Obezitatea - implicaii n

patogenie i management
Dr. Cornelia Zetu

Bucureti, 2014

Definitie, Frecventa, Rol

Un sindrom/grup de afectiuni
Prevalenta crescuta in societate/morbiditate crescuta
National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES):
-14,5%(1976-1980) vs. 30,5%(1999-2000)
-64% din adultii de peste 20 ani sunt supraponderali (1999-2000)
Studiul Urziceni
-obezitatea :17% in mediul rural si 20% in mediul urban; 5-10%
la copii
-excesul ponderal s-a ntlnit n 22,8 % din cazuri

esut adipos (tip, localizare)

Morfopatologic:
- esutul adipos multilocular (brun): alctuit din celule ce conin numeroase
picturi lipidice i mitocondrii;
- esutul adipos unilocular (alb): compus din adipocite ce au o singur pictur
lipidic, de dimensiuni mari i localizat central (la maturitate).
Clinic:
- Central (android) cu cele dou componente subcutan;
- Visceral Gluteofemural (ginoid).

Obezitate ginoid (subcutan)

Risc sczut de diabet zaharat
Obezitate android (visceral)
Risc crescut de diabet zaharat

esut adipos (distribuie)

esut adipos (funcie)

1 depozit al excesului energetic
2 celul secretorie endocrin, activ implicata n reglarea funciilor celulare
printr-un complex de semnale endocrine, paracrine i autocrine care acioneaz
asupra a numeroase organe i esuturi: hipotalamusul, pancreasul, ficatul,
muchiul scheletic, rinichiul i endoteliul, etc.
Proteine secretorii
Leptina
Adiponectina
Rezistina
Angiotensinogen
TNF, Il-1, Il-6
Adipsina
PAI-1
Visfatin
TGF-
PSP
Proteina de legare a retinolului

Receptori
Reptide si glicoproteine
Insulina
Glucagon
TSH
GH
Adiponectina
Angiotensina II
Citokine
Il-6, TNF
Leptina
Nucleari
PPAR, estrogen, glucocorticoid,
progesteron, androgen, NFkB

Enzime si transportori
Metabolismul lipidic
Lipoprotein lipaza (LPL)
Apoproteina E (ApoE)
Proteina de transfer a esterilor de
colesterol (CETP)
Metabolismul glucidic
GLUT-4
Substratul-1,2 a receptorului
insulinei
Protein kinaza B (Akt)
Metabolismul steroizilor
Aromataza
17,11 hidroxisteroid
dehidrogenaza

Obezitate-clasificare
1. In functie de IMC (indice de masa corporala)
Gradul I- IMC 30-34,9 Kg/m2
Gradul II- IMC 35-39,9 Kg/m2
Gradul II- IMC 40 Kg/m2
2. Dupa procentul excesului ponderal
Gradul I- exces de 20-25%
Gradul II- exces de 25-30%
Gradul II- IMC >30%
3. Clasificare clinica
Abdominala (androida, centrala) cu 2 componente: viscerala si subcutana
Perimetru talie > 80 cm la femei, si > 94 cm la barbati
Raport talie/sold > 0,85 la femei, si >0, 90 la barbati
Histologic, acest tip de obezitate este obisnuit hipertrofica
Gluteofemurala (ginoida)
Perimetru talie < 80 cm la femei, si < 94 cm la barbati
Raport talie/sold < 0,85 la femei, si < 0, 90 la barbati
Histologic, acest tip de obezitate este obisnuit hiperplazica
4. Clasificare histopatologica
Hiperplazica
Hipertrofica
mixta

Factorii determinani
ai obezitii (1)
1. Factori genetici: descoperirea a cinci mutaii care conduc la obezitate spontan i
diabet zaharat la oareci (Ay, db, ob, tub i fat) sunt o eviden convingtoare a
substratului genetic
2. Factori sociali, culturali: apartenenta la anumite grupuri etnice, stresul cotidian, lipsa
educaiei, alimentaia hipercaloric tip fast-food, consumul crescut de alcool; mai
important dect toate ns, pare a fi scderea gradului de activitate fizic.
3. Factori psihologici: patologia anxioas, depresiv, tulburrile de personalitate.
4. Anomalii de comportament alimentar:
gustri interprandiale cu un bogat coninut caloric;
ingestie crescut i frecvent de dulciuri (carbohydrate-craving);
aport alimentar crescut dup ora 19 (night-eating);
episoade de foame exagerat ce conduc la ingestie alimentar crescut ntr-o perioad
scurt de timp;
bulimia;
hiperfagia;
consum crescut de alcool, care prin aportul caloric (1 gram alcool = 7 calorii) i
stimularea apetitului, acioneaz ca factor obezogen;

Factorii determinani
ai obezitii (2)
5. Factori fiziologici: sarcina, lactatie, menopauza
6. Medicamente: blocani adrenergici; steroizi (estrogeni, glucocorticoizi etc.),
unele contraceptive steroidiene, antidepresive triciclice (amitriptilin,
imipramin etc.), antiepileptice (valproat, carbamazepin), antipsihotice
(haloperidol, clorpromazin etc.), insulina, sulfonilureice administrate
impropriu
7. Factori endocrini:
Hipotiroidismul, dei scade rata metabolic i pozitiveaz balana energetic,
rar este cauza unui exces ponderal important;
Obezitatea hipotalamic, secundar unor anomalii structurale ce afecteaz
apetitul sau centrii hipotalamici ai saietii, este extrem de rar
Sindromul Cushing se caracterizeaz prin obezitate central i
hipercortisolemie. S-a presupus c tulburri ale cilor neurale i adrenale care
regleaz secreia de cortizol contribuie la dezvoltarea adipozitii centrale
n sindromul ovarului polichistic (PCOS) i n dismorfismul sexual aciunea
steroizilor sexuali endogeni i exogeni poate fi o explicaie a modului de
dispunere a esutului adipos.

Complicatiile obezitatii (1)

Complicatii
mecanice
Lumbago
Tendinita
Osteoporoza
Incontinenta urinara
Intertrigo
Edeme
Constipatie
Reflux gastoesofagian
Dehiscenta plagilor

Complicatii
metabolice
Dislipidemie
Insulinorezistenta
Toleranta alterata la
glucoza&T2DM
Boli cardiovasculare
Hiperuricemie/guta
Litiaza veziculara
Dismenoree
Infertilitate
Ovar polichistic
Cancer sin, prostata,
uter, colon

Complicatii mecanice
si metabolice
HTA
Apnee de somn
Insuficienta respiratorie
Insuficienta venoasa cr.
Boala hemoroidala
Artroze
Osteoartrite
Disgravidie
Eclampsie
Nastere prematura
Risc anestezic crescut

Complicatiile obezitatii
Diabetul zaharat (1)
Epidemiologie
-risc de 4 ori mai mare la persoanele obeze de 20-40 ani
-studiu pe 50 mii barbati in SUA (1994): la BMI 35 riscul relativ de DZ este
de 42,1 fata de cei cu BMI < 23
-alte studii: adultii ce au dezvoltat DZ sub virsta de 44 ani aveau BMI mediu de
39 vs cei ce au dezvoltat DZ la 45 ani ce aveau un BMI mediu de 33
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

42.1

21.3
11.6
1
<23

1.5

2.2

4.4

6.7

23- 24- 25- 27- 29- 31- 33- >35

23.9 24.9 26.9 28.9 30.9 32.9 34.9

risc relativ DZ

Complicatiile obezitatii
Diabetul zaharat (2)

Mecanisme de aparitie

Acizi grasi liberi in exces (AGL)

1.scaderea inulinosecretiei indusa de glucoza prin:
-scad expresia glucokinazei si a GLUT-2, cu scaderea secundara a insulinosensibilitatii
celulei beta
-activarea directa a canalelor K ATP-dependente
-inducerea stresului oxidativ
-stimularea formarii de oxid nitric, IL-1, ceramide, substante ce stimuleaza apoptoza
celului beta
-scad expresia genei insulinei si biosinteza acesteia (mecanism?)
2. scaderea insulinosensibilitatii miocitare prin:
-disparitia stimulului ptr translocarea GLUT-4 (activare PKC cu inactivare secundara a
PI3K) cu scaderea preluarii glucozei
-modificare expresiei genelor implicate in sinteza de glicogen (cresterea productiei de
hexozamine)
-productia de specii reactive de oxygen (ROS) cu blocarea semnalizarii insulinice

Complicatiile obezitatii
Diabetul zaharat (3)
3. insulinorezistenta hepatica prin:
-crestere productiei de VLDL
-activarea PKC determinind inhibarea sintezei de glicogen si caii semnal insulinice
-stimularea gluconeogenezei hepatice

Leptina
-scade eliberarea bazala si stimulata de insulina

Citokine (TNF, IL-1, IL-6)

-scad insulinosecretia pancreatica prin productie crescuta de oxid nitric
-stimuleaza productia de AGL (efect catabolic adipocitar)

Adiponectina
-induce insulinorezistenta prin scaderea fosforilarii receptorului insulinic si a
lipooxidarii musculare

Anomalii hemodinamice
-scaderea nr. de capilare la niv. muschiului scheletic
-cresterea nr. de fibre musculare albe
-anomalii in transportul endotelial de insulina

Complicatiile obezitatii
Bolile cardiovasculare aterosclerotice (1)

Date generale

-cea mai frecventa complicatie

-obezitatea e factor independent de risc ptr bolile cardiovasculare, (studiul Framingham,
vezi fig.)
-raportul talie/sold este cel mai bun predictor; (!) cresterea raportului are consecinte la
femei chiar la un BMI < 25
-studii epidemiologice au aratat ca obezitatea este asociata cu mortalitatea
cardiovasculara: la persoanele cu BMI 35 riscul de eveniment cardiovascular este
de 2-3 ori mai mare si creste cu 30% pentru fiecare 5 unitati peste valorile normale
ale BMI
In plus, un adolescent supraponderal are un risc de 130% de mortalitate cardiovasculara
la maturitate

Complicatiile obezitatii
Bolile cardiovasculare aterosclerotice (2)

60

Modificarea
factorilor de risc
sum(%)

Barbati

40
20
0

Femei

Factori de risc
HDL scazut
Colest. crescut
HTA
Trigliceride
crecute
Hiperglicemie

-20
-40
-60
Scadere
Cresrere
2,25KG 2,25KG

Scadere
Crestere
2,25KG 2,25KG

Wilson P.W. si colab. Arch. Intern. Med.1999;159:1104-1109

7
6
5

risc relativ

risc relativ

Complicatiile obezitatii
Bolile cardiovasculare aterosclerotice (3)

4
3
2
1

7
6
5
4
3
2
1
0
22

0
22,5

23.5

24.5

25

24

27.5

30

BMI

29.5

BMI
T2DM

HTA

Cardiopatie ischemica

T2DM

femei
Willet W. C.si colab. N. Engl J Med 1999; 341:427-434

HTA

Cardiopatie ischemica

barbati

Complicatiile obezitatii
Bolile cardiovasculare aterosclerotice (4)

Mecanisme generale:

- cresterea muncii cardiace ptr perfuzarea unei mase mari de tes. adipos; volumul sanguin,
fractia de ejectie sunt crescute, determinind cresterea masei ventriculare, proces reversibil cu
scaderea in greutate
- efectele aditionale ale: HTA, toleranta alterata la glucoza, dislipidemia (asociate obezitatii)
- hipersecretiei de citokine proinflamatorii: TNF, IL-6, IL-1
- exces de AGL avind drept consecinte hiperinsulinismul si insulinorezistenta
- cresterea concentratiilor plasmatice a factorilor procoagulanti: fibrinogen, PAI-1, factorul VII si
VIII
- scaderea concentratiei plasmatice a factorilor fibrinolitici
particularizare: -insuficienta cardiaca se intilneste de 2 ori mai frecvent, mai ales la sexul
masculin;
-moartea subita este de 5 ori mai frecventa, consecinta a bolii CV sau/si
aritmiilor (mecanism: hiperreactivitatea simpatica)

Complicatiile obezitatii
Hipertensiunea arteriala
Date generale:
-este in relatie directa, progresiva, dependenta de sex, virsta, rasa
-un exces ponderal de 10% determina o crestere tensionala sistolica medie cu 6
mmmHg
-incidenta crescuta la virste sub 55 ani, femei, rasa neagra
- In studiul INTERSALT, exista o corelatie pozitiva intre IMC si presiunea
arteriala , independent de varsta, consumul de alcool, fumat, excretia de
sodiu/potasiu; 30% din cazurile de hipertensiune pot fi atribuite obezitatii, iar
la barbatii cu varsta sub 45 de ani procentul poate ajunge la 60%.
-In Framingham Offspring Study, 78% din cazurile de hipertensiune la barbati si
64% la femei au fost atribuite obezitatii.

Mecanisme patogenice:

Adipokine: hipersecretie de angiotenina si leptina

Factori centrali: hiprreactivitatea axului hipotalamo-hipofizar si hipertonie
vasculara simpatica
Factori metabolici/hemodinamici: volum sanguine crescut, disfunctie
endoteliala, retentie crescuta de Na in tubul contort distal, hiperinsulinemie,
secretie scazuta de factor natriuretic atrial.

Complicatiile obezitatii
Insuficienta pulmonara, Apneea de somn,
Hipertensiunea pulmonara
mecanisme:

cresterea ratei metabolice in obezitate determina crestarea consumului de O2 si a

productiei de CO2, conducind initial la cresterea ventilatiei
reducerea excursiilor toracice
reducerea volumului respirator de rezerva si a capacitatii vitale cu alterarea
raportului ventilatie/perfuzie

consecinte:

hipoxemie si hipercapnie
clinic: somnolenta, letargie, scaderea capacitatii de concentrare, atentiei, memoriei;
forme severe: acidoza lactica)
O scadere in greutate de 10-20 kg poate aduce o imbunatatire semnificativa a
travaliului resopirator (ex: chirurgia bariatrica)

Complicatiile obezitatii
Endocrinopatii (1)

Tiroida
-studiile au aratat valori crescute ale T3 in obezitate, dar cu val. normale ale
TSH si T4; aceasta crestere este probabil consecinta cresterii aportului de
carbohidrati, deoarece nivelul se normalizeaza ca raspuns la restrictia calorica

Functia adrenala

-in 90% din cazuri cu obezitate, raspunsul nocturn al cortisolului la 1mg de

dexametazona este normal; in 10% cazuri de esec a supresiei productiei de
cortizol, acest lucru se obtine la a doua doza de 1 mg de dexamatazona (proba
de 2 zile)
-obezitatea este asociata cu cresterea ratei productiei de cortizol (mecanism
necunoscut) si nivelul urinar al 17HCS, dar paradoxal nivelul seric diurn de
cortizol pare normal si nu s-au observat anomalii in secretia de ACTH

Complicatiile obezitatii
Endocrinopatii (2)

Functia pituitara
-in numeroase studii obezitatea este asociata cu anomalii de secretie a GH.
-raspunsul secretor al GH la stimuli (hipoglicemie, arginina, exercitiu, somn etc.)
este redus in obezitate (mecanism necunoscut), proces reversibil la tratamentul
cu antagonisti colinergici
-administrarea de GH reduce procentul de tes adipos

Functia gonadica

barbati
-obezitatea marcata la barbati (peste 160% din greutatea ideala) conduce la
modificari ale metabolismului testosteronului si estrogenului, obisnuit fara
consecinte clinice
-rata productiei de estrogen (din precursor androgenic) este crescuta, ca si nivelul
estradiolului
-scaderea nivelului testosteronului total este frecventa si pare sa fie secundar
scaderii nivelului SHBG (globuluinei de legare a hormonului sexual), cu
pastrarea unui nivel normal de testosteron liber (insa si acesta din urma poate
scadea in in obezitatea morbida, cu peste 200% din greutatea ideala); expresia
clinica a cestor perturbari este ginecomastia

Complicatiile obezitatii
Endocrinopatii (3)
Functia gonadica
Femei
- obezitatea importanta conduce la cresterea productiei de androgen si a conversiei
periferice a androgenului in estrogen, astfel si la cresterea ratei productiei de
estrogen, si scaderea nivelului SHBG
- aceste modificari pot conduce clinic la oligo/amenoree; multe femei cu acest
simptom au sindrom de ovar polichistic (PCOS) cu anovulatie si
hiperandrogenism ovarian (40% din cele cu PCOS sunt obeze, scaderea in
greutate determinind de multe ori restabilirea menstrei)
- 50-70% din femeile cu PCOS au insulinorezistenta si hiperinsulinism, fapt ce
sugereaza rolul acestora in fiziopatologia ovariana

Complicatiile obezitatii
Litiaza biliara, Neoplazia
Litiaza biliara
-obezitatea conduce la cresterea secretiei biliare de colesterol; consecinte: suprasaturarea
bilei si incidenta crescuta a litiazei coleserolemice
-o persoana cu > 50% peste greutatea ideala are o incidenta de 6 ori mai mare de litiaza
biliara simptomatica
Neoplazia
-riscul de cancer de ficat: riscul relativ este de 2 ori mai mare la barbatii cu BMI 30-34,9 si
de 4,5 ori mai mare la barbatii cu BMI>35
-riscul de cancer de stomac este crescut cu 1,94 ori
- riscul de cancer de rinichi este crescut cu 1,7 ori
- riscul de cancer de esofag este crescut cu 1,6 ori
!efectele obezitatii asupra neoplaziilor tractului gastrointestinal nu este mare la femei vs
populatia normoponderala
-la femei cu BMI >35 riscul relativ de cancer de col uterin este de 2,8 si de cancer de sin
este de 1,7
O parte din aceste neoplazii se pot datora cresterii conversiei androstendionului in estrone la
niv tes adipos al obezilor (mai ales in obezitatea ginoida)
Se pare ca obezitatea este raspunzatoare in SUA de 14% din decesul prin cancer la barbati si
de 20% din decesele prin cancer la femei

Managementul obezitatii (1)

1.
Masuri generale

Dieta
Date generale
-reducerea aportului caloric este esentiala
-rata metabolica creste cu cresterea greutatii la orice nivel de aport caloric:
indivizii mai obezi vor slabi mai rapid decit cei cu o greutate mai
mica, efect dependent de prezenta efortului fizic, functia tiroidiana,
sex, virsta (femeile si cei de virsta avansata au rata metabolica mai
scazuta indiferent de greutate)
-un deficit de 7500 Kcal este predictoriu ptr o reducere in greutate de 1kg.
-o reducere cu 100cal/zi a aportului caloric determina o scadere in greutate
cu aprox 5kg intr-un an.
-un deficit de 1000cal/zi determina o scadere de 1kg/saptamina
-scaderea ratei metabolice din restrictia calorica diminua rata scaderii in
greutatela cei cu dieta constanta
- in general exista 3 categorii de restrictii dietetice:

Managementul obezitatii (2)

V VLCD (very low calorie diets)
--200-400cal, cu proteine (45-70g)derivate din soia, caseina, oua, peste slab, asociate
cu AGN (2g/zi), potasiu, magneziu, vitamine. Contine cantitati mici (30-50g) de
carbohidrati, ptr a minimaliza riscul de cetoza si a reduce scaderea nivelului T3,
-se recomanda obisnuit pe o perioada de 1-2 luni
-scaderea calorica initiala (in prima saptamina) se datoreaza natriurezei si deshidratarii
-posibil efect advers pe reducerea masei slabe;
-aceasta dieta intotdeauna determina o scadere prompta a TA la hipertensivi si a
glicemiei in DZ; scaderea lipidelor plasmatice
-scaderea medie in greutate este de 1,5 Kg/saptamina, insa rata metabolica scade cu
scaderea in greutate
-se recomanda la cei cu peste 130% din greutatea ideala
-contraindicatii: sarcina, IMA recent, boli cerebrovasculare, hepatice, psihiatrice
-complicatii: fatigabilitate, constipatie/diaree, piele uscata, caderea parului, dificultati de
concentrare, tulburari menstruale

Managementul obezitatii (3)

LCD (low calorie diets)
-cu 800-1000 cal/zi
-frecvent recomandata
-in studii, o dieta (1) cu lipide reprezentind 35% din aportul caloric vs o dieta (2)
reprezentind 20% din aportul caloric, a condus la o mai mica scadere a in
greutate, a BMI si a perimetrului taliei; insa dieta 1 a fost mentinuta de 54%
personae fata de dieta 2 care a fost respectata de 20% persoane

Dieta Atkins
-foarte eficace pe termen scurt, dar fara efecte semnificative pe profilul lipidic,
glicemic, TA
- nu este eficace in mentinerea scaderii ponderale pe termen lung
- pe termen lung: boli renele, osoase, cancer intestinal

Managementul obezitatii (4)

Exercitiul fizic

-efecte:
o
potenteaza scaderea in greutate
o
scade insulinorezistenta
o
reduce masa adipoasa intraabdominala
o
limiteaza reducerea masei musculare
o
creste tonusul cardiovascular
o
creste nr transportorilor de glucoza GLUT-4
-complianta pe termen lung este limitata
-efect pozitiv pe mentinerea scaderii in greutate
-indicate ex. fizice dinamice, ce cuprind mai multe grupe musculare (inot,
jogging, tennis, gimnastica)

Managementul obezitatii (5)

Tratamentul farmacologic
Orlistat (Xenical)
-mecanism: inhiba lipaza intestinala; doza 120mg x 3/zi
-efecte: scaderea in greutate, imbunatatirea profilului lipidic, scaderea riscului CV
-scaderea in greutate este in medie de 5-15 Kg
-fara efecte sistemice, dar necesita suplimentare de vitamine liposolubile
-edfecte adverse digestive: malabsortie, steatoree, flatulenta etc.
-intr-un trial de 2 ani scaderea in greutate a fost in primul an de 8,7 kg vs 5,8 kg
doar pe dieta, si cu mentinerea relativa a greutatii in al doilea an (recistig
ponderal de 3,2 kg vs 5,6 pe placebo)

Managementul obezitatii (6)

Tratamentul farmacologic

Alte terapii medicamentoase

Metforminul in T2DM; scade apetitul
Hormoni tiroidieni, cu mentiunea ca favorizeaza scaderea masei slabe si creste riscul de
complicati hipertiroidiene

Managementul obezitatii (7)

Tratamentul chirurgical
Indicatii:
1. IMC> 40 kg/m2
2. IMC> 35 kg/m2 , in prezenta complicatiilor obezitatii
3. insuccesul metodelor farmacologice dupa 1an
4. existenta unor comorbiditati severe (apnee obstruciva de somn, esofagita de reflux
severa etc) ce impun scadere rapida in greutate
5. nonalcolici, fara boli psihiatrice

Metode
Bypass jejunoileal: a fost abandonat, dat ratei crescute de complicatii (7% cazuri)insuficienta hepatica, ciroza, malnutitie proteica, deficiente vitaminice, litiaza biliara,
nefrolitiaza
o Reducerea capacitatii stomacale (gastroplasty, gastric banding, and gastric bypass
surgery)
o Roux-en-Y gastric bypass: recomandat la cei cu IMC > 40 kg/m2 sau cu IMC>35
kg/m2 in prezenta comobordiditatilor (DZ, HTA, artrita), success in 80% cazuri

Managementul obezitatii (8)

Tratamentul chirurgical

Managementul obezitatii (9)

Tratamentul chirurgical
SOS: Swedish Obese Subjects study
( Efectul scaderii masive in greutate asupra incidentei cumulative
a diabetului, dislipidemiei, hipertensiunii arteriale)
METODE: Doua grupuri de pacienti (cu grad al obezitatii similar) cu
obezitate severa (BMI= 41,0 4,6):
- 845 tratament chirurgical bariatric (CB)
- 845 tratatament conventional (TC)
REZULTAT: Scaderea in greutate, apreciata dupa 2 ani de (la) tratament:
- 28 15 Kg la grupul CB
- 0,5 8,9 Kg la grupul TC

Managementul obezitatii (10)

Tratamentul chirurgical
Efectele tratamentului chirurgical (RYGBP) cu derivatie biliopancreatica la pacienti cu obezitate morbida

Pacienti
Obezi
Diabetici
( n = 11)
Obezi IGT
( n = 5)
Obezi NGT
( n = 8)

BMI (Kg/m )

GREUTATE (Kg)

MASA GRASA
(Kg)

53,2

29,2

143,3

77,8 60,9

22,6

52,2

30,7

125,7

74,4

60,6

19,8

46,6

28,4

124,9

77,9

59,3

22,3

Greco AV et al: Diabetes 2002; 51:144-151

V MULUMESC!