Sunteți pe pagina 1din 109

IMUNODEFICIENŢE

GENERALITATI
 Deficitul imun apare si se instaleaza atunci
cand una sau mai multe componente ale
sistemului imun prezinta anomalii, fie
morfologice, fie functionale
 Primele observatii au fost facute pe
persoanele suferinde de malnutritie,in tarile
subdezvoltate – aport proteic si caloric precar
 Mai rar au aparut stari de imunodeficienta in
care nu puteau fi incriminate conditiile
socioeconomice
GENERALITATI
 Buna functionare a sistemului imun depinde
atat de:
→ gradul de dezvoltare, cooperare si armonizare
care exista intre maduva hematogena, timus si
tesutul limfoid, pe de o parte, cat si de
→ capacitatea functionala a sistemului
monocit/macrofag, a sistemului complement si
a mediatorilor moleculari, cum sunt
interleukinele, moleculele de adeziune, factorii
de crestere, prostaglandinele
CLASIFICARE

1. imudeficiente primare: un defect


congenital al oricareia din componentele
sistemului imun
2. imunodeficiente secundare: apar ca
rezultat direct al unei cauze cunoscute ca:
infectii, neoplazii, malnutritie,
chimioterapie
CAUZELE IMUNODEFICIENȚELOR PRIMARE
(CONGENITALE)
Defecte genetice: deleții și/sau rearanjări de gene, legate de
cromozomul X sau cu transmitere autosomală recesivă /
dominantă.
Aceste gene codifică proteine implicate la toate nivelele
răspunsului imunitar:
1. Componente ale complementului, lanțuri de anticorpi,
citokine etc.
2. Receptori de antigen, de citokine.
3. Enzime (ex. adenozin-dezaminaza, bruton tirozin kinaza).
4. Gene implicate în embriogeneză (sindr. DiGeorge).
CAUZELE IMUNODEFICIENTELOR
SECUNDARE (DOBANDITE)
1. Dupa infectii virale ( v. rubeolei, rujeolei,
herpesvirus, citomegalovirus, hepatite virale)
2. Post transfuzional
3. Deficit nutritional
4. Prin utilizare indelungata a drogurilor
5. Alcoolism
6. Radioterapie
7. Terapie imunosupresoare
8. Boli renale cronice care necesita dializa
9. Neoplazii
10. SIDA- Sindromul de imunodeficienta dobandita
DEFICIT IMUN
Deficitul imun poate fi:
 partial – cand intereseaza doar anumite
populatii celulare, factori umorali sau
mediatori solubili
 total – caz cand are loc afectarea
concomitenta atat a raspunsului imun
celular cat si a celui umoral
CARACTERISTICI GENERALE ALE
IMUNODEFICIENŢELOR

 Creşterea susceptibilităţii la infecţii, natura acestora


depinzând de tipul componentei imune afectate:
◦ deficitul imunităţii umorale predispune în special la infecţiile
cu bacterii piogene;
◦ defecte ale imunităţii celulare vor conduce la infecţii virale şi
cu alte microorganisme intracelulare.
◦ imunodeficienţele combinate (umorale şi celulare) vor reuni
manifestări din spectrul ambelor tipuri de imunodeficienţe.
CARACTERISTICI GENERALE ALE
IMUNODEFICIENŢELOR
 Asocierea altor manifestări clinice generate de disfuncţii
ale sistemului imunitar, precum:
◦ Neoplazii (mai frecvent în deficite ale imunităţii
celulare);
◦ Boli autoimune (defecte ale limfocitelor T
reglatoare, implicate în menţinerea toleranţei
imunologice);
◦ Boli alergice.

 Heterogenitate clinică şi patogenetică, datorită afectării


unei multitudini de componente ale sistemului imunitar.
Criterii de diagnostic pentru IDP

1. Criterii majore:

 Infecţii
 Infecţiile persistente, în ciuda tratamentului corect;
 Infecţiile recurente (în principal sinopulmonare, intestinale,
cutanate, periodontale);
 Infecţiile severe, cu risc mare de letalitate;
 Infecţiile politope;
 Infecţii cu germeni patogeni oportunişti;
 Istoric familial de deces la vârsta de sugar prin infecţie.
SITUAȚII SUGESTIVE PENTRU IDP

Bolile cu patogeneză imună:


 Trombocitopenia;
 Anemia hemolitică;
 Anemia aplastică;
 Colagenozele;
 Artrita reumatoidă juvenilă;
 Diabetul zaharat de tip 1;
 Tiroidita.
SITUAȚII SUGESTIVE PENTRU IDP

 Astmul bronşic
 Neoplaziile
 Absenţa timusului la examenul radiologic sau hipoplazia
organelor limfoide
 Retardul creşterii
 Reacţiile infecţioase postvaccinale severe (după BCG,
vaccinare antipolio)
 Sugarii din familii cunoscute cu IDP
 Sugarii cu sindroame sau alte boli cunoscute că se
asociază cu IDP
SITUAȚII SUGESTIVE PENTRU IDP

 Nou-născuţii sau sugarii cu limfopenie


 Angioedemul
 Ataxia
 Teleangiectazia
 Hipoplazia cartilagiilor şi a părului
 Albinismul parţial
 Eczemele cronice, recidivante, rebele
DIAGNOSTICUL IMUNODEFICIENTELOR

Simptomatologia nespecifica
Teste de laborator standard
Metode de evaluare ale imunitatii celulare-
compartiment afectat cel mai frecvent, si
cel mai sever
DIAGNOSTICUL IMUNODEFICIENTELOR

1. Numarul total de limfocite


2. Teste cutanate de hipersensibilitate:
evidentierea imunitatii specifice fata de un
antigen de rapel (PPD, candida,
streptokinaza/streptodornaza)
3. Raspunsul limfocitar la: mitogeni,
antigene si/sau celule allogene
- evaluarea functionala a limfocitelor T
DIAGNOSTICUL IMUNODEFICIENTELOR

4. Procentajele si numarul absolut al


populatiilor si subpopulatiilor limfocitare:
LT, LB (dg. de boli autoimune, leucemii),
celule NK, antigene de activare, molecule
de adeziune,
5. Producerea de citokine si receptori,
6. Testarea unor enzime si proteine - (ADA,
PNP, producerea de anticorpi) evidentiaza
imunodeficientele congenitale
DIAGNOSTICUL IMUNODEFICIENTELOR

Fagocitele: numar total si diferentiat


functia: testul nitro-BT, capacitatea
bactericida, testarea chemotaxiei si opsonizarii,
moleculele de adeziune
Complementul: complementul total hemolitic,
nivelul C3,C4, C1-INH
Functia anticorpilor: nivelul imunglobulinelor,
raspunsul specific cu anticorpi:
izohemaglutininele, anticorpi antitetanici,
antidifterici, antipneumococi, anti-H. Influenzae
Imunodeficiențele primare –
clasificarea OMS

 Deficite imune umorale (primare B)


 Agamaglobulinemii, hipogamaglobulinemii

 Deficite imune celulare (primare T)


 Sdr. DiGeorge, deficite de dezvoltare și maturare a

limfocitelor T etc.
 Imunodeficiențe celulare combinate
 SCID, sindromul limfocitelor nude, sindrom Wiskott-

Aldrich, ataxia teleangiectazia etc.


 Deficite ale mijloacelor nespecifice de apărare
 Deficite ale funcției fagocitare, deficite de complement.
Prevalenţa IDP ~ 1:2.000.
Peste 180 de tipuri de IDP recunoscute în prezent.

Distribuţia imunodeficienţelor primare înregistrate în ESID


1%
1% Deficite ale
complementului
7% IDP neclasificate
11%
Disfunctii fagocitare

Deficite predominant
12% Tcelulare
Alte IDP bine definite
67% 1%
Sindroame autoimune

IDP predominant ale


anticorpilor
ID PRIMARE PREDOMINANT UMORALE

Globale:
 Agamaglobulinemia Bruton (X-linkată)
 Hipogamaglobulinemia comună variabilă
 Hipogamaglobulinemia tranzitorie a nou-
născutului
Selective:
 Deficit selectiv de IgA
 Deficit selectiv al subclaselor de IgG
 Sindromul hiper-IgM (deficit combinat de IgA și
IgG)
ID PRIMARE PREDOMINANT CELULARE
 Sindromul Di George – aplazia timică
congenitală
 Candidoza mucocutanată cronică
 Sindromul limfoproliferativ Duncan

ID PRIMARE COMBINATE B ȘI T
 SCID (severe combined immunodeficiency)
 Ataxia-teleangiectazia (sindromul Louis-Bar)
 Sindromul Wiskott-Aldrich
ID PRIN DISFUNCȚIA FAGOCITOZEI
 Sindromul Chediak-Higashi
 Boala granulomatoasă cronică
 Deficitul de adeziune al leucocitelor (LAD)

ID PRIN DEFICIT DE COMPLEMENT


 Angioedemul ereditar
IMUNODEFICIENȚELE PRIMARE B

 Deficit
parțial sau total de anticorpi;
 Se caracterizează prin:
• absența (agamaglobulinemie) sau
• scăderea (hipogamaglobulinemie) tuturor claselor de Ig
• scăderea unei singure clase sau subclase de Ig
(disgamaglobulinemie)
AGAMAGLOBULINEMIA BRUTON
Defect molecular: mutatii ale gene tirozinkinazei Burton
(implicata in sinteza Ig) situata pe cromozomul X cu
oprirea maturarii prelimfocitelor B – transmisa recesiv X-
linkat
Clinic: →infectii recidivante, politope, severe
→ atrofia tesutului limfatic (amigdale, ganglioni
limfatici)
→ debut intre 6luni-2 ani, numai la cei de sex
masculin
Diagnostic:  Diminuarea marcata a Ig (sub 10% din nivelul
normal)
 Limfocite B absente, rar normale
 Biopsia tesutului limfatic- atrofie generalizata,
absenta centrilor germinativi si plasmocitelor
Tratament: substitutiv cu Ig intravenos + antibiotic (biseptol)
Figure 11-10
Hipogamaglobulinemia tranzitorie a nou-
născutului

 Inițialcopilul este protejat de IgG ale mamei


(30 zile-3 luni)
 Secreția de IgG față de bacteriile cu capsidă
polizaharidică începe în al 2-lea an de viață
 Apariția de infecții piogene
 Lipsește ajutorul LT CD4+, necesar sintezei
anticorpilor.
Figure 11-11
IMUNODEFICIENȚA COMUNĂ VARIABILĂ

Defect molecular: afectare a LB sau a cooperării LT-LB


Clinic:
→ debut mai ales după 20-30 ani (dar și în copilărie)
→ sunt afectate ambele sexe, mai ales cei cu un anume
haplotip HLA
→ manifestări similare agamaglobulinemiei Bruton – mai
puțin severe
→ complicații: boli autoimune, neoplazii
Diagnostic: nivele scăzute de Ig, număr variabil de limfocite
B, hiperplazie limfoidă nodulară.
ID comună variabilă (CVID)

 80% din pacienți au LB nefuncționale (imature)


 Tratament cu Ig iv

Giardia lamblia la un
pacient cu CVID.
DEFICITUL SELECTIV DE IgA
Clinic:
→ cea mai frecventa I.D. (1:500), adesea
asimptomatica
→ infectii recidivante – otice, sinopulmonare
→ atopie: rinita alergica, astm, urticarie
→ sprue: sindrom de malabsorbtie cu atrofia
mucoasei cu plasmocite numeric normale dar
nesecretoare de IgA
→ boli autoimune: artrita reumatoida, lupus
eritematos sistemic, dermatomiozita, tiroidita,
etc.
→ tumori maligne: limfoame, carcinoame
Aproximativ 50% din cazuri au anticorpi anti IgA
Tratamentul cu imunglobuline este contraindicat
Deficitul selectiv al subclaselor de IgG
- Lipsesc IgG2, IgG3 sau IgG4; apar infecții piogene.
- Tratamentul substitutiv cu Ig este indicat doar în formele
severe.

Sindromul Hiper-IgM
 Deficitul de IgA și IgG  sinteza unei cantități crescute de
IgM policlonale (peste 200 mg/dl).
 Legat de brațul lung (q) al cromozomului X (mutație la nivelul
ligandului CD40, implicat în schimbarea secreției de
anticorpi la nivelul LB de la IgM la IgA, IgG și IgE)
 Susceptibilitate la infecții piogene
 Tendința de formare a autoanticorpilor IgM față de neutrofile
și țesuturi  boli autoimune
 Tratament cu Ig i.v.
IMUNODEFICIENȚE PRIMARE
CELULARE
Se datorează unui defect primar al activării și funcției
celulelor T, ceea ce duce la deteriorarea puternică a
reacțiilor imune mediate celular, cu consecințe ca:
→ susceptibilitate crescută la infecții cu virusuri,
bacterii intracelulare, fungi, protozoare
→ infecțiile sunt severe, nu răspund la terapie, adesea
sunt fatale
IMUNODEFICIENȚE PRIMARE
CELULARE

Diagnosticul se stabilește prin:


◦ scăderea numărului de limfocite T în sângele periferic,
◦ răspunsul diminuat al LT la activatorii policlonali,
◦ diminuarea sau lipsa reacțiilor de hipersensibilitate
întârziată la antigenele ubiquitare (BCG, candida,
streptokinaza)
◦ sunt acompaniate de obicei și de un deficit de anticorpi,
datorat lipsei cooperării LTh cu LB – deficit combinat.
SINDROMUL DI GEORGE

Defect: deleția unei porțiuni din cromozomul 22


Fenotip: - agenezia timusului și paratiroidelor, malformații
ale inimii și feței
Fenotip imun: - limfocite T reduse numeric și cu disfuncție
progresivă
Manifestări clinice:
- hipocalcemie cu crize neonatale de tetanie
- infecții recidivante cu virusuri, fungi și protozoare
Tratament: transplant timic
CANDIDOZA MUCOCUTANATA CRONICA
Defect: anomalia selectiva a raspunsului limfocitelor T
la antigenele candidei
Manifestari clinice:
- infectii cu candida
- asociere (20%) cu boli autoimune
Tratament: transplant timic, hormoni timici (putin
eficient)

SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV DUNCAN

Defect: specific al limfocitelor T


Manifestari clinice: dupa infectie cu EBV apar leziuni
hepatice, limfoame B, aplazie medulara,
hipogamaglobulinemie
ID CELULARE COMBINATE
 Sunt un grup heterogen de afecțiuni, caracterizate printr-o
combinație între deficitul limfocitar T și B, cauzată de
anomalii primare ale dezvoltării fie a celulelor B, fie a
celulelor T.
 Lipsa celulelor T și B, deficiența celulelor stem limfoide
(↓IMC, ↓producția de Ac)
Etiologie:
 Absența Cd11a,b,c, deficit de citotoxicitate și migrare
 Absența MHC I și β2-mg (↓IMC, ↓producția de Ac), număr
normal de limfocite T și B
 Absența prezentării Ag către LT CD4+
 Absența activării limfocitelor T helper, CD4+
 Absența producerii de citokine
 Absența unor enzime (ADA, PNP)
IMUNODEFICIENTA COMBINATA SEVERA
(SCID)

Defect: maturare defectuoasa a celulelor B si T – la nivelul


celulei susa, a fost descrisa o varianta X-linkata (numai
la baieti), si una autosomal recesiva , mai rara
Manifestari clinice:
 este letala
 se manifesta din primele zile dupa nastere
 se evidentiaza un numar scazut de LB si T
 infectii bacteriene, virale si fungice grave cu caracter
cronic si recidivant
Laborator: limfocite sub 3.000/mm³, LT si LB mult scazute
numeric si disfunctionale
Tratament: transplant de maduva hematogena
ID combinata severa (SCID)

Se manifesta devreme in cursul vietii, apar infectii


recurente (rotavirusuri sau infectii bacteriene ale
tractului gastrointestinal  diaree; dezvolta
pneumonie cu protozoare (Pneumocystic
carinii); infectii cu Candida albicans (piele, gura)
 Daca sunt vaccinati cu organisme vii (poliovirus
sau bacil Calmette-Guérin = BCG) mor datorita
infectiei progresive cu acest organism benign.
 Au putine ly in sange (sub 3,000/ml)
Deficiente ale Ly T
ID severa combinata (SCID) X-linkata
 Timusul nu se dezvolta  deficit limfocitar
 Defect genetic la nivelul cromozomului X (apare
la barbati): codifica lantul  alreceptorului IL-2
(lantul  face parte deasemenea si din IL-4, IL-7,
IL-11 si IL-15)  ly nu pot primi o serie de
semnale necesare cresterii si maturarii
Candida albicans in cavitatea orala a unui pacient cu SCID
Timus la pacient cu SCID

Timus normal
Deficienta MHC clasa II – Sindromul
limfocitelor nude

 Imposibilitatea exprimarii moleculelor MHC


clasa II pe APC (macrofage si ly B)
 deficitul cel. T CD4  deficit si la nivelul
secretiei de anticorpi
 Are transmitere autosomal recesiva
 Nu e legat de locusul MHC (brat scurt (p) al
cromosomului 6)
 Infectii recurente ale tractului gastrointestinal
SINDROMUL WISKOTT ALDRICH (WAS)

 Boală cu transmitere X-linkată, cauzată de un defect al


glicoproteinei citoscheletale CD43, exprimată doar la nivelul
celulelor seriei albe și megacariocitelor.
 Deficite funcționale ale limfocitelor T (migrare, diviziune
celulară, atașare celulară, cooperare cu LB), precum și ale
trombocitelor.
 Scad LT în sânge și în organele limfoide.
 IgM scăzut, IgG normal, iar IgA și IgE pot fi crescute.
Imagine de microscopie
electronică a unui limfocit T
cu WAS. Se evidențiază o
ușoară scăderea densității
microvililor de pe suprafața
celulei.
Manifestări clinice:
 Triada: eczeme, purpură trombocitopenică, susceptibilitate la
infecții
◦ Trombocitopenia (cu trombocite mici) - poate rămâne ca un
semn izolat
◦ Diaree sangvinolentă
◦ Infecțiile bacteriene repetate favorizează apariția eczemelor
◦ Infecții virale (varicelă severă, herpes simplex sau molluscum
contagiosum) sau cu germeni oportuniști
◦ În evoluție pot apare limfoame cu celule B
◦ Nefropatie, boli autoimune (depunere de CIC-complexe imune
circulante)
Tratament:
◦ transplant medular HLA identic
◦ splenectomie + Ig I.V.- remisiuni parțiale
ATAXIA TELANGIECTAZIA
Defect molecular: defect la nivelul genei ATM, implicată în
repararea ADN-ului celular.
Deficit imun: - absența selectivă a IgA, nivele scăzute ale IgE,
uneori și ale IgG total sau IgG2
- funcția și nr. LTh CD4+ scade, LTc CD8+ nu sunt
influențate
Manifestări clinice:
 În jurul vârstei de 2-3 ani începe degradarea neurologică
progresivă: ataxie, coreo-atetoză
 Telangiectaziile oculo-cutanate apar la 3-6 ani
 Deces datorită complicațiilor infecțioase bronhopulmonare sau
neoplaziilor cutanate
Tratament: - antibiotice cu spectru larg
- imunoglobuline
- hormoni timici
Telangiectazii
SINDROMUL NEZELOF (DISPLAZIA TIMICA)
Defect: limfopenie, diminuarea tesutului limfoid
arhitectura normala a timusului
nivele serice normale sau crescute ale tuturor
claselor de Ig
Manifestari clinice:
 hepatosplenomegalie + adenopatii generalizate
 infectii virale, bacteriene, fungice si cu protozoare
(Pn. carinii)
Tratament: transplant medular si de timus (concomitent
sau succesiv
asociat administrarea de hormoni timici si Ig
I.D. PRIN DEFICITE ALE MIJLOACELOR
NESPECIFICE DE APARARE
 In mod normal celulele fagocitare au o mare
capacitate de aderenta, endocitoza si distrugere a
particulelor fagocitate, care este augumentata de
capacitatea de a produce peroxid de hidrogen si
superoxizi.
 Pot evolua asimptomatic sau ca infectii cutanate
recidivante rar fatale
 Se manifesta prin:
- scaderea numarului global de celule
- alterarea functiei de mobilitate si aderare
- alterarea functiei bactericide
Defecte ale fagocitelor
1. Boala granulomatoasa cronica
 Defecte in metabolismul reducerii oxigenului deficit
al NADPH oxidazeice catalizeaza reducerea O2 la
O2- prin reactia:
NADPH + 2O2  NADP+ + 2O2- + H+
imposibiliataea formarii anionilor superoxid (O2- )

 Diagnosticul se bazeaza pe inabiliatatea fagocitelor


de a reduce nitroblue tetrazolium (NBT) , mor dupa
un stimul fagocitar
BOALA GRANULOMATOASA CRONICA
Transmitere autosomal recesiva sau X-linkata

Manifestari clinice:
 afectiune rara, 1:1 mil, debut in copilarie
 se caracterizeaza prin infectii cu germeni cu multiplicare
intracelulara (nu bacterii catalazo-negative: streptococi,
pneumococi), formare de granuloame compuse din aglomerate
de macrofage activate
 infectii cronice supurative ale ganglionilor, oaselor, tegumente
si viscere, splenomegalie
 hipergamaglobulinemie

Tratament: corticosteroizi + sulfamide + antifungice


recent cu rezultate bune- INF-γ
Testul cu Nitroblue tetrazol
La pacientii normali, PMN si Monocitele sunt activate de fagocitoza si NBT
este convertit in forma rosu-albastru (1). Pacient cu BGC. NBT ramane
predominant in forma portocalie (2).
Defecte ale fagocitelor

2. Deficit al adeziunii leucocitelor (LAD,


Leukocyte Adhesion Deficiency)
 Defect genetic al CD18, lanțul beta comun al
integrinelor beta2 – molecule de adeziune.
 Infecțiirecurente piogenice, vindecare
întârziată a rănilor, gingivită.
Defecte ale fagocitelor
3. Sindromul Chediak-Higashi
 Defect molecular: Trafic intracelular deficitar al proteinelor către
lizozomi fagocitele nu sunt capabile să distrugă bacteriile
 Manifestări clinice:
 Hipopigmentare oculo-cutanată și a părului;

 Timpi de sângerare prelungiți

 Infecții recurente

 Neuropatie periferică

 Morbiditatea se datorează infecțiilor bacteriene frecvente sau

unei limfoproliferări accelerate.


DEFICITE ALE SISTEMULUI COMPLEMENT
Defect: deficite innascute ale componentelor C
transmitere autosomal recesiva, exceptie : deficitul
de C1-inhibitor cu transmitere autosomal dominanta
Manifestari clinice:
 edem- aparut prin crestere permeabilitatii vasculare
 boli prin complexe imune
 creste susceptibilitatea la infectii
consecinte:
- nerealizarea principalelor activitati ale complementului
(opsonizare, fagocitoza, activitate hemolitica)
- scaderea efectului citotoxic fata de celulele infectate viral
sau fata de celulele tumorale
- cresterea susceptibiliatii la infectii si la aparitia bolilor
autoimune
Fractiunea deficitara Manifestarea clinica
Calea clasica
C1q, C1r, C1s Infectii piogene, boli autoimune: sindroame lupice,
glomerulonefrite
C2 Infectii piogene, sindroame lupice, vasculite,
polimiozite, glomerulonefrite, purpura Henoch-
Schonlein
C3 Infectii piogene grave, glomerulonefrite, boli ale
complexelor imune
C4 Sindroame lupice, glomerulonefrite
C6 Sindrom Sjogren, sindroame lupice, infectii cu
Neiseria
C7 Spondilita anchilozanta, sclerodermie, infectii cu
Neiseria
Componentii C5-C9 Sindroame lupice, infectii cu Neiseria
Calea alternativa
Properdina, factor D Infectii piogene, infectii cu Neiseria
Proteine reglatoare
Factor I Infectii piogene, boli cu complexe imune
Factor H Infectii piogene, glomerulonefrite
C1-INH Edem angioneurotic ereditar
DAF si CD59 Hemoglobinuria paroxistica nocturna
Defecte ale proteinelor Complementului
Angioedemul ereditar (HAE)
 Deficit de C1 inhibitor (C1 INH) , sunt 2 tipuri I si II
(deficit doar functional al C1 INH)
 C1 INH este responsabil de disociatia lui C1
activat prin legare la C1r2C1s2
 Castigat sau transmis autosomal dominant
 Episoade recurente de edem cu diferite localizari
(angioedem)
 Frecvent se prezinta ca urgenta: durere
abdominala acuta, obstructie respiratorie
 C4 este intotdeauna scazut (distrugerea sa e
neinhibata de C1 activat)
IMUNODEFICIENTE SECUNDARE
 sunt mult mai frcvente decat cele primare,
dar mai putin severe
 caracteristici:
a. cresterea riscului la infectii: bacteriene
micotice, virale, inclusiv oportuniste
b. durata prelungita a infectiilor
c. raspunsul incomplet la terapie si aparitia
recidivelor
d. remisiunile sunt adesea doar partiale
CAUZELE IMUNODEFICIENŢELOR
CÂŞTIGATE
1. Secundare -consecinţa unor boli

 Malnutriţie boala mizeriei, detenţie


îndelungată
subnutriţie proteică, alimentaţie
unilaterala religioasă sau de altă natură
pierderi proteice:arsuri,
enteropatii, catabolism crescut.
CAUZELE IMUNODEFICIENŢELOR
CÂŞTIGATE
 Infecţii  virale:HIV, HTLV-1, virusul
rujeolei, rubeolei, herpesului, hepatitelor,
citomegalic, Epstein-Barr
 bacteriene cronice(tbc,
leptospiroza, rickettsioze, febra Q,
bruceloza, lepra, si/sau acute sistemice
 fungice
 parazitare-malarie
CAUZELE IMUNODEFICIENŢELOR
CÂŞTIGATE
 Tumori maligne – boli limfoproliferative:
Leucemii acute si cronice
Limfoame
Mieloame
Boala Hodgkin
Metastaze osoase ale tumorilor solide
Cancere avansate
Metastaze diseminate
CAUZELE IMUNODEFICIENŢELOR
CÂŞTIGATE

2. Iatrogene
 Imunosupresie
- Corticosteroizi
- Alchilanţi (ciclofosfamida, clorambucil)
- Antagonistii purinelor(azatioprina, 6-MP)
- Ciclosporina A, FK 506
- Ser/gamaglobuline antilimfocitare,
- AcMo anti-LT, anti subpopulaţii T, anti-molecule de
adeziune
CAUZELE IMUNODEFICIENŢELOR
CÂŞTIGATE

 Iradiere – raze X, emiţătoare α,β şi γ (terapia


cancerului)
 Dupa transfuzii – transfuzii repetate după
intervenţii pe cord deschis
 Dupa plasmafereză/dializă - în boli renale
cronice
 Şoc operator traumatic –inclusiv după
anestezice (dar de scurtă durată), splenectomie
CAUZELE IMUNODEFICIENŢELOR
CÂŞTIGATE

3. Alte cauze
 Imunosenescenţă – vârstă înaintată
 Substanţe imunotoxice - hidrocarburi
polihalogenate şi aromatice(PCB,TCDD);
organotine(DBTC,DOTC); metale grele
 Toxicomanie - mai ales drogurile i.v.
 Depresie/şoc psihic - inclusiv epuizare fizică şi
psihică
 Hipo/hipertermie - europenii aflaţi la tropice
H. R. 16/01/1951- spitalizat in 17.06.1991
M.I. - febra 39 °C,
- diaree
- alterarea starii generale cu transpiratii nocturne
Antecedente: seropozitiv HIV din 1985, descoperit cu
ocazia unei donari de sange, toxicoman ocazional prin
administrare i.v.(‘79-’85), frecvente sejururi in
Thailanda- ultima calatorie ‘91
I.B.A.:alterarea starii generale in ultimele 3 luni, cu febra,
transpiratii nocturne, anorexie, astenie, scadere in
greutate (16 kg in 2 luni), diaree, tuse moderata,
expectoratii mucopurulente, dureri epigastrice
Ex. Clinic: febra 39°C, frisoane, transpiratii
greutate 60 kg, talie 175 cm
abdomen suplu, fara hepatosplenomegalie, relatii normale
B.F. 34 ani
M.I.: - dureri abdominale difuze
- tenesme
- transpiratii profuze
- scaune cu sange
Cl.boli infectioase: Shigella flexneri- tratament cu antibiotice
Eco abdominal: relatii normale
Cl.Neurologica: parapareza spastica cu evolutie lenta,
tulburare sfincteriana moderata
Examen clinic general:
179 cm, 62 kg, afebril, fara adenopatii
Ap. Respirator, cardiovascular, digestiv: relatii normale
Ex. neurologic:
 motricitate diminuata a mb. inferioare bilateral,
 pierdere partiala a tonusului a mb. superioare,
 dificultate la urinare si defecatie- pierderea controlului
sfincterian
 crampe gambiere
 Babinski pozitiv bilateral
 hiperreflexie bilaterala rotuliana si ahileana
 sensibiliate proprioceptiva normala
Laborator:
VSH crescut
L=2.700/mm3
virus hepatitic B,C-negativ, CMV- negativ
HIV- pozitiv
HIV
Epidemiologia HIV
La nivel european
Epidemiologia HIV
Transmiterea HIV
Tipul expunerii Procente din total
Transfuzii 35
Perinatal 510
Sexual 7080
(vaginal) (6070)
(anal) (510)
Droguri pe cale injectabilă 510
Expunere profesională (personal sanitar) < 0.01

BMJ 2001;322;1226-1229
Biologia HIV
Biologia HIV
Biologia HIV
Figure 11-25 part 3 of 3
Testarea HIV

 Testarea infecţiei cu HIV trebuie să


îndeplinească câteva condiţii:
 consimţământ liber exprimat
 confirmarea prin teste cu Valoare
predictivă pozitivă mare
 posibilitatea sprijinirii post-test
(consiliere, terapie)
 anonimat sau confidenţialitate
• testul anonim e posibil în ţări unde nu eşti
obligat să îţi dai numele când te prezinţi
din proprie iniţiativă la un test pentru
infecţia cu HIV
Testarea HIV

 două categorii de teste:


 detecţia Ac produşi de organism faţă de
proteinele virale
 detecţia particulelor virale prezente în sânge

 detectarea Ac - “fereastra imunologică”


Diagnosticul infecției HIV

 ELISA
• În cazul unui test negativ, este permisă donarea
• ELISA pozitiv  repetare mai întâi, apoi confirmare cu
Western blot
• Atenție la fereastra imunologică, poate dura și 3 luni!

 WesternBlot detectează proteine virale, neinfluențat


de fereastea imunologică
Detecţia particulelor virale în sânge
prin PCR

 o particulă virală la 100.000 de Ly periferice


 mult mai puţin influenţată de fereastra
imunologică
 scumpă, laborioasă, nerecomandată de
rutină
 supravegherea tratamentului antiviral,
coroborat cu măsurarea CD4+ prin citometrie
în flux
Răspunsul imun anti-HIV
Evoluţia LT-CD4+
 Infectia cu HIV are ca rezultat final scaderea dramatica
nu numai a imunitatii specifice ci si a celei nespecifice
 Imunodepresia este atribuita:
1. depletiei limfocitelor T h CD4+, avad ca rezultat aparitia
infectiilor si tumorilor. LTh au un rol esential in edificarea
raspunsului imun celular si umoral la diferite
microorganisme, de aceea pacientii cu SIDA sunt
extrem de susceptibili la infectii daca nr. acestora este
sub 200/mmc
2. anomaliilor functionale ale sistemului imun independent
de scaderea LT CD4+
 Efecte citopatice directe:
-producerea de virioni, eliberarea lor prin inmugurire si
exprimarea gp41 creste permeabiliatea membranei
celulare ducand la moarte prin liza osmotica
-formarea sincitiilor-a unor celule gigante multinucleate
datorita fuziunii membranelor celulelor T; se produce
moartea celulelor infectate viral, dar si acelor
neinfectate care au fuzionat cu cele infectate
-producerea de virioni interfereaza cu sinteza proteinelor
proprii ale celulei, ceea ce duce la moartea acesteia
 Efecte citopatice indirecte:
- distrugerea celulelor infectate de catre LT citotoxice,
care recunosc antigenele virale straine
- inhibitia maturarii limfocitelor in timus
- apoptoza generate de legarea incrucisata a
moleculelor CD4 de catre gp120 solubil
TULBURARI FUNCTIONALE ALE SISTEMULUI
IMUN- sunt mai subtile si apar inaintea scaderii
semnificative a CD4+:

 scaderea raspunsurilor imune la antigenele de


rapel, a limfocitelor T cu memorie
 raspunsuri slabe ale limfocitelor T citotoxice CD8 in
cazul altor infectii virale
 scaderea raspunsurilor umorale la antigene
(neoantigene), cu toate ca nivelul imunglobulinelor
serice poate fi crescut
RASPUNSUL IMUN LA INFECTIA CU HIV
 s-au constatat raspunsuri de tip celular si umoral, similare
cu alte infectii virale- nu au efect de eradicare, ci chiar de
potentare- prin stimularea endocitozei
 aparitia raspunsului imun umoral, al anticorpilor anti-HIV
se numeste seroconversie- are mare importanta in
diagnosticul infectiei, dar ineficienti ca protectie, este
responsabila de reducerea drastica a virionilor din
sangele periferic
 evolutia bolii este accelerata de:
a). Activarea limfocitelor T: infectii, graviditate,
b). Supresia limfocitelor T datorata: malnutritie,
medicamentelor imunosupresoare, infectii cu
microorganisme imunosupresoare (CMV)
Stadii clinice ale infecţiei HIV
Stadiul 1 – Infecţia HIV primară
Transmiterea HIV este dependentă de
infectivitatea lichidelor biologice cu care se vine
în contact.
 produse biologice cu
 produse biologice cu
număr mic de
număr mare de
copii/ml:
copii/ml:
• salivă
• secreţii genitale
• lacrimi
• sânge
• transpiraţie
• LCR
• urină
• lapte matern
• fecale
Stadiul 1– Infecţia HIV primară
 răspândire rapidă de la locul de inoculare
 LT- CD4+ sunt infectate, dar şi unele Mfg
 primele săptămâni- replicare masivă a HIV:
 viremie înaltă (ex: 5000 particule HIV/ml):
• infecţia transmisibilă la alte persoane
• nu se formează Ac  teste negative
 diseminarea HIV în sistemul limfoid, precum şi
în alte tipuri de ţesuturi şi celule
• până la 25 miliarde de celule din organism devin
infectate în această etapă
Stadiul 1– infecţia HIV primară

 câteva săptămâni - răspuns imun anti-HIV  LT


CD8+ controlează viremia şi numărul de copii
virale serice scade semnificativ.
 numărul de LT-CD4+ revine la normal
 Seroconversia
 în 4-8 săptămâni
 apariţia Ac anti-proteine virale
 viremia poate să se reducă la zero, dar HIV nu este
eliminat din organism.
 Riscul infecţios scade odată cu viremia, dar nu
este niciodată nul.
Stadiul 1 – Infecţia HIV primară

 Simptomele clinice -  simptomele pot include:


extrem de variabile • afte bucale
 majoritatea simptomelor • febră
remit în câteva săptămâni:
• limfadenopatii.
• limfadenopatiile şi starea
generală alterată pot • stare generală alterată
persista luni • cefalee
 subclinică, fără simptome • dureri musculare
 până la 50% - sindrom • erupţii eritematoase la
ganglionar febril nivelul trunchiului
 manifestări uşoare,
pseudogripale
Stadiul 2 – Stadiul asimptomatic

 începe cu limitarea viremiei de către sistemul imunitar


 asimptomatic
 Durata: 1-10 ani
 mai scurt - Africa sub-sahariană
• ??? malnutriţia
 uneori chiar şi 20 de ani
 HIV se replică insidios:
 pacientul este contagios
 LT-CD4+ scad progresiv
 Numărul de particule virale serice creşte progresiv.
Stadiul 3 - SINDROMUL DE
IMUNODEFICIENTA DOBANDITA
(SIDA)
MANIFESTARI CLINICE
 faza tardiva, terminala, simptomatica este SIDA
(acquired immunodeficiency syndrom)
 apare atunci cand numarul celulelor CD4+ scade
sub 200/mmc, bolnavii prezinta infectii oportuniste,
neoplazii maligne, casexie, degenerarea sistemului
nervos central (encefalopatia din SIDA)
 virusul HIV nu produce o boala anume,
manifestarile din boala SIDA sunt ca o consecinta a
agentilor oportunisti.
MANIFESTARI DIGESTIVE

Cele mai frecvente, apare triada:


 diaree cronica- peste 300 ml, peste 30 zile
 disfagie- localizata endoscopic la jonctiunea celor
2/3 superioare cu cea inferioara, datorita stricturilor
si depunerilor de candida albicans
 icter colestatic
Frecvent pot sa apara fenomene de malabsorbtie
Edoscopic se poate evidentia sarcom Kaposi cu
localizare esogastrica, candidoza esofagiana, colita
ulceroasa
MANIFESTARI DIGESTIVE - ETIOLOGIE
 parazitara: Cryptosporidium- diaree acuta-, Isospora-
diaree profuza sdr malabsorbtiv-, Ascaris lumbricoides-
prurit anal, anemie, iritabilitate, Ankylostoma- varsaturi
alimentare, Giardia lamblia- greata gust amar, balonari
postprandriale
 bacteriana: Mycobacterium avium intracellulare- diaree
cr., malabsorbtie, artralgii, tuse, febra-, Shigella bodi,
S.sonnei- tenesme, scaune cu sange-, Salmonella-
tabloul unei toxiinfectii-, Campilobacter- dureri epigastrice,
intestinale-
 virala: Herpes simplex- leziuni esofagiene, ulceratii
perianale-, Citomegalovirus- colita ulceroasa
 levuri: Candida albicans- esofagita, stomatita
 tumorala: sarcom Kaposi localizat digestiv
MANIFESTARI CUTANATE
 leziuni cutanate: dermatita seboreica, eczema
atrofica, acneea, hidrosadenita, vitiligo, pelada
 manifestari autoimune: vasculare, purpura
trombocitopenica, purpura vasculara a membrelor
inferioare, vascularite limfocitare, generale (sindrom
Reiter, psoriazis
 leziuni tumorale, hiperplazii vasculare: limfom,
sarcom Kaposi localizat mai ales pe plante si
gambe, carcinom spinocelular cutanat multiplu,
condioame acuminate vulvovaginale sau perianale
MANIFESTARI RESPIRATORII
Frecvent pneumonii si bronhopneumonii, la debut: febra,
tuse seaca iritativa apoi productiva, senzatie de
sufocare
1. Parazitare: Pn. Carinii, Toxoplasma gondii,
Criptosporidium- raluri crepitante, opacitati
reticulonodulare +/- pseudochiste, pneumotorax
2. Virale: CMV, Adenovirusuri, Herpes simplex I si II,
VEB- debut progresiv, opacitati interstitiale difuze +/-
corioretinita si manifestari digestive heteromorfe
3. Bacteriene: Mycobacterii atipice- predomina
hepatosplenomegalia, pulmonar simptome reduse,
Nocardia, Rhodococcus eqvui - se asociaza cu
pericardita, pneumonie trenanta rezistenta la antibiotice
MANIFESTARI RESPIRATORII

4. Fungice: Cryptococcoza, Aspergiloza, Candida


pulmonara, Trichosporoza- pneumonii cu debut
insidios, evolutie fatala, la copii cu fenomene de
alveolita bronsica
5. Tumorala: Sarcom Kaposi- pleurezie bilaterala,
adesea hemoragica, radiologic opacitati reticulare
perihilare, hemoragice infraalveolare care stau la
baza hemoptiziilor
MANIFESTARI NEUROLOGICE
1. Sindroame tumorale: parazitare (Toxoplasma gondi)
sau hematologice (limfom cerebral primitiv) se
manifesta ca: cefalee, ameteli, afazie, stari convulsive.
2. Sindroame meningeene: etiologie limfomatoasa,
bacilara, bacteriana (gram neg), parazitara, micotica.
Se manifesta prin cefalee, vertij, stari de obnubilare,
varsaturi, astenie, adinamie.
3. Sindroame dementiale: etiologie virala (CMV, Herpes
zoster), infectii alimentare cu Salmonella. Se manifesta
prin hemipareze, afazie, apraxie
4. Encefalita subacuta (AIDS-dementia complex): de
etiologie polimorfa, se manifesta prin depresie psihica,
tulburari de memorie, tulburari de caracter, dificultate
de concentrare, apraxie,
MANIFESTARI NEUROLOGICE
5. Sindroame medulare: infectii cu virusuri (Herpetoviridae)
se manifesta ca mielopatia vacuolara, mielopatia
herpetica, compresiuni medulare- sindrom lezionar
rahidian-
6. Sistemul nervos periferic: infectii cu virusuri ADN (adeno,
herpesvirus) si ARN (rujeola, rubeola, Coxsackie,
Corona, Myxovirusuri). Se manifesta ca
poliradiculonevrita acuta inflamatorie (similara
sindromului Guillain-Barre), mononevrite multiple,
axonopatia distala, polimiozita, deficit muscular proximal.
7. Neuropatia sistemului nervos autonom: etiologie probabil
data de HIV cu tulburari de ritm cardiac, hipotensiune
ortostatica
MANIFESTARI PSIHIATRICE
1. Sindrom anxios depresiv: anxietate si depresie
2. Tulburari de comportament:tentativa de suicid, non-
cooperare terapeutica, retragerea din societate, refuzul
alimentelor
3. Status psihotic: alura psihotica sau paranoida,
halucinatii, ton imperativ, logoree, stereotipii mentale
sau verbale, modificarea simtului umorului, a aprecierii
reale a fenomenelor obiective
4. Sindroame cerebeloase organice: echilibru precar,
dureri occipitale, stari confuzive- sunt mai frecvente
daca se asociaza cu stari infectioase, toxicometabolice
sau tomorale
TERAPIA ANTIVIRALA
 Inhibitori ai revers transcriptazei:
- analogi ai nucleotidelor care inhiba activitatea
enzimei: azidotimidina- cel mai folosit,
dideoxyinozina, dideoxicitidina
- inactivatori non-nucleotidici ai revers-transcripatzei:
nevirapina
 inhibitori ai proteazelor virale- in asociere cu
precedentele deoarece dezvolta rapid rezistenta:
invirase
 modificatori ai membranei si inhibitori ai sintezei
virusului
 inhibitori ai sintezei proteinelor virale: ribavirina,
interferonul alfa
PROFILAXIA INFECTIEI CU HIV
 PROFILAXIA PRIN VACCINARE
dificultati datorita : variatiilor antigenice, mecanismele
imune implicate umorale si celulare, realizarea unor
modele animale de studiu ale caror rezultate
experimentale sa poata fi luate in considerare la om.
 POPULARIZAREA EFICIENTA A MIJLOACELOR
DE PREVENTIE:
- contacte sexuale protejate
- folosirea seringilor de unica folosinta,
- sterilizarea riguroasa a instrumentelor medicale,
stomatologice