Referat la tema :

“Anemia B-12 deficitară. Sdr.

Imerslund - Grasbeck”

Efectuat de : Cojocaru Beatricia

M1615
Controlat de : Tomacinschi Victor

Chișinău ,2020
 Anemia B12 deficitară

Vitamina B12 sau cobolamina, face parte din familia vitaminelor B, fiind necesară pentru funcționarea
sistemului nervos și sinteza hemoglobinei, substanța prezentă în eritrocite, totodată participă în
metabolismul normal al lipidelor și proteinelor. Deficitul acestei vitamine în organim duce la apariția
anemiei B12 deficitare. În cantități mari, vitamina B12 se conține în carne, produse lactate și ouă.

Metabolismul vitaminei B12 în organism:

Rezervele vitaminei B12 în organism, sunt de 3-5 mg, acestea fiind suficiente pe 5-6-12 ani la maturi, dar
la copii, rezervele ajung pe 2-3 ani. Necesitățile zilnice ale organismului în vitamina B12 sunt de 3-5
micrograme.

Vitamina B12 pătrunde în stoman împreună cu proteinele alimentare, aici sub acțiunea acidului
clorhidric și a pepsinei, se eliberează de proteinele alimentare, unindu-se cu proteina ,,R’’. Acest
complex ajungând în duoden, este supus unui proces de degradare a proteinei ,, R’’ sub acțiunea
enzimelor pancreatice și eliberarea vitaminei B12, care se unește cu Factorul intrinsec. Acesta la rândul
său protejează vitamina B12 de microflora intestinală, care mai apoi se absoarbe în porțiunea terminală
a ileonului, unde sunt receptori pentru această vitamină. Ajunsă în porțiunea terminală a ileonului, se
cuplează cu o proteină transportatoare, care o trasportă spre membrana bazală, unde este preluată de
către transcobolamina II și respectiv este distribuită spre țesuturi.

Factori declanșatori ai anemiei:

1.Aportul insuficient al vitaminei B12 2.Disociația inadecvată a vitaminei B12 din
proteinele alimentare
– regim strict vegetarian
– gastrită atrofică
– malnutriție severă prelungită
– gastrectomie parțială cu hipoclorhidrie
– nou născuți de mame cu anemie B12
deficitară

3.Deficit al factorului intrinsec sau factor intrinsec anormal, care nu formează complexul cu vitamina B12

Deficit al factorului intrinsec

Deficit ereditar

Atrofia, sau pierderea sectorului mucoasei care produce factorul intrinsec: gastrectomie parțială,
gastrectomie totală, distrucția autoimună

Factor intrinsec anormal

Factor intrinsec suprasensibil la acid clorhidric, pepsină, tripsină

– Factor intrinsec cu afinitate joasă la receptorii de absorbție din ileon

4.Modificări patologice în intestinul subțire

Proteaze pancreatice inadecvate ( complexul proteina ,,R’’- vitamina B12 nu degradează și prin urmare
vitamina B12 nu se conjugă cu factorul intrinsec)

Insuficiență de proteaze pancreatice ( insuficiență pancreatică)

Inactivarea proteazelor pancreatice de hipersecreția gastrică ( sindromul Zollinger-Ellison)

Consumul vitaminei B12 în intestin

De către unele bacterii: sindromul de stază, dereglări peristaltice ale intestinului subțire

Infestarea cu Botriocefal (parazit care parazitează tractul gastrointestinal în urma consumului de pește
preparat insuficient

5.Dereglări ale mucoasei ileonului sau a receptorilor de fixare a factorului intrinsec

Absența sau diminuarea receptorilor pentru factorul intrinsec prin intermediul intervențiilor chirurgicale

Patologii morfofuncționale ale mucoasei ( boala Crohn, ileită tuberculoasă)

Defect al receptorului factorului intrinsec și ale receptorilor postfactorul intrinsec ( deficit de

transcobolamina II)

6.Dereglări de transport plasmatic

Deficit genetic al transcobolaminei II

Transcobolamina patologică

Patogenie

Vitamina B12 participă la sinteza Acidului dezoxiribonucleic, transformă Acidul folic în acid
tetrahidrofolic (folinic) care este implicat în sinteza Timidinei, iar aceasta participă la sinteza acidului
dezoxiribonucleic. În anemia B12 deficitară prin Deficitul vitaminei B12 duce la dereglarea sintezei
acidului dezoxiribonucleic și ca urmare suferă celulele cu activitate mitotică înaltă și celulele
hematopoietice, dezvoltându-se sindromul anemic. În aceeași măsură sunt afectate și celulele tractului
gastrointestinal, cu apariția dereglărilor atrofice ale tractului gastrointestinal și dezvoltarea sindromului
gastrointestinal. Vitamina B12 participă și la sinteza mielinei cu dereglarea transmiterii impulsului nervos
spre organul efector -mușchii membrelor inferioare în special, cu apariția slăbiciunilor la nivelul
membrelor, picioare ,,de vată’’. La fel participă la scindarea acizilor grași, cu acumularea acizilor
intermediari toxici organismului, unul din ei fiind acidul metilmalonic, care duce la dezvoltarea
sindromului neurologic.

Tablou clinic în anemia B12 deficitară

1.Sindromul anemic

– tegumente gălbui ca ceara

– fatigabilitate generală

– vertij, cefalee, acufene

– palpitații, dispnee la efort

– paliditatea tegumentelor

– tahicardie, suflu sistolic la apex de origine funcțională

2.Sindromul gastrointestinal

– anorexie

– dureri în regiunea apigastrică

– dereglări dispeptice

– constipații în alterare cu diaree

– discomfort și usturimi în regiunea limbii, la consumarea alimentelor picante ( în perioada dereglărilor

atrofice, limba capătă culoarea purpurie, cu focare de inflamație, cu apariția unor ulcerații pe părțile
laterale ale limbii, mai apoi are loc atrofia papilei, limba este netedă, lucioasă ,,dată cu lac’’- Glosita
Hunter, întălnită în 25% cazuri.

3.Sindromul neurologic

– slăbiciuni în mâini și picioare mai jos de genunchi, ,,picioare de vată’’

– parestezii

– senzația de mîini și picioare reci

– incontenență urinară sau fecală

– psihoze miegaloblastice în urma acumulării acidului metilmalonic

– febră 38-29 C apărută ca rezultat al hiperdistrucției sporite a eritrocariocitelor

Investigații de laborator necesare în anemia B12 deficitară

 Analiza generală a sângelui denotă:

Hemoglobina și eritrocitele sunt scăzute

Indicele de culoare este mai mult de 1

Tendință spre lucopenie și trombocitopenie

Formula leucocitară este în limitele normei

Reticulocitele pot fi în normă, sau scăzute

 Morfologia eritrocitelor:

Anizocitoză ( eritrocite de diferite dimensiuni), macrocite, megalocite

Poichilocitoză (eritrocite de diferite forme), de obicei ovale

Schizocite ( bucăți de eritrocit)

Prezența corpusculilor Joli ( fragmente de substanță nucleară)

Inelele Cabot ( fragmentele membranei nucleare)

Hipersegmentarea neutrofilelor

 Puncția medulară:

Hematopoieză megaloblastică, cu lărgirea seriei eritrocitare. Se determină o disociere între nucleu și

citoplasmă

Seria granulocitară- gigantă

 Măsurarea nivelului vitaminei B 12

Concentrația vitaminei B12 este scăzută

 Confirmarea diagnosticului se efectuează prin metoda terapeutică. Se administrează 1000

micrograme de vitamina B12 intramuscular zilnic, prezența crizei reticulocitare la a 5-7-a zi, ne
confirmă diagnosticul de anemie B12 deficitară.

Tratament

Tratamentul în anemia B12 deficitară se efectuează prin administrarea vitaminei B12, dacă este prezent
sindromul neurologic, se administrează câte 1000 micrograme intramuscular timp de 10 zile, apoi câte
500 micrograme zilnic, până la normalizarea hemoglobinei și eritrocitelor. Tratamentul de menținere
constă în administrarea a 500 micrograme de vitamina B12 o dată pe săptămână, toată viața.

Pacientul se v-a afla la evidența medicului de familie și la fiecare 6 luni, mai apoi o dată în an, v-a efectua
fibrogastroduodenoscopia cu scop profilactic.

Sindromul Imerslund – Gräsbeck

Sindromul Imerslund-Gräsbeck (SIG) sau malabsorbția selectivă a vitaminei B12 cu proteinurie este o
afecțiune recesivă autosomală rară, caracterizată prin deficiență de vitamina B12, care rezultă în mod
obișnuit în anemie megaloblastică, care răspunde terapiei parenterale B12 și apare în copilărie. Alte
manifestări includ eșecul de a prospera și crește, infecții și leziuni neurologice. Proteinuria ușoară (fără
semne de boală renală) este prezentă la aproximativ jumătate dintre pacienți. Anomalii anatomice la
nivelul tractului urinar au fost observate la unii pacienți norvegieni. Testele de absorbție ale vitaminei
B12 arată o absorbție scăzută, care nu sunt corectate prin administrarea factorului intrinsec.
Simptomele apar de la 4 luni (nu imediat după naștere ca în deficiența de transcobalamină) până la
câțiva ani după naștere.

Sindromul a fost descris pentru prima dată în Finlanda și Norvegia, unde prevalența este de aproximativ
1: 200.000. Cauza este un defect al receptorului complexului de factori intrinseci ai vitaminei B12 a
enterocitului ileal. În cele mai multe cazuri, baza moleculară a malabsorbției selective și proteinurie
implică o mutație într-una din cele două gene, cubilina (CUBN) pe cromozomul 10 sau amnionless (AMN)
pe cromozomul 14. Ambele proteine sunt componente ale receptorului intestinal pentru vitamina B12
-complexul factorului intrinsec și receptorul care mediază reabsorbția tubulară a proteinei din urina
primară. Managementul include injecții cu vitamina B12 de-a lungul vieții, iar cu acest regim, pacienții
rămân sănătoși zeci de ani. Cu toate acestea, proteinuria persistă. În diagnosticarea acestei boli, este
important să conștientizăm că deficiența de cobalamină afectează funcția enterocitelor; prin urmare,
toate testele care sugerează absorbție generală și cobalamină trebuie repetate după eliminarea
deficienței.

Istorie

Sindromul este rezultatul lucrărilor colective efectuate de un pediatru norvegian, Olga Imerslund, medic
finlandez și biochimist clinic, Armas Ralph Gustaf Gräsbeck și Emil Najman, un pediatru din Croația.

Definiție

Sindromul Imerslund-Gräsbeck (SIG) este o afecțiune recesivă autosomală rară caracterizată prin
deficiență de vitamina B12 (cobalamina) datorată malabsorbției selective a acestei vitamine și care, de
obicei, are ca rezultat anemia megaloblastică care apare în copilărie (dar nu imediat după naștere) și
care răspunde la terapia parenterală cu vitamina B12. Proteinuria ușoară este frecventă, dar nu este
întotdeauna prezentă. Au fost raportate simptome neurologice tipice deficienței de cobalamină, dar
sunt rareori pronunțate.

Epidemiologie

Aceasta este o boală rară, cu o prevalență de aproximativ 1 din 200.000 și este de obicei observată la
pacienții cu strămoși europeni.Până în prezent, au fost raportați 27 de pacienți din 19 familii din
Finlanda (5,2 milioane populație) și 19 din 15 familii din Norvegia (4,6 milioane populație) Aceasta dă o
prevalență estimată la <6: 1.000.000. Aproximativ 300 de cazuri au fost publicate în întreaga lume, cu
cazuri noi care apar predominant în țările din estul Mediteranei. Cu toate acestea, multe cazuri pot fi
diagnosticate greșit.

Etiologia

Fiziologia transportului de vitamina B12

Absorbția intestinală a cobalaminei implică o serie de etape și o perturbare a oricăreia dintre ele poate
provoca malabsorbție de cobalamină, care duce la deficiență de cobalamină. În condiții fiziologice,
vitamina este eliberată din alimente de către enzimele digestive și, ulterior, devine legată de
glicoproteina haptocorrină (numită și proteină R sau cobalofilină), care este prezentă în leucocite, salivă
și alte secreții. În intestinul subțire, modificarea pH-ului și acțiunii enzimelor pancreatice determină
disocierea vitaminei de haptocorrină. Vitamina este apoi disponibilă pentru a se lega de factorul
intrinsec secretat de mucoasa gastrică. Complexul de factori intrinseci cobalamină care se atașează la un
receptor din intestinul subțire distal (ileum) în prezența ionilor de calciu. Ulterior, complexul este
interiorizat, vitamina eliberată și transferată la transcobalamină (numită și transcobalamina II)
sintetizată în intestin (probabil în endoteliul vascular) și în altă parte. Din sânge complexul
transcobalamină-cobalamină livrează vitamina țesuturilor prin atașarea la receptori specifici. Lipsa de
transcobalamină duce la dezvoltarea rapidă a anemiei megaloblastice după naștere și, de asemenea,
eșecul de a absorbi cobalamina din intestin. Este posibil ca unele etape în transportul vitaminei în
intestin să nu fie înțelese.

Fiziopatologia transportului de vitamina B12 și genetică

IGS este cauzată de o incapacitate selectivă de a transporta vitamina B12 pe peretele intestinal și nu
este legată de lipsa factorului intrinsec gastric. Teoretic, o afecțiune similară ar putea fi cauzată de
funcționarea defectuoasă a oricărei componente din proces care transferă vitamina legată de factorul
intrinsec în lumenul intestinului subțire distal la purtătorul de cobalamină specific în sânge,
transcobalamina. Denumirea "malabsorbție selectivă a vitaminei B12 cu proteinurie" a fost utilizată
pentru a descrie starea când a fost raportată în Finlanda în 1960. O afecțiune foarte asemănătoare a fost
descrisă simultan în Norvegia de Olga Imerslund sub denumirea de „Anemie megaloblastică cronică
idiopatică la copii”. Cinci din cele 10 cazuri norvegiene au prezentat anomalii congenitale ale tractului
urinar. Testele de absorbție cu vitamina radioactivă B12 au demonstrat ulterior că eroarea de bază în
aceste cazuri a fost și un defect specific de absorbție a cobalaminelor. Cu toate acestea, un studiu recent
pe ambele populații a identificat mutații în două gene diferite: gena cubilină (CUBN) din familiile
finlandeze (trei mutații) și gena amnionless (AMN) din familiile norvegiene (două mutații). În Turcia,
Israel și Arabia Saudită au fost găsite două mutații AMN diferite și trei mutații CUBN diferite. S-a ajuns la
concluzia că cazurile scandinave rezultă din îmbogățirea mutațiilor fondatorilor, în timp ce în regiunea
mediteraneană, gradul ridicat de consanguinitate duce la urmași cu mutații rare în ambele gene.

CUBN și AMN codifică cele două subunități (cubilină și amnionless) ale receptorului factorului intrinsec
cobalamin al mucoasei ileale. Gena CUBN este localizată pe cromozomul 10 și AMN pe cromozomul 14.
Locurile de hartă a genelor sunt 10p12.1 și respectiv 14q32. Complexul cubilină-amnionless se numește
cubam și este considerat a fi esențial pentru absorbția de cobalamină intestinală, reabsorbția
proteinelor renale și embriogeneza timpurie. Se consideră că Amnionless se leagă de regiunea amino-
terminală a cubilinei și direcționează localizarea subcelulară și endocitoza cubilinei cu ligandul acesteia.
Mutațiile bialelice care afectează oricare dintre cele două proteine au ca rezultat un IGS la bărbați și
câini.

Studii recente care au vizat identificarea genelor și moleculelor cauzatoare în cazurile suspecte de IGS,
au relevat defecte ale genei factorului intrinsec gastric (GIF). Astfel, aceste cazuri nu pot fi clasificate ca
IGS și corespund altor sindroame de deficiență de vitamina B12, în special anemia pernicioasă. În mod
evident, multe dintre cazurile de IGS publicate pot să nu fie diagnosticate corect.

Factori de mediu

În 1995, s-a observat că, după rapoartele inițiale, au apărut puține cazuri noi de SIG. O explicație pentru
aceasta ar putea fi schimbarea factorilor de mediu, cum ar fi dieta. Cu toate acestea, în ultimul deceniu,
apar noi cazuri finlandeze la aproximativ rata estimată de estimarea prevalenței .

Descrierea clinică

Vârsta pacientului la diagnostic variază de la câteva luni la aproximativ paisprezece ani. Pacienții
prezintă, de obicei, probleme de sănătate nespecifice, cum ar fi eșecul de creștere, infecții
gastrointestinale sau respiratorii recurente, paloare și oboseală. Examinarea detaliată dezvăluie anemie
și / sau proteinurie. Caracteristici tipice ale anemiei megaloblastice pot fi observate împreună cu semne
neurologice, care au fost raportate ca fiind ușoare în cazurile publicate. Rudele apropiate pot prezenta
manifestări clinice similare.

 Anemie: care provoacă oboseală, paloare conjuctivală, ten palid și, în unele cazuri, icterus ușor
(îngălbenirea ochiului).
 Glosită („limba strălucitoare”): limbă strălucitoare, lucioasă.
 Cheiloză (stomatită): inflamația marginilor buzelor și a mucoasei bucale.
 Tabes dorsalis ("degenerare combinată subacută a măduvei spinării"): Aceasta implică secțiunea
posterioară a măduvei spinării și implică, prin urmare, propriilecepție (sens de poziție), atingere,
senzație de vibrație și, în cazuri severe, tractul corticospinal lateral, provocând paralizie spastică
a membrelor.
 Neuropatie periferică: senzație de furnicături la nivelul brațelor și picioarelor.
 Pancitopenie: scăderea numărului de celule sanguine din toate grupurile (RBC, leucocite,
trombocite), din cauza scăderii producției de măduvă osoasă.
 Metilmalonil CoA-emia: definit ca sânge care are o concentrație neobișnuit de mare de
metilmalonil CoA.
 Descoperiri periferice, cum ar fi neutrofile hipersegmentate și RBC mari pe vederea înaltă a
câmpului frotiilor de sânge.
 Descoperirile de laborator care indică creșterea MCV (Volumul Corpuscular mediu), scăderea
Hgb / Hct (care indică anemie) și scăderea valorii vitaminei B12 în sânge.
 Proteinurie: proteină care se găsește în urină, detectată prin analiză sau prin picătură.

Metode de diagnostic

Anemiile macrocitice și megaloblastice sunt diagnosticate prin analiza sângelui periferic și a măduvei
osoase, care relevă hemoglobină scăzută, pancitopenie, creșterea dimensiunii a eritrocitelor, indicată în
mod obiectiv prin hemoglobină corpusculară medie ridicată (MCH) și indici de volum corpuscular mediu
(MCV) și modificări morfologice tipice în atât celulele roșii și albe, cât și trombocitele și precursorii
acestora, de ex megaloblaste, granulocite cu nuclee polilobulate etc.

Mielograma ajută la excluderea afecțiunilor maligne și a altor afecțiuni care pot semăna cu anemie
megaloblastică.

Testul cobalaminei și folatului seric total diferă adesea între cele două deficiențe. De asemenea, este util
un test terapeutic cu cobalamină sau câteva micrograme de folat. Un răspuns pozitiv clar in de
reticulocitoză, creșterea concentrației celulelor sanguine și îmbunătățirea stării neurologice și generale.

Deși există numeroase teste mai avansate pentru diagnosticul deficienței de vitamina B12, nu există un
consens în legătură cu care este cel mai bun. Testele utilizate în mod obișnuit sunt determinarea
concentrațiilor serice totale de vitamina B12 sau a vitaminei (holo-transcobalamină) legate de
transcobalamină. De asemenea, sunt utilizate măsurători ale metaboliților metilmalonat și
homocisteină. În principiu, metilmalonatul se acumulează în deficiență de cobalamină, dar nu în lipsa de
folat.
Următorul pas este dezvăluirea cauzei deficienței, care, așa cum este descris mai sus, poate fi un aport
scăzut, absorbție slabă, distrugerea formelor de coenzimă prin oxid de azot, deficiență de
transcobalamină etc.

Rezumatul etapelor de diagnostic

În concluzie, diagnosticul de SGI este atins prin prima detectare a prezenței deficienței de cobalamină,
după care demonstrează că această vitamină este slab absorbită, apoi excludând alte cauze cunoscute
de malabsorbție de vitamina B12 și, în final, arătând că după corectarea stării de deficiență, singurul
nutrient care este slab absorbit este vitamina B12. Proteinuria benignă și rezistentă la terapie este un
ajutor util, dar nu este un semn obligatoriu al IGS. O altă abordare este analiza mutațională a genelor în
cauză .

Tratament

Ca și în anemia pernicioasă, tratamentul cu vitamina B12 este necesar pe tot parcursul vieții. Deficitul de
vitamina B12 este corectat pentru prima dată prin administrarea de injecții intramusculare de
cobalamină (1 mg de hidroxocobalamină zilnic timp de 10 zile). Se recomandă ca aceste injecții să fie
repetate o dată pe lună pentru tot restul vieții pacientului.

Există diferențe de opinie cu privire la utilizarea cianocobalaminei pentru a trata deficiența de

cobalamină. Cianocobalamina este de obicei administrată mai întâi sub formă de injecții și apoi posibil
oral în doze mari. Dacă este injectat, cianocobalamina este slab reținută și unii pacienți pot să nu
răspundă sau chiar să aibă efecte secundare, cum ar fi durerile musculare, posibil din cauza incapacității
de procesare a cianurii. Există astfel un caz pentru retragerea acestui medicament. Tratamentul oral se
bazează pe constatarea că, atunci când se administrează oral doze mari de vitamina B12, sunt absorbite
cantități suficiente, chiar și în absența factorului intrinsec. S-a raportat tratamentul cu succes al SIG cu 1
mg de vitamina B12, administrat oral la intervale de 2 săptămâni. Cu toate acestea, în studiile timpurii
efectuate pe pacienți finlandezi, absorbția dozelor de miligrame de cobalamină radioactivă diluată a fost
mai mică decât cea la pacienții cu anemie pernicioasă. Având în vedere dovezile acumulare că deficiența
subclinică de cobalamină poate contribui la dezvoltarea aterosclerozei, demenței și osteoporozei și
având în vedere că cobalamina este non-toxică, se sugerează că pacienții primesc o doză mai mare de
cobalamină decât este necesar, mai degrabă decât o doză insuficientă .

Starea este rară, primele simptome sunt vagi și, teoretic, deficiența poate provoca leziuni grave, în
special creierului. Prin urmare, diagnosticul precoce este important.

Prognostic

Când sunt furnizate cantități suficiente de vitamina B12, prognosticul este excelent. Primele cazuri au
fost observate de aproape 50 de ani. Când starea de deficiență a fost corectată, singurul nutrient care
este malabsorbit este vitamina B12 și/sau proteinuria. Proteinuria nu crește cu timpul, iar funcția renală
nu se deteriorează. Pacientul (sau părinții) trebuie avertizat să nu înceteze tratamentul, chiar dacă
simptomele par să dispară.