12.

DUREREA: FIZIOPATOLOGIE ȘI ABORDARE TERAPEUTICĂ

Responsabilitatea medicinei este de a pastra si reda sanatatea si de a alina suferinta. Întelegerea durerii este
esentiala pentru cele doua scopuri. Deoarece durerea este universal perceputa ca un semnal al bolii, este cel
mai obisnuit simptom ce aduce pacientul în atentia medicului. Functia sistemului senzorial al durerii este de a
detecta, localiza si identifica procesele vatamarii tesuturilor. Deoarece diferite boli produc tipuri caracteristice
de leziuni tisulare, calitatea, durata în timp si localizarea durerii pacientului, precum si localizarea sensibilitatii,
furnizeaza importante puncte de reper ale diagnosticului si sunt folosite pentru a evalua raspunsul la
tratament.

SISTEMUL SENZORIAL AL DURERII

Durerea este o senzatie neplacuta, localizata într-o regiune a organismului. Este adeseori descrisa ca fiind un
proces de distrugere sau penetrare tisulara (ex.: junghi, arsura, rupere, torsiune, compresiune) si/sau ca o
reactie fizica sau emotionala (ex.: înfricosatoare, emetizanta, dezgustatoare). Mai mult decât atât, orice durere
de intensitate moderata sau mare este însotita de anxietate si de impulsul de a îndeparta sau de a limita
senzatia. Aceste proprietati ilustreaza dualitatea durerii: atât senzatie, cât si emotie. Când este acutå, durerea
este asociata în mod caracteristic cu o modificare a comportamentului si cu o replica la stres, constând în
cresterea tensiunii arteriale, cresterea frecventei cardiace, a diametrului pupilei si niveluri crescute de cortisol
plasmatic. În plus, sunt frecvent întâlnite contractii musculare locale (ex., flexia membrului, rigiditatea
peretelui abdominal).

NOCICEPTORUL AFERENT PRIMAR

Un nerv periferic se compune din axonii a trei tipuri diferite de neuroni: aferenti senzoriali primari, neuroni
motori si neuroni postganglionari simpatici (figura 12-1).
Corpurile celulare ale aferentilor primari sunt localizate în ganglionii spinali de pe radacinile posterioare ale
nervilor spinali, aflate în gaurile vertebrale. Axonul aferent primar se bifurca pentru a trimite o prelungire
catre maduva spinarii si o alta pentru a inerva tesuturile.
Aferentele primare sunt clasificate dupa diametrul lor, gradul de mielinizare si viteza conducerii.
Fibrele cu cel mai mare diametru, A-beta, reacreactioneaza maximal la atingere usoara si/sau la stimulii de
miscare; ele sunt prezente în principal în nervii ce inerveaza pielea.
La persoanele normale, activitatea acestor fibre nu produce durere. Mai exista alte doua clase de aferente
primare: axonii mielinizati cu diametru mic (A-delta) si axonii nemielinizati (fibra C) - vezi figura 12-1. Aceste
fibre sunt prezente în nervii cutanati si în structurile viscerale si somatice profunde.
Anumite tesuturi, precum corneea, sunt inervate doar de aferente A-delta çi C. Majoritatea aferentelor A-
delta si C reactioneaza maximal la stimulii intensi (durerosi) si produc senzatia subiectiva de durere când sunt
stimulati electric; aceasta îi defineste ca nociceptori aferenti primari (receptori de durere).
Detectarea stimulilor durerosi este complet abolita când axonii A-delta si C sunt blocati.
Nociceptorii aferenti primari individuali pot raspunde câtorva tipuri diferite de stimuli nocivi. De exemplu,
majoritatea nociceptorilor raspund la arsura, stimuli mecanici intensi, cum ar fi o ciupitura, si la aplicarea
iritantilor chimici.

Sensibilizarea
Când sunt aplicati stimuli intensi, repetati si prelungiti, daca tesutul este vatamat sau daca inflamatia este
prezenta, pragul pentru activarea nociceptorilor aferenti primari este mai scazut si frecventa declansarii este
mai înalta pentru toate intensitatile stimulului. Mediatorii inflamatiei, cum sunt bradichinina, unele
prostaglandine si leucotrienele contribuie la acest proces numit sensibilizare. În tesuturile sensibilizate, stimuli
de obicei inofensivi pot produce durere.
Sensibilizarea este un important proces clinic ce contribuie la sensibilitate, inflamatie si hiperalgezie. Un
exemplu frapant de sensibilizare este pielea arsa de soare, în care durerea severa poate fi produsa printr-o
palma usoara pe spate sau printr-un dus cald.
Comparativ cu structurile superficiale (ex.: pielea, corneea), viscerele sunt relativ insensibile în conditii
normale la stimulii nociceptivi. În contrast, când sunt afectate de un proces patologic cu o componenta
inflamatorie, structurile profunde ca articulatiile sau viscerele cavitare devin în mod caracteristic deosebit de
sensibile la stimularea mecanica.
Majoritatea aferentelor A-delta si C care inerveazå viscerele sunt complet insensibile în tesuturile normale,
nelezate si neinflamate. Asadar, ele nu pot fi activate prin stimulii mecanici sau termici cunoscuti si nu sunt
active în mod spontan. Totusi, în prezenta mediatorilor inflamatiei, aceste aferente devin sensibile la stimulii
mecanici. Astfel de aferente au fost denumite nociceptori silentiosi, iar proprietatile lor caracteristice pot
explica motivul pentru care, în situatii patologice, structurile profunde relativ insensibile pot deveni sursa unor
dureri si sensibilitati severe si invalidante.

Inflamatia indusa de nociceptor

Un concept important aparut în ultimii ani este acela ca nociceptorii aferenti au, de asemenea, o functie
neuroefectoare. Majoritatea nociceptorilor contin mediatori polipeptidici ce sunt eliberati din terminatiile lor
periferice când sunt activati (figura 12-2).
Un exemplu este substanta P, un peptid format din 11 aminoacizi.
Substanta P este eliberata din nociceptorii aferenti primari si are multiple functii biologice. Este un
vasodilatator puternic, degranuleaza mastocitele, are functie chemotactica pentru leucocite si sporeste
productia si eliberarea mediatorilor inflamaÆiei. S-a observat cå depleÆia de substanÆå P din articulaÆii
reduce severitatea artritei experimentale. Nociceptorii aferenti primari nu sunt numai simpli mesageri pasivi ai
pericolelor leziunilor tisulare; ei au un rol activ în protejarea tesutului prin aceste functii neuroefectoare.

CAILE CENTRALE ALE DURERII

Maduva spinarii si durerea iradiata
Axonii nociceptorilor aferenti primari patrund în maduva spinarii prin radacina dorsal. Ei ajung în cornul dorsal
al substantei cenudii medulare (figura 12-3).
Terminatiile axonilor aferenti primari se conecteaza cu neuronii spinali, ce transmit semnalul durerii în ariile
cerebrale implicate în perceptia durerii. Axonul fiecarui aferent primar contacteaza mai multi neuroni spinali,
iar fiecare neuron spinal primeste stimuli convergenti din mai multi aferenti primari.
Din punct de vedere clinic, convergenta multor stimuli senzoriali catre un singur neuron spinal transmitator al
durerii este de mare importanta, deoarece sta la baza fenomenului durerii iradiate. Toti neuronii spinali ce
primesc stimuli din viscere si din structurile musculoscheletice profunde primesc, de asemenea, stimuli din
piele. Convergenta cailor are loc în segmentul spinal al radacinii dorsale ce asigura inervatia ascendenta a unei
structuri. De exemplu, aferentele de la nivelul diafragmei centrale sunt derivate din al treilea si al patrulea
ganglion cervical al radacinii dorsale. Aferentele primare cu corpul celular în aceiasi ganglioni primesc
impulsuri de la nivelul pielii umarului si a partii inferioare a gâtului. Astfel, atât impulsurile senzoriale din pielea
umarului, cât si cele din diafragma centrala converg la nivelul neuronilor care transmit durerea în segmentele
spinale cervicale al treilea si al patrulea. Din cauza acestei convergente si a faptului ca neuronii spinali sunt cel
mai des activati prin stimuli de la nivelul pielii, activitatea declansata în neuronii spinali prin stimulii din
structurile profunde este localizata eronat de catre pacient într-o zona ce este extinsa în mod grosier la
regiunea pielii inervate de catre acelasi segment spinal. Astfel, o inflamatie în apropierea diafragmei centrale
este descrisa de obicei ca un disconfort în zona umarului. Aceasta deplasare spatiala a senzatiei durerii din
zona leziunii ce o produce este cunoscuta ca durere iradiata.

Caile ascendente ale durerii

Majoritatea neuronilor spinali contactati prin nociceptorii aferenti primari trimit axonii lor în talamusul
contralateral. Acesti axoni formeaza tractul spinotalamic contralateral, care se întinde în substanta alba
anterolaterala a maduvei spinarii, în marginea laterala a maduvei, în partea laterala a puntii si în mezencefal.
Calea spinotalamica este esentiala pentru senzatia de durere în cazul fiintelor umane.
Întreruperea acestei cai produce deficite permanente în perceperea durerii si a temperaturilor.
Axonii tractului spinotalamic se conecteaza cu neuronii talamici ce se proiecteaza în cortexul somatosenzorial
(figura 12-4). Aceasta cale din maduva spinarii la talamus si la cortexul somatosenzorial pare a fi extrem de
importanta pentru aspectele senzoriale ale durerii, adica localizarea, intensitatea si calitatea.
Axonii tractului spinotalamic se conecteaza, de asemenea, cu regiunile talamice si corticale legate de raspunsul
emotional, cum sunt girusul cingulat si lobul frontal. Aceasta cale este menita sa contribuie la dimensiunea
afectiva sau emotionala neplacuta a durerii.

MODULAREA DURERII
Durerea produsa de leziuni similare variaza mult în situatii diferite si la persoane diferite.
De exemplu, este cunoscut ca sportivii pot avea fracturi severe însotite de durere mica, iar dupa cum s-a våzut
în studiul Beecher din al Doilea Råzboi Mondial, unele rani produse soldatilor au fost suportate cu usurinta,
desi acestea ar fi produs o durere insuportabila pacientilor civili. Mai mult decât atât, chiar sugestia alinarii
(placebo) are un efect analgezic semnificativ.
Pe de alta parte, multi pacienti gasesc chiar leziunile minore (punctia venoasa, de exemplu) insuportabile, si s-
a demonstrat ca anticiparea unei dureri induce aparitia senzatiei dureroase chiar în absenta unui stimul nociv.
Efectul puternic al anticiparii si al altor variabile psihologice asupra intensitatii percepute a durerii implica
existenta circuitelor creierului, ce pot modula activitatea cailor de transmitere a durerii. Desi exista probabil
mai multe circuite ce pot modula durerea, numai unul a fost studiat detaliat. Acest circuit are conexiuni în
hipotalamus, mezencefal si bulb si controleazå în mod selectiv neuronii spinali de transmitere a durerii printr-o
cale descendenta (vezi figura 12-4).
Este dovedit ca acest circuit de modulare a durerii contribuie la efectul de atenuare a durerii exercitat de
analgezice narcotice.
Fiecare dintre structurile componente ale caii contine receptori opioizi si este sensibila la aplicarea directa a
medicamentelor opioide. Mai mult decât atât, leziunile sistemului reduc efectul analgezic al opioidelor
administrate sistemic, precum morfina.
Odata cu receptorul opioid, nucleii componenti ai acestui circuit de modulare a durerii contin peptide opioide
endogene, cum sunt enkefalinele si beta-endorfina.
Cea mai sigura cale pentru a activa acest sistem de modulare mediat prin opioide endogene este de a prelungi
durerea si/sau frica. Este clar ca opioidele endogene care amelioreaza durerea sunt eliberate în urma
interventiilor chirurgicale, precum si la pacientii carora li se administreaza un placebo pentru ameliorarea
durerii.
Modularea durerii este bidirectionala. Circuitele de modulare a durerii nu produc doar analgezie, ci sunt
capabile de asemenea sa si sporeasca durerea. Atât neuronii de facilitare a durerii, cât si cei de inhibare a
durerii din bulbul cerebral se proiecteaza pe/si controleaza neuronii spinali de transmitere a durerii.
Deoarece neuronii de transmitere a durerii pot fi activati prin neuroni modulatori, teoretic este posibil sa
genereze un semnal dureros fara stimul nociv periferic. Un astfel de mecanism ar putea lamuri faptul ca
durerea poate fi indusa prin autosugestie si poate furniza un cadru pentru a întelege cum factorii psihologici
pot contribui la durerea cronica.

DUREREA NEUROPATICA
Sistemul nervos normal transmite semnale codificate ce au ca rezultat durerea. Astfel, leziunile sistemului
nervos central sau periferic pot determina o pierdere sau o deteriorare a senzatiei de durere. Paradoxal,
lezarea sau disfunctia sistemului nervos poate produce durere.
De exemplu, leziunile nervilor periferici, cum sunt cele din neuropatia diabetica, sau ale aferentelor primare,
ca în herpes zoster, pot determina durere ce este proiectata catre regiunea corpului inervata de nervii afectati.
Desi rar, durerea poate fi produsa, de asemenea, prin leziuni ale sistemului nervos central, în special ale
tractului spinotalamic sau talamusului.
Astfel de dureri neuropatice sunt adeseori severe si sunt cunoscute ca refractare la tratamentele standard
antialgice.
Durerile neuropatice dau în mod tipic senzatia de arsura neobisnuita, furnicaturi, soc electric si pot fi
declansate printr-o atingere foarte usoara. Aceste caracteristici sunt rare în celelalte tipuri de durere. La
examinare, este caracteristica prezenta unui deficit senzorial în zona dureroasa a pacientului.
O varietate de mecanisme contribuie la durerea neuropatica.
Aferentele primare lezate, inclusiv nociceptorii, devin hipersensibile la stimularea mecanica si încep sa
genereze impulsuri în absenta stimularii. Aferentele primare lezate pot de asemenea dezvolta sensibilitate la
norepinefrina. S-a observat ca neuronii spinali implicati în transmiterea durerii, dupa sectionare, pot deveni în
mod spontan activi. Astfel, atât modificarile sistemului nervos central, cât si cele ale sistemului nervos periferic
pot contribui la durerea neuropatica.

Durerea mediata de simpatic

Un anumit procent de pacienti cu lezare de nerv periferic dezvolta o durere cu caracter de arsura severa
(cauzalgia) în regiunea inervata de catre nervul respectiv. Durerea începe în mod tipic cu o întârziere de ore,
zile sau chiar saptamâni. Durerea este însotita de inflamarea extremitatii, osteoporoza periarticulara si
modificari artritice în articulatiile distale. Un sindrom similar numit distrofia simpatica reflexa poate fi produs
fara lezare evidenta a nervului printr-o varietate de leziuni, incluzând fracturi ale osului, traumatisme ale
tesuturilor moi, infarctul miocardic si accidente vasculare cerebrale (vezi capitolul 371). Cu toate ca
fiziopatologia acestei perturbari este insuficient înteleasa, durerea se poate remite în minute prin blocarea
sistemului nervos simpatic. Aceasta implics faptul ca activitatea simpatica stimuleaza nociceptorii, chiar daca
ei nu sunt lezati în mod evident. Aceste rezultate sugereaza, de asemenea, ca sistemul nervos simpatic poate,
în anumite circumstante, sa joace un rol activ în inflamatie.