. Br Med Bull 1997; 53:96-
108.
14. Susser M, Levin B. Ordeals for the fetal programming hypothesis. BMJ 1999; 318:855-6.
15. Cena ER, Joy AB, Heneman K, et al. Folate intake and food-related behaviors in
nonpregnant, low-income women of childbearing age. J Am Diet Assoc 2008; 108:1364-8.
16. Yang QH, Carter HK, Mulinare J, Berry RJ, Friedman JM, Erickson JD. Race-ethnicity
differences in folic acid intake in women of childbearing age in the United States after folic acid
fortification: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 2001-2002.
Am J Clin Nutr 2007; 85:1409-16.
17. De Weerd S, Steegers EA, Heinen MM, van den Eertwegh S, Vehof RM, Steegers-
Theunissen RP. Preconception nutritional intake and lifestyle factors: first results of an
explorative study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 111:167-72.
18. Gittelsohn J, Thapa M, Landman LT. Cultural factors, caloric intake and micronutrient
sufficiency in rural Nepali household. Soc Sci Med 1997; 44:173949.
19. Rooney C. Antenatal care and maternal health: how effective is it. A review of the evidence.
Geneva: WHO, 1992. (WHO/MSM/92.4.).
20. Kirke PN, Daly LE, Molloy A, Weir DG, Scott JM. Maternal folate status and risk of neural
tube defects. Lancet 1996; 348:678.
21. Medical Research Council Vitamin Study Groups. Prevention of neural tube defects: result of
the MRC vitamin study. Lancet 1991; 238:1317.
37

22. Delange F. Administration of iodized oil during pregnancy: a summary of the published
evidence. Bull World Health Organ 1996; 74:1018.
23. Gulmezoglu M, de Onis M, Villar J. Effectiveness of interventions to prevent or treat
impaired fetal growth. Obstet Gynecol Surv 1997; 52:13949.
24. Scholl TO, Hediger ML. Anemia and iron-deficiency anemia: compilation of data on
pregnancy outcome. Am J Clin Nutr 1994; 59(suppl):492S501S.
25. World Health Organization. Coverage of maternity care: a listing of available information.
4th ed. Geneva: WHO, 1997. (WHO/RHT/ MSM/96.28.).
26. Source: 1985 / 1996 / 2002 Pharmaceutical Company Geigy, Nutrition Laboratory Karlsruhe
/ Sanatorium Obertal.
27. Institute of Medicine: Dietary reference intakes. Food and Nutrition Board. Institute of
Medicine, National Academies 2004. Available at: www.Iom.edu/cms/3788/21370.aspx.
Accessed October 30, 2008.
28. Pritchard JA, Scott DE: Iron demands during pregnancy. In: Iron Deficiency Pathogenesis:
Clinical Aspects and Therapy. London, Academic Press, 1970, p 173.
29. Gill SK, Maltepe C, Koren G: The effectiveness of discontinuing iron containing prenatal
multivitamins on reducing the severity of nausea and vomiting of pregnancy. J Obstet Gynaecol
29 (1): 13, 2009.
30. Brundtland GH: United Nations General Assembly special session on children sustained
elimination of iodine deficienty disorders. World Health Organization 2002.
31. Fadeyev V, Lesnikova S, Melnichenko G: Prevalence of thyroid disorders in pregnant
women with mild iodine deficiency. Gynecol Endocrinol 17:413, 2003.
32. Delange F: iodine deficiency as a cause of brain damage. Postgrad Med J 77:217, 2001.
33. Glinoer D: Pregnancy and iodine. Thyroid 11:471, 2001.
34. Williams, GR Neurodevelopmental and neurophysiological actions of thyroid hormones. J.
Neuroendocrinol. 2008, 20, 784-794.
35. Morreale de Escobar, G; Obregon, MJ; Escobar del Ray, F. Iodine deficiency anf brain
development in the first half of pregnancy. Public Health Nutr. 2007, 10, 1554-1570.
36. Morreale de Escobar, G; Obregon, MJ; Escobar del Ray, F. Maternal thyroid hormones early
in pregnancy and fetal brain development. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 18,
225-248.
37. Nutrient Reference Values for Australia and New Zealanf including Recomanded Dietary
Intakes; Commonwealth Department of Health and Ageing, Ministry of Health, National Health
and Medical Research Council, Commonwealth of Australia and New Zealand Government:
Canberra, Australia, 2006.
38. Morreale de Escobar, G; Obregon, MJ; Escobar del Ray, F.Role of thyroid hormone during
early brain development. Eur J Endocrinol. 2004, 151, U25-U37.
39. Institute of Medicine: Dietary Reference Intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron,
chromium, copper, iodine, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc.
Washington, DC, National Academies Press, 2001.
40. Cao XY, Jiang XM, Dou ZH, et al: Timing of vulnerability of brain to iodine deficiency in
endemic cretinism. NEngl J Med 331:1739, 1994.
41. Becker DV, Braverman LE, Delange F, et al: Iodine supplementation for pregnancy and
lactation United States and Canada: Recommendations of the American Thyroid Association.
Thyroid 16: 949, 2006
38

42. Gyamfi C, Wapner RJ, D'Alton ME: Thyroid dysfunction in pregnancy. The basic science
and clinical evidence surrounding the controversy in management. Obstet Gynecol 113:702,
2009.
43. Teng W, Shan Z, Teng X, et al: Effect of iodine intake on thyroid disease in China. N Engl J
Med 354:2783, 2006.
44. Kovacs CS, Fuleihan GE: Calcium and bone disorders during pregnancy and lactation.
Endocrin Metab Clin North Am 35:21, 2006.
45. Endocrine disorders and pregnancy. Endocrinology Expert Group. Therapeutic Guidelines:
endocrinology. Version 4. Melbourne. Therapeutic Guidelines Limited; 2009.
46. Weiss M, Eisenstein Z, Ramot Y, et al: renal reabsorption of inorganic phosphorus in
pregnancy in relation to the calciotropic hormones. Br J Obstet Gynaecol 105:195, 1998.
47. Goldenberg RL, Tamura T, Neggers Y, et al: The effect of zinc supplementation on
pregnancy outcome. JAMA 274:463, 1995.
48. Lindheimer MD, Richardson DA, Ehrlich EN, et al: potassium homeostasis in pregnancy. J
Reprod Med 32:517, 1987.
49. Brown MA, Gallery EDM, Ross MR, et al: Sodium excretion in normal and hypertensive
pregnancy: A prospective study. Am J Obstet Gynecol 159: 297, 1988.
50. Kametas N, McAuliffe F, Krampl E, et al: Maternal electrolyte and liver function changes
during pregnancy at high altitude. Clin Chim Acta 328:21, 2003.
51. Maheshwari UR, King JC, Leybin L, et al: Fluoride balances during early and late
pregnancy. J Occup Med 25:587, 1983.
52. Ekstrand J, Boreus LO, de Chateau P: No evidence of transfer of fluoride from plasma to
breast milk. Br Med J(Clin Res Ed) 283:761, 1981.
53. Stoll AL, Severus WE, Freeman MP, et all: Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: a
preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 407-412.
54. Freeman MP, Hibbeln JR, Wisner KL, et all. Randomized dose ranging pilot trial of
omega-3 fatty acids for postpartum depression. Acta Psychiatr Scand 2006; 113: 31-35.
55. Kingston D, Tough S, Whitfield H (2012)Prenatal and Postpartum Maternal Psychological
Distress and Infant Development: A Systematic Review. Child Psychiatry & Human
Development 43:683-714.
56. Skotheim S, Braarud HC, Hoie K, Markhus MW, Malde MK, et al (2013)Subclinical levels
of maternal depression and infant sensitivity to social contingency. Infant Behav Dev 36: 419-
426.
57. Cox JL, Murray D, Chapman G (1993) A controlled study of the onset, duration and
prevalence of postnatal depression.Br J Psychiatry 163: 27-31.
58. Eberhard-Gran M, Tambs K, Opjordsmoen S, Skrondal A, Eskild A (2003) A comparison of
anxiety and depressive symptomatology in postpartum and nonpostpartum mothers. Soc
Psychiatry Psychiatr Epidemiol 38: 551-556
59. Miller L, LaRusso E(2011)Preventing postpartum depression.Psychiatric Clinics of North
America 34: 53-65.
60. Koletzko B,Cetin I, Brenna J (2007) Consensus statement: Dietary fat intakes for pregnant
and lactation women. Br J Nutr 98:873-877.
61. Maria Wik Markus, Siv Skotheim, Ingvild Graff Low Omega-3 Index in Pregnancy is a
possible biological risk factor for postpartum depression.
62. Dobbing J, Sands J. Quantitative growth and development of human brain. Arch Dis Child.
1973; 48:757-767.
39

63. Birch EE, Hoffman DR, Uauy R, et al.Visual acuity and the essentiality of docosahexaenoic
acid and arachidonic acid in the diet of term infants. Pediatr Res. 1998;44:201-209.
64. Martinez M. Tissue levels of polyunsaturated fatty acids during early human development. J
Pediatr. 1992;120(suppl):S129-S138.
65. Colombo J, Kannass KN, Shaddy DJ, et al.Maternal DHA and the development of attention
in infancy and toddlerhood. Child Dev. 2004;75:1254-1267.
66. Haggarty P, Page K, Abramovich DR, et al. Long-chain polyunsaturated fatty acid transport
across the perfused human placenta. Placenta. 1997;18:635-642.
67. Innis SM. Perinatal biochemistry and physiology of long-chain polyunsaturated fatty acids. J
Pediatr. 2003; 143(suppl 4):S1-S8.
68. Farquharson J, Cockburn F, Patrick WA, et al. Infant cerebral cortex phospholipid fatty-acid
composition and diet. Lancet. 1992;340:810-813.
69. Farquharson J, Cockburn F, Patrick WA, et al. Effect of diet on infant subcutaneous tissue
triglyceride fatty acids. Arch Dis Child. 1993;69:589-593.
70. Jensen CL, et al., Effects of maternal docosahexaenoic acid intake on visual function and
neurodevelopment in breastfed term infants. Am J Clin Nutr, 2005. 82:125-32.
71. Cohen JT, et al. A quantitative analysis of prenatal intake of n-3 polyunsaturated fatty acids
and cognitive development. Am J Prev Med, 2005. 29:366-374.
72. Smuts CM, et al. A randomized trial of docosahexaenoic acid supplementation during the
third trimester of pregnancy. Obstet Gynecol, 2003.101: 469-79.
73. Hart SL, et al. Brief report: newborn behavior differs with docosahexaenoic acid levels in
breast milk. J Pediatr Psychol, 2005. 31:221-6.
74. Makrides M, et al. Effect of maternal docosahexaenoic acid (DHA) supplementation on
breast milk composition. Eur J Clin Nutr, 1996. 50:352-7.
75. Wallingford JC, Underwood BA. Vitamin A deficiency in pregnancy, lactation, and the
nursing child. In: Bauernfeind JC, ed. Vitamin A deficiency and its control. New York:
Academic Press, 1986:10152.
76. Moghissi KS. Risks and benefits of nutritional supplements during pregnancy. Obstet
Gynecol 1981;58:685785.
77. Wickens D,Wilkins MH, Lyne CJ, et al. Free radical oxidation (peroxidation) products in
plasma in normal and abnormal pregnancy. Ann Clin Biochem 1981;18:15862.
78. Bodansky O, Lewis JM, Lillienfeld MC. The concentration of vitamin A in the blood plasma
during pregnancy. Journal of Clinical Investigation, 1943, 22:643647.
79. Global prevalence of vitamin A deficiency in populations at risk 19952005. WHO Global
Database on Vitamin A Deficiency. Geneva, World Health Organization, 2009.
80. Panth M et al. Effect of vitamin A supplementation on hemoglobin and vitamin A levels
during pregnancy. British Journal of Nutrition, 1990, 64:351358.
81. Dibley MJ, Jeacocke DA. Safety and toxicity of vitamin A supplements in pregnancy. Food
and Nutrition Bulletin, 2001, 22:248266.
82. West KP et al. Double blind, cluster randomized trial of low dose supplementation with
vitamin A or beta carotene on mortality related to pregnancy in Nepal. The NNIPS-2 Study
Group. British Medical Journal, 1999, 318:570575.
83. Roberts SA, Cohen MD, Farfar JO. Antenatal factors associated with neonatal
hypocalcaemia convulsions. Lancet 1973;12:80911.
84. Mannion, C.; Gray-Donald, K.; Koski, K. Milk restriction and low maternal vitamin D intake
during pregnancy are associated with decreased birth weight. CMAJ 2006, 174, 12731277.
40

85. Pawley, N.; Bishop, N.J. Prenatal and infant predictors of bone health: The influence of
vitamin D. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 1748S1751S.
86. Maghbooli, Z.; Hossein-Nezhad, A.; Shafaei, A.; Karimi, F.; Madani, F.; Larijani, B.
Vitamin D status in mothers and their newborns in Iran. BMC Pregnancy Childbirth 2007, 7,
doi:10.1186/1471-2393-7-1.
87. Belderbos, M.E.; Houben, M.L.; Wilbrink, B.; Lentjes, E.; Bloemen, E.M.; Kimpen, J.L.;
Rovers, M.; Bont, L. Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial
virus bronchiolitis. Pediatrics 2011, 127, e1513e1520.
88. McGrath, J.; Feton, F.; Eyles, D. Does imprinting with low prenatal vitamin D contribute
to the risk of various adult disorders? Med. Hypotheses 2001, 56, 367371.
89. Hollis, B.W.; Wagner, C.L. Assessment of dietary vitamin D requirements during pregnancy
and lactation. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 717726.
90. Giovannucci, E.; Liu, Y.; Rimm, E.B.; Hollis, B.W.; Fuchs, C.S.; Stampfer, M.J.; Willett,
W.C.Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in
men. J. Natl. Cancer Inst. 2006, 98, 451459.
91. Rao, R.K. Prospective study of colorectal cancer in the West of Scotland: 10-year follow-
up.Br. J. Surg. 1990, 77, 280282.
92. Vieth, R.; Chan, P.C.; MacFarlane, G.D. Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceeding
the lowest observed adverse effect level. Am. J. Clin. Nutr. 2001, 73, 288294.
93. Greer, F.R. Issues in establishing vitamin D recommendations for infants and children. Am.
J. Clin. Nutr. 2004, 80, 1759S1762S.
94. Cockburn, F.; Belton, N.R.; Purvis, R.J.; Giles, M.M.; Brown, J.K.; Turner, T.L.;Wilkinson,
E.M.; Forfar, J.O.; Barrie, W.J.M.; McKay, G.S.; et al. Maternal vitamin D intake and mineral
metabolism in mothers and their newborn infants. Br. Med. J. 1980, 5, 1114.
95. Favus M. Laboratory values of importance for calcium metabolic bone disease. In: Favus M,
ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 4th ed. New
York: Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:46770.
96. Heaney RP, DaviesKM,Chen TC, HolickMF,Barger-Lux MJ.Human serum 25-
hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr
2003;77:20410.
97. Biggs, R., and Macfarlane, R. G., Human Blood Coagulation and its Disorders, 1962, 3rd ed.
Blackwell Scientific Publications, Oxford.
98. De Gruchy, G. C., Clinical Haematology, 1964, 2nd ed. Blackwell Scientific Publications,
Oxford.
99. Institute of Medicine. Dietary reference intakes. Thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B-6,
folate, vitamin B-12, pantothenic acid, biotin, and choline. Washington, DC: National Academy
Press, 1998 (prepublication edition).
100. Czeizel AB. Folic acid in the prevention of neural tube defects. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1995;20:416.
101. Metz J, McGrath K, Bennett M, Hyland K, Bottinglieri T. Biochemical indices of vitamin
B12 nutrition in pregnant patients with subnormal serum vitamin B12 levels. Am J Hematol
1995;48:2515.
102. National Research Council. Recommended dietary allowances. 10
th
ed. Washington, DC:
National Academy Press, 1989.
103. Malone JI. Vitamin passage across the placenta. Clin Perinatol 1975;2:195307.
41

104. Bates CJ, Prentice AM, Paul AA. Seasonal variation in vitamin A ,C, riboflavin and folate
intakes and status of pregnant and lactating women in a rural Gambian community: some
possible implications. Eur J Clin Nutr 1994;48:6608.
105. Bowen RS, Mars M, Chuturgoon AA, Dutton MF, Moodley J. The response of the dietary
antioxidants vitamin E and vitamin C to oxidative stress in pre-eclampsia. J Obstet Gynecol
1998;18: 913.
106. Maine D. Role of nutrition in the prevention of toxemia. Am J Clin Nutr
2000;72(suppl):298S300S.
107. Sharma SC, Walzman M, Bonnar J, Molloy A. Blood ascorbic acid levels and histamine
levels in patients with placental bleeding. Hum Nutr Clin Nutr 1985;39C:2338.
108. Clemetson CAB, Cafaro V. Abruptio placentae. Int J Gynecol Obstet 1981;19:45360.
109. Gupta S, Aziz N, Sekhon L, Agarwal R, Mansour G, Li J, et al. Lipid peroxidation and
antioxidant status in preeclampsia: a systematic review. Obstet Gynecol Surv. 2009; 64:7509.
[PubMed: 19849867].
110. Machlin LJ, Bendich A. Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients.
FASEB J. 1987; 1:4415. [PubMed: 3315807].
111. Ronnenberg, A. G, .Venners, A. S., Xu, X., Chen, C., Wang, L., Guang, W., Huang, A.,
Wang, X. (2007) Preconception B-vitamin and homocysteine status, conception, and early
pregnancy Loss. Am. J. Epidemiol. 166: 304-312.
112. Khne, T. R. B., Baumgartner, R. (1991) Maternal vegan diet causing a serious infantile
neurological disorder due to vitamin B12 deficiency. European Journal of Pediatrics Volume
150, 3 205-208.
113. Yoshida SH, Keen CL, Ansari AA, Gershwin ME. Nutrition and the immune system. In:
Shils ME, Olsom JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern nutrition in health and disease. 9th ed.
Baltimore: Williams and Williams, 1999:72550.
114. 5-methyltetrahydrofolate. Monograph. Altern Med Rev. 2006;11(4):330-7.
115. Leemans L. Does 5-methyltetrahydrofolate offer any advantage over folic acid?. J Pharm
Belg. 2012(4):16-22.
116. Lewis SJ, Araya R, Leary S, Smith GD, Ness A. Folic acid supplementation during
pregnancy may protect against depression 21 months after pregnancy, an effect modified by
MTHFR C677T genotype. Eur J Clin Nutr. 2012;66(1):97-103.
117. Watanabe H, Ishida S, Konno Y, Matsumoto M, Nomachi S, Masaki K, et al. Impact of
dietary folate intake on depressive symptoms in young women of reproductive age. J Midwifery
Womens Health. 2012;57(1):43-8.
118. Sanderson P, McNulty H, Mastroiacovo P, McDowell IF, Melse-Boonstra A, Finglas PM, et
al. Folate bioavailability: UK Food Standards Agency workshop report. Br J Nutr.
2003;90(2):473-9.
119. Reynolds EH. The neurology of folic acid deficiency. in Handbook of Clinical Neurology.
Vol. 120 (3rd series) Neurologic Aspects of Systemic Disease. Elsevier. 2014
120. Bruinse HW, van den Berg H. Changes of some vitamin levels during and after normal
pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995;61(1):31-7.
121. Zettner A, Boss GR, Seegmiller JE. A long-term study of the absorption of large oral doses
of folic acid. Ann Clin Lab Sci. 1981;11(6):516-24.
122. Obeid R, Holzgreve W, Pietrzik K. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folicacid
for the prevention of neural tube defects? J Perinat Med. 2013; 41(5):469-483.
42

123. Blom HJ, Shaw GM, den Heijer M, Finnell RH. Neural tube defects and folate: case far
from closed. Nat Rev Neurosci. 2006;7(9):724-31.
124. Shane B. Folate chemistry and metabolism. Folate in helth and disease/ edited by Bailey B.
2nd edition. 2010.
125. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brmswig S, Pietrzik K. Red blood cell folate
concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with
folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156-61.
126. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, Ito S, O'Connor DL. [6S]-5-
Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate
concentrations during lactation. Am J Clin Nutr. 2006;83(4):842-50.
127. Venn BJ, Green TJ, Moser R, McKenzie JE, Skeaff CM, Mann J. Increases in blood folate
indices are similar in women of childbearing age supplemented with [6S]-5-
methyltetrahydrofolate and folic acid. J Nutr. 2002;132(11):3353-5.
128. Wagner C. Biochemical role of folate in cellular metabolism. In: Folate in helth and disease/
edited by Bailey B. 2nd edition. 2010
129. Shelnutt KP, Kauwell GP, Chapman CM, Gregory JF, Maneval DR, Browdy AA, et al.
Folate status response to controlled folate intake is affected by the methylenetetrahydrofolate
reductase 677C-->T polymorphism in young women. J Nutr. 2003;133(12):4107-11.
130. Tamura T, Picciano MF. Folate and human reproduction. Am J Clin Nutr. 2006;83(5):993-
1016.
131. Daly LE, Kirke PN, Molloy A, Weir DG, Scott JM. Folate levels and neural tube defects.
Implications for prevention. JAMA. 1995;274(21):1698-702.
132. Lamers Y. Folate recommendations for pregnancy, lactation, and infancy. Ann Nutr Metab.
2011;59(1):32-7.
133. Cheschier N, Bulletins-Obstetrics ACoP. ACOG practice bulletin. Neural tube defects.
Number 44, July 2003. (Replaces committee opinion number 252, March 2001). Int J Gynaecol
Obstet. 2003;83(1):123-33.
134. Hobbs CA, Shaw GM, WerlerMet al. (2010). Folate status andbirth defect risk:
epidemiological perspective. In:LB Bailey (Ed.), Folate in Health and Disease. CRCPress, Boca
Raton, pp. 133153.
135. Greene ND, Stanier P, Moore GE. The emerging role of epigenetic mechanisms in the
etiology of neural tube defects. Epigenetics. 2011;6(7):875-83.
136. Hernndez-Daz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA. Folic acid antagonists during
pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2000;343(22):1608-14.
137. Talaulikar V, Arulkumaran S. Folic acid in pregnancy. Obstetrics, Gynaecology and
Reproductive Medicine. 2013; 23:9.
138. Henderson GI, Perez T, Schenker S, Mackins J, Antony AC. Maternal-to-fetal transfer of 5-
methyltetrahydrofolate by the perfused human placental cotyledon: evidence for a concentrative
role by placental folate receptors in fetal folate delivery. J Lab Clin Med. 1995;126(2):184-203.
139. Guerra-Shinohara EM, Paiva AA, Rondo PH, Yamasaki K, Terzi CA, D'Almeida V.
Relationship between total homocysteine and folate levels in pregnant women and their newborn
babies according to maternal serum levels of vitamin B12. BJOG. 2002;109(7):784-91.
140. Scholl TO, Johnson WG. Folic acid: influence on the outcome of pregnancy. Am J Clin
Nutr. 2000;71(5 Suppl):1295S-303S.
43

141. Berry RJ, Mulinare J, Hamner HC (2010). Folic acid fortification:neural tube defect risk
reduction a global perspective.In: LB Bailey (Ed.), Folate in Health and Disease.CRC Press,
Boca Raton, pp. 179204.
142. Food and Agriculture Organization: World Health Organization: United-Nations: Reportof
a Joint FAO/WHO Expert Consultation. Folate and Folic Acid. Human Vitamin andMineral
Requirements. Rome, Italy: FAO/WHO; 2004.
143. Mills JL, Carter TC. Invited commentary: Preventing neural tube defects and more via food
fortification? Am J Epidemiol. 2009;169(1):18-21; discussion 2-3.
144. Tamura T, Goldenberg RL, Freeberg LE, Cliver SP, Cutter GR, Hoffman HJ. Maternal
serum folate and zinc concentrations and their relationships to pregnancy outcome. Am J Clin
Nutr. 1992;56(2):365-70.
145. Scholl TO, Hediger ML, Schall JI, Khoo CS, Fischer RL. Dietary and serum folate: their
influence on the outcome of pregnancy. Am J Clin Nutr. 1996;63(4):520-5.
146. Frelut ML, de Courcy GP, Christids JP, Blot P, Navarro J. Relationship between maternal
folate status and foetal hypotrophy in a population with a good socio-economical level. Int J
Vitam Nutr Res. 1995;65(4):267-71.
147. Shaw GM, Carmichael SL, Nelson V, Selvin S, Schaffer DM. Occurrence of low
birthweight and preterm delivery among California infants before and after compulsory food
fortification with folic acid. Public Health Rep. 2004;119(2):170-3.
148. Surn P, Roth C, Bresnahan M, Haugen M, Hornig M, Hirtz D, et al. Association between
maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. JAMA.
2013;309(6):570-7.
149. Wilson RD, Davies G, Dsilets V, Reid GJ, Summers A, Wyatt P, et al. The use of folic
acid for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J Obstet Gynaecol
Can. 2003;25(11):959-73.
150. Folic acid for the prevention of neural tube defects. American Academy of Pediatrics.
Committee on Genetics. Pediatrics. 1999;104(2 Pt 1):325-7.
151. De-Regil LM, Fernndez-Gaxiola AC, Dowswell T, Pea-Rosas JP. Effects and safety of
periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst
Rev. 2010(10):CD007950.
152. CMACE/RCOG Management of Women with Obesity in Pregnancy 2010.
153. Kennedy D, Koren G. Identifying women who might benefit from higher doses of folic acid
in pregnancy. Can Fam Physician. 2012;58(4):394-7.
154. Brmswig S, Prinz-Langenohl R, Lamers Y, Tobolski O, Wintergerst E, Berthold HK, et al.
Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to
reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women. Int J Vitam Nutr Res.
2009;79(2):61-70.
155. van der Put NM, van Straaten HW, Trijbels FJ, Blom HJ. Folate, homocysteine and neural
tube defects: an overview. Exp Biol Med (Maywood). 2001;226(4):243-70.
156. Steegers-Theunissen RP, Boers GH, Trijbels FJ, Finkelstein JD, Blom HJ, Thomas CM, et
al. Maternal hyperhomocysteinemia: a risk factor for neural-tube defects? Metabolism.
1994;43(12):1475-80.
157. Obeid R, Kasoha M, Kirsch SH, Munz W, Herrmann W. Concentrations of unmetabolized
folic acid and primary folate forms in pregnant women at delivery and in umbilical cord blood.
Am J Clin Nutr. 2010;92(6):1416-22.
44

158. Bentley S, Hermes A, Phillips D, Daoud YA, Hanna S. Comparative effectiveness of a
prenatal medical food to prenatal vitamins on hemoglobin levels and adverse outcomes: a
retrospective analysis. Clin Ther. 2011;33(2):204-10.
159. Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin n, vitamin B6, folate,
vitamin B12, pantothenic, acid b, and choline. Washington, DC, USA: National, Press A,
1998:390422.
160. Obeid R, Munz W, Jger M, Schmidt W, Herrmann W. Biochemical indexes of the B
vitamins in cord serum are predicted by maternal B vitamin status. Am J Clin Nutr.
2005;82(1):133-9.
161. Force USPST. Folic acid for the prevention of neural tube defects: U.S. Preventive Services
Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2009;150(9):626-31.
162. Bradley CS, Kennedy CM, Turcea AM, Rao SS, Nygaard IE. Constipation in pregnancy:
prevalence, symptoms, and risk factors. Obstet Gynecol. 2007;110(6):1351-7.
163. Cullen G, O'Donoghue D. Constipation and pregnancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol.
2007;21(5):807-18.
164. Wald A, Van Thiel DH, Hoechstetter L, Gavaler JS, Egler KM, Verm R, et al. Effect of
pregnancy on gastrointestinal transit. Dig Dis Sci. 1982;27(11):1015-8.
165. Lawson M, Kern F, Everson GT. Gastrointestinal transit time in human pregnancy:
prolongation in the second and third trimesters followed by postpartum normalization.
Gastroenterology. 1985;89(5):996-9.
166. Christofides ND, Ghatei MA, Bloom SR, Borberg C, Gillmer MD. Decreased plasma
motilin concentrations in pregnancy. Br Med J (Clin Res Ed). 1982;285(6353):1453-4.
167. Bonapace ES, Fisher RS. Constipation and diarrhea in pregnancy. Gastroenterol Clin North
Am. 1998;27(1):197-211.
168. Langer B, Grima M, Coquard C, Bader AM, Schlaeder G, Imbs JL. Plasma active renin,
angiotensin I, and angiotensin II during pregnancy and in preeclampsia. Obstet Gynecol.
1998;91(2):196-202.
169. Derbyshire E, Davies J, Costarelli V, Dettmar P. Diet, physical inactivity and the prevalence
of constipation throughout and after pregnancy. Matern Child Nutr. 2006;2(3):127-34.
170. Anderson AS. Dietary factors in the aetiology and treatment of constipation during
pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1986;93(3):245-9.
171. Trottier M, Erebara A, Bozzo P. Treating constipation during pregnancy. Can Fam
Physician. 2012;58(8):836-8.
172. Prather CM. Pregnancy-related constipation. Curr Gastroenterol Rep. 2004;6(5):402-4.
173. de Milliano I, Tabbers MM, van der Post JA, Benninga MA. Is a multispecies probiotic
mixture effective in constipation during pregnancy? 'A pilot study'. Nutr J. 2012;11:80.
174. Smith GC, Pell JP, Dobbie R. Interpregnancy interval and risk of preterm birth and neonatal
death: retrospective cohort study. BMJ. 2003;327(7410):313.
175. Smits LJ, Essed GG. Short interpregnancy intervals and unfavourable pregnancy outcome:
role of folate depletion. Lancet. 2001;358(9298):2074-7.
176. Buckley AJ, Jaquiery AL, Harding JE. Nutritional programming of adult disease. Cell
Tissue Res. 2005;322(1):73-9.