Cazuri clinice – transplant, tumori

Cazul 1
 Femeie, 20 ani, se prezintă la Departamentul de Pneumologie,
unde este trimisă de medicul de familie, pentru următoarele
simptome:

 Tuse productivă, cu spută galben-verzuie;

 Un episod recent de hemoptizie;
 Wheezing;
 Dispnee de efort;
 Scădere ponderală.
Cazul 1– Antecedente personale patologice

 Ca nou-născut, pacienta a avut greutate mică la naştere şi a

fost diagnosticată cu ileus meconial imediat după naştere.
Ileusul meconial a fost tratat prin clismă baritată şi copilul a
fost externat fără recomandări deosebite.

 În copilărie, a fost tot timpul uşor subponderală, şi a

prezentat episoade recurente de dureri abdominale, distensie
abdominală şi uneori vărsături.
Cazul 1 – Antecedente personale patologice

 Pacienta a prezentat şi episoade de diaree cu scaune

voluminoase, urât mirositoare, uleioase şi decolorate.

 La vârsta de 11 ani, a prezentat scădere ponderală

accentuată, asociată cu poliurie şi polidipsie, şi a fost
diagnosticată cu diabet zaharat. S-a iniţiat dieta cu aport
glucidic controlat şi tratament cu hipoglicemiante orale.
Cazul 1 – Antecedente personale patologice

 La vârsta pubertăţii, a început să prezinte infecţii respiratorii

frecvente, diagnosticate ca rinosinuzită şi bronşită.

 De-a lungul ultimilor ani, episoadele bronşitice au devenit

mai frecvente, prelungite şi dificil de controlat cu antibiotice.
Semnele de infecţie (tuse productivă, raluri, febră) sunt
acompaniate de manifestări caracteristice sindromului
respirator de tip obstructiv (wheezing, dispnee).
 Cazul 1 – Examen clinic
 Examenul clinic evidenţiază o pacientă cu stare generală
alterată, subponderală (IMC=16,5 kg/m2), cu regumente
uscate şi degete hipocratice.

 Pacienta are wheezing în repaus, iar auscultaţia evidenţiază

raluri (de mai multe tipuri) bilateral, mai frecvente la baza
toracelui.
 Cazul 1 – Examinări paraclinice
 Examenul bacteriologic al sputei a
fost pozitiv pentru Staphylococcus
aureus şi Pseudomonas
aeruginosa.

 Spirometria a arătat valori scăzute

ale volumelor respiratorii,
concludente pentru un sindrom
obstuctiv distal moderat spre
sever.

 Examenul CT toracic de înaltă

rezoluţie a evidenţiat prezenţa de
bronşiectazii bilaterale.
 Cazul 1 - Diagnostic
 Trăsăturile clinice ale pacientei (boală sinopulmonară
cronică, insuficienţă pancreatică exocrină şi endocrină,
retardul creşterii şi semnele de deficit vitaminic) alături de
examinările paraclinice, au sugerat pneumologului
suspiciunea unei fibroze chistice (FC).

 Pentru confirmarea suspiciunii de FC, s-a efectuat testarea

sudoraţiei prin iontoforeză în gel de pilocarpină,
identificându-se o concentraţie a ionului de Cl de 82
mmol/l.

 Testarea genetică a evidenţiat prezenţa, în stare heterozigotă,

a mutaţiei ∆F508 a genei CFTR.
 FIBROZA CHISTICĂ
 Fibroza chistică este o boală genetică cu
transmitere autozomal recesivă. Gena
afectată este CFTR (Cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator,
reglatorul conductanţei transmembranare
din fibroza chistică), situată pe braţul lung
al cromozomului 7.
 1 din 22 de persoane este purtătoare a unei
mutaţii al genei CFTR, şi boala are o
incidenţă de aproximativ 1:3000 printre
caucazieni, ridicând problema screening- Gena CFTR codifică o proteină
ului în masă al nou-născuţilor. transportoare, un canal ionic care
 1500 de mutaţii cauzatoare de boală au fost controlează mişcarea apei şi a sării în
identificate până în prezent. Cea mai şi din celulele epiteliale care tapetează
frecventă, ∆F508, este o deleţie a trei cările aeriene, aroborele biliar,
perechi de baze. intestinul, ductul deferent, ductele
salivare şi pancreatice.
 FIBROZA CHISTICĂ
 Diagnosticul pozitiv se stabileşte pe baza unei concentraţii
sudorale de clor mai mare de 60 mmol/l, în prezenţa uneia sau
mai multor manifestări clinice tipice (boală sinopulmonară
cronică, insuficienţă pancreatică, sindrom de pierdere de sare,
azoospermie), sau a unui istoric familial sugestiv.

 Tratamentul FC presupune:
 Suplimentarea cu enzime pancreatice;
 Terapie de clearance al căilor aeriene, antibioterapie agresivă,
bronhodilatatoare şi antiinflamatoare;
 În cazurile cu afectare pulmonară severă, transplantul pulmonar
poate fi necesar.
 Cazul 1 – Tratament
 Datorită deteriorării severe şi progresive a funcţiei
respiratorii a pacientei, în ciuda terapiei medicale
adecvate, pneumologii au decis efectuarea unui
transplant pulmonar, modalitate acceptată pentru
tratamentul bolii pulmonare avansate.

 Un donator în moarte cerebrală a fost găsit doi ani mai

târziu şi femeia a fost supusă transplantului pulmonar
bilateral la vârsta de 22 de ani.

 Primul caz de transplant pulmonar la om a fost realizat în

anul 1963, dar primitorul a supravieţuit doar 18 zile.
 Criteriile de transplant
 Pentru donatorul unui transplant pulmonar:
 Absenţa bolilor infecţioase (HIV, VHB, VHC), maligne, sistemice, sau
a anomaliilor anatomice ale organului transplantat;
 Condiţiile care au permis diagnosticul de moarte cerebrală necesită
menţinerea unei funcţionalutăţi optime a sistemelor cardio-vascular şi
respirator.

 Contraindicaţii pentru receptorul transplantului sunt:

 Malignitate în ultimii 2 ani, cu excepţia tumorilor cutanate scuamoase
şi bazocelulare (când un interval de 5 ani fără boală este prudent);
 Infecţie cronică extrapulmonară necurabilă, inclusiv hepatită virală B
cronică activă, hepatită C şi infecţia HIV;
 Disfuncţie avansată netratabilă a altor organe/sisteme;
 Status actual de fumător;
 Status nutriţional deficitar;
 Potenţial redus de reabilitare;
 Probleme psihosociale importante, consum de droguri, sau istoric de
lipsă de complianţă medicală.
 Condiţionarea pentru transplant
 Transplantul alogenic nu va reuşi decât dacă sistemul imun al
receptorului este deprimat.

 Mai mult, deprimarea prin imunomodulare trebuie menţinută pe

durata întregii vieţi, pentru că antigenul (allogrefa) nu are o prezenţă
autolimitată în transplantul de organe solide, ci este prezent tot
timpul.

 Există 2 principale strategii pentru atingerea acestui obiectiv:

terapia imunosupresoare şi inducerea toleranţei. Imunoterapia a
devenit o practică în transplant din anii 1950. Inducerea toleranţei
este momentan intens investigată.
 Imunoterapia în transplantare
 Cel puţin 3 aspecte trebuie avute în vedere în realizarea unui regim
de imunosupresie:

 Imunosupresia trebuie să fie suficient de puternică pentru a preveni

lezarea organului transplantat prin răspunsul imun al gazdei.

 Doza imunosupresoare trebuie să fie suficient de scăzută pentru a

permite sistemului imunitar să răspundă faţă de microorganismele
patogene şi să efectueze supravegherea anti-oncologică.

 Se asociază imunosupresoare cu mecanism complementar de acţiune

pentru a optimiza eficienţa individuală a fecărui compus şi pentru a
reduce toxicitatea asociată cu fiecare din agenţii utilizaţi (asocierile
permit adesea utilizarea de doze individuale mai mici).
 Cazul 1 – Transplant pulmonar
 Regimurile imunosupresoare utilizate pentru transplantul
pulmonar se bazează pe protocoale care şi-au dovedit
utilitatea în cazul transplantului renal şi cardiac. Cele mai
multe centre utilizează o combinaţie de tacrolimus,
micofenolat mofetil (MMF) şi glucocorticoizi pentru
imunosupresie.

 Din ziua transplantării pacienta a primit combinaţia de trei

medicamente menţionată anterior, precum şi voriconazol
200 mg/zi şi amfotericină 5 mg nebulizare pentru profilaxia
aspergilozei, deoarece aspiratul bronşic preoperator a arătat
prezenţa Aspergillus fumigatus, care era prezent intermitent
şi în spută.
 Tacrolimus
 Tacrolimus a fost descoperit în 1984 de o echipă japoneză; a
fost printre primele imunosupresoare cu structură de
macrolid descoperite, precedat de descoperirea rapamicinei
(sirolimus) în 1975. Similar ciclosporinei, a fost identificat
într-o ciupercă de la nivelul solului, cu toate că este produs
de o bacterie, Streptomyces tsukubaensis.

 Tacrolimus este indicat în: imunosupresia post-transplant,

tratamentul colitei ulcerative, ca unguent topic în eczemă
(mai ales în dermatita atopică), sau vitiligo.
 Tacrolimus
 Efectele secundare ale terapiei cu Tacrolimus pot fi severe şi
includ infecţii, leziuni cardiace, hipertensiune, tulburări de
vedere, probleme hepatice şi renale, diabet zaharat sau
diverse probleme neruopsihice. În plus, poate creşte
severitatea unor infecţii fungice/virale preexistente.

 Un risc crescut de malignitate pare să fie asociat cu

intensitatea şi durata tratamentului. Cele mai frecvente
cancere care pot apare sunt limfoamele non-Hodgkin şi
cancere de piele.
În LT, activarea TCR determină creşterea calciului intracelular, care acţionează prin
intermediul calmodulinei pentru a activa calcineurina. Ulterior, calcineurina defosforilează
factorul de transcriere NF-AT (nuclear factor of activated T-cells), care translochează la
nivelul nucleului, unde creşte activitatea genelor ce codifică IL-2 şi alte citokine înrudite.
Tacrolimus previne defosforilarea NF-AT, inhibând astfel calcineurina şi, ca urmare, inhibând
atât transducerea semnalului la nivelul LT, cât şi transcrierea IL-2.
 Micofenolat mofetil

 Micofenolat mofetil (MMF) este un agent imunosupresor

care a înlocuit azatioprina în transplantul cardiac şi pulmonar.

 Mecanismul de acţiune al MMF este via inhibiţia selectivă a

proliferării celulelor T şi B. MMF blochează sinteza purinică
de novo, etapă necesară pentru diviziunea limfocitară.
Selectivitatea înaltă şi toxicitatea scăzută a MMF se
datorează faptului că limfocitele T şi B folosesc doar calea de
novo în sinteza purinică, în timp ce alte linii celulare folosesc
atât calea de novo, cât şi căi alternative, nefiind prin urmare
afectate.
 Micofenolat mofetil
 În general, MMF este folosit pentru prevenirea reacţiei de
rejetare a grefei, dar şi în terapia unor boli cu mecanism
imunologic, precum nefropatia cu IgA, vasculitele vaselor
mici, nefrita lupică şi psoriazisul.

 Efectele adverse frecvente (≥1% din pacienţi) asociate cu

utilizarea MMF includ: diaree, greaţă, vărsături, infecţii,
leucopenie şi/sau anemie.

 Efectele adverse rare (0,1–1% din pacienţi) cuprind:

esofagită, gastrită, hemoragii gastrointestinale, şi/sau infecţie
invazivă cu CMV. Cazuri rare de aplazie medulară au fost de
asemenea raportate. MMF poate fi incriminat şi în
dezvoltarea leucoencefalopatiei multifocale progresive.
 Corticoizii
 Corticoizii sunt o clasă de hormoni steroizi produşi la
nivelul corticalei adrenale. Sunt implicaţi în homeostazia
mai multor sisteme, intervenind în răspunsul la stress,
răspunsul imun şi reglarea inflamaţiei, metabolismul
glucidic, catabolismul proteic, menţinerea nivelelor serice
ale electroliţilor, comportament.

 În doze fiziologice, corticoizii sunt utilizaţi pentru

substituţia hormonilor endogeni deficitari. În doze
farmacologice, corticosteroizii sunt uilizaţi pentru
proprietăţile lor antiinflamatorii şi imunosupresive.
Efectele corticoizilor asupra celulelor sistemului imun
 Corticoizii – mecanism de acţiune

Se presupune că corticosteroizii îşi exercită efectele celulare prin intermediul unui

receptor glucocorticoid citoplasmatic. La contactul cu receptorul, complexul
steroid-receptor este translocat în nucleu, unde se leagă la ADN şi determină
transcrierea ARN-ului mesager specific, care produce sinteza unor proteine
implicate în medierea activităţii glucocorticoizilor.
 Efectele corticoizilor
 Corticoizii au un efect important asupra concentraţiei leucocitelor
din sângele periferic. Numărul limfocitelor, monocitelor şi
bazofilelor scade ca răspuns la administrarea de corticoizi, în timp
ce numărul neutrofilelor creşte. Efectul maxim se observă la 4-6
ore după administrare.

 Limopenia indusă de corticoizi apare ca rezultat al redistribuirii

limfocitelor circulante spre alte compartimente limfoide (de ex.
splina, limfoganglionii, ductul toracic şi măduva hematogenă).

 Monocitele/macrofagela joacă un rol important în inducerea şi

reglarea reactivităţii imune. De aceea, manipularea farmacologică a
acestor celule poate interfera direct/indirect cu răspunsul imun în
general. Monocitopenia corticoid-indusă pare să fie şi ea
secundară unui fenomen de redistribuire.
 Efectele corticoizilor
 Corticoizii cauzează neutrofilie, manifestată printr-o creştere a
numărului neutrofilelor până la 2000-5000/mm3. Se preoduce o
eliberare accelerată a neutrofilelor din măduva hematogenă în
circulaţie şi o reducere a migraţiei neutrofilelor în afara sectorului
vascular. Corticoizii inhibă şi abilitatea neutrofilelor de a adera la
pereţii vasculari, moment esenţial în migrarea celulelor din
circulaţie în ţesuturi. Efectul net este scăderea numărului de
neutrofile disponibile pentru acumulare la nivelul situsurilor
inflamatorii.

 Corticoizii cauzează eozinofilopenie marcată, manifestată printr-

o reducere a numărului eozinofilelor până la sub 25/mm3.
Eozinofilopenia corticoid-indusă este cauzată tot printr-un
fenomen de redistribuţie. Chemotaxia este de asemenea afectată şi
poate rezulta din inhibarea răspunsului la factorii chemotactici.
 Alte efecte ale corticoizilor
 Corticoizii exercită efecte negative asupra prostaglandinelor,
probabil ca rezultat al reducerii acizilor graşi precursori necesari
pentru producerea prostaglandinelor. Corticoizii blochează şi
producţia de IL-1, care în mod normal stimulează sinteza
prostaglandinică.

 Alt efect al corticoizilor este reprezentat de inhibarea completă a

IL-2, factorul de creştere al LT. Prin urmare, LT îşi pierd
abilitatea de a prolifera şi de a reacţiona la antigenii specifici.

 Producţia de anticorpi nu este suprimată la dozele convenţionale

de corticoizi; totuşi, doze mari administrate pe prioade lungi de
timp pot conduce la o scădere a formării de anticorpi, mai ales
izotipul IgG.
Cazul 1 – Monitorizarea post-transplant
 La o lună după transplantare, pacienta prezintă o tumefacţie în
partea inferioară a sânului stâng, cu un diametru de 4 x 4,5 cm.

 Nu prezintă febră, roşeaţă sau alt semn de inflamaţie la nivelul

sânului. În axilă nu se palpează ganglioni. La nivelul cicatricii
postoperatorii se observă prezenţa unei mici fistule cu secreţie
purulentă. Orificiul fistulei a fost iniţial considerat o problemă
minoră a plăgii postoperatorii, fiind tratat conservativ, prin măsuri
locale.

 Examinarea ecografică a sânului stâng a evidenţiat o formaţiune

polilobulară cu multiple transformări chistice, care a fost
puncţionată sub ghidaj ecografic. Cultura aspiratului a evidenţiat
prezenţa de Aspergillus Fumigatus, iar citologia a evidenţiat o
hifă.
 Cazul 1 – Aspergilom al sânului
 S-a propus cura chirurgicală a aspergilomului, dar pacienta a refuzat,
context în care a fost iniţiat tratamentul antifungic sistemic.

 Caspofungin 50 mg i.v. A fost administrat timp de 3 săptămâni, iar

voriconazolul a fost administrat în continuarea profilaxiei preoperatorii.

 Fistula s-a închis, dar masa a persistat. Evaluarea clinică efectuată 2 luni
mai târziu a arătat reducerea aspergilomului la 3 x 2 cm. RMN-ul a arătat
prezenţa unei mase multichistice de 3 x 2,7 cm, cu “fistule” terminate
subcutanat.

 Răspunsul fiind suboptimal, voriconazolul a fost înlocuit cu posaconazol.

După 6 săptămâni tumora s-a redus la 2,5 x 1,5 cm clinic şi 3 x 1,7 cm la
RMN, cu doar un traiect fistulos retroareolar. După 3 luni de
posaconazol, a dispărut orice semn de boală reziduală, atât clinic cât şi
imagistic.
 Infecţiile oportuniste la pacienţii
transplantaţi
 Imunodeficienţa este principalul factor predispozant la
infecţii oportuniste la om. Medicamentele imunosupresoare
sunt, în zilele noastre, o cauză frecventă a răspunsurilor
imune deficitare.

 Aspergillus este un fung saprofit ubicuitar în natură, frecvent

izolat din sol, resturi vegetale, aerul ambiental şi mediul
interioarelor locuite. Ciuperca afectează mai ales plămânii
pacienţilor imunodeprimaţi. Localizarea extrapulmonară este
foarte rară, dar aproape toate organele/sistemele pot fi
afectate. Infecţii ale sânului sunt descrise în special la
pacienţii cu implanturi de sân.
 Cazul 2
 Femeie, 45 ani, este trimisă la un consult ORL pentru un
istoric de 3 luni de obstrucţie nazală şi epistaxis la nivelul
nării stângi.

 Rinoscopia anterioară evidenţiază o masă cărnoasă, roşiatică,

fără sensibilitate, în nara stângă, care obstruează complet
lumenul nazal.

 Nu se palpează ganglioni limfatici regionali.

 Cazul 2 – Diagnostic
 CT-ul cerebral a evidenţiat o leziune înlocuitoare de spaţiu
care ocupă complet interiorul narinei stângi, obstruând
ostiumul maxilar.

 S-a efectuat rezecţia masei combinată cu etmoidectomie

anterioară.

 Examenul histopatologic al piesei rezecate a evidenţiat

melanocite în submucoasă, iar la nivelul stromei tumorale –
numeroase celule fusiforme cu nuclei hipercromatici. Aceste
elemente histopatologice au condus la stabilirea
diagnosticului de melanom malign.
 Cazul 2 – Diagnostic

 O evaluare completă a
pacientei pentru
stadializarea bolii a
inclus:

 CT toracic – normal;
 CT abdominal – normal;
 Teste funcţionale
CT-ul de nas arată prezenţa unei tumori
hepatice – normale.
maligne.
 Cazul 2 – Monitorizare
 La o lună postoperator, un CT de control a fost efectuat,
evidenţiindu-se opacifierea celulelor etmoidale. Biopsia de la acest
nivel a prezentat o histologie patognomonică pentru melanom
malign.

 În cursul săptămânii următoare, pacienta a fost supusă unei noi

intervenţii chirurgicale, în limite de siguranţă oncologică.

 În condiţiile recurenţei locale, medicii au optat pentru terapie

medicală adiţională, cu dacarbazină and interferon. Pacienta a
evoluat bine timp de 4 luni postoperator, când au apărut metastaze
hepatice, fără recurenţă locală a bolii. Decesul a survenit două luni
mai târziu.
 MELANOMUL
 Melanoamele sunt tumori rezultate din melanocite, celule derivate
din neuroectoderm şi localizate în straturile bazale ale pielii,
anexelor pieli, precum şi în unele mucoase.

 Localizări comune pentru melanoame sunt capul, gâtul şi

extremităţile inferioare, datorită expunerii la radiaţia solară, care
este unul din factorii predispozanţi pentru apariţia melanomului.
Mai rar, ele poat apare la nivelul mucoasei orale sau genitale,
patului unghial, conjunctivelor, orbitei, esofagului, mucoasei
nazale, nazofaringelui, vaginului sau leptomeningelui.

 Cauza apariţiei melanoamelor în mucoasele neexpuse la soare este

neclară, deşi fumatul sau expunerea la formaldehidă ar putea avea
un rol în activarea melanocitelor, angajându-le pe calea
metaplaziei.
 MELANOMUL MALIGN AL NASULUI
 Melanomul malign al nasului a fost descris pentru prima oară
de Lucke în 1869. Incidenţa acestei tumori la nas şi sinusurile
paranazale se situează între 0,5% şi 1%. Nu există predilecţie
pentru un anumit sex, iar grupa de vârstă cea mai frecvent
afectată este reprezentată de decadele 5 şi 6 de viaţă.

 Prezentarea clinică a melanomului malign al

nasului/sinusurilor paranazale nu este dramatică. Majoritatea
pacienţilor prezintă obstrucţie nazală şi epistaxis. Proptoza,
diplopia, durerea şi deformarea facială sunt mai rare şi indică
boală avansată. Melanoamele maligne ale cavităţii nazale şi
ale sinusurilor sunt caracterizate de recurenţe precoce şi
repetate.
 MELANOMUL MALIGN AL NASULUI
 Excizia chirurgicală este principala opţiune terapeutică. În
cazul localizării sino-nazale, se preferă excizie largă în limite
de siguranţă oncologică.

 Melanomul este o tumoră relativ chemo-rezistentă; astfel,

chimioterapia are mai mult un rol paliativ, în cazul bolii
diseminate.

 Dacarbazina este la ora actuală agentul terapeutic aprobat

pentru tratamentul bolii avansate. Studii recente au arătat că
imunoterapia ar putea avea un rol în tratamentul
melanoamelor maligne.
 MELANOMUL MALIGN AL NASULUI

 Prognosticul acestor pacienţi este rezervat, cu o rată de

supravieţuire la 5 ani între 10% şi 40%; supravieţuirea
mediană este de 21-24 luni.

 Cel mai bun predictor al supravieţuirii este absenţa

limfoganglionilor regionali.

 La prognosticul nefast contribuie şi detecţia tardivă a bolii

sau lipsa de acurateţe a diagnosticului histologic.
 Imunoterapia în tratamentul
melanomului – Interferonul
 În ultimii ani, interesul asupra imunomodulatorilor ca unelte
terapeutice împotriva cancerului de piele. Efectul terapeutic
al imunomodulatorilor asupra melanomului şi a altor cancere
cutanate, cum sunt: limfomul cutanat cu celule T, sarcomul
Kaposi, boala Paget cutanată, sau neoplazia intraepitelială
vulvară, este intens investigat.

 În Statele Unite ale Americii, terapia adjuvantă cu interferon

(IFN-α-2b) în doze mari a devenit standardul pentru
melanoamele cu risc înalt de recurenţă. Terapia cu IFN-α-2b
pare a fi mai eficientă la pacienţii cu leziuni cu prognostic
infaust, în asociere cu chirurgia.
 Alte strategii imunologice în terapia
antitumorală – Imiqouimod
 Ca modificator al răspunsului imun, imiquimodul induce producţia
de IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 şi IL-12 de către monocite,
macrofage şi celule dendritice plasmacitoide purtătoare de TLR-7
(toll-like receptor-7). TLR-7 este un receptor esenţial pentru
răspunsurile imune imiquimod-induse.

 Imiquimodul generează, de asemenea, producţia de IFN-α în urma

stimulării celulelor CD4+ de către IL-12. IFN-α stimulează LT
citotoxice responsabile pentru omorârea celulelor infectate viral şi a
celulelor tumorale.

 Aplicaţiile topice cu cremă de imiquimod 5% cream sau dovedit

eficace în tratamentul lentigo-ului malign (melanom in situ).
 Alte strategii imunologice în terapia
antitumorală – anticorpii monoclonali
 Cercetarea actuală îşi îndreaptă atenţia şi spre terapia ţintită a
cancerului. Anticorpii care ţintesc antigeni specifici de pe suprafaţa
celulelor tumorale au fost printre primele succese terapeutice.

 Deoarece răspunsul imun necontrolat poate genera manifestări

autoimune, organismul şi-a dezvoltat un număr de “checkpoint-uri”
imunologice, care funcţionează ca mecanisme frenatoare pentru a
contrabalansa activarea sistemului imun. Una dinte direcţiile
actuale de studiu se concentrează asupra inhibării acestor verigi,
cum este şi cazul anticorpului împotriva moleculei CTLA-4
(cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4), o proteină
membranară cu rol inhibitor, care este exprimată după activarea LT.

 Ipilimumab, un anticorp monoclonal anti-CTLA-4, menit să

amplifice răspunsul imun antitumoral, se află sub investigare
clinică pentru terapia cancerului.
 Alte strategii imunologice în terapia
antitumorală – vaccinuri, citokine
 Melanomul malign este considerată o tumoră “imunogenică”
prototip, ca urmare a unor observaţii clinice, precum regresia
spontană a leziunilor primare, incidenţa crescută la indivizii
imunodeprimaţi şi apariţia vitiligo după imunoterapie.

 Utilizarea celulelor dendritice autologe (CD) încărcate cu

antigeni tumorali, ca adjuvant natural pentru a stimula un răspuns
imun împotriva celulelor tumorale, se află sub investigare.

 Interleukina 2 a fost de asemenea încercată în tratamentul

melanomului. Dar toxicităţi serioase legate de doza administrată au
limitat administrarea IL-2, iar terapia cu doze mici a avut rezultate
modeste. Se pare că o combinaţie de IL-2 cu alţi agenţi
chemoterapeutici sau imunologici este mai eficientă decât
monoterapia cu IL-2 sau chimioterapia izolată.
 Alte strategii imunologice în terapia
antitumorală – citokine antitumorale
 Interleukina 12 este o altă moleculă promiţătoare, prin prisma
efectului antitumoral. Studii clinice au demonstrat eficacitatea
tratării pacienţilor suferind de cancer cu IL-12 umană
recombinantă.

 Iniţial caracterizată ca o citokină cu efect puternic de activare a LT

şi a celulelor NK, au fost descrise şi alte acţiuni imunomodulatoare
pentru IL-12.

 Acţiunea principală a IL-12 este de a facilita prezentarea

antigenelor tumorale prin stimularea exprimării moleculelor MHC
de clasa I şi II, precum şi de a induce generarea răspunsurilor
imune de tip T helper 1. Aceste efecte sunt strâns legate de
abilitatea IL-12 de a induce expresia IFN-γ.
 Alte strategii imunologice în terapia
antitumorală – citokine antitumorale
 IL-12 stimulează LT să producă IFN-γ, iar producţia endogenă de IFN-γ
este necesară pentru efectele antitumorale ale IL-12.

 În plus, IL-12 are proprietăţi anti-angiogenice, indirect, prin mediatori

subsecvenţi precum IP-10 (IFN-γ-inducible protein 10) şi Mig
(monokine-induced by IFN-γ).

 IL-2 este o citokină care exercită efecte puternice imunoreglatoare

asupra celulelor efectoare şi reglatoare T, NK şi NK-T.

 Motivaţia combinării terapiei cu IL-2 şi IL-12 rezultă în principal din

faptul că cele două citokine îşi induc reciproc receptorii şi folosesc căi
diferite de semnalizare pentru a induce efecte biologice diferite, dar
complementare. Atât IL-2, cât şi IL-12, pot stimula proliferarea LT
(mitogen sau CD3-activată), producţia de IFN-γ şi omorârea celulelor
tumorale ţintă. Folosite în asociere, aceste două citokine acţionează
sinergic.
 Cazul 3 – Tabloul clinic
 Bărbat, 38 ani, este adus pe secţia de Terapie Intensivă cu
insuficeinţă respiratorie acută şi sindrom febril prelungit.

 Pe lângă febra persistentă (39.3°C), examenul fizic a evidenţiat un

exantem şi distensia jugularelor, fără alte semne de insuficienţă
cardiacă. În rest, relaţii clinice în limite normale.

 Clinic şi radiologic, nu s-au pus în evidenţă semne de pneumonie

sau bronşită.

 Ecografia Doppler a venelor profunde de la membrel inferioare a

fost normală. CT-ul toracic şi abdominal nu a evidenţiat anomalii,
cu excepţia unei splenomegalii omogene.
 Cazul 3 – Istoric medical
 Pacientul nu a avut antecedente patologice semnificative,
până în urmă cu 5 luni, când a fost internat pentru o scădere
ponderală de 15 kg şi febră.

 La acea dată, aspiratul medular a demonstrat hemofagocitoză,

fără alte anomalii, prin urmare a fost suspicionat un sidrom
limfoproliferativ. Biopsia medulară a fost normală şi s-a
efectuat o splenectomie diagnostică, dar examenul histologic
al splinei a fost neconcludent. Existând o suspiciune înaltă de
limfohistiocitoză hemofagocitară şi limfoproliferare, s-a
iniţiat terapia cu steroizi, conducând la ameliorarea tranzitorie
a stării pacientului.
 Cazul 3 – Teste de laborator
 Nivelul hemoglobinei a fost de 10,6 g/dL; VEM = 94 fL; HEM = 31,2
pg, nr. trombocitelor 117000/µL. Frotiul din sânge periferic – nespecific.
LDH (crescut) = 1164 U/L.

 Investigaţiile efectuate nu au reuşit să demonstreze prezenţa vreunei

infecţii (bacteriene, virale, parazitare sau cu mycobacterii).

 ANA, FR, ANCA au fost negativi. Nu au fost detectate Ig monoclonale

în ser sau urină.

 Scintigrafia pulmonară a concluzionat, cu mare probabilitate, existenţa

unui embolism pulmonar cu multiple defecte distale de perfuzie,
bilateral. Nu sau evidenţiat modificări sugestive pentru un şunt dreapta-
stânga.

 Examenul histologic al biopsiei pulmonare percutane a diagnosticat un

limfom intravascular.
Cazul 3 – biopsie pulmonară

 Biopsia pulmonară arată

prezenţa unui infiltrat limfocitar
intravascular (a) format din
celule mari, atipice (b) care au
fost CD20 pozitive la coloraţia
imunohistochimică (c).
 Cazul 3 – Limfom intravascular
 Limfomul intravascular cu celule B mari este o boală rară caracterizată
prin dezvoltarea exclusivă sau predominantă a limfocitelor clonale în
interiorul vaselor mici de sânge, cu afectare parenchimală minoră sau
absentă. Proliferarea acestor celule limfoide în vasele sanguine ale
organelor parenchimatoase conduce la obliterare vasculară şi ischemie.
Mai puţin de 50% din pacienţi sunt diagnosticaţi antemortem.

 Prezentarea clinică este polimorfă, variind de la afectare minimă până la

insuficienţă multiplă de organe. De aceea, diagnosticul este adesea dificil
de stabilit.

 Afectarea pulmonară pare să fie frecventă, dar localizarea predominant

pulmonară a bolii este rară. Pacientul nostru a avut un limfom
intravascular cu afectare predominant pulmonară, prezentându-se cu un
sindrom de insuficienţă respiratorie acută şi embolism pulmonar specific.
 Cazul 3 – Limfom intravascular
 Febra de origine necunoscută este prezentă la 60% din limfoamele
intravasculare şi este frecvent asociată cu limfohistiocitoză
hemofagocitară.

 Cu toate că pacientul de faţă nu a îndeplinit toate criteriile pentru

acest sindrom, prezenţa bicitopeniei, a febrei prelungite şi a
splenomegaliei, alături de aspectul tipic de hemofagocitoză la
examenul aspiratului medular, au permis suspectarea unei
limfohistiocitoze hemofagocitare, situaţie sugestivă pentru
existenţa unui limfom.

 Scintigrafia pulmonară de ventilaţie/perfuzie, absenţa trombozelor

venoase profunde la membrele inferioare, alături de prezenţa
limfocitelor anormale în biopsia pulmonară, au condus la
diagnosticul de embolism pulmonar non-trombotic şi la iniţierea
de urgenţă a chimioterapiei pentru afectarea malignă vasculară.
 Cazul 3 – Tratament
 Pacientul nu a necesitat alte terapii suportive, în afară de
oxigenoterapie.

 Chimioterapia de urgenţă cu ciclofosfamidă, adriamicină,

etopozid şi steroizi (CHOP) a fost iniţiată, conducând la o
îmbunătăţire dramatică a stării clinice a pacientului. La cinci
zile după internare nu a mai necesitat oxigen şi scintigrama
pulmonară de perfuzie a fost normală.

 După şase cicluri de chimioterapie cu CHOP-Metotrexat

asociat cu Rituximab, a fost declarată remisiunea completă a
bolii.
 Rituximab este un anticorp
monoclonal himeric, împotriva Rituximab
proteinei CD20, care este exprimată
pe suprafaţa celulelor B. Prin
urmare, Rituximabul poate distruge
LB.
 Rituximab este utilizat în terapia
multor limfoame, leucemii, rejeturi
de grefe, precum şi în unele boli
autoimune.
 Rituximab, în combinaţie cu
chimioterapia CHOP, este în prezent
standardul în tratamentul iniţial al
limfoamelor difuze cu celule B mari,
dar şi al altor limfoame cu celule B.
 Rituximab – mecanism de acţiune
 CD20 este larg exprimată la nivelul LB, din stadiul de celule precoce pre-
B, până la stadii tardive, diferenţiate, dar este absent pe plasmocite. Cu
toate că funcţia lui CD20 este necunoscută, ar putea juca un rol în influxul
de Ca2+ la nivelul membranelor, menţinând concentraţia intracelulară de
Ca2+ şi permiţând activarea LB.

 Modul exact de acţiunea al rituximabului este neclar, dar următoarele

efecte biologice au fost identificate:
 Porţiunea Fc a rituximabului mediază citotoxicitatea celulară dependentă de
anticorpi (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) şi citotoxicitatea
dependentă de complement (CDC, complement-dependent cytotoxicity).
 Creşte exprimarea MHC II şi a moleculelor de adeziune LFA-1 şi LFA-3
(lymphocyte function-associated antigen).
 Scade exprimarea BCR.
 Induce apoptoza celulelor CD20+.

 Efectul combinat al acestor acţiuni determină eliminarea LB (inclusiv

cele canceroase) din organsim, permiţând unei noi populaţii de LB
sănătoase să se dezvolte din celulele stem limfoide.
 Rituximab – efecte adverse
 Rituximab este în general sigur de administrat. Poate cauza febră şi
frison, mai ales în timpul primei administrări. Cazuri rare de şoc
anafilactic au fost raportate.

 Poate cauza reactivarea infecţiilor virale, ca de ex. reactivarea

VHB, în unele cazuri determinând hepatite fulminante şi deces. În
alte cazuri, reactivarea virusului latent JC (agentul etiologic al
encefalopatiei multifocale progresive) s-a produs în creierul
pacienţilor trataţi.

 Toxicitatea imună, cu depleţia LB, apare la 70% - 80% din

pacienţii cu limfom.

 Toxicitate pulmonară.
 Alţi anticorpi monoclonali anti-CD20
 Eficienţa şi succesul Rituximab-ului au condus la dezvoltarea altor
anticorpi monoclonali anti-CD20:
 Ocrelizumab, agent umanizat (90%-95% uman).
 Ofatumumab (HuMax-CD20) complet umanizat.
 Ac anti-CD20 de generaţia III au un fragment Fc glicozilat, cu
capacitate crescută de legare la receptorii Fc gamma, amplificând
ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity). Modificări ale
regiunilor variabile pot creşte apoptoza.

 Altă abordare a limfopatiilor maligne cu celule B este prin blocarea

interacţiunii LB sau factorilor de creştere cu receptorii lor de pe
LB. Anticorpul monolclonal Belimumab (care recunoaşte şi inhibă
specific activitatea biologică a factorului stimulator al LB, BLyS-
B-Lymphocyte stimulator) constituie un exemplu al acestui tip de
abordare.