Licenta - Boboc Valentina Crina PDF

PROGRAMUL DE STUDII: MEDICINĂ
LUCRARE DE LICENȚĂ
AUTOR:
Valentina Crina BOBOC
COORDONATOR:
Conf. Univ. dr. med. Laura Larisa DRACEA
BRAȘOV, 2022
PROGRAMUL DE STUDII: MEDICINĂ
IMPACTUL FACTORILOR DE RISC ASUPRA EVOLUȚIEI

CLINICE ÎN FIBROZA CHISTICĂ A PACIENȚILOR INTERNAȚI
ÎN SPITALUL CLINIC DE URGENȚĂ PENTRU COPII BRAȘOV
ÎNTRE 2017-2022
LUCRARE DE LICENȚĂ
AUTOR: Valentina Crina BOBOC
COORDONATOR: Conf. Univ. dr. med. Laura Larisa DRACEA
BRAȘOV, 2022
Cuprins
Partea I............................................................................................................................ 5
I.1 Rezumatul lucrării ............................................................................................ 6
Partea a II-a .................................................................................................................... 7
I.1 Introducere:....................................................................................................... 8
II.2 Cadrul teoretic al temei abordate .................................................................... 8
II.2.a Epidemiologie: ................................................................................................. 8
II.2.b Etiopatogenie: ................................................................................................. 9
II.2.c Fiziopatologie: ............................................................................................... 12
II.2.d Corelație genotip-fenotip: .............................................................................. 14
II.2.e Tablou clinic: ................................................................................................. 16
II.2.f Examen clinic: ............................................................................................... 19
II.2.g Examen paraclinic: ........................................................................................ 19
II.2.h Diagnostic: .................................................................................................... 20
II.2.i Anatomopatologie: ........................................................................................ 23
II.2.j Diagnostic diferențial: .................................................................................... 24
II.2.k Tratament: ..................................................................................................... 26
II.2.l Factori de risc și prognostic: .......................................................................... 29
Partea a III-a ................................................................................................................. 31
III.1 Scopul și obiectivele lucrării ......................................................................... 32
III.2 Materiale și metodă ........................................................................................ 32
III.3 Rezultate.......................................................................................................... 33
III.3.1 Aspecte epidemiologice ............................................................................. 33
III.3.1.a Vârsta ..................................................................................................... 33
III.3.1.b Genul ...................................................................................................... 34
III.3.1.c Mediul de proveniență ............................................................................ 35
III.3.1.d Vârsta la diagnostic ................................................................................ 36
III.3.2 Aspecte genetice și clinice ......................................................................... 39
III.3.2.a Tipul mutației .......................................................................................... 39
III.3.2.b Prezența ileusului meconial la naștere ................................................... 41
III.3.2.c Comorbidități .......................................................................................... 42
III.3.2.d Indicele de masă corporală ..................................................................... 44
III.3.2.e Insuficiență pancreatică .......................................................................... 45
III.3.2.f Boală pulmonară severă ......................................................................... 46
III.3.2.g Infecția cronică/recurentă cu Pseudomonas aeruginosa ........................ 47
III.3.2.h Numărul de internări ............................................................................... 48
3
III.3.3 Corelații clinice ........................................................................................... 50
III.3.3.a Corelația gen/vârstă................................................................................ 50
III.3.3.b Corelația gen/mediu de proveniență ....................................................... 52
III.3.3.c Corelația gen/tipul mutației ..................................................................... 53
III.3.3.d Corelație gen/ileus meconial ................................................................... 54
III.3.3.e Corelația boală pulmonară severă/număr de internări ............................ 55
III.3.3.f Corelație mutație/diagnostic la naștere ................................................... 56
III.3.3.g Corelație cazuri diagnosticate la naștere/prezența ileusului meconial .... 57
III.3.3.h Corelații boală hepatică/număr de internări ............................................ 58
III.4 Discuții ............................................................................................................ 60
III.5 Concluzii.......................................................................................................... 61
Abrevieri ....................................................................................................................... 63
Bibliografie ................................................................................................................... 64
4
Partea I
5
I.1 Rezumatul lucrării
Introducere: Afectarea multisistemică din cadrul fibrozei chistice (FC) face ca

îngrijirile pe care le necesită pacienții să fie complexe. Existența unei multitudini de
factori de risc ce pot influența evoluția pacientului impun necesitatea identificării celor
mai importanți factori pentru a se putea interveni precoce și a reduce exacerbările și
numărul de internări.
Materiale și metodă: Un studiu retrospectiv, observațional a fost realizat pe 42 de
pacienți aflați în evidență cu fibroză chistică în Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii
Brașov, în perioada 01.01.2017 și 01.06.2022. Grupa de vârstă vizată a fost 0-18 ani.
Datele despre populația de studiu au fost extrase din foile de observație ale pacienților
pediatrici internați și au fost luate în considerare: vârsta la diagnostic, genotipul,
comorbiditățile, mediu de proveniență, infecția cronică cu Pseudomonas aeruginosa.
Rezultate: Cea mai bine reprezentată grupă de vârstă este 6-11 ani, iar genul cel
mai frecvent este cel masculin, cu proveniență din mediul rural. 30 de pacienți (71,42%)
sunt homozigoți pentru mutația ΔF508/ΔF508, iar peste 95% au cel puțin o alelă cu
această mutație. Toți pacienții evaluați prezintă insuficiență pancreatică(IP) și infecție
cronică/recurentă cu Pseudomonas aeruginosa. Vârsta mediană la diagnostic este de
3,5 luni, 74% dintre pacienți fiind diagnosticați înaintea vârstei de 6 luni. Statusul
nutrițional este mai nesatisfăcător la grupele mici de vârstă, având IMC sub 18,5 în
majoritatea cazurilor. Cea mai frecventă comorbiditate înregistrată este reprezentată de
hipotrofia ponderală, urmată de afectarea hepatică și de aspergiloza bronhopulmonară
alergică (ABPA).
Concluzie: Genul masculin între 6-11 ani provenind din mediul rural este mai
frecvent, Toți pacienții prezintă IP și infecție cu P. aeruginosa, iar majoritatea au cel
puțin o copie a ΔF508. La unii pacienți prezența afectării hepatice a fost corelată cu un
număr mai crescut de internări. Pacienții cu afectare pulmonară severă necesită îngrijiri
speciale și internări mai frecvente.
Cuvinte cheie: fibroză chistică, factori de risc, evoluție clinică, populație pediatrică
6
Partea a II-a
7
I.1 Introducere:
Fibroza chistică (FC) sau mucoviscidoza este o boală autozomal recesivă

multisistemică cauzată de mutații ale genei care codifică proteina CFTR (proteina CFTR
- reglatorul conductanței transmembranare al fibrozei chistice), ceea ce duce la un
defect al expresiei canalelor de clor prezente la polul apical al membranelor din tractul
respirator, digestiv, reproducător și epiteliul glandelor sudoripare [1] [2]. Deficitul genei
CFTR duce la o creștere a vâscozității mucusului și la dificultății în clearance-ul acestuia,
ceea ce la nivel clinic se traduce prin stază pulmonară a mucusului, bronșiectazii,
infecții frecvente, malabsorbție intestinală secundară insuficienței pancreatice [3].
Boala apare mai frecvent la populația caucaziană de origine europeană (1:2000-
3200), fiind de 3-4 ori mai rară în rândul altor grupuri populaționale, iar rata de purtători
heterozigoți este de 1:25-30 [1].
În ciuda faptului că FC este o boală complexă, multi-organică, morbiditatea și
mortalitatea sunt în principal determinate de boala pulmonară cronică, care evoluează
încă de la început cu obstrucția prin dopuri de mucus în căile aeriene mici, bronșiectazii,
inflamație neutrofilică a căilor aeriene și infecție bacteriană [4].
Deși manifestările clinice și paraclinice din FC sunt multiple, cercetările extensive
și progresele în ceea ce privește terapia FC au dus la îmbunătățirea prognosticului de-a
lungul timpului, iar speranța de viață a crescut de la doar câteva luni de la diagnostic,
până la atingerea vârstei de 38 de ani [5].
Terapiile moderne – cu substanțe ce modifică funcționalitatea CFTR, îngrijirile în
centre multidisciplinare, au schimbat perspectivele pacienților.
II.2 Cadrul teoretic al temei abordate
II.2.a Epidemiologie:
FC este cea mai comună afecțiune genetică moștenită în rândul populației

caucaziene, dar poate fi afectat orice grup etnic. Prevalența variază de la 1:1400 în
Irlanda, la 1:3500 în Statele Unite ale Americii, fiind mult mai scăzută în rândul
populației asiatice sau africane. În America Latină prevalența este mai scăzută, 1:1600-
14000 din nou-născuții vii, iar în Mexic 1:8500 [3].
În urmă cu mai puțin de 70 de ani, boala era aproape mereu fatală în primul an
de viață. Speranța de viață a acestor pacienți a crescut considerabili în ultimii zeci de
8
ani, atât datorită unei mai bune înțelegeri a fiziopatologiei, cât și datorită apariției de noi
tratamente [6]. Mortalitatea în copilărie este cel mai adesea dată de complicații ale
infecțiilor respiratorii recurente și malnutriție ca urmare a insuficienței pancreatice. Dacă
în anii 1990 speranța medie de viață era de 9 ani, actualmente supraviețuirea medie
este de 18 ani, iar în țările dezvoltate poate depăși chiar 40 de ani. Astfel că speranța
medie de supraviețuire în Canada este de 52.1 ani, 47.4 ani în SUA și 47.3 ani în
Marea Britanie [3].
II.2.b Etiopatogenie:
În 1938, Dorothy H. Andersen descrie pentru prima oară entitatea patologică sub
denumirea de ”fibroză chistică a pancreasului” pentru a sublinia distrugerea funcției
exocrine a pancreasului. În 1953 Di Sant’Agnese et al. demonstrează pierderea
excesivă de sare care apare prin transpirație la pacienții cu FC. Această descoperire a
dus la utilizarea măsurătorilor electrolitice din secreția sudoripară ca mijloc diagnostic
[7]. În anul 1983 a fost obiectivată pentru prima oară discrepanța între cantitatea
așteptată și cea reală de clor din glandele sudoripare ale pacienților cu FC.
În 1989, a fost identificată gena reglatorului conductanței transmembranare a
fibrozei chistice (CFTR), iar în 1992 funcția sa la nivelul organismului uman [5]. Gena
este formată din 27 de exoni care se găsesc pe brațul lung al cromozomului 7, 7q31.2
[7]. Până în prezent au fost descoperite peste 2000 de mutații ale genei CFTR [4], însă
mutația principală este reprezentată de o deleție care cauzează pierderea fenilalaninei
din poziția 508 a proteine, ΔF508. Majoritatea cromozomilor purtători ai mutației ΔF508
împărtășesc același haplotip (o serie de alele care se găsesc în același locus pe
cromozom), ceea ce este rar în populația generală, indicând că mutația ΔF508 se
întâmplă o singură dată [7]. ΔF508 este responsabilă pentru 66% dintre cazurile de FC
și a putut fi identificată în 90% dintre alele pacienților cu FC [8].
Proteina codată de gena CFTR este un canal de clor la nivelul membranei
apicale a epiteliului celulelor exocrine. Proteina este formată din 5 domenii: 2 domenii
care se întind de-a lungul membranei (MSD1 și MSD2), fiecare compus, la rândul lui,
din 6 fragmente transmembranare (de la TM1 la TM12), care formează canalul, 2
domenii de legare a nucleotidelor (NBD1 și NBD2) capabile de hidroliza ATP-ului și un
domeniu reglator (R) care conține numeroase situri de fosforilare [7].
Suplimentar funcției de canal de clor, CFTR-ul acționează și asupra altor
proteine. Modifică atât funcția, cât și proprietățile altor transportori ionici, incluzând aici
9
canalele de clor, sodiu, potasiu și schimbul de Cl/HCO 3. Adițional, are efect și pe
permeabilitatea apei, transportul ATP și secreția de mucus [7].
Proteina CFTR este exprimată cu precădere la nivelul plămânilor și pancreasului,
glandelor sudoripare, intestin, ficat, mucoasa nazală, glandele salivare și la nivelul
sistemului reproducător [4].
În condiții normale, CFTR acționează ca o poartă cuplată îndeaproape cu cicluri
ale ATP-azei și induce formarea unei cavități a domeniului transmembranar care se
deschide extracelular pentru a permite fluxul selectiv al anumitor ioni, cum sunt cei de
Cl- și de HCO3-. La nivelul căilor aeriene, CFTR reglează pH-ul local prin efluxul de Cl-
și HCO3- din celulă, iar la nivelul canalelor de Na, transportă Na în celulă. PH-ul normal
al mucoasei respiratorii este în jur de 7.01, dar în cazul pacienților cu FC, din cauza
excreției inadecvate de Cl- și HCO3- și alți anioni în spațiul extracelular, poate să
crească de până la opt ori. Pierderea secreției de clor din cauza deficienței CFTR duce
la schimbări ale presiunii osmotice și ale electroneutralității, ceea ce rezultă în absorbție
excesivă de apă și Na [4].
Clase de mutații
Diferitele mutații ale CFTR pot fi împărțite în 7 mari categorii, în funcție de
efectul pe care îl au asupra funcției CFTR:
a) Clasa I: Sinteză proteică deficitară
Clasa I include mutații care conduc la perturbarea sintezei proteice a CFTR, prin
formarea prematură a codonilor STOP. Aceste mutații sunt printre cele mai
frecvente tipuri de mutații ale CFTR și, în general, duc la sinteza minimală sau chiar
inexistentă a proteinei [7].
b) Clasa II: Procesare proteică deficitară
Mutații de clasă II sunt asociate cu procesare deficitară a proteinelor. După
translația proteică integrală a CFTR, proteina normală suferă anumite procese la
nivelul reticulului endoplasmatic (RE) și al aparatului Golgi. În cazul clasei II, apare
afectarea acestui proces, ceea ce rezultă într-o proteină cu structură anormală, care
este degradată la nivelul RE, altfel că proteina nu va fi disponibilă pentru utilizare [7].
c) Clasele III și IV : Reglare proteică deficitară și alterarea conductanței
Fosforilarea și defosforilarea CFTR-ului este considerată ca fiind calea majoritară
prin care este reglată, în mod fiziologic, activitatea canalelor de clor. Suplimentar,
ciclul normal al canalelor (închidere și deschidere) necesită legarea și hidroliza
ATP-ului.
10
Clasa III include mutații care conduc la producerea unor proteine care ajung la
membrana plasmatică, dar deoarece reglarea lor este deficitară nu pot fi activate de
ATP sau de cAMP.
Mutațiile clasei IV sunt asociate cu alterarea conductanței, astfel încât încetinesc
rata de transport a clorului.
Pentru clasele III și IV există producere, procesare, transport și inserție la nivelul
membranei apicale normale a proteinelor, însă conductanța este deficitară [7].
d) Clasa V: Scăderea nivelurilor CF
Mutațiile clasei V conduc la formarea normală de proteine, însă în cantitate scăzută.
Aceste mutații reprezintă mai mult de 5% din mutațiile CFTR și sunt cele mai
prezente în cazul populației generale [7].
e) Clasa VI: Turn-over crescut
Mutațiile clasei VI conduc la formarea de proteine normale, dar al căror timp de
înjumătățire este mult scăzut, ceea ce duce la creșterea semnificativă a turn-over-
ului proteinei CFTR [3].
f) Clasa VII: Lipsa mARN
Pentru mutațiile clasei VII, lipsa ARN-ului mesager se traduce prin imposibilitatea
formării proteinei CFTR și implicit lipsa funcției [3].
Expresia CFTR nu este uniformă în toate țesuturile, așa cum s-a crezut inițial, ci
este prezentă în diferite țesuturi, fiind influențată de multiplii factori reglatori ca răspuns
la o multitudine de stimuli variabili ca întindere și durată.
Expresia țesut-specifică în cazul țesutului epitelial: CFTR este exprimată cu
precădere la nivelul epiteliilor din întreg organismul uman: glandele submucoase,
epiteliul de suprafață al căilor aeriene, epiteliul ductal pancreatic, epiteliul criptelor
Lieberkuhn de la nivelul tractului gastrointestinal, epiteliul glandelor sudoripare, epiteliul
ductelor genitale în dezvoltare și la adult al epididimului și vaselor deferente, epiteliul
cervical și uterin, epiteliul ductal și acinar al glandelor salivare și epiteliul care
căptușește ductele biliare intrahepatice și cele de la nivelul colecistului [9]. Cu toate
acestea, există și zone de expresie ale CFTR care nu corespund cu zone predilecte sau
cunoscute de boală, cum ar fi: epiteliul ductului colector al rinichiului, epiteliul glandelor
Brunner, glandele submucoase ale duodenului [9].
Expresia țesut-specifică în celule și țesuturi non-epiteliale: deși este predominant
exprimată la nivelul celulelor și țesuturilor epiteliale, CFTR se mai poate exprima și la
nivelul altor sedii, cum ar fi: cardiomiocitele ventriculare, la nivel neuronal, corneal, la
11
nivelul celulelor endoteliului vascular, mușchiului neted aortic și al limfocitelor [9]. În
general, expresia CFTR la nivelul țesuturilor non-epiteliale este mai scăzută decât la
cele epiteliale. Adițional, sediile non-epiteliale ale expresiei CFTR nu au identificate ca
sedii principale în cazul FC [9].
II.2.c Fiziopatologie:
În mod normal, proteina CFTR este exprimată cu precădere la nivelul apical al

membranei epiteliale, unde asigură pasajul din spațiul intracelular spre cel extracelular
pentru Cl-, HCO3- cu antrenarea consecutivă, în gradient osmotic, a apei. Rolul acesteia
este de canal anionic și de reglator al funcției canalelor ionice și transportor la nivelul
celulelor epiteliale [10]. Astfel, CFTR joacă un rol important în transportul transepitelial
de fluide și electroliți.
Defectul genei FC duce la absența, structura sau funcția deficitară a proteinei
CFTR [1], ceea ce rezultă în conductanța anormală a ionilor menționați, consecutiv
acesteia clorul nu mai poate părăsi normal celula. Apa, de asemenea, rămâne
intracelular, ceea ce semnifică o imposibilitate de a fluidiza mucusul, rezultând astfel o
consistență foarte vâscoasă a secrețiilor care obstruează atât tractul respirator cât și cel
gastrointestinal.
Mecanismul fiziopatologic al acestei afecțiuni este complex și nu se rezumă
exclusiv la transportul deficitar de Cl- prin canale specifice, și asociază un proces
aparent independent de canalele de Cl-, cum este, spre exemplu, absorbția de Na + la
nivelul căilor aeriene, care este alterat la pacienții cu FC [11]. Acest aspect pune în
discuție teoria conform căreia CFTR are multiple funcții, inclusiv capacitatea de a regla
funcția altor proteine.
Pulmonar:
În ceea ce privește fiziopatologia afectării pulmonare, o variantă simplificată și
succintă este reprezentată în figura II.1. La nivel pulmonar, aceste modificări conduc la
depleția lichidului de la suprafața căilor aeriene și având în vedere importanța acestui
fluid pentru buna stabilitate și funcționare a cililor, lipsa sa va conduce la colapsul cililor
și scăderea până la dispariție a transportului muco-ciliar. Consecința acestui cerc vicios
va duce la retenția de mucus vâscos, infecție și inflamație [12].
Funcționalitatea deficitară a CFTR în epiteliul bronșic este de asemenea
implicată în răspunsul inflamator și în scăderea capacității naturale de apărare. Ceea ce,
12
în final, va facilita infecția și colonizarea cronică a plămânilor cu bacterii. Cele mai
frecvent implicate microorganisme în infecția pulmonară cronică sunt Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia și Burkholderia
cepacia [13].
Figura II.1. Fiziopatologia infecției pulmonare în FC
Gastro-intestinal:
Epiteliul intestinal reglează transportul nutrienților, al electroliților și al apei. CFTR,
foarte bine reprezentată la nivelul membranei luminale, este deosebit de importantă
pentru aceste procese [14].
Similar cu modificările de la nivelul tractului respirator, și aici disfuncția CFTR
conduce la secreția inadecvată de Cl- și HCO3- [10], în timp ce Na+ și absorbția
nutrienților legată de Na+ este potențată [14]. Rezultă astfel o deshidratare a conținutului
luminal care contribuie ulterior la majoritatea manifestărilor gastro-intestinale (ex: ileusul
meconial) [14].
Dopurile de mucus obstruează canalele pancreatice și pe cele ale ductului
colecistic împiedicând astfel transportul normal al enzimelor pancreatice și al secreției
biliare la nivel duodenal, antrenând consecutiv malabsorbție și probleme digestive [15].
Această malabsorbție s-ar putea datora și inactivării enzimelor pancreatice de către
aciditatea crescută și peptidazele din tractul digestiv superior, adițional funcției alterare
a sărurilor biliare și asociat enteropatiei [14]. Suplimentar, mai poate apărea un sindrom
de obstrucție intestinala distală (SOID), caracteristic pacienților cu FC, care este
prezent în special la pacienții cu insuficiență pancreatică [15]. SOID reprezintă
obstrucția completă sau incompletă prin materii fecale vâscoase a ileusului terminal sau
a colonului proximal [16].
Glande sudoripare:
În mod fiziologic, CFTR acționează la acest nivel prin reabsorbția Cl - și HCO3- din
mediul extracelular în cel intracelular. Patologic, apare o reabsorbție deficitară a clorului
13
și sodiului din cauza lipsei CFTR [1], fapt ce explică, parțial, concentrația mare de Cl -
din transpirație.
Alte aparate și sisteme:

Poate apărea un dezechilibru ionic în sânge din cauza pierderii excesive de sare
prin transpirație, ceea ce duce la deshidratare, aritmii, fatigabilitate și slăbiciune
generalizată [15].
II.2.d Corelație genotip-fenotip:
Alelele mutante care anulează complet expresia și funcția CFTR produc un

fenotip clasic de FC. Genotipurile asociate cu cel puțin o variantă CFTR care are
expresie sau funcție reziduală protejează împotriva celor mai severe consecințe ale bolii,
cum ar fi insuficiența pancreatică, ileusul meconial, afectarea hepatică, diabetul și se
asociază cu o afectare pulmonară mai puțin severă [17].
Nivelul de penetranță și expresivitate variază în funcție de manifestările clinice
ale FC. Spre exemplu, penetranța și expresivitatea insuficienței pancreatice exocrine
este de aproximativ 99% pentru genotipurile CFTR severe. Alte caracteristici clinice, dar
care nu sunt complet penetrante (ileus meconial, diabet sau hepatopatia) necesită
implicarea altor factori, cum ar fi factorii de mediu și modificatori ai FC. Din cauza unor
interacțiuni complexe între genotip (atât factori primari cât și secundari) și factorii de
mediu, afectarea pulmonară are cea mai variabilă expresie clinică, chiar dacă este
aproape mereu prezentă în stadiile finale ale bolii [17].
Din cauza naturii sale recesive, FC este cauzată de moștenirea concomitentă a 2
alele mutante, cauzatoare de disfuncție, ale genei CFTR, gene care se găsesc pe
cromozomul 7, atât matern cât și patern. În mod tipic, o alelă mutantă a CFTR este
responsabilă de o alterare specifică a ADN-ului care va duce la afectarea expresiei sau
funcție genei sau a amândurora concomitent. Pot exista cazuri în care alelele CFTR
pot suferi mai mult de o mutație, fapt ce poartă denumirea de alele complexe [17].
Actualmente sunt recunoscute 7 clase de mutații ale CFTR. Dintre acestea, 4
clase, clasa I (sinteză deficitară), clasa II (procesarea proteică deficitară), clasa III
(reglare deficitară) și clasa VII (lipsa sintezei mARN) tind să abolească în mod complet
expresia și/sau funcția CFTR. În ceea ce privește clasele IV (conductanță alterată), V
(reducerea funcție/sintezei) și VI (turn over crescut), acestea păstrează, cel puțin
rezidual, o oarecare funcție și/sau expresie a CFTR [17].
14
Din cauza prevalenței crescute (aproximativ 70% la nivel mondial) a mutației
ΔF508 (deleția a 3 perechi de baze nucleotidice ce cauzează pierderea fenilalaninei din
poziția 508) la nivelul populației caucaziene, cel mai comun genotip al CFTR este
ΔF508/ΔF508 [17].
Fenotipul FC este complex și variabil, atât datorită implicării mai multor organe și
sisteme, cât și a spectrului larg de severitate al bolii. Inițial boala a fost descrisă ca
afectare pancreatică și doar ulterior ca afecțiune generalizată cu multiple manifestări ce
includ și simptome respiratorii. Lărgirea spectrului clinic al FC poate fi asociată mai
multor factori, printre care se numără și extinderea diagnosticului de FC pentru formele
mai puțin severe, nonclasice, atipice sau recunoașterea de noi complicații ce au putut fi
observate datorită ameliorării prognosticului [17].
În general, corelația dintre mutațiile genice și efectele lor fenotipice este în
concordanță cu clasele de mutații (I-VII). Astfel, genotipurile care prezintă 2 alele severe
(din clasele I-III și VII sau combinații ale acestora) sunt asociate cu fenotipuri mai
severe (insuficiență pancreatică, hepatopatie, diabet, afectare pulmonară avansată),
decât genotipurile cu cel puțin o mutație din celelalte clase (IV, V sau VI) [17].
De asemenea, aceste corelații depind și de diversele organe și sisteme afectate.
De obicei, funcția exocrină a pancreasului, cantitatea de clor la nivelul secreției
sudoripare și statusul tractului reproducător masculin se corelează destul de bine cu
genotipul CFTR, unde prezența a 2 mutații severe anticipează insuficiența pancreatică,
concentrația crescută de clor în secreții și infertilitatea masculină. Suplimentar,
manifestările clinice de boală mai puțin severe necesită prezența a 2 mutații severe ale
alelelor ca o condiție de bază, la care se adaugă factori de mediu și alte modificări
genetice nespecifice [17].
Pacienții purtători ale unor mutații CFTR mai puțin severe se prezintă, în general
cu o formă de boală pulmonară mai puțin exprimată (funcție pulmonară mai bună, rate
mai scăzute de colonizare cu P. aeruginosa), decât pacienții cu mutații severe ale
alelelor. Cu toate acestea, există o variabilitate individuală importantă în ceea ce
privește fenotipul pulmonar și toate grupurile genotipice. Per total, severitatea afectării
pulmonare și progresia ei sunt foarte variabile și doar parțial corelate cu genotipul CFTR
[17].
15
II.2.e Tablou clinic:
Tabloul clinic este dominat de manifestări respiratorii (în 45% din cazuri), cel mai
adesea cu obstrucția căilor aeriene, creștere nesatisfăcătoare în greutate sau
malnutriție (28%) și ileus meconial (20%) [3]. Manifestările clinice sunt dependente atât
de aparatele și sistemele afectate, cât și de sexul pacientului, bărbații având și
afectarea epididimală și a canalului deferent.
Afectarea pulmonară:
Afectarea respiratorie este prezentă la peste 90% din pacienții cu FC [18].
Manifestările sunt în general prezente în primele luni de viață și includ tuse
asemănătoare celei din pertusis, episoade repetate de bronșiolită și bronșită obstructivă.
Din cauza dificultăților în eliminarea secrețiilor hipervâscoase și a hipoventilației
pulmonare, FC se asociază frecvent cu episoade recurente de bronhopneumonie și
atelectazie pulmonară, care se pot complica în evoluție cu abcese pulmonare sau
pneumotorax [1].
În cazul copiilor mai mari, mai pot fi prezente, pe lângă obstrucția bronșică, tuse
cu secreții muco-purulente [3]. Suplimentar, pacienții pot acuza congestie nazală
cronică, cefalee, secreții nazale în faringele posterior și tulburări ale somnului [19]. Pot,
de asemnea, să sufere frecvent de sinuzite cronice muco-purulente, mucocele și să
necesite intervenții în sfera ORL [13].
Exacerbările pot avea ca simptomatologie tuse, durere retrosternală, wheezing, o
creștere a cantității de spută expectorată, dificultăți la respirație și dispnee de efort [20].
Afectarea gastro-intestinală:
În ceea ce privește refluxul gastro-esofagian, s-a observat o incidență crescută în
cazul sugarilor și al copiilor mici diagnosticați cu FC [14].
Hiperaciditatea duodenală și pepsina gastrică sunt parțial responsabile de
inhibarea enzimelor și hormonilor pancreatici. PH-ul duodenal este reglat de secreția
pancreatică bogată în bicarbonat și secreția intestinală de bicarbonat. Având în vedere
faptul că sunt reglate de către CFTR, anomaliile acesteia explică scăderea pH-ului și
apariția, în unele cazuri a ulcerului peptic [14]. Durerea abdominală este destul de
frecventă, în ciuda ratei relativ scăzute a ulcerului duodenal [14].
10-20% dintre nou-născuții cu FC, în special cei cu genotip ΔF508/ΔF508,
prezintă ileus meconial, uneori asociat cu perforație intestinală prenatală și peritonită
16
meconială [21]. Episoadele de obstrucție intestinală datorate vâscozității mucusului și
volvulusului sunt prezente și mai târziu în evoluția pacientului (SOID). Suplimentar,
există posibilitatea ca apendicele să fie impregnat cu mucozități, ceea ce poate
conduce la apendicită subcutanată și abces periapendicular [22] [23].
Din cauza incapacității intestinului de a neutraliza corespunzător secrețiile acide
ale stomacului, poate apărea un dismicrobism la nivelul intestinului subțire care se
poate manifesta prin diaree, dureri abdominale și pierdere în greutate [20].
Steatoreea și azotoreea (pierderea de proteine prin scaun) reflectă predominant
insuficiența pancreatică exocrină, însă absorbția la nivel intestinal poate alterată prin
diverse intoleranțe sau enteropatii [14]. Scaunele pot fi mai frecvente, mai abundente,
grăsoase și cu miros putrid. La copii mici se mai poate observa și un prolaps al
mucoasei rectale [23].
Boala cronică hepatică este prezentă la aproximativ 25% dintre pacienții cu CF și
reprezintă cauză de decompensare pentru 2-3% din pacienții cu FC. Afectarea hepatică
este secundară obstrucției cu dopuri de mucus ale ductelor biliare și toxicității date de
acizii biliari [24]. De asemenea, colestaza precipitată de obstrucție poate fi una dintre
primele manifestări ale FC. Infiltrațiile grăsoase ale ficatului pot produce uneori
hepatomegalii impresionante cu distensie abdominală și complicate cu hipoglicemie [24].
Afectarea pancreatică:
Funcția exocrină pancreatică este variabilă în cazul pacienților cu FC și are un
spectru care variază de la suficiență pancreatică (SP) la insuficiență pancreatică (IP).
Majoritatea pacienților cu SP prezintă o secreție redusă de anioni și apă, uneori chiar cu
o reducere a secreției enzimale, ca urmare a unei funcționalități ductale pancreatice
alterate [25]. Cu toate acestea, pot dezvolta IP pe parcursul vieții [26].
Insuficiența pancreatică apare la aproximativ 85% din copiii cu FC [21] [22] .
Apare ca rezultat al obstrucției canalelor pancreatice și secundar atrofiei acinilor și
țesutului pancreatic. Din cauza lipsei enzimelor, care au un rol major în procesul de
digestie, pacienții prezintă malnutriție secundar malabsorbției și deprivării de substanțe
nutritive [3], balonare și dispepsie. Cu toate acestea, apetitul pacientului se menține sau
poate chiar să crească în anumite circumstanțe.
Funcția endocrină a pancreasului este și ea afectată și conduce la o entitate
cunoscută sub denumirea de diabet asociat cu FC (CFRD), care este prezent la 2%
dintre copii, 19% dintre adolescenți și 40-50% dintre adulți [20].
17
Afectarea genitală:
În cazul pacienților de sex masculin, 95% dintre ei sunt infertili, dar această
infertilitate nu se datorează unei funcții sexuale alterate, ci unor anomalii structurale are
sistemului reproductiv care duc la azoospermie obstructivă. Deși au fost descrise mai
multe anomalii, cea mai frecventă și mai importantă rămâne absența congenitală a
canalului deferent [27].
Pacientele de sex feminin cu FC prezintă un sistem reproductiv normal. Pot
exista factori nespecifici care să influențeze menstruația, dar la pacientele cu funcție
pulmonară satisfăcătoare, IMC și un procent de grăsime corporală în limite normale,
menstruația și ovulație, cel mai adesea se produc normal. Pacientele cu IMC scăzut
sunt la risc pentru amenoree secundară și cicluri anovulatorii [27]. Deși mult mai puțin
frecvent decât în cazul bărbaților, femeile pot prezenta un mucus cervical foarte vâscos
care ar putea să împiedice fertilizarea [20].
Afectarea glandelor sudoripare:

Din cauza eliminării importante, prin transpirație excesivă, de Cl - asociat cu Na+
și K+, acești pacienți au tendința la deshidratare asociată cu hiponatremie,
hipopotasemie și alcaloză metabolică [28] [29].
Hiperaldosteronismul secundar indus de hipovolemie și hiponatremie joacă un rol
important în dezvoltarea hipopotasemiei și a alcalozei metabolice, cea din urmă
favorizând atât pătrunderea în celulă a potasiului, cât și excreția sa renală [1].
Alte manifestări clinice:

Se mai pot observa, în cazul pacienților cu FC, otite medii recurente, urmate de
surditate, iar la copiii mai mari pot fi prezente sinuzitele purulente și polipii nazali [3].
Între 5 și 10% dintre pacienți suferă de patologie articulară. Aceasta poate fi atât
legată în mod direct de FC, cât și o complicație a tratamentului medicamentos sau
nerelaționată. Cele mai frecvent diagnosticate patologii sunt artrita episodică și
osteoartropatia pulmonară hipertrofică. Aceste entități pot afecta orice vârstă, dar apar
cu precădere la adulți [30].
Vasculita este recunoscută ca o complicație a FC, care apare la 2-3% dintre
pacienți. Deși poate fi prezentă încă din copilărie, majoritatea cazurilor sunt raportate la
pacienți cu vârsta peste 20 de ani. Apare un rash purpuric, care este, cel mai adesea,
localizat la nivelul distal al membrelor inferioare, la nivelul gleznelor și pe fața dorsală a
18
plantelor. Debutul poate fi asociat cu simptome cardinale de tipul febră, mialgii sau
artralgii [30].
Pacienții cu forme severe pot prezenta și o densitate minerală osoasă scăzută
[30], ce se traduce prin osteoporoză sau osteopenie.
Există un risc mai mare de a dezvolta procese maligne la nivelul tractului
gastrointestinal decât în populația generală [13].
II.2.f Examen clinic:
Pulmonar:
La inspecție se poate obiectiva tahipneea, o ușoară creștere a diametrului
antero-posterior al toracelui, o diminuare a mișcărilor respiratorii la nivelul porțiunii
superioare a toracelui, retracții intercostale persistente [3].
La auscultația pulmonară, în general, între crize nu se pot decela raluri sau
sunete supraadăugate, dar în exacerbări pot fi distinse ralurile crepitante la copiii cu
afectare severă [3].
În formele severe de boală, bronșiectazia, însoțită sau nu de hemoptizie,
degetele hipocratice pot fi prezente, în timp ce cianoza este unul dintre ultimele semne
care apar [3].
Extra-pulmonar:
La inspecția generală pacienții pot prezenta diverse grade de malnutriție,
frecvent însoțite de anemie, care se traduc cel mai adesea printr-o reprezentare
deficitară a țesutului celular subcutanat, ochi încercănați și paloare.
Mai poate fi prezentă și distensia abdomenului din cauza sindromului de
malabsorbție, agitație și ferbră sau din contră, fatigabilitate și areactivitate. Zgomotele
intestinale sunt absente, iar nou-născuții cu ileus meconial nu au scaun în primele 24-
48h de la naștere.
II.2.g Examen paraclinic:
În ceea ce privește examenele paraclinice, o serie de modificări clinice trebuie să

fie obiectivate pentru a ridica suspiciunea de FC.
Monitorizările din sfera pulmonară includ teste funcționale pulmonare, radiografii,
imagini de computer tomograf (CT) sau de rezonanță magnetică nucleară (RMN).
19
Volumul expirator pe minut (FEV1) este măsurat pentru a determina progresia bolii și
răspunsul la tratament. Acestea se pot utiliza atât înainte de stabilirea diagnosticului,
cât și ulterior pentru monitorizarea pacientului [20].
La naștere, prezența ileusului meconial, care este adesea unul dintre cele mai
evocatoare semne de boală ale nou-născutului cu FC [13], poate fi obiectivat fie prin
ecografie abdominală sau cel mai evident prin radiografie abdominală pe gol care va
arăta nivele hidroaerice și distensie abdominală, pe lângă lipsa eliminării meconiului.
Pe perioada sarcinii, hiperecogenitatea intestinului fetal poate fi uneori observată
la examenele de rutină, însă nu este nici specifică și nici sensibilă pentru FC, fiind
observată doar la un procent mic de pacienți diagnosticați ulterior cu FC și frecvent este
cauzată de alte entități patologice [31].
II.2.h Diagnostic:
Clasic, fibroza chistică este definită ca boală pulmonară obstructivă progresivă,

insuficiență pancreatică și absența congenitală a canalului deferent la băieți. FC
nonclasică este FC în absența triadei simptomelor. În general, acești pacienți nu au
insuficiență pancreatică, cu afectare pulmonară minoră sau fără afectare pulmonară și
cu nivele normale sau borderline ale testului sudorii. FC nonclasică reprezintă între 2 și
10% din totalul cazurilor diagnosticate de FC [32].
Modificări indicatoare ale FC Teste biochimice care

obiectivează disfuncția CFTR
≥ 1 modificare fenotipică Test al sudorii pozitiv
sau ȘI Sau
Screening neonatal pozitiv DPN pozitiv
sau Sau
Istoric familial semnificativ 2 mutații* ale CFTR
Tabel II.1. Criterii de diagnostic pentru FC
FC: fibroză chistică; CFTR: reglatorul transmembranar al fibrozei chistice; DPN:
diferența de potențial la nivelul mucoasei nazale; *mutații ale CFTR care sunt cunoscute ca fiind
cauză de boală
Diagnosticul FC este bazat pe o combinație de caracteristici clinice specifice și

dovezi obiective ale disfuncției CFTR [32]. Criteriile de diagnostic sunt prezentate în
20
tabelul II.1. Pentru a putea fi diagnosticat cu FC, un pacient trebuie să prezinte cel puțin
o manifestare clinică specifică (tabelul II.2) sau să aibă istoric familial de FC sau un test
pozitiv de screening neonatal și, concomitent, să prezinte modificări de laborator care
să obiectiveze CFTR [6].
1. Afectare sinopulmonară cronică:

a) Colonizare/infecție persistentă cu germeni patogeni specifici FC, incluzând
Staphylococcus aureus, Haemophilus influezae, Pseudomonas aeruginosa mucoid și
nonmucoid și Burkholderia cepacia.
b) Tuse și expectorație cronică.
c) Anomalii persistente pe radiografiile toracice (bronșiectazie, atelectazie, infiltrate și
hiperinflație).
d) Obstrucție de căi aeriene cu wheezing și fenomene de air trapping.
e) Polipi nazali asociați cu modificări radiologice sau tomografice ale sinusurilor
paranazale.
f) Hipocratism digital
2. Tulburări gastrointestinale și nutriționale:
a) Intestinal: ileus meconial, sindrom de obstrucție intestinală distală, prolaps rectal.
b) Pancreatic: insuficiență pancreatică și pancreatită recurentă.
c) Hepatic: boală hepatică cronică cu dovezi clinice sau histologice de ciroză biliară focală
sau ciroză multilobulară.
d) Nutrițional: tulburări de creștere (malnutriție proteino-calorică) asociate cu hiponatremie
și edeme, complicații secundare ale deficienței de vitamine liposolubile.
3. Sindromul pierderii de sare: pierdere acută a rezervelor de sare și alcaloză metabolică
cronică.
4. Malformații ale tractului urogenital la sexul masculin care au ca rezultat azoospermia
obstructivă (absența congenitală bilaterală a canalelor deferente).
Tabel II.2. Modificări fenotipice asociate cu FC
Până în 1953, când a fost introdus testul sudorii, diagnosticul FC se făcea doar
pe baza datelor clinice. În 2003, vârsta medie la diagnostic era de 7 luni, cu 50% dintre
diagnostice confirmate înainte de vârsta de 6 luni și 90% înainte de 8 luni [32]. În 2011
vârsta medie la diagnostic a ajuns la 5 luni [33], iar până în 2019 a scăzut la 3,7 luni.
În Statele Unite ale Americii și în unele state ale Uniunii Europene, toți nou-
născuții beneficiază de un program de screening pentru multiple boli, inclusiv FC. Acest
21
test implică recoltarea de sânge, probă în care se determină cantitatea de tripsinogen
imunoreactiv (TIR). TIR este o substanță produsă de pancreas, care este prezentă în
cantitate mică la indivizii sănătoși. În cazul pacienților cu FC, blocarea ductului
pancreatic rezultă într-o creștere semnificativă a nivelului TIR în sânge [20]. Până în
prezent, screeningul neonatal a fost util în diagnosticarea afecțiunii la pacienții
asimptomatici sau foarte puțin simptomatici în aproximativ 64% dintre cazuri [3].
Dacă rezultatul testului de screening este pozitiv, următorul pas este reprezentat
de iontoforeza cu pilocarpină (măsurarea cantității de sodiu și clor din secreția glandelor
sudoripare), care este considerat gold standardul pentru diagnosticul FC [20]. Testul
este considerat pozitiv în cazul în care concentrația clorului în sudoare este ≥60mmol/L.
Dacă, în schimb concentrația este ≤29mmol/L, atunci FC este improbabilă [20]. Un
rezultat între 30-59 mmol/L este considerat echivoc, caz în care ar trebui repetat după
2-3 săptămâni și se ia în considerare analizarea genetică extensivă a CFTR sau o
analiză funcțională a acesteia pentru a clasifica patologia ca sindrom metabolic legat de
CFTR (CRMS) sau diagnostic neconcludent cu screening pentru CF pozitiv (CFSPID)
[3]. Diagnosticul de CRMS/CFSPID se poate pune atunci un copil are testul de
screening neonatal pozitiv și oricare dintre următoarele: o iontoforeză cu < 30mmol/L și
2 mutații CFTR, dintre care cel puțin una are consecințe fenotipice neclare SAU valori
ale iontoforezei între 30 și 59mmol/L și 0 sau 1 mutație cauzatoare de CF [34].
În ceea ce privește interpretarea rezultatelor, pot apărea rezultate fals-pozitive
(care sunt cauzate de patologii ca malnutriția sau sindromul Down, printre altele) sau
fals-negative (cauzate de erori tehnice, hiponatremie sau aplicarea testului pe un nou-
născut în primele zile de viață). Se mai pot realiza teste suplimentare, cum ar fi
diferența de potențial la nivel nazal/rectal sau teste de absorbție intestinală [3].
În urma unui diagnostic pozitiv pentru FC este necesară testarea genetică pentru
stabilirea mutației genei CFTR [20].
Un alt test care se poate efectua, este reprezentat de diferența de potențial la
nivelul mucoasei nazale (DPN), care poate susține sau exclude diagnosticul de FC [32].
La fel ca în cazul iontoforezei, DPN poate fi realizat la copii mai mari de 48 de h, cu
materiale și proceduri standardizate și sunt necesare 2 teste succesive pentru a
confirma diagnosticul [32]. 3 modificări ale acestui test pot fi prezente în FC: a) nivel
bazal crescut al DPN, b) o inhibiție mai puternică a DPN în urma perfuziei nazale cu
amilorid și c) schimbări minimale sau lipsa schimbărilor DPN după perfuzarea epiteliul
nazal cu soluție de isoproterenol fără clor [6]. Asemănător cu iontoforeza, un test pozitiv
al DPN însoțit de istoric familial semnificativ de FC sau de un profil sugestiv pentru
22
boală, susține diagnosticul de FC. Absența creșterii valorilor DPN nu exclude imediat
diagnosticul, deoarece rezultate fals negative pot apărea la acest test în cazul
inflamației epiteliale [6].
Ocazional se poate pune diagnosticul și în adolescență sau la adulți, în cazul în
care boala nu a fost corect interpretată anterior, cel mai frecvent din cauza simptomelor
mai șterse sau incomplete. Un exemplu în acest sens sunt pacienții care nu prezintă
malnutriție sau malabsorbție datorită unui restant funcțional al pancreasului exocrin.
Concentrații ale clorului în sudoare în limite neconcludente și mutații nesemnificative
fenotipic pot fi prezente în cazul acestor pacienți [13].
Schematizarea algoritmului de diagnostic este redată în figura II.2.
Figura II.2. Algoritm de diagnostic al FC.

Tradus după [3]
II.2.i Anatomopatologie:
Infecția și inflamația sunt critice în progresia afectării pulmonare din FC și

constituie cauză de mortalitate pentru majoritatea pacienților [35]. Răspunsul inflamator
în FC apare devreme în cursul vieții, devine persistent, apare ca fiind relativ excesiv
raportat la încărcătura bacteriană și în final conduce la bronșiectazii [36].
Deși infecțiile virale apar la toți nou-născuții, la cei cu FC, Haemophilus
influezane și Staphylococcus aureus sunt frecvent prezente în cazul culturilor de la
nivelul tractului respirator. Cu înaintarea în vârstă, majoritatea pacienților suferă de
23
colonizare cu Pseudomonas aeruginosa, care odată realizată, persistă, cel mai adesea,
până la deces [35].
În unele cazuri pot fi observate modificări structurale ale căilor aeriene ale nou-
născuților, cum ar fi distensia glandelor mucoase de la nivelul căilor aeriene superioare
[35]. Foarte rar este observată inflamația de la naștere, în majoritatea cazurilor,
mucoasa fiind normală din punct de vedere histologic. Cu toate acestea, infecția apare
destul de rapid și răspunsul inflamator la patogeni este sever, ineficient și persistent [37].
Atât neutrofil elastaza liberă, cât și cea legată de proteine este depistată precoce
la copiii cu FC și este un factor de predicție pentru dezvoltarea bronșiectaziei ulterioare.
Nici o altă boală nu induce un proces inflamator la nivel respirator atât de devreme, atât
de susținut și de intens ca FC. Pacienții cu FC suferă, de asemenea, de o reacție
inflamatorie sistemică caracterizată prin creșterea reactanților de fază acută, a titrului de
anticorpi față de antigene exogene și endogene [37].
Pe măsura trecerii timpului, inflamația crește în intensitate, devine tot mai
prevalentă la nivelul căilor aeriene și duce la distrucție tisulară permanentă [20],
afectează funcția pulmonară și netratată, cauzează, în final, insuficiență respiratorie și
decesul pacientului [37].
Reacția inflamatorie a întreg organismului se traduce printr-o incidență crescută
la acești pacienți a ileitelor (incluzând aici și boala Crohn), a atopiei și a răspunsului
limfocitelor Th2 crescut [37].
La nivel intestinal, în urma biopsiilor, s-au observat semne ale inflamației [38],
precum și alterări ale microbiomului [39]. Cercetările au arătat că la nivel intestinal,
mucusul rămâne atașat de epiteliu în lipsa unui canal CFTR funcțional, ceea ce explică
apariția în anumite cazuri a SOID [40]. Una dintre funcțiile mucusului intestinal este
acela de a îngloba și transporta distal bacteriile, ceea ce explică acumularea de bacterii
în zona distală a intestinului la pacienții cu FC [40].
II.2.j Diagnostic diferențial:
În cazul iontoforezei este important de menționat faptul că valori la limită sau

ușor crescute pot apărea în alte condiții patologice, cum ar fi insuficiența adrenală
netratată, displazie ectodermală, glicogenoză de tip 1, diabet insipid nefrogenic familial,
hipotiroidism, hiperparatiroidism, mucopolizaharidoză, fucoidoză și malnutriție severă
[41]. Rezultatele pot fi false în hiperpirexie, deshidratare, consum crescut de sare pe
perioada tratamentului cu diuretice [1].
24
Diskinezia ciliară primară (DCP) este o boală care implică infecții respiratorii
recurente, bronșiectazii și sinuzită cronică, iar jumătate dintre pacienți prezintă situs
inversus. Diferența față de FC este reprezentată de testul sudorii în limite normale. Pot
fi efectuate și teste ultra structurale și funcționale ale cililor, însă necesită aparatură
specială și nu sunt disponibile la scară largă, ci numai în centre specializate [32].
Sindromul Shwachman Diamond (SSD) este o patologie autozomal recesivă
care prezintă insuficiență pancreatică ca semn dominant, alături de modificări
hematologice de tipul neutropeniei. La fel ca în cazul DCP, nivelurile de clor din secreția
glandelor sudoripare sunt în limite normale. Având în vedere descoperirea genei care
codează această anomalie, atât secvențierea ADN cât și iontoforeza pot ajuta la
diagnosticul diferențial al SSD cu FC [32].
Sindromul Young are ca manifestări clinice azoospermie obstructivă, infecții
sinopulmonare cronice și bronșiectazii, dar ca teste de laborator iontoforeza, DPN-ul și
funcția pancreatică sunt normale, ceea ce îl deosebește de FC [32].
Pentru pacienții ai căror iontoforeză nu se încadrează în limitele fiziologice, dar
care nu prezintă modificări specifice de FC, sunt necesare investigații suplimentare
deoarece ar putea suferi de o altă afecțiune (tabelul II.3) [32].
Anomalii metabolice:
a) FC
b) Mucopolizaharidoză de tip 1
c) Pseudohipoaldosteronism
d) Tulburare de stocare a glicogenului de tip 1
e) Deficiența glucozo-6-fosfat dehidrogenaza
Patologie dermatologică:
a) Displazie ectodermală
b) Dermatită atopică
Afecțiuni ce țin de mediul de proveniență:
a) Malnutriție proteino-calorică
b) Creștere restricționată de factorul psihologic
Alte cauze:
a) Sindrom Klinefelter
b) Disfuncții autonome
c) Nefroză
Tabel II.3. Cauze ale nivelului crescut de clor în secrețiile sudoripare.
25
II.2.k Tratament:
Managementul FC a fost constituit, în mod tradițional, dintr-o abordare

simptomatică [42], astfel că au fost prescrise multiple medicamente în doze standard ca
soluție universal valabilă.
Multiple tratamente pot fi folosite în FC, depinzând de severitatea bolii și de
rapiditatea progresiei. Cele conservatoare de tipul tratamentelor care ameliorează
respirația, vaccinările antigripale și medicația simptomatică respiratorie sunt un baseline
în terapia tuturor pacienților. Terapia pentru eliberarea căilor aeriene de mucus este
utilă pentru toți pacienții pentru a menține o funcție pulmonară adecvată [43].
Malnutriția, deficitul de creștere, boala pulmonară obstructivă cu infecții
respiratorii supurative și exacerbările pulmonare rezistente la tratament prezintă unele
dintre problemele cele mai greu de tratat, mai ales în cazul pacienților non-responsivi
[44] [45]. În acest context, terapiile preventive sunt din ce în ce mai atractive și mai
fezabile. 4 probleme principale din FC se pretează strategiilor profilactice: a) pierderea
de sare prin transpirație care poate determina deshidratare
hiponatremică/hipocloremică ce se poate dovedi fatală; b) insuficiența pancreatică; c)
malnutriția; d) boala pulmonară obstructivă cronică cu infecții recurente [46].
Sistemul respirator:
Pentru prevenția și controlul infecției pulmonare sunt prescrise antibiotice, cele
mai des utilizate fiind formele inhalabile de azitromicină, tobramicină, aztreonam și
levofloxacină, colimicină [15].
Controlul inflamației de la nivelul mucoasei se face, cel mai adesea, cu AINS,
corticosteroizi inhalator sau sistemic și cromolin [15]. β agoniștii inhalabili,
suplimentarea de oxigen și o soluție salină hipertonă de 7% sunt recomandate pentru a
reduce vâscoelasticitatea, a îndepărta mucusul foarte vâscos și pentru a dilata căile
aeriene [15].
Fizioterapia respiratorie este foarte importantă pentru menținerea unui status
pulmonar cât mai bun. Mai pot fi utilizate activitatea fizică, dispozitivele care asigură o
presiune pozitivă la sfârșitul expirului (PEP) și dispozitive care asigură o oscilație de
înaltă frecvență a peretelui toracic [15].
În ultimul deceniu, managementul FC a fost transformat cu ajutorul unor
molecule ce poartă denumirea de modulatori CFTR, folosiți fie ca agenți unici sau în
combinație. Acești modulatori sunt reprezentați de 2 clase de medicamente: potențiatori,
26
care cresc, prin deschidere, funcția canalelor CFTR de la nivelul membranei apicale a
celulelor epiteliale și corectori, care ajută la transportul proteinei în curs de dezvoltare la
suprafața celulei. Aceste terapii orale au reușit să restabilească funcția CFTR pentru o
gamă variată de mutații. Ivocaftor (potențiator), Lumacaftor (corector) în combinație cu
Ivocaftor, Tezacaftor (corector) în combinație cu Ivocaftor, au reușit să ofere efecte
benefice pentru aproximativ 50% dintre pacienții cu FC [47]. De asemenea, a fost
realizată și o triplă combinație ce poartă numele de Kaftrio/Trikafta (ce are în terapiet
atât Ivocaftor, cât și Tezacaftor și Elexacaftor). Aceste molecule și-au dovedit
eficacitatea în ameliorarea FEV1 procentual perceput, al indicelui de masă corporală
(IMC) și în prelungirea timpului între exacerbările pulmonare care necesită terapie
antibiotică [47].
Suplimentar abordărilor farmacologice, fizioterapia, tehnicile de respirație și alte
metode fizice (cum ar fi tapotamentul) pot îmbunătății parțial funcția pulmonară și
mobilitatea toracică a pacienților cu FC [48].
Deși FC nu este vindecabilă, transplantul pulmonar este singurul tratament
definitiv disponibil pentru pacienții cu bronșiectazii severe și boală pulmonară avansată
cu FEV sub 30%. Durata medie de supraviețuire post transplant este de 4.7 ani la copii
și 7.8 ani la adulți [49].
Tract gastrointestinal:
Pentru a preveni și a trata încetinirea sau blocarea tranzitului intestinal se
folosesc rehidratarea orală și laxativele osmotice (în cazul unui blocaj incomplet) sau
clismele cu soluții hiperosmolare (în cazul SOID) [15].
În prezența afectării hepatice, acidul ursodeoxicolic este folosit pentru
ameliorarea drenajului biliar [6].
Pancreas:
Insuficiența pancreatică și urmările sale (riscul de malnutriție, pancreatitele
recurente și diabetul zaharat) au fost considerate mereu o componentă permanentă a
FC la genotipurile susceptibile [50]. Pentru ameliorarea funcției pancreasului exocrin
este utilizată terapia de substituție cu enzime pancreatice, care conțin o combinație de
proteaze, lipaze și amilaze [15]. De asemenea, se recomandă și suplimentarea
vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), deoarece absorbția lor poate fi deficitară [6].
În asigurarea funcției endocrine a pancreasului, în general, tratamentul
substitutiv cu insulină este benefic și ameliorează simptomele.
27
Genital:
În cazul pacienților de sex masculin, infertilitatea nu poate fi corectată, însă
reproducerea este posibilă prin intermediu aspirației de spermă din epididim sau de la
nivel testicul, iar reproducerea asistată este posibilă cu ajutorul probelor prelevate [6].
În ceea ce privește pacientele de sex feminin, afectarea fertilității este încă un
subiect de discuție. Este recomandată prudență în alegerea anticoncepționalelor orale,
deoarece ele pot agrava diabetul și pot conduce la afectare hepatică. În ceea ce
privește sarcina, este în general bine tolerată de organismul pacientei și poate avea
evoluție favorabilă, dar este necesară supraveghere medicală atentă.
Altele:
În ciuda faptului că pierderea de sare ar putea părea un inconvenient minor și
poate fi prevenită prin suplimentarea cu sare, pacienții cu FC încă decedează din
această cauză, deosebit de vulnerabili fiind sugarii alimentați natural și în climat cald.
Tratamentul cu suplimente de sare pe întreaga perioadă a vieții este eficient și esențial,
chiar și în cazul pacienților care iau modulatoare ale CFTR [51].
În tratamentul osteoporozei, dacă aceasta este deja constituită, se poate face
suplimentarea dietei cu calciu și vitaminele D și K și se pot administra, suplimentar,
bifosfonați injectabili sau oral [6].
O schematizare a opțiunilor terapeutice disponibile pentru FC este reprezentată
în tabelul II.4.
Afectare pulmonară:
a) Permanent: mucolitice (dornază alfa), terapie de rehidratare (soluție salină
hipertonă 7% și manitol), antibiotice și macrolide (pentru a controla infecția și
inflamația), fizioterapie respiratorie;
b) Exacerbări: antibioterapie, monitorizarea statusului nutrițional și acces la centre
multidisciplinare;
c) Infecție acută cu P. aeruginosa: tobramicină/colistin nebulizat + ciprofloxacină
oral;
d) Infecție cronică cu P. aeruginosa: tobramicină/aztreonam inhalator/colistin;
Afectare pancreatică:
a) Terapie de substituție enzimatică cu enzime pancreatice;
28
Complicații:
a) ABPA: prednisolon și terapiei antifungică (itraconazole, voriconazole);
b) DZ: insulină;
c) Osteoporoză: suplimentare cu calciu și vitamina D;
d) Afectare hepatică: acid ursodeoxicolic;
e) SOID: rehidratare orală, emoliente ale scaunului sau rehidratare IV, aspirație
nazogastrică, clismă și reevaluarea terapiei de substituție pancreatică.
Tabelul II.4. Tratamentul FC
ABPA: aspergiloză bronhopulmonară alergică, DZ: diabet zaharat, SOID: sindrom de
obstrucție intestinală distală.
II.2.l Factori de risc și prognostic:
În trecut, FC era considerată o boală terminală a copiilor. În anumite țări ale lumii,
cum ar fi Canada sau Italia, numărul adulților cu vârsta peste 18 ani diagnosticați cu FC
este mai mare decât 60% din totalul populației cu FC [52]. Există o corelație directă
între decada în care un pacient s-a născut și rata de supraviețuire. Durata medie de
supraviețuire a pacienților cu FC a crescut la 40 de ani și este în continuă creștere,
astfel că se estimează că pentru copii care primesc actualmente un diagnostic,
speranța ar ajunge la 50 de ani [53].
Supraviețuirea este strâns legată de natura și progresia procesului infecțios și a
fost corelată cu multiplii factori de risc, incluzând aici și genotipul CFTR. Pacienții
purtători ale unor alele cu mutații mai puțin grave, cum sunt cele din clasele IV, V și VI
au un prognostic semnificativ mai bun decât cei cu mutații severe ale alelelor (clasele I-
III și VII), în mare parte datorită unor manifestări clinice mai blânde și unei afectări
pulmonare mai puțin însemnate [17].
Cea mai frecventă cauză de mortalitate și morbiditate în rândul pacienților cu FC
este reprezentată de afectarea respiratorie [20], în special infecțiile cronice ale căilor
respiratorii și sinusurilor [47]. Îmbunătățirea funcției pulmonare este direct corelată cu
îmbunătățirea supraviețuirii [54]. De asemenea, Pseudomonas aeruginosa rămâne cel
mai frecvent agent microbian care colonizează tractul respirator al pacienților cu FC.
Alte complicații, cum ar fi diabetul indus de FC, mult mai frecvent la pacienții cu
genotipuri asociate claselor I-III și VII, crește riscul de mortalitate [17].
Pentru majoritatea pacienților cu afectare pulmonară severă, apariția
concomitentă a vasculitei este asociată cu un prognostic prost [30].
29
Diagnosticarea timpurie prin screening neonatal a fost asociată cu o creșterea și
dezvoltare mai bună, însă ameliorarea altor caracteristici a fost mai puțin evidentă [32].
Alți factori importanți pentru predicția supraviețuirii sunt reprezentați de
discrepanțele de rasă, etnicitate și statut socioeconomic [55]. Pacienții de origine
hispanică au un risc de deces mai crescut comparativ cu pacienții non-hispanici [47]. Un
alt factor care poate influența supraviețuirea în anumite țări este reprezentat de trecerea
de la serviciile de îngrijire pediatrice la cele pentru adulți, mai ales în cazul pacienților
care nu beneficiază de asigurare medicală [47].
Tabelul II.5 conține schematizarea factorilor de risc ce pot impacta evoluția
pacienților cu FC.
1. Vârsta la diagnostic
2. Condițiile socio-economice de trai
3. Nivelul de educație
4. Mediul de proveniență (rural/urban)
5. Accesul la îngrijiri
6. Colonizarea/infecția acută cu P. aeruginosa
7. Malnutriție persistentă
8. Complianța la tratament
9. Prezența complicațiilor (boală hepatică/ABPA/DZ/altele)
10. Genotip
11. Prezența ileusului meconial la naștere
Tabel II.5. Factori de risc în evoluția FC
30
Partea a III-a
31
III.1 Scopul și obiectivele lucrării
Fibroza chistică este o maladie genetică, autozomal recesivă, cu afectare

multiorganică și speranță de viață limitată. Reprezintă cea mai comună afecțiune
genetică moștenită în rândul populației caucaziene și necesită îngrijiri de specialitate în
centre multidisciplinare dotate corespunzător. Pacienții pediatrici sunt cei mai afectați de
această boală și necesită îngriji constante atât din partea personalului medico-sanitar,
cât și din partea părinților/aparținătorilor. O serie de factori de risc pot influența evoluția
pacientului și calitatea vieții, astfel că este importantă decelarea lor pentru a reduce
numărul și durata spitalizărilor.
Scopul lucrării este acela de a identifica dacă anumiți factori de risc influențează
evoluția clinică a pacienților cu FC.
Obiectivele prezentului material:
• Caracterizarea din punct de vedere epidemiologic a pacienților
diagnosticați cu FC
• Identificarea unor factori de risc prezenți în rândul populației cu FC
• Contribuția la o mai bună înțelegere a particularităților clinice ale
pacienților cu FC
III.2 Materiale și metodă
Cercetarea s-a realizat în cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii Brașov,
fiind un studiu de tip retrospectiv, observațional, realizat pe o perioadă de 5 ani și
jumătate.
În studiu au fost cuprinși 42 de pacienți, cu vârste între 0 și 18 ani, diagnosticați
sau aflați în observație cu fibroză chistică, între 01.01.2017 și 01.06.2022.
Datele au fost preluate din foile de observație din arhiva spitalului și introduse
într-o bază de date Excel realizată în acest scop. Prelucrarea statistică și grafică a
datelor a fost efectuată cu ajutorul programelor Microsoft Excel 365 și Medcalc.
Parametrii urmăriți au fost:
• Vârsta pacienților
• Sexul
• Mediul de proveniență urban/rural
• Vârsta la diagnostic
32
• Tipul mutației
• Prezența ileusului meconial la naștere
• Prezența mutațiilor de tip minimal function (MF)
• Prezența comorbidităților (ex: hipotrofie ponderală, ciroză hepatică,
hipertensiune portală, celiakie, hepatită autoimună, rinită alergică, astm)
• Prezența bolii pulmonare severe (bronșiectazii extinse)
• Infecția cronică sau recurentă cu Pseudomonas aeruginosa
• Numărul de internări
• Statusul funcțional al pancreasului
• IMC
III.3 Rezultate
III.3.1 Aspecte epidemiologice

III.3.1.a Vârsta
În perioada studiată (01.01.2017-01.06.2022) au fost identificate 42 de cazuri de

pacienți cu FC, cu vârste cuprinse între 0-18 ani. Distribuția acestora pe grupe de vârstă
poate fi observată în tabelul III.1 și figura III.1. Cei mai mulți pacienți, 18 la număr, sunt
cuprinși în grupa de vârstă 6-11 ani, reprezentând 43% din total, celelalte 2 grupe
având număr egal de pacienți, 12, respectiv 28,5%.
Vârsta actuală Număr de cazuri
<6 ani 12
6-11 ani 18
>11 ani 12
Total 42
Tabel III.1. Repartizarea pacienților cu FC pe grupe de vârstă
33
>11 ani <6 ani
29% 28%
6-11 ani
43%
<6 ani 6-11 ani >11 ani
Figura III.1 Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților cu FC
III.3.1.b Genul
În ceea ce privește genul, distribuția pacienților poate fi observată în tabelul III.2

și figura III.2. Din totalul de 42 de pacienți, 25 sunt băieți, ceea ce reprezintă 60%,
comparativ cu genul feminin, unde proporția de 40% este reprezentată de 17 paciente.
Genul Număr de cazuri
Feminin 17
Masculin 25
Total 42
Tabel III.2. Numărul de pacienți pe gen
34
Feminin, 40%
Feminin
Masculin
Masculin, 60%
Figura III.2 Proporția pacienților în funcție de gen
III.3.1.c Mediul de proveniență
Din datele colectate se poate observa faptul că majoritatea copiilor, 27 la număr,

reprezentând 64% din total, provin din mediul rural, în timp ceilalți 15, 36%, provin din
mediul urban. Aceste date sunt reprezentate în tabelul III.3 și figura III.3.
Mediul de proveniență Număr de cazuri
Urban 15
Rural 27
Total 42
Tabel III.3 Mediul de proveniență al pacienților diagnosticați cu FC
35
Urban
36%
Rural
Urban
Rural
64%
Figura III.3 Proporția pacienților în funcție de mediul de proveniență
III.3.1.d Vârsta la diagnostic
În ceea ce privește momentul stabilirii diagnosticului, majoritatea copiilor au fost

diagnosticați înaintea vârstei de 6 luni (29 de copii, reprezentând 73,81%), alți 9,52%
până la vârsta de 1 an, iar restul de 16,67% până la vârsta de 4 ani. Tabelul III.4
prezintă numărul de copii și vârsta la care aceștia au fost diagnosticați, iar figura III.4
arată valoarea procentuală în funcție de momentul diagnosticului.
Vârsta mediană la diagnostic este de 3-4 luni (3,5), cu peste 80% dintre pacienți
diagnosticați până la finalul primului an de viață, statistică reprezentată în figura III.5.
36
Vârsta la diagnostic Număr de cazuri
La naștere 10
1 lună 2
2 luni 6
3 luni 6
4 luni 5
5 luni 2
7 luni 1
8 luni 1
9 luni 1
10 luni 1
1 an și 6 luni 2
1 an și 7 luni 1
2 ani și 7 luni 1
3 ani și 2 luni 1
3 ani și 6 luni 1
4 ani 1
Total 42
Tabel III.4. Vârsta la diagnostic
37
2 ani-3 ani 3 ani-4ani peste 4 ani
2% 5% 2%
la naștere
24%
1 an-2 ani
7%
6 luni-1 an
10%
1 lună-6 luni
50%
la naștere 1 lună-6 luni 6 luni-1 an 1 an-2 ani 2 ani-3 ani 3 ani-4ani peste 4 ani
Figura III.4 Proporția pacienților în funcție de vârsta la diagnostic
Figura III.5 Vârsta la diagnostic
38
III.3.2 Aspecte genetice și clinice
III.3.2.a Tipul mutației
În lotul studiat, în urma genotipării, au rezultat 4 situații distincte. O primă

categorie de pacienți sunt homozigoți pentru mutația ΔF508 (deleția fenilalaninei din
poziția 508), o a doua categorie de pacienți prezintă pe o alelă mutația ΔF508, iar pe
cealaltă alelă prezintă o mutație distinctă. Cea de a treia categorie cuprinde pacienții
care au pe o alelă mutație ΔF508, iar pe cea de a doua o mutație ce nu a putut fi
definită, respectiv ambele alele cu mutații nedefinite, iar cea de a patra categorie este
cea a pacienților cu heterozigoți pentru mutații, însă distincte de ΔF508. Împărțirea
pacienților în funcție de mutație și de gen este redată în tabelul III.5, respectiv figura III.6.
Pacienții homozigoți pentru mutația ΔF508/ΔF508 reprezintă majoritatea, 71,42%,
iar grupa de vârstă cea mai reprezentativă pentru această mutație este 6-11 ani, unde
se regăsesc 13 dintre cei 30 de copii cu aceste alele. Există, de asemenea, și grupe de
vârstă și mutații unde nu se regăsesc pacienți. Nu au fost identificați pacienți sub vârsta
de 6 ani care să prezinte mutații de tip ΔF508/MF, respectiv MF1/MF2. În ceea ce
privește eșantionul de vârstă peste 11 ani, nu a fost identificat niciun pacient cu mutație
ΔF508/nedefinit. Astfel, singura grupă de vârstă care prezintă mutații din toate cele 4
categorii amintite este grupa de vârstă 6-11 ani.
<6 ani 6-11 ani >11 ani În observație MF Total
ΔF508/ ΔF508 10 13 7 Nu 30
ΔF508/MF 0 3 4 Da 7
ΔF508/nedefinit 2 1 0 Nu 3
MF1/MF2 0 1 1 Da 2
Tabel III.5 Tipuri de mutații pe grupe de vârstă

ΔF508 = deleția fenilalaninei din poziția 508, MF1 și MF2 = mutație de tip minimal function
diferită de ΔF508
39
MF1/MF2
ΔF508/nedefinit
ΔF508/MF
ΔF508/ ΔF508
0 2 4 6 8 10 12 14
>11 ani 6-11 ani <6 ani
Figura III.6 Mutații ale genei CFTR

ΔF508 = deleția fenilalaninei din poziția 508, MF1 și MF2 = mutație diferită de ΔF508
O categorie aparte de copii este reprezentată de purtătorii mutațiilor de tip

minimal function (MF), a căror funcție a genei CFTR este mult diminuată, până la
abolire. Mutația MF este prezentă la 9 din cei 42 de pacienți, reprezentând 21% din total
(tabelul III.6 și figura III.7), toți acești pacienți având cel puțin a alelă cu altă mutație
decât ΔF508.
Mutație MF Număr de cazuri
Da 9
Nu 33
Total 42
Tabel III.6 Pacienți cu mutație de tip MF
40
Da
21%
Nu
79%
Da Nu
Figura III.7 Prezența mutație MF
III.3.2.b Prezența ileusului meconial la naștere
Din lotul studiat, 6 pacienți au prezentat ileus meconial (IM) la naștere,

reprezentând 14%, în timp ce restul de 36 au avut tranzit normal (tabelul III.7, figura
III.8).
Ileus meconial Număr de cazuri
Prezent 6
Absent 36
Total 42
Tabel III.7 Prezența ileusului meconial la naștere
41
Ileus meconial la naștere
Prezent
14%
Absent
86%
Prezent Absent
Figura III.8 Proporția cazurilor de ileus meconial
III.3.2.c Comorbidități
În cadrul lotului de pacienți studiat, au fost identificate diferite tipuri de

comorbidități, ce sunt enumerate în tabelul III.8. Cea mai mare pondere este a
hipotrofiei ponderale, afectând 73,80% din pacienți, urmată de ciroza hepatică, ce
afectează 9,52% dintre pacienți și aspergiloza bronhopulmonară alergică (ABPA), cu
afectarea a 7,42% dintre pacienți (figura III.9).
42
Comorbidități Număr de cazuri
Hipotrofia ponderală 38
Ciroza hepatică 4
ABPA 3
Hipertensiune portală 2
Atrezie intestinală 1
Hepatită autoimună 1
Rinichi polichistic 1
Polipoză nazală 1
Rinită alergică 1
Astm 1
Celiakie 1
Parapareză spastică 1
Tenosinovită 1
Persistență de canal arterial 1
Varice esofagiene 1
Tabelul III.8 Comorbidități ale lotului de pacienți cu FC
43
ABPA Hipotrofie ponderală Ciroză hepatică
Hipertensiune portală Atrezie intestinală Hepatită autoimună
Rinichi polichistic Polipoză nazală Rinită alergică
Celiakie Astm Parapareză spastică
Tenosinovită Persistență de canal arterial Varice esofagiene
Figura III.9 Ponderea comorbidităților
III.3.2.d Indicele de masă corporală
Obiectivarea hipotrofiei ponderale a fost realizată prin calcularea indicelui de

masă corporală (IMC). Valoarea cea mai scăzută a IMC a fost de 8,9, iar cea mai
ridicată de 23,9. Din lotul studiat, doar 4 din cei 42 de copii au prezentat un IMC peste
18,5, reprezentând 10%, aceștia încadrându-se în categoria de normoponderalitate.
Restul de 38 de pacienți, 90% din lotul de studiu, se încadrează în diferite grade
malnutriție și hipotrofie ponderală. Aceste date se regăsesc în tabelul III.9 și figura III.10.
IMC Număr de cazuri
<18,5 38
>18,5 4
Total 42
Tabel III.9 Indicele de masă corporală al pacienților cu FC

44
>18,5
10%
<18,5
90%
<18,5 >18,5
Figura III.10 Proporția IMC-ului pacienților
III.3.2.e Insuficiență pancreatică
Terapia de substituție cu enzime pancreatice este necesară tuturor pacienților

din lotul analizat, deoarece sunt afectați în proporție de 100% de insuficiența
pancreatică (IP) (tabelul III.10, figura III.11).
Insuficiență pancreatică Număr de cazuri
Prezentă 42
Absentă 0
Total 42
Tabel III.10 Numărul cazurilor de IP la pacienții cu FC
45
Figura III.11 Proporția afectării pancreatice
III.3.2.f Boală pulmonară severă
În cadrul lotului studiat, boala pulmonară severă este definită ca afectarea

pulmonară cu modificarea aspectului pulmonului și bronșiectazii extinse obiectivate la
CT (tomografie computerizată). Din totalul de 42 de pacienți luați în evidență, 17
prezintă boală pulmonară severă, respectiv 40%. Se observă astfel, că mai mult de
jumătate dintre pacienți nu sunt afectați în aceeași măsură de degradarea funcției
pulmonare, aproximativ 60%. Datele descrise sunt sumarizate în tabelul III.11, respectiv
figura III.12.
Boală pulmonară severă Număr de cazuri
Prezentă 17
Absentă 25
Total 42
Tabel III.11 Afectarea pulmonară severă a pacienților cu FC
46
Prezentă
40%
Absentă
60%
Prezentă Absentă
Figura III.12 Distribuția afectării pulmonare severe a pacienților cu FC
III.3.2.g Infecția cronică/recurentă cu Pseudomonas aeruginosa
S-a observat, la nivelul lotului studiat, că toți pacienții prezintă fie infecție cronică,
fie infecție recurentă cu P. aeruginosa, colonizarea fiind prezentă la 100% din pacienți.
Analiza acestor indicatori este redată în tabelul III.12 și figura III.13.
Infecția cronică/recurentă cu P. Număr de cazuri

aeruginosa
Prezentă 42
Absentă 0
Total 42
Tabel III.12 Infecția cronică/recurentă cu P. aeruginosa
47
Figura III.13 Distribuția infecției cronice/recurente cu P. aeruginosa
III.3.2.h Numărul de internări
În ceea ce privește lotul de pacienți analizat, se poate observa faptul că numărul

de internări în perioada 01.01.2017-01.06.2022 variază semnificativ. Astfel că, numărul
minim de internări este de una, acest număr fiind valabil pentru 3 pacienți. Cel mai mare
număr de internări în perioada menționată este de 31 și aparține pacientului 7 urmat de
pacientul 29, care are 26 de internări (tabelul III.13, figura III.14),. Media internărilor în
lotul observat este de 7,8. De asemenea, 12 dintre cei 42 de pacienți au necesitat mai
mult de 10 internări pe perioada studiului, reprezentând 28,57% din totalul subiecților.
Pacientul Numărul de internări
Pacientul 1 5
Pacientul 2 2
Pacientul 3 1
Pacientul 4 11
Pacientul 5 6
Pacientul 6 16
Pacientul 7 31
48
Pacientul 8 5
Pacientul 9 20
Pacientul 10 8
Pacientul 11 6
Pacientul 12 10
Pacientul 13 6
Pacientul 14 7
Pacientul 15 5
Pacientul 16 5
Pacientul 17 5
Pacientul 18 12
Pacientul 19 8
Pacientul 20 6
Pacientul 21 3
Pacientul 22 2
Pacientul 23 4
Pacientul 24 5
Pacientul 25 11
Pacientul 26 7
Pacientul 27 10
Pacientul 28 12
Pacientul 29 26
Pacientul 30 15
Pacientul 31 8
Pacientul 32 4
Pacientul 33 2
Pacientul 34 12
Pacientul 35 3
Pacientul 36 1
49
Pacientul 37 9
Pacientul 38 2
Pacientul 39 8
Pacientul 40 1
Pacientul 41 4
Pacientul 42 4
Tabel III.13 Numărul de internări al pacienților cu FC
35
30
25
20
15
10
5
0
Pacientul 1 Pacientul 2 Pacientul 3 Pacientul 4 Pacientul 5
Pacientul 41 Pacientul 42
Figura III.14 Numărul de internări al pacienților cu FC
III.3.3 Corelații clinice

III.3.3.a Corelația gen/vârstă
În tabelul III.14 se regăsește împărțirea pacienților în funcție de gen și grupa de

vârstă din care fac parte. Se poate observa faptul că cea mai reprezentată grupă este
cea de 6-11 ani, cu predominanța pacienților de gen masculin, în număr de 10.
50
Discrepanța cea mai mare între pacienți aparținând aceleași grupe de vârstă se
înregistrează în categoria peste 11 ani, unde se regăsesc 9 pacienți de gen masculin și
doar 3 de gen feminin, proporțional băieții reprezentând 75% față de 25% pentru fete
(figura III.15). Proporția este de 50/50 în cadrul grupului cu vârsta sub 6 ani, unde sunt
6 pacienți din fiecare gen.
Vârsta Masculin Feminin
<6 ani 6 6
6-11 ani 10 8
>11 ani 9 3
Total 25 17
Tabel III.14 Corelația genului cu grupa de vârstă
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
<6 ani 6-11 ani >11 ani
Gen Masculin Gen Feminin
Figura III.15 Proporția pe genuri în funcție de grupa de vârstă
51
III.3.3.b Corelația gen/mediu de proveniență
Tabelul III.15 și figura III.16 reprezintă distribuția pacienților în funcție de gen și

mediul de proveniență. Se observă predominanța pacienților de gen masculin din
mediul rural, 17, reprezentând 65% din totalul pacienților ce provin din zonele rurale. La
polul opus, cea mai slab reprezentată categorie este cea în care se află pacientele de
gen feminin ce provin din mediul urban, 7, însumând 45% din pacienții din urban.
Gen
Mediu de
proveniență Masculin Feminin
Urban 8 7
Rural 17 10
Total 25 17
Tabel III.15 Corelația genului cu mediul de proveniență
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Urban Rural
Figura III.16 Proporția pe genuri în funcție de mediul de proveniență
52
III.3.3.c Corelația gen/tipul mutației
În ceea ce privește distribuția pe genuri a mutațiilor, cu excepția categoriei

MF1/MF2, la grupele de vârstă 6-11 ani și >11 ani unde numărul de persoane de gen
feminin care prezintă mutația este mai mare, în toate celelalte categorii, genul masculin
predomină. Diferența cea mai mare dintre numărul băieților și cel al fetelor din aceeași
categorie de vârstă și cu același tip de mutație este de 4 și se regăsește în grupul >11
ani (tabelul III.16 și figura III.17).
<6 ani 6-11 ani >11 ani
M F M F M F
ΔF508/ΔF508 5 5 7 6 5 2
ΔF508/MF 0 0 2 1 4 0
ΔF508/nedefinit 1 1 1 0 0 0
MF1/MF2 0 0 0 1 0 1
Tabel III.16 Distribuția mutațiilor genei CFTR în funcție de gen și grupă de vârstă
ΔF508 = deleția fenilalaninei din poziția 508, MF1 și MF2 = mutație diferită de ΔF508
53
F
>11 ani
F
6-11 ani
F
<6 ani
0 1 2 3 4 5 6 7 8
MF1/MF2 ΔF508/nedefinit ΔF508/MF ΔF508/ΔF508
Figura III.17 Distribuția mutațiilor genei CFTR în funcție de gen și grupă de vârstă
III.3.3.d Corelație gen/ileus meconial
Ileusul meconial a fost prezent la naștere la 6 pacienți din lotul de studiu, toți fiind
de gen masculin, reprezentând astfel 100% din pacienții cu IM. În grupul pacienților
care nu au prezentat IM, distribuția este aproximativ egală, fiind compus din 19 pacienți
de gen masculin și 17 de gen feminin, având o proporție de 55%, respectiv 45%. Aceste
date și reprezentarea lor grafică sunt conținute de tabelul III.17 și figura III.18.
Ileus meconial la Gen

naștere
Masculin Feminin
Prezent 6 0
Absent 19 17
Tabel III.17 Corelația între gen și prezența ileusului meconial la naștere
54
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Prezent Absent
Figura III.18 Distribuția prezenței ileusului meconial în funcție de gen
III.3.3.e Corelația boală pulmonară severă/număr de internări
Tabelul III.18 conține suma internărilor (în perioada 01.01.2017-01.06.2022) atât

pentru pacienții care prezintă boală pulmonară severă, cât și pentru cei care nu suferă
de această afectare. În ciuda faptului că pacienții cu afectare pulmonară severă și
bronșiectazii sunt în număr mai scăzut decât cei la care boala este mai puțin avansată,
totalul internărilor este aproape dublu. Copiii ai căror funcție pulmonară este
semnificativ diminuată, 17 din cei 42 luați în studiu, totalizează un număr de 213
internări, în timp ce acei copii care au funcția pulmonului păstrată la un nivel satisfăcător,
25 din 42, ajung la un total de 115 internări într-o perioadă de 5 ani și jumătate. Aceste
date comparative sunt reprezentate în figura III.19.
55
Boală pulmonară severă Număr total de internări
Prezentă 213
Absentă 115
Tabel III.18 Total internări în funcție de prezența/absența bolii pulmonare severe
250
200
150
100
50
0
Prezentă Absentă
Figura III.19 Totalul internărilor în funcție de prezența/absența bolii pulmonare severe
III.3.3.f Corelație mutație/diagnostic la naștere
Din totalul pacienților care au fost diagnosticați cu FC la naștere, 50%, respectiv

5 copii, prezintă mutație de tip ΔF508/ΔF508, iar restul de 50% se împart în una dintre
celelalte categorii menționate. Altfel, 2 pacienți diagnosticați la naștere au mutație de tip
ΔF508/MF1 (20%), alți 2 pacienți suferă de mutație ΔF508/nedefinit (20%), în timp ce
un singur copil ce a primit diagnostic peripartum are alele de tip MF1/MF2. Tabelul III.19
și figura III.20 sumarizează datele prezentate.
56
Mutație Număr de cazuri diagnosticate la naștere
ΔF508/ΔF508 5
ΔF508/MF1 2
ΔF508/nedefinit 2
MF1/MF2 1
Total 10
Tabel III.19 Cazuri diagnosticate la naștere în funcție de mutație
MF1/MF2
10%
ΔF508/nedef
20%
ΔF508/ΔF508
50%
ΔF508/MF1
20%
ΔF508/ΔF508 ΔF508/MF1 ΔF508/nedef MF1/MF2
Figura III.20 Proporția tipului de mutație diagnosticate la naștere
III.3.3.g Corelație cazuri diagnosticate la naștere/prezența ileusului meconial
Din totalul de 10 cazuri diagnosticate la naștere cu FC, 6 au prezentat IM, în timp

ce restul de 4 au avut tranzit intestinal păstrat. Toți pacienții din lotul de studiu care au
fost diagnosticați cu IM au primit consecutiv și diagnosticul de FC. În grupul de 10 copii
care au primit diagnostic la naștere, cei ce au prezentat IM constituie 60%, în timp ce
57
restul de 40% au primit diagnosticul în urma screening-ului neonatal. Tabelul III.20 și
figura III.21 ilustrează aceste date.
Ileus meconial Număr de cazuri diagnosticate la naștere
Prezent 6
Absent 4
Total 10
Tabel III.20 Cazuri de FC diagnosticate la naștere în raport cu prezența IM
Absent
40%
Prezent
60%
Prezent Absent
Figura III.21 Proporția cazurilor de FC diagnosticate la naștere în funcție de prezența

IM
III.3.3.h Corelații boală hepatică/număr de internări
Având în vedere faptul că majoritatea copiilor luați în evidență în acest studiu

suferă de hipotrofie ponderală, iar numărul de internări al pacienților este neomogen, a
fost luată în discuție afectarea hepatică în diferitele variante în care se prezintă în lotul
58
studiat. Astfel că au fost introduși pacienții cu hepatită autoimună, ciroză hepatică cu
sau fără HTP, și cei cu boală hepatică fără ciroză. Se observă faptul că primii 2 pacienți
ca număr de internări prezintă și un grad de afectare hepatică (tabelul III.21), fie că este
vorba de hepatită autoimună sau de ciroză hepatică cu HTP. Dintre acești copii,
numărul cel mai mic de internări îl prezintă pacientul numărul 34, care are o singură
internare în perioada de studiu (figura III.22).
Pacienți cu afectare Patologie hepatică Număr de internări

hepatică
Pacientul 7 Hepatită autoimună 31
Pacientul 29 Ciroză hepatică și HTP 26
Pacientul 34 Boală hepatică 12
Pacientul 36 Ciroză hepatică 1
Pacientul 37 Ciroză hepatică și HTP 9
Tabel III.21 Corelația afectare hepatică/număr de internări
Pacientul 37
Pacientul 36
Pacientul 34
Pacientul 29
Pacienntul 7
0 5 10 15 20 25 30 35
Figura III.22 Număr de internări al pacienților cu afectare hepatică
59
III.4 Discuții
În acest studiu au fost identificați multiplii factori ce își aduc aportul la evoluția clinică
a pacientului cu fibroză chistică, însă este neclar încă în ce măsură influențează fiecare
dintre ei.
Populația luată în discuție în această lucrare se caracterizează prin predominanța
genului masculin cu proveniență din mediul rural din grupa de vârstă 6-11 ani.
Aproximativ 74% primesc diagnosticul de FC înaintea vârstei de 6 luni, mediana fiind la
3,5 luni, ceea ce se corelează cu datele din literatura de specialitate. Malnutriția și
hipotrofia ponderală sunt probleme cu care pacienții cu FC se confruntă frecvent și
această descoperire este susținută și de datele internaționale. Asemenea literaturii de
specialitate, mutația cea mai frecventă în populația studiată este ΔF508, cu peste 90%
dintre pacienți prezentând cel puțin o alelă cu această mutați, iar cea mai puțin întâlnită
variantă este reprezentată de alte 2 mutații, diferite de ΔF508.
În populația pediatrică studiată s-a observat o rată mai mare de IP decât în studiile
anterioare din literatură [21] [22], respectiv 100% pentru pacienții din prezenta lucrare și
85% în literatură. IP a fost obiectivată prin necesitatea tratamentului de substituție cu
enzime pancreatice. Prezența IM este și ea în concordanță cu datele existente în
literatura de specialitate, fiind de 14%.
În ceea ce privește evoluția clinică s-a observat faptul că pacienții cu boală
pulmonară severă necesită spitalizări mai frecvente și au o evoluție mai puțin favorabilă,
petrecând mai mult timp în spital. De asemenea, pacienții cu afectare hepatică prezintă
un număr mai mare de internări decât cei fără acest tip de boală. Hipotrofia ponderală
reprezintă un aspect important la acești pacienți, cu peste 90% dintre ei situându-se sub
nivelul minim acceptat al IMC-ului, fiind astfel considerați subponderali. Legat de acest
aspect, este de precizat faptul că numărul de internări tinde să fie invers proporțional cu
IMC-ul, astfel că numărul de internări scade pe măsură ce greutatea tinde către valori în
limitele normale.
Rezultatele acestei lucrări sunt utile pentru a înțelege particularitățile pacienților
pediatrici cu FC și a putea interveni cu metode de prevenție acolo unde este posibil.
Astfel, o atenție sporită ar trebui oferită pacienților din mediul rural, ai căror părinți au un
nivel socio-economic scăzut, deoarece sunt mai predispuși la fi necomplianți la
tratament și la a dezvolta complicații la vârste mai mici. De asemenea, pentru cei ce
provin din mediul rural, accesul la îngrijiri medicale de calitate este mai redus, ceea ce
60
se traduce prin vizite mai rare la medic și accesibilitate scăzută la opțiuni noi de
tratament.
Adițional, este important de menționat faptul că o prioritate ar trebui reprezentată de
atenția sporită față de nutriția acestor pacienți pentru a putea deveni normoponderali și
astfel a exclude un factor de risc important pentru evoluția lor. Având în vedere numărul
mare de copii cu greutate nesatisfăcătoare, intervenția precoce în acest sens este
esențială.
Acest studiu oferă o înțelegere mai bună asupra necesităților pacienților pediatrici cu
FC, asupra particularităților lor și poate conduce la îngrijiri mai calitative, centrate pe
nevoi.
Datele obținute din acest studiu pot constitui un punct de plecare pentru cercetări
ulterioare care pot include mai mulți parametrii care să obiectiveze statusul clinic al
pacienților, cum ar fi tipul de tratament sub care se află, durata spitalizărilor, numărul de
exacerbări ce au necesitat internare într-un an, etc.
Limitările acestui studiu sunt reprezentate de numărul de pacienți (42) care este
prea mic pentru a se putea generaliza rezultatele și a fi semnificativ din punct de vedere
statistic. De asemenea, din cauza pandemiei de COVID-19 nu toți pacienții au mai
revenit pentru controale periodice sau pentru internări în perioadele de exacerbare,
ceea ce face dificil de precizat dacă situația ultimilor 2 ani și jumătate este o
reprezentare fidelă a necesităților și situației pacienților.
Sunt necesare studii ulterioare care să determine în ce măsură fiecare dintre
factorii de risc considerați în acest studiu își aduc aportul la starea clinică ulterioară a
pacientului. Adițional, aceste studii pot fi extinse și la pacienții adulți, cu vârsta peste 18
ani pentru a putea avea o mai bună înțelegere asupra situației lor și asupra nevoilor de
îngrijire și tratament.
III.5 Concluzii
În urma acestui studiu efectuat pe 42 de pacienți cu FC internați în cadrul

Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii Brașov, au fost identificați multiplii factori care,
împreună, pot afecta evoluția clinică a acestora. De asemenea, analizarea acestor date
oferă o înțelegere mai bună asupra particularităților clinice ale pacienților cu FC și
asupra nevoilor lor în ceea ce privește îngrijirile și tratamentul.
1. Grupa de vârstă cel mai bine reprezentată este cea de 6-11 ani, 43% din total.
61
2. Genul masculin este cel predominant, constituind 60%, iar în cadrul grupelor
de vârstă, ponderea cea mai mare o au băieții între 6-11 ani, iar ponderea cea mai mică
o au fetele de peste 11 ani.
3. Un procent de 64% din pacienți provin din mediul rural, iar ca împărțire pe
genuri, cel mai frecvent este vorba de băieții din mediul rural.
4. În ceea ce privește diagnosticul, aproximativ 24% îl primesc la naștere, iar alți
50% îl primesc între 1 și 6 luni.
5. Pacienții homozigoți pentru mutația ΔF508/ΔF508 reprezintă grupul majoritar,
fără prezența de MF, iar cel mai slab reprezentat grup este cel al pacienților heterozigoți
cu ΔF508/nedef și MF1/MF2.
6. Prezența la naștere a IM afectează 14% dintre pacienți, toți fiind de gen
masculin.
7. Cele mai frecvente comorbidități prezente în lotul de pacienți studiat au fost
reprezentate de hipotrofie ponderală, boală hepatică, ABPA.
8. IMC este scăzut sub limita inferioară a normalului pentru 90% din pacienții
incluși în studiu.
9. Toți copiii din lotul studiat prezintă IP și infecție cronică/recurentă cu P.
aeruginosa.
10. Boala pulmonară severă cu bronșiectazii afectează 40% din lotul de studiu,
iar aceștia însumează mai multe internări decât cei la care afectarea pulmonară este
absentă.
11. Numărul de internări este variabil, încadrându-se între 31 și 1, în funcție de
mai mulți parametrii cum ar fi complianța la tratament, tipul afectării pulmonare și
comorbiditățile asociate.
Fibroza chistică și factorii de risc consecutivi din populația studiată respectă
elementele citate în literatura de specialitate și studiile internaționale, cu particularități
legate de accesul mai dificil la tratament în comunitățile din mediul rural și complianța
mai scăzută la tratament a unor pacienți.
Este necesară o extindere a cercetărilor și mărire a lotului de pacienți pentru a
putea oferi rezultate clare.
62
Abrevieri
ABPA – aspergiloză bronhopulmonară alergică

AINS – antinflamatoare nesteroidiene
CFTR – reglatorul conductanței transmembranare al fibrozei chistice
CT – tomografie computerizată
DCP – diskinezia ciliară primară
DPN – diferență de potențial nazal
FC – fibroză chistică
HTP – hipertensiune portală
IM – ileus meconial
IMC – indicele de masă corporală
IP – insuficiență pancreatică
MF – mutație minimal function
SOID – sindrom de obstrucție intestinală distală
SSD – sindromul Shwachman Diamond
TIR – tripsinogen imunoreactiv
63
Bibliografie
[1] N. Radlovic, „Cystic fibrosis,” Srp Arh Celok Lek., vol. 140, nr. 3-4, pp. 244-249, 2012.
[2] D. A. Stoltz, D. K. Meyerholz și M. J. Welsh, „Origins of cystic fibrosis lung disease,” N Engl J Med.,
vol. 372, nr. 4, pp. 351-362, Jan 2015.
[3] J. A. Lopez-Valdez, L. A. Aguilar-Alonso, V. Gandara-Quezada, G. E. Ruiz-Rico, J. M. Avila-Soledad,

A. A. Reyes și F. D. Pedroza-Jimenez, „Cystic fibrosis: current concepts,” Bol Med Hosp Infant Mex,
vol. 78, nr. 6, pp. 584-596, 2021.
[4] M. A. Mall și D. Hartl, „CFTR: cystic fibrosis and beyond,” Eur Respir J, vol. 44, nr. 4, pp. 1042-1054,
Oct 2014.
[5] D. R. VanDevanter, J. S. Kahle, A. K. O'Sullivan, S. Sikirica și P. S. Hodgkins, „Cystic fibrosis in
young children: a review of disease manifestation, progression, and response to early treatment,”
Journal of cystic fibrosis, vol. 15, pp. 147-157, 2016.
[6] P. T. Dalcin și F. A. Abreu E Silva, „Cystic fibrosis in adults: diagnostic and therapeutic aspects,” J
Bras Pneumol, vol. 34, nr. 2, pp. 107-117, Feb 2008.
[7] M. Nissim-Rafinia, L. Linde și B. Kerem, „The CFTR gene: structure, mutations and specific
therapeutic approaches,” în Cystic Fibrosis in the 21st Century, Basel, Karger, 2006, pp. 2-10.
[8] H. Barriere și G. L. Lukacs, „Intracellular Processing of CFTR,” în Cystic Fibrosis in the 21st Century,
Basel, Karger, 2006, pp. 21-28.
[9] A. E. O. Trezise, „Exquisite and Multilevel Regulation of CFTR Expression,” în Cystic Fibrosis in the
21st Century, Basel, Karger, 2006, pp. 11-20.
[10] J. H. Chen, Z. Cai, H. Li și D. N. Sheppard, „Function of CFTR Protein: Ion Transport,” în Cystic
Fibrosis in the 21st Century, Basel, Karger, 2006, pp. 38-44.
[11] R. D. Coakley și M. J. Stutts, „Function of CFTR Protein: Regulatory Functions,” în Cystic Fibrosis in
the 21st Century, Basel, Karger, 2006, pp. 45-53.
[12] F. A. Radjen, „Cystic Fibrosis: Pathogenesis and Future Treatment Strategies,” Respiratory care, vol.
54, nr. 5, pp. 595-605, 2009.
[13] C. Castellani și B. M. Assael, „Cystic fibrosis: a clinical view,” Celular And Molecular Life Sciences,
vol. 74, nr. 1, pp. 129-140, 2016.
[14] C. J. Taylor și J. Hardcastle, „Gut Disease: Clinical Manifestations, Pathophysiology, Current and
NewTreatmentss,” în Cystic Fibrosis in the 21st Century, Basel, Karger, 2006, pp. 232-241.
[15] M. M. Rafeeq și H. A. S. Murad, „Cystic fibrosis: current therapeutic targets and future approaches,”
Journal Of Translational Medicine, vol. 15, nr. 1, pp. 1193-1199, 2017.
[16] C. Colombo, H. Ellemunter, R. Houwen, A. Munck, C. Taylor și M. Wilschanski, „Guidelines for the
diagnosis and management of distal intestinal obstruction syndrome in cystic fibrosis patients,”
Journal of Cystic Fibrosis, vol. 10, nr. 2, pp. 24-28, 2011.
[17] R. Dorfman și J. Zielenski, „Genotype-Phenotype Correlations in Cystic Fibrosis,” în Cystic Fibrosis in

64
[18] D. Orenstein, „Cystic fibrosis,” în Rudolph's Pediatrics 21st Edition, New York, McGraw-Hill, 2003,
pp. 1967-1980.
[19] F. Accurso, M. Sontag și J. Wagener, „Complications associated with symptomatic diagnosis in

infants with cystic fibrosis,” J Pediatr., vol. 107, pp. 37-41, 2005.
[20] S. L. Link și R. P. Nayak, „Review of Rapid Advances in Cystic Fibrosis,” Missouri Medicine, vol. 117,
nr. 6, pp. 548-554, 2020.
[21] D. Goetz și L. Clement, „Review of cystic fibrosis,” Pediatric annals, vol. 48, pp. 154-161, 2019.
[22] L. Orozco, M. Chavez, Y. Saldana, R. Velsquez, A. Carnevale, A. Gonzales-del Angel și et. al,
„Fibrosis quistica: la frontera del conociniento molecular y sus aplicaciones clinicas,” Rev Invest Clin,
vol. 58, pp. 139-152, 2006.
[23] O. Fielbaum, „Manejo actual de la fibrosis quistica,” Rev Med Clin Condes, vol. 28, pp. 60-71, 2017.
[24] D. Westaby, „Cystic Fibrosis: Liver Disease,” în Cystic Fibrosis in the 21st Century, Basel, Karger,
2006, pp. 251-261.
[25] K. J. Lindley, „Pancreatic Involvement: Clinical Manifestations, Pathophysiology and New

Treatments,” în Cystic Fibrosis in the 21st Century, Basel, Karger, 2006, pp. 242-250.
[26] M. Wilschanski și P. R. Durie, „Pathology of pancreatic and intestinal disorders in cystic fibrosis,” J R
Soc Med, vol. 91, nr. 34, pp. 40-49, 1998.
[27] J. G. Thorpe-Beeston, „Fertility, Contraception, Incontinence and Pregnancy,” în Cystic Fibrosis in

[28] A. Smyth, Cystic fibrosis, Edinburgh: Forfar&Arneil's Textbook of Pediatrics, 2008.

[29] N. Verma, A. Bush și R. Buchdal, „Is there still a gender gap in cystic fibrosis?,” Chest, vol. 128, nr. 4,
pp. 2824-2834, 2005.
[30] S. Elkin, „Arthritis, Vasculitis and Bone Disease,” în Cystic fibrosis in the 21st Century, Basel, Karger,
2006, pp. 270-277.
[31] M. A. De Oronzo, „Hyperechogenic fetal bowel: an ultrasonographic marker for adverse fetal and
neonatal outcome?,” J Prenatal Med, vol. 5, pp. 9-13, 2011.
[32] B. A. Karczeski și G. R. Cutting, „Diagnosis of Cystic Fibrosis, CFTR-Related Disease and

Screening,” în Cystic Fibrosis in the 21st Century, Basel, Karger, 2006, pp. 69-76.
[33] I. Monestrol, A. Klint, P. Sparen și L. Hjelte, „Age at diagnosis and disease progression of cystic
fibrosis in an area without newborn screening,” Paediatric and Perinatal Epidemiology, vol. 25, nr. 3,
pp. 298-305, 2011.
[34] P. M. Farrell și et al., „Diagnosis of Cystic Fibrosis: Consensus Guidelines From the Cystic Fibrosis
Foundation,” J Pediatr., vol. 181, pp. 4-15, 2017.
[35] A. G. Ziady și P. B. Davis, „Infection versus Inflammation,” în Cystic Fibrosis in the 21st Century,
Basel, Karger, 2006, pp. 122-130.
[36] D. Nichols, J. Chimel și M. Berger, „Chronic inflammation in the cystic fibrosis lung: alterations in
inter- and intracellular signaling,” Clin Rev Allergy Immunol, vol. 34, pp. 146-462, 2008.
[37] A. M. Cantin, D. Hartl, M. W. Konstan și J. F. Chimel, „Inflammation in cystic fibrosis lung disease:
65
Pathogenesis and therapy,” Journal of Cystic fibrosis, vol. 14, pp. 419-430, 2015.
[38] V. Raia, L. Maiuri, G. deRitis, B. deVizia, L. Vacca, R. Conte, S. Auricchio și M. Londei, „Evidence of
chronic inflammation in morphologically normal small intestine of cystic fibrosis patients,” Pediatr
Res, vol. 47, pp. 344-350, 2000.
[39] O. Manor și et al, „Metagenomic evidence for taxonomyc dysbiosis and functional imbalance in the
gastrointestinal tract of children with cystic fibrosis,” Sci Rep, vol. 6, nr. 1, pp. 1-9, 2016.
[40] M. E. Johansson, H. Sjovall și G. C. Hansson, „The gastrointestinal mucus system in health and
disease,” Nat Rev Gastroenterol Hepatol, vol. 10, nr. 6, pp. 352-361, 2013.
[41] T. F. Boat și J. D. Acton, „Cystic fibrosis,” în Nelson Textbook of Pediatrics, Philadelphia, Saunders,
2007, pp. 1803-1817.
[42] J. P. Clancy și et al, „CFTR modulators theratyping: Current status, gaps and future directions,”
Journal of Cystic Fibrosis, vol. 18, nr. 1, pp. 22-34, 2019.
[43] S. D. Brown, R. White și P. Tobin, „Keep them breathing,” Journal of the American Academy of
Physician Assistants, vol. 30, nr. 5, pp. 23-27, 2017.
[44] H. J. Lai, S. M. Shoff și P. M. Farrell, „Recovery of Birth Weight z Score within 2 Years of Diagnosis
is Positively Associated with Pulmonary Status at 6 Years of Age in Children with Cystic Fibrosis,”
Pediatrics, vol. 123, pp. 714-722, 2009.
[45] D. B. Sanders, Z. Zhang, P. M. Farrell și H. C. J. Lai, „Early Life Growth Patterns Persist for 12 years
and Impact Pulmonary Outcomes in Cystic Fibrosis,” Journal of Cystic Fibrosis, vol. 17, pp. 528-535,
2018.
[46] F. J. Accurso, M. K. Sontag și S. J. Wagener, „Complications Associated with Symptomatic
Diagnosis in Infants with Cystic Fibrosis,” Journal of Pediatrics, vol. 147, pp. 37-41, 2005.
[47] B. W. Ramsey, G. P. Downey și C. H. Goss, „Update in Cystic Fibrosis 2018,” Am J Respir Crit Care
Med, vol. 199, nr. 10, pp. 1188-1194, 2019.
[48] B. Elbasan, N. Tunali, I. Duzgun și U. Ozcelik, „Effects of chest physiotherapy and aerobic exercise
training on physical fitness in young children with cystic fibrosis,” Ital J Pediatr, vol. 38, nr. 1, pp. 1-5,
2012.
[49] P. J. J. Mogayzel, E. T. Naureckas, K. A. Robinson și et al, „Cystic fibrosis pulmonary guidelines.

Chronic medications for maintenance of lung health,” Am J Respir Crit Care Med, vol. 187, nr. 7, pp.
680-689, 2013.
[50] P. M. Farrell, M. J. Rock și M. W. Baker, „The Impact of the CFTR Gene Discovery on Cystic Fibrosis
Diagnosis, Counseling, and Preventive Therapy,” Genes, vol. 11, nr. 4, p. 401, 2020.
[51] B. W. Ramsey și et al, „A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation,”
N Engl J Med, vol. 365, pp. 1663-1672, 2011.
[52] S. C. Bell, K. De Boeck și M. D. Amaral, „New pharmacological approaches for cystic fibrosis:
Promises, progress, pitfalls,” Pharmacol Ther, vol. 145, pp. 19-34, 2015.
[53] T. MacKenzie și et al, „Longevity of patients with cystic fibrosis in 2000 to 2010 and beyond: survival
analysis of the cystic fibrosis foundation patient registry,” Ann Intern Med, vol. 161, nr. 4, pp. 233-
241, 2014.
66
[54] M. W. Konstan și et al, „Association of high-dose ibuprofen use, lung function decline, and long-term
survival in children with cystic fibrosis,” Ann Am Thorac Soc, vol. 15, pp. 485-493, 2018.
[55] B. S. Quon, K. Psoter, N. Mayer-Hamblett și et al, „DIsparities in access to lung transplantation for
patients with cystic fibrosis by socioeconomic status,” Am J Respir Crit Care Med, vol. 186, pp. 1008-
1013, 2012.
67

Licenta - Boboc Valentina Crina PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Licenta - Boboc Valentina Crina PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

PROGRAMUL DE STUDII: MEDICINĂ

IMPACTUL FACTORILOR DE RISC ASUPRA EVOLUȚIEI

AUTOR: Valentina Crina BOBOC

COORDONATOR: Conf. Univ. dr. med. Laura Larisa DRACEA

Introducere: Afectarea multisistemică din cadrul fibrozei chistice (FC) face ca

Fibroza chistică (FC) sau mucoviscidoza este o boală autozomal recesivă

II.2 Cadrul teoretic al temei abordate

FC este cea mai comună afecțiune genetică moștenită în rândul populației

În mod normal, proteina CFTR este exprimată cu precădere la nivelul apical al

Figura II.1. Fiziopatologia infecției pulmonare în FC

Alte aparate și sisteme:

II.2.d Corelație genotip-fenotip:

Alelele mutante care anulează complet expresia și funcția CFTR produc un

Afectarea glandelor sudoripare:

Alte manifestări clinice:

II.2.f Examen clinic:

II.2.g Examen paraclinic:

În ceea ce privește examenele paraclinice, o serie de modificări clinice trebuie să

Clasic, fibroza chistică este definită ca boală pulmonară obstructivă progresivă,

Modificări indicatoare ale FC Teste biochimice care

Diagnosticul FC este bazat pe o combinație de caracteristici clinice specifice și

1. Afectare sinopulmonară cronică:

Figura II.2. Algoritm de diagnostic al FC.

Infecția și inflamația sunt critice în progresia afectării pulmonare din FC și

II.2.j Diagnostic diferențial:

În cazul iontoforezei este important de menționat faptul că valori la limită sau

Managementul FC a fost constituit, în mod tradițional, dintr-o abordare

II.2.l Factori de risc și prognostic:

Fibroza chistică este o maladie genetică, autozomal recesivă, cu afectare

III.2 Materiale și metodă

III.3.1 Aspecte epidemiologice

În perioada studiată (01.01.2017-01.06.2022) au fost identificate 42 de cazuri de

Vârsta actuală Număr de cazuri

Tabel III.1. Repartizarea pacienților cu FC pe grupe de vârstă

Figura III.1 Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților cu FC

În ceea ce privește genul, distribuția pacienților poate fi observată în tabelul III.2

Genul Număr de cazuri

Tabel III.2. Numărul de pacienți pe gen

Figura III.2 Proporția pacienților în funcție de gen

III.3.1.c Mediul de proveniență

Din datele colectate se poate observa faptul că majoritatea copiilor, 27 la număr,

Mediul de proveniență Număr de cazuri

Tabel III.3 Mediul de proveniență al pacienților diagnosticați cu FC

Figura III.3 Proporția pacienților în funcție de mediul de proveniență

III.3.1.d Vârsta la diagnostic

În ceea ce privește momentul stabilirii diagnosticului, majoritatea copiilor au fost

Tabel III.4. Vârsta la diagnostic

Figura III.4 Proporția pacienților în funcție de vârsta la diagnostic

Figura III.5 Vârsta la diagnostic

În lotul studiat, în urma genotipării, au rezultat 4 situații distincte. O primă

<6 ani 6-11 ani >11 ani În observație MF Total

Tabel III.5 Tipuri de mutații pe grupe de vârstă

>11 ani 6-11 ani <6 ani

Figura III.6 Mutații ale genei CFTR

O categorie aparte de copii este reprezentată de purtătorii mutațiilor de tip

Mutație MF Număr de cazuri

Tabel III.6 Pacienți cu mutație de tip MF

Figura III.7 Prezența mutație MF

III.3.2.b Prezența ileusului meconial la naștere

Din lotul studiat, 6 pacienți au prezentat ileus meconial (IM) la naștere,

Ileus meconial Număr de cazuri

Tabel III.7 Prezența ileusului meconial la naștere

Figura III.8 Proporția cazurilor de ileus meconial