Sunteți pe pagina 1din 56

IMUNODEFICIENTELE

IMUNODEFICIENTELE
Definitie: incapacitatea sistemului imunitar de a proteja
organismul de infectii si malignitati
Caracteristici:
- orice componenta a sistemului imunitar poate fi
deficienta: celule, proteine, mecanisme de
semnalizare, etc.
- severitate variabila
Clasificare:
- imunodeficiente primare (innascute)
- imunodeficiente secundare (dobandite)
IMUNODEFICIENTELE
PRIMARE
Cel mai frecvent congenitale
Apar datorita unor mutatii in genele care controleaza
sistemul imunitar
Defecte la nivelul:
- Complementului
- Fagocitozei
- Limfocitelor
IMUNODEFICIENTELE
PRIMARE
IMUNODEFICIENTELE PRIMARE PRIN
DEFECTELE COMPLEMENTULUI
Clasificare:
Deficienta C3:
- Infectii piogene
- Frecvent letala
Deficiente pe calea clasica:
- Autoimunitate
- Infectii ocazionale
Deficienta C5-C9:
- Infectii recurente cu Neisseria
IMUNODEFICIENTELE PRIMARE PRIN
DEFECTELE FAGOCITOZEI
Clasificare:
1. Granulomatoza cronica
2. Sindromul Chediak-Higashi
3. Defectul de adeziune a leucocitelor
1. GRANULOMATOZA CRONICA
Cauza: defect enzimatic absenta oxidazei fagocitare
Consecinte:
- Imposibilitatea generarii de peroxid
- Imposibilitatea distrugerii bacteriilor fagocitate
- Formarea unor aglomerari de fagocite ~ granuloame
Grade diferite de severitate, in functie de mutatie
Mutatii:
- X-linkate (frecvent):
gp91-PHOX (gena pentru oxidaza fagocitara NADPH),
G6PD (cofactor)
- Recesiv autozomale (mai rar)
1. GRANULOMATOZA CRONICA
Frecventa: rara (1 : 200.000)
Clinic:
- Se manifesta in primii 5 ani de viata
- Infectii frecvente: cutanate, pulmonare, gastro-
intestinale, ganglionare, etc.
Diagnostic:
- Test NBT (Nitroblue Tetrazolium),
- citometrie de flux cu dihidrorhodamina,
- teste genetice
- + anemie cronica, leucocitoza, hiper-Ig
TEST NBT
1. GRANULOMATOZA CRONICA
Tratament:
- Profilactic antibacterian si antifungic
- Tratamentul infectiilor
- -interferon (IFN-) imbunatateste functia leucocitara
- Transplant de celule stem hematopoetice
- Terapie genica
- Tratament chirurgical (drenarea abceselor,
indepartatea granuloamelor mari)
2. SINDROMUL CHEDIAK-HIGASHI
Recesiv autozomala
Sunt afectate:
- Transportul intracelular de proteine
- Sinteza si mentinerea granulelor
secretorii sau de stocare din diferite
celule:
lizozomii leucocitari,
corpii densi plachetari,
granulele azurofile neutrofilice,
melanozomii melanocitari
Celulele fagocitare contin vezicule gigante,
dar nu pot omori bacteriile fagocitate,
deoarece nu poate avea loc degranularea
lizozomilor
2. SINDROMUL CHEDIAK-HIGASHI
Clinic:
Albinism oculocutanat: piele cu
regiuni nepigmentate, par blond,
ochi albastri, fotofobie
Infectii piogene cutanate (frecvent
cu S. aureus)
Afectare neurologica
Diagnostic:
Frotiu de sange periferic: granule
gigantice in leucocite
Neutropenie
Frotiu de maduva: corpi de
incluziune in precursorii leucocitari
2. SINDROMUL CHEDIAK-HIGASHI
Tratament:
- Tratament antiinfectios
- IFN-
- Vincristin, vinblastin
- Transplant de celule stem
- Tratament chirurgical: drenarea abceselor, debridari
3. DEFECTUL DE ADEZIUNE AL
LEUCOCITELOR
Boala rara (orfana): ~200 cazuri
Tipul I (LAD I):
- Afectata gena pentru CD18:
Receptor din familia
integrinelor
Se exprima pe macrofage,
neutrofile, limfocite
- Transmitere recesiv autozomala
- Severitate variabila
Tipul II (LAD II):
- Mult mai rara (~10 cazuri)
- Boala metabolica defect de
glicozilare
- Afectati receptorii pentru
selectina
3. DEFECTUL DE ADEZIUNE A
LEUCOCITELOR
Clinic:
Se manifesta precoce
Detasare intarziata a bontului ombilical
Infectii localizate: omfalita, celulita perirectala si labiala,
otita medie, gingivite, periodontite, etc.
Infectii cu: Staphylococcus, bacterii Gram-, Candida
albicans
Vindecare deficitara a leziunilor
Diagnostic:
Leucocitoza (pana la 40-100.000/mm
3
)
Testare genetica intrauterina
Histologic: edem, necroza, fara infiltrat neutrofilic
3. DEFECTUL DE ADEZIUNE A
LEUCOCITELOR
Tratament:
- Transplant de celule stem hematopoetice
- Terapie genica
- Antibioterapie in prezenta infectiilor
- Fara rezultate:
Antibioterapie profilactica
IFN-
Transfuzii leucocitare
IMUNODEFICIENTELE PRIMARE
PRIN DEFECTELE LIMFOCITELOR
1. Imunodeficienta combinata severa
2. Agammaglobulinemie
3. Sindromul DiGeorge
4. Deficienta selectiva a IgA
5. Sindromul Wiskott-Aldrich
6. Sindromul hiper-IgM X-linkat
1. IMUNODEFICIENTA
COMBINATA SEVERA
SCID (Severe Combined Immunodeficiency)
Sunt afectate limfocitele B si limfocitele T
Mutatii:
- Lantul (CD132), component al receptorilor pentru
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 (X-linkat)
- Adenozin dezaminaza (ADA) (recesiv autozomal)
- Rare:
JAK3
Sindromul Ommen
Disgeneza reticulara
1. IMUNODEFICIENTA
COMBINATA SEVERA
SCID X-linkat:
absenta semnalelor date de
interleukine
limfocitele T nu se maturizeaza
limfocitele B sunt nefunctionale
defecte ale imunitatii celulare si
umorale
ADA (deficienta adenozin dezaminazei):
= enzima responsabila de degradarea
purinelor
absenta enzimei
acumularea produsilor toxici (dATP)
apoptoza limfocitelor
1. IMUNODEFICIENTA
COMBINATA SEVERA
Clinic:
Se manifesta precoce (<3 luni)
Infectii recurente: otite medii, diaree, dermatita, candidoza
mucocutanata, pneumonii, infectii virale
Boli autoimune
Boli maligne
Diagnostic
Limfopenie (nu intotdeauna)
Activitate ADA scazuta
Markerii limfocitari
Teste genetice
Histologic: tesut timic hipoplazic, cu corpi Hassal rari,
limfocite rare, splina si ganglioni limfatici atrofici
1. IMUNODEFICIENTA
COMBINATA SEVERA
Tratament:
- Transplant de celule stem
hematopoetice
- Profilaxia infectiilor
bacteriene, fungice, virale
- Administrare de
imunoglobuline
- Terapie genica
- Evitarea vaccinurilor cu
virus viu
- Istoric: izolare
(bubble-boy)
2. AGAMMAGLOBULINEMIE
Frecventa: 1 : 200.000
Transmitere: X-linkata
Cauza: afectare a limfocitelor B
Explicatie:
- afectata gena pentru tirozin kinaza Lf B (BTK), implicata
in maturizarea Lf B
- Limfocitele raman in stadiul pre-B
- nu se formeaza plasmocite
- nu se produc imunoglobuline
Limfocitele T sunt normale
2. AGAMMAGLOBULINEMIE
Clinic:
Infectii cu bacterii piogenice incapsulate: pneumonii, otite,
sinuzite cu Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae)
Infectii cutanate cu streptococi de grup A si cu
Staphylococcus aureus: impetigo, celulite, abcese,
furunculi
Infectii enterovirale, diaree, meningita
Tesuturile limfatice secundare hipoplazice sau aplazice
2. AGAMMAGLOBULINEMIE
Diagnostic:
Imunoglobuline serice scazute
Markerii limfocitari (citometrie de flux):
- Limfocite B CD19+ scazute
- Limfocite T crescute
Histologic: tesuturi limfatice fara centri germinativi,
plasmocite absente in lamina propria intestinala si
maduva hematogena
Tratament:
Administrarea regulata de imunoglobuline
Antibioterapie
3. SINDROMUL DIGEORGE
Frecventa: 1 : 4.000
Cauza: sunt afectate limfocitele T
Mutatia de la nivelul crz. 22 = CATCH-22:
- Cardiac Abnormality
- Abnormal facies
- Thymic aplasia
- Cleft palate
- Hypocalcemia/Hypoparathyroidism
3. SINDROMUL DIGEORGE
Clinic:
Complex de anomalii care afecteaza multe organe
Severitate variabila
Imunologic:
- Infectii virale, fungice (Pneumocystis carinii) sistemice
- Boli autoimune
Diagnostic:
Teste genetice
Raspuns scazut al limfocitelor T la stimularea cu antigene
sau mitogene
Markerii limfocitari
RMN toracic: aplazia sau hipoplazia timusului
Histologic: tesut timic hipoplazic
3. SINDROMUL DIGEORGE
Tratament:
- Profilaxia infectiilor
- Transplantul de celule stem hematopoetice
- Transplantul de tesut timic
- Folosirea de sange iradiat, in caz de transfuzie
(prevenirea reactiei grefa-contra-gazda)
4. DEFICIENTA SELECTIVA A
IMUNOGLOBULINEI A
Frecventa (1 : 700)
Blocarea transformarii limfocitelor B in plasmocite
producatoare de IgA, din mai multe cauze:
- Defect intrinsec al limfocitelor B
- Defect al limfocitelor Th
- Prezenta in exces a limfocitelor T supresoare
- Anticorpi anti-IgA materni
4. DEFICIENTA SELECTIVA A
IMUNOGLOBULINEI A
Clinic:
Asimptomatic la 90% din cei cu IgA scazuta
Infectii recurente: otite medii, sinuzite, bronsite,
pneumonii, diaree cronica infectioasa (Giardia lamblia,
bacterii, virusuri)
Alergii alimentare, atopie
Diagnostic:
IgA seric < 5 mg/dl
IgG si IgM serice normale
4. DEFICIENTA SELECTIVA A
IMUNOGLOBULINEI A
Tratament:
- Terapia prompta a infectiilor
- Evitarea alimentelor care produc alergii
- Nu se practica administrarea de imunoglobuline
- Drenarea periodica a sinusurilor
- Vaccin pneumococic
5. SINDROMUL WISKOTT-ALDRICH
Frecventa 1 : 250.000
X-linkat
Gena pentru proteina
sindromului Wiskott-Aldrich
(WASp), implicata in
functionarea citoscheletului
celulelor hematopoetice
Proteina absenta limfocite
si trombocite imature,
nefunctionale
6. SINDROMUL WISKOTT-ALDRICH
Clinic:
Hemoragii interne (externalizate) si externe, petesii,
purpura
Infectii cu bacterii incapsulate: pneumonii, meningite,
sepsis
Atopie
Malignitati
5. SINDROMUL WISKOTT-ALDRICH
Diagnostic:
IgM, IgG serice scazute;
IgA, IgE serice crescute
Raspuns scazut al limfocitelor la stimularea cu antigene si
mitogene
Autoanticorpi (anemie hemolitica autoimuna,
trombocitopenie autoimuna, neutropenie autoimuna)
Teste genetice
Tratament:
Terapia infectiilor
Administrare de imunoglobuline
Transplant de celule stem hematopoetice
Terapie genica
Splenectomie (in caz de trombocitopenie)
IMUNODEFICIENTELE
SECUNDARE
Mai frecvente
Consecinte ale altor boli sau factori
Afecteaza mai frecvent fagocitoza si functiile limfocitare
Virusul imunodeficientei umane (HIV)
INFECTIA CU HIV - DEFINITIE
Infecia cu virusul imunodeficienei umane (HIV- human
immunodeficiency virus) este o afectiune:
- contagioas,
- specific uman,
- cu evoluie stadial,
- cu semne iniiale de infecie acut, clinic reversibile,
- urmate de o lung perioad de laten, cu o stare de
sntate aparent,
- cu reexprimare clinic final, progresiv.
INFECTIA CU HIV - CARACTERISTICI
Virusul distruge progresiv mecanismele de aprare ale
gazdei.
Determin, dup un interval de timp variabil, instalarea
sindromului de imunodeficien dobndit stadiul final
al bolii, caracterizat prin:
- apariia infeciilor i/sau neoplaziilor oportuniste,
- afectarea n grade diferite a sistemului nervos i a
altor aparate i sisteme.
Evoluia bolii este letal, neexistnd, pn n prezent,
tratament etiologic curativ.
INFECTIA CU HIV - ISTORIC
Iniial boal misterioas, cunoscut sub numele de GRID
(gay related immunodeficiency), SIDA s-a dovedit a nu fi
limitat numai la homosexuali.
1983 - o echipa de la Institutul Pasteur comunic izolarea
unui nou retrovirus, de la un bolnav cu limfadenopatie
tipic asociat cu SIDA i iniial l-a denumit LAV
(lymphadenopathy associated virus).
1984 - echipa profesorului Robert Gallo a descoperit un
virus ce s-a dovedit a fi agentul etiologic al SIDA,
confirmndu-se i identitatea acestuia cu LAV.
1986 - un comitet internaional de nomenclatur a dat
virusului denumirea sa definitiv de HIV (virusul
imunodeficienei umane).
INFECTIA CU HIV
STRUCTURA VIRUSULUI
genul Lentivirus, familia Retroviridae
(virus ARN)
2 subtipuri: HIV-1, HIV-2
La microscopul electronic
particul sferic
talie medie = 90-120 nm
inveliul extern = dublu strat lipidic
(derivat din celula gazd), de care
sunt ataate:
- proteina extern - gp 120
- proteina transmembranar - gp 41
matricea tapeteaz interiorul
virionului i conine proteina p17
La microscopul electronic
Capsida viral:
form trapezoidal,
Conine: p24, reverstranscriptaza
i genomul.
Genomul:
format din 2 molecule de ARN,
fiecare flancat la extremiti de
regiuni lungi cu rolul de a se
integra n genomul celulei gazd,
conine gene majore reglatoare i
accesorii, fiecare codificnd cte
o proteina responsabila de
activitatea virusului.
INFECTIA CU HIV
STRUCTURA VIRUSULUI
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
Replicarea virala:
Se leaga prin gp120 de celulele CD4+ (limfocite T helper,
monocite, macrofage, celule dendritice).
Membrana virala fuzioneaza cu membrana celulara.
Virusul se integreaza in celula.
Se elibereaza ARN-ul viral, care este transcris in ADN cu
ajutorul revers-transcriptazei.
ADN-ul viral se integreaza in genomul gazdei (provirus).
Provirusul HIV-1 este covalent integrat n interiorul
cromozomilor celulei gazd i este replicat i transmis
celulelor fiice, n sincronism cu ADN-ul celular.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
Replicarea virala:
In urma activarii celulei
printr-un stimul, se transcriu
genele virale.
Se reconstituie proteinele
virale
Virusul isi construieste o
anvelopa din lipidele
membranei celulare
Virusul este eliberat in
circulatie, putand infecta alte
celule.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
SENSIBILITATE
Sensibil la actiunea diferitelor substante:
- alcoolul etilic 50-70%,
- derivai de fenol,
- hipoclorit de sodiu 0,1%,
- cloramina, apa oxigenata, sruri de amoniu cuaternar,
glutaraldehida, formolul 0,1%,
- radiaiile gamma i ultravioletele
In functie de temperatura:
- este relativ fragil n mediul extern,
- temperatura peste 57
o
C omoar HIV, iar la 56
o
C este
inactivat n 30 minute,
- la temperaturi joase HIV i pstreaz infeciozitatea.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
PATOGENIE
Detectat n sngele periferic la 5 zile dupa inoculare.
Prin replicare viral rapid din fiecare virion 5000 de noi
particule virale; timpul necesar unei replicri = 2,5 zile.
Dupa multiplicarea rapid a HIV diseminarea n
organism, mai ales n esuturile limfoide i SNC.
Amprenta SIDA = o pierdere selectiv a LTh CD4+
- Virusul HIV-1 are un tropism selectiv pentru aceast
populaie de celule (CD4+), bazat pe marea afinitate a
proteinei virale de nveli gp 120 pentru moleculele CD4
- normal CD4 servesc ca ligand pentru interaciunea cu
MHC II, dar n infecia HIV este folosit ca molecul
receptor, primar, pentru intele celulare ale HIV-1
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
PATOGENIE
HIV infecteaz celulele LTh CD4+ i produce supresie de
lung durat a rspunsului imun celular.
Se reduce si rspunsul LTc mpotriva celulelor infectate,
prin gena tat HIV care scade exprimarea proteinelor
MHC I
Infecia HIV intensific activarea policlonal a limfocitelor
B creterea concentraiei imunoglobulinelor Ig
mpotriva antigenelor HIV coexist cu virusul dar
aciunea lor neutralizant este minim.
Supresia imunitii celulare face posibil reactivarea
infeciilor virale latente i apariia infeciilor oportuniste
(pneumonia cu Pneumocystis carinii)
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
Clinic:
- Perioada de incubatie
- Infectie primara
- Stadiu asimptomatic (de latenta)
- Stadiul simptomatic
- SIDA
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
Perioada de incubatie:
- Asimptomatica.
- 2-4 saptamani.
Infectia primara (infecie HIV acut):
- 1-4 saptamani.
- Nu apare la toate persoanele infectate.
- Semne si simptome de infectie virala acuta: febra,
adenopatii, faringita, mialgii, oboseala, rash cutanat,
ulceraii la nivel bucal, esofagian sau genital, mialgii
sau artralgii, diaree, cefalee, greuri i vrsturi,
hepatosplenomegalie i candidoz oral.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
Stadiul de latenta:
- 1 luna 20 ani.
- Adenopatii.
Stadiul simptomatic:
- Febra, transpiratii nocturne.
- Astenie.
- Diaree cronica, scadere in greutate.
- Candidoza orala si vaginala.
- Zona zoster.
- Leucoplazia paroasa a limbii.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
SIDA:
- Infectii (sistemice) cu germeni oportunisti:
Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii,
Cryptosporidium, Mycobacterium avium,
Citomegalovirus.
- Sarcom Kaposi.
- Limfoame cu limfocite B.
- Wasting syndrome (pierdere in greutate, atrofie
musculara, oboseala, pierderea apetitului).
SARCOM KAPOSI
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
DIAGNOSTIC
Diagnosticul pozitiv se realizeaz n baza datelor
epidemiologice, clinice i de laborator.
Datele epidemiologice sunt reprezentate n principal de
apartenena bolnavului la una din grupele cu risc crescut
(toxicomani, homosexuali, prostituie, politransfuzai).
Diagnosticul clinic poate fi sugerat pe baza unor simptome
minore i majore ale bolii.
- Se consider c un pacient sufer de SIDA dac prezint
dou semne majore n asociere cu cel puin un semn
minor, n absena altor cauze cunoscute de
imunodeficien (neoplasm, malnutriie).
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
DIAGNOSTIC
Simptome majore:
scdere ponderal cu peste 10%,
febr prelungit (continuu sau intermitent),
diaree cronic, peste o lun,
infecii repetate ale tractului respirator (la copii).
Simptome minore:
limfadenopatie generalizat,
candidoz orofaringian,
dermatite generalizate,
infecii comune repetate,
herpes zoster recurent,
herpes simplex diseminat,
parotidita cronic (n special la copii).
2M+1m
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Consecutiv infeciei, replicarea viral se demonstreaza prin:
- izolarea virusului;
- evidenierea i dozarea antigenului p 24;
- detectarea unor secvene genomice prin amplificare
genic.
Apariia anticorpilor (seroconversia) nu poate fi evideniat
dect dup 4-8 sptmni, dei sunt date care prelungesc
aceast fereastr serologic negativ i peste 6-9 luni
- Anticorpii aprui iniial sunt de tip IgM, apoi IgG i au
urmtoarea succesiune:
anticorpi anti p 24 i p 18,
anticorpi anti gp 160, gp 120, gp 41.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
Teste serologice:
- ELISA (anticorpi anti-HIV).
- Western Blot (antigene HIV).
- Uzuale.
Pot fi rezultate fals pozitive si fals negative.
Teste virusologice:
- Antigenul p 24.
- PCR (ARN viral, ADN proviral).
Teste imunologice subpopulatii limfocitare
- CD4+
- CD4+/CD8+
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
TRATAMENT
n prezent se cunosc 4 strategii terapeutice de baz, care
prelungesc supravieuirea n infecia HIV-SIDA:
1. Terapia antiretroviral.
2. Profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis carinii.
3. Profilaxia pentru Mycobacterium avium.
4. ngrijirea de ctre un medic cu experien n supravegherea
i tratamentul pacienilor cu HIV.
Tratamentul antiretroviral - din 1996 locul central n terapia
infeciei HIV, alturi de tratamentele imunomodulatoare i
terapia infeciilor i neoplaziilor oportuniste.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
TRATAMENT
Tratamentul antiretroviral:
- Inhibitori nucleozidici de revers transcriptaza (INRT).
- Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza
(INNRT).
- Inhibitori de proteaza.
- Inhibitori de fuziune.
Vaccin? - perspective: noi tehnici de diagnostic prin
identificare genomic aduc informaii indispensabile n
prezent, cnd infecia HIV poate fi controlat prin
antiretrovirale i n viitor, cnd probabil vaccinarea anti
HIV va fi larg rspndit, iar rspunsul n anticorpi nu va
echivala neaprat cu infecia.