D 2

NICOLAE HNCU
GABRIELA ROMAN
IOAN ANDREI VEREIU
DIABETUL ZAHARAT, NUTRIIA I BOLILE METABOLICE

TRATAT 2
Prof. univ. dr. Nicolae Hncu Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Catedra de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Membru titular al Academiei de tiine Medicale din Romnia Conf. dr. Ioan Andrei Vereiu Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Catedra de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Conf. dr. Gabriela Roman Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Catedra de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei HNCU, NICOLAE

Diabetul zaharat, nutriia i bolile metabolice / Nicolae Hncu, Gabriela Roman, Ioan Andrei Vereiu. - Cluj-Napoca: Echinox, 2010 - 3 vol. Bibliogr. Index. Vol. 2. - 2010. - ISBN 978-606-512-030-3 I. Roman, Gabriela II: Vereiu, Ioan Andrei 616.379-008.64
ISBN 978-606-512-026-6 Vol. 2. - 2010. - ISBN 978-606-512-030-3 Nicolae Hncu, Ioan Andrei Vereiu, Gabriela Roman, 2010
NICOLAE HNCU
GABRIELA ROMAN
IOAN ANDREI VEREIU
DIABETUL ZAHARAT, NUTRIIA I BOLILE METABOLICE

COLABORATORI: Cornelia Bala, Anca Cerghizan, Adriana Rusu, Cristina Ni, Alin tirban, Lorant Szentagotai
TRATAT 2
Editura Echinox, Cluj-Napoca, 2010
Cules: autorii Tehnoredactare i design: MGV Transilvania Aprut 2010; Bun de tipar: 2010 Format: 70x100/16. Coli de tipar: 50 Editura ECHINOX str. Traian Grozvescu nr. 12 400305 Cluj-Napoca www.edituraechinox.ro
Motto: Orice act medical trebuie s se bazeze pe cunotin, contiina i contiinciozitate.
PREFAA
Elaborarea unui tratat ntr-o specialitate este posibil cnd un grup profesional atinge o expertiz corespunztoare, dublat de curajul extrovertirii ei. Colectivul nostru a dobndit ambele condiii, astfel nct, continund benefica aciune de a publica monografii, am decis elaborarea primului Tratat complet al specialitii diabet, nutriie, boli metabolice. Tratatul este n primul rnd un concept, validat apoi ntr-o sintez teoretic i practic, bazat pe o ndelungat experien clinic. El este necesar pentru c sintezele conceptuale, ntr-o specialitate att de dinamic, devin obligatorii pentru cei ce i asum rolul de protagoniti. O meniune special facem pentru excepionala contribuie adus de mai tinerele colege: Cornelia Bala, Anca Cerghizan, Cristina Ni i Adriana Rusu. Ele au asigurat nu doar sisifica munc de secretariat, dar au conceput i redactat un numr impresionant de capitole. Cuantificarea efortului lor, nemenionat n CV-uri, aparine moralei profesionale. Mulumim domnului Sorin Teglas (Director MGV Transilvania) i domnului Eugen Pop (Director Editura Echinox), care ne-au ntmpinat entuziasmul cu o lucid flexibilitate, caracteristic profesionalismului de nalt clas. Misiunea Tratatului este s contribuie la optimizarea actului medical din specialitatea noastr i, prin aceasta, la sntatea celor pe care i ngrijim. Ce poate fi mai nobil dect o atare misiune? Nicolae Hncu Gabriela Roman Ioan Andrei Vereiu I
Cluj Napoca Iulie, 2010
LISTA DE ABREVIERI
A1c/HbA1c ACC ADA ADN AGE AGL AHA ALT AMPK Apo A Apo B AST BCV CA CETP DHA DLP DPP-4 DXA DZ EASD EMEA EPA ESC FDA G GB GLP-1 GLUT-4 HDL HOMA hsCRP HTA IC Hemoglobina glicozilat/glicat American College of Cardiology American Diabetes Association Acid dezoxiribonucleic Advanced glycemic end-products Acizi grai liberi American Heart Association Alanin aminotransferaz Activated protein kinase Apolipoproteina A Apolipoproteina B Aspartat aminotransferaza Boala cardiovascular Circumferina abdominal Cholesterol ester transfer protein Docosahexaenoic acid Dislipidemia Dipeptidil peptidaza 4 Absorbtiometrie dual cu raze X Diabet zaharat European Association for the Study of Diabetes Agenia European a Medicamentului Acid eicosapentaenoic European Society of Cardiology Food and Drug Administration Greutatea Glicemia bazal Glucagon like peptide-1 Glucose transporter-4 High density lipoprotein Homeostasis model assessment High sensitivity C reative protein Hipertensiunea arterial Interval de confiden III
ICAM-1 IDF IECA IFN- IGF 1 IL IMC IR IRS LCAT LDL c Lp (a) MCP 1 mTOR MUFA NAFLD NASH NCEP ATP NHANES NHLBI OMS OSV PAI-1 PI3k PPAR PUFA RCM RCV ROS SAS SASO SMET/SM SOP/SOPC TAD TAS
Inter-Cellular Adhesion Molecule-1 International Diabetes Association Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei Interferon- Insulin-like growth factor 1 Interleukina Indice de mas corporal Insulinorezistena Insulin receptor substrate Lecithin cholesterol acyl transferase Low density lipoprotein Lipoproteina(a) Monocyte chemotactic factor 1 Mammalian target of rapamicin Mono-unsaturated fatty acids Non-alcoholic fatty liver disease Non-alcoholic stteatohepatitis National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel National Health and Nutrition Examination Survey National Heart, Lung, and Blood Institute Organizaia Mondial a Sntii Optimizarea stilului de via Plasminogen Activator Inhibitor-1 Phosphoinositide 3-kinases Peroxisome proliferator-activated receptors Poli-unsaturated fatty acids Risc cardiometabolic Risc cardiovascular Reactive oxigen species Sindromul de apnee n somn Sindromul de apnee n somn de tip obstructiv Sindromul metabolic Sindromul ovarelor polichistice Tensiunea arterial diastolic Tensiunea arterial sistolic IV
TG TNF- TSH TZD VAT VCAM-1 VLDL
Trigliceride Tumor necrosis factor- Thyroid-stimulating hormone Tiazolidindione Visceral fat area Vascular cell adhesion molecule-1 Very low density lipoprotein
CUPRINS
PARTEA NTI: INTRODUCERE N NUTRIIE I BOLILE METABOLICE 1. Nutriia i bolile metabolice: definire, particulariti, importan Nicolae Hncu 2. Fiziologia nutriiei; principalele ci metabolice Mariana Coca, Cornelia Bala 3. Metode de investigaie n nutriie i bolile metabolice Cornelia Bala 4. Stilul de via i bolile metabolice Nicolae Hncu, Adriana Rusu, Cornelia Bala 5. Genetica, epigenetic n nutriie i bolile metabolice Silvia Iancu 6. Educaia terapeutic n bolile metabolice populaionale Cornelia Bala 7. Aspecte psihosociale n nutriie i bolile metabolice Cornelia Bala, Andreia Mocanu 8. Epidemiologie, trialuri clinice i statistic medical Ioan Andrei Vereiu PARTEA A DOUA: NUTRIIA OMULUI SNTOS I BOLNAV 9. Nutriia: generaliti i cadru nozologic Gabriela Roman, Silvia tefania Iancu 10. Bazele teoretice ale nutriiei Gabriela Roman, Adriana Fodor, Gabriela Ghimpeeanu, Lorant. Szentagotai, Lcrmioara Moldovan 11. Comportamentul alimentar Andreia Mocanu, Gabriela Roman 12. Tulburri de nutriie Gabriela Ghimpeeanu 13. Terapia medical nutriional (dietoterapia) Gabriela Roman, Ancua Marian, Adriana Fodor, Livia Duma, Mirela Florea, Lcrmioara Moldovan, Silvia Iancu, Georgeta Inceu PARTEA A TREIA: OBEZITATEA 14. Nozologie, taxonomie, istoric, importana: obezitatea o problem de sntate public Nicolae Hncu 15. Epidemiologie, epidemia de obezitate Gabriela Roman 16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie Cornelia Bala 17. Tablou clinic i paraclinic, forme clinice Cornelia Bala 18. Riscurile obezitii, complicaii, comorbiditate Cornelia Bala 19. Screening, diagnostic, evaluare Nicolae Hncu 20. Abordarea n practic; strategia general triada ngrijirii Nicolae Hncu 21. Managementul clinic al controlului ponderal Gabriela Roman, Nicolae Hncu 22. Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditiilor Cornelia Bala 23. Eficien, beneficii, riscuri i dificulti n controlul ponderal Nicolae Hncu 24. Profilaxia obezitii Gabriela Roman 25. Aspecte familiale, sociale i organizatorice - impactul economic al obezitii Anca Cerghizan
VII
PARTEA A PATRA: DISLIPIDEMIILE 26. Nozologie, taxonomie, istoric, importana actual: dislipidemiile o problem de sntate public Cristina Ni , Nicolae Hncu 27. Epidemiologia dislipidemiilor Cristina Ni 28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor Cristina Ni 29. Tabloul clinic i formele clinice ale dislipidemiilor Cristina Ni, Nicolae Hncu 30. Riscurile dislipidemiilor, complicaii, comorbiditi Cristina Ni, Nicolae Hncu 31. Screeningul, diagnosticul i evaluarea dislipidemiilor Cristina Ni, Nicolae Hncu 32. Strategia abordrii n practic a dislipidemiilor: triada ngrijirii Cristina Ni, Nicolae Hncu 33. Managementul clinic al dislipidemiilor Cristina Ni, Nicolae Hncu 34. Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditiilor dislipidemiilor Cristina Ni 35. Eficiena, beneficii i bariere n controlul dislipidemiilor Cristina Ni, Nicolae Hncu 36. Dislipidemia i cardiologia preventiv Cristina Ni 37. Persoana cu dislipidemie n viaa real: aspecte economico-organizatorice Cristina Ni, Nicolae Hncu PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC 38. Nozologia i importana sindromului metabolic Nicolae Hncu 39. Epidemiologia sindromului metabolic Nicolae Hncu 40. Etiopatogeneza sindromului metabolic Cornelia Bala, Cristina Ni 41. Riscurile sindromului metabolic i asociaii morbide Anca Cerghizan 42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare practic: screening, diagnostic, evaluare i predicie Nicolae Hncu 43. Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice Nicolae Hncu PARTEA A ASEA: NUTRIIA, BOLILE METABOLICE I RISCUL CARDIOVASCULAR 44. Definirea termenilor, importan, epidemiologia riscului cardiovascular Cristina Ni, Nicolae Hncu 45. Bazele metabolice ale aterogenezei Alin tirban 46. Nutriia riscul cardiovascular/cardiometabolic Anca Cerghizan 47. Abordarea n practic a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte profilactice Nicolae Hncu, Cristina Ni, Adriana Rusu
VIII
PARTEA A APTEA: NUTRIIA, BOLILE METABOLICE I CANCERUL 48. Nutriia i cancerul 48.1. Carcinogeneza i nutriia Nicolae Hncu, Adriana Rusu 48.2. Factori nutriionali n diferite forme de cancer Lorant Szentagotai 49. Obezitatea, sindromul metabolic i cancerul Nicolae Hncu, Adriana Rusu, Cristina Ni 50. Diabetul zaharat i cancerul Nicolae Hncu, Adriana Rusu, Cristina Ni 51. Aspecte profilactice i terapeutice Nicolae Hncu, Cristina Ni, Adriana Rusu PARTEA A OPTA DIABETUL ZAHARAT: NOZOLOGIE, ETIOPATOGENEZ, TABLOU CLINIC, DIAGNOSTIC, COMPLICAII Mesaj internaional: Rolul lui Nicolae Paulescu n descoperirea insulinei- Alberto de Leiva (Spania) 52. Nozologie, taxonomie, istoric, importana actual: diabetul zaharat, o problem de sntate public Nicolae Hncu 53. Epidemiologia diabetului zaharat i a complicaiilor sale Ioan Andrei Vereiu 54. Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia diabetului zaharat Alin tirban 55. Screening-ul i diagnosticul Nicolae Hncu 56. Tablou clinic, tipuri clinice Ioan Andrei Vereiu, Gabriela Roman 57. Particularitile diabetului zaharat n diferite circumstane clinice, sociale i religioase Gabriela Roman 58. Complicaiile acute Monica Negrean 59. Complicaiile cronice: sistematizare i etiopatogenez Nicolae Hncu, Cristina Ni, Alin tirban 60. Retinopatia i alte afectri oculare Silvia Iancu 61. Nefropatia diabetic i alte afectri renale Silvia Iancu 62. Neuropatia diabetic Ioan Andrei Vereiu, Georgeta Inceu 63. Piciorul diabetic Ioan Andrei Vereiu 64. Hipertensiunea arterial i i diabetul zaharat Ioan Andrei Vereiu 65. Dislipidemiile i diabetul zaharat Cristina Ni 66. Obezitatea, sindromul metabolic i diabetul zaharat Gabriela Roman, Nicolae Hncu 67. Complicaiile cardiovasculare ale diabetului zaharat Ioan Andrei Vereiu, Alin tirban 68. Steatohepatita non-alcoolic i alte hepatopatii Adriana Fodor 69. Disfunciile sexuale la brbai i femei Vasile Coca ? 70. Tulburrile de somn Adriana Rusu 71. Alte complicaii i asociaii morbide: dermatologice, buco-dentare, pulmonare, afectarea
IX
osteo-articular i muscular, boli imunologice, HIV; problematica infeciilor la persoanele diabet zaharat Cornelia Bala 72. Tulburri de comportament alimentar Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman 73. Depresia i alte probleme psihiatrice Cornelia Bala 74. Aspecte psihologice Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman PARTEA A NOUA: NGRIJIREA PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT 75. Triada ngrijirii, controlul multifactorial, intensiv i precoce Nicolae Hncu, Cristina Ni 76. Optimizarea terapeutic a stilului de via Gabriela Roman 77. Insulina i insulinoterapia Nicolae Hncu, Ioan Andrei Vereiu 78. Pompele de insulin Gabriela Roman 79. Sulfonilureicele i glinidele Gabriela Roman, Cornelia Bala 80. Biguanidele Gabriela Roman, Nicolae Hncu 81. Tiazolidindionele Anca Cerghizan 82. Incretinele Cristina Ni, Nicolae Hncu 83. Inhibitorii alfa glucozoxidazei Livia Duma 84. Alte antihiperglicemiante: amylin, inhibitorii SGLT-2 (sodium-glucose transporter 2), colesevelam Cornelia Bala 85. Transplantul de pancreas i celule beta Silvia Iancu 86. Tratamente alternative Vasile Coca 87. Perspective terapeutice Adriana Fodor 88. Educaia terapeutic Cornelia Bala 89. Monitorizarea curent, automonitorizarea, autocontrolul i monitorizarea glicemic continu; evaluarea periodic Gabriela Roman, Mihaela Gribovschi 90. Strategia abordrii persoanelor cu diabet zaharat: abordarea imediat i abordarea continu Nicolae Hncu 91. Controlul glicemic n diabetul zaharat tip 1 Ioan Andrei Vereiu 92. Controlul glicemic n diabetul zaharat tip 2 Nicolae Hncu 93. Controlul glicemic n diabetul zaharat i sarcin Gabriela Roman 94. Controlul glicemic n tipurile specifice Anca Cerghizan 95. Particularitile controlului glicemic n diferite circumstane clinice, sociale i religioase Gabriela Roman 96. Medicamente i hormoni care influeneaz glicemia Anca Cerghizan 97. Managementul clinic al complicaiilor acute Alin tirban, Monica Negrean
98. Managementul clinic al retinopatiei Silvia Iancu 99. Managementul clinic al nefropatiei Silvia Iancu 100. Managementul clinic al neuropatiei Ioan Andrei Vereiu 101. Managementul clinic al piciorului diabetic Ioan Andrei Vereiu 102. Controlul tensional n diabetul zaharat Ioan Andrei Vereiu 103. Controlul lipidic n diabetul zaharat Cristina Ni, Nicolae Hncu 104. Controlul ponderal n diabetul zaharat- Gabriela Roman, Nicolae Hncu 105. Controlul hemoreologic Ioan Andrei Vereiu 106. Managementul clinic al complicaiilor cardiovasculare Ioan Andrei Vereiu, Alin tirban, Monica Negrean 107. Managementul clinic al steatohepatitei non-alcoolice Adriana Fodor 108. Managementul clinic al disfunciei erectile i sexuale Vasile Coca 109. Managementul clinic al tulburrilor de somn Adriana Rusu 110. Managementul clinic al altor complicaii i asocieri morbide Cornelia Bala 111. Imunoprofilaxia Adriana Fodor 112. Managementul clinic al tulburarilor de comportament alimentar Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman 113. Managementul clinic al depresiei i al altor probleme psihiatrice Cornelia Bala 114. Suportul psihologic i ambiental; drepturile i obligaiile persoanei cu diabet zaharat Cornelia Bala 115. Eficiena i beneficiile ngrijirii Cornelia Bala 116. Aderena i compliana la tratament Cornelia Bala 117. Diabetologia preventiv: prevenirea diabetului zaharat, cardiologia preventiv i diabetul zaharat, consultul genetic pentru diabetul zaharat tip 1 Cornelia Bala 118. Aspecte economice, organizatorice i comunitare ale asistenei diabetologice; Programul Naional de diabet zaharat i aspecte legislative Anca Cerghizan 119. Rolul tehnologiei informatizate n asistena diabetologic Anca Cerghizan 120. Persoana cu diabet zaharat n viaa real: dificulti i bariere n abordarea persoanelor cu diabet zaharat Cornelia Bala PARTEA A ZECEA: HIPOGLICEMIILE 121. Nozologie, taxonomie, importan; hipoglicemiile i calitatea vieii Cornelia Bala 122. Epidemiologia hipoglicemiilor Cornelia Bala 123. Patogeneza i fiziopatologia hipoglicemiilor; factori de risc i riscurile hipoglicemiilor Cornelia Bala 124. Forme clinice, diagnostic Cornelia Bala
XI
125. Abordarea practic a persoanelor cu hipoglicemie Cornelia Bala 126. Managementul clinic al hipoglicemiilor Cornelia Bala 127. Prevenirea hipoglicemiilor Cornelia Bala PARTEA A UNSPREZECEA 128. Hipolipidemiile Cristina Ni 129. Hiperuricemia/guta Livia Duma 130. Patologia fierului i cuprului Adriana Fodor 131. Patologia: calciu, magneziu, minerale Adriana Rusu 132. Porfiriii Livia Duma 133. Erori nnscute de metabolism Adriana Fodor 134. Echilibrul hidroelectrolitic i acido-bazic Adriana Fodor
XII
CUPRINS VOLUMUL 2
PREFA ......................................................................................................I LISTA DE ABREVIERI ............................................................................III PARTEA A TREIA: OBEZITATEA ...........................................................1 14. Nozologie, taxonomie, istoric, importana: obezitatea o problem de sntate public Nicolae Hncu ...................................2 15. Epidemiologie, epidemia de obezitate Gabriela Roman .....................19 16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie Cornelia Bala ...............25 17. Tablou clinic i paraclinic, forme clinice Cornelia Bala .....................77 18. Riscurile obezitii, complicaii, comorbiditate Cornelia Bala ............104 19. Screening, diagnostic, evaluare Nicolae Hncu ................................130 20. Abordarea n practic; strategia general triada ngrijirii Nicolae Hncu ........................................................152 21. Managementul clinic al controlului ponderal Gabriela Roman, Nicolae Hncu ..........................................................158 22. Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditiilor Cornelia Bala ........................................................193 23.Eficien, beneficii, riscuri i dificulti n controlul ponderal Nicolae Hncu ....................................................................202 24. Profilaxia obezitii Gabriela Roman .................................................211 25. Aspecte familiale, sociale i organizatorice - impactul economic al obezitii Anca Cerghizan ..............................................221 PARTEA A PATRA: DISLIPIDEMIILE ...............................................231 26. Nozologie, taxonomie, istoric, importana actual: dislipidemiile o problem de sntate public Cristina Ni , Nicolae Hncu ...............................................................232 27. Epidemiologia dislipidemiilor Cristina Ni .....................................251 28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor Cristina Ni .........................................................................................261 29. Tabloul clinic i formele clinice ale dislipidemiilor Cristina Ni, Nicolae Hncu ...............................................................275 30. Riscurile dislipidemiilor, complicaii, comorbiditi Cristina Ni, Nicolae Hncu ...............................................................291 XIII
31. Screeningul, diagnosticul i evaluarea dislipidemiilor Cristina Ni, Nicolae Hncu ...............................................................329 32. Strategia abordrii n practic a dislipidemiilor: triada ngrijirii Cristina Ni, Nicolae Hncu ....................................349 33. Managementul clinic al dislipidemiilor Cristina Ni, Nicolae Hncu ......................................................................................351 34. Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditiilor dislipidemiilor Cristina Ni ..............................................................415 35. Eficiena, beneficii i bariere n controlul dislipidemiilor Cristina Ni, Nicolae Hncu ...............................................................418 36. Dislipidemia i cardiologia preventiv Cristina Ni ........................425 37. Persoana cu dislipidemie n viaa real: aspecte economicoorganizatorice Cristina Ni, Nicolae Hncu ....................................443 PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC ...........................451 38. Nozologia i importana sindromului metabolic Nicolae Hncu ......................................................................................452 39. Epidemiologia sindromului metabolic Nicolae Hncu ....................466 40. Etiopatogeneza sindromului metabolic Cornelia Bala, Cristina Ni .........................................................................................475 41. Riscurile sindromului metabolic i asociaii morbide Anca Cerghizan ....................................................................................495 42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare practic: screening, diagnostic, evaluare i predicie Nicolae Hncu ......................................................................................507 43. Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice Nicolae Hncu ...................................................521 PARTEA A ASEA: NUTRIIA, BOLILE METABOLICE I RISCUL CARDIOVASCULAR ..............................................................................549 44. Definirea termenilor, importan, epidemiologia riscului cardiovascular Cristina Ni, Nicolae Hncu ...................................550 45. Bazele metabolice ale aterogenezei Alin tirban ..............................571 46. Nutriia riscul cardiovascular/cardiometabolic Anca Cerghizan ...................................................................................595 XIV
47. Abordarea n practic a riscului cardiovascular/ cardiometabolic; aspecte profilactice Nicolae Hncu, Cristina Ni, Adriana Rusu ................................................................618 PARTEA A APTEA: NUTRIIA, BOLILE METABOLICE I CANCERUL .............................................................................................657 48. Nutriia i cancerul ...............................................................................658 48.1. Carcinogeneza i nutriia Nicolae Hncu, Adriana Rusu.........658 48.2. Factori nutriionali n diferite forme de cancer Lorant Szentagotai ......................................................................672 49. Obezitatea, sindromul metabolic i cancerul Nicolae Hncu, Adriana Rusu, Cristina Ni .................................................................693 50. Diabetul zaharat i cancerul Nicolae Hncu, Adriana Rusu, Cristina Ni .........................................................................................714 51. Aspecte profilactice i terapeutice Nicolae Hncu, Cristina Ni, Adriana Rusu ................................................................731 INDEX ALFABETIC ...............................................................................771
XV
LIST AUTORI
Nicolae Hncu
Profesor Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Medic primar DNBM Centrul Medical Unirea Cluj-Napoca
Cristina Ni
Asistent Universitar Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeean de Diabet, Nutriie, Boli metabolice Cluj-Napoca
Gabriela Roman
Confereniar Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeean de Diabet, Nutriie, Boli metabolice Cluj-Napoca
Anca Cerghizan
Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeean de Diabet, Nutriie, Boli metabolice Cluj-Napoca
Adriana Rusu
Medic specialist DNBM Centrul Clinic Judeean de Diabet, Nutriie, Boli metabolice Cluj-Napoca
Ioan Andrei Vereiu

Confereniar Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Centrul Clinic Judeean de Diabet, Nutriie, Boli metabolice Medic primar DNBM Medic primar Medicin intern Medic specialist Cardiologie Cluj-Napoca
Alin tirban
Clinic for Internal Medicine, Endocrinology and Diabetology Hospital Bielefeld Center, Germany
Cornelia Bala
ef de lucrri Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeean de Diabet, Nutriie, Boli metabolice Cluj-Napoca
Lorant Szentagotai
Medic primar Medicin de familie Casa Teodora Cluj-Napoca
XVI
PARTEA A TREIA OBEZITATEA

Cuprins
14. Nozologie, taxonomie, istoric, importana: obezitatea o problem de sntate public 15. Epidemiologia obezitii 16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie 17. Tablou clinic i paraclinic, forme clinice 18. Riscurile obezitii, complicaii, comorbiditate 19. Obezitatea: Screening, diagnostic, evaluare, obiectivele ngrijirii 20. Abordarea n practic; strategia general triada ngrijirii 21. Managementul clinic al controlului ponderal 22. Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditii 23. Eficien, beneficii, riscuri i dificulti n controlul ponderal 24. Profilaxia obezitii 25. Aspecte familiale, sociale i organizatorice - impactul economic al obezitii
Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public
14. NOZOLOGIE, TAXONOMIE, ISTORIC, IMPORTAN; OBEZITATEA O PROBLEM DE SNTATE PUBLIC

Nicolae Hncu
Definiia obezitii este: boal caracterizat prin acumulare excesiv de grsime n corp, ntr-o proporie care este periculoas pentru sntate( Grupul de Experi OMS). Comitetul de Experi OMS recomand pentru msurarea elementului clinic caracteristic al bolii (creterea ponderal) doi parametri antropometrici: indicele de mas corporal (IMC) i circumferina abdominal (CA). Obezitatea se clasific n funcie de valorile IMC i ale CA, acestea definind i riscul comorbiditii, n special patologia cardiovascular. Importana obezitii rezult din multiplele probleme pe care ea le ridic, n faa medicinii i societii. Acestea sunt sistematizate n urmtoarele dou aspecte: amploarea impactului i complexitatea ameliorrii lui. Impactul obezitii se refer la trei aspecte majore: impactul individual, populaional, sociocultural i organizatoric. Controlul ponderal fiind multifactorial determinat, obinerea lui presupune aciuni complexe. Conform recomandrilor OMS, ele vizeaz: prevenirea creterii ponderale, meninerea greutii, managementul comorbiditilor i scderea ponderal. Profilaxia obezitii include trei tipuri de programe: primare, secundare i teriare, care ar trebui aplicate la aduli, la copii i tineri i la persoanele cu diabet zaharat.
Cuprins
14.1. Nozologie 14.2. Taxonomie 14.3. Istoric 14.4. Importana obezitii 14.5. Aspecte organizatorice; Declaraia de la Milano i Programul Naional de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice
14.1.NOZOLOGIE Definiia tradiional (convenional) a obezitii este: boala caracterizat prin acumulare excesiv de grsime n corp, ntr-o proporie care este periculoas pentru sntate. Aceasta aparine grupului de Experi OMS [1] care precizeaz c acumularea i distribuia esutului adipos n organism sunt variate, fiind nsoite de diferite consecine asupra sntii. Definiia modern a obezitii este: boala neurochimic cronic i recurent [2, 3], caracterizat prin: Etiologie cunoscut, respectiv dezechilibrul dintre input-ul i outputul energetic. Patogenez ce recunoate perturbarea sistemelor feed-back ale ingestiei alimentare, cuprinznd leptina, neurochimia creierului (ex. serotonina) i alte componenete ale sistemului neuroendocrin. Descrierea morfopatologic tipic a hipertrofiei i hiperplaziei adipocitare, cu acumulare de esut adipos care explic creterea greutii corporale. Modificri fiziopatologice induse de produii secretai de adipocite: citokine, peptide inflamatorii, angiotensinogen i substane procoagulante. Asocierea cu alte boli, dintre care cele mai importante ar fi: DZ, hipertensiunea, DLP, cardiopatia ischemic, apneea de somn i unele forme de cancer Posibilitatea corectrii prin tehnici speciale a dezechilibrului energetic, astfel nct ingestia de energie s fie mai mic dect consumul energetic. Ambele definiii consider obezitatea ca o boal, spre deosebire de alte opinii, conform crora, ea nu este recunoscut ca o entitate [4]. Aceast disput conceptual are conotaii foarte importante viznd: 1. abordarea n practica medical; 2. prescrierea medicamentelor; 3. rambursarea cheltuielilor pentru ngrijirea ei; 4. poziionarea n curiculele universitare.
Cadrul 14.1. Opinia noastr: obezitatea este o boal multifactorial, cronic i agresiv, caracterizat prin acumulare de esut adipos n exces, avnd un impact individual, populaional, socio-economic i cultural impresionant, motiv pentru care este considerat ca o serioas problem de sntate public. Acest punct de vedere a fost publicat de noi n repetate rnduri pn acum [5-7]. n acest sens, a fost lansat i Ghidul pentru managementul obezitii i supraponderii la aduli care reprezint poziia oficial a Asociaiei Romne pentru Studiul Obezitii [8]. O definiie complet trebuie s opereze i cu elemente cantitative. n cazul obezitii, acestea vizeaz cuantificarea creterii ponderale, adic msurarea elementului clinic caracteristic al bolii. Comitetul de Experi OMS [1] recomand pentru aceasta doi parametrii antropometrici: indicele de mas corporal (IMC) i circumferina abdominal (CA) sau talia, cum este cunoscut ntr-un limbaj mai larg. IMC este definit prin raportul dintre greutatea corporal (msurat n kilograme) i ptratul nlimii (msurat n metri): o IMC= G (kg) / 2 (m2) CA se msoar la subiectul aflat n ortostatism prin aplicarea bandeletelor gradate (sau a centimetrului de croitorie) la jumtatea distanei dintre rebordul costal i creasta iliac, pe linia axilar medie. Prin aceti parametri obezitatea se definete dac: IMC 30 kg/m2 sau CA 94 cm la brbai i 80 cm la femei IMC este considerat ca un instrument foarte util pentru estimarea prevalenei populaionale a obezitii, n timp ce circumferina abdominal ofer date referitoare la esutul adipos abdominal, eventualitate n care CA are valorile menionate. Ele reflect, de fapt, acumularea intra-abdominal de esut adipos care se nsoete de marile riscuri ale obezitii. Aceast semnificaie a circumferinei abdominale, explic de ce este folosit ca marker al obezitii, alturi de ceilali parametri propui de ATP III pentru identificarea sindromului metabolic [9]. Autorii Raporului OMS precizeaz c IMC i CA nu sunt dect markeri estimativi ai acumulrii de grsime. Pentru cuantificarea fenomenului ar fi necesare msurtori extrem de laborioase, folosite n cercetare, dar 4
inaccesibile practicii curente (detalii n capitolul 3). Un exemplu ar fi cuantificarea esutului adipos intra-abdominal cu ajutorul 1) tomografiei computerizate, 2) rezonanei magnetice nucleare sau 3) impedanei electrice care ofer cele mai fiabile date. Pe de alt parte trebuie precizat c IMC i CA nu sunt ntotdeauna corelate. Exist situaii n care un IMC normal sau crescut, este nsoit de o circumferin larg, ceea ce induce creterea riscului de co-morbiditate. Dac IMC 35kg/m2, valoarea CA nu mai difereniaz riscul care este constant foarte mare. n cazul copiilor i adolescenilor se recomand folosirea diagramelor specifice (detalii n capitolul 19). 14.2. TAXONOMIE n clasificarea obezitii se opereaz de obicei cu criterii antropometrice, anatomice i etiologice. Nu exist un model care s cuprind toate aspectele. Raportul OMS se bazeaz pe valorile IMC i CA, fiind foarte uor de aplicat n practic [1]. Din elementele anatomice [10], cele referitoare la particularitile adipocitelor sunt folosite doar n cercetare, dar criteriile referitoare la distribuia esutului adipos au o importan practic semnificativ. n sfrit, clasificarea etiologic, dei pare ideal, devine inabordabil datorit complexitii investigaiilor necesare. Clasificarea antropometric care se bazeaz pe valorile IMC este redat n tabelul 14.1. n funcie de valorile IMC, corpul este normoponderal (IMC: 18,5- 25 kg/m2), subponderal (IMC<18.5 kg/m2) i supraponderal (IMC 25 kg/m2), acesta cu patru forme: supraponderea, obezitatea gradul I, gradul II i gradul III.
Tabelul 14.1. Clasificarea obezitii n funcie de IMC (dup [1])
IMC (kg/m2) 18.5- 24.9 25.0- 29.9 30.0- 34.9 35.0- 39.9 40
Denumirea Normal Suprapondere Obezitate gradul I Obezitate gradul II Obezitate gradul III (extrem)
n funcie de valorile circumferinei abdominale se poate estima distribuia abdominal a esutului adipos i riscul comorbiditii (riscul cardiovascular) indus de aceasta (tabel 14.2.).
Tabel 14.2. Riscul cardiovascular n funcie de talie i sex (dup [1])
Risc sczut Brbai Femei < 94 cm < 80 cm
Risc probabil 94-101 cm 80-87 cm
Risc cert 102 cm 88 cm
Foarte util este combinarea valorilor IMC cu circumferina abdominal, sub forma propus de grupul de experi de la National Heart Lung and Blood Institute, National Institutes of Helth, Bethesda Md [11], redat n tabelul 14.3. Ea ilustreaz, influena distribuiei abdominale a esutului adipos n determinarea riscului pentru comorbiditi. Astfel, se observ cum la aceleai valori ale IMC, riscul variaz n funcie de valoarea circumferinei abdominale.
Tabel 14.3. Clasificarea obezitii n funcie de IMC i talie (dup [11])
Condiia clinic IMC kg/m2
Riscul bolilor asociate raportat la talie (circumferina abdominal) Brbai: 94-101 cm Femei: 80-87 cm Brbai: 102 cm Femei: 88 cm Nu este demonstrat ++ +++ +++ ++++
Normal Supragreutate Obezitate gradul I Obezitate gradul II Obezitate gradul III (extrem)
18.5-24.9 25-29.9 30.0-34.9 35.0-39.9 40
Nu este demonstrat + ++ +++ ++++
+ moderat; ++ crescut; +++ foarte crescut; ++++ extrem
Clasificarea anatomic opereaz cu dou elemente descriptive [10]: Volumul i numrul adipocitelor, ceea ce permite diferenierea n obezitate hipertrofic i hiperplazic Distribuia esutului adipos prin care se difereniaz: - Obezitatea abdominal, cu depunere predominant abdominal, i obezitatea gluteofemural n care localizarea grsimii este pe 6
fese i coapse - Acumularea localizat de grsime sub forma: lipoamelor, liposarcoamelor i lipodistrofiei Clasificarea etiologic opereaz cu factorii de risc sau etiologici, din care cei mai importani sunt redai n tabelul 14.4. Dificultatea investigrii acestora le limiteaz ns aplicabilitatea clinic.
Tabelul 14.4. Clasificarea etiologic a obezitii (modificat dup [8] i [10])
Obezitatea neuroendocrin
Obezitatea iatrogen Obezitatea prin abandonarea fumatului Obezitatea cauzat de sedentarism sau la ex-sportivi Obezitatea datorat alimentaiei hipercalorice Obezitatea indus de factori psihologici i sociali (stres, tulburri de comportament alimentar) Obezitatea prin factori genetici (etnici) sau congenitali

O clasificare recent sugereaz stadializarea obezitii n funcie de prezena simptomatologiei i/sau a comorbiditii corelate cu obezitatea [12] (tabel 14.5.).
Tabel 14.5. Stadializarea clinic i funcional a obezitii (modificat dup [12])
Stadiul 0 1 2 3 4
Management Identificarea factorilor care contribuie la creterea n greutate. Consiliere privind optimizarea stilului de via n scopul prevenirii creterii suplimentare n greutate. Consiliere privind optimizarea stilului de via n scopul prevenirii creterii suplimentare n greutate. Monitorizarea factorilor de risc. Iniierea terapiei obezitii. Se vor lua n considerare interveniile farmacologice i chirurgia bariatric. Monitorizarea i managementul comorbiditilor. Intensificarea terapiei obezitii. Managementul agresiv al comorbiditilor. Intensificarea terapiei obezitii. ngrijiri paleative: managementul durerii, terapie ocupaional, suport psihosocial.
14.3. ISTORIC Paternitatea cuvntului obezitate este greu de stabilit. n limba latin, ob edo, ob edere nseamn a mnca mult i lacom. De-a lungul anilor, obezitii i-a fost oferit o larg palet interpretativ, perfect ilustrat n mitologie, pictur, sculptur i literatur [6]. Aproape fr excepie, simbolul puterii i frumuseii umane a fost reprezentat prin corpuri care azi sunt etichetate ca obeze. Zeul Quetzalcoatl, Venus din Willendorf, picturile lui Rubens, unele din personajele lui Shakespeare, celebrul Falstaff sau personajul lui Ch. Dickens dup care s-a denumit sindromul Pickwick, sunt doar cteva exemple n acest sens [5]. Mai recent, Gabriel Garcia Marquez i descrie propria hiperfagie consecutiv depresiei cauzat de lipsa de inspiraie n creaie. Ea era urmat de cretere ponderal care accentua depresia i criza scrisului. Tot el se autoironizeaz comentnd: ...jumtate din viaa nu am mncat pentru c nu am avut ce, iar dup aceea pentru c nu am avut voie [13]. Prima monografie asupra obezitii i aparine lui Flemying [14] care considera corpolena extrem ca boal. Babinski, n 1900, descrie primele observaii ale obezitii asociate unor leziuni hipotalamice [15]. n secolul XX, publicaiile asupra obezitii s-au nmulit considerabil, la fel ca unele descoperiri remarcabile. Una din cele mai importante, a fost descrierea obezitii androide i genoide de ctre Vague, n deceniul ase, urmat de demonstrarea modificrilor adipocitare de ctre Hirsch [16] i Bjorntorp [17]. Aceasta a permis elaborarea clasificrilor menionate. Un impuls deosebit n studiul obezitii a fost reprezentat de constituirea, n deceniul opt, a Asociaiei Internaionale pentru Studiul Obezitii (IASO) i, ulterior, a Asociaiei Europene pentru Studiul Obezitii (EASO). n 1985 obezitatea este recunoscut oficial ca boal n unele ri [18], dei atenia care i se acorda nu era pe msura ateptrilor. Descoperirea leptinei n 1994 a marcat un moment important n obezologie [19], urmat de o adevrat leptinomanie [20] care nu a fost foarte fructoas pe plan terapeutic. Este de remarcat descoperirea a numeroase adipokine care au condus la reconsiderarea rolului esutului adipos n patologie [2, 3, 10]. La sfritul deceniului trecut, OMS-ul a constituit International Obesity Task Force (IOTF), al crui rol este de a organiza lupta antiobezitate n lume. n felul acesta, se recunotea c obezitatea a devenit global epidemic. n 8
1998 a fost elaborat Raportul Prevenirea i managementul epidemiei globale de obezitate [1]. Organizarea acestei laborioase aciuni, este coordonat de neobositul i eficientul Ph. James, n calitatea sa de chairman al Grupului de Experi. Rspunznd apelului, EASO se implic oficial prin Declaraia de la Milano, lansat n 1999 i semnat de reprezentanii a 25 de ri, ntre care i Romnia. Profesorul James impulsioneaz i educaia medical continu n acest domeniu sub forma programului SCOPE (Specialized Certificate for Obesity Professionals in Europe), lansat n anul 2003. n comitetul de experi internaionali al acestui Program au fost cooptai Gabriela Roman i N. Hncu. n sfrit, n anul 2004, experii IOTF public Raportul asupra obezitii copiilor i tinerilor, semnalnd c aceasta reprezint o criz a sntii publice [21]. n ara noastr, primele cercetri asupra obezitii aparin lui I. Pavel, D. Sdrobici i C. Dumitrescu care, n anul 1967, public prima monografie n acest domeniu, ca rezultat al experienei acumulate la Centrul Antiobezitate nfiinat n 1961, pe lng Centrul Antidiabet din Bucureti. Acest Centru era prioritar pe plan mondial. Ulterior, contribuii importante au adus: I. Mincu, V. Gligore, I. Creeanu, D. Lacata. Una dintre acestea a fost Centrul Antidiabet i Antiobezitate nfiinat la Cluj-Napoca n 1963 de ctre V. Gligore. n 1983, Mincu i Hncu public o monografie asupra obezitii [5] n care se subliniaz importana acesteia : Dac obezitatea ar afecta doar condiia estetic uman, n mod nendoielnic ea ar fi rmas n subsidiarul preocuprilor medicale. Din nefericire, ea are dramatice implicaii i afecteaz profund condiia biologic a omului. Analiza, chiar sumar, a unor statistici autohtone sau strine, ne relev cu pregnan agresivitatea bolii [5]. Afirmaia, fcut cu 27 de ani n urm, este confirmat n totalitate de realitatea actual. n anul 1992, se constituie la Cluj-Napoca, Asociaia Romn pentru Studiul Obezitii (ARSO), care impulsioneaz considerabil interesul pentru obezitate. Primul preedinte a fost ales profesorul C. Dumitrescu. n anul urmtor, ARSO se afiliaz la IASO. Romnia devenea astfel prima ar esteuropean primit n naltul organism tiinific, reprezentanii si devenind chiar membrii ai Board-ului. Ulterior, prin reorganizarea EASO, preedintele ARSO (profesorul N. Hncu din 1997), a devenit membru al Board-ului European i mai trziu, membru al European Obesity Task Force. n aceast calitate a participat la elaborarea primului Ghid European de Obezitate, 9
publicat n anul 2004 [22]. Sub egida ARSO, se organizeaz cercetri epidemiologice care confirm epidemia obezitii n Romania. Primul congres naional de obezitate a avut loc la Cluj-Napoca n anul 2001, urmat de cel de al doilea, la Iai n aprilie 2003. Menionm i alte realizri, ntre care, publicarea n anul 2001 a ghidului de obezitate, sub forma Recomandri pentru managementul obezitii i supraponderii la aduli [8]. Tot n anul 2001 apare lucrarea profesorului I. Popa i colaboratorii Obezitatea copilului i esutul adipos. Este o excelent monografie, una din primele din lume care subliniaz gravitatea fenomenului la copii. n anul 2004, doamna Profesor Mariana Graur, continund tradiia colii ieene, public, mpreun cu colectivul pe care l conduce, exhaustiva monografie Obezitatea, ca un corolar al preocuprilor n acest domeniu. 14.4. IMPORTANA OBEZITII Importana obezitii rezult din multiplele probleme pe care ea le ridic n faa medicinii i societii. Acestea sunt sistematizate n dou mari aspecte: amploarea impactului i complexitatea ameliorrii lui. 14.4.1. Amploarea impactului Impactul obezitii se refer la trei aspecte majore: impactul individual; impactul populaional; impactul socio-cultural i organizatoric. IMPACTUL INDIVIDUAL Impactul individual const n: 1) scderea speranei de sntate, n special datorit co-morbiditilor pentru care obezitatea este un factor de risc major: diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, cardiopatia ischemic, anumite forme de cancer; 2) consecine negative asupra vieii personale (reacii emoionale negative, discriminare social, afectarea relaiilor interpersonale) 3) scderea dramatic a calitii vieii; 4) reducerea speranei de via. Intensitatea impactului depinde de gradul i durata obezitii. 10
IMPACTUL POPULAIONAL Impactul populaional este extrem de complex, fiind datorat: 1) epidemiei obezitii i a ambientului obezogen, ambele explodnd ca amploare n ultimele decenii, att la aduli ct i la copii i tineri; 2) transferului impactului individual la nivel populaional; 3) societii care nu este pregtit pentru acceptarea i integrarea corespunztoare a persoanei cu obezitate. Epidemia obezitii este clar demonstrat pe toate meridianele globului. Nici o ar nu este imun la aceasta. Datele globale ale OMS arat c, pentru prima dat n istoria omenirii, supraponderea este mai prevalent dect subponderea. n lume exist 1.2 miliarde de supraponderali, din care 312 milioane sunt obezi [23, 24]. Mai alarmant este prevalena global a supraponderii la copii i tineri care este de 10%, 2% fiind obezi [21]. Detaliile asupra acestui aspect vor fi analizate n capitolul 15. Acum prezentm unele date generale referitoare la populaia din USA, ara unde obezitatea s-a convertit ntr-o situaie critic, att pentru aduli, ct i pentru copii sau adolesceni. Astfel, dei 2003 este anul n care rata prevalenei obezitii la aduli, pentru prima dat dup 1998, nu a mai crescut, la copii epidemia continu linia ascendent. Dac n urm cu 25 de ani, 5% din copii americani erau supraponderali, azi cifra a ajuns la 15%. Dou treimi din adulii americani sunt supraponderali, jumtate din ei realizeaz criteriile obezitii, 4.7% avnd obezitate morbid [25, 26]. Dar adulii obezi reprezint un veritabil risc pentru proprii lor copii. Astfel, copilul unui adult supraponderal are 40% ansa de a deveni i el supraponderal, cifr care se dubleaz dac ambii prini sunt supraponderali [27]. Este un exemplu tipic de transfer al riscului la generaia urmtoare [22]. Ambientul obezogen a devenit i el epidemic, explicnd, alturi de cele 430 de gene obezogene descoperite pn acum, valul de obezitate. Iat cteva exemple elocvente, tot americane. Consumul alimentar prin restaurantele tip fast-food a crescut de 18 ori fa de 1970. Un hamburger tipic a devenit de ase ori mai voluminos n 2003 fa de 1957, coninutul su caloric crescnd de la 210 la 680 kcal. Dintre vegetalele consumate de americani, 25% sunt cartofii pai (french fries) [27]. Numrul restaurantelor fast-food s-a dublat ntre 1972 i 1997, iar pentru fiecare cretere cu 10% n numrul lor s-a notat o cretere a obezitii cu 9%. Azi, americanii cheltuie 100 11
miliarde $ la acest tip de restaurante, adic jumtate din banii alocai hranei, fa de 6 miliarde ct se cheltuia n 1970. Consumul caloric n USA a crescut de la 3250 kcal/zi n 1970, la 3800 kcal/zi n 1998, n timp ce consumul de zahr s-a amplificat cu 20%. Prin introducerea uleiului de soia i a siropului de porumb bogat n fructoz, alimentele au devenit mai ieftine, iar poriile mai mari, avnd o mai mare densitate caloric [3]. n acelai timp se nregistreaz o abunden n alimentele preparate sau semipreparate. Ele sunt preferate de ctre majoritatea familiilor, att datorit preului, ct i datorit lipsei tot mai mari de timp liber necesar pregtirii mesei. Valoarea timpului a crescut n ultimii 30 de ani, una din consecine fiind tocmai lipsa timpului alocat pregtirii mesei acas. Fenomenul este corelat cu moartea timpului oficial dedicat mesei n familie. Acesta a disprut, iar servitul mesei n solitudine, de regul n afara casei, influeneaz autocontrolul ingestiei calorice [3]. ntr-o zi tipic, 40% din americanii aduli mnnc la restaurante, ale cror vnzri pe anul 2004 sunt prevzute a depi 440 miliarde $. De fapt, pentru aceasta americanii cheltuie anual/ persoan 920 $. Ambientul obezogen i vizeaz, aa cum este firesc, i pe copiii americani. Anual sunt cheltuite 13 miliarde $ pentru hrana lor. 70% din copiii cu vrsta cuprins ntre 6 i 8 ani cred c mncarea de la restaurantele fast-food este mai sntoas dect cea de acas [27]. Cnd mnnc la fast-food, consumul caloric este cu 187 kcal mai mare, ceea ce, raportnd la faptul c, n medie, copiii vin aici o dat la trei zile, plusul ponderal anual este de 2.4 kilograme. Pentru fiecare or petrecut la televizor, se noteaz o cretere a prevalenei obezitii cu 6% [27]. n coli, copii i procur 10-15% din calorii de la mainile automate, n schimb, doar trei minute/zi sunt aerobic activi [27]. Numai 17% din copii merg la coal pe jos, iar dac distana este sub 1 mil, doar 28% din ei fac acest lucru. De fapt, 44% din americani, consider c mersul pe jos de acas n orice direcie este dificil, ceea ce explic scderea lui cu 42% n ultimii 20 de ani. Atunci cnd se face, n 75% din cazuri nu depete o mil [27]. Una din explicaii, pe lng comoditatea oamenilor, ar fi lipsa zonelor pietonale din multe orae, care i oblig s foloseasc maina. Dar, cu fiecare or petrecut n main, probabilitatea de a deveni obez crete cu 6%. Spre deosebire de aceasta, cu fiecare kilometru parcurs zilnic pe jos, probabilitatea obezitii scade cu 5% [27]. Impactul populaional este amplificat i de faptul c la acest nivel se transfer impactul individual, n special comorbiditatea. Un exemplu n 12
acest sens este faptul c americanii cheltuie anual 117 miliarde $ pentru bolile asociate obezitii [25], iar mortalitatea datorat obezitii n cifre absolute este de 300.000 decese/an [3]. IMPACTUL ECONOMIC I SOCIO-CULTURAL Aceste aspecte au o strns legtur cu problematica actual a obezitii. Vom oferi doar cteva exemple: Costul obezitii a crescut enorm, ajungnd n USA la 7% din bugetul alocat sntii, ceea ce nseamn 100 miliarde $ anual [3]. Societatea nu este pregtit s neleag i s accepte persoanele cu obezitate. Discriminarea lor este doar un exemplu n acest sens. Pe de alt parte, se tie c o populaie obez are o capacitate de munc mai mic, absenteism mai mare, venituri mai mici i cheltuieli pentru sntate mai mari [28]. Organizarea abordrii persoanelor cu obezitate este precar. Una din explicaii ar fi faptul c n acest scop nu se aloc un buget anume, deoarece obezitatea nefiind recunoscut ca boal, nu beneficiaz de prevederi financiare speciale [29]. Cultura nutriional la nivel populaional este extrem de deficitar, explicnd parial de ce percepia obezitii este necorespunztoare, profilaxia dificil, iar epidemia ei n cretere. Tot aici trebuie subliniat rolul mass mediei ale crei mesaje sunt predominant obezogene. 14.4.2. Complexitatea ameliorrii impactului Confruntat cu un impact att de agresiv i complex, medicina i societatea trebuie s l amelioreze. Importana sarcinii este extraordinar, deoarece prin aceasta se vizeaz nsi condiia biologic a fiinei umane. Dificultile sunt ns pe msura importanei deoarece CONTROLUL PONDERAL fiind multifactorial determinat, obinerea lui presupune aciuni complexe. Conform recomandrilor OMS [1], ele vizeaz: 1. prevenirea creterii ponderale; 2. meninerea greutii; 3. managementul co-morbiditilor; 4. scderea ponderal. Ar trebui ameliorai sau chiar combtui toi factorii care contribuie la 13
dezechilibrul energetic la nivel individual i populaional. Pentru nelegerea fenomenului se recomand consultarea figurii 14.1 unde, conform experilor IOTF, este redat complexul determinism al obezitii [27]. Aparent nu este nici o legtur ntre globalizarea economic i creterea n greutate a unei persoane. i totui ea exist, trecnd ns printr-o complicat, dar logic ncrengtur factorial. Prin descifrarea ei i apoi prin corectarea tuturor factorilor la nivelul individului i societii, se poate spera n ameliorarea impactului obezitii. Este extrem de dificil, dar este imperios necesar s ne mobilizm pentru realizarea ei.
Figura 14.1. Factori socio-economici ce influeneaz prevalena obezitii (modificat dup [30]).
FACTORI INTERNAIONALI FACTORI NAIONALI SERVICI/ COAL/ FAMILIE
Faciliti de desfurare a activitilor fizice Cheltuiala energetic P R E V A L E N T A O B E Z I T I I
COMUNITATE
FACTORI INDIVIDUALI
Transportul public Politica de educaie Politica de transport Urbanizarea Sigurana public Salubritatea
Activiti colare
Globalizarea pieelor
Activitatea fizic la locul de munc Ingestia alimentar: aportul caloric
Dezvoltare
Politica sanitar Politica de alimentaie
Asistena medical
Munca Infecii
Alimentele
Alimentaia la locul de munc
Piaa local agricol
Alimentaia la coal
Cele trei tipuri de programe profilactice: primare, secundare i teriare ar trebui aplicate la aduli [1, 22], la copii i tineri [31] i la persoanele cu diabet zaharat [31]. Unele beneficii au fost deja demonstrate, altele sunt previzibile [22, 24, 31]. Detaliile controlului ponderal, vor fi analizate n capitolele 2024. Acum dorim doar s subliniem nc o dat rolul deosebit pe care l 14
are optimizarea stilului de via prin componentele lui eseniale: nutriia sntoas i activitatea fizic moderat i regulat. Dar ct de dificil este realizarea alimentaiei optime se nelege doar analiznd multiplii factori care o determin i, pe care, evident, ar trebui s-i controlm (figura 14.2.).
Figura 14.2. Greutatea sntoas pentru toi - o responsabilitate comun (dup [1])
GREUTATEA SNTOAS O RESPONSABILITATE COMUN

Legislaie nutritional Avertizarea industriei/ comerului Educarea i protecia consumatorului Cercetarea i colectarea informaiilor Asigurarea serviciilor de sntate Public educat i avizat Manageri instruii Consumatori selectivi Obiceiuri sntoase n Disponibiliti i viaa cotidian promovare Participarea corespunztoare comunitii (atitudine Controlul calitii Etichete informative i practic) Grupuri active de i educarea consumatori consumatorului Publicitate responsabil Comunicare i educaie sanitar Sprijin juridic Popularizarea succesului Abateri de la legislaia nutriional
GUVERN
CONSUMATOR
INDUSTRIE/ COMER
MEDIA
GHIDURI DE ALIMENTAIE IMPLICARE NAIONAL PENTRU CONTROLUL OBEZITII EXPERTIZA OMS ASUPRA OBEZITII
14.5. ASPECTE ORGANIZATORICE; DECLARAIA DE LA MILANO I PROGRAMUL NAIONAL DE DIABET, NUTRIIE, BOLI METABOLICE n 1999 Romnia a semnat Declaraia de la Milano care prevedea strategia european de prevenire i control a obezitii [32]. n cadrul Programului Naional de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice care a fost naintat Ministerului Sntii n anul 2003, obezitii i-a revenit un loc bine definit. Totui obezitatea ca boal nu este recunoscut de ctre CNAS i ca atare nici un act medical ce o vizeaz nu este rambursat. 15
n anul 2010, n data de 22 mai statele Uniunii Europene au marcat pentru prima dat Ziua European mpotriva Obezitii (ZEIO). Aceasta este o iniiativ paneuropean, independent, n vederea contientizrii publicului cu privire la pericolul pe care l reprezint obezitatea/supraponderea pentru sntatea individual, a consecinelor sale populaionale i socio-economice. Iniiativa a rezultat n urma dezbaterii organizate n Parlamentul European la Strasbourg n 18 Noiembrie 2008. Conform Cartei Europene OMS din 2006 atenia trebuie s fie ndreptat ctre aciunile de prevenie a obezitii i ctre tratarea obezitii ca boal. nceputurile aciunii se gsesc n anul 2008 sub forma: Steps to a leaner Europe an initiative of European Union [33].
Cadrul 4.4 Federaia Romn de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice i Asociaia Romn pentru Studiul Obezitii susin Campania ZEIO. Complexitatea controlului ponderal impune aciuni structurate oficial care din nefericire nu se regsesc n Romnia. Reactivarea Programului Naional de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice este o necesitate stringent. Referine:
1. 2. 3. 4. 5. 6. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. Geneva; 2004. Bray GA. Obesity is a chronic, relapsing neurochemical disease. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:34-8. Conway B, Rene A. Obesity as a disease: no lightweight matter. Obesity Rev 2004;5:145-51. Heshka S, Allison DB. Is obesity a disease? Int J Obes 2001;25:1401-4. Mincu I, Hancu N. Lipidologie clinic-obezitatea. Bucureti: Editura Medical; 1983. Hancu N. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Ghid de buzunar pentru
16
7. 8. 9.
10. 11.
12. 13. 14.
15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.
23.
medicul practician. Bucuresti: Infomedica; 1998. Hancu N, Roman G. Dislipidemiile. In: Hancu N, Veresiu IA, editors. Diabetul zaharat, nutritia, bolile metabolice. Bucuresti: Editura National; 1999. p. 151-204. Hncu N (coordonator). Recomandri pentru Managementul Obezitii i Supraponderii la Aduli. Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn: Health Care Co; 1998. NHLBI Obesity Initiative Task Force Members. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults-the evidence report. Obes Res 1998;6:515-2095. Sharma AM, Kushner RF. A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes (Lond) 2009;33:289-95. Martin G. Gabriel Garcia Marquez. O viata. Bucuresti: Ed. Litera International; 2009. Flemyng M. A discourse on the nature, causes, and cure of corpulency, [illustrated by a remarkable case, read before the Royal Society, November 1757]. London: L. Davis and C. Reymers; 1760. Babinski JFF. Tumeur du corps pituitaire sans acromegalie et avec arret de developpement des organes genitaux. Rev Neurol 1900;8:5313. Hirsch J, Knittle JL. Cellularity of obese and nonobese human adipose tissue. Fed Proc 1970;29:151621. Bjrntorp P. Effects of age, sex, and clinical conditions on adipose tissue cellularity in man. Metabolism 1974;23:1091102. Greenway F, Smith R. The future of obesity research. Nutrition 2000;16:976-82. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425-32. Bray GA. Leptin and leptinomania. Lancet 1996;348:140-1. Lobstein T, Baur L, Uauy R; IASO International Obesity Task Force. Obesity in children and young people-a crisis in public health. Obes Rev 2004;5(Suppl 1):4-104. Members of the management taskforce of the EASO. Management of obesity in adults:project for european primary care. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:S226-S31. World Health Organization, Food and Agriculture Organization of the United Nations. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. Report of a joint WHO/FAO
17
expert consultation (WHO Technical Report Series 916). Geneva; 2003. 24. James PT, Rigby N, Leach R; International Obesity Task Force. The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:3-8. 25. Lemonick MD. How we grew so big. Time 2004;163:56-80. 26. Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH, Looker HC. Childhood Obesity, Other Cardiovascular Risk Factors, and Premature Death. N Engl J Med 2010;362:485-93. 27. Wallis C. The obesity warriors. Time 2004;163:96-104. 28. Puhl R, Heuer CA. The Stigma of Obesity: A Review and Update. Obesity 2009;17:941-64. 29. Brown WV, Fujioka K, Wilson PW, Woodworth KA. Obesity: why be concerned? Am J Med 2009;122:S4-11. 30. Kumanyika S, Jeffery RW, Morabia A, Ritenbaugh C, Antipatis VJ; Public Health Approaches to the Prevention of Obesity (PHAPO) Working Group of the International Obesity Task Force (IOTF). Obesity prevention: the case for action. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:425-36. 31. Astrup A, Finer N. Redefining type 2 diabetes: diabesity or obesity depending diabetes mellitus. Obesity Rev 2000;1:57-60. 32. The European Association for the Study of Obesity (EASO). Call for action to halt Europe`s silent epidemic. The Milan Declaration. Available at: http://wwwiotforg/ media/ecorelease991htm. 33. Hebebrand J, Mller MJ. Steps to a leaner Europe - an initiative of the European union. Obes Facts 2008;1:68-70.
18
Epidemologia obezitii
15. EPIDEMIOLOGIA OBEZITII

Gabriela Roman
Ultimele decenii se caracterizeaz printr-o cretere alarmant a prevalenei obezitii, att n rndul adulilor, ct i n cel al copiilor. Conform previziunilor pentru urmtorii 5-10 ani, la nivel mondial, numrul adulilor cu supragreutate i obezitate va depi 3 miliarde, iar cel al copiilor, 150 milioane. Principalele cauze incriminate sunt stilul de via nesntos i mediul obezogen, existente att n rile n curs de dezvoltare, la o anumit categorie de populaie, ct i n rile dezvoltate. Dei n ultimii ani se discut despre o eventual stagnare sau chiar regresie a prevalenei obezitii n unele ri Europene dezvoltate, datele nu sunt suficiente pentru a confirma aceast tendin. Odat cu creterea prevalenei obezitii este tot mai evident i creterea co-morbiditii asociate acesteia, respectiv diabetul zaharat tip 2, patologia cardiovascular, cancerul.
Secolul 21 este grevat de problematica complex a bolilor cronice. Bolile cardiovasculare, neoplazice, diabetul zaharat i patologia respiratorie cronic sunt de departe cauzele majore de mortalitate, nsumnd anual 35 milioane decese, respectiv 60% din totalul deceselor, marea majoritate fiind consemnate n rile slab i mediu dezvoltate. n rile n curs de dezvoltare, aproximativ 8 milioane de decese apar precoce, la vrste sub 60 ani. Analiza cauzelor care au determinat aceast evoluie a patologiei la nivel populaional situeaz stilul nesntos de via i obezitatea ca elemente eseniale. Obezitatea este una din cele mai vizibile dar neglijate probleme de sntate public este ceea ce a constatat Organizaia Mondial a Sntii, n raportul din anul 2002, cnd a semnalat c globezitatea a depit ca prevalen subnutriia. Obezitatea a atins cote pandemice fiind considerat n prezent o problem major de sntate public i o provocare permanent a departamentelor medicale, financiare, sociale i politice, datorit agresivitii i costului. n rile dezvoltate se consider c este pe locul trei, dup fumat i hipertensiunea arterial, ca i factor de risc pentru mortalitate prematur i dizabiliti. Datele statistice relev o cretere continu a greutii dup cel de-al doilea rzboi mondial. Date ale Organizaiei Mondiale a Sntii confirmau n 1997 faptul c n ultimii zece ani, prevalena supragreutii i obezitii a crescut cu 10-40%. [1-3] 19
n anul 2005 se estima un numr de aproximativ 1,6 miliarde de aduli cu supragreutate i 400 milioane cu obezitate. Pentru anul 2015 se estimeaz la nivel mondial un numr de 2,3 miliarde aduli cu supragreutate i peste 700 milioane cu obezitate, populaie adult provenit att din rile dezvoltate ct i din cele n curs de dezvoltare, n principal populaia din zonele urbane. Foarte ngrijortor este ns i faptul c obezitatea se face tot mai des vzut n rndul copiilor. n 2005, din datele Societii Internaionale pentru Studiul Obezitii (IASO-www.iaso.org), rezulta la nivel global, un numr de peste 20 milioane copii cu supragreutate la vrst mai mic de 5 ani i de peste 120 milioane de copii de vrst colar cu supragreutate i obezitate, reprezentnd 10% din numrul total. [3-5] n Statele Unite ale Americii, procentul celor cu supragreutate a crescut cu peste 30% ncepnd din anii 1980, ajungnd ca la sfritul secolului XX, 60% din populaie s prezinte supragreutate i 26% obezitate. [2] n 2007-2008, prevalena obezitii devenise 33,8%, respectiv 68% dac se consider obezitatea i supragreutatea mpreun. Interesant este c n ultimul deceniu s-a constatat o stagnare n prevalena obezitii comparativ cu creterea observat pn n 1999-2000, dar o cretere a gradului de obezitate. [6-9] Previziunile pe anul 2020 situeaz prevalena supragreutii la 77,6% i a obezitii la 40,2% pentru brbai i la 71,1% supragreutate i 43.3% obezitate la femei. La copiii cu vrsta ntre 2 i 19 ani, obezitatea, definit prin valori peste percentila 95, respectiv 85, a fost prezent la 16,9%, respectiv la 31,7% din copii. [10] n Brazilia, prevalena obezitii a urmat acelai curs ascendent, la toate categoriile sociale, de la 2,7% n anii 19741975, la 8,8% n anii 20022003, la brbai i de la 7,4% la 13% la femei.[11] O analiz fcut n Mexic n 2006 a artat o prevalen a obezitii la aduli de 24,2% pentru brbai i de 34,5% pentru femei.[12] n China anului 2002, procentul adulilor cu supragreutate era de 14,9% (184 milioane) i cu obezitate de 2,6% (31 milioane), atunci cnd au fost considerate criteriile O.M.S. de diagnosticare a obezitii. Dup noile criterii de diagnostic al obezitii aparinnd Grupului de Lucru pentru Obezitate din China, prevalena obezitii crete cu 66 milioane.[13] La copii situaia este dramatic, n sensul c prevalena supragreutii i obezitii la copiii cu vrsta 7-18 ani a crescut de 28 ori i a obezitii luate separat, de patru ori, n perioada 1985-2000, mai ales la biei. n 2005, 7,73% din copiii colari erau cu supragreutate i 3,71% cu obezitate.[14-16] n India 20
i n Orientul Mijlociu prevalena obezitii la femei se ncadreaz ntre 3070%, iar n zona Caraibelor 20% din persoanele de sex masculin i respectiv 48% din cele de sex feminin sunt obeze. [17] n Canada s-a constatat aceeai evoluie progresiv a prevalenei obezitii la aduli, de la 10,4% n anii 1970, la 22,7% n 2004, cu valori mai ridicate n cazul populaiei aborigene. [18] n ultimele 2-3 decenii, prevalena obezitii s-a triplat n multe din rile Europei i continu s creasc n ritm alarmant. Experii estimeaz n anul 2010 un numr de 150 milioane aduli i 15 milioane copii cu obezitate. Practic, 10 - 20% din brbai i 15 - 25% din femei sunt cu obezitate. Considerndu-se i supragreutatea, n rile Uniunii Europene aproximativ 60% dintre aduli i 20% dintre copiii de vrst colar au greutatea peste valorile optime. Prevalena obezitii nu este uniform distribuit, exist ri mai bogate n obezitate, cum este Marea Britanie i ri mai srace, cum sunt Danemarca, Irlanda, Finlanda i Spania, n care, n ultimii ani, s-a constatat o stagnare i chiar un trend descendent al prevalenei obezitii, mai ales la femei. Acelai aspect a fost evideniat i n Arabia Saudit. [3, 19] Alturi de prevalena crescut a obezitii, morbiditatea i mortalitatea asociat acesteia a atins cote alarmante. n Europa, anual, cel puin un deces din 13 sau peste 7% din decese sunt atribuite excesului ponderal. Aproximativ 70% din aceste decese sunt de cauz cardiovascular i 20% de cauz neoplazic. Obezitatea este responsabil de 80% din cazurile de diabet zaharat tip 2, de 35% din cazurile de cardiopatie ischemic i de 55% din cazurile de hipertensiune arterial. Sunt cifre care i-au fcut pe unii experi s considere c aceast epidemie a obezitii i consecutiv a patologiei cronice asociate, va stopa sau chiar regresa trendul de cretere a speranei de via din acest mileniu. [1, 5, 20] Datele epidemiologice disponibile n Romnia estimeaz prevalena supragreutii la 30 36% din populaia adult i a obezitii, la 20 25%. [21, 22] Asocierile morbide multiple pe care le are obezitatea, att n sfera cardio-metabolic ct i n cea a patologiei neoplazice, face ca epidemia de obezitate s fie urmat mai devreme sau mai trziu de al doilea val, reprezentat de diabetul zaharat tip 2, cancer, boli cardiovasculare aterosclerotice, steatoz hepatic. n Romnia, date indirecte ale prevalenei obezitii rezult din epidemia de noi cazuri de diabet zaharat tip 2, evideniat n ultimul deceniu. 21
Conform datelor EPIDIAB (Epidemia de diabet), studiu prospectiv de analiz epidemiologic a diabetului zaharat nou depistat, desfurat sub coordonarea Federaiei Romne de Diabet, numrul de cazuri nou diagnosticate cu diabet zaharat de tip 2 s-a triplat, 82% din cazuri fiind cu obezitate sau supragreutate. Programul Naional de evaluare a strii de sntate a populaiei a constatat c aproximativ 30%, adic 2,5 milioane persoane, prezint risc de mbolnvire prin diabet zaharat, 7% prin boli cardiovasculare i 6% prin cancer, n mare parte datorit unei greuti crescute peste normal i a stilului de via nesntos. [23] n Statele Unite ale Americii, o analiz efectuat pe un numr de peste 5.000 persoane, ntre 1979 i 1996, a evideniat o cretere progresiv a incidenei diabetului zaharat tip 2 i a prevalenei sindromului metabolic i patologiei cardiovasculare, cretere superpozabil cu cea a obezitii. [24, 25] O analiz a cazurilor de cancer n 30 ri europene, a evideniat faptul c prevalena noilor cazuri de cancer atribuibile obezitii a crescut de la 70000 n 2002, la 124.050 n 2008. [26] Sunt doar cteva exemple care atest faptul c obezitatea reprezint o patologie metabolic de temut, nu doar prin prevalena crescut ci i prin comorbiditatea complex pe care o genereaz. La aceasta se adaug i costurile foarte mari, directe i indirecte, ce deriv, costurile pentru controlul complicaiilor i asocierilor morbide crescnd exponenial. Prevenirea bolilor metabolice populaionale, managementul lor clinic i n final, reducerea riscului cardiovascular, reprezint o adevrat provocare lansat mileniului trei, controlul ponderal i prevenirea obezitii fiind inta primordial. Referine:
1. Nguyen D. M., B. E.-S. H. The epidemiology of obesity. Gastroenterol Clin North Am. 2010;39((1):):1-7. 2. United States Department of Health and Human Services. The Surgeon Generals Call to Action to Prevent and Decrease Overweight and Obesity. Rockville, Md: US Departmentof Health and Human Services. Public Health Service, Office of the Surgeon General. 2001; 3. World Health Statistics. . World Health Organization, Geneva 2008; 4. I.A.S.O. Obesity: Understanding and challenging the global epidemic. Report 2009-2010
22
5. Banegas J. R., Lopez-Garcia E., Gutierrez-Fisac J. L., Guallar-Castillon P., RodriguezArtalejo F. A simple estimate of mortality attributable to excess weight in the European Union. Eur J Clin Nutr. 2003;57(2):201-8 6. Main M. L., Rao S. C., Okeefe J. H. Trends in obesity and extreme obesity among US adults. JAMA. 303(17):1695; author reply -6 7. Flegal K. M., Carroll M. D., Ogden C. L., Curtin L. R. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2008. JAMA. 303(3):235-41 8. Flegal K. M., Graubard B. I., Williamson D. F., Gail M. H. Sources of differences in estimates of obesity-associated deaths from first National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) hazard ratios. Am J Clin Nutr. 91(3):519-27 9. Gaziano J. M. Fifth phase of the epidemiologic transition: the age of obesity and inactivity. JAMA. 303(3):275-6 10. Ruhm C. J. Current and Future Prevalence of Obesity and Severe Obesity in the United States. NBER Working Paper 2007;Nr. 13181 11. Monteiro C. A., Conde W. L., Popkin B. M. Income-specific trends in obesity in Brazil: 1975-2003. Am J Public Health. 2007;97(10):1808-12 12. Ford E. S., Mokdad A. H. Epidemiology of obesity in the Western Hemisphere. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(11 Suppl 1):S1-8 13. Yangfeng W. Overweight and obesity in China. BMJ 2006;333: :362 - 3 14. Ji C. Y., Cheng T. O. Epidemic increase in overweight and obesity in Chinese children from 1985 to 2005. Int J Cardiol. 2009;132(1):1-10 15. World Health Organization. Preventing chronic disease: a vital investment: WHO global report. Geneva: WHO:56. www.who.int/chp/chronic_disease_report/contents/en/index. html (accessed 7.05.2010). 16. Cooperartive Meta-analysis Group of the Working Group on Obesity in China. Predictive value of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adultsstudy on optimal cut-off points of body mass index and waist circumference in Chinese adults. Biomed Environ Sci. 2002;15: 83-95.[Web of Science] [Medline]. 17. Sinha D. P. Diet-related non-communicable diseases in the Caribbean and Latin America n Diet, Nutrition & Chronic disease - Lessons from contrasting worlds. . In: Prakash S. Shetty K. M., editor.: Wiley; 1997. p. 30-7. 18. Luo W., Morrison H., De Groh M., et al. The burden of adult obesity in Canada. Chronic Dis Can. 2007;27(4):135-44 19. Nishida C, P. M. Monitoring the rapidly emerging public health problem of overweight and obesity: the wHO Global Database on body mass index. SCN News 2005;:29:5-12
23
20. Campos P., Saguy A., Ernsberger P., Oliver E., Gaesser G. The epidemiology of overweight and obesity: public health crisis or moral panic? Int J Epidemiol. 2006;35(1):55-60 21. Cinteza M., Pana B., E. C. Prevalence and control of cardiovascular risk factors in Romania cardio-zone national study. . Mdica A Journal of Clinical Medicine, . 2007;2 (4):277-82 22. Dorobantu M., Badila E., Ghiorghe S., Darabont R. O., Olteanu M., Flondor P. Total cardiovascular risk estimation in Romania. Data from the SEPHAR study. Rom J Intern Med. 2008;46(1):29-37 23. M.S. www 2008 informatia ro/Bilantul_Programului_de_Evaluare_a_Starii_de_ Sanatate_a_Populatiei-254226. 24. Lorenzo C., Williams K., Hunt K. J., Haffner S. M. Trend in the prevalence of the metabolic syndrome and its impact on cardiovascular disease incidence: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care. 2006;29(3):625-30 25. Burke J. P., Williams K., Gaskill S. P., Hazuda H. P., Haffner S. M., Stern M. P. Rapid rise in the incidence of type 2 diabetes from 1987 to 1996: results from the San Antonio Heart Study. Arch Intern Med. 1999;159(13):1450-6 26. Renehan A. G., Soerjomataram I., Tyson M., et al. Incident cancer burden attributable to excess body mass index in 30 European countries Int J Cancer. 2010;126,(3:):692-702
24
Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezitii
16. ETIOPATOGENEZA, FIZIOPATOLOGIA, MORFOPATOLOGIA OBEZITII

Cornelia Bala
Aspectele legate de etiopatogeneza obezitii sunt extrem de complexe, justificnd astfel considerarea acesteia ca o afeciune neuro-endocrinometabolic. Vom aduga la aceast definiie i aspectele psihologice i sociale care contribuie ntr-o proporie important la apariia epidemiei de obezitate caracteristic societii moderne dezvoltate economic. Odat surplusul ponderal instalat, consecinele sale deriv din activitatea metabolic extrem de intens i de complex a esutului adipos, cu diferene importante n funcie de tipul de depozit abdominal sau gluteo-femural. Cunoaterea mecanismelor etiopatogenetice i mai ales contribuia lor relativ i secvenialitatea cu care apar la nivel individual pot sta la baza aplicrii unor strategii mai eficiente de control ponderal. Scopul acestui capitol este de a prezenta, ntr-o manier ct mai sistematic, mecanismele etiopatogenetice ale obezitii, precum i aspectele sale morfopatologice.
Cuprins
16.1. Introducere 16.2. Factorii de risc ai obezitii 16.3. Perturbrile mecanismelor de reglare a homeostaziei energetice 16.4. Adipocitul. esutul adipos visceral i subcutanat 16.5. Morfopatologie 16.6. Lipodistrofiile. Lipoamele 16.7. Concluzii
25
16.1. INTRODUCERE Determinismul obezitii este complex i multifactorial. Fenomenul care st la baza apariiei obezitii este reprezentat de un dezechilibru energetic cronic ntre ingestia caloric crescut i/sau consumul energetic redus, care conduce la o balan energetic pozitiv. Consecina este acumularea de esut adipos n exces, cu alterarea structurii i funciei secretorii a esutului adipos (hipertrofia i hiperplazia adipocitelor, inflamaia, secreia anormal de adipokine) [1-5]. Factorii implicai n controlul balanei energetice sunt pe de o parte factorii genetici i epigenetici, iar pe de alt parte factorii de mediu, interaciunile dintre acetia fiind extrem de complexe i doar parial cunoscute. O schem general de producere a obezitii este prezentat n figura 16.1.
Figura 16.1. Schema general de producere a obezitii [modificat dup 2]
Factori genetici i epigenetici
Factori de mediu
Dezechilibru energetic
Aport energetic > Cheltuiala energetic
Acumulare de esut adipos n exces
OBEZITATE I CONSECINELE SALE
26
Un model complex care explic prevalena tot mai mare a obezitii i caracterul su epidemic este cel care ia n considerare influena tuturor factorilor care concur la creterea aportului caloric i reducerea consumului energetic la nivel global i care integreaz toate elementele societii de consum cu grad nalt de dezvoltare, o societate care creeaz practic mediul obezogen n care triete omul modern. Ambientul (mediul nconjurtor) pune la dispoziie pe de o parte o alimentaie ofertant din punct de vedere al palatabilitii (gustului plcut), preurilor sczute, accesului practic nelimitat din punct de vedere temporal, geografic i pe de alt parte mijloace de evitare la maximum a consumului energetic prin exerciiu fizic (profesii tot mai sedentare, mijloace de transport individuale i n comun la preuri mici, scri rulante, ascensoare, moduri sedentare de petrecere a timpului liber- televiziune, computere). Toate aceste elemente care in de ambient au fost grupate de ctre Bray n ceea ce el numete modelul epidemiologic al obezitii (ce cuprinde factorii mediului modern care au suferit modificri clare n ultimele decenii i care sunt paralele cu creterea prevalenei obezitii n aceeai perioad de timp) [5]. Acest mediu intr practic n contradicie cu necesitatea pstrrii unei balane energetice echilibrate, condiie esenial pentru meninerea greutii corporale n limite normale. O prezentare grafic sugestiv a acestor interaciuni complexe este prezentat n figura 16.2.
27
Figura 16.2. Politicile sociale i procesele ce influeneaz direct sau indirect prevalena obezitii i subnutriiei [adaptat dup 4 ]
FACTORI INTERNAIONALI FACTORI NAIONALI COMUNITATE SERVICI/ COAL/ FAMILIE
Faciliti de desfurare a activitilor fizice Cheltuiala energetic P R E V A L E N T A O B E Z I T I I
FACTORI INDIVIDUALI
Transportul public Politica de educaie Politica de transport Urbanizarea Sigurana public Salubritatea
Activiti colare
Globalizarea pieelor
Activitatea fizic la locul de munc Ingestia alimentar: aportul caloric
Dezvoltare
Politica sanitar Politica de alimentaie
Asistena medical
Munca Infecii
Alimentele
Alimentaia la locul de munc
Piaa local agricol
Alimentaia la coal
16.2. FACTORII DE RISC AI OBEZITII Principalii factori implicai n etiopatogeneza obezitii sunt prezentai n tabelul 16.1. Importana relativ pe care fiecare din aceti factori o are n determinismul obezitii la nivelul fiecrui individ afectat este extrem de variabil i de greu de cuantificat, cercetrile tiinifice care i propun aceast cuantificare fiind foarte dificil de condus. Cu cteva excepii (cum ar fi obezitile genetice i cele hipotalamo-endocrine), fiecare caz de obezitate este rezultatul aciunii mai multor factori ce apar cu o anumit secvenialitate n timp, au un grad de intensitate variabil i pot sau nu s fie auto-limitai.
28
Tabelul 16.1. Principalii factori de risc obezogeni [2, 5, 6]
Factorii genetici: - poligenici (gene de susceptibilitate) - mutaii genetice rare (obezitile monogenice) - boli congenitale/ sindroame genetice asociate cu obezitate: Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedl, Ahlstrom, Cohen, Carpenter Factori epigenetici i intrauterini (intrauterine imprinting) Stilul de via nesntos: - alimentaia hipercaloric, bogat n grsimi i dulciuri concentrate - consum de alcool - sedentarism - stres (psihosocial, profesional) - deprivarea de somn Factori ambientali- care favorizeaz stilul de via nesntos (modelul epidemiologic al obezitii, mediul obezogen): - factori legai de alimentaie: factori economici (preul alimentelor), calitatea alimentelor, mrimea poriilor, densitatea energetic, stilul de alimentaie (alimentaia natural), alimentaia de tip fast-food, frecvena meselor, compoziia alimentaiei (buturi calorigene, alimente bogate n grsimi) - favorizarea sedentarismului - factori legai de sistemul socio-economic (figura 16.2) Factori psihologici (prin inducerea de tulburri de comportament alimentar): - depresia - anxietatea Statusul socio-economic Tulburri de comportament alimentar: - gustri interprandiale cu densitate caloric mare - binge eating - bulimie - sindromul de alimentaie nocturn - inhibiia alimentar Factori fiziologici: sarcin, lactaia, menopauz Factori endocrini i hipotalamici (rar): hipotiroidism, hiperparatiroidism, sindromul Cushing, ovar polichistic, deficitul hormonului de cretere, tumori sau traumatisme hipotalamice Medicamente (ocazional): anticoncepionale, antidepresive triciclice, corticoterapie, insulina, sulfonilureicele Ali factori: ntreruperea fumatului n absena unei diete corespunztoare Virusuri, toxine, microflora intestinal
29
16.2.1. Factorii genetici Implicarea factorilor genetici n etiopatogeneza obezitii are loc sub trei aspecte (tabelul 16.1): - factori poligenici (gene de susceptibilitate) - mutaii genetice rare (obezitile monogenice) - boli congenitale/ sindroame genetice asociate cu obezitate Genetica obezitii comune Factorii poligenici sunt reprezentai de un grup de gene comune care, atunci cnd sunt prezente ntr-o anumit form, la un anumit individ, confer o susceptibilitate crescut de apariie a excesului ponderal la acea persoan [5]. Contribuia factorilor genetici la variaia greutii corporale este estimat la 30-70% [6]. Aceste gene comune sunt implicate n mai multe procese care pot contribui la apariia excesului ponderal [7]: reglarea acumulrii de esut adipos reglarea distribuiei esutului adipos rata metabolic i rspunsul su la activitatea fizic i alimentaie controlul aportului caloric i a alegerii prefereniale a anumitor alimente. Cadrul 16.1 Exist trei metode de cercetare prin care se ncearc identificarea genelor implicate n determinismul obezitii poligenice: studii de linkage (genome-wide linkage studies) studii de asociere (association studies) genome-wide association studies (GWAS). De peste 10 ani, comunitatea tiinific preocupat de genetica obezitii are la dispoziie Human Obesity Gene Map care este un catalog al tuturor variantelor genetice ce au fost vreodat asociate cu prezena obezitii n studiile de linkage sau de asociere [8]. Studii de Linkage Acest tip de studii sunt foarte eficiente n identificarea genelor implicate n bolile produse de mutaii la nivelul unei singure gene, dar mai 30
puin eficiente n cazul bolilor poligenice. Metoda se bazeaz pe analiza transmiterii markerilor genetici n anumite familii pe parcursul mai multor generaii cu scopul de a identifica genele responsabile, pe baza locaiei lor cromozomiale [9, 10]. Scanarea genomic identific frecvent regiuni cromozomiale care sunt legate de prezena obezitii, dar rezultatele variaz foarte mult datorit abilitii reduse a acestei metode de a identifica gene care au un efect puin exprimat, un alt motiv fiind diferenele din designul studiilor sau populaiilor incluse [9]. n tabelul 16.2. sunt prezentai diveri loci ce induc susceptibilitatea pentru obezitate la diferite grupuri etnice, rezultatele susinnd teoria c diferite gene i combinaii de gene sunt responsabile pentru apariia obezitii la diferite populaii.
Tabelul 16.2. Studii de linkage n obezitatea la populaii de diverse origini etnice [adaptat dup 9, 10]
POPULAIA DE STUDIU Indienii Pima
CROMOZOM 11q23.3 11q24.1 11q24.3
MARKERI (GENA AFECTATA) D11S1998 D11S4464 D11S912 D2S293-D2S383 D4S912 (PPARGC1, CCKAR) D7S514 (OB) D7S495 D8S1121 (ADRB3) D11S984-D11S988 D11S4464 D3S2387 D3S2427 sau D3S3676 D4S1647 D5S817 GATA8B01
Mexico-americani
2q12.2-q14.3 4q16.1 7q32.2 7q.34 8p11.23 11p15.5 11q24.1
Afro-americani
3p26.3 3q26.33 4q24 5p15.2 8q21.3
31
Tabelul 16.2. continuare
Europeni sau afro-americani
3q13.33 10p11.23 10q21.1 10q22.1 Xp21.3 Xq11.3
ATA28H11 D10S208 D10S107 D10S1646 DXS997 DXS1003 D3S2387 D2S112-D2S396 D5S1463 D6S462-D6S441 D10S197 D17S944 D19S418 D20S120 (MC3R) D18S1155 DXS6804(HTR2C) D3S2432 D13S175 D13S221 D10S197 D10S1932 D10S1781 D1S1665 (LEPR) SE30 D7S3051 D10S212
Americanii hispanici Francezi
3p26.3 2q33.2-q36.3 5q14.3 6q22.31-q23.2 10p12.2 17q23.3 19q13.3-q13.43 20q13.2
Finlandezi
18q21.32 Xq24 3p22.3 13q12.11 13q12.13
Germani
10p12.2 10p12.1 10p11.2
Olandezi
1p31.1 6p25.1 7p21.1 10q26.3
32
Africani
1p11.2 7p14.3 8p22 11q22.3
D1S534 D7S817 GATA151F02 D11S2000 (NPY, DRD2, APOA4, LMNA, LPL)
O meta-analiz a 37 de studii de linkage, care a examinat datele a peste 31.000 de persoane din 10.000 de familii de origine european, nu a reuit s localizeze nici o gen a obezitii sau un locus genetic asociat cu indicele de mas corporal [11]. Aceast meta-analiz indic i faptul c acest tip de studii nu ar fi eficiente n identificarea variantelor genetice ale obezitii comune. Studii de asociere n studiile de asociere se selecteaz anumite gene sau variante de gene (gene variants), numite gene-candidate, despre care exist dovezi c sunt implicate n metabolism sau care se afl n regiuni ale genomului ce au fost identificate n studiile de linkage ca fiind implicate n apariia obezitii. Frecvena alelelor unei anumite gene este comparat ntre subiecii obezi i non-obezi, sau ntre subiecii obezi i rudele lor non-obeze [9]. Vom detalia n continuare cteva dintre polimorfismele genetice i modul n care acestea pot contribui la etiopatogeneza obezitii [9-12]. Gena PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor) Polimorfismul Pro115Gln al genei PPAR este asociat cu rata diferenierii adipocitelor i cu creterea acumulrii de trigliceride intracelulare. Pe de alt parte, alela Ala a polimorfismului Pro12Ala este asociat cu un IMC mai redus, nivele reduse ale insulinemiei,insulinosensibilitate crescut i nivele crescute ale HDL-colesterolului [7, 8]. PPAR care conine Ala12 are o activitate redus n comparaie cu cea a PPAR ce conine Pro12, sugernd c aceast diferen n activitatea reglatorului adipogenezei, care este PPAR, poate explica acumularea diferit a masei de esut adipos la indivizii prezentnd una sau alta din cele 2 variante ale receptorului. Gena receptorului 2-adrenergic (2-Adrenergic receptor gene- ADRB2) Polimorfismul Arg16Gly al acestei gene a fost asociat cu nivelul IMC i cu concentraia n stare bazal a acizilor grai neesterificai. Un studiu 33
longitudinal a artat c alela Gly16 este asociat cu o frecven mai mare a creterii ponderale i a creterii valorilor tensionale. Un alt polimorfism al genei ADRB2, Gln27Glu, a fost de asemenea asociat cu prezena obezitii, dependent de gradul activitii fizice. Gena receptorului 3-adrenergic (3-Adrenergic receptor gene- ADRB3) Polimorfismul Trp64Arg a fost asociat cu prezena obezitii. O alel a acestui polimorfism a fost asociat cu creterea IMC, a masei adipoase i a circumferinei abdominale la o populaie de mexicani americani. Studii longitudinale ulterioare nu au confirmat n totalitate asocierea acestui polimorfism cu nivelul IMC. Deoarece pentru gena ADRB3 nu exist n prezent dovezi c este exprimat i c este translatat n secreie de proteine la nivelul esutului adipos, genotipul legat de ADRB3 nu poate reprezenta un marker genetic al obezitii. Gena Uncoupling protein (UCP) Polimorfismul -3826AG al UCP1 a fost asociat cu creterea n greutate n timpul vieii de adult la pacieni cu obezitate morbid. Acest polimorfism a fost, de asemenea, asociat cu termogeneza postprandial dup o mas bogat n lipide, sugernd c acest mecanism legat de termogenez ar putea fi implicat n reglarea ponderal. Polimorfismul -866GA al UCP2 a fost asociat cu riscul de obezitate la aduli de vrst medie. Un alt polimorfism, -55CT n regiunea 5 a UCP3 a fost asociat cu IMC ca rezultat al efectului pe care acest polimorfism l are asupra beneficiului activitii fizice. Gena Tumor necrosis factor- (TNFA) Alela A a polimorfismului -308GA n regiunea 5 a TNFA a fost asociat cu creterea IMC, a raportului talie/old i a diametrului abdominal sagital. Aceast alel a fost de asemenea asociat cu creterea nivelelor de cortizol postprandial, acest mecanism contribuind probabil la apariia obezitii. Gena enzimei de conversie a angiotensinei (Angiotensin-converting enzyme- ACE) Polimorfismul legat de inseria/deleia la nivelul intronului 16 al ACE, care contribuie la variabilitatea nivelelor plasmatice ale ACE, a fost asociat cu un procent crescut de esut adipos la aduli n vrst. Un alt polimorfism al ACE, -240AT, a fost de asemenea asociat cu nivelul IMC la un grup de japonezi, alele T fiind protectiv mpotriva obezitii. 34
Gena G protein 3 subunit (GNB3) Polimorfismul 825CT al GNB3 a fost asociat cu obezitatea la mai multe grupuri populaionale- caucazieni, africani, asiatici. Frecvena alelei 825T a acestui polimorfism a fost semnificativ mai mare la subiecii obezi, fiind de asemenea asociat cu meninerea unei greuti crescute postpartum i cu greutatea mic la natere a nou-nscuilor, mamelor purttoare a acestei alele. Gena leptinei (LEP) Pn n prezent au fost identificate mai multe polimorfisme ale genei LEP care sunt asociate cu prezena obezitii. Polimorfismul- 2548GA n regiunea 5 a genei a fost asociat cu nivelele plasmatice ale leptinei i cu prevalena obezitii. Indivizii obezi homozigoi pentru alela G a polimorfismului 19AG au nivele ale leptinei semnificativ mai mici dect heterozigoii sau homozigoii pentru alela A. Gena receptorului leptinei (LEPR) Polimorfismul Arg223Glu al acestei gene a fost asociat cu nivelul leptinei, precum i cu IMC, masa adipoas i rspunsul insulinemiei n cursul unui test de toleran la glucoz oral, la femei caucaziene, aflate la menopauz. La subieci cu obezitate, respectiv cu scderea toleranei la glucoz, un alt polimorfism al genei LEPR- Lys656Asn, a fost asociat cu rspunsul la modificarea stilului de via n ceea ce privete nivelul leptinei i scderea ponderal. Genome-wide association studies (GWAS) Studiile de tipul GWA sunt cea mai modern metod de studiere a geneticii obezitii sau altor boli, cu determinism multifactorial. Metodologia lor a fost prezentat n capitolul 5- Genetica, epigenetic n nutriie i bolile metabolice. Polimorfismele care au fost asociate cu prezena obezitii n aceste studii sunt: gena encoding solute carrier family 6 member 14 (SLC6A14) pe cromozomul X [13], gena glutamic acid decarboxylase (GAD2) pe cromozomul 10 [14] i gena ectonucleotide pyrophosphatase 1 (ENPP1) pe cromozomul 6 [15]. Un alt polimorfism identificat prin GWAS ca fiind asociat cu prezena obezitii att la copii ct i la aduli din populaii diverse este polimorfismul rs9930506 al genei FTO (fat mass- and obesity-associated gene) [16, 17]. Gena FTO codific o demetilaz a acizilor nucleici dependent 35
de 2-oxoglutarat i se sugereaz c ar avea rol n repararea ADN i ARN. FTO este exprimat n numeroase esuturi printre care esutul adipos, insulele pancreatice, muchiul scheletic i esutul cerebral, inclusiv regiuni hipotalamice. Astfel, se sugereaz un rol al FTO de reglare a apetitului, dar datele publicate pn n prezent nu sunt certe [18]. Frecvena alelei FTO ce induce risc de obezitate la populaia european este de 63%, din care 16% sunt homozigoi pentru alela de risc. Astfel riscul populaional atribuit alelei de risc FTO este de aproximativ 20%, ceea ce din punct de vedere epidemiologic nseamn c 20% din cazurile de obezitate ar putea fi absente dac persoanele respective nu ar fi purttoare ale alelei de risc [10]. Interaciunea gene-mediu i gene-gene Importana interaciunilor gene-mediu i gene-gene este recunoscut n determinismul apariiei i progresiei obezitii, dar caracterizarea acestor interaciuni este dificil deoarece necesit studii cu design complex, iar procesarea datelor este i ea dificil [9]. Un exemplu de interaciune, recent raportat, este cea dintre gena FTO i mediu. Studiile efectuate au artat c asocierea ntre variantele FTO i nivelul IMC este mai pronunat la subiecii sedentari, fiind atenuat la cei activi fizic, ceea ce sugereaz c susceptibilitatea genetic pentru obezitate indus de variantele genei FTO poate fi diminuat, cel puin parial, prin adoptarea unui stil de via activ fizic [19, 20]. Totui, studiile de intervenie asupra stilului de via la persoane cu risc crescut de diabet zaharat tip 2 nu au confirmat interaciunea cu FTO n ceea ce privete scderea ponderal [21, 22]. Activitatea fizic este un component important al balanei energetice i contribuie la reglarea greutii corporale. Exist dovezi consistente c rspunsul la exerciiul fizic prezint o variabilitate interindividual considerabil i c la aceast heterogenitate contribuie n mod substanial o component de agregabilitate familial [23]. Studiile efectuate pn n prezent au reuit s demonstreze doar cteva interaciuni gene-activitate fizic: polimorfismul M235T al angiotensinogenului (AGT), polimorfismul I/D al genei enzimei de conversie a angiotensinei, gena ce codific alfa-actinina 3 (ACTN 3) [23]. Cercetrile asupra interaciunilor complexe gene-gene i gene-mediu au fost relansate prin apariia noilor tehnici de GWAS, iar n urmtorii ani se preconizeaz apariia unor date mult mai clare n acest domeniu. 36
Teorii integrative ale interaciunii gene-mediu n apariia obezitii Este un fapt larg acceptat c predispoziia genetic pentru obezitate provine din evoluia istoric a omenirii. Prima teorie care a ncercat s explice aceast evoluie a aprut n anul 1962 i i aparine Neel [24]. Teoria lui Neel susine c obezitatea (i diabetul) i au originea n selecia natural a populaiei preistorice care a favorizat aa-numitele gene thrifty (economizoare), aceste gene exprimndu-se ntr-un fenotip excepional de eficient n aportul i/sau utilizarea energiei provenite din alimente, n perioadele n care alimentele erau insuficiene. Un asemenea genotip ar fi fost avantajos pentru populaiile primitive expuse la variaii n ceea ce privete accesul la hran, deoarece puteau stoca eficient energie n depozitele de esut adipos, ce era ulterior utilizat pentru supravieuire n perioadele de foamete. n societatea modern, n care accesul la hran este practic nelimitat ca i cantitate i timp, acest genotip este unul nefavorabil, deoarece produce o stocare de energie pentru perioade de restricie a accesului la hran care nu se produc niciodat. Teoria lui Neel a fost acceptat i reluat de muli ali cercettori de-a lungul timpului [Prentice, 2001, 2005; Chakravarthy and Booth, 2004; Wells, 2006; Eknoyan, 2006; Watnick, 2006]. O variant a acestei teorii este cea care susine c un alt avantaj al genotipului thrifty ar fi i selectarea unor fenotipuri cu fertilitate mai nalt care ar asigura perpetuarea speciei n perioadele de foamete [25]. n 2007, Speakman a combtut teoria lui Neel prin mai multe argumente [26]. Dac aceast teorie ar fi corect, atunci dup cele 70.000100.000 de generaii care au existat pn n epoca modern n care genele thrifty au fost selecionate, toat populaia actual ar trebui s fie obez, ceea ce evident nu se ntmpl. Speakman propune o nou teorie, reluat i n 2008 [27] n care consider c alelele ce induc riscul de obezitate nu ar fi selectate, ci neutre din punct de vedere al procesului de selecie (genetic drift; drift (engl)=a aluneca, a mprtia). Reglarea acumulrii de esut adipos de-a lungul evoluiei istorice s-ar face printr-un sistem care dispune de o limit inferioar i una superioar. Limita inferioar are rolul de a se opune riscului de denutriie, n timp ce limita superioar, riscului de a fi vnat (prin limitarea micrii din cauza greutii mari), aa cum se ntmpl i n cazul unor animale slbatice. n urm cu 2 milioane de ani cnd au aprut primele 37
forme de comportament social, armele i focul, riscul de a fi vnat a disprut ceea ce a anulat orice selecie legat de limita superioar a greutii, astfel nct genele responsabile de meninerea limitei superioare au suferit mutaii ntmpltoare i drift (alunecare). n consecin, n societatea modern n care accesul la alimente este liber, indivizii tind spre acea limit superioar a set point-ului greutii corpului. O alt ipotez propus tot de Speakman este c n cursul istoriei, omul nu a fost expus la nivele crescute de grsimi alimentare. Genele care au afectat negativ procesul de oxidare a lipidelor ar fi putut i ele s sufere mutaii ntmpltoare i drift. Capacitatea pentru oxidarea grsimilor ar fi variabil ntre diveri indivizi, iar n prezena unui exces de lipide s-ar valida riscul de obezitate [26]. Aceast ipotez este susinut de studii care arat c variaia ratei bazale de oxidare a lipidelor este corelat cu predispoziia pentru obezitate, att la oameni ct i la animale. Cele dou ipoteze ale lui Speakman au ca i punct comun negarea presupunerii c obezitatea ar fi fost avantajoas n cursul evoluiei istorice a umanitii i c, dimpotriv, genele care predispun la obezitate nu au fost selectate pozitiv. n consecin, mutaiile au aprut ntmpltor iar frecvena lor a variat aleator, astfel nct unele persoane motenesc predispoziia pentru obezitate prin jocul ansei sau neansei. Genetica obezitilor monogenice Obezitile monogenice sunt produse prin alterarea unei singure gene. Cteva forme monogenice ale obezitii la om au fost identificate prin cercetarea mutaiilor omoloage care cauzeaz obezitate la oareci. Modelele animale sunt utile pentru nelegerea mecanismelor patogenetice moleculare, dar obezitile monogenice la om sunt extrem de rare. n tabelul 16.3. sunt prezentate mutaiile care produc obezitate monogenic la om. Caracteristicele clinice ale acestor pacieni vor fi prezentate n capitolul 17- Tablou clinic i paraclinic, forme clinice.
38
Tabelul 16.3. Obezitile monogenice la om [dup 9, 10, 12]
Gena implicat Gena leptinei (LEP) Gena receptorului leptinei (LEPR) Gena proopiomelanocortinei (POMC)
Mutaia Deleia unui singur nucleotid de guanin la nivelul codonului 133 al genei LEP Mutaie homozigot a LEPR care conduce la sinteza unui receptor de leptin fr domeniile transmembranare i intracelulare Heterozigoie pentru dou mutaii n exonul 3 (secreie inadecvat de ACTH i -MSH) Homozigoie pentru o mutaie n exonul 2 (abolirea translaiei POMC) Aproximativ 100 de mutaii diferite ale genei MC4R (modificarea secvenei de aminoacizi a proteinei codate de gen) Heterozigoie pentru dou mutaii: Gly483Arg (mpiedic trasformarea formei inactive a PC1 n forma activ), 4AC (produce un codon-stop prematur n regiunea ce codeaz domeniul catalitic al proteinei) Translocaie de novo ce implic cromozomii 1p22.1 i 6q16.2 Proteina SIM1 pare s fie inta fiziologic a aciunii -MSH, cu rol n inhibiia aportului alimentar. Heterozigoie pentru o mutaie missens de novo Tyr722Cys (receptorul tirozin-kinazei B- TrkB, codificat de gena NTRK2 este implicat n reglarea greutii i a aportului alimentar)
Gena receptorului pentru melanocortin 4 (MC4R) Gena prohormone convertazei 1 (PC1)
Gena Single-minded, drosophila, homolog of, 1 (SIM1) Gena neurotropic tyrosine kinase receptor type 2 (NTRK2)
Genetica sindroamelor asociate cu obezitate (obezitatea sindromic) Obezitatea sindromic se refer la obezitatea care apare n contextul unui set distinct de fenotipuri clinice cum ar fi retardul mental, diverse dismorfisme i anomalii de dezvoltare a unor organe. Pn n prezent au fost descrise aproximativ 30 de sindroame genetice asociate cu obezitatea, cauza acestora fiind reprezentat de defecte genetice sau anomalii cromozomiale cu transmitere autosomal sau legat de cromozomul X [9]. Cele mai cunoscute sindroame genetice asociate cu obezitatea i mutaiile genetice care le produc sunt prezentate n tabelul 16.4. 39
Tabelul 16.4. Sindroame genetice asociate cu obezitatea [7, 9, 10, 12]
Sindrom Sindromul BardetBiedl (BBS)
Transmitere Autosomal recesiv
Mutaie 8 gene diferite pot produce acest sindrom, pentru 7 din ele au fost identificai locii implicai BBS-1 (11q13); BBS-2 (16q21); BBS-3 (3p13-p12); BBS-4 (15q22.3-q23); BBS-5 (?); BBS-6 (20p12); BBS-7 (4q27); BBS-8 (12q32.11) Mutaia genei GNAS1 care codific unitatea a proteinei stimulatory G (Gs ) Mutaie a genei FMR1 (fragile X mental retardation); rolul proteinei pe care o codific nu este cunoscut (posibil rol n transportul, stabilitatea sau translatarea ARN mesagermARN) Mutaia genei ALMS1, proteina codificat se pare c are localizare intracelular Mutaia genei PHF6, proteina are rol de reglare a transcripiei Gena COH1 (cromozomul 8q); cel mai bine exprimat la nivel nervos-central, proteina codificat este transmembranar (funcie necunoscut) Gena Tbx3 (din familia T-box, factori de transcripie) Absena segmentului patern 15q11.2-q12 (prin deleie n 70-80% din cazuri sau pierderea ntregului cromozom 15 patern)
Osteodistrofia ereditar Albright Fragile X sindrome
Autosomal dominant Legat de cromozomul X
Alstrm syndrome (ALMS) Brjeson-ForssmanLehmann syndrome (BFLS) Cohen syndrome (COH1).
Autosomal recesiv Legat de cromozomul X Autosomal recesiv
Ulnar-Mammary Syndrome Prader-Willi syndrome (PWS)
Autosomal dominant Epigenetic
Sindroame cu deleii sau rearanjri ale cromozomilor
Factorii epigenetici i intrauterine imprinting (amprentare intrauterin) [28, 29] Dei n ultimii ani s-au nregistrat progrese importante n cunoaterea factorilor genetici implicai n etiopatogeneza obezitii, se recunoate c cele mai puin de 20 alele care s-au demonstrat c sunt asociate cu prezena obezitii, nu pot oferi o explicaie suficient pentru epidemia de obezitate din ultimii 40-50 de ani. 40
Epigenetica este definit ca studiul modificrilor motenite ale expresiei genelor care apar n absena modificrilor secvenei ADN. Aceste modificri includ metilarea ADN, modificri covalente ale histonelor, mpachetarea (packaging) ADN n jurul nucleozomilor, ataarea cromatinei de matricea nuclear. Mai recent au fost descrise i alte mecanisme epigenetice cum ar fi complexele policomb grup (PcG) i microARN-ul. Statusul epigenetic al ADN i fenotipul asociat pot fi uneori motenite prin ceea ce se numete transmiterea epigenetic transgeneraii. Pe de alt parte, un mediu advers intrauterin sau n perioada de lactaie a fost asociat cu apariia ulterioar a obezitii, sugernd c nutriia mamei n perioada sarcinii sau nutriia perinatal inadecvat pot influena negativ programul de dezvoltare ftului sau nou-nscutului. Rolul nutriiei din perioada de adult n modificrile epigenetice i transmiterea acestora prin gamei este nc un subiect de dezbatere. Astfel, metilarea ADN ar putea fi un rezultat al diferiilor factori alimentari i de mediu i ar putea explica diferenele inter-individuale n ceea ce privete dezvoltarea obezitii i al altor boli metabolice. Genomic imprinting este un termen ce descrie transmiterea la descendeni a informaiilor epigenetice specifice prinilor. Anumite gene ctig o amprent fie matern fie patern n cursul gametogenezei, iar aceste gene sunt larg exprimate la embrion i ulterior n esuturile adulte. Mosaicismul epigenetic apare atunci cnd un anumit locus genomic ctig dou sau mai multe modificri epigenetice n celulele unui organism. Acest mosaicism este larg rspndit i poate explica diferenele n greutatea corpului ntre indivizi. Identificarea acestor mosaicisme este o provocare a geneticii actuale. 16.2.2. Stilul de via nesntos Definiia i elementele componente ale stilului de via au fost prezentate n detaliu n capitolul 4- Stilul de via i bolile metabolice. n acest subcapitol vom prezenta, principalele date legate de implicarea diverselor componente ale stilului de via n etiopatogeneza obezitii. Alimentaia ca factor obezogen Aportul energetic excesiv raportat la cheltuielile energetice este cauza central a apariiei obezitii. Factorii alimentari pot fi influenai n diverse 41
moduri, iar balana energetic pozitiv n care aportul depete cheltuielile energetice pe o perioad mai mare de timp este responsabil de acumularea n exces de esut adipos [7]. Supraalimentaia (overeating) Mai multe studii experimentale au demonstrat c supraalimentaia voluntar (ingestia repetat a unor cantiti de energie ce depesc necesarul zilnic) pot produce creteri n greutate la subieci normoponderali. Cel mai interesant i mai convingtor este studiul lui Bouchard et al.[30] care a inclus un grup de 12 perechi de gemeni care i-au suplimentat aportul caloric cu 1000 kcal pe zi, n 84 de zile din 100. Ctigul ponderal a fost variabil ntre cele 12 perechi, dar foarte similar n interiorul aceleeai perechi, ceea ce susine ideea c factorul genetic joac un rol important n influenarea creterii n greutate, n condiii similare de alimentaie. Cnd subiecii au ncetat s se supraalimenteze, au pierdut toat sau aproape toat greutatea ctigat. Un alt model de supraalimentaie este cel care apare n anumite condiii culturale. Un studiu observaional efectuat n 1994 a urmrit comportamentul greutii a 9 brbai din nordul Camerunului care au participat la ceremonia tradiional de ngrare dinainte de cstorie. ntr-o perioad de 5 luni aceti brbai i-au crescut aportul energetic de la o medie de 3086 kcal pe zi la 6746 kcal pe zi, ctigul ponderal fiind de 19 kg. n urmtorii 2,5 ani, brbaii au revenit la greutatea anterioar perioadei de supraalimentare [7]. Hiperfagia progresiv Un alt model de realizare a creterii ponderale, a fost descris de Bray n 1976 ca hiperfagie progresiv [7]. O anumit categorie de persoane care dezvolt suprapondere n copilrie, continu s ctige progresiv n greutate, ceea ce poate fi explicat prin depirea nevoilor energetice constant, pe parcursul mai multor ani. Deoarece pentru a crete n continuare n greutate este nevoie de cantiti din ce n ce mai mari de energie raportate la noua greutate, nseamn c persoanele respective i cresc constant aportul energetic zilnic (lund n considerare i faptul c pentru meninerea fiecrui kilogram de greutate ctigat este necesar o cantitate de energie de 22 kcal). Alimentaia hiperlipidic [5, 7] Datele epidemiologice sugereaz c exist o asociere clar ntre 42
alimentaia bogat n lipide i suprapondere. Alimentaia hiperlipidic conine alimente cu densitate energetic mare (alimente cu greutate mai mic pentru acelai nivel caloric), ceea ce face ca excesul caloric s devin mai probabil i mai uor de realizat. Un alt mecanism ar putea fi diferena n capacitatea organismului de depozitare a diferiilor micronutrieni. Astfel, capacitatea de a depozita glucoza sub form de glicogen hepatic i muscular este limitat, n timp ce depozitele de esut adipos sunt de peste 100 de ori mai mari dect ingestia zilnic de lipide. De aceea aportul de glucide este o prioritate fiziologic, iar n cazul limitrii glucidelor alimentare (cum se ntmpl n alimentaia hiperlipidic) va aprea fenomenul de supraalimentaie. Alimentaia hiperglucidic [5, 7] Unul din aspectele alimentaiei cu coninut crescut de glucide este consumul de buturi ndulcite cu zahr sau cu sirop de porumb, bogat n fructoz. Acest consum este pozitiv corelat cu creterea n greutate la copii. Explicaia efectului nefavorabil pe care acest tip de buturi l au asupra organismului, rezid n coninutul crescut n fructoz pe care l aduce zahrul sau siropul de porumb. Fructoza este absorbit din tractul gastro-intestinal printr-un mecanism diferit fa de glucoz i nu stimuleaz secreia de insulin, aa cum se ntmpl n cazul glucozei. Fructoza ptrunde n celule prin mecanisme independente de insulin i, prin ci metabolice specifice, conduce la sinteza de glicerol, component al trigliceridelor. Din acest motiv, fructoza care se gsete n cantiti mari n buturile dulci poate fi considerat ca un echivalent de grsime. Un alt aspect al relaiei dintre obezitate i consumul de glucide este reprezentat de indexul glicemic al alimentelor. Un consum de alimente cu index glicemic mare este asociat cu un aport energetic crescut comparativ cu consumul de alimente cu index glicemic mic. Astfel se poate presupune c alimentele cu index glicemic mai mic, ce elibereaz lent carbohidraii din compoziia lor, stimuleaz mai puin ingestia caloric, dect alimentele care elibereaz rapid glucoza, cum este cazul celor cu index glicemic crescut. Frecvena meselor Relaia ntre frecvena meselor i apariia obezitii nu este clar stabilit. Exist unele observaii, care susin c persoanele supraponderale mnnc mai puin frecvent dect cele normoponderale, dar datele certe din 43
studii sistematice lipsesc. Se cunoate ns c frecvena meselor poate influena metabolismul lipidic i glucidic. Astfel, subiecii care mnnc mai multe mese reduse cantitativ, au niveluri sczute ale colesterolului i concentraiilor medii de glucoz plasmatic. n cazul metabolismului glucidic, mecanismul ar fi faptul c mesele bogate cantitativ produc o secreie de insulin mai accentuat dect n cazul meselor mai frecvente i reduse cantitativ [5,7]. Exist date care arat c persoanele care mnnc micul dejun, au n general un numr mai mare de mese pe zi i un indice de mas corporal mai sczut [5, 31]. Omiterea micului-dejun este responsabil de exagerarea apetitului, ducnd la cretere ponderal, acest comportament fiind de asemenea asociat cu o diet de calitate sczut n general. Pe de alt parte, consumul cu regularitate al micului dejun poate scdea riscul de boli cronice, prin impactul pozitiv asupra unei diete de calitate i a fost de asemenea asociat la copii, cu abiliti mai bune de nvare i performane colare mai bune [31]. Alte aspecte ale alimentaiei pro-obezogene (modelul epidemiologic)[5] Pe lng aspectele individuale ale alimentaiei care au fost descrise mai sus, muli autori implic i alte modificri ale alimentaiei la nivel global ca i contributori la apariia epidemiei de obezitate. Costul alimentelor. Factorul economic joac un rol important n alegerea alimentelor pentru consum. n ultimele decenii, preul alimentelor bogate n grsimi i zahr a crescut mai puin dect preul alimentelor considerate mai sntoase. Astfel, n Statele Unite ntre 1985 i 2000 preul la fructe i legume proaspete a crescut cu 118%, la pete cu 77 %, la lactate cu 56%, n timp ce preul la zahr i dulciuri a crescut cu doar 46%, la grsimi i uleiuri cu 35%, iar la buturi carbogazoase cu 20%. Cantitatea medie de alimente (energie) ingerat. Exist date, provenite de la United States Department of Agriculture (USDA) care arat c aportul energetic mediu (kcal pe zi) a fost stabil n primii 80 de ani ai secolului 20, dar n ultimii 20 de ani a existat o cretere de la 2300 kcal la 2600 kcal pe zi. Aceste 300 kcal, pot explica creterea ponderal constant care apare de la an la an la unii indivizi (pentru a produce un plus ponderal de 0,5-1 kg anual, cantitatea de energie suplimentar fa de necesarul energetic zilnic este de aproximativ 50 kcal). Mrimea poriilor. n ultimii 40 de ani, mrimea poriilor servite n restaurante sau ambalate n comer a crescut dramatic. Spre exemplu, n 1954 un burger 44
de la Burger King avea 202 kcal, iar n 2004 avea 310 kcal. Poria de cartofi prjii de la McDonalds avea n 1955, 210 kcal, iar n 2004 a crescut la 610 kcal. Densitatea energetic a alimentelor (kcal/g) este un alt factor care poate contribui la depirea necesarului caloric zilnic. n studii experimentale s-a demonstrat c participanii au consumat aceeai cantitate de alimente, indiferent de densitatea lor energetic. Astfel, atunci cnd au consumat alimente cu densitate energetic mare, aportul caloric a fost mai mare dect necesarul. Un alt factor care influeneaz aportul energetic este proximitatea alimentelor. Cnd distana ntre individ i locul de depozitare a alimentelor a fost mai mare, aportul energetic a fost mai redus. Stilul de alimentaie. Alimentaia natural n primele luni de via, este un exemplu de stil de alimentaie care poate avea consecine asupra ctigului ponderal ulterior din cursul vieii. Exist mai multe studii care arat c alimentaia natural, cu durat peste 3 luni, reduce riscul de suprapondere la copii colari, comparativ cu copiii care au fost alimentai natural sub 3 luni. Modificarea compoziiei laptelui de mam n ultimii ani (cu creterea concentraiei de acid linoleic relativ la acidul esenial linoleic) pare de asemenea s joace un rol n sensibilitatea la lipide care apare ulterior la copil n cursul vieii. Acidul linoleic este metabolizat pn la formarea de prostaciclin, aceasta poate aciona pe receptorii de la nivelul esutului adipos i particip la modularea replicrii celulare. Restaurante i fast-food. Obiceiul de a lua masa n afara casei s-a modificat semnificativ n ultimele decenii i ar putea fi un factor care s contribuie la creterea prevalenei supraponderii i obezitii. n Statele Unite n 1962 sub 10% din mese erau servite nafara casei, n timp ce n 1992-2002 procentul era de 35%, din care 74% erau mese servite la fast-food. n studiul Coronary Artery Risk Development in Young Adults s-a artat c frecvena consumului de alimente de la fast-food este direct asociat cu creterea n greutate. Grupele alimentare. Un alt aspect al alimentaiei care a suferit modificri n ultimele decenii este cel legat de consumul de alimente din diferite grupuri alimentare. Astfel, dac consumul de fructe i legume a crescut cu 20% ntre anii 1970 i 2000, consumul de buturi calorigene a crescut cu 70% iar cel de brnzeturi cu 16% [32]. Consumul de buturi calorigene a fost examinat n mai multe studii, care au artat c exist o asociere pozitiv ntre aportul caloric total, indicele de mas corporal i respectiv acest consum de buturi [33, 34]. 45
Sedentarismul ca factor obezogen Un stil de via sedentar duce la scderea cheltuielilor energetice i favorizeaz creterea n greutate. Exist numeroase studii epidemiologice care arat asocierea invers ntre gradul de activitate fizic i indicele de mas corporal. Unul din primele studii este cel publicat n 1983 la un grup de aduli de vrst medie din Olanda, la care s-a demonstrat c reducerea cheltuielilor energetice a fost responsabil de aproape tot ctigul ponderal [5]. Un studiu foarte recent efectuat n Statele Unite pe 19.000 de aduli arat c numrul de pai efectuai zilnic a fost invers corelat cu valoarea IMC [35]. ntr-un studiu care a inclus peste 20.000 de copii cu vrste de 2-18 ani, prezena supraponderii i obezitii a fost pozitiv corelat cu inactivitatea fizic [36]. Sedentarismul ca i component a mediului obezogen Numeroase studii au artat c sedentarismul specific stilului de via modern este asociat cu creterea riscului de obezitate. Numrul de ore petrecute n faa televizorului sunt pozitiv corelate cu creterea indicelui de mas corporal, reducerea gradului de antrenament fizic i niveluri crescute ale colesterolului seric. Potenialii mediatori ai efectului vizionrii TV asupra indicelui de mas corporal sunt timpul mai puin petrecut n activiti fizice, reducerea ratei metabolice de repaus (pentru care evidenele nu sunt foarte concludente) i creterea consumului energetic (consumarea de alimente dense caloric n timpul vizionrii TV, la care de altfel se face o reclam susinut tot prin intermediul televiziunii) [37]. Creterea utilizrii computerelor i jocurilor electronice, un fenomen de dat mai recent, poate avea un efect nefavorabil asupra greutii, dar acesta este nc greu de cuantificat. Utilizarea mijloacelor de transport sau a altor faciliti (scri rulante, ascensoare, etc) n detrimentul mersului pe jos este un alt element al ambientului, care favorizeaz epidemia de obezitate prin reducerea cheltuielilor energetice [38]. ntr-un studiu recent publicat, a fost evaluat contribuia mediului familial (suport social, modelul parental, reguli i restricii, mediul fizic) i a mediului din vecintatea casei (traficul local, sigurana pe strzi, faciliti pentru practicarea sportului, transportul public) asupra statusului ponderal la un grup de copii. Relativ surprinztor, rezultatele au artat c mediul familial 46
are o contribuie mai important dect mediul exterior casei, n ceea ce privete nivelul IMC i gradul de activitate fizic [39]. Consumul de alcool Relaia ntre consumul de alcool i starea de sntate n general a fost prezentat n Partea 2- Nutriia. Din punct de vedere al relaiei consum de alcool-obezitate, s-a demonstrat c, n comparaie cu persoanele abstinente, consumatorii de buturi alcoolice au o circumferin abdominal mai mic [40, 41]. n alte studii, consumul crescut de alcool (> 81 g/sptmn) a fost asociat cu prezena obezitii abdominale; dup analiza pe tipuri de buturi alcoolice, doar buturile tari au fost asociate cu obezitatea abdominal, asociere care nu s-a constatat la persoanele care consum bere sau vin [42]. Mai multe studii au gsit o relaie de tip curb J ntre consumul de alcool, respectiv raportul talie-old i IMC [43]. Aceste rezultate oarecum contradictorii pot fi atribuite altor factori care interfer aceast relaie (fumatul, activitatea fizic, nivelul de educaie i tipul buturilor consumate). Studiile clinice au artat c un consum ad libitum de buturi alcoolice crete aportul energetic total, iar consumul energetic zilnic a fost mai mare la persoanele care au consumat bere cu 5% alcool fa de cei care au consumat bere fr alcool sau cola [44]. Un nivel crescut al concentraiei plasmatice de alcool poate reduce sau anihila fenomenul de inhibiie alimentar i s promoveze supraconsumul energetic [45]. Stresul [46, 47] Stresul este unul din factorii care poate contribui la apariia obezitii, mecanismul principal fiind dereglarea axului hipotalamo-hipofizosuprarenalian i hipersecreie de cortizol care a fost asociat, n unele studii, cu acumularea de esut adipos predominant abdominal. Pe lng efectele sistemice, exist date care sugereaz c modificrile metabolismului cortizolului la nivelul esutului adipos pot de asemenea influena riscul de obezitate. Hipersecreia de cortizol deregleaz reglarea apetitului prin stimularea secreiei de neuropeptid Y (cu rol de stimulare a ingestiei calorice), inhiba efectul leptinei, consecina final fiind de cretere a aportului energetic i acumulare de esut adipos. 47
Stresul este de asemenea un factor declanator sau de ntreinere al tulburrilor de comportament alimentar, care au fost discutate n capitolul 11Comportamentul alimentar. Deprivarea de somn, reducerea iluminrii naturale, desincronizarea ritmului circadian Numeroase studii epidemiologice, tranversale i longitudinale, au artat c exist o asociere ntre deprivarea de somn i creterea indicelui de mas corporal la copii, adolesceni i aduli [48-50]. Aceast asociere este mai puternic la copii i devine mai puin evident la aduli. Mecanismele prin care reducerea duratei somnului pot induce cretere n greutate au fost elucidate prin studii experimentale, care au artat c deprivarea de somn duce la inhibarea eliberrii de leptin (hormon anorexigen) i de stimularea secreiei de grelin (hormon orexigen), avnd ca i consecin creterea apetitului i a senzaiei de foame. Alt ipotez este c deprivarea de somn poate crete ingestia alimentar chiar n absena senzaiei de foame prin reducerea controlului voluntar i prin apariia comportamentului de recompensare, ceea ce conduce la alimentaie ca fenomen hedonic. O a treia ipotez este c ntr-un mediu n care alimentele sunt uor disponibile, ingestia caloric este proporional cu timpul petrecut n stare de veghe, mai ales dac aceasta se ntmpl la persoane cu activiti sedentare (de exemplu vizionarea TV) [51-53]. Aceleai efecte negative asupra statusului ponderal sunt observate i atunci cnd apare desincronizarea ritmului circadian (frecvent din motive legate de profesii n care se lucreaz n schimburi de noapte sau cnd din diverse alte motive persoana nu doarme n cursul nopii, somnul fiind amnat pentru ziua urmtoare). Mecanismele sunt asemntoare celor implicate n deprivarea de somn i obezitate. Reducerea perioadei de iluminare natural (n general n sezonul de iarn) poate avea efecte asupra riscului de cretere ponderal prin inducerea sindromului afectiv-depresiv sezonier asociat cu hiperfagie. Mecanismul implicat este modificarea activitii sistemului serotoninergic n perioadele cu reducerea iluminrii naturale [5]. Abandonarea fumatului Abandonarea fumatului este asociat cu o cretere ponderal medie de 48
4,4 kg la brbai i 5,0 kg la femei, iar din punct de vedere epidemiologic s-a calculat c abandonarea fumatului ar putea explica aproximativ 1/6-1/4 din creterea prevalenei supraponderii n ultimele decenii. Explicaia creterii ponderale dup abandonarea fumatului const n excesul de calorii adus de gustrile mai numeroase care tind s nlocuiasc obiceiul de a fuma [5, 54]. 16.2.3. Factori psihosociali, tulburri de comportament alimentar Implicarea factorilor psihosociali n nutriie i boli metabolice a fost prezentat n detaliu n capitolul 7- Aspecte psihosociale n nutriie i bolile metabolice, iar comportamentul alimentar normal i tulburrile de comportament alimentar au fcut subiectul capitolului 11- Comportamentul alimentar. Din punct de vedere al factorilor psihosociali implicai n etiopatogeneza obezitii vom meniona faptul c aceast relaie este larg recunoscut dar tentativele de a defini un anumit tip de personalitate care cauzeaz obezitate au fost lipsite de succes. Un exemplu ar fi modificrile sezoniere ale dispoziiei, care apar cu precdere n zonele nordice, n timpul iernii cnd iluminarea natural este redus. n aceste perioade apar episoade depresive care sunt asociate cu creterea n greutate [55]. Depresia i anxietatea, care sunt afeciuni din domeniul psihiatriei, sunt de asemenea asociate cu risc de obezitate mai ales prin favorizarea tulburrilor de comportament alimentar. Trebuie de asemenea subliniat c o parte din medicaia antidepresiv i anxiolitic este asociat cu cretere ponderal, aspect care fac i mai dificil controlul ponderal la aceast categorie de persoane [5]. Statusul socio-economic este un alt factor legat de prevalena obezitii, dar cu comportamente diferite n funcie de nivelul general de dezvoltare al societii. Astfel, n Statele Unite i alte ri dezvoltate s-a constatat c un status socio-economic sczut este asociat cu o cretere a prevalenei obezitii la femei, dar nu i la brbai [56, 57]. Explicaia ar consta n faptul c persoanele cu un status socio-economic ridicat sunt mai bine educate i au un comportament preventiv n ceea ce privete meninerea statusului ponderal dar i n privina altor boli cronice. n contrast cu situaia din rile dezvoltate, n rile n curs de dezvoltare statusul socio-economic ridicat este asociat cu un nivel crescut 49
al supraponderii i obezitii, explicaia probabil fiind faptul c accesul i consumul de alimente de calitate i n cantiti mari reprezint, n aceste societi, un model de prosperitate i de succes personal [58]. Tulburrile de comportament alimentar cel mai frecvent asociate cu obezitatea sunt: gustrile interprandiale cu densitate caloric mare, binge eating, bulimia, sindromul de alimentaie nocturn i inhibiia alimentar [5]. Mecanismul prin care acestea intervin n pierderea controlului ponderal este n special excesul caloric susinut i care nu poate fi controlat n absena unor intervenii comportamentale specifice. 16.2.4. Factori socio-economici i de politici globale, naionale, comunitare O multitudine de factori internaionali, naionali, comunitari au o influen semnificativ asupra ingestiei calorice i cheltuielilor energetice la nivelul fiecrui individ, punnd practic sub semnul ntrebrii ceea ce clasic se considera a fi o chestiune de libera voin a fiecrei persoane n alegerile legate de alimentaie i activitate fizic. Situaia socio-politic a unei naiuni sau comuniti determin printre altele preurile alimentelor (aa cum s-a discutat mai sus) care influeneaz consumul acestora. Gradul de activitate fizic este influenat de politica de transport, de existena sau nu a facilitilor de desfurare a activitii fizice, de integrarea sportului n curicula colar, de sigurana pe strzi. Politicile sanitare i cele educaionale pot de asemenea influena modul n care o naiune sau o comunitate percepe riscul legat de suprapondere/obezitate i modul n care se defoar aciunile de prevenie, respectiv diagnostic i tratament precoce [4]. n figura 16.2. au fost prezentate politicile i procesele care au loc la nivelul societii i care pot influena direct sau indirect prevalena obezitii la nivelul fiecrei naiuni. 16.2.5. Toxine, virusuri, microflora intestinal Toxine Compuii organo-clorinici care se gsesc n concentraii crescute n mediu pot determina reducerea ratei metabolice, iar expunerea prelungit la aceti compui chimici ar putea fi responsabil de afectarea cilor metabolice i a metabolismului energetic n ultimele decenii. Principalele modificri induse sunt reducerea sintezei de hormoni tiroidieni, scderea nivelelor 50
plasmatice de T3 i T4, creterea clearence-ului hormonilor tiroidieni i reducerea oxidrii la nivel mitocondrial [5]. Virusuri Anumite virusuri produc cretere ponderal n experimente pe animale, dar implicarea lor n etiologia obezitii la om necesit confirmare. Cercetri recente au artat c anticorpii mpotriva unei forme de adenovirus (AM36) se gsesc n concentraii mai mari la indivizi supraponderali fa de cei normoponderali, dar implicarea agenilor virali n etiopatogeneza obezitii este un subiect nc supus multor controverse [5]. Microflora intestinal Exist evidene recente, provenite mai ales din studii pe modele animale, care arat c microflora intestinal intervine n reglarea acumulrii de energie din nutrieni i n reglarea balanei energetice. Compoziia microflorei difer la persoanele cu obezitate comparativ cu cele normoponderale. Activitatea metabolic a microflorei intestinale const n extragerea de calorii din macronutrienii alimentari i n stocarea acestor calorii n esutul adipos al organismului-gazd. Flora bacterian a subiecilor obezi este mai srac n Bacteroides i mai bogat n Firmicutes sugernd c exist o diferen n extracia de calorii n funcie de compoziia florei intestinale. Pe de alt parte, lipozaharidele bacteriene pot aciona ca trigger n inflamaia din sindromul metabolic indus de diete hiperlipidice. Interaciunile dintre microorganismele din intestin au un rol important n homeostazia energetic a organismuluigazd, prin metanogenii ce oxideaz hidrogenul i cresc metabolismul bacteriilor fermentative [59]. Toate aceste date, dac vor fi confirmate, deschid calea dezvoltrii unor noi intervenii terapeutice n obezitate, prin manipularea florei intestinale. 16.2.6. Factori neuroendocrini [7, 60, 61] Cauze hipotalamice. Obezitatea asociat leziunilor hipotalamice este rar la om, dar poate fi indus experimental la animale prin lezarea regiunilor ventromediale i paraventriculare ale hipotalamusului. Aceste regiuni sunt responsabile cu integrarea semnalelor metabolice i nutriionale intermediate de leptin. Cnd hipotalamusul ventro-medial este afectat apare hiperfagia, rspunsul la leptin este anulat i apare surplusul ponderal. Obezitatea hipotalamic la om poate fi produs de traumatisme, tumori, boli inflamatorii, intervenii chirurgicale la nivelul fosei posterioare sau creterea presiunii intracraniene. 51
Sindromul Cushing. Obezitatea este unul din caracterele clinice ale sindromului Cushing, care are ca principal mecanism excesul de glucocorticoizi. Glucocorticoizii stimuleaz diferenierea adipocitelor i adipogeneza prin activarea transcripiei unor gene cum sunt cele ale lipoprotein-lipazei, glicerol-3-fosfat dehidrogenazei i leptinei. Efectul cronic al glucocorticoizilor asupra esutului adipos conduce la apariia depozitelor centrale caracteristice cu aspect de vergeturi (lemon-on-stick) prin creterea expresiei 11HSD1 la nivelul esutului adipos visceral fa de cel subcutanat, cu conversia accentuat a cortizonei n cortizol. Alte mecanisme implicate sunt cele indirecte de supresie a axei tiroidiene i de reducere a rspunsului hormonului de cretere la stimulii fiziologici. Sindromul ovarelor polichistice. Cauza obezitii din sindromul ovarelor polichistice (SOPC) nu este complet cunoscut. Anumite evidene sugereaz c SOPC are o baz genetic semnificativ i c genele implicate ar fi responsabile de reglarea steroidogenezei ovariene pe de o parte, iar pe de alt parte de influenarea IMC i a distribuiei esutului adipos. Obezitatea ar aprea astfel prin interaciunea dintre predispoziia genetic i mediul obezogen (diete hipercalorice i inactivitate fizic). Distribuia abdominal de esut adipos ar fi indus de hiperandrogenism i hiperinsulinism. Pe de alt parte, adipozitatea abdominal per se contribuie la accentuarea hiperandrogenismului prin efectele adverse pe care le are asupra insulinorezistenei i a efectelor gonadotropice pe care hiperinsulinemia le are asupra ovarelor. Astfel, la femeile cu SOPC, obezitatea abdominal poate fi cauz i efect al hiperandrogenismului. Alte mecanisme implicate ar putea fi mediate de leptin sau grelin, dar datele nu sunt clare n acest moment. Hipotiroidismul este asociat frecvent cu cretere ponderal, mecanismul principal fiind reprezentat de o reducere a activitii metabolice prin deficitul de hormoni tiroidieni. Acestia au un rol important n cretere i dezvoltare, activitatea neuro-muscular, termogenez, consumul energetic i multe alte reacii metabolice. Alte mecanisme ale creterii ponderale (dar care nu cresc masa de esut adipos) pot fi: infiltrarea dermului cu acid hialuronic i apariia edemelor; constipaia prin reducerea motilitii tubului digestiv cu apariia megacolonului, mixedemului i ileusului mixedematos; colecie pleural i pericardic prin disfuncia cardiac. 52
Deficitul de hormon de cretere. Masa slab este sczut, iar masa de esut adipos este crescut la copiii i adulii cu deficit de STH, dar aceast cretere nu duce la apariia unei obeziti clinic-semnificative. Tratamentul substitutiv cu hormon de cretere reduce masa de esut adipos total i visceral. 16.2.7. Medicamente Unele medicamente pot induce cretere ponderal, aceasta fiind limitat de obicei la maximum 10 kg. Medicamentele cele mai frecvent implicate n creterea greutii corporale i mecanismele corespunztoare sunt prezentate n tabelul 16.5.
Tabelul 16.5. Medicamente care induc cretere ponderal [7, 61]
Clasa Neuroleptice Antidepresive - triciclice - inhibitori de monoaminoxidaz - inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei Anticonvulsivante Medicaie antihiperglicemiant Antihistaminice Beta-blocante Hormoni steroizi
Medicament Tioridazin, olanzepin, resperidon, clozapina Amitriptilina, nortriptilina Imipramina, mitrazepina Paroxetina Valproat, carbamazepina, gabapentin Insulina, sulfonilureicele, tiazolidindionele Ciproheptadina Propranolol, terazosin Contraceptive, glucocorticoizi, steroizi progestativi
Mecanisme Creterea utilizrii de carbohidrai cu stimularea ingestiei alimentare Ingestie preferenial de carbohidrai
Mecanismele vor fi descrise n Partea a 7-a- Diabetul zaharat
Glucocorticoizii acioneaz prin mecanismele descrise la sindromul Cushing, mai ales la doze >10 mg/zi de prednison.
16.3. PERTURBRILE MECANISMELOR HOMEOSTAZIEI ENERGETICE
DE
REGLARE
Organismul uman dispune de un complex sistem neuroendocrin capabil s regleze aportul, respectiv cheltuielile energetice i care n final 53
afecteaz cantitatea de energie stocat la nivelul esutului adipos [62]. Homeostazia energetic implic o reea complex de semnale neuroendocrine care i au originea la nivelul sistemului gastrointestinal, sistemului nervos central, esutului adipos i care regleaz balana ntre aportul energetic i cheltuielile energetice, att pe termen scurt, ct i pe termen lung. Mecanismele fiziologice ale reglrii homeostaziei energetice au fost prezentate pe larg n subcapitolul 10.2.- Mecanisme de reglare i control ale ingestiei alimentare. Cadrul 16.2. Semnalele aferente care ajung la nivelul sistemului nervos i sunt implicare n reglarea balanei energetice/aportului alimentar sunt de dou tipuri [63, 64]: semnale aferente legate de depozitele energetice ale organismului, dintre care cele mai bine descrise sunt leptina i insulina semnale generate acut de ctre ingestia de nutrieni prin semnale vagale, hormonii gastrointestinali (colecistokinina, polipeptidul pancreatic, peptidul YY, glucagon-like peptidul-1, oximodulina, grelina). Acest subcapitol va aborda perturbrile mecanismelor implicate n controlul energetic i care pot contribui la dezvoltarea obezitii. Obezitatea poate teoretic s se dezvolte ca urmare a oricrei malfuncii a sistemului de control al homeostaziei energetice, sau ca urmare a inadaptrii oricrui component al sistemului la noile condiii de mediu [65]. Cea mai mare parte a cercetrilor au ncercat identificarea unor defecte patologice restrnse la anumite compartimente ale mecanismului homeostaziei energetice, cum este de exemplu efectul leptinei asupra neuronilor hipotalamici i din trunchiul cerebral. Este clar, pe de alt parte, c alte defecte, cum sunt cele legate de controlul cognitiv i afectiv, pot de asemenea conduce la dezvoltarea obezitii. Din acest punct de vedere se descriu cel puin dou mecanisme majore implicate n patogeneza obezitii: (1) percepia inadecvat a nutrienilor ingerai cu perturbarea mecanismelor de feed-back i (2) suprastimularea mecanismelor de recompens combinat cu stilul de via sedentar, ca rezultat al presiunii factorilor de mediu [65]. 54
16.3.1. Defectele semnalelor de feed-back din mediul intern: rolul rezistenei la leptin [65, 66] Atunci cnd semnalele despre disponibilitatea alimentelor care ar trebui s ajung la nivelul sistemului nervos central fie nu sunt transmise, fie i pierd capacitatea de a modula efectorii balanei energetice, putem s ne gsim fie n prezena obezitii, fie a strii de denutriie. Aceast situaie este cel mai bine descris n cazul defectelor de sintez a leptinei, cu apariia obezitii extreme i care este rapid reversibil prin administrarea de leptin. Exist i alte semnale la nivelul sistemului nervos care pot prezenta anomalii i care au fost implicate n patogeneza obezitii, cum sunt insulina, polipeptidul YY (PYY), glucagon-like peptide 1 (GLP-1), grelina i unii metabolii (glucoza, aminoacizii, acizii grai), dar cel mai bine cunoscut este cel legat de sistemul leptinei. n cele mai multe cazuri, persoanele cu obezitate au niveluri crescute de leptin, corespunznd cu cantitatea crescut de esut adipos. Astfel, se poate afirma c nu exist defecte de producere a leptinei ci c exist un status de rezisten legat de cile de semnalizare ale leptinei. Cauzele de rezisten la leptin sunt (1) genetice; (2) epigenetice; (3) dobndite precoce (imprinting) sau (4) dobndite mai trziu n cursul vieii. n timp ce fenomenul rezistenei la leptin este bine susinut de dovezi, mecanismele sale de apariie i punctele exacte ale cii de semnalizare n care se manifest sunt nc neclare. Exist cteva ipoteze n acest sens: (a) Dietele cu coninut crescut de grsimi produc alterri ale barierei hemato-encefalice, astfel nct capacitatea leptinei de a ptrunde n ariile cerebrale care regleaz apetitul este diminuat. Se presupune c reducerea transportului leptinei spre ariile cerebrale este cauzat de creterea trigliceridelor prin dieta hiperlipidic. (b) Reducerea capacitii circuitelor neuronale de la nivel hipotalamic de a rspunde la semnalele leptinei, prin supresia reglatorilor pozitivi sau inhibiia reglatorilor negativi ai cilor de semnalizare ale leptinei. (c) O alt ipotez este c leptina este relevant din punct de vedere biologic mai ales cnd nivelele circulatorii sunt reduse, absena sa fiind un semnal puternic de a iniia ingestia alimentar i de a conserva energie pentru supravieuire. Nivelurile normale doar stopeaz acest comportament, fr a avea rol n prevenirea acumulrii de esut adipos. 55
16.3.2. Perturbarea aciunii insulinei la nivelul sistemului nervos central [63, 65] Sistemul nervos central a fost mult timp considerat ca funcionnd independent de insulin, dar cercetri mai recente au artat c de fapt insulina acioneaz la nivelul SNC i c defectele n aceast aciune pot contribui la patogeneza obezitii i diabetului zaharat. Receptorii pentru insulin (ca i pentru leptin) se gsesc la nivelul nucleilor arcuai unde inhib neuronii ce exprim neuropeptidul Y (NPY) i Agouti-related peptide (AgRP) cu rol orexigen, respectiv stimuleaz neuronii ce exprim pro-opio-melanocortina (POMC), cu rol anorexigen. Astfel, insulina este implicat n reglarea homeostaziei energetice, dar mecanismele exacte nu sunt nc bine descrise. Se poate presupune implicarea fenomenului de insulinorezisten la nivelul SNC, similar cu rezistena la leptin descris mai sus. 16.3.3. Perturbarea mecanismelor de recompens: rolul leptinei, dopaminei, sistemului endocanabinoid Este acceptat faptul c factorii majori de mediu asociai cu epidemia de obezitate sunt factorii alimentari (porii mari, dense energetic) i sedentarismul. Una din ntrebrile fundamentale este modul n care asemenea factori de mediu pot aciona asupra unui sistem funcional de reglare a homeostaziei energetice fr a fi adecvat contracarai [65]. Sistemul de recompens legat de alimentaie, un sistem care implic funcii cognitive i emoionale, are ca efectori interni leptina i insulina, care, la niveluri crescute, ar trebui s acioneze ca inhibitori ai ingestiei alimentare. Se presupune c i n cazul sistemului de recompens ar putea fi implicat rezistena la leptin (aa cum s-a discutat anterior referitor la ariile hipotalamice care regleaz balana foame-saietate). ntr-un mediu cu acces limitat la alimente, rolul leptinei ar fi de a conferi sentimentul de recompens la cantiti mici de alimente. n mediul actual, n care alimentaia este abundent, leptina nu poate opri acest circuit al recompensei. Dopamina este un neurotransmitor cu rol esenial n iniierea mecanismelor de recompens de la nivelul sistemului mezolimbicmezocortical, a mecanismelor cognitive i a activitii locomotorii. Exist de asemenea un efect al dopaminei la nivelul nucleilor hipotalamici care sunt implicai n controlul foamei i saietii. Dovezi provenite din studii pe modele animale, studii genetice i de neuroimagistic la om susin existena 56
unor perturbri n mecanismele dopaminergice, prin creterea nivelului bazal i a eliberrii de dopamin stimulat de ingestia alimentar n hipotalamusul lateral i modificarea expresiei receptorilor de dopamin D2 la persoanele obeze fa de cei normoponderali, modificri care intervin n mecanismele foamei i saietii [67]. Pe de alt parte, mai multe grupuri de cercettori au atras atenia asupra similaritilor dintre obezitate i dependena de diverse droguri. Alimentele gustoase (palatabile) au abilitatea de a stimula eliberarea de dopamin la nivelul sistemului mezolimbic. Restricia alimentar i alimentaia intermitent cresc eliberarea de dopamin i augmenteaz efectul de recompens a alimentaiei. Pe de alt parte, expunerea cronic la alimente palatabile induce modificri persistente n disponibilitatea dopaminei i altereaz expresia genelor legate de dopamin, astfel nct mecanismele care se afl la baza comportamentului de tip addiction-like dup episoade repetate de supraalimentaie devin similare cu cele descrise n adicia la doguri [69-71]. Sistemul endocanabinoid [62]. n prezena alimentelor palatabile sau a altor situaii ce produc plcere, endocanabinoizii sunt eliberai la nivelul sistemului nervos central i acioneaz pe receptorii CB1 localizai pe membranele neuronale presinaptice avnd ca efect atenuarea semnalelor de saietate. Astfel, aportul de alimente continu n ciuda faptului c diversele substane hormonale semnaleaz c s-a consumat o cantitate suficient de alimente. La persoanele cu obezitate sistemul endocanabinoid este suprastimulat i este considerat un mecanism ce contribuie la acumularea de esut adipos. O confirmare a acestui concept a fost realizat prin efectele de blocare a sistemului canabinoid prin rimonabant, un medicament care produce scdere ponderal dar care a fost retras din uz din cauza efectelor adverse. 16.3.4. Perturbarea hormonilor gastrointestinali n homeostazia energetic la persoanele cu obezitate Implicarea hormonilor gastrointestinali n reglarea fiziologic a foamei i saietii att prin mecanisme locale, ct i prin abilitile lor de neurotransmitori, a fost descris n subcapitolul 10.2.- Mecanisme de reglare i control ale ingestiei alimentare. Eventualele perturbri ale secreiei i aciunii diverilor hormoni gastrointestinali la persoanele cu obezitate sunt un subiect n curs de cercetare, 57
acetia fiind propui i ca inte n tratamentul patogenetic al obezitii. Grelina este unul din hormonii gastrointestinali cei mai bine studiai, cunoscndu-se faptul c la persoanele cu obezitate nivelul su este mai redus comparativ cu cei normoponderali. Nivelurile de GLP-1 la persoanele cu obezitate sunt de asemenea reduse, dar nu toate studiile au confirmat aceste date [72, 73]. 16.3.5. Implicarea termogenezei adaptative n patogeneza obezitii Termogeneza indus de frig i cea indus de alimentaie (componente ale cheltuielilor energetice) prezint largi variaii interindividuale care pot avea un impact pe termen lung asupra balanei energetice i s influeneze astfel statusul ponderal [74]. Importana termogenezei la nivelul esutului adipos brun a fost pn recent negat n cazul organismului uman, dar exist date care contrazic aceast presupunere. Mecanismele poteniale prin care alterri ale funcionalitii esutului adipos brun ar putea contribui la patogeneza obezitii sunt: (1) decuplarea mitocondrial prin uncoupling protein (UCP)-1, care evit sinteza de ATP; (2) alterri ale ciclului calciului intracelular; (3) modificarea ratei de turn-over a proteinelor; (4) alterarea ciclului acizilor grai [75]. Cercetrile n acest domeniu sunt nc la nceput, dar se sugereaz c manipularea medicamentoas a acestor mecanisme ar putea juca un rol n tratamentul obezitii. 16.4 .ADIPOCITUL. ESUTUL ADIPOS VISCERAL I SUBCUTANAT 16.4.1. Adipogeneza. Funciile esutului adipos brun i alb [66, 76, 77] Originea adipocitelor se afl n celulele stem mezodermale/ mezenchimale care urmeaz o cale de difereniere secvenial ce implic formarea de preadipocite sau adipoblaste comune care au capacitatea de a se diferenia n pre-adipocite brune sau albe care la rndul lor dau natere adipocitelor mature. Mecanismul de difereniere a adipocitului din celule mezenchimale preadipocitare se face sub influena unor factori de transcripie, dintre care cel mai important este PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor). esutul adipos alb, respectiv brun au structuri i funcii fiziologice diferite. esutul adipos alb reprezint marea majoritate a depozitelor adipoase 58
ale organismului i are rol de stocare a triacilglicerolului care este utilizat ca substrat energetic pentru generarea de adenozin-trifosfat (ATP) prin procesul de fosforilarea oxidativ. Excesul de esut adipos alb conduce la creterea nivelului circulator de acizi grai care sunt lipotoxici. Pe de alt parte, celulele adipoase sintetizeaz i secret sute de substane proteice care influeneaz apetitul, metabolismul lipidic i glucidic, reglarea tensiunii arteriale, inflamaia, funcia imunitar. Din acest motiv, adipocitul este considerat o adevrat celul endocrin a crei funcie secretorie va fi detaliat ntr-un subcapitol ulterior. esutul adipos brun are ca rol producerea de cldur pentru adaptarea la frig prin procese de fosforilarea non-oxidativ ce rezult din activitatea UCP-1 (uncoupling protein-1), denumit i termogenin. Din punct de vedere morfologic, esutul adipos brun este diferit de esutul adipos alb prin prezena incluziilor lipidice multiloculare, vascularizaia mai bogat i densitatea mare a mitocondiilor (aceastea din urm fiind cele care i confer i culoarea). Pn recent, se considera c esutul adipos brun este slab reprezentat la adult i implicarea sa n homeostazia energetic era considerat puin important. Date mai recente au artat c la adult raportul este de 1 celul adipoas brun la 200 celule adipoase albe i c exist depozite de esut adipos brun localizate n jurul gtului, a arterelor mari, pericardului, coloanei vertebrale i perirenal, depozite care se pot expansiona prin hiperplazie n condiii de expunere prelungit la frig sau la alcoolici. Fenomenul de adaptare a esutului adipos brun la anumite condiii de mediu ilustreaz plasticitatea acestui esut i se sugereaz c interveniile medicamentoase care ar avea ca int acest esut ar putea fi folosite n creterea consumului energetic, avnd ca scop final reducerea greutii la persoanele cu obezitate. 16.4.2. esutul adipos subcutanat i visceral: diferene structurale i funcionale De peste 60 de ani este cunoscut faptul c riscul cardiovascular indus de obezitate depinde mai mult de distribuia esutului adipos dect de volumul su total. Persoanele care prezint obezitate abdominal (central sau android) au un risc mai mare dect cei cu distribuie gluteo-femural (periferic sau ginoid). n plus, exist diferene importante de structur i funcie ntre esutul adipos visceral (localizat n jurul organelor intraabdominale, n mezenter i oment), respectiv esutul adipos subcutanat [78, 79]. 59
Acumularea de esut adipos subcutanat reprezint sistemul fiziologic de tampon al organismului n condiiile excesului de aport energetic (prin alimentaie hipercaloric) i a reducerii cheltuielilor energetice (prin inactivitate fizic). esutul adipos subcutanat reprezint astfel o supap metabolic prin care excesul de acizi grai liberi i de glicerol sunt depozitate sub form de trigliceride. Cnd capacitatea esutului adipos subcutanat este depit sau cnd abilitatea de a genera noi adipocite este diminuat fie prin predispoziie genetic, fie ca efect al unor stresori (stres fiziologic sau mental), adipozitatea ncepe s se acumuleze n arii dinafara esutului subcutanat. Exist date care arat c stresul cronic determin creterea nivelelor de cortizol, care induc depozitarea visceral de esut adipos [78, 79]. esutul adipos subcutanat i cel visceral prezint diferene din punct de vedere anatomic i fiziologic care pot explica riscul metabolic i cardiovascular crescut, asociat cu prezena n exces a adipozitii viscerale. Diferene anatomice Principalele arii de depozitare a esutului adipos subcutanat sunt regiunea femurogluteal, spatele i peretele abdominal anterior, aceste depozite reprezentnd aproximativ 80% din totalul depozitelor adipoase. esutul adipos abdominal este prezent n principal n dou depozite: subcutanat i intraabdominal. Grsimea visceral reprezint 10-20 % din adipozitatea la brbat i 5-8% la femei, procentul crescnd o dat cu vrsta la ambele sexe [80]. Prin poziia anatomic, sngele venos provenit de la esutul adipos visceral dreneaz direct n ficat prin vena port, n timp ce drenajul venos al esutului adipos subcutanat se produce n venele sistemice. Drenajul portal al esutului adipos visceral furnizeaz direct ficatului acizii grai liberi i adipokinele eliberate de esutul visceral. Diferene de structuri celulare Structura esutului adipos este reprezentat de un numr mare de adipocite, alte celule non-adipocitare, o reea de esut conjunctiv, esuturi vasculare i nervoase. Componentele celulare non-adipocitare includ celule inflamatorii (macrofage), celule cu rol n rspunsul imunitar, preadipocite i fibroblati. Adipocitele sunt componentele principale ale esutului adipos cu rol de depozitare a trigliceridelor sub form de incluzii lipidice. Adipocitele tinere sunt mici i absorb acizi grai liberi i trigliceride n faza postprandial; pe msur ce se ncarc cu trigliceride, i mresc volumul i devin disfuncionale. 60
Adipocitele mari sunt insulinorezistente, hiperlipolitice i rezistente la efectul anti-lipolitic al insulinei. esutul adipos visceral conine un numr mai mare de adipocite mari, n timp de esutul adipos subcutanat este mai bogat n adipocite mici, care sunt mai sensibile la insulin, au afinitate mai mare pentru trigliceride i AGL, reducnd depozitarea acestora n alte esuturi [81, 82]. esutul adipos visceral este mai bine vascularizat i inervat dect cel subcutanat. Diferene la nivel molecular Din punct de vedere molecular, exist dou aspecte care difereniaz esutul subcutanat i cel visceral: receptorii i secreia de adipokine. esutul adipos dispune de mai multe tipuri de receptori, a cror densitate, afinitate i transducie a semnalelor prezint diferene regionale [83-86]. Receptorii pentru glucocorticoizi sunt implicai n reglarea metabolic i distribuia adipozitii; concentraia lor este mai mare la nivelul esutului adipos visceral. Receptorii pentru androgeni au o densitate mai mare n adipocitele de la nivel visceral. La brbai, o dat cu declinul secreiei de testosteron, apare o cretere a depozitrii viscerale de esut adipos, iar esutul subcutanat are o tendin de a descrete dup vrsta de 50 de ani. Receptorii pentru estrogeni sunt exprimai n adipocitele umane, cu variaii de densitate n funcie de sex i cu o capacitate mai mare de legare la nivelul esutului adipos subcutanat. Estrogenii promoveaz acumularea de esut adipos subcutanat n regiunea gluteo-femural, care poate fi un factor de protecie cardiovascular. Deficitul de estrogeni contribuie la creterea esutului adipos visceral la femeile post-menopauz. Receptorii adrenergici. Adipocitele de la nivelul esutului visceral, comparativ cu cele din esutul subcutanat abdominal i gluteo-femural, sunt mai sensibile la lipoliza indus de catecolamine i mai puin sensibile la aciunea de inhibiie a lipolizei dependent de receptorii 2 adrenergici. n esutul adipos visceral exist de asemenea o densitate i o sensibilitate crescut a receptorilor 3. Secreia de adipokine este un subiect extrem de complex i va fi detaliat n subcapitolul urmtor. Exist n prezent numeroase dovezi c esutul adipos visceral este o surs mai important pentru diverse adipokine dect adipocitele din esutul subcutanat. 61
16.4.3. Depozitarea subcutanat vs. visceral Distribuia esutului adipos, respectiv acumularea de lipide la nivelul celulelor viscerale este modulat de mai muli factori. Androgenii i estrogenii produi de gonade i de suprarenale, precum i conversia periferic a delta4androstenedionei n estron sunt elemente-cheie n distribuia esutului adipos. Creterea acumulrii de esut adipos visceral n viaa de adult este dependent de sexul individului, dar efectele cortizolului, scderea hormonului de cretere i modificarea testosteronului sunt de asemenea importante n acumularea de esut adipos. Creterea grsimii viscerale este asociat cu accentuarea insulinorezistenei asociate obezitii i hiperinsulinemiei, iar hiperinsulinemia i insulinorezistena cresc riscul comorbiditilor asociate obezitii [81-86]. 16.4.4. Adipocitul: celul endocrin i paracrin Adipocitul este considerat n prezent o celul extrem de activ din punct de vedere funciei secretorii, avnd astfel dou roluri importante: secreia unor substane cu rol endocrin (ce i exercit efectele biologice asupra unor esuturi la distan), respectiv secreia de substane cu rol paracrin (ce i exercit rolul biologic n esuturile din jurul adipocitelor). Cadrul 16.3. Principalele substane secretate de ctre adipocit pot fi grupate n urmtoarele categorii [87-90]: (1) acizi grai liberi (2) adipokine (3) proteine pro-inflamatorii: TNF-, IL-6 (4) chemokine: monocyte chemoatractant protein-1 i IL-8 (5) alte molecule: PAI-1, catepsina, factori de cretere- vascular endothelial growth factor (VEGF) i hepatocyte growth factor (HGF) (6) hormonii steroizi (7) endocanabinoizii
62
n tabelul 16.6. sunt prezentate principalele substane secretate de ctre adipocit, efectele lor fiziologice i un sumar al implicrii lor n patogeneza diverselor complicaii i comorbiditi ale obezitii.
Tabelul 16.6. Principalele substane secretate de ctre adipocit, efectele lor fiziologice i implicarea n patogeneza diverselor complicaii i comorbiditi ale obezitii [87-90]
Secreia adipocitar Acizii grai liberi
Rol biologic, implicaii fiziopatologice Nivelul lor este crescut n obezitate i diabet zaharat tip 2 Scad insulinosensibilitatea total, hepatic, muscular Reduc funcia beta-celular, scad clearence-ul insulinei Cresc sinteza hepatic de trigliceride Cresc coninutul n lipide la nivelul organelor, cresc stresul oxidativ Crescut n obezitate Crete insulinosensibilitatea total, hepatic, muscular Crete rata metabolic, scade apetitul, scade coninutul n lipide la nivelul organelor Stimularea oxidrii acizilor grai la nivelul ficatului, pancreasului i a muchilor scheletici Modularea gluconeogenezei hepatice Modularea funciei celulelor pancreatice Poate crete tensiunea arterial, scade funcia endotelial Stimularea secreiei TNF- i a IL-6 Stimularea exprimrii rezistinei i a proteinei 4 de legare a retinolului Stimularea secreiei adiponectinei Nivele sczute n stri de insulinorezisten Predictor al steatozei hepatice i diabetului zaharat tip 2 Supresia gluconeogenezei hepatice Stimularea oxidrii acizilor grai la nivelul ficatului i a muchilor scheletici Stimularea prelurii glucozei la nivelul muchilor scheletici Stimularea secreiei de insulin Modularea aportului de alimente i a cheltuielilor energetice Stimularea secreiei de TNF- i IL-6 Crescut n obezitate i diabet Scade insulinosensibilitatea total, hepatic, muscular Crete sinteza hepatic de trigliceride Stimularea secreiei de TNF- i IL-6
Adipokine Leptina Adiponectina Rezistina
63
Apelina
Insulina stimuleaz expresia ei la nivel adipos Crescut n obezitate i insulinorezisten Scade tensiunea arterial, crete frecvena cardiac, efect inotrop pozitiv Sursa este n special esutul adipos visceral Cresc insulinosensibilitatea total Omentina- intensific transportul glucozei stimulate de insulin i a fosforilrii Akt la nivelul adipocitelor Vaspina- inhibarea secreiei de leptin, rezistin i TNF-; stimularea secreiei de adiponectin Visfatina- stimularea secreiei de TNF- i IL-6 Intensificarea prelurii glucozei stimulate de insulin i a fosforilrii IRS-1 la nivelul adipocitelor 3T3-L.1 Efecte antiinflamatorii puternice asupra macrofagelor activate Rol important n diferenierea adipocitelor Moduleaz expresia genelor adipocitare cu rol n homeostazia glucozei i lipidelor (GLUT-4, sintetaza acizilor grai, adiponectina prin receptorii si) Stimularea gluconeogenezei hepatice la oareci Deficit al mecanismelor de semnalizare mediate de insulin la nivelul muchilor scheletici la oareci Efect incert asupra insulinorezistenei la oameni Stimuleaz lipoliza, secreia de VLDL Scad insulinosensibilitatea total i hepatic Scad expresia adiponectinei Efecte proinflamatorii i de promovare a aterosclerozei Promoveaz recrutarea de monocite circulante la nivelul esutului adipos, contribuind astfel la perpetuarea inflamaiei cronice de la acest nivel
Visfatina, omentina, vaspina
Chemerina
Proteina 4 de legare a retinolului
Proteine pro-inflamatorii Proteina C reactiv TNF- IL-6 Chemokine Monocyte chemoattractant protein-1 IL-8 (interleukina-8) Colony stimulating factor (CSF) Alte molecule PAI-1 Efect protrombotic i de promovare a aterosclerozei
64
Catepsina S
Este o cistein-proteaz care are abilitatea de a degrada multe elemente extracelulare i este implicat n patogeneza aterosclerozei Factori de angiogenez care acioneaz de o manier autocrin i paracrin la nivelul esutului adipos, dar au i efecte de tip endocrin Nivelul 11--HSD este crescut la nivelul esutului adipos (nu i hepatic) la pacienii cu obezitate Cresc mrimea adipocitelor, cresc insulinorezistena Cresc glicemia, tensiunea arterial, lipidele plasmatice Insulina inhib expresia lor la nivel adipos Insulinorezistena la nivelul esutului adipos crete nivelul circulant al endocanabinoizilor, cu efecte la nivel nervos central, ficat, muchi
Vascular endothelial growth factor (VEGF) i hepatocyte growth factor (HGF) Corticoizii
Endocanabinoizii
TNF- , tumor necrosis factor- ; IL-6, interleukina-6; IRS-1, insulin receptor substrate-1; GLUT-4, glucose transporter-4; IL-8, interleukina-8
16.4.5. Depozitele ectopice de trigliceride [91] Dietele hipercalorice-hiperlipidice i stilul de via sedentar conduc la acumularea de trigliceride nu numai la nivelul esutului adipos ci i la nivelul altor esuturi- muchi scheletic, ficat, miocard, pancreas. Dei depozitele ectopice de trigliceride au fost considerate ca markeri de lipotoxicitate, modificrile adaptative ale fluxurilor metabolice i ale funciei mitocondriale par a fi mai importante dect coninutul lipidic al esuturilor. Consecinele depozitrii ectopice de trigliceride sunt: la nivelul muchiului scheletic i ficatului- insulinorezistena i inflamaie la nivel miocardic- disfuncie mitocondrial i contractil care preced dezvoltarea insuficienei cardiace la nivelul pancreasului- reducerea secreiei de insulin. 16.5. MORFOPATOLOGIE Numrul de adipocite poate fi estimat din masa adipoas total mprit la mrimea medie a adipocitului. La adultul normoponderal, 65
numrul total de adipocite normale se situeaz ntre 40x109- 60x109. Numrul de adipocite crete cel mai rapid n ultimii ani ai copilriei i n adolescen, dar poate crete i la adult. Numrul de adipocite poate crete de 3-5 ori o dat cu apariia obezitii cu debut n copilrie sau adolescen [92]. Obezitatea hipertrofic Creterea volumului celulelor adipocitare este markerul patologic al obezitii. Hipertrofia adipocitar este corelat cu distribuia abdominal a esutului adipos, asociat la rndul ei cu disfuncii metabolice de tipul intoleranei la glucoz, dislipidemiei, hipertensiunii i bolii coronariene. Aceste perturbri apar ca urmare a secreiei de ctre adipocitele hipertrofice a unor cantiti crescute de peptide i metabolii cum sunt IL-6, TNF-a, leptina i PAI-1. Excepia este adiponectina, a crei secreie scade paralel cu volumul adipocitelor. Obezitatea hipercelular (hiperplazic) Creterea numrului de adipocite apare de obicei n cazul obezitii cu debut n copilrie i este caracteristic formelor severe. Aceeai cretere a numrului de adipocite poate aprea n viaa de adult atunci cnd indicele de mas corporal depete >40 kg/m2. 16.6. LIPODISTROFIILE. LIPOAMELE Lipodistrofia se definete ca absena/pierderea esutului adipos din ariile subcutanate, fiind din anumite puncte de vedere situaia opus excesului de esut adipos (supraponderii). Totui, cele dou afeciuni au si o trstur comun- insulinorezistena [92, 93]. n funcie de ariile afectate, lipodistrofiile se clasific n totale i pariale. Lipodistrofiilor apar ca urmare a unor defecte genetice sau prin mecanisme dobndite, acestea din urm fiind cele mai frecvent ntlnite (mai ales pe seama lipodistrofiilor la pacienii infectai cu HIV i tratai cu inhibitori de proteaz). n tabelul 16.7. sunt prezentate principalele tipuri de lipodistrofii.
66
Tabelul 16.7. Principalele tipuri de lipodistrofii [dup 92, 93]
Tip de lipodistrofie
Mod de transmitere/ gena implicat
Caracteristici clinice
Mecanism patogenetic i molecular
Genetice Lipodistrofiile congenitale generalizate Tip 1
Autosomal recesiv Gena AGPAT2
Absena esutului adipos de la natere
AGPAT sunt enzimecheie n sinteza de trigliceride i fosfolipide; izoforma AGPAT2 este exprimat la nivele nalte n esutul adipos i defectele sale genetice reduc sinteza de trigliceride n adipocite Rolul seipinei nu este cunoscut; nivelele crescute la nivelul SNC i reduse la nivelul adipocitelor sugereaz un defect la nivelul SNC LMNA codific proteinele nucleare lamina A i C; defectele acestor proteine afecteaz funcia nuclear ce duce la moartea adipocitelor.
Tip 2
Autosomal recesiv Gena seipinei
Absena esutului adipos de la natere, retard mental uor, cardiomiopatie
Lipodistrofia familial parial Varianta Dunnigan
Autosomal dominant Gena LMNA
Pierderea esutului adipos la nivelul membrelor superioare i inferioare i a trunchiului cu pstrarea esutului adipos la nivelul feei i gtului; debut la pubertate Pierderea esutului adipos la nivelul membrelor superioare i inferioare i a feei
Mutaiile genei PPAR
Autosomal dominant Gena PPAR
PPAR sunt eseniali pentru adipogenez; mutaiile genei PPAR inhib diferenierea adipocitelor
67
Displazia mandibuloacral Tip A
Autosomal recesiv Gena LMNA
Anomalii scheletale, pierderea esutului adipos la nivelul membrelor superioare i inferioare i a trunchiului Anomalii scheletale, pierderea generalizat a esutului adipos subcutanat, insuficien renal prematur
Defectele proteinelor lamina A i C afecteaz funcia nuclear ce duce la moartea adipocitelor i a esutului scheletic. Zinc metaloproteinaza (ZMPSTE24) este o enzim-cheie n procesul post-translaional de transformare a prelaminei A n forma matur lamina A; aceste defecte (lipsa proteinei lamina A sau excesul de prelamina A) afecteaz funcia nuclear ce duce la moartea adipocitelor i a altor esuturi
Tip B
Autosomal recesiv Gena ZMPSTE24
Dobndite Lipodistrofia la pacienii infectai cu HIV Pierderea esutului adipos subcutanat la nivelul feei i membrelor i exces de esut adipos la nivelul gtului i abdomenului. Frecvena este de 40% la pacienii tratai cu inhibitori de proteaz pe perioade de peste 1 an. Pierderea esutului adipos subcutanat la nivelul feei, gtului, braelor, trunchiului, fr interesarea membrelor inferioare Inhibitorii de protez pot inhiba diferenierea adipocitelor, induc apoptoza adipocitar sau produc modificri ale factorilor de transcripie implicai n adipogenez
Lipodistrofia parial dobndit (sindromul Barraquer Simons)
Nivelele reduse de C3 i prezena autoanticorpilorfactorul nefritic C3 sugereaz un mecanism autoimun de distrugere a esutului adipos
68
Lipodistrofia generalizat dobndit
Pierderea generalizat a esutului adipos subcutanat asociat cu noduli subcutanai dureroi, asociat cu alte boli autoimune
Paniculita ce precede pierderea de esut adipos i asocierea cu alte boli autoimune sugereaz un mecanism autoimun de distrugere a esutului adipos; pot fi implicate i alte mecanisme Pot fi implicate mai multe mecanisme, printre care reacii autoimune locale sau atrofia esutului adipos prin presiune local. Una din forme este asocia cu administrarea subcutanat a insulinei.
Lipodistrofia localizat
Pierderea de esut adipos subcutanat pe arii restrnse
Lipodistrofiile sunt asociate cu insulinorezisten i complicaii metabolice ale cror mecanisme sunt incomplet elucidate. Aceste complicaii apar la pacieni cu diverse forme de lipodistrofie i severitatea lor depinde de gradul lipodistrofiei. Cantitatea de trigliceride care poate fi depozitat n esutul adipos indemn este limitat, iar excesul de trigliceride se va acumula n ficat i muchiul scheletic, cu apariia insulinorezistenei. Hiperglicemia poate aprea prin depirea capacitii celulelor beta-insulare de a compensa prin hiperinsulinism. n cazul lipodistrofiilor la pacienii infectai cu HIV, exist evidene c inhibitorii de proteaz pot induce direct insulinorezisten prin reducerea selectiv a activitii transportorului de glucoz [94]. Alte manifestri cum sunt sindromul ovarului polichistic, acantosis nigricans sau caracteristici de tip acromegalic pot fi atribuite efectului hiperinsulinemiei extreme de promovare a creterii celulare prin mecanisme directe legate de receptorii de insulin sau indirect prin receptorii de IGF-1 (insulin-like growth factor-1). Lipoamele sunt acumulri localizate de esut adipos sub form de lipoame izolate, lipoame multiple i liposarcoame [92]. Lipoamele variaz ca dimensiuni ntre 1 i 15 cm i pot aprea n orice regiune a corpului, din punct de vedere morfopatologic fiind acumulri 69
ncapsulate de esut adipos. Lipoamele multiple sunt o boal genetic transmis autosomal dominant. Sindroamele Von Recklinghausen, Maffucci i Madelung sunt sindroame lipomatoase. Liposarcoamele sunt relativ rare, reprezentnd sub 1% din lipoame. Ele afecteaz mai frecvent extremitile inferioare i sunt de patru tipuri: tip mixoid bine difereniat, mixoid slab difereniat, adenoide (cu celule rotunde) sau mixte. Boala Weber-Christian i boala Dercum sunt acumulri idiopatice de esut adipos. Boala Dercum, numit i adiposis dolorosa, este caracterizat de noduli dureroi n grsimea subcutanat i apare la femei de vrst medie. Boala Weber-Christian este o boal febril, recurent care apare la femei tinere. Ambele afecinui sunt relativ rare. 16.7. CONCLUZII Aspectele legate de etiopatogeneza obezitii sunt extrem de complexe, justificnd astfel considerarea acesteia ca o afeciune neuroendocrino-metabolic. Vom aduga la aceast definiie i aspectele psihologice i sociale care contribuie ntr-o proporie important la apariia epidemiei de obezitate caracteristic societii moderne dezvoltate economic. Pe de alt parte, combinaia diverilor factori de risc i a mecanismelor patogenetice n proporii i cu secvenialitate diferit la nivelul fiecrui individ afectat de surplusul ponderal face ca obezitatea s fie o boal extrem de heterogen. Strategiile de control ponderal ar trebui s in cont de aceste combinaii etiopatogenetice, dar identificarea i cuantificarea lor exact este extrem de dificil la nivel individual. Referine:
1. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. 2. Hncu N (coordonator). Recomandri pentru Managementul Obezitii i Supraponderii la Aduli. Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). 3. Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet 2005;366:1197209. 4. Kumanyika S, Jeffery RW, Morabia A et al. Obesity prevention: the case for action. Int J
70
Obes 2002;26:425-436 5. Bray GA. How do we get fat?: An epidemiological and metabolic approach. In Bray GA. The Metabolic Sndrome and Obesity, Humana Press 2007, p. 31-66 6. Herbert A, Gerrz NP, McQueen MB, et al. A common genetic variant is associated with adult and childwood obesity. Science 2006;312:279-283 7. Bray GA. Natural History of obesity. In Bray GA. The Metabolic Sndrome and Obesity, Humana Press 2007, p. 93-122 8. Rankinen T, Zuberi A, Changnon YC, et al. The human obesity gene map: the 2005 update. Obes Res 2006;14;529-644 9. Ichihara S, Yamada Y. Genetic factors for human obesity. Cell. Mol. Life Sci. 2008;65:1086 1098 10. Loos RJF. Genetics of common obesity. Br J Clin Pharmacol 2009;68:811829 11. Saunders CL, Chiodini BD, Sham P, et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies in BMI and obesity. Obesity (Silver Spring) 2007;15 22632275 12. Sadaf Farooqi I, ORahilly S. Monogenic obesity in humans. Ann Rev Med 2005;56:443-358 13. Suviolahti, E., Oksanen, L. J., Ohman, M., et al. The SLC6A14 gene shows evidence of association with obesity. J. Clin. Invest. 2003;112:17621772 14. Boutin P, Dina C, Vasseur F, et al. GAD2on chromosome 10p12 is a candidate gene for human obesity. PLoS Biol. 2003;1, E68. 15. Meyre D, Bouatia-Naj N, Tounian A, et al. Variants of ENPP1 are associated with childhood and adult obesity and increase the risk of glucose intolerance and type 2 diabetes. Nat. Genet. 2005;37:863867 16. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 2007;316:889894. 17. Dina C, Meyre D, Gallina S, et al. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity. Nat. Genet. 2007;39:724726. 18. Andreasen CH, Andersen G. Gene-environment interactions and obesity- further aspects of genomewide association studies. Nutrition 2009;25:998-1003 19. Cauchi S, Stutzmann F, Cavalcanti-Proena C, et al. Combined effects of MC4R and FTO common genetic variants on obesity in European general populations. J Mol Med 2009;87: 53746. 20. Andreasen CH, Stender-Petersen KL, Mogensen MS, et al. Low physical activity accentuates the effect of the FTO rs9939609 polymorphism on body fat accumulation. Diabetes 2008;57:2648 21. Haupt A, Thamer C,Machann J, et al. Impact of variation in the FTO gene on whole body
71
fat distribution, ectopic fat, and weight loss. Obes Res 2008;16: 196972. 22. Franks PW, Jablonski K, Delahanty L, et al, for the Diabetes Prevention Program Research Group. Assessing gene-treatment interactions at the FTO and INSIG2 loci on obesityrelated traits in the Diabetes Prevention Program. Diabetologia 2008; 51:221423 23. Rankinen T, Bouchard C. Gene-physical activity interactions: overview of human studies. Obesity (Silver Spring 2008;16:S47-S50 24. Neel JV. Diabetes mellitus a thrifty genotype rendered detrimental by progress? Am. J. Hum. Genet. 1962;14:352353 25. Prentice AM. Early influences on human energy regulation: thrifty genotypes and thrifty phenotypes. Physiol Behav 2005;86:640-645 26. Speakman JR. A Nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity. Cell Metab 2007;6:5-12 27. Speakman JR. The drifty gene hypothesis. Int J Obes 2008;32:1611-1617 28. Stoger R. Epigenetics and obesity. Pharmacogenomics 2008; 9:1851-1860 29. Campion J, Milagro FI, Martinez JA. Individuality and epigenetics in obesity. Obesity reviews 2009;10:383-392 30. TJ Bouchard Jr, DT Lykken, M McGue, NL Segal, and A Tellegen. 1990 din Bray 31. Giovannini M, Agostoni C, Shamir R. Symposium overview: Do we all eat breakfast and is it important? Crit Rev Food Sci Nutr. 2010;50:97-9. 32. Frazao E, Allshouse J. Strategies for intervention:commentary and debate. J Nutr 2003;133:844S-87-47S 33. Vartanian LR, Schwartz MB, Brownell KD. Effects of soft drink consumption on nutrition and health: A systematic review and meta-analysis. American Journal of Public Health 2007;97:667675. 34. Malik S, Schulze MB, Hu FB, Intake of sugar-sweetened beverages and weight gain: A systematic review, American Journal of Clinical Nutrition 2006;2:274288. 35. Bassett DR Jr, Wyatt HR, Thompson H,et al. Pedometer-Measured Physical Activity and Health Behaviors in United States Adults. Med Sci Sports Exerc. 2010 Mar 16. [Epub ahead of print] 36. Shan XY, Xi B, Cheng H, et al. Prevalence and behavioral risk factors of overweight and obesity among children aged 2-18 in Beijing, Cchina. Int J Pediatr Obes. 2010 Mar 17. [Epub ahead of print]] 37. Swinburn B, Shelly A. Effects of TV time and other sedentary pursuits. Int J Obes (Lond). 2008 Dec;32 Suppl 7:S132-6 38. Anderson PM, Butcher KE. Childhood obesity: trends and potential causes. Future Child. 2006;16:19-45
72
39. Crawford D, Cleland V, Timperio A, et al. The longitudinal influence of home and neighbourhood environments on childrens body mass index and physical activity over 5 years: the CLAN study. Int J Obes (Lond). 2010 Mar 30. [Epub ahead of print] 40. Dennis EA, Flack KD, Davy BM. Beverage consumption and adult weight management: A review. Eat Behav. 2009;10:237-46 41. Tolstrup S, Halkjaer J, Heitmann BL, et al. Alcohol drinking frequency in relation to subsequent changes in waist circumference. American Journal of Clinical Nutrition 2008;87::957963 42. Riserus U, Ingelsson E. Alcohol intake, insulin resistance, and abdominal obesity in elderly men. Obesity (Silver Spring) 2007;15:17661773 43. Lukasiewicz E, Mennen LI, Bertrais S et al. Alcohol intake in relation to body mass index and waist-to-hip ratio: The importance of type of alcoholic beverage. Public Health Nutrition 2005;8:315320 44. Mattes RD. Dietary compensation by humans for supplemental energy provided as ethanol or carbohydrate in fluids, Physiology & Behavior 1996;59:179187 45. Buemann S, Astrup A. The effect of wine or beer versus a carbonated soft drink, served at a meal, on ad libitum energy intake. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 2002;26:13671372 46. Bose M, Olivn B, Laferrre B. Stress and obesity: the role of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in metabolic disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16:340-6] 47. De Vriendt T, Moreno LA, De Henauw S. Chronic stress and obesity in adolescents: scientific evidence and methodological issues for epidemiological research. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19:511-9 48. Van Cauter E, Knutson KL. Sleep and the epidemic of obesity in children and adults. Eur J Endocrinol 2008;159:S59S66. 49. Magee CA, Iverson DC, Huang XF, et al. A link between chronic sleep restriction and obesity: methodological considerations. Public Health 2008; 122: 13731381. 50. Chen X, Beydoun MA, Wang Y. Is sleep duration associated with childhood obesity? A systematic review and meta-analysis. Obesity 2008; 16: 265274 51. Gangwisch JE. Epidemiological evidence for the links between sleep, circadian rhythms and metabolism. Obes Rev. 2009;10:37-45. 52. Spiegel K, Tasali E, Leproult R, et al. Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:253-61. 53. Patel SR. Reduced sleep as an obesity risk factor. Obesity reviews 2009;10:6168 54. Tamura U, Tanaka T, Okamura T, et al; HIPOP-OHP research group. Changes in weight, cardiovascular risk factors and estimated risk of coronary heart disease following
73
smoking cessation in Japanese male workers: HIPOP-OHP study. J Atheroscler Thromb. 2010;17:12-20 55. Partonen T, Lonnqvist J. Seasonal affective disorder. Lancet 1998; 352:13691374. 56. Jeffery RW, Forster JL, Folsom AR, et al. The relationship between social status and body mass index in the Minnesota Heart Health Program. Int J Obes 1989; 13(1):5967. 57. Obarzanek E, Schreiber GB, Crawford PB, et al. Energy intake and physical activity in relation to indexes of body fat: the National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and Health Study. Am J Clin Nutr 1994; 60:1522. 58. Seubsman S, Lim LLY, Banwell C et al. Socioeconomic Status, Sex, and Obesity in a Large National Cohort of 1587-Year-Old Open University Students in Thailand. J Epidemiol 2010;20:13-20 59. Dibaise JK, Zhang H, Crowell MD. Gut Microbiota and Its Possible Relationship With Obesity. Mayo Clin Proc. 2008;83:460-469 60. Weaver JU. Classical endocrine diseases causing obesity. Obesity and Metabolism. Front Horm Res. Basel, Karger, 2008;36:212228 61. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. 62. Korner J, Woods SC, Woodworth KA. Regulation of energy homeostasis and health consequences in obesity. Am J Med 2009;122:S12-S18 63. Porte D, Baskin DG, Schwartz MW. Insulin signaling in the central nervous system. A critical role in metabolic homeostasis and disease from C. elegans to humans. Diabetes Care 2005;54:1264-1276 64. Chaudhri O, Small C, Bloom S. Gastrointestinal hormones regulating appetite. Phil Trans R Soc B 2006; doi:10.1098/rstb.2006.1856 65. Morrison CD, Berthoud HR. Neurobiology of nutrition and obesity. Nutrition reviews 2007;65:517-534 66. Redinger RN. Fat storage and the biology of energy expenditure. Translational Research 2009;154:5260 67. Vucetic Z , Reyes TM. Central dopaminergic circuitry controlling food intake and reward: implications for the regulation of obesity. Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine 2010; DOI: 10.1002/wsbm.77 68. Lutter M, Nestler EJ. Homeostatic and hedonic signals interact in the regulation of food intake. J Nutr 2009;139:629-632 69. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Overlapping neuronal circuits in addiction and obesity: evidence of systems pathology. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008;363: 3191-3200
74
70. Trinko R, Sears RM, Guarnieri DJ, et al. Neural mechanisms underlying obesity and drug addiction. Physiol Behav 2007;91:499-505 71. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Sugar and fat bingeing have notable differences in addictive-like behavior. J Nutr 2009;139:623-628 72. Chaudhri O, Small C, Bloom S. Gastrointestinal hormones regulating appetite. Phil Trans R Soc B 2006; doi:10.1098/rstb.2006.1856 73. Figlewicz Lattemann DP, Sipols AJ. Energy regulatory signals and food reward. Pharmacology Biochemistry and Behavior 2010; doi:10.1016/j.pbb.2010.03.002 74. Wijers SL, Saris WHM, van Marken Lichtenbelt WD. Recent advances in adaptative thermogenesis: potential implications for the treatment of obesity. Obesity Reviews 2009;10:218-226 75. Cannon B, Nedergaard. Thermogenesis challenges the adipostat hypothesis for bodyweight control. J. Proc Nutr Soc 2009;68:401-407 76. Frhbeck G, Becerril S, Sinz N, et al. BAT: a new target for human obesity? Trends Pharmacol Sci. 2009;30:387-96 77. Gesta S, Tseng YH, Kahn CR. Developmental origin of fat: tracking obesity to its source. Cell. 2007;131:242-56 78. Mohsen Ibrahim M. Subcutaneous and visceral adipose tissue; structural and functional differences. Obesity reviews 2010;11:11-18 79. Bjorntrop P. Do stress reactions cause abdominal obesity and comorbidities. Obes Rev 2001;2:71-86 80. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev 2000;21:679738 81. Mrin P, Andersson B, Ottosson M, et al. The morphology and metabolism of intraabdominal adipose tissue in men. Metabolism 1992;41:12411248 82. Hisra A, Vikram NK. Clinical and pathophysiological consequences of abdominal adiposity and abdominal adipose tissue depots. Nutrition 2003;19:457466 83. Bjorntorp P. Endocrine abnormalities in obesity. Diabetes Rev 1997;5:5268 84. Mitzutani T, Nishikawa Y, Adachi H, et al. Identification of estrogen receptor in human adipose tissue and adipocytes. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:950954 85. Imbeault P, Couillard C, Tremblay A, et al. Reduced alpha (2)-adrenergic sensitivity of subcutaneous abdominal adipocytes as a modulator of fasting and post-prandial triglyceride levels in men. J Lipid Res 2000;41:1367 86. Krief S, Lnnqvist F, Raimbault S, et al. Tissue distribution of 3-adrenergic receptor MRNA in man. J Clin Invest 1993;91:344349 87. Inadera H. The usefulness of circulating adipokine levels for the assessment of obesity-
75
related health problems. Int. J. Med. Sci. 2008;5:248-262 88. Rabe K, Lehrke M, Parhofer KG, et al. Adipokines and Insulin Resistance. Mol Med 2008;14:741-751 89. Tchernof A. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. CMR@Journal 2008;1:10-3. 90. Galica S, Oakhilla JS, Steinberga GR. Adipose tissue as an endocrine organ. Molecular and Cellular Endocrinology 2010;316:129139 91. Szendroedi J, Roden M. Ectopic lipids and organ function. Curr Opin Lipidol. 2009;20:50-6 92. Bray GA.Costs, pathology and health risks of obesity and metabolic syndrome. In Bray GA. The Metabolic Sndrome and Obesity, Humana Press 2007, p. 31-66 93. Garg A. Acquired and inherited lipodistrophy. N Engl J Med 2004;350:1220-1234 94. Murata H, Hruz PW, Mueckler M. The mechanism of insulin resistance caused by HIV protease inhibitor therapy. J Biol Chem 2000;275:20251-20254
76
Tablou clinic i paraclinic, forme clinice de obezitate
17. TABLOU CLINIC I PARACLINIC. FORME CLINICE DE OBEZITATE

Cornelia Bala
Tabloul clinic i paraclinic al supraponderii i al obezitii are unele elemente comune (cum este excesul de esut adipos evideniat prin creterea greutii i a indicelui de mas corporal sau al circumferinei abdominale) i elemente specifice formelor clinico-etiologice. Principalele forme clinice de obezitate sunt: obezitile genetice, obezitile hipotalamice i endocrine, obezitatea comun poligenic (cea mai frecvent), obezitatea indus medicamentos, alte forme (obezitatea reactiv, obezitatea ciclic, obezitatea refractar la tratament, obezitatea metabolic activ i obezitatea metabolic-benign, normoponderea cu adipozitate abdominal). Identificarea acestor forme clinice orienteaz practicianul n aplicarea managementului clinic (spre exemplu nlocuirea unor medicamente cu efect de cretere ponderal cu unele neutre ponderal, tratamentul patologiei endocrine care poate avea efecte pozitive asupra reducerii greutii).
Cuprins
17.1. Introducere 17.2. Obezitile genetice 17.3. Obezitatea hipotalamic i endocrin 17.4. Obezitatea comun, poligenic 17.5. Obezitatea indus medicamentos 17.6. Alte forme clinice de obezitate 17.7. Concluzii
77
17.1. INTRODUCERE Tabloul clinic i paraclinic al supraponderii i obezitii are unele elemente comune (cum este excesul de esut adipos evideniat prin creterea greutii i a indicelui de mas corporal sau circumferinei abdominale) i elemente specifice formelor clinico-etiologice. Diagnosticul diferenial al obezitii se face cu alte cauze de cretere a greutii, cel mai frecvent fiind vorba de: retenie hidric (insuficien cardiac, insuficien renal, ascit) creterea greutii pe seama esutului muscular (n situaii mai rare)- de obicei la sportivii de performan. Investigaiile care permit efectuarea diagnosticului diferenial sunt examenul clinic, radiologic i ecografic (pentru evidenierea reteniei hidrice), analiza corporal prin bioimpedan electric sau DXA. Cadrul 17.1. Principalele forme clinice de obezitate sunt [1-4]: Obezitile genetice- monogenice i obezitatea din sindroame genetice Obezitile hipotalamice i endocrine Obezitatea comun poligenic (cea mai frecvent) Obezitatea indus medicamentos Alte forme: obezitatea ciclic, obezitatea reactiv, obezitatea refractar la tratament, obezitatea metabolic activ i obezitatea metabolic-benign, normoponderea cu adipozitate abdominal 17.2. OBEZITILE GENETICE 17.2.1. Obezitile monogenice Obezitile monogenice sunt acele forme de obezitate care sunt produse prin mutaii genetice (care au fost descrise n capitolul 16). Frecvena lor este extrem de redus, cea mai frecvent fiind obezitatea prin deficitul 78
receptorului pentru melanocortin 4. Caracteristicile principalelor forme de obezitate monogenic sunt prezentate n tabelul 17.1.
Tabelul 17.1. Obezitile monogenice la om [dup 1, 5-7]
Defectul genetic/ frecven Deficit de leptin (LEP) 9 cazuri descrise
Caracteristici clinice Copii cu obezitate extrem, provenii din familii cosangvine; obezitate instalat precoce, hiperfagie, dar cu temperatur corporal normal
Caracteristici paraclinice nivele sangvine extrem de reduse ale leptinei insulinemie crescut tirotropin uor sczut nivele normale de cortizol i glucoz plasmatic reducerea secreiei de hormon de cretere i de tirotropin (hipotiroidism hipotalamic) nivele bazale i stimulate sczute de IGF-1 i IGFBP3 insuficien adrenal (nivele sczute de hormon adrenocorticotropic) cortizol, hormon de cretere normale insulinemie crescut
Deficit de receptor de leptin (LEPR) 11 cazuri descrise
Obezitate morbid cu debut precoce, absena dezvoltrii pubertare
Deficit de proopiomelanocortin (POMC) 7 cazuri descrise Deficitul receptorului pentru melanocortin 4 (MC4R) 0,5-1% din aduli, pn la 6% din copiii cu obezitate sever Prevalen de 1:2000 Deficit de prohormon convertaz 1 (PC1) 2 cazuri descrise
Obezitate cu debut precoce, pigmentaie roie a prului (prin deficit de -MSH, melanocyte-stimulating hormone) Dei modul de transmitere a mutaiilor este de obicei dominant, penetraia bolii este incomplet, expresia bolii fiind variabil
Obezitate sever cu debut precoce, hipogonadism hipogonadotropic
hipoglicemie postprandial hipocortizolemie creterea concentraiilor de proinsulin i POMC
79
Defect al proteinei Single-minded, drosophila, homolog of, 1 (SIM1) 1 caz descris Gena neurotropic tyrosine kinase receptor type 2 (NTRK2) 1 caz descris
Alterarea controlului fiziologic al aportului alimentar, cu apariia obezitii severe precoce. Obezitate sever cu debut precoce, produs prin hiperfagie, asociat cu alterarea memoriei, capacitii de nvare i a nociceptivitii
17.2.2. Obezitatea sindromic Obezitatea sindromic este obezitatea care apare n contextul unui set distinct de fenotipuri clinice cum ar fi retardul mental, diverse dismorfisme i anomalii de dezvoltare a unor organe. Pn n prezent au fost descrise aproximativ 30 de sindroame genetice asociate cu obezitatea, cauza acestora fiind reprezentat de defecte genetice sau anomalii cromozomiale cu transmitere autosomal sau legat de cromozomul X [5-7]. Caracteristicile clinice i paraclinice ale celor mai frecvente sindroame asociate cu obezitatea sunt prezentate n tabelul 17.2.
Tabel 17.2. Caracteristicile clinice i paraclinice ale celor mai frecvente sindroame asociate cu obezitatea [dup 1, 5-7]
Sindrom Bardet-Biedl syndrome (BBS) Prevalen <1/100.000
Caracteristici clinice i paraclinice caracteristici cardinale: obezitate central (75% din pacieni), retard mintal, extremiti dismorfice, distrofie sau hiperpigmentare retinian, hipogonadism sau hipogenitalism (numai la sexul masculin), anomalii renale poate fi diagnosticat cnd sunt prezente minim 4 din cele 6 caracteristici cardinale hipotrofie statural, obezitate, facies rotund, brahidactilie, osificri ectopice n esuturile moi rezisten la unii hormoni, de ex. la parathormon, cu apariia de pseudohipoparatiroidism tip IA
Osteodistrofia ereditar Albright
80
Tabel 17.2. continuare
Fragile X syndrome (sindromul cromozonului X fragil) Sindrom Alstrm (ALMS)
retard mintal moderat-sever, macroorhidie, macrocefalie, urechi mari, prognatism mandibular, voce nalt obezitate cu debut n copilrie, deficite neurosenzoriale hiperinsulinemie, hiperglicemie cronic unii subieci afectai prezint i cardiomiopatie dilatativ, disfuncie hepatic, hipotiroidism, hipogonadism, deficit statural, retard de dezvoltare retard mental, epilepsie, hipogonadism, obezitate cu ginecomastie important retard mintal, microcefalie, facies caracteristic, distrofie retinocoroidal progresiv anomalii la nivelul membrelor, dinilor, prului, glandelor apocrine i dezvoltarea genital activitatea fetal diminuat, hipotonie, retard mental, deficit statural, hipogonadism hipogonadotropic, obezitate nivele crescute de grelin (de 4,5 ori fa de subieci cu acelai IMC), sugernd implicarea acestui hormon gastro-intestinal n patogeneza PWS
Sindrom Brjeson-ForssmanLehmann (BFLS) Sindrom Cohen (COH1)
Ulnar-Mammary Syndrome
Sindroame cu deleii sau rearanjri ale cromozomilor Sindrom Prader-Willi (PWS) Prevalen 1/25.000 de nateri sau 1/50.000 n populaia general (cea mai frecvent cauz de obezitate sindromic)
17.3. OBEZITATEA HIPOTALAMIC I ENDOCRIN Heterogenitatea tabloului clinic al obezitii i posibila asociere cu diverse perturbri endocrine i determin pe unii clinicieni i aproape pe toi pacienii s atribuie problemele de greutate unor defecte hormonale, astfel nct multe persoane cu obezitate ajung s fie consultate n servicii de endocrinologie pentru excluderea unei cauze secundare de obezitate. n realitate, obezitatea morbid (IMC40) secundar unor cauze endocrine este rar i are mai ales cauze hipotalamice. Obezitile cu IMC moderat crescut (26-39) se pot asocia cu unele boli endocrine (n ordinea frecvenei acestea sunt hipotiroidismul, sindromul ovarelor polichistice, sindromul Cushing i alte situaii rare- deficitul 81
de hormon de cretere sau hiperparatiroidismul) [1, 8]. Scopul acestei seciuni este de a oferi un sumar al principalelor caracteristici clinice i investigaiilor care pot ridica suspiciunea i apoi pot orienta spre diagnosticul uneia din formele de obezitate hipotalamo-endocrin i nu de a face o prezentare exhaustiv a patologiei hipotalamo-endocrine care include obezitatea n tabloul su clinic. 17.3.1. Obezitatea de cauz hipotalamic este rar, cauzele cele mai frecvente fiind traumatisme, tumori, boli inflamatorii, intervenii chirurgicale la nivelul fosei posterioare sau creterea presiunii intracraniene [1, 8]. n tabelul 17.3 sunt prezentate cteva dintre caracteristicile care pot orienta clinicianul spre diagnosticul de obezitate hipotalamic.
Tabelul 17.3. Caracteristicile clinice i paraclinice ale obezitii hipotalamice [dup 8]
Perturbri endocrine
Semne de hipertensiune intracranian Tulburri neurologice
amenoree/impoten retard de cretere diabet insipid insuficien tiroidian/suprarenalian vrsturi edem papilar sete somnolen
17.3.2. Obezitatea din sindromul Cushing Obezitatea este unul din semnele cardinale ale sindromului Cushing, alturi de alte manifestri care sunt prezentate n tabelul 17.4.
Tabelul 17.4. Manifestrile clinice ale sindromului Cushing [modificat dup 8]
Manifestare Frecvena (%) Obezitate (abdominal) 86-97 Amenoree 86-72 Astenie 50-83 Hipertensiune arterial 84-88 Virilism 69-84 Edeme ale membrelor inferioare 28-66 Pletor 50-89 Manifestri hemoragice 23-68 Alte manifestri Diabet zaharat sau scderea toleranei la glucoz, osteoporoz
82
Obezitatea din sindromul Cushing trebuie difereniat de cea din sindroamele pseudo-Cushing. Acestea din urm se refer la o varietate de condiii care pot influena dinamica axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian i pot duce la dificulti de interpretare a testelor diagnostice. Asemenea condiii sunt: depresia, anxietatea, tulburrile compulsiv-obsesive, diabetul zaharat necontrolat, alcoolismul. Exist patru teste care pot fi utilizate pentru diagnosticul diferenial: cortizolul liber urinar (poate fi crescut n ambele situaii), testul de supresie a cortizolului cu dexametazon, cortizolemia nocturn i testul dexametazonCRH (la aceste trei teste nivelele cortizolemiei sunt mai reduse la pacienii cu sindrom pseudo-Cushing). 17.3.3. Obezitatea asociat cu sindromul ovarelor polichistice (SOPC) Sindromul ovarelor polichistice reprezint o patologie endocrin frecvent, afectnd pn la 10% din femei nainte de menopauz i fiind considerat cea mai complex afeciune endocrin asociat cu obezitatea. Diagnosticul de SOPC se face dup excluderea hiperplaziei suprarenaliene, tumorilor secretante de androgeni, sindromului Cushing i hiperprolactinemiei. Criteriile de diagnostic actuale sunt cele propuse de Consensul de la Rotterdam n 2003 [9] i sunt prezentate n tabelul 17.5.
Tabelul 17.5. Criteriile de diagnostic ale sindromului ovarelor polichistice [dup 9]
Prezena a 2 din urmtoarele 3 criterii: oligo i/sau anovulaie semne clinice i/sau biochimice de hiperandrogenism* ovare polichistice i excluderea altor etiologii (hiperplazia congenital suprarenalian, tumori secretante de androgeni, sindromul Cushing)
* Semnele clinice de hiperandrogenism sunt hirsutismul, acneea, alopecia; evaluarea hiperandrogenismului biochimic de bazeaz pe determinarea testosteronului total i liber.
Cea mai important caracteristic a SOPC este amenoreea sau oligomenoreea cu debut pubertar. Supraponderea i obezitatea apar la aproximativ 50% din femeile cu SOPC, fiind caracterizat de distribuie abdominal i asociat cu insulinorezistena (i n consecin cu sindromul metabolic), ceea ce confer un risc crescut pentru boli cardiovasculare i 83
diabet zaharat tip 2. Insulinorezistena asociat SOPC poate s apar chiar la paciente normoponderale. Majoritatea femeilor cu SOPC au un grad de insulinorezisten semnificativ mai mare dect grupul de control similar ca vrst i indice de mas corporal, mai ales pe msur ce IMC crete. Studiile care au evaluat insulinorezistena (IR) n SOPC au constatat c diferena IR fa de grupul de control, cu acelai grad de adipozitate abdominal, este mai puin marcat dect dac se folosete un grup de control cu acelai nivel al indicelui de mas corporal [10]. Acantosis nigricans, ca i semn clinic al insulinorezistenei, apare la un procent variabil din femeile cu SOPC (ntre 5 i 33%) [11]. Pe de alt parte, prezena obezitii pare s aib un rol crucial n meninerea i eventual precipitarea SOPC, prin inducerea hiperandrogenismului. O dovad convingtoare este faptul c scderea n greutate produce o ameliorare important a regularitii ciclurilor menstruale [8]. 17.3.4. Obezitatea asociat hipotiroidismului Pacienii cu hipotiroidism prezint frecvent cretere n greutate din cauza scderii generalizate a ratei metabolice, o parte din aceast cretere fiind reprezentat de acumularea de esut adipos. Ctigul ponderal este n general modest, obezitatea de grad mare fiind rar. Debutul hipotiroidismului este de obicei insidios, cu semne clinice discrete, astfel nct muli pacieni sunt diagnosticai tardiv sau rmn nediagnosticai. Principala modalitate de diagnostic rmne testarea biochimic a funciei tiroidiene, care se recomand atunci cnd exist suspiciunea clinic de hipotiroidism [8]. n tabelul 17.6. sunt prezentate principalele teste de laborator i interpretarea lor.
84
Tabelul 17.6. Diagnosticul biochimic al hipotiroidismului [dup 8]
TSH <0,4 mU/l 0,4-4 mU/l >4 i <10 mU/l
Free T4 sczut/normal la limita inferioar sczut normal/sczut
Anticorpi antiTPO -/+ -/+
Diagnostic Hipotiroidism post-hipertiroidie Hipotiroidism central Hipotiroidism subclinic; hipotiroidism autoimun primar precoce; hipotiroidism central Hipotiroidism primar prin boal tiroidian autoimun Boli intercurente, medicamente, radiaii, deficit de iod Rezisten la hormonii tiroidieni, medicamente; artefact de laborator
>10 mU/l
sczut
>10 mU/l
sczut/normal la limita inferioar
>10 mU/l
normal/crescut
-/+
TSH, thyroid-stimulating hormone; TPO, tiroid-peroxidaza
17.3.5. Deficitul hormonului de cretere (STH) Masa slab este sczut, iar masa de esut adipos este crescut la copiii i adulii cu deficit de STH, dar aceast cretere nu duce la apariia unei obeziti clinic-semnificative. Tratamentul substitutiv cu hormon de cretere reduce masa de esut adipos total i visceral [8].
85
17.4. OBEZITATEA COMUN, POLIGENIC Factorii etiologici i de risc, precum i mecanismele prin care acetia contribuie la apariia obezitii comune, au fost detaliate n capitolul 16. Aciunea lor simultan sau secvenial duce la creterea n greutate care, n lipsa interveniei terapeutice, poate avea o evoluie progresiv. Din punct de vedere clinic, exist cteva elemente importante care caracterizeaz obezitatea comun: (a) distribuia esutului adipos (b) asocierea n tabloul clinic a numeroase complicaii i co-morbiditi (de la factori de risc cum sunt dislipidemia, hipertensiunea arterial, tulburrile metabolismului glucidic pn la patologii constituite- boli cardiovasculare, apneea n somn, diabetul zaharat tip 2, patologie digestiv, osteoarticular, dermatologic, etc); putem afirma c de fapt tabloul clinic i paraclinic al obezitii este dominat de ctre complicaiile i comorbiditile sale. (c) anumite particulariti clinico-evolutive care in de vrsta de debut i de sexul afectat. n aceast seciune vom prezenta date legate de distribuia esutului adipos (care determin cele dou mari forme clinice- obezitatea abdominal i gluteo-femural) i particularitile evolutive n funcie de vrsta de debut i sex, urmnd ca n capitolul 18 s prezentm complicaiile i comorbiditile obezitii. 17.4.1. Distribuia esutului adipos: obezitatea abdominal i gluteofemural n 1948 J.Vague introduce pentru prima dat conceptul c obezitatea android, cu dispoziia predominant a esutului adipos n zona abdominal, este forma asociat cu risc de diabet i boli cardiace, n timp de obezitatea ginoid, cu dispoziie gluteo-femural, nu induce acelai risc [12]. n prezent, acest concept este practic unanim acceptat i confirmat prin toate studiile efectuate n domeniul obezitii [13-15]. Argumentele de ordin fiziopatologic care susin asocierea adipozitii abdominale (i mai ales forma visceral) cu riscurile asupra strii de sntate au fost prezentate n capitolul 16 i vor fi reluate n capitolul 40 (Etiopatogeneza 86
sindromului metabolic), iar asocierile acesteia cu factori de risc i patologii cardiovasculare sau metabolice vor fi detaliate n capitolul 18. Obezitatea gluteo-femural este considerat de ctre unii autori ca avnd un rol specific protector. Studii populaionale arat c o mas crescut de esut adipos gluteo-femural este asociat cu un profil metabolic glucidic i lipidic protector, precum i cu un risc cardio metabolic sczut, aceast asociere fiind independent de masa de esut adipos abdominal. Din punct de vedere fiziologic, depozitele de esut adipos gluteo-femural au proprieti distincte legate de lipoliz i preluarea acizilor grai liberi: sunt mai pasive dect celulele adipoase abdominale i au o capacitate mai mare de stocare de acizi grai. Nivelurile de adiponectin i leptin sunt pozitiv asociate cu cantitatea de esut adipos gluteo-femural, iar citokinele inflamatorii sunt invers asociate cu acest tip de esut adipos [16]. Din aceste motive, obezitatea gluteo-femural este considerat ca avnd un rol pozitiv n meninerea strii de sntate, prin faptul c stocheaz acizii grai i protejeaz de acumularea de esut adipos ectopic. Evaluarea distribuiei esutului adipos se poate face prin mai multe metode, unele dintre ele fiind extrem de simple (msurarea circumferinei abdominale), altele mai complexe (tomografia computerizat, rezonana magnetic nuclear, impedana bioelectric sau Dual X-ray absorptiometryDXA). Parametrii clinici: circumferina abdominal, raportul talie-old De-a lungul timpului, au fost utilizai mai muli parametrii clinici pentru evidenierea distribuiei abdominale a esutului adipos, unul dintre primii fiind raportul talie-old. Ultimii ani au consacrat ca i parametru unanim acceptat n toate seturile de recomandri circumferina abdominal ca i marker clinic al distribuiei abdominale, avnd o bun corelaie cu adipozitatea visceral [17, 18]. Circumferina abdominal se msoar n plan orizontal, la jumtatea distanei ntre creasta iliac i marginea inferioar a arcului costal [19]. Interpretarea valorilor circumferinei abdominale este etnic-specific i se face conform limitelor prezentate n tabelul 17.8. La populaia european, obezitatea abdominal se diagnosticheaz la valori ale circumferinei abdominale 94 cm la brbai i 80 cm la femei [20]. 87
Tabelul 17.8. Valorile circumferinei abdominale pentru diagnosticul obezitii abdominale [dup 20]
ara (grupul etnic) Europeni* n SUA, valorile ATP III vor continua s fie folosite n practica clinic (102 cm la brbai, 88 cm la femei) Asia de Sud (pe baza datelor din populaia chinez, malaiezian, asiatic-indian) China Japonia America de Sud i Central Brbai Femei Brbai Femei Brbai Femei Brbai Femei
Circumferina abdominal 94 cm 80 cm 90 cm 80 cm 90 cm 80 cm 90 cm 80 cm
Se vor utiliza datele de la populaia din Asia de Sud pn la apariia unor date specifice Se vor utiliza datele de la populaia european pn la apariia unor date specifice Mijlociu Se vor utiliza datele de la populaia european pn la apariia unor date specifice
Africa sub-saharian
Mediterana de Est, Orientul (populaia de origine arab)
* n viitoarele studii epidemiologice se recomand raportarea prevalenei n funcie i de criteriile ATP III pentru a permite compararea datelor. ATP III, Adult Treatment Panel III
Tomografia computerizat poate fi folosit pentru evaluarea mai exact a adipozitii viscerale, rezonana magnetic fiind o alt alternativ. Cele dou metode nu sunt de uz clinic n evaluarea pacienilor cu obezitate, fiind folosite doar n scop de cercetare. Avantajul lor este c sunt singurele metode care pot cuantifica separat esutul adipos abdominal subcutanat i cel visceral [1]. Impedana bioelectric a fost prezentat n capitolul 3- Metode de investigaie n nutriie i bolile metabolice. Ea permite cuantificarea masei musculare, masei de esut adipos i volumului de lichid intra- i extracelular, precum i aria esutului adipos visceral, fiind de utilitate n evaluarea global a obezitii i diagnosticul diferenial cu alte cauze de cretere a greutii. Unii autori consider c metoda impedanei are o utilitate incert n evaluarea 88
iniial i n urmrirea evoluiei persoanelor cu obezitate, din cauza unei reproductibiliti slabe a msurtorilor care sunt influenate de o multitudine de factori [3, 21-23]. Dual X-ray absorptiometry (DXA) este metoda cea mai exact de a determina compoziia corporal i care se utilizeaz n centre specializate. Detalii asupra metodologiei au fost prezentate n capitolul 3- Metode de investigaie n nutriie i bolile metabolice. DXA este util mai ales n situaiile n care exist o scdere important a masei slabe (cum este cazul obezitilor genetice, endocrine sau hipotalamice sau pentru monitorizarea dup chirurgia bariatric) [3, 24-26] Cadrul 17.2. Explorrile paraclinice minime n evaluarea obezitii comune sunt [3]: glicemia bazal profilul lipidic complet (colesterol total, HDL i LDL-colesterol, trigliceride) acid uric evaluarea funciei tiroidiene (TSH) enzimele hepatice La acestea se adaug: evaluarea cardiovascular evaluare endocrinologic (n caz de suspiciune de sindrom Cushing sau afectare hipotalamic) evaluare hepatic (ecografic, biopsie) dac exist anomalii biochimice ale testelor hepatice Aceste explorri sunt utile fie n evidenierea unei forme secundare de obezitate (hipotalamo-endocrin), fie n evaluarea complicaiilor i comorbiditilor. Detaliile vor fi discutate n capitolul 18. 17.4.2. Particularitile clinico-evolutive ale obezitii n funcie de vrsta de debut i sex Supraponderea/obezitatea pot aprea la orice vrst, dar apariia sa este apanajul unor anumite vrste. La natere, este dificil de fcut distincia ntre cei care vor deveni supraponderali i cei care vor rmne normoponderali, cu excepia copiilor nscui din mame cu diabet care au un risc crescut de a deveni supraponderali [27]. 89
Mai multe studii epidemiologice sugereaz c aproximativ o treime din adulii supraponderali dezvolt supraponderea nainte de vrsta de 20 de ani i celelalte dou treimi dup aceast vrst. Per total, 75-80% din aduli devin supraponderali ntr-un anumit moment al vieii [28]. Factorii predictivi ai creterii ponderale sunt prezentai n tabelul 17.9.
Tabelul 17.9. Factorii predictivi ai creterii ponderale [adaptat dup 1]
Copii ai mamelor cu diabet sau care au fumat n timpul sarcinii Prini supraponderali Suprapondere n copilrie Nivel de educaie sau economic sczut Abandonarea fumatului Stil de via sedentar Rat metabolic sczut Lipsa de supraveghere a obiceiurilor alimentare ale copiilor, de ctre prini Cstoria recent Nateri multiple
Obezitatea cu debut n copilrie Vrsta 0-3 ani este perioada n care se manifest defectele genetice asociate cu obezitate, dar acestea se pot manifesta i la grupa de vrst 3-10 ani (cum este cazul sindromului Prader-Willi). Primul an de via este important n evoluia ulterioar a statusului ponderal, deoarece n aceast perioad acioneaz unii factori cu impact asupra riscului de dezvoltare a obezitii [1, 28]. Factorii asociai cu risc crescut de suprapondere la aceast vrst sunt ctigul ponderal excesiv al mamei n cursul sarcinii, fumatul n cursul sarcinii, durata scurt a alptrii naturale, somn insuficient n primul an de via. Aceti factori acioneaz asupra reglrii pe temen lung a balanei energetice i pot avea efecte epigenetice [29, 30] Obezitatea cu debut la adolescen i la vrsta adult Adolescena Greutatea din perioada adolescenei este un predictor foarte bun al statusului ponderal din viaa de adult. Adolescenii cu greutate peste percentila 95% au un risc de 5-20 de ori mai mare de a deveni supraponderali n perioada de adult. n aceast grup de vrst, prezena supraponderii la 90
prini, ca factor de risc pentru supraponderea adolescentului, este mai puin important sau i-a fcut deja efectul [1, 28]. Obezitatea la copii i adolesceni este un subiect intens abordat de cercettori, dat fiind creterea ngrijortoare a prevalenei la aceast grup de vrst (detalii de epidemiologie sunt prezentate n capitolul 15. Supraponderea i obezitatea la copii i adolesceni sunt asociate cu mai multe riscuri asupra strii de sntate fizic i mental, similar celor care apar la aduli, dar i unele specifice [3, 4]: asocierea de factori de risc cardiovascular: hipertensiune arterial, dislipidemie, diabet zaharat tip 2 [31] obezitatea este asociat cu performane colare sczute, comportamente cu risc cum sunt: consumul de alcool, tutun, comportament sexual prematur, comportament alimentar necorespunztor, inactivitate fizic [32, 33] asocierea de astm bronic, steatoz hepatic, apnee obstructiv [34] risc pe termen lung de accident vascular cerebral; cancer de sn, colon, rinichi; boli musculoscheletale; litiaz biliar [34] Femeile adulte Majoritatea femeilor supraponderale dezvolt aceast condiie dup pubertate; creterea n greutate este precipitat de anumite evenimente printre care sarcina, utilizarea de contraceptive orale i menopauza [1, 28]. Sarcina. Creterea ponderal n timpul sarcinii i efectul sarcinii asupra curbei ponderale ulterioare sunt evenimente importante n istoricul supraponderii/obezitii la femei. Numrul de sarcini (multiparitatea) este un factor de risc pentru obezitate [35] Utilizarea de contraceptive orale. Contraceptivele orale pot iniia creterea n greutate la unele femei, acest efect fiind diminuat prin utilizarea de preparate cu doze mici de estrogen [1]. Concluzia unei meta-analize Cochrane este c datele disponibile nu sunt suficiente pentru o concluzie definitiv, dar utilizarea de contraceptive orale are un efect modest asupra greutii corporale [36]. Menopauza. Ctigul ponderal i modificri n distribuia esutului adipos sunt constatate la femeile post-menopauz. Mecanismul este reprezentat de declinul secreiei de estrogen i progesteron care altereaz biologia adipocitului cu creterea depozitrii centrale de esut adipos [37]. 91
Brbaii aduli Tranziia de la o via activ n timpul adolescenei i n jurul vrstei de 20 de ani la un stil de via mai sedentar ulterior, este asociat cu ctig ponderal n cazul multor brbai. Creterea greutii continu pn n a asea decad de via. Dup 55-64 de ani, greutatea rmne relativ stabil, iar apoi apare chiar un declin al greutii corporale. Evidenele din Studiul Framingham i din alte studii prospective au demonstrat c n ultimul secol brbaii au nregistrat o cretere a greutii medii raportate de nlime [1]. 17.5. OBEZITATEA INDUS MEDICAMENTOS Unele medicamente pot induce cretere ponderal, aceasta fiind limitat de obicei la maximum 10 kg, cu excepia dozelor mari de cortizon, a medicaiei psihoactive sau valproatului, care pot induce creteri ponderale mai mari. Mecanismele prin care diverse medicamente produc cretere ponderal au fost prezentate n capitolul 16- Etiopatogeneza obezitii. Din punct de vedere al practicii clinice este important cunoaterea medicamentelor cu efect asupra greutii corporale, monitorizarea statusului ponderal n cursul acestor tratamente i, dac este posibil, alegerea unor medicamente alternative care sunt neutre din punct de vedere ponderal. n tabelul 17.10. sunt prezentate sugestii pentru aceste posibile alternative.
Tabelul 17.10. Medicamente care induc cretere ponderal i alternative posibile [adaptat dup 1]
Clasa Neuroleptice Antidepresive - triciclice - inhibitori de monoaminoxidaz - inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei
Medicament Tioridazin, olanzepin, resperidon, clozapina Amitriptilina, nortriptilina Imipramina, mitrazepina
Alternative Molindona, haloperidol, ziprasidona Protriptilina Bupropion, nefazodona
Paroxetina
Fluoxetina, sertralina
92
Anticonvulsivante
Valproat, carbamazepina, gabapentin Insulina, sulfonilureicele, tiazolidindionele Ciproheptadina Propranolol, terazosin
Topiramat, lamotrigina, zonisamida Acarboza, metformin, orlistat Inhalante, decongestionante Inhibitori de enzim de conversie, blocani de canale de calciu Metode de barier Anti-inflamatorii nesteroidiene
Medicaie antihiperglicemiant Antihistaminice Beta-blocante
Hormoni steroizi
Contraceptive Glucocorticoizi, steroizi progestativi
17.6. ALTE FORME CLINICE DE OBEZITATE 17.6.1. Greutatea ciclic Greutatea prezint variaii n cursul aceleai zile (pe msur ce alimentele sunt consumate i apoi metabolizate), variaii de la o zi la alta, de la o sptmn la alta i pe perioade mai lungi. Adulii sub vrsta de 55 de ani au tendina de a ctiga n greutate, iar cei dup 55 de ani de a scdea din greutate. Femeile prezint variaii de greutate semnificativ mai mari dect brbaii [1]. Greutatea ciclic asociat cu dietele hipocalorice (cunoscut popular ca efect yo-yo) se refer la creteri i scderi ale greutii care apar frecvent la persoane care urmeaz diete, slbesc, opresc dieta, rectig greutatea pierdut i uneori mai mult [1, 28]. Acest model al eecului urmat de rennoirea efortului face parte din aanumitul sindrom al falsei sperane (false-hope syndrome) care caracterizeaz multe din eforturile de schimbare ale unor comportamente. n mare parte, efectele sindromului falsei sperane sunt constituite din disconfortul psihologic i sentimentele negative despre propria persoan [38]. Exist date c aceste cicluri de scdere-rectig ponderal pot avea influene negative i din punct de vedere al strii de sntate, dar evidenele nu concord ntotdeauna n susinerea acestei ipoteze. Se presupune c episoadele repetate de scdere-rectig ponderal au influene negative asupra compoziiei corporale (cei cu greutate ciclic pierd semnificativ mai puin mas de esut adipos i mai mult mas de esut slab) i uurinei de a pierde din greutate la urmtoarele tentative [39-42]. 93
Riscul de boal coronarian a fost asociat cu variabilitatea greutii n populaia din Studiul Framingham [43], dar ntr-un alt studiu cross-secional la persoane cu obezitate, asocierea greutii ciclice cu patologia cardiovascular nu a fost confirmat [44]. The National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity a notat c exist o corelaie ntre greutatea ciclic i creterea morbiditii i mortalitii, dar c acestea nu justific n nici o form abandonarea eforturilor de scdere din greutate [45]. ntr-un review publicat n 1995, se susine c, n ciuda unor date inconsistente, exist evidene c greutatea ciclic este asociat cu un exces de mortalitate, tulburri de comportament alimentar, scderea toleranei la glucoz sau preferina pentru grsimi alimentare [46, 47]. Concluzia ar fi c acest tip de variabilitate a greutii este asociat cu riscuri asupra strii de sntate, cel puin dac lum n considerare efectul acestor cicluri de a produce n final o cretere ponderal raportat la nivelul iniial. Din aceste motive, greutatea ciclic trebuie prevenit n cursul managementului obezitii [1]. 17.6.2. Obezitatea reactiv Este rezultatul tulburrilor de comportament alimentar induse de [2]: perioade de stres (familial, profesional, divor); schimbri ale modului de via (cstorie), ale obiceiurilor alimentare; sevraj tabagic; sarcin, menopauz, tratament hormonal, avort, histerectomie; tulburri afective sezoniere, ce apar n general la femei n sezoanele reci, cu dispariie primvara, constnd n tulburri de comportament alimentar, manifestate prin exacerbarea apetitului pentru hidrai de carbon, mai ales ntre mese; sindromul premenstrual, manifestat printre altele prin creterea apetitului i consumului de hidrai de carbon i/sau de grsimi. O anamnez avizat poate decela aceste forme, managementul clinic bazndu-se pe ndeprtarea factorilor cauzali (acolo unde este posibil), educaia specific fiind extrem de important. Renunarea la fumat trebuie ncurajat.
94
17.6.3. Obezitatea rezistent la tratament n sens strict, obezitatea refractar este definit atunci cnd nu se obine scdere ponderal nici n condiiile unei diete foarte reduse caloric (600-800 kcal/zi) de cteva sptmni. Explicaia ar consta n egalizarea la nivel foarte sczut a aportului caloric cu cheltuielile energetice (rezisten adaptativ), astfel nct balana energetic nu se negativeaz [2]. n sens mai larg, obezitatea rezistent se refer la incapacitatea de scdere n greutate sau de meninere a noii greuti, n ciuda repetatelor intervenii terapeutice. Cauzele implicate ar fi: reducerea metabolismului bazal ca urmare a dietei, lipsa de complian, descurajarea, reluarea unor obiceiuri alimentare negative, repetate cure de slbire greit conduse [2]. 17.6.4. Obezitate metabolic activ vs. obezitatea metabolic-benign ncepnd cu anul 1999, au aprut date care identific un subgrup de pacieni cu obezitate ca fiind protejai mpotriva consecinelor metabolice ale obezitii [48, 49]. Aceste persoane au fost descrise ca persoane cu obezitate metabolic-sntoase, sau ca obezitate metabolic-benign. Cadrul 17.3. Pacienii cu obezitate metabolic-benign au urmtoarele caracteristici [50-53]: Insulinosensibilitate crescut Absena hipertensiunii Profil lipidic normal Absena markerilor inflamatori Nivele normale de adiponectin Risc sczut de diabet zaharat tip 2 i boli cardiovasculare (RR pentru diabet a fost de 3,79 la subieci cu obezitate i insulinosensibili i de 15,1 la cei cu obezitate i insulinorezisten; RR pentru boli cardiovasculare a fost de 1,49 respectiv 2,14) Prevalena acestui tip de obezitate la aduli a fost de 27,5% ntr-un studiu italian [54], iar ntr-un studiu din Statele Unite de 31,7% [55]. Obezitatea metabolic-benign este prezent i la copii i adolesceni. ntr-un studiu ce a inclus 4.811 participani cu vrste de 6-18 ani, ntre 6% 95
i 9% au fost clasificai ca avnd obezitate central izolat (IMC normal i adipozitate abdominal), ntre 7,5% i 11% obezitate generalizat izolat i ntre 14% i 16,5% obezitate combinat (IMC crescut i adipozitate abdominal). Participanii inclui n prima i a treia grup au avut un profil metabolic nefavorabil comparativ cu cei cu obezitate izolat [56]. Trebuie remarcat c acest tip de obezitate nu este complet lipsit de riscuri ci se asociaz cu complicaii non-metabolice (osteoartropatie, apnee de somn). Factorii prin care o parte din pacienii cu obezitate sunt protejai de riscurile metabolice i cardiovasculare nu sunt complet descrii. ntr-un studiu efectuat n Germania, s-a constatat c exist subieci cu obezitate dar insulinosensibili, care au cantiti de esut adipos ectopic la nivel muscular i mai ales hepatic semnificativ mai reduse dect subiecii cu acelai grad de obezitate dar insulinorezisteni. Aceste date sugereaz c subiecii insulinosensibili au o abilitate crescut de preluare a acizilor grai liberi la nivelul adipocitelor. La acest grup, grosimea intima-media este similar cu cea a persoanelor normoponderale, ceea ce sugereaz un profil cardiovascular mai favorabil [57]. Nu exist criterii standardizate pentru identificarea persoanelor cu obezitate, dar fr risc metabolic. n tabelul 17.11. sunt prezentate cteva metode utilizate pentru identificarea acestui subgrup de persoane cu obezitate.
Tabelul 17.11. Metode de identificare a obezitii metabolic-benigne [dup 58]
Clamp hiperinsulinemic-euglicemic (rata de infuzie a glucozei >8 mg min1 kg1 mas slab); quartila superioar a ratei de preluare a glucozei Quartila superioar a indexului de insulinosensibilitate derivat din testul de toleran la glucoz Mai puin de dou din urmtoarele anomalii cardiometabolice: Tensiune arterial sistolic/diastolic 130/85 mmHg, Trigliceride 1,7 mmol/L (150 mg/dl), Glicemie5,6 mmol/L (100 mg/dl), Homeostasis model assessment [HOMA-IR] >5,13, Proteina C nalt-senzitiv >0,1 mg/L, HDL <1,3 mmol/L (50 mg/dl)
96
Patru din urmtorii cinci factori metabolici: HOMA-IR 2,7, Trigliceride 1,7 mmol/L (150 mg/dl), HDL 1,3 mmol/L (50 mg/dl), LDL 2,6 mmol/L (100 mg/dl), Proteina C nalt-senzitiv 3,0 mg/L
Noi investigaii sunt necesare pentru a examina rolul genelor, al metabolismului acizilor grai (transport, depozitare, utilizare) i a cilor de semnalizare a insulinei la nivelul muchiului scheletic, la subgrupul de pacieni cu obezitate metabolic-benign, date care vor contribui de asemenea la o mai bun nelegere a mecanismelor insulinorezistenei i a legturii ntre obezitate i riscurile ei cardiometabolice. Studiile recente sugereaz c mecanismele prin care este mediat insulinorezistena sunt reprezentate de inflamaia esutului adipos visceral i a celui ectopic, precum i de disfuncionalitatea acestora astfel nct consecinele metabolice ale obezitii apar independent de balana caloric pozitiv (ce determin acumularea adipozitii totale i excesul ponderal) [59]. Din punct de vedere terapeutic, exist date preliminare care arat c pacienii cu obezitate metabolic-benign rspund diferit la dieta hipocaloric, comparativ cu cei cu risc cardiometabolic. La subgrupul cu risc, la 6 luni de intervenie insulinosensibilitatea s-a ameliorat cu 26%, n timp ce la subgrupul cu obezitate benign-metabolic s-a deteriorat cu 13% [59]. Cadrul 17.4. Obezitatea metabolic-benign are implicaii importante pentru: Practica clinic- este posibil ca acest subgrup de pacieni s aib nevoi diferite din punct de vedere terapeutic comparativ cu cei cu obezitate i risc cardiometabolic. Cercetare- datele din studii clinice care includ ambele tipuri de pacieni cu obezitate pot fi dificil de interpretat. 17.6.5. Normoponderea cu adipozitate abdominal- MONW (Metabolically Obese Normal-Weight) Existena unui subgrup populaional cu greutate normal, dar cu caracteristici fenotipice ale obezitii a fost pentru prima dat descris n 97
1981 [60] i au fost denumii ca normoponderali metabolic-obezi. S-a emis ipoteza c aceste persoane ar fi caracterizate prin hiperinsulinism i/ sau insulinorezisten, asociat cu hipertrigliceridemie i tensiune arterial crescut n condiiile unui IMC<25 kg/m2 [61]. Studiile din literatur nu sunt numeroase, iar diferena n criteriile utilizate pentru identificarea acestui grup la risc nu permite o interpretare unitar a datelor. Criteriile utilizate sunt prezentate n tabelul 17.12.
Tabelul 17.12. Criterii de clasificare a subiecilor normoponderali metabolic-obezi [adaptat dup 61]
Studiul Dvorak et al. (1999) Katsiki et al. (2003, 2004, 2005) Molero-Conejo et al. (2003) Conus et al. (2004) St-Onge et al. (2004) Meigs et al. (2006)
Criterii IMC<26,3 kg/m2 Rata de infuzie a glucozei<8 mg/min/kg mas slab la clampul hiperinsulinemic euglicemic IMC<25 kg/m2 Aria esutului adipos visceral>100 cm2 la tomografie computerizat IMC<27 kg/m2 Insulinemie bazal>84 pmol/L IMC<25 kg/m2 HOMA>1,69 IMC<27 kg/m2 Prezena sindromului metabolic (criteriile ATP III) IMC<25 kg/m2 Prezena sindromului metabolic (criteriile ATP III) sau insulinorezisten (quartila superioar a HOMA)
Rezultatele acestor studii arat c [61]: Prevalena acestui sindrom este ntre 5 i 45%, n funcie de criteriile utilizate, vrst, IMC, origine etnic. Comparativ cu grupul de control, subiecii normoponderali metabolicobezi au o insulinosensibilitate sczut, adipozitate abdominal i visceral crescute, un profil lipidic mai aterogen, tensiune arterial crescut, cheltuieli energetice cu activitate fizic redus. Comparativ cu grupul de control, subiecii normoponderali metabolicobezi au un risc crescut de diabet zaharat tip 2 i boli cardiovasculare.
98
17.7. CONCLUZII Cadrul 17.5. Din punct de vedere clinic exist multe aspecte care trebuiesc luate n considerare de ctre practicianul aflat n faa unui pacient cu obezitate. Dei obezitatea poligenic este forma cea mai frecvent, nu putem ignora problematica obezitii la copil care necesit excluderea formelor genetice sau obezitilor de alte cauze la adult (endocrin, medicamentoas, reactiv). Cunoaterea elementelor tabloului clinic i a bateriei de investigaii care permit identificarea diverselor forme clinice de obezitate sunt necesare pentru stabilirea unui management clinic corect i eficient. Referine:
1. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. 2. Hncu N (coordonator). Recomandri pentru Managementul Obezitii i Supraponderii la Aduli. Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). 3. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. 4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf 5. Ichihara S, Yamada Y. Genetic factors for human obesity. Cell. Mol. Life Sci. 2008;65:1086 1098 6. Loos RJF. Genetics of common obesity. Br J Clin Pharmacol 2009; 68:811829 7. Sadaf Farooqi I, ORahilly S. Monogenic obesity in humans. Ann Rev Med 2005;56:443-358 8. Weaver JU. Classical endocrine diseases causing obesity. Obesity and Metabolism. Front Horm Res. 2008;36:212228 9. Rotterdam, consensus, 2003. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:4147 10. Holte J, Bergh T, Berne C , et al. Enhanced early insulin response to glucose in relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:10521058 11. Higgins SP, Freemark M, Prose NS. Acanthosis nigricans: a practical approach to evaluation and management. Dermatol Online J. 2008;14(9):2
99
12. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956; 4(1):2034. 13. WHO. Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. Geneva, WHO Technical Report Series 894, 2000. 14. Zhu S, Wang Z, Heshka S, et al. Waist circumference and obesity associated risk factors among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical action thresholds. Am J Clin Nutr 2002;76:7439. 15. Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM et al. Abdominal Obesity and the Risk of AllCause, Cardiovascular, and Cancer Mortality Sixteen Years of Follow-Up in US Women. Circulation 2008;117:1658-1667 16. Manolopoulos KN, Karpe F, Frayn KN. Gluteofemoral body fat as a determinant of metabolic health. Int J Obes (Lond) 2010; doi:10.1038/ijo.2009.286 17. Janssen I, Heymsfield SB, Allison DB, et al. Body mass index and waist circumference independently contribute to the prediction of nonabdominal, abdominal subcutaneous, and visceral fat. Am J Clin Nutr 2002;75:6838. 18. Alberti KG, Zimmet PZ, Shaw J. The metabolic syndrome a new worldwide definition. Lancet 2005;366:105962 19. Lohman TG, Roche AF, Martello R. Anthropometric Standardization Reference Manual. Champaign, Human Kinetics, 1988 20. IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome 2009 at www.idf.org/metabolic_ syndrome 21. Kyle US, Bosaeus I, De Lorenzo AD, et al. Bioelectrical impedance analysis part II: utilization in clinical practice. Clin Nutr 2004;23:14301453.] 22. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, et al. Bioelectrical impedance analysispart I. Review of principles and methods. Clin Nutr 2004;23:122643. 23. Dehghan M, Merchant AT. Is bioelectrical impedance accurate for use in large epidemiological studies? Nutr J. 2008 Sep 9;7:26 24. Pietrobelli A, Heymsfield SB. Establishing body composition in obesity. J Endocrinol Invest 2002;25: 88492. 25. Despres JP, Ross R, Lemieux S. Imaging techniques applied to the measurement of human body composition. In: Roche AF, Heymsfield SB, Lohman TG, eds. Human body composition. Chicago, IL: Human Kinetics, 1996:14966. 26. Snijder MB, Visser M, Dekker JM, et al. The prediction of visceral fat by dualenergy X-ray absorption in the elderly: a comparison with computed tomography and anthropometry. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:984-993
100
27. Blank A, Grave GD, Metzger BE. Effects of gestational diabetes on perinatal morbidity reassessed. Report of the International Workshop on Adverse Perinatal Outcomes of Gestational Diabetes Mellitus, December 34, 1992. Diabetes Care 1995; 18(1):127129 28. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. 29. Sullivan EL, Grove KL. Metabolic imprinting in obesity. Forum Nutr 2010;63:186-194 30. Wojcicki JM, Heyman MB. Lets Move -- Childhood Obesity Prevention from Pregnancy and Infancy Onward. N Engl J Med 2010; doi: 10.1056/NEJMp1001857 31. Freedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, et al. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 1999;103:11751182 32. Miller JW, Naimi TS, Brewer RD, et al. Binge drinking and associated health risk behaviors among high school students. Pediatrics. 2007;119:7685 33. Neumark-Sztainer D, Story M, French SA, et al. Psychosocial correlates of health compromising behaviors among adolescents. Health Educ Res. 1997;12:3752 34. Daniels SR. The consequences of childhood overweight and obesity. Future Child 2006; 16:4767 35. Gunderson EP. Childbearing and obesity in women: weight before, during, and after pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2009;36:317-32 36. Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, et al. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD003987 37. Racho D, Teede H. Ovarian function and obesity--interrelationship, impact on womens reproductive lifespan and treatment options. Mol Cell Endocrinol 2010;316:172-179 38. Polivy J. Herman CP. Weight Cycling as an Instance of False Hope. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 105-116 39. Jeffery R, McGuire M, French S. Prevalence and correlates of large weight gains and losses. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26:969972. 40. Blackburn GL, Wilson GT, Kanders BS, et al. Weight cycling: the experience of human dieters. Am J Clin Nutr 1989; 49:11051109. 41. Prentice A, Jebb S, Goldberg G, et al. Effects of weight cycling on body composition. Am J Clin Nutr 1992; 56:209S216S. 42. Hyun-Jeong Yoo, Bom-Taeck Kim, Yong-Woo Park, et al. Difference of Body Compositional Changes According to the Presence of Weight Cycling in a Communitybased Weight Control Program. J Korean Med Sci 2010; 25: 49-53 43. Lissner L, Odell PM, DAgostino RB, et al. Variability of body weight and health outcomes in the Framingham population. New Eng J Med 1991; 324:18391844.
101
44. Jeffery RW, Wing RR, French S. Weight cycling and cardiovascular risk factors in obese men and women. Am J Clin Nutr 1992; 55:641644. 45. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Weight cycling. J Am Med Assoc 1994; 272:11961202. 46. Muls E, Kempen K. Vansant G et al. Is weight cycling detrimental to health? A review of the literature in humans. Int J Obes Relat Metab Disord 1995; 19:S46S50. 47. Field A, Manson J, Laird N, et al. Weight cycling and the risk of developing type 2 diabetes among adult women in United States. Obes Res 2004; 12:267274. 48. Karelis AD, St-Pierre DH, Conus F et al. Metabolic and body composition factors in subgroups of obesity: what do we know? J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 25692575. 49. Sims EA. Are there persons who are obese, but metabolically healthy? Metabolism 2001; 50:14991504. 50. Aguilar-Salinas CA, Garcia EG, Robles L et al. High adiponectin concentrations are associated with the metabolically healthy obese phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2008; doi: 10.1210/jc.2007-2724 51. Brochu M, Tchernof A, Dionne IJ et al. What are the physical characteristics associated with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in postmenopausal women? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:10201025 52. Karelis AD, Faraj M, Bastard JP et al. The metabolically healthy, but obese individual presents a favorable inflammation profile. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:41454150 53. Meigs JP, Wilson PW, Fox CS et al. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:29062912 54. Iacobellis V, Ribaudo MC, Zappaterreno A et al. Prevalence of uncomplicated obesity in an Italian obese population. Obes Res 2005;13:11161122 55. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 19992004). Arch Intern Med 2008;168:16171624 56. Kelishadi R, Cook SR, Motlagh ME et al. Metabolically obese normal weight and phenotypically obese metabolically normal youths: the CASPIAN Study. J Am Diet Assoc. 2008;108:82-90 57. Stefan N, Kantartzis K, Machann J et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:16091616 58. Karelis AD. Metabolically healthy but obese individuals. Lancet 2008;372:1281-1283 59. Blher M. The distinction of metabolically healthy from unhealthy obese individuals. Curr Opin Lipidol. 2010;21:38-43.
102
60. Ruderman NB, Schneider SH, Berchtold P. The metabolically-obese, normal-weight individual. Am J Clin Nutr. 1981;34:1617-21 61. Conus F, Rabasa-Lhoret R, Pronnet F. Characteristics of metabolically obese normalweight (MONW) subjects. Appl Physiol Nutr Metab. 2007;32:4-12
103
Riscurile obezitii, complicaii, comorbiditate
18. RISCURILE OBEZITII, COMPLICAII, COMORBIDITATE

Cornelia Bala
Efectele excesului ponderal asupra morbiditii i mortalitii au fost recunoscute n urm cu peste 2000 de ani. Hipocrate (cca. 460 Ch cca. 370 Ch) a afirmat c moartea subit este mai frecvent la cei care sunt grai dect la cei slabi. Obezitatea este prin excelen boala metabolic ce se definete printr-un risc important pentru diverse complicaii i comorbiditi, care domin tabloul clinic i care au consacrat de fapt obezitatea ca pe o boal cronic, cu consecine serioase asupra strii de sntate i nu ca pe un defect cosmetic legat de excesul de esut adipos. Riscurile obezitii pot fi clasificate n dou categorii n funcie de mecanismele patogenetice: o riscuri ce decurg din modificrile metabolice asociate cu secreia diverselor peptide la nivelul esutului adipos patologic- diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, boala cardiovascular, unele forme de cancer, colecistita cronic litiazic etc. o riscuri ce decurg din efectele mecanice ale masei crescute de esut adipos: bolile osteoarticulare, apneea obstructiv, stigmatizarea persoanei cu obezitate cu consecinele ei psihologice.
Cuprins
18.1. Introducere 18.2. Excesul de mortalitate i obezitatea 18.3. Riscuri i complicaii metabolice 18.4. Bolile cardiovasculare 18.5. Boli respiratorii 18.6. Cancere 18.7. Patologie osteo-articular, esut conjunctiv, patologie dermatologic 18.8. Complicaii gastro-intestinale 18.9. Incontinena urinar 18.10. Tulburri ale funciei de reproducere 18.11. Alte complicaii ale obezitii 104
18.12. Consecine psihologice i sociale 18.13. Complicaiile obezitii la copii i adolesceni 18.14. Concluzii 18.1. INTRODUCERE Efectele excesului ponderal asupra morbiditii i mortalitii au fost recunoscute n urm cu peste 2000 de ani. Hipocrate (cca. 460 Ch cca. 370 Ch) a afirmat c moartea subit este mai frecvent la cei care sunt grai dect la cei slabi [1]. n prezent, este unanim acceptat c obezitatea este un factor de risc pentru diverse patologii i c acestea reduc semnificativ sperana de via a persoanelor cu obezitate comparativ cu persoanele normoponderale [2-5]. Riscurile obezitii pot fi clasificate n dou categorii, n funcie de mecanismele patogenetice [2-5]: (1) riscuri ce decurg din modificrile metabolice asociate cu secreia diverselor peptide, la nivelul esutului adipos patologic: diabetul zaharat, dislipidemia aterogen, hipertensiunea arterial, boala cardiovascular, unele forme de cancer, colecistita cronic litiazic etc. (2) riscuri ce decurg din efectele mecanice ale masei crescute de esut adipos: bolile osteoarticulare, apneea obstructiv, stigmatizarea persoanei cu obezitate cu consecinele ei psihologice. n tabelul 18.1. sunt prezentate riscurile i complicaiile obezitii, aa cum au fost ele inventariate n Ghidurile de Management al Obezitii emise de Obesity Management Task Force al European Association for the Study of Obesity n 2008 i de Scottish Intercollegiate Guidelines Network n 2010 [4-5].
105
Tabelul 18.1. Riscurile i complicaiile obezitii* [dup 4, 5]
Exces de mortalitate Complicaii metabolice Diabet, insulinorezisten Dislipidemie Sindrom metabolic Hiperuricemie, gut Inflamaie subclinic Boli cardiovasculare Hipertensiune Boal coronarian Insuficien cardiac congestiv Accident vascular cerebral Tromboembolism venos Boli respiratorii Astm bronsic Bronhopneumopatie cronic obstructiv Hipoxemie Sindrom de apnee n somn Sindrom de hipoventilaie (sindrom Pickwick) Cancere Esofag, intestin subire, colon, rect, ficat, vezic biliar, pancreas,rinichi, leucemie, mielom multiplu, limfom La femei: endometru, cervix, cancer de sn dup menopauz La brbai: prostat Patologie osteoarticular Gonartroz, coxartroz, alte artroze Gastro-intestinale Litiaza biliar Steatoz hepatic sau steatohepatit non-alcoolic Reflux gastro-esofagian Hernie hiatal
106
Incontinen urinar Tulburri ale funciei de reproducere Menstruaii neregulate, infertilitate, hirsutism, ovare polichistice Avort spontan Diabet gestaional, hipertensiune, preeclampsie Macrosomie, stres fetal, malformaii (de ex. defect de tub neural) Distocie i natere prin seciune cezarian Alte complicaii Hipertensiune intracranian idiopatic Demen Proteinurie, sindrom nefrotic Infecii cutanate Limfedem Complicaii anestezice Boal periodontal Consecine psihologice i sociale Respect de sine sczut Anxietate i depresie Stigmatizare Discriminare la angajare, acceptarea de ctre colegi, venituri reduse, etc.
* Nivelul riscului asociat cu obezitatea variaz n funcie de vrst, sex, origine etnic, condiii sociale
n acest capitol, vom prezenta principalele riscuri i complicaii ale obezitii din punct de vedere epidemiologic i al mecanismelor fiziopatologice care stau la baza acestor asocieri. 18.2. EXCESUL DE MORTALITATE I OBEZITATEA Exist numeroase dovezi c indicele de mas corporal este corelat cu mortalitatea, dar amplitudinea i valoarea IMC peste care riscul crete semnificativ sunt nc un subiect de dezbatere. ntr-un review recent asupra mortalitii la persoanele adulte cu suprapondere i obezitate [6] s-au desprins urmtoarele concluzii: Mortalitatea general la persoanele cu suprapondere (IMC 25-29,9) nu este mai mare dect la persoanele normoponderale. Nivelul de la 107
care riscul de mortalitate crete n studiul EPIC a fost un IMC de 28 kg/m2 [7]. Supraponderea nu crete riscul de mortalitate prin cancer i nici mortalitatea prin boli coronariene i cardiovasculare la femei. Exist o cretere semnificativ statistic a mortalitii coronariene (cu 16%) i cardiovasculare (cu 10%) la brbaii supraponderali fa de brbaii normoponderali. n obezitate (IMC30 kg/m2), mortalitatea general crete cu aproximativ 20%, iar mortalitatea coronarian i cardiovascular cu aproximativ 50% comparativ cu persoanele normoponderale [8]. Nu exist o asociere semnificativ ntre prezena obezitii i mortalitatea prin cancer. n obezitatea morbid (IMC>40 kg/m2), mortalitatea prin cancer nu este crescut la brbai i este de 1,5 ori mai mare la femei comparativ cu populaia general. La grupele de vrst mai naintat, obezitatea joac un rol tot mai puin important n mortalitatea general. Dup vrsta de 50 de ani, exist un risc crescut de mortalitate la femeile cu IMC >36 kg/m2 i la brbaii cu IMC >40 kg/m2. Dup vrsta de 65 de ani obezitatea nu mai este asociat cu reducerea speranei de via. ntr-o alt analiz care a inclus peste 900.000 de aduli [9], s-a confirmat c mortalitatea cea mai redus se constat la valori ale IMC de 22,5-25 kg/m2, dup aceste valori fiecare 5kg/m2 cretere a IMC se nsoete de o cretere de 30% a mortalitii generale, de 40% a celei de cauz vascular i de 60120% a mortalitii prin diabet, boli renale i hepatice; creterea mortalitii prin cancer este de 10%, a celei respiratorii i de alte cauze de 20%. La un IMC de 30-35 kg/m2, supravieuirea este redus cu 2-4 ani; la 40-45 kg/m2, este redus cu 8-10 ani (comparabil cu efectele fumatului). Un exces de mortalitate a fost constatat la valori ale IMC sub 22,5 kg/m2, fiind atribuit mai ales bolilor respiratorii i cancerului pulmonar care au ca factor principal incriminat fumatul. Distribuia esutului adipos este de asemenea asociat cu riscul de deces, independent de indicele de mas corporal. Riscul de mortalitate crete paralel cu circumferina abdominal, quintila 5 a circumferinei abdominale avnd un risc cu 79% mai mare pentru mortalitatea general, cu 99% pentru mortalitatea cardiovascular i cu 63% pentru mortalitatea prin cancer, comparativ cu valorile cele mai mici ale circumferinei abdominale (date 108
din Nurses Health Study). Chiar i la femeile normoponderale, obezitatea abdominal (circumferina abdominal 88 cm) a produs un risc relativ de 3,02 pentru mortalitatea cardiovascular [10]. n acelai Nurses Health Study, dup ajustare pentru circumferina abdominal, circumferina fesier a fost semnificativ i invers corelat cu mortalitatea cardiovascular [11]. Acelai efect protectiv al distribuiei fesiere a esutului adipos a fost constatat i n studiul INTERHEART , n care riscul de infarct miocardic acut a fost invers corelat cu circumferina fesier [12]. 18.3. RISCURI I COMPLICAII METABOLICE 18.3.1. Insulinorezistena, inflamaia subclinic, sindromul metabolic, diabetul zaharat tip 2, dislipidemia aterogen Legtura dintre obezitatea abdominal i insulinorezisten este una extrem de complex. Insulinorezistena se afl n centrul patogenezei sindromului metabolic i contribuie n mod substanial la apariia: diabetului zaharat tip 2, dislipidemiei aterogene (trigliceride 150 mg/dL, LDL mici i HDL colesterol< 40 mg/dL), inflamaiei subclinice. Detalii asupra acestor legturi patogenetice au fost prezentate n capitolul 16 (Etiopatogeneza obezitii) i vor fi reluate n capitolele 40 (Etiopatogeneza sindromului metabolic), 45 (Bazele metabolice ale aterogenezei) i 54 (Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie n diabetul zaharat). n rezumat, obezitatea abdominal se nsoete de depunerea ectopic de esut adipos n muchi, pancreas, ficat, pericardiac i perivascular. Aceste depozite se caracterizeaz prin adipocite disfuncionale care contribuie att la rezistena la insulin i diabetogenez, ct i la aterogenez. Noiunea de disfuncionalitate se refer la capacitatea adipocitelor de a secreta adipokine proinflamatorii, protrombotice (TNFa, interleukina 6, PAI-1). Concomitent se reduce secreia adiponectinei care are efecte fiziologice anti-inflamatorii, anti-trombotice [13-15]. Din punct de vedere epidemiologic, asocierea ntre obezitate i riscul de diabet zaharat tip 2 este confirmat n numeroase studii [16]. Riscul de a dezvolta diabet zaharat tip 2 crete cu 20% pentru fiecare cretere a IMC cu 1 kg/m2 [17]. Comparativ cu persoanele normoponderale, riscul nu crete pn 109
la un IMC de <27,2 kg/m2. La un IMC de 27,2 -29,4 kg/m2 riscul crete cu aproximativ 100%; la un IMC 29,4 kg/m2 riscul crete cu 300% . n studiul MONICA/KORA Augsburg, care a analizat riscul de diabet n funcie de IMC, circumferina abdominal i raportul talie-old, s-a confirmat aceeai relaie pozitiv ntre IMC i riscul de diabet i s-a artat de asemenea, c distribuia abdominal este corelat pozitiv cu riscul de diabet (n cazul circumferinei abdominale-CA, riscul este de 3,4 ori mai mare iar la femei de 10,7 ori mai mare la cei cu CA situat n quartila 4 comparativ cu cei din quartila 1). Concluzia este c riscul cel mai mare se constat atunci cnd se combin un IMC crescut cu o CA crescut i un raport talie-old crescut [18]. Dislipidemia la persoanele cu obezitate se refer la dislipidemia aterogen (trigliceride 150 mg/dL, HDL colesterol< 40 mg/dL i LDL mici i dense) care se asociaz frecvent n cadrul sindromului metabolic [13-15]. Detalii vor fi prezentate n capitolul 40 (Etiopatogeneza sindromului metabolic) i 41 (Riscurile sindromului metabolic i asociaii morbide). Inflamaia subclinic este de asemenea o caracteristic a obezitii abdominale [13-15], caracterizat prin creterea nivelelor circulante de citokine inflamatorii avnd ca surs esutul adipos disfuncional proteina C reactiv, tumor necrosis factor (TNF-), interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8), amiloidul seric A, etc. 18.3.2. Hiperuricemia, guta Obezitatea i indicele de mas corporal sunt semnificativ asociate cu riscul de gut. Comparativ cu persoanele cu IMC 2122.9 kg/m2, riscul relativ pentru gut este de 1,40 pentru un IMC de 2324.9 kg/m2, de 2,35 pentru un IMC de 2529.9 kg/m2, 3,26 pentru un IMC de 3034.9 kg/m2 i 4,41 pentru IMC35 kg/m2. Ctigul ponderal este de asemenea asociat cu risc crescut de gut, chiar dup ajustare n funcie de greutatea iniial i ali factori de risc. Obezitatea este asociat cu creterea nivelelor serice de urat prin creterea produciei de urat i reducerea excreiei renale [19, 20].
110
18.4. BOLILE CARDIOVASCULARE 18.4.1. Hipertensiunea arterial Hipertensiunea arterial este o condiie frecvent asociat obezitii, confirmat n numeroase studii epidemiologice, la diverse populaii. Spre exemplu, n Swedish Obesity Study, hipertensiunea a fost prezent la 44-51% dintre subieci [21]. Obezitatea abdominal (definit ca circumferina abdominal 102 cm la brbai i 88 cm la femei) a fost asociat cu un risc de 2-3 ori mai mare pentru hipertensiunea arterial. Riscul atribuit obezitii abdominale n determinismul HTA a fost la brbai ntre 20,9% la hispanici i 27,3% la caucazieni, iar la femei ntre 36,5% la caucaziene i 56,5% la hispanice [22]. Mecanismele patogenetice implicate sunt multiple, printre cele mai bine documentate fiind creterea reabsorbiei renale de sodiu cu alterarea natriurezei atribuit (1) activrii sistemului renin-angiotensin-aldosteron; (2) stimulrii sistemului nervos simpatic i (3) alterrii forelor fizice intrarenale [23]. Evidene de dat recent, sugereaz c leptina ar avea rol fiziologic de factor de reglare a volumului i presiunii arteriale. n situaii caracterizate de hiperleptinemie cronic, aa cum este cazul obezitii, leptina poate funciona ca factor fiziopatologic n dezvoltarea hipertensiunii, precum i a altor condiii adverse cum sunt cele renale, vasculare i de remodelare cardiac [23]. Pe de alt parte, hipertensiunea arterial este unul din componentele sindromului metabolic, la rndul lui acesta avnd n centrul patogenezei, insulinorezistena i obezitatea abdominal. 18.4.2. Boala coronarian Riscul de a dezvolta o boal coronarian crete cu aproximativ 20% la persoanele supraponderale i cu 50% la cei cu obezitate [24]. n studiul INTERHEART [25], riscul populaional pentru infarct miocardic n quintilele superioare ale circumferinei abdominale a fost de 24,3% comparativ cu doar 7,7% pentru quintilele superioare ale IMC, ceea ce demonstreaz c obezitatea abdominal este un factor de risc mai puternic pentru boala coronarian dect adipozitatea total. Att supraponderea, ct i obezitatea, sunt asociate cu risc crescut de fibrilaie atrial. Persoanele cu obezitate au un risc cu 49% mai mare dect 111
normoponderalii de a dezvolta fibrilaie atrial, riscul crescnd paralel cu creterea IMC [26]. Mecanismele patogenetice implicate n riscul coronarian la persoanele cu obezitate sunt complexe i includ, n principal, factorii de risc agregai n sindromul metabolic: (1) dislipidemia aterogen (trigliceride crescute, HDL-colesterol sczut, LDL mici i dense); (2) inflamaia subclinic; (3) hipertensiunea arterial. Detalii asupra patogenezei bolii coronariene vor fi prezentate n capitolul 45- Bazele metabolice ale aterogenezei. 18.4.3. Insuficiena cardiac congestiv Obezitatea este un factor de risc independent pentru apariia insuficienei cardiace. Primele studii au confirmat aceast ipotez la persoane cu obezitate extrem [27], ulterior fiind demonstat c riscul de insuficien cardiac crete deja la categoria de supraponderali (de 1,5 ori la femei i 1,2 la brbai), iar riscul se dubleaz la categoria de obezitate cu IMC 30 kg/m2. Riscul este continuu i crete cu 5% la femei, respectiv 7% la brbai pentru fiecare cretere cu 1 unitate a indicelui de mas corporal [28]. Obezitatea este un factor de risc pentru hipertensiune, diabet, displidemii care la rndul lor sunt factori de risc pentru boala coronarian, ce predispun la apariia insuficienei cardiace. Dar pe lng aceste mecanisme indirecte, au fost invocate i mecanisme directe care pot induce un risc crescut de insuficien cardiac la persoanele cu suprapondere i obezitate. Prezena unui indice de mas corporal crescut este asociat cu alterarea remodelrii ventriculare [29], conducnd la creterea stresului hemodinamic [30], activarea factorilor neurohormonali [31], precum i la amplificarea stresului oxidativ [32]. De asemenea, a fost demonstrat un efect direct al obezitii asupra miocardului, prin apariia unei steatoze cardiace i a lipoapoptozei la modele animale cu obezitate [33]. Demonstrarea efectului independent al obezitii asupra riscului de insuficien cardiac a condus n final la propunerea de includere a acesteia printre factorii de risc ai insuficienei cardiace [34], fapt ce s-a realizat n 2005, cnd a fost lansat noul Ghid de Insuficien Cardiac al AHA/ACC [35]. 18.4.4. Accidentul vascular cerebral n Nurses Health Study, un studiu epidemiologic pe o perioad de urmrire de 16 ani [36], a demonstrat c 1 kg/m2 cretere a IMC se asociaz 112
cu cretere de 5% a riscului de accident vascular ischemic, dar asocierea cu accidentul vascular hemoragic nu a fost clar (pentru aceast din urm, s-a constatat o asociere invers, dar nesemnificativ statistic, n sensul c riscul cel mai mare a fost n categoria cu cel mai mic IMC). ntr-un alt raport care a inclus 33 cohorte din zona Asia-Pacific (nsumnd peste 300.000 de indivizi), ambele tipuri de accident vascular au fost pozitiv asociate cu nivelul IMC. Pentru fiecare scdere a IMC cu 2 kg/m2, riscul de AVC ischemic a fost cu 12% mai mic, iar cel de AVC hemoragic cu 8% , ambele semnificative statistic. Din punct de vedere al relaiei cu vrsta, asocierile au fost mai puternice la grupele de vrst mai tinere [37]. Mecanismele asocierii sunt, n cazul AVC ischemic, cele descrise mai sus pentru boala coronarian; accidentele vasculare hemoragice au ca puternic factor de risc hipertensiunea, care este frecvent asociat cu obezitatea. 18.4.5. Tromboembolismul venos Tromboembolismul este o alt condiie mai frecvent asociat obezitii. n Copenhagen City Heart Study, Hazard ratio (HR) pentru tromboembolism a fost de 2,10 la persoanele cu IMC35 kg/m2 vs. IMC<20 [38]. n National Hospital Discharge Survey riscul relativ de tromboz venoas profund (TVP) la pacienii obezi vs. non-obezi a fost de 2,50, iar pentru embolism pulmonar 2,21. Femeile cu obezitate au avut un risc mai mare dect brbaii 2,75 vs. 2,02. Obezitatea a avut cel mai mare impact ca factor de risc pentru tromboembolism la vrsta sub 40 de ani [39]. Mecanismele sunt reprezentate de ctre: (1) staza venoas asociat obezitii, care este un trigger pentru TVP; (2) anomaliile sistemului de coagulare prin reducerea fibrinolizei i creterea factorilor procoagulanicreterea nivelelor de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), fibrinogen, factor VIII, factor IX; (3) inflamaia subclinic sistemic, evideniat prin creterea proteinei C reactive [40, 41]. 18.4.6. Paradoxul obezitii n hipertensiune, insuficien cardiac, alte boli cardio-vasculare Obezitatea este recunoscut ca un factor de risc pentru hipertensiune, insuficien cardiac i alte boli cardiovasculare. Exist numeroase studii care arat ns c, odat instalate aceste patologii, prognosticul de mortalitate cardiovascular i general, este mai bun la pacienii cu obezitate comparativ 113
cu cei normoponderali. Spre exemplu, la pacienii cu insuficien cardiac pentru fiecare cretere cu 5 uniti a IMC, riscul de mortalitate este cu 10% mai mic. Acelai efect protector al supraponderii i obezitii de grad moderat, s-a demonstrat la pacienii post-infarct miocardic acut cu revascularizare sau la cei cu arteriopatie periferic obstructiv. Acest fenomen a fost numit paradoxul obezitii [42]. Au fost propuse cteva ipoteze care s explice aceste constatri oarecum surprinztoare. n hipertensiunea arterial i hipertrofie ventricular stngrezisten vascular sistemic i activitatea reninei plasmatice mai reduse la pacienii cu obezitate comparativ cu normoponderalii, ar explica prognosticul mai bun. n insuficiena cardiac (IC) avansat, care este considerat ca o stare catabolic, pacienii cu obezitate ar avea mai multe rezerve metabolice. Alte mecanisme protectoare evocate sunt [42]: profilul citokinelor i secreiei neuroendocrine este mai favorabil la pacienii cu obezitate, prin producia de receptori solubili de TNF- de ctre esutul adipos, care neutralizaez efectele biologice ale TNF- (tumor necrosis factor ), precum i prin nivele reduse ale peptidului natriuretic atrial; pacienii cu obezitate i IC au un rspuns atenuat la nivelul sistemului nervos simpatic i al sistemului renin-angiotensin; valorile tensionale mai mari la pacienii cu obezitate permit utilizarea de doze mai mari de medicaie cardioprotectiv ; nivelele crescute de lipoproteine circulante pot lega i detoxifia lipopolizaharidele cu rol n stimularea eliberrii de citokine proinflamatorii. Totui, aceste date trebuie privite deocamdat cu precauie, deoarece majoritatea se bazeaz pe evaluarea obezitii prin indicele de mas corporal i nu au utilizat parametri mai exaci de cuantificare a adipozitii, cum sunt circumferina abdominal sau raportul talie-old. 18.5. BOLI RESPIRATORII 18.5.1. Astmul i bronhopneumopatia obstructiv cronic ntr-o meta-analiz a 7 studii, ce a inclus peste 300.000 de subieci, s-a demonstrat c un IMC de >25 confer un risc crescut de astm la 1 an de 114
urmrire, cu 46% la brbai i 68% la femei [43]. Un alt studiu, n care s-a luat n considerare i inactivitatea fizic (aceasta fiind cunoscut ca factor de risc independent pentru astm), a demonstrat c o cretere a IMC este asociat cu un risc relativ pentru astm de pn la 2,7 pentru persoanele cu obezitate, independent de gradul activitii fizice [44]. Inflamaia sistemic indus de obezitate poate juca un rol n expresia clinic a astmului, dar cercetrile asupra mecanismelor care leag cele dou condiii sunt de-abia la nceput [45]. Relaia ntre obezitate i BPOC este din ce n ce mai bine studiat, dar natura acestei asocieri este n curs de elucidare [46]. Prevalena obezitii, la o populaie de pacieni cu BPOC, a fost 18% mai mare dect n populaia general [47]. Un alt studiu a demonstrat c supraponderea/obezitatea sunt mai frecvente n forma obstructiv, iar subponderea n forma emfizematoas [48]. Mecanismele implicate n asocierea dintre obezitate i BPOC sunt inflamaia sistemic sub-clinic, mai ales n contextul sindromului metabolic, iar n stadiile mai avansate se adaug i inactivitatea fizic [44]. 18.5.2. Sindromul de apnee n somn de tip obstructiv (SASO). Sindromul de hipoventilaie (sindrom Pickwick) Sindromul de apnee n somn se definete ca episoade repetitive de oprire a respiraiei n timpul somnului, cu durat de minim 10 secunde i care produc scderi ale nivelului de oxigen sangvin. Exist dou forme: obstrucia cilor respiratorii superioare (sindromul de apnee n somn de tip obstructivSASO) sau forma central, prin afectarea centrilor respiratori. Obezitatea (n special cea visceral) joac un rol central n apariia SASO. ntre 60% i 90% din pacienii cu SASO sunt obezi i un IMC de 28 kg/ m2 are o sensibilitate de 93% i o specificitate de 74%, n predicia prezenei apneei n somn [49]. Obezitatea abdominal cuantificat prin msurarea circumferinei abdominale a reprezentat unicul predictor al prezenei apneei n somn de tip obstructiv (OR:1.1; 95%CI: 1.0-1.1) n studiul Sleep AHEAD. Creterea circumferinei abdominale cu 1 cm se asociaz cu creterea cu 10% a riscului de SASO [50]. Dei natura acestei asocieri nu este pe deplin elucidat, se tie c creterea marcat n greutate agraveaz apneea, iar scderea ponderal prin 115
diet sau chirurgie bariatric o amelioreaz. De asemenea se vorbete de un cerc vicios, n care obezitatea predispune la SASO, iar SASO poate determina creterea n greutate [51].Mecanismele implicate n medierea relaiei complexe ntre SASO i obezitate sunt: modificrile anatomice ale faringelui, induse de obezitate, modificri ale comportamentului, insulinorezistena, inflamaia, stresul oxidativ i adipokinele (leptina, grelina) [51]. Sindromul de hipoventilaie sau hipoventilaia alveolar la pacienii obezi a fost descris iniial ca sindrom Pickwickian i se definete ca hipoventilaie alveolar cronic (PaO2<70 mmHg, PaCO2 45 mmHg) la pacienii cu obezitate (IMC>30 kg/m2) care nu au alte afeciuni respiratorii ce pot explica hipoxemia-hipercapnia [52]. Prevalena acestei complicaii nu este bine cunoscut; ntr-un studiu la pacieni spitalizai cu un IMC> 35kg/ m2, prevalena a fost de 31%, dup ce au fost excluse toate celelalte cauze de hipercapnie [53]. Exist trei cauze principale ale acestui sindrom: (1) efortul respirator i epuizarea musculaturii respiratorii (probabil cauza major); (2) disfuncia centrilor respiratori, cu reducerea chemosensibilitii; (3) efectul pe termen lung a episoadelor repetitive de apnee obstructiv de somn (SASO i sindromul de hipoventilaie fiind asociate frecvent). Se discut mai recent i despre rolul leptinei n patogeneza acestei complicaii a obezitii [52]. 18.6. CANCERE Mai multe forme de cancer sunt asociate cu excesul ponderal. Detalii asupra mecanismelor patogenetice care explic aceast asociere sunt prezentate n capitolul 49- Obezitatea, sindromul metabolic i cancerul. ntr-un review al studiilor legate de cancere i obezitate [54], care au inclus 282.137 cazuri, s-au constatat urmtoarele: La brbai, o cretere cu 5 kg/m2 a IMC a fost puternic asociat cu adenocarcinomul esofagian (riscul relativ-RR 1,52, p<0,0001), cancerul tiroidian (1,33, p=0,02), cancerul de colon (1,24, p<0,0001) i renal (1,24, p <0,0001). La femei, o cretere cu 5 kg/m2 a IMC a fost puternic asociat cu cancerul endometrial (RR 1,59, p<0,0001), de vezic biliar (1,59, p=0,04), adenocarcinomul esofagian (1,51, p<0,0001) i cancerul renal (1,34, p<0,0001). Asocieri mai slabe (RR <1,20) au fost constatate ntre creterea IMC 116
i cancerul rectal i melanomul malign la brbai; cancerul de sn post-menopauz, cancerul tiroidian, pancreatic, de colon la femei; leucemie, mielom multiplu, limfom non-Hodgkin la ambele sexe. 18.7. PATOLOGIE OSTEO-ARTICULAR, ESUT CONJUNCTIV, PATOLOGIE DERMATOLOGIC Osteoartrozele sunt semnificativ mai frecvente la persoanele cu suprapondere/obezitate, cu afectarea mai frecvent a articulaiei genunchiului i gleznei i sunt atribuite efectului traumei asociate cu gradul excesului de greutate. Prezena osteoartrozei i la nivelul articulaiilor care nu sunt supuse presiunii, sugereaz c exist unele mecanisme care duc la alterarea metabolismului la nivelul osului i cartilajelor [2, 5]. ntr-o analiz sistematic a studiilor epidemiologice, riscul relativ pentru coxartroz a fost de 2 la pacienii cu obezitate [5], iar riscul relativ pentru protezarea articular a fost de 2,76 la brbaii supraponderali i de 4,20 la cei cu obezitate, iar la femei a fost de 1,80 i respectiv 1,96 n cazul supraponderii i obezitii [5]. Exist numeroase modificri cutanate asociate cu obezitatea, mecanismele implicate fiind legate de modificarea funciei de barier, perturbri ale secreiei glandelor sebacee i sudoripare, modificri ale circulaiei limfatice, ale structurii i funciei colagenului, micro i macrocirculaiei i ale esutului subcutanat. Mai mult, obezitatea este implicat ntr-un larg spectru de boli dermatologice ce includ acantosis nigricans, hiperandrogenismul cu hirsutism, vergeturile, limfedemul, insuficiena venoas cronic, hipercheratoza plantar, celulita, hidrosadenita, psoriazisul, tofii gutoi. Intertrigo este cauzat de friciunea suprafeelor cutanate, combinat cu hipersudoraia i creterea temperaturii, ceea ce conduce la apariia infeciilor, mai ales candidozice [55, 56]. 18.8. COMPLICAII GASTRO INTESTINALE 18.8.1. Litiaza biliar Litiaza biliar este principala patologie hepatobiliar asociat cu supraponderea. n studiul Nurses Health s-a demonstrat c incidena litizei biliare simptomatice a fost de 250/100.000 persoane-ani i a crescut gradual 117
cu creterea IMC, pn la 30 kg/m2, nivel dup care creterea a fost foarte accentuat [57]. O parte din explicaia pentru creterea frecvenei litiazei biliare, este creterea turn-over-ului colesterolului, care este proporional cu cantitatea de esut adipos (pentru fiecare kilogram de esut adipos se secret o cantitate adiional de 20 mg colesterol). Excesul de colesterol este excretat n bil, iar concentraia crescut de colesterol biliar raportat la cea de acizi biliari i fosfolipide crete riscul de precipitare sub form de calculi colesterolotici [2]. n timpul scderii ponderale, fluxul de colesterol biliar crete, cu creterea riscului de formare a calculilor. n perioada iniial de scdere rapid n greutate, dup chirurgia bariatric, incidena litiazei biliare este mai mare de 30%. Dietele cu cantiti moderate de lipide, care determin contracia veziculei biliare, pot reduce riscul de formare a calculilor [2]. 18.8.2. Steatoza i steatohepatita non-alcoolic Obezitatea este asociat cu un risc crescut de boal hepatic nonalcoolic (ficat gras non-alcoolic), ce are ca i caracteristic principal, steatoza hepatic. Steatoza hepatic apare atunci cnd rata de preluare hepatic a acizilor grai liberi (AGL) din plasm i sinteza hepatic de novo a AGL este mai mare dect rata de oxidare a AGL i de export a acestora sub form de trigliceride incorporate n VLDL (very low density lipoproteins). Prin aceste mecanisme apare un exces de trigliceride intrahepatice. Hiperglicemia i hiperinsulinemia stimuleaz lipogeneza de novo n ficat i inhib betaoxidarea AGL, conducnd astfel la steatoz hepatic. Dei este larg acceptat c acumularea hepatic de grsime conduce la insulinorezisten, evidene suplimentare sunt necesare pentru susinerea acestei relaii cauzale [2, 58]. Prevalena steatozei i steatohepatitei non-alcoolice sunt prezentate n tabelul 18.2. Relaia ntre IMC i ficatul gras non-alcoolic este influenat de originea etnic, rasial i de variaii ale unor gene specifice (spre exemplu gena PNPLA3 care codific adiponutrina) [58].
118
Tabelul 18.2. Prevalena steatozei i steatohepatitei non-alcoolice n funcie de indicele de mas corporal [dup 58]
Clasa de IMC Non-obezi 30.0-39.9 kg/m

2 2
Prevalena steatozei (%) 15 65 85
Prevalena steatohepatitei (%) 3 20 40
IMC 40 kg/m
18.8.3. Refluxul gastro-esofagian Refluxul gastro-esofagian este o alt patologie digestiv asociat, printre ali factori, cu nivelul indicelui de mas corporal, riscul relativ fiind de 1,43 pentru suprapondere i de 1,94 pentru obezitate. Obezitatea este asociat cu creterea presiunii intra-abdominale, ntrzierea golirii gastrice, scderea presiunii sfincterului esofagian inferior i frecvena crescut a relaxrilor sfincteriene tranzitorii, toate aceste mecanisme crescnd expunerea esofagului la aciditate [59, 60]. 18.9. INCONTINENA URINAR Studiile epidemiologice arat c fiecare cretere cu 5 kg/m2 a IMC se asociaz cu o cretere a riscului de incontinen urinar de 20-70% [61]. Mecanismele invocate de ctre muli autori sunt reprezentate de presiunea pe care excesul de greutate o exercit asupra esuturilor pelviene, cu apariia unei tensiuni cronice i slbirea musculaturii, nervilor i altor structuri ale planeului pelvian [61, 62]. 18.10. TULBURRI ALE FUNCIEI DE REPRODUCERE Obezitatea se asociaz cu o multitudine de modificri endocrine: nivele crescute de leptin, TSH, insulin, IGF-1, androgeni, progesteron, IL6, ACTH/cortizol, creterea activitii simpatice i nivele sczute de hormon de cretere (GH- growth hormone) i adiponectin [2]. Modificrile la nivelul sistemului reproductiv sunt printre cele mai importante. Menstrele neregulate i ciclurile anovulatorii sunt frecvente i rata fertilitii poate fi redus. Anovulaia este atribuit anomaliilor de secreie a gonadotrop-releasing-hormone (GnRH), hormonului luteinizant (LH) i 119
follicle-stimulating hormone (FSH) [2]. Sarcina la femeile cu obezitate poate avea o evoluie marcat de mai multe complicaii comparativ cu femeile cu greutate normal anterior sarcinii cu creterea riscului de toxemie i hipertensiune asociat sarcinii, risc crescut pentru natere prin seciune cezarian, natere prematur [63]. ntrun studiu efectuat n Australia care a inclus 18.401 femei, s-a demonstrat c supraponderea (IMC 25.0130 kg/m2), obezitatea (IMC 30.0140 kg/m2) i obezitatea morbid (IMC > 40 kg/m2) sunt factori de risc pentru evoluia nefavorabil a sarcinii (risc relativ crescut) [64]. Riscul relativ este prezentat n tabelul 18.3.
Tabelul 18.3. Riscul relativ pentru complicaii ale sarcinii la persoanele cu obezitate [dup 64, 65]
Suprapondere Hipertensiune asociat sarcinii Diabet gestaional Spitalizare prelungit (peste 5 zile) Seciune cezarian Defecte la natere ale ftului Hipoglicemie neonatal Terapie intensiv pentru ft Natere prematur (< 34 spt) Icter neonatal 1,74 1,78 1,36 1,50 NS NS NS NS NS
Obezitate 3,00 2,95 1,49 2,02 1,58 2,57 NS NS NS
Obezitate morbid 4,87 7,44 3,18 2,54 3,41 7,14 2,77 2,13 1,44
Riscul de dezvoltare a diabetului gestaional (care confer risc ulterior de apariie a diabetului zaharat tip 2) este de asemenea semnificativ mai mare la femeile cu obezitate anterioar sarcinii dect la femeile normoponderale. Riscul relativ este de 1,97 pentru suprapondere, 3,01 pentru obezitate i 5,55 pentru obezitatea morbid anterioare sarcinii. Pentru fiecare cretere a IMC cu 1 kg/m2, riscul de diabet gestaional crete cu 0,92% [66]. 18.11. ALTE COMPLICAII ALE OBEZITII 18.11.1. Hipertensiune intracranian idiopatic (HII) Hipertensiune intracranian idiopatic (HII) este o afeciune frecvent corelat cu creterea greutii, cefalee, edem papilar i tulburri de vedere, 120
tinitus pulsatil i amenoree. Cauza HII nu este cunoscut, dar se consider c mecanismele inplicate ar fi absorbia deficitar de lichid cerebrospinal la nivelul arahnoidei sau creterea presiunii venoase intracraniene. Cercetri anterioare au sugerat c obezitatea intra-abdominal produce creterea presiunii intratoracice, cu scderea fluxului venos extra i intracranian care conduce la apariia HII. Aceast ipotez s-a bazat pe faptul c presiunea intracranian scade dup intervenia chirurgical de tip anastomoz Y la Roux la pacienii cu obezitate morbid [67, 68]. Cercetri mai recente nu au confirmat c obezitatea ar fi cauza HII dar au explicat relaia dintre obezitate i aceast patologie prin faptul c hipertensiunea intracranian este cauza creterii ponderale la aceti pacieni [68]. 18.11.2. Demena ntr-un review sistematic a 8 studii ce au inclus 1688 cazuri de demen la 28697 participani, s-a constatat c dup ajustarea pentru vrst, fumat, comorbiditi i ali factori, indicele de mas crescut a fost independent asociat cu risc crescut de demen. Riscul relativ pentru demen la persoanele cu obezitate (IMC30 kg/m2) comparativ cu persoanele normoponderale a fost ntre 1,13 i 1,98 [69]. Mecanismele care leag cele dou condiii sunt pe de o parte asocierea obezitii cu factori de risc cunoscui att pentru demena vascular ct i pentru cea de tip Alzheimer, dar studiile experimentale au sugerat c modificrile aciunii leptinei la persoanele cu obezitate pot influena apariia bolii Alzheimer. Leptina influeneaz cile metabolice implicate n metabolismul peptidului A, care este componentul proteic major al plcilor de amiloid gsite n creierul pacienilor cu boal Alzheimer [70]. 18.11.3. Boala cronic de rinichi Boala cronic de rinichi este o co-morbiditate a obezitii descris n ultimii ani. ntr-o analiza retrospectiv a studiilor efectuate n acest sens, s-a demonstrat c n comparaie cu indivizii normoponderali, persoanele cu suprapondere au un risc crescut de boal renal (riscul relativ, RR=1,40) iar n cazul obezitii riscul este mult mai mare (RR=1,83); riscul fiind mai mare la femei dect la brbai. Pe de alt parte, prezena obezitii afecteaz negativ progresia bolii renale de alt etiologie la aceast categorie de persoane [71]. Hiperfiltrarea este un fenomen comun n obezitate. Prin hiperactivitatea 121
sistemului simpatic, nivelele crescute de angiotensin II i hiperinsulinemie, persoanele cu obezitate au o reabsorbie crescut de sodiu n tubul proximal i nu-i pot crete adecvat excreia de sodiu. Nivelul de sodiu care ajunge la macula densa este redus, ceea ce produce vasodilataia arteriolei aferente i creterea sintezei de renin. Arteriola eferent prezint vasoconstricie indus de creterea angiotensinei II. Hipertrofia glomerular i glomeruloscleroza sunt manifestrile morfopatologice ale hiperfiltrrii-hipertensiunii. Pe lng hiperfiltrare, n patogeneza bolii renale cronice asociat obezitii mai contribuie i citokinele inflamatorii secretate de esutul adipos disfuncional [72]. 18.11.4. Complicaii anestezice Este un fapt larg acceptat c pacienii cu obezitate au n general un risc mai mare de complicaii anestezice, dar datele epidemiologice nu sunt foarte clare. ntr-o analiz a 14 studii care au inclus 15 347 pacieni cu obezitate din seciile de terapie intensiv (pentru boli critice sau pacieni chirurgicali) s-a constatat c obezitatea nu a fost asociat cu mortalitatea mai crescut, dar durata ventilrii mecanice i durata spitalizrii n seciile de terapie intensiv a fost semnificativ mai mare la acest grup de persoane [73]. ntr-un studiu efectuat ntr-o unitate de terapie intensiv chirurgical, pe tot lotul de 1373 pacieni nu s-au constatat diferene de mortalitate n funcie de categoriile de IMC. Cnd a fost analizat subgrupul de pacieni cu durat de spitalizare 4 zile, mortalitatea intraspitaliceasc a fost semnificativ mai mare la pacienii cu obezitate extrem (IMC40 kg/m2), riscul fiind de 7,4 ori mai mare [74]. Riscul anestezic crescut la pacienii cu obezitate este atribuit n special patologiei cardiovasculare i respiratorii mai frecvente la aceast categorie de persoane. 18.11.5. Boal periodontal Activitatea imunologic a esutului adipos poate juca un rol important n apariia bolii periodontale. Cteva studii recente au sugerat c exist o relaie ntre indicele de mas corporal i raportul talie-old i riscul de boal periodontal. n Third National Health and Nutrition Examination Survey s-a raportat aceeai asociere pozitiv ntre adipozitate i riscul de boal periodontal, riscul relativ fiind de 1,76 la grupul cu IMC30 kg/m2, dar numai la grupa de vrst 18-34 ani [75, 76]. 122
18.12. CONSECINE PSIHOLOGICE I SOCIALE Supraponderea i obezitatea sunt stigmatizate la nivelul societii, persoanele cu aceste condiii fiind expuse consecinelor dezaprobrii publice, din cauza excesului ponderal. Aceast atitudine de stigmatizare apare n sistemul de educaie, la locul de munc, n sistemul de sntate i n multe alte situaii [2]. Consecinele psihologice ale obezitii sunt nc un subiect de cercetare. n unele studii pe grupuri neselecionate de persoane cu obezitate, nu s-a constatat o rat mai mare de tulburri psihologice comparativ cu persoanele normoponderale. n studiile efectuate n clinici, persoanele cu obezitate care se adreseaz sistemului medical pentru probleme de greutate au n schimb o rat mai mare a depresiei dect grupurile de control normoponderale. Aceast neconcordan indic faptul c persoanele cu obezitate i care sunt preocupate de excesul ponderal prezint mai frecvent tulburri psihologice i c n evaluarea acestor pacieni trebuie inclus i evaluarea psihologic [77, 78]. Un alt aspect important este reducerea calitii vieii la persoanele cu obezitate confirmat de numeroase studii, att la aduli ct i la copii [79, 80]. Detalii asupra aspectelor psihosociale i de calitate a vieii vor fi expuse n capitolul 25. 18.13. COMPLICAIILE OBEZITII LA COPII I ADOLESCENI Obezitatea la copil i adolescent este asociat cu aceleai riscuri de complicaii i comorbiditi ca i obezitatea la adult. Mecanismele implicate sunt cele descrise mai sus. Pe lng acestea, obezitatea este asociat la copil i adolescent cu anumite riscuri specifice vrstei: performane colare sczute, comportamente cu risc cum sunt consumul de alcool, tutun, comportament sexual prematur, comportament alimentar necorespunztor, inactivitate fizic [84, 85]. 18.14. CONCLUZII Obezitatea este prin excelen boala metabolic ce se definete printrun risc important pentru diverse complicaii i comorbiditi, care domin tabloul clinic i care au consacrat de fapt obezitatea ca pe o boal cronic cu 123
consecine serioase asupra strii de sntate i nu ca pe un defect cosmetic legat de excesul de esut adipos. Cunoaterea posibilelor complicaii, evaluarea lor sistematic i aplicarea intensiv a mijloacelor specifice managementului ponderal sunt aspecte care pot contribui la reducerea impactului complicaiilor cronice asupra speranei de via i a calitii vieii persoanelor cu obezitate. Referine:
1. Chadwick J, Mann WN. Medical works of Hippocrates. Boston, MA. Blackwell Scientific Publications; 1950:154 2. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. 3. Hncu N (coordonator). Recomandri pentru Managementul Obezitii i Supraponderii la Aduli. Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). 4. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. 5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical guideline. 2010; http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf 6. Lenz M, Richter T, Mhlhauser I. The Morbidity and Mortality Associated With Overweight and Obesity in Adulthood. A Systematic Review. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(40): 6418 7. Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:64653 8. McGee DL. Body mass index and mortality: a meta-analysis based on person-level data from twenty-six observational studies. Ann Epidemiol 2005;15:8797 9. Prospective Studies Collaboration, Whitlock G, Lewington S, Sherliker P et al. Bodymass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet 2009;373:1083-96 10. Reis JP, Araneta MR, Wingard DL, et al. Overall obesity and abdominal adiposity as predictors of mortality in U.S. White and black adults. Ann Epidemiol 2009;19:134-142. 11. Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM, et al. Abdominal obesity and the risk of allcause, cardiovascular, and cancer mortality: sixteen years of follow-up in US women. Circulation 2008;117:1658-1667 12. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Obesity and
124
13. 14. 15. 16.
17.
18.
19. 20.
21. 22. 23. 24.
25.
26.
the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet 2005;366:1640-1649 Despres JP, Brewer HB. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional adipose tissue and insulin resistance. European Heart Journal Supplements 2008;10:B1-B3. Iozzo P. Viewpoints on the way to the consensus session: where does insulin resistance start? The adipose tissue. Diabetes Care 2009;32 Suppl 2:S168-73. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. Lenz M, Richter T, Mhlhauser I. The Morbidity and Mortality Associated With Overweight and Obesity in Adulthood. A Systematic Review. Dtsch Arztebl Int 2009; 106: 6418 Hartemink N, Boshuizen HC, Nagelkerke NJ, et al. Combining risk estimates from observational studies with different exposure cutpoints: a meta-analysis on body mass index and diabetes type 2. Am J Epidemiol 2006; 63:104252 Meisinger C, Doring A, Thorand B, et al. Body fat distribution and risk of type 2 diabetes in the general population: are there differences between men and women? The MONICA/ KORA Augsburg cohort study. Am J Clin Nutr 2006;84:4839 Weaver AL. Epidemiology of gout. Cleve Clin J Med. 2008;75 Suppl 5:S9-12 Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, et al. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the health professionals follow-up study. Arch Intern Med 2005; 165:742748. Bogaert YE, Linas S. The role of obesity in the pathogenesis of hypertension. Nature Reviews Nephrology 2009;5:101-111 Okosun IS, Prewitt TE, Cooper RS. Abdominal obesity in the United States: prevalence and attributable risk of hypertension. J Hum Hypertens. 1999;13:425-30 Kshatriya S, Reams GP, Spear RM et al. Obesity hypertension: the emerging role of leptin in renal and cardiovascular dyshomeostasis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19:72-8. Bogers RP, Bemelmans WJ, Hoogenveen RT et al. Association of overweight with increased risk of coronary heart disease partly independent of blood pressure and cholesterol levels: a meta-analysis of 21 cohort studies including more than 300 000 persons. Arch Intern Med 2007;167:17208 Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet 2005;366:1640-1649 Wanahita N, Messerli FH, Bangalore S et al. Atrial fibrillation and obesityresults of a metaanalysis. Am Heart J 2008;155:310315
125
27. Alpert MA. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Am J Med Sci 2001;321:225-236 28. Kenchaian S, Evens JC, Levy D, et al. Obesity and risk of heart failure. N Engl J Med 2002;347:305-313 29. Gardin JM, McClelland R, Kitzman D, et al. M-mode echocardiographic predictors of six- to seven-year incidence of coronary heart disease, stroke, congestive heart failure, and mortality in an elderly cohort (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 2001;87:1051-1057 30. Messerli FH, Sundgaard-Riise K, Reisin E, et al. Disparate cardiovascular effects of obesity and arterial hypertension. Am J Med 1983;74:808-812. 31. Engeli S, Sharma AM. The renin-angiotensin system and natriuretic peptides in obesityassociated hypertension. J Mol Med 2001;79:21-29 32. Vincent HK, Powers SK, Stewart DJ, et al. Obesity is associated with increased myocardial oxidative stress. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:67-74 33. Zhou YT, Grayburn P, Karim A, et al. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:1784-1789 34. Massie BM. Obesity and Heart Failure Risk Factor or Mechanism? NEJM 2002;347:358-359 35. Hunt SA et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2005;112;e154-e235 36. Rexrode KM, Hennekens CH, Willett WC, et al. A prospective study of body mass index, weight change, and risk of stroke in women. JAMA 1997;277:153945 37. Ni Mhurchu C, Rodgers A, Pan WH, et al. Body mass index and cardiovascular disease in the Asia-Pacific Region: an overview of 33 cohorts involving 310 000 participants. Int J Epidemiol 2004; 33: 7518. 38. Holst AG, Jensen G, Prescott E. Risk Factors for Venous Thromboembolism. Results From the Copenhagen City Heart Study. Circulation 2010; doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.921460 39. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Am J Med. 2005;118:978-80. 40. Stein PD, Goldman J. Obesity and thromboembolic disease. Clin Chest Med. 2009;30:489-93 41. Darvall KAL, Sam RC, Silverman SH, et al. Obesity and thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;33:223-233
126
42. Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO. Obesity and cardiovascular disease. Risk factor, paradox, and impact of weight loss. J Am Coll Cardiol 2009;53:1925-1932 43. Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:661666. 44. ten Hacken NHT. Physical Inactivity and Obesity. Relation to Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease? Proc Am Thorac Soc 2009;6:663667 45. Camargo CA Jr, Weiss ST, Zhang S, et al. Prospective study of body mass index, weight change, and risk of adult-onset asthma in women. Arch Intern Med 1999;159:25822588. 46. Franssen FM, ODonnell DE, Goossens GH et al. Obesity and the lung: 5. Obesity and COPD. Thorax 2008;63:11101117 47. Steuten LM, Creutzberg EC, Vrijhoef HJ et al. COPD as a multicomponent disease: inventory of dyspnoea, underweight, obesity and fat free mass depletion in primary care. Prim Care Respir J 2006;15:8491 48. Guerra S, Sherrill DL, Bobadilla A, et al. The relation of body mass index to asthma, chronic bronchitis, and emphysema. Chest 2002;122:12561263 49. Kushida CA, Efron B, Guilleminault C. A predictive morphometric model for the obstructive sleep apnea syndrome. Ann Intern Med 1997;127:581-7. 50. Foster GD, Sanders MH, Millman R, et al; Sleep AHEAD Research Group. Obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1017-9. 51. Pillar G, Shehaden N. Abdominal Fat and Sleep Apnea. The chicken or the egg? Diabetes Care 2008;31:S303S9 52. Weitzenblum E, Kessler R, Canuet M, Chaouat A. Obesity-hypoventilation syndrome. Rev Mal Respir. 2008 Apr;25(4):391-403. 53. Nowbar S, Burkart KM, Gonzales R, Fedorowicz A, Gozansky WS, Gaudio JC, et al. Obesity-associated hypoventilation in hospitalized patients: Prevalence, effects, and outcome. Am J Med. 2004;116:17. 54. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008; 371: 56978. 55. Yosipovitch G, DeVore A, Dawn A. Obesity and the skin: skin physiology and skin manifestations of obesity. J Am Acad Dermatol. 2007;56:901-16; quiz 917-20. 56. Garca Hidalgo L. Dermatological complications of obesity. Am J Clin Dermatol. 2002;3(7):497-506. 57. Stampfer MJ, Maclure KM, Colditz GA, et al. Risk of symptomatic gallstones in women with severe obesity. Am J Clin Nutr 1992;55:652658 58. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical,
127
metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010;51:679-89. 59. Kulig M, Nocon M, Vieth M, et al. Risk factors of gastroesophageal reflux disease: methodology and first epidemiological results of the ProGERD study. J Clin Epidemiol 2004; 57: 5809. 60. Hampel H, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med 2005;143:199-211.. 61. Subak LL, Richter HE, Hunskaar S. Obesity and urinary incontinence: epidemiology and clinical research update. J Urol. 2009;182(6 Suppl):S2-7. 62. Hunskaar S. A systematic review of overweight and obesity as risk factors and targets for clinical intervention for urinary incontinence in women. Neurourol Urodyn. 2008;27(8):749-57. 63. Torloni MR, Betrn AP, Daher S, et al. Maternal BMI and preterm birth: a systematic review of the literature with meta-analysis. Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22:957-70. 64. Callaway LK, Prins JB, Chang AM, McIntyre HD. The prevalence and impact of overweight and obesity in an Australian obstetric population. Med J Aust. 2006;184:56-9 65. Satpathy HK, Fleming A, Frey D, et al. Maternal obesity and pregnancy. Postgrad Med. 2008;120:E01-9. 66. Torloni MR, Betrn AP, Horta BL, et l. Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis. Obes Rev. 2009;10:194-203 67. Sugerman HJ, Felton WJ III, Salvant JB Jr, et al. Effects of surgically induced weight loss on idiopathic intracranial hypertension in morbid obese. Neurology. 1995;45:1655-1659 68. Hannerz J, Ericson K. The relationship between idiopathic intracranial hypertension and obesity. Headache. 2009;49:178-84. 69. Gorospe EC, Dave JK. The risk of dementia with increased body mass index. Age Ageing. 2007;36(1):23-9 70. Fewlass DC, Noboa K, Pi-Sunyer FX, et al. Obesity-related leptin regulates Alzheimers Abeta. FASEB J 2004;18:187078. 71. Wang Y, Chen X, Song Y, et al. Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2008;73:1933 72. Zoccali C. Overweight, obesity and metabolic alterations in chronic kidney disease. Prilozi. 2009;30:17-31. 73. Akinnusi ME, Pineda LA, El Solh AA. Effect of obesity on intensive care morbidity and mortality: a meta-analysis. Crit Care Med. 2008;36:151-8. 74. Nasraway SA Jr, Albert M, Donnelly AM, et al. Morbid obesity is an independent determinant of death among surgical critically ill patients. Crit Care Med. 2006 ;34(4):964-70; quiz 971.
128
75. Ritchie CS. Obesity and periodontal disease. Periodontol 2000. 2007;44:154-63. 76. Stabholz A, Soskolne WA, Shapira L. Genetic and environmental risk factors for chronic periodontitis and aggressive periodontitis. Periodontol 2000. 2010;53:138-53. 77. Carpenter KM, Hasin DS, Allison DB, et al. Relationships between obesity and DSM-IV major depressive disorder, suicide ideation, and suicide attempts: results from a general population study. Am J Public Health 2000:90:251 78. Papelbaum M, Moreira RO, Gaya CW, et al. Impact of body mass index on the psychopathological profile of obese women. Rev Bras Psiquiatr. 2010;32:42-6. 79. Tsiros MD, Olds T, Buckley JD, et al. Health-related quality of life in obese children and adolescents. Int J Obes (Lond). 2009;33:387-400 80. Jones GL, Sutton A. Quality of life in obese postmenopausal women. Menopause Int. 2008;14:26-32. 81. Ben-Sefer E, Ben-Natan M, Ehrenfeld M. Childhood obesity: current literature, policy and implications for practice. Int Nurs Rev. 2009;56:166-73. 82. Daniels SR. Complications of obesity in children and adolescents. J Obes (Lond). 2009;33 Suppl 1:S60-5. 83. Sabin MA, Shield JP. Childhood obesity. Front Horm Res. 2008;36:85-96. 84. Miller JW, Naimi TS, Brewer RD, et al. Binge drinking and associated health risk behaviors among high school students. Pediatrics. 2007;119:7685 85. Neumark-Sztainer D, Story M, French SA, et al. Psychosocial correlates of health compromising behaviors among adolescents. Health Educ Res. 1997;12:3752
129
Obezitatea: screening, diagnostic, evaluare, obiectivele ngrijirii
19. OBEZITATEA: SCREENING, DIAGNOSTIC, EVALUARE, OBIECTIVELE NGRIJIRII

Nicolae Hncu, Adriana Rusu, Cornelia Bala
Cea mai bun metod de identificare a obezitii / supraponderii este screeningul. Acesta trebuie efectuat permanent i la nivel populaional. Diagnosticul obezitii / supraponderii presupune activiti complexe: examen clinic, antropometric, evaluarea stilului de via, explorri metabolicohormonale, analiza compoziiei corpului, identificarea factorilor de risc obezogeni, a particularitilor psihologice i ambientale. El va fi completat cu diagnosticul formelor clinice, a complicaiilor i comorbiditilor. Evaluarea i stratificarea riscului este obligatorie. Stabilirea obiectivelor este corolarul acestor aciuni.
Cuprins
19.1. Introducere 19.2. Screeningul supraponderii/ obezitii 19.3. Diagnosticul obezitii 19.4. Evaluarea riscului 19.5. Sinteza diagnosticului i a obiectivelor: stabilirea obiectivelor ngrijirii 19.1. INTRODUCERE Deoarece obezitatea este o boal populaional screeningul trebuie efectuat la nivel populaional. Pentru a fi eficient, screeningul va fi permanent nu doar episodic sau oportunistic. Diagnosticul obezitii este necesar dar detalierea lui este dificil deoarece adesea necesit colaborare multidisciplinar. Evaluarea riscului obezitii este obligatorie pentru stabilirea obiectivelor i a metodelor managementului.
130
19.2. SCREENINGUL SUPRAPONDERII/ OBEZITII Scopul screeningului este identificarea persoanelor cu obezitate i suprapondere. Fiind o boal populaional el trebuie efectuat la nivel populaional, indiferent de vrst. Responsabilitatea screeningului este multidisciplinar, de la medicii de familie la cardiolog sau neurochirurg. Cadrul 19.1. Orice medic din orice specialitate este dator s evalueze greutatea corporal sau s recomande evaluarea ei. Trebuie s recunoatem c n multe specialiti obezitatea este neglijat dei legtura cu anumite boli este evident. Este vorba de cardiologie, reumatologie, neurologie, ginecologie. Un reputat endocrinolog, ef de clinic universitar, mrturisea c vrnd s investigheze frecvena obezitii n clinica pe care o conducea, a constatat cu uimire c n foile de observaie nu era menionat greutatea?! n alte specialiti cum ar fi psihiatria, dei obezitatea are un determinism iatrogen cunoscut (apare dup intervenia antipsihotic) nu este monitorizat greutatea corporal! Screeningul continuu este o alt condiie sine qua non pentru optimizarea depistrii obezitii i supraponderii. El nu se va face doar circumstaial sau oportunistic ci trebuie s fie un component al activitilor permanente multidisciplinare. Metodologia screeningului este simpl i const n: Culegerea de date anamnestice Msurtorile antropometrice curente: greutate (G), nlime (), circumferina abdominal Identificarea IMC n diagrame sau calcularea lui cu orice minicalculator cu ajutorul formulei: IMC=G (kg)/2 (m) Datele anamnestice sunt uor de obinut. De fapt ele se selecteaz din anamneza general obligatorie. De multe ori persoana investigat este cea care semnaleaz creterea n greutate. 131
Cadrul 19.2. Pentru screening se poate folosi orice cntar iar msurtorile se pot face n orice moment al zilei, indiferent de starea prandial, nclminte sau mbrcminte. Screeningul vizual are i el un loc n metodologie. Este vorba de medicul foarte ocupat care la inspecia general identific plusul ponderal. Important este s ndrume persoana spre un specialist dac el, prin specificul specialitii nu are posibilitatea evalurii greutii. Msurarea circumferinei abdominale se face conform metodologiei din figura 19.1. Pentru screening poate fi efectuat n orice moment al zilei.
Figura 19.1. Metodologia msurrii circumferinei abdominale
Msurarea circumferinei abdominale se face la jumtatea distanei ntre rebordul costal i creasta iliac superioar, la nivelul liniei axilare medii, la sfritul unui expir normal.
Evaluarea datelor este uoar dar important. Valorile IMC i ale circumferinei abdominale sunt suficiente pentru orientarea spre diagnostic chiar dac msurtorile nu au fost standardizate (avnd deci un caracter orientativ). Este posibil chiar estimarea riscului. Acesta este cu att mai mare cu ct valorile IMC i CA sunt mai mari. 132
19.3. DIAGNOSTICUL OBEZITII Obiectivele diagnosticului supraponderii/obezitii sunt: Diagnosticul obezitii/supraponderii Identificarea factorilor de risc, a unor condiii clinice primare i a ambientului Diagnosticul complicaiilor i a comorbiditilor Evaluarea riscului obezitii Diagnosticul formelor clinice Metodele recomandate sunt: 1. Examenul clinic 2. Antropometria standardizat: greutate, nlime, circumferina abdominal, calcularea IMC 3. Evaluarea stilului de via 4. Evaluarea condiiilor psihologice sau ambientale 5. Evaluarea comportamentului alimentar 6. Investigaii metabolice i hormonale 7. Analiza compoziiei corpului 8. Metode specifice pentru diagnosticul complicaiilor i/sau a comorbiditilor 9. Cuantificarea riscului Diagnosticul supraponderii/ obezitii se face prin dou metode: calcularea indicelui de mas corporal (IMC), interpretarea valorilor acestuia fcndu-se conform tabelului 19.1. A.
Tabelul 19.1A. Clasificarea obezitii n funcie de IMC [2]
IMC (kg/m2) 18.5- 24.9 25.0- 29.9 30.0- 34.9 35.0- 39.9 40
Denumirea Normal Supragreutate/suprapondere Obezitate gradul I Obezitate gradul II Obezitate gradul III (extrem)
133
Diagnosticul supraponderii i obezitii la copii i adolesceni este un subiect netranat complet pn la aceast dat. n tabelul 19.1B sunt prezentate criteriile de diagnostic ale obezitii la copil i adolescent propuse de Scottish Intercollegiate Guidelines Network pe baza datelor obinute de un studiu internaional n anul 2000.
Tabelul 19.1B. Diagnosticul antropometric al supragreutii/obezitii la copii i adolesceni [3]
Categorie Suprapondere Obezitate Obezitate sever
Nivelul IMC percentila 91 a valorii de referin pentru vrst i sex* percentila 98 a valorii de referin pentru vrst i sex percentila 99,6 a valorii de referin pentru vrst i sex
* valorile de referin trebuie s fie stabilite pentru fiecare populaie de copii i adolesceni pe baza datelor de la nivel naional msurarea circumferinei abdominale (CA). n funcie de valorile circumferinei abdominale se pot estima: o distribuia abdominal a esutului adipos o riscul cardiovascular indus de aceasta. o interpretarea valorilor se face diferit, n funcie de sex (tabelul 19.2).
Tabel 19.2. Riscul cardiovascular n funcie de talie i sex [2]
Risc sczut Brbai Femei < 94 cm < 80 cm
Risc probabil 94-101 cm 80-87 cm
Risc cert 102 cm 88 cm
Secvenialitatea ideal a metodologiei este sugerat n figura 19.2. Ea va fi completat cu evaluarea riscului i stabilirea obiectivelor ngrijirii.
134
Figura 19.2. Etapele diagnosticului i evalurii la persoanele cu obezitate (sintez a datelor din referinele [1, 3-8])
Evaluarea stilului de via Examen clinic, antropometric, TA Talia hipertensiv?
Particularitile psihosociale i ambientale
Analiza compoziiei corporale
Explorarea metabolic i hormonal
Complicaii Comorbiditi Evaluarea riscului Obiectivele ngrijirii
19.3.1. Examenul clinic Examenul clinic specific ca parte a examenului clinic general cuprinde: anamneza, examenul obiectiv, antropometria, tensiunea arterial. Detaliile examenului i semnificaia lor sunt prezentate n tabelul 19.3.
Tabel 19.3. Examenul clinic specific la persoanele cu obezitate (sintez a datelor din referinele [1, 3-8])
Anamneza Istoria familial Obezitatea/supraponderea la rudele de gradul 1 i 2 Starea ponderal a partenerului de via Aportul alimentar Frecvena meselor (atenie la micul dejun!) Tipul alimentelor Comportamentul alimentar (capitol 11) Caracteristicile psihologice (capitol 7) Istoria personal specific obezitii Istoria curbei ponderale (ciclizarea !!!) Cure de slbire tipul, medicaia, produse nutritive Boli i tratamente ce pot influena greutatea (tabel 17.10) Complicaii/comorbiditi cunoscute (tabel 18.1) Date referitoare la ciclul menstrual i viaa sexual Date referitoare la somn
135
Examenul obiectiv Acanthosis nigricans: indicator de insulinorezisten Vergeturi roii/violet: indicator de hipercorticism Pilozitate Dezvoltarea organelor sexuale Tulburri de cretere la copii Ginecomastia la brbai: deficit androgenic Evaluarea prin inspecie a distribuiei esutului adipos Hepatomegalie Antropometrie Greutatea i nlimea: msurtori standardizate Circumferina abdominal (figura 19.1) Circumferina fesier i raportul talie/old Msurarea TA Evaluarea taliei hipertensive conform figurii 41.2
Anamneza general furnizeaz date referitoare la boli, tratamente, complicaii i comorbiditi. Completarea ei cu anamneza specific furnizeaz date foarte importante pentru diagnostic. Raportul talie/old este opional, el fiind nlocuit de msurarea circumferinei abdominale. Evaluarea taliei hipertensive este important n identificarea persoanelor cu sindrom metabolic. Anamneza i examenul obiectiv pot fi sugestive pentru formele speciale de obezitate: sindroamele hipotalamice, sindromul Cushing, ovarul polichistic, boli genetice rare nsoite de obezitate (capitolul 17). 19.3.2. Evaluarea stilului de via Evaluarea stilului de via sub toate aspectele sale este un element esenial n diagnosticul i evaluarea obezitii, innd cont de implicarea stilului de via n etiopatogeneza acestei patologii. Aportul caloric i nutritiv existent Se refer la cel puin dou aspecte importante: 1. Evaluarea ingestiei calorice zilnice totale 2. Evaluarea ingestiei din fiecare macronutrient- glucide, lipide, proteine. La acestea se poate aduga evaluarea aportului de minerale i vitamine, mai rar necesar i utilizat n practica de rutin. Evaluarea aportului caloric i nutriional existent (actual) se face prin 136
ancheta alimentar, care poate fi realizat prin mai multe metode, dintre care unele mai exacte dar mai laborioase, altele mai simple dar care nu ofer toate informaiile menionate mai sus: Interviul structurat, ce vizeaz fie alimentele consumate recent (n ultimele 24 ore de ore), fie aspecte generale referitoare la comportamentul alimentar, modul de gtire, preferine culinare, obiceiuri, reacii la alimente, stil de via. Chestionarele de frecven, ce urmresc obinerea de date referitoare la frecvena cu care sunt consumate diversele alimente sau grupe alimentare, pe diverse perioade de timp. Jurnalul alimentar, n care persoana este rugat s noteze orarul i cantitatea tuturor alimentelor i buturilor consumate ntr-o perioad de 3-4 zile, din care cel puin o zi de week-end. Detalii asupra anchetei alimentare sunt prezentate n Partea 2-aNutriia omului sntos i bolnav. Evaluarea activitii fizice se poate face prin mai multe metode, cea mai simpl i mai uor de aplicat n practica clinic fiind prin chestionare de autoevaluare referitoare la activitatea fizic profesional i extraprofesional, care este prezentat n tabelul 19.4.
Tabelul 19.4. Estimarea activitii fizice prin auto-evaluare [9]
Activitate fizic
Locul Profesional Extraprofesional
Redus 1 punct
Moderat 2 puncte
Intens 3 puncte
Interpretarea auto-evalurii: Scor: 2 puncte: sedentar 3-4 puncte: activitate fizic moderat 5-6 puncte: activ/ foarte activ Intervenia pentru creterea intensitii/duratei exerciiului fizic se va face cnd scorul este < 3 puncte
Detalii asupra cuantificrii exerciiului fizic sunt prezentate n capitolul 4- Stilul de via i bolile metabolice. 137
Consumul de alcool- se evalueaz tot prin chestionare de frecven sptmnal a consumului de buturi alcoolice grupate pe categorii (tabelul 19.5).
Tabelul 19.5. Model pentru auto-evaluarea consumului de alcool [9]
Tipul buturii alcoolice Vin Bere Trie
Ct de frecvent consumai alcool? (bifai n csua corespunztoare) 2-3 porii/zi 1porie /zi 3-4 porii/ spt 3-4 porii/ lun < 1 porie/ lun
1 porie: 120 ml vin, 350 ml bere, 45 ml trie
Un consum de 14 porii/ sptmn la brbai i 7 porii/ sptmn la femei este considerat ca fiind un consum moderat de alcool. Detalii asupra cuantificrii consumului de alcool sunt prezentate n capitolul 4- Stilul de via i bolile metabolice. Evaluarea strii de fumtor activ se refer la identificarea: Nefumtorilor Fumtorilor Ex-fumtorilor. Definirea i evaluarea celor trei stri se poate face prin utilizarea unor chestionare diverse, neexistnd practic un consens legat de acest subiect. Vom prezenta n continuare chestionarul folosit n studiul European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)- Norfolk, care se bazeaz pe dou ntrebri [10]:
Rspuns 1. Ai fumat vreodat cel puin o igar pe zi, zilnic, timp de cel puin un an? 2. Fumai n prezent? Nu Nu Da Da
138
Interpretare:
Rspuns 1 Nefumtor Fumtor Exfumtor Nu Da Da Rspuns 2 Nu Da Nu
Detalii asupra evalurii fumatului sunt prezentate n capitolul 4- Stilul de via i bolile metabolice. Somnul n acest moment, datorit consecinelor privrii de somn sau tulburrilor respiratorii n timpul somnului se recomand ca evaluarea calitii i duratei somnului s fie parte integrant a evalurii oricrui pacient. Ca metode de evaluare se recomand utilizarea unor chestionare cum ar fi: Scala de Somnolen Epworth [11] (detalii n capitolul 4), chestionare despre sforit sau somnolena diurn bazate pe chestionarul Berlin [12], jurnalul de somn (n care se vor nota orele de culcare, orele de trezire n timpul nopii, orele dormite pe noapte, cte ore i de cte ori doarme persoana n timpul zilei i cum se simte n timpul zilei). Dac rezultatele acestor chestionare sunt sugestive pentru prezena unor tulburri de somn, investigaiile pot fi completate cu polisomnografia (studiul somnului) sau teste ale latenei somnului (acesta fiind un mod de a determina ct de somnoroas este o persoan) (detalii n capitolul 4). Polisomnografia pune diagnosticul i permite nceperea tratamentului specific. Aderena/compliana la programul de control ponderal n cadrul anamnezei specifice se va stabili: 1. Dac dorete 2. Dac poate i dac are posibiliti materiale pentru a urma un program de scdere ponderal. Comportamentul alimentar Investigarea comportamentului alimentar are ca obiectiv identificarea abaterilor referitoare la: Frecvena i orarul meselor/gustrilor Tulburri de comportament alimentar manifeste: bulimie, 139
anorexie nervoas Tulburri subclinice de comportament alimentar Se vor utiliza chestionare i instrumente psihometrice specifice, dintre care cele mai utilizate n practic sunt: o Interviul clinic standardizat semistructurat. Cel mai cunoscut astfel de interviu este Eating Disorder Examination (EDA) care ofer scoruri pentru patru tipuri de probleme: ingestie i reinere alimentar, imagine corporal i stare ponderal. o Chestionarul autoadministrat care se bazeaz pe autoobservarea personal este o alt metod de evaluare a tulburrilor alimentare. o Alte chestionare: Eating Attitude Test (EAT), Eating Disorder Inventory (EDI). Three Factor Eating Inventory sau Eating Questionnaire (TFEQ) care este un chestionar ce se refer la restricia contient a ingestiei, la dezinhibiia controlului alimentar i percepia senzaiei de foame. Scorurile la acest chestionar sunt corelate cu apariia tulburrilor de comportament alimentar. Detalii asupra evalurii comportamentului alimentar sunt prezentate n capitolul 11- Comportamentul alimentar. 19.3.3. Explorri metabolice i hormonale Obiectivele vizeaz identificarea cu precdere a disglicemiei, dislipidemiei, hiperuricemiei, nefropatiilor, endocrinopatiilor, evaluarea funciei hepatice. Detalii asupra metodelor i semnificaiei valorilor sunt prezentate n tabelul 19.6.
Tabel 19.6. Explorri metabolice i hormonale sugerate la persoanele cu obezitate (sintez a datelor din referinele [1, 3-8])
Explorri minime (obligatorii n toate cazurile) glicemia bazal profilul lipidic complet (colesterol total, HDL i LDL-colesterol, trigliceride) acid uric evaluarea funciei tiroidiene (TSH) enzimele hepatice
140
Explorri recomandate n funcie de elementele clinice explorarea corticosuprarenalian n caz de suspiciune de sindrom Cushing i diagnostic diferenial cu sindromul pseudoCushing: cortizolul liber urinar (poate fi crescut n ambele situaii), testul de supresie a cortizolului cu dexametazon, cortizolemia nocturn i testul dexametazon-CRH (la aceste trei teste nivelele cortizolemiei sunt mai reduse la pacienii cu sindrom pseudo-Cushing)). explorarea hipofizei n caz de tumori cerebrale explorarea axului gonadotropic n caz de suspiciune de ovare polichistice Detalii n subcapitolul 17.3- Obezitatea hipotalamic i endocrin
19.3.4. Analiza compoziiei corporale Obiectivele analizei compoziiei corporale vizeaz: Masa gras: cantitativ, procentual i topografic Masa muscular Eventuala retenie hidric Metodele recomandate i mai uor de utilizat n practic sunt: analiza prin bioimpedan electric (ABE) i DEXA (dual energy X-ray absortiometry). Detalii asupra acestor metode sunt prezentate n capitolul 3Metode de investigaie n nutriie i bolile metabolice, Prin metodele de analiz a compoziiei corporale se pot identifica cu mai mult acuratee unele forme clinice de obezitate (care au fost descrise n detaliu n capitolul 17- Tablou clinic i paraclinic, forme clinice): Obezitatea abdominal- caracterizat prin creterea cantitii de esut adipos total n termeni absolui (kg) i procentual (>20% din masa corpului), circumferin abdominal crescut i arie crescut de esut adipos visceral (>100 cm) Obezitatea gluteofemural- caracterizat prin creterea cantitii de esut adipos total n termeni absolui (kg) i procentual (>20% din masa corpului) dar cu circumferin abdominal sub limitele de obezitate abdominal i arie de esut adipos visceral normal(100 cm) Obezitatea normoponderal- cu indice de mas corporal normal (<25 kg/m) dar cu procent crescut de esut adipos (>20% din masa corpului), circumferin abdominal crescut i arie crescut de esut adipos visceral (>100 cm)
141
n figura 19.3. sunt prezentate trei buletine de analiz cu aparatul InBody ce ilustreaz cele trei forme clinice de suprapondere/obezitate.
Figura 19.3 Forme clinice de obezitate identificate prin bioimpedan electric (InBody 720) [din arhiva Centrului Medical Unirea Cluj]; A- Obezitate abdominal; B- Suprapondere cu distribuie gluteo-femural; C- Obezitate normoponderal
A- Obezitate abdominal
142
B- Suprapondere cu distribuie gluteo-femural
143
C- Obezitate normoponderal
144
Cadrul 19.3. Analiza compoziiei corporale nu este esenial pentru managementul clinic dar are un cert rol n diagnosticarea i evaluarea obezitii normoponderale i a obezitilor genetice, endocrine sau hipotalamice care sunt n unele situaii caracterizate prin scderea dramatic a masei musculare. O alt indicaie este monitorizarea dup chirurgia bariatric. 19.3.5. Particularitile psihosociale i ambientale Obiectivele analizei particularitilor psihosociale sunt reprezentate de evidenierea: Depresiei i/sau a anxietii Scderea stimei de sine (self-esteem) Stigmatizrii i discriminrii socio-profesionale Stresului psihosocial cronic Evident, realizarea acestor obiective necesit prezena psihologului i eventual a psihiatrului. Pentru screeningul lor se vor folosi chestionare sau instrumente psihometrice specifice. Analiza ambientului este foarte dificil de realizat n practic. Ea vizeaz identificarea: 1) stresorilor psihosociali, 2) ambientului obezogen, 3) ambientului poluat (tabel 19.7.).
Tabel 19.7. Identificarea factorilor psihosociali i ambientali n diagnosticul obezitii (sintez a referinelor [1, 3-8])
Element investigat Factori psihosociali o o o o o Depresie Anxietate Percepia stresului psihologic Evenimente de via semnificative Stigmatizare i discriminare socioprofesionale o Status socio-economic
Metod
o o o o o
Chestionare Chestionare Chestionare Interviu Interviu
o Interviu, raportare la standardul societii (pragul de srcie)
145
Ambient obezogen o Disponibilitatea n abunden a alimentelor palatabile i cu densitate energetic mare la preuri mici o Infrastructura de transport, de la locul de munc i de petrecere a timpului liber care scad gradul de activitate fizic Ambient poluat o Fumatul pasiv o Toxine (compui organo-clorinici) o Virusuri o Permisivitatea fumatului n locuri publice (inclusiv aspecte legale) o Implicarea lor n patogeneza obezitii este nc n curs de cercetare; pot fi identificai prin metode specifice de analiz a mediului o Greu de cuantificat, se bazeaz mai ales pe percepie o Anumite aspecte pot fi identificate prin interviu (anamnez) sau analize de preuri (a alimentelor, a utilizrii de mijloace de transport)
Detalii asupra unor metode de cuantificare sunt prezentate n capitolul 4- Stilul de via i bolile metabolice. Cadrul 19.4. Identificarea factorilor psihosociali i a celor ambientali nu este esenial pentru diagnostic, dar cunoaterea lor are o considerabil importan n stabilirea obiectivelor ngrijirii sub forma suportului psihologic, social etc. 19.3.6. Diagnosticul complicaiilor i a comorbiditilor Cadrul 19.5. Diagnosticul va fi completat cu complicaiile i comorbiditile, aa cum au fost descrise n capitolul 18. Pentru aceasta se vor folosi metode de investigaie cunoscute. Prioritatea va fi decis de judecata clinic, pe ct posibil bazat pe evidene. 19.4. EVALUAREA RISCULUI Evaluarea/stratificarea riscurilor obezitii/supraponderii este foarte important dar i complex, avnd n vedere att multitudinea riscurilor ct i a factorilor determinani. Principalele obiective sunt reprezentate de: Riscul cardiovascular Riscul diabetogen 146
Riscul de cancer Riscul global Riscul de mortalitate. Metodele de evaluare nu se bazeaz ntotdeauna pe cuantificare deoarece nu exist ecuaii, diagrame sau motor de calcul n acest sens. Riscul cardiovascular va fi cuantificat prin: Scorul Framingham [13] Diagramele SCORE [14] UKPDS [15] Diagrama Lancet [16]. Riscul diabetogen poate fi evaluat prin diagrama FINDRISK [17] n care sunt incluse IMC i circumferina abdominal (detalii n capitolul 55 i capitolul 115). Riscul de cancer nu dispune nc de formule de cuantificare dar aa cum este prezentat n capitolele 49 i 51, obezitatea este considerat ca un factor asociat frecvent cu majoritatea formelor de cancer, motiv pentru care o includem n riscul oncogen (figura 49.1). Riscul de mortalitate este evaluat prin diagramele SCORE pentru mortalitatea cardiovascular i prin datele prezentate n capitolul 49 pentru cancer. Alte aspecte ale evalurii riscului Se refer la ajustarea IMC n funcie de circumferina abdominal i de prezena unor parametrii clinico-metabolici prezentai n tabelele 19.8.A i 19.8.B. Acestea au fost sugerate de Bray n anii 90 pstrndu-i importana i azi.
Tabel 19.8.A. Prima ajustare a IMC n funcie de circumferina abdominal [5]
Talia (cm) Brbai Femei 0 < 94 < 80
Scorul +2 94 - 101 80 - 87
+4 102 88
147
Tabel 19.8.B. A doua ajustare a IMC n funcie de parametrii clinico-biologici [5]
Factori de risc asociai Ctig ponderal (kg) dup 18-20 de ani Colesterol total/HDL col TA (mmHg) Glicemie Apnee n somn Probleme osteoarticulare
0 <5 <5 < 140/90 < 110
Scorul +1 5-15 5-8 140/90 160/95 110 - 125 prezente
+3 > 15 >8 > 160/95 > 125 prezent prezente
IMC corectat final = IMC corectat iniial + a doua corecie a IMC n cazul IMC-ului iniial cuprins ntre 25.0 29.9 kg/m2 se aplic ambele corecii. Dac IMC-ul iniial este 30 kg/m2 se aplic doar corecia a doua, prin parametrii clinico-biologici. 19.5. SINTEZA DIAGNOSTICULUI I A EVALURII: STABILIREA OBIECTIVELOR NGRIJIRII Sinteza diagnosticului i a evalurilor este necesar n vederea stabilirii obiectivelor ngrijirii. n acest sens elementele prioritare sunt: Diagnosticul supraponderii i a gradelor obezitii pe baza IMC (ajustat) i a circumferinei abdominale. Identificarea tulburrilor de comportament alimentar. Diagnosticul complicaiilor i a comorbiditilor. Diagnosticul formelor clinice (cadrul 17.1). Stratificarea riscului. Extrem de util este identificarea factorilor de risc obezogeni: stilul de via pro-risc, factorii psihologici/psihiatrici, precum i a celor ambientali. Pentru rafinarea diagnosticului i o monitorizare atent a curbei ponderale, analiza compoziiei corporale este de nenlocuit. Acestea ar fi elementele diagnosticului ideal care n practic sunt greu de realizat. 148
Cadrul 19.6. n viaa real datele minime pentru diagnostic sunt [1]: IMC, circumferina abdominal Glicemia bazal Profilul lipidic: colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, trigliceride Uricemia TSH Enzimele hepatice Dac sunt elemente clinice se vor face investigaii pentru bolile cardiovasculare, sindrom Cushing sau sindroame hipotalamice. Cadrul 19.7. Obiectivele ngrijirii persoanelor cu obezitate sunt: Controlul ponderal prin: Scdere n greutate i apoi Meninerea noii greuti Prevenirea recidivelor pe termen lung Controlul comportamentului alimentar Controlul factorilor de risc obezogeni Optimizarea factorilor psihologici i ambientali Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditilor Reducerea riscurilor obezitii Obiectivele scderii ponderale se stabilesc n funcie de IMC i circumferina abdominal, complicaii i comorbiditi.
Tabel 19.9. Obiectivele scderii ponderale (sintez din referina [1])
IMC (kg/m2)
Circumferina abdominal (cm) Brbai < 94 Femei < 80 Brbai > 94 Femei > 80 - 5% - 10% - 20% - 20%
Complicaii Comorbiditi Factori de risc - 5% - 10% - 20%
25.0 29.9 30.0 34.9 35.0 39.9 40
- 5% - 5 10% - 15%
149
Cadrul 19.7. Obiectivele trebuie s fie: Individualizate Realiste Negociate n funcie de ce poate/ ce vrea/ ce posibiliti sunt Pe diferite termene Scurte: pn la proximul control 1 lun Medii: sfritul perioadei de scdere ponderal 4-6 luni Lungi: sfritul perioadei de meninere 8-12 luni Flexibile, adaptate circumstanelor clinice, sociale, familiale, profesionale Cadrul 19.8. Criteriile menionate sunt foarte importante n stabilirea obiectivelor dar JUDECATA CLINIC bazat pe evidene este suveran n individualizarea lor. Referine: 1. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. World Health Organization. Obesity-preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. Geneva 2000. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn: Health Care Co; 1998. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. Hncu N (coordonator). Recomandri pentru Managementul Obezitii i Supraponderii la Aduli. Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). Paulweber B, Valensi P, Lindstrm J, et al. A European evidence-based guideline for the
150
prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42:S3-36. 9. Nita C, N Hancu. Riscul cardiovascular n diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. 10. Sargeant LA, Khaw KT, Bingham S, et al. Cigarette smoking and glycaemia: the EPIC-Norfolk Study. European Prospective Investigation into Cancer. Int J Epidemiol 2001;30:547-54. 11. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991;14:540-5. 12. West SD, Nicoll DJ, Stradling JR. Prevalence of obstructive sleep apnoea in men with type 2 diabetes. Thorax 2006;61:945- 50. 13. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 14. Conroy RM, Pyrl K, Fitzgerald AP, et al, on behalf of the SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. EHJ 2003;24:987-1003. 15. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al, on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001;101:671679. 16. Gaziano AT, Young CR, Fitzmaurice G, et al. Laboratory-based versus non-laboratorybased method for assessment of cardiovascular disease risk: the NHANES I Follow-up Study cohort. Lancet 2008;371:923-31. 17. Lindstrom J , Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003;26:725 31.
151
Strategia abordrii n practic: triada ngrijirii
20. STRATEGIA ABORDRII N PRACTIC: TRIADA NGRIJIRII

Nicolae Hncu
n practic abordarea persoanelor cu obezitate se face conform triadei ngrijirii: Screening-ul, diagnosticul, evaluarea i stabilirea obiectivelor ngrijirii Managementul clinic al obezitii/supraponderii, complicaiilor i comorbiditilor Optimizarea psihologic i ambiental Strategia general este format din cicluri scdere - meninere pn la obinerea celei mai convenabile greuti: Ct mai apropiat de normal Cu cel mai redus risc Cu cea mai bun calitate a vieii Normalizarea greutii este excepional dar beneficii semnificative apar i la scderi ponderale moderate.
Cuprins
20.1. Introducere 20.2. Managementul clinic 20.3. Optimizarea psihologic i ambiental
152
20.1. INTRODUCERE
n practic, abordarea persoanelor cu obezitate/suprapondere se face conform triadei ngrijirii [1] (figura 20.1.).
Figura 20.1. Triada ngrijirii persoanelor cu obezitate/suprapondere (dup [1])
Screening, diagnostic Evaluare Stratificarea riscului Obiectivele ngrijirii
Management clinic Metodele TEME Control ponderal Complicaii Comorbiditi Factori de risc
Optimizarea psihologic i ambiental
Prima component a triadei este prezentat n capitolul 19: screeningul, diagnosticul, evaluarea i stratificarea riscului. Stabilirea obiectivelor este corolarul primei componente. Realizarea obiectivelor se face prin management clinic (componenta a doua a triadei) i optimizarea psihologic i ambiental (a treia component a triadei). 20.2. MANAGEMENTUL CLINIC Managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere vizeaz realizarea obiectivelor prezentate n tabelul 19.5. prin metodele TEME [2] (tabelul 20.1.).
153
Tabelul 20.1. Metodele TEME n managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere
Optimizarea stilului de via Dietele hipocalorice Activitatea fizic Controlul somnului Abandonarea fumatului i a consumului de alcool Farmacoterapia Orlistatul este unicul medicament recomandat n terapia obezitii sub forma preparatelor de 120 mg (Xenical) sau de 60 mg (Alli) Chirurgia bariatric Educaia terapeutic i terapia comportamental Individual n grup n cluburi anti-obezitate Monitorizarea curent Evaluarea Scderii / meninerii greutii Reducerii riscului obezitii
Terapia prin:

Cadrul 20.1 Managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere vizeaz nu doar controlul ponderal, ci toate complicaiile i comorbiditile, concomitent cu controlul factorilor de risc obezogeni. n felul acesta se realizeaz cel mai important obiectiv: SCDEREA RISCURILOR OBEZITII.
Controlul ponderal nseamn:
Scderea ponderal Meninerea noii greuti Prevenirea recidivelor pe termen lung
Strategia controlului ponderal const n cicluri scdere - meninere [3], adic: Scdere ponderal de 5-20% n 4-6 luni (tabel 19.5), urmat de Meninerea noii greuti o perioad aproximativ egal. Fiecare ciclu are o durat de 8-12 luni dup care se poate repeta pn la obinerea greutii convenabile, adic: Cea mai apropiat de normal 154
Care are cel mai redus risc i Cea care ofer cea mai bun calitate a vieii. Durata scderii, a meninerii, precum i replicarea ciclurilor este strict individualizat, opiunea individual fiind important. Atingerea greutii normale este foarte rar dar o scdere moderat (5-20%), se nsoete de ameliorarea calitii vieii, a factorilor de risc asociai (hipertensiunea arterial, dislipidemiile, diabetul zaharat), simptomelor, complicaiilor i comorbiditilor. Selectarea metodelor terapeutice se face n funcie de IMC, circumferina abdominal, complicaii/comorbiditi, riscul cardiovascular conform datelor din tabelul 20.2.
Tabelul 20.2. Selectarea metodelor terapeutice n managementul clinic al persoanelor cu obezitate/ suprapondere (modificat dup [4])
IMC (kg/m2)
Circumferina abdominal (cm) Brbai < 94 Femei < 80 Brbai > 94 Femei > 80 OSV OSVOrlistat/ Alli OSVOrlistat/ Alli
Complicaii Comorbiditi Factori de risc OSVOrlistat/Alli OSVOrlistat/Alli OSVOrlistat/Alli
25.0 29.9 30.0 34.9 35.0 39.9 40

OSV optimizarea stilului de via
OSV OSV OSVOrlistat/ Alli
OSV Orlistat/Alli chirurgie bariatric
Cadrul 20.2 Standardizarea metodelor din tabelul 20.2 este foarte important dar judecata clinic este suveran n individualizarea aplicrii lor. Aplicarea metodelor TEME trebuie s fie flexibil, n permanent adaptare la: Feedback-urile rezultate din monitorizare i evaluare Modificrile survenite n condiia de sntate a persoanei (efecte secundare, scderea calitii vieii, apariia tulburrilor de comportament alimentar, a depresiei etc) sau ale ambientului (n 155
special noi stresori, lipsa suportului familial, social etc). Cadrul 20.3. Meniune special n urma reglementrilor EMEA din anul 2010, singurul medicament recomandat n tratamentul obezitii este Orlistatul sub forma preparatelor de 120 mg (Xenical) sau de 60 mg (Alli). Preparatele nutritive ar putea fi recomandate numai dac exist dovezi certe de siguran referitoare la coninutul lor. Abordarea pe care a declanat-o FDA n anul 2009 este semnificativ: ea semnaleaz existena produselor naturiste care conin substane interzise dar nesemnalate pe prospect. 20.3. OPTIMIZAREA PSIHOLOGIC I AMBIENTAL De regul prin scderea ponderal chiar i moderat, se optimizeaz tonusul psihic. Alteori, este necesar controlul factorilor psihologici i ambientali din care cel mai frecvent este stresul psihosocial. Consecina va fi facilitarea scderii i meninerii ponderale. Cadrul 20.4. Dei foarte important, a treia component a triadei ngrijirii este adesea neglijat sau ineficient aplicat. Cauzele sunt: Necunoaterea i Neidentificarea lor Dificultatea supotului psihologic individual sau familial Lipsa psihologului din echip Lipsa posibilitilor Referine:
1. Hncu N, Ni C. Particularitile ngrijirii diabetului zaharat. In: Hncu N, Roman G, Vereiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. p. 5-27.
156
2. Hncu N. Particularitile managementului clinic n diabetul zaharat. In: Hncu N, editor. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2002. 3. Roman G, Hncu N, Ni C. Farmacoterapia controlului ponderal i a comportamentului alimentar. In: Hncu N, Roman G, Vereiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. a II-a ed. Cluj Napoca: Ed Echinox; 2008. p. 365-75. 4. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16.
157
Managementul clinical controlului ponderal
21. MANAGEMENTUL CLINIC AL CONTROLULUI PONDERAL

Gabriela Roman, Nicolae Hncu
Managementul clinic al obezitii presupune o abordare continu, susinut de o echip medical specializat. Obiectivul major este reducerea riscului global i ameliorarea strii de sntate, prin: reducere ponderal, meninerea pe termen lung a noii greuti, prevenirea rectigului ponderal, controlul factorilor de risc, controlul co-morbiditii. Managementul controlului ponderal se bazeaz pe metodele TEME: Terapie: - optimizarea stilului de via, - terapie comportamental i controlul factorilor ambientali, - medicaie specific, - chirurgie bariatric; Educaie terapeutic; Monitorizare; Evaluare. Principiul de baz al managementului controlului ponderal este individualizarea interveniei. Strategia general a managementului clinic al obezitii se bazeaz pe succesiunea de cicluri scdere ponderal meninere. Scderea ponderal, cu 5-10%, se obine n 3-6 luni i este urmat de perioada de meninere de 6-9-12 luni, dup care se poate repeta ciclul pn la atingerea greutii optime dorite. Din punct de vedere al optimizrii stilului de via, eficiena pe termen lung a controlului ponderal se bazeaz pe deficitul energetic global (realizat n principal pe seama lipidelor saturate) asociat activitii fizice constante i reglrii comportamentului alimentar. Medicaia specific, reprezentat n prezent doar de orlistat, se indic n cazul supragreutii i obezitii cu co-morbiditate prezent. Chirurgia bariatric este indicat n cazurile de obezitate sever i risc crescut. Abordarea n practic a persoanelor cu obezitate presupune existena unei reele de asisten medical, informat i bine organizat, care s asigure o intervenie multifactorial i continu.
158
Cuprins
21.1. Reducerea ponderal 21.2. Meninerea ponderal/prevenirea rectigului ponderal 21.3. Metode alternative n managementul clinic al obezitii 21.4. Stratificarea responsabilitilor n managementul clinic al obezitii Managementul clinic al obezitii este unul din cele mai complexe din practica medical. Complexitatea rezult din particularitile clinicoevolutive ale obezitii: caracterul cronic al bolii ce implic o intervenie de durat, cu monitorizare continu i evaluri periodice, etiopatogenia complex, ce include multiplii i diveri factori genetici i factori de risc din mediu, necesitnd o abordare multifactorial, diversitatea manifestrilor clinice i a co-morbiditii, ceea ce presupune o adaptare permanent a interveniei, necesitatea implicrii persoanei n cauz, ceea ce presupune o bun colaborare n vederea meninerii motivaiei i aderenei. Dat fiind aceast complexitate, managementul clinic n obezitate trebuie s fie condus de o echip medical coordonat de specialistul n nutriie. (detalii capitolul 20). Obiectivul major al managementului clinic al obezitii este reducerea riscului global i ameliorarea strii de sntate. Pentru realizarea acestui deziderat, obiectivele terapeutice specifice sunt [1, 2] (detalii capitolul 19 i 20): reducerea ponderal meninerea pe termen lung a noii greuti prevenirea rectigului ponderal controlul factorilor de risc - optimizarea comportamentului alimentar - optimizarea factorilor psihologici i ambientali controlul co-morbiditilor: - managementul dislipidemiei, - optimizarea controlului glicemic la persoanele cu diabet zaharat tip 2, - controlul tensiunii arteriale la cei hipertensivi, 159
Obiectivele scderii ponderale trebuie s fie: (1) realiste, (2) individualizate i (3) stabilite de comun acord cu persoana, pe termen scurt, mediu i lung. Strategia general a managementului clinic al obezitii se bazeaz pe succesiunea de cicluri scdere ponderal meninere. Scderea ponderal este prima etap a managementului clinic, obiectivele i metodele se stabilesc de comun acord cu persoana n cauz i vizeaz o reducere ponderal de 5-10% ntr-o perioad de 3-6 luni. Este urmat de perioada de meninere a noii greuti, ce dureaz 6-9-12 luni, n funcie de obiectivele stabilite i de posibilitile persoanei. Acesta este un ciclu scdere ponderal-meninere, care poate fi repetat de mai multe ori, pn se ajunge la greutatea considerat optim pentru persoana n cauz, respectiv greutatea ce poate fi meninut pe o perioad lung de timp. (Figura 21.1) (detalii capitolul 20) Managementul controlului ponderal se bazeaz pe metodele TEME, reprezentate de:[3] 1.Terapia propriu-zis: -a) optimizarea stilului de via - diet hipocaloric - activitate fizic - evitarea consumului de alcool - starea de nefumtor - asigurarea duratei optime de somn - b) terapie comportamental i controlul factorilor ambientali - c) medicaie specific - d) chirurgie bariatric 2. Educaie terapeutic specific 3. Monitorizare periodic 4. Evaluare global 160
- managementul afeciunilor pulmonare precum sindromul de apnee n somn (SAS), - controlul durerii i necesitii de mobilizare n osteoartrite, - managementul afeciunilor psiho-emoionale, inclusiv afeciunile afective, de comportament alimentar, scderea stimei de sine.
Eficiena managementului clinic i aderena pe termen lung sunt puternic influenate de motivaia persoanei n cauz, de dorina i posibilitile pe care aceasta le are. Astfel, evaluarea iniial a gradului de pregtire a persoanei, pentru intervenia terapeutic, este esenial. 21.1. REDUCEREA PONDERAL Reducerea ponderal se nsoete de beneficii clar dovedite. Ideal ar fi ca managementul obezitii s realizeze obinerea unei greuti corespunztoare IMC-ului normoponderal. n practic ns, revenirea la o greutate normal este mai greu de obinut i mai ales de meninut, cu att mai mult cu ct se pornete de la valori mari ale greutii. Numeroase studii arat ns c beneficii importante se obin i n cazul reducerilor ponderale de 5-10 %, reduceri ce pot fi relativ uor obinute i meninute, fr intervenia chirurgical. (Tabelul 21.1) (detalii capitolul 23)
Tabelul 21.1. Beneficiile reducerii ponderale cu 5-10% [4-10]
Patologie Diabetul zaharat tip 2
Reducerea riscului - reduce riscul de diabet zaharat tip 2 cu 50% - crete sperana de via - scade mortalitatea cu 44% - amelioreaz semnificativ controlul glicemic reducerea TAS si TAD cu 10 - 20 mmHg - reducerea simptomatologiei de angin pectoral - creterea toleranei la exerciiu fizic cu 33% - reducerea mortalitii prin cardiopatie ischemic cu 25% reducerea masei ventriculului stng, - reducerea grosimii intima-media - ameliorarea funciei ventriculare stngi, sistolice i diastolice
HTA Cardiovascular
Cancerele Afeciunile osteoarticulare esut adipos visceral
reducerea mortalitii cu > 40% ameliorarea leziunilor i a simptomatologiei dureroase - redus cu pn la 30%, ceea ce se asociaz cu ameliorarea factorilor de risc cardiovascular (reducerea inflamaiei, strii protrombotice, disfunciei endoteliale, insulinorezistenei, profilului lipidic pro-aterogen),
161
- creterea adiponectinei (la reduceri ponderale de 10%) - reducerea leptinei Ficatul gras nonalcoolic - ameliorarea biochimic i histologic
21.1.1.Dieta hipocaloric Dietoterapia presupune n principal reducerea coninutului caloric, alturi de modificri ale tipului i frecvenei alimentelor sau buturilor consumate. Acestea vor fi alese n funcie de obiectivele terapeutice, de posibilitile i aderena individului, de patologia asociat. Exist n prezent foarte multe discuii referitoare la strategia optim a dietoterapiei pentru reducerea ponderal. nc foarte controversat este posibilul rol specific pe care diferiii macronutrieni sau ingrediente bioactive le au asupra apetitului, saietii, termogenezei, disponibilitii energetice i aderenei. Cert este ns c: Reducerea aportului caloric global este obligatorie, Controlul poriilor i selectarea produselor cu coninut caloric redus sunt recomandate, Alimentele, buturile cu densitate caloric mare (bogate n glucide, lipide) i alcoolul trebuie evitate, Micul dejun este obligatoriu, Mesele trebuie s fie frecvente, mici, fracionate (5-6/zi). Aportul caloric Stabilirea restriciei calorice se face individualizat, inndu-se cont de obiceiurile nutriionale, activitatea fizic, comorbiditile i tentativele anterioare de diet. Prescrierea unei diete restricionate energetic necesit intervenia unui nutriionist. n funcie de obiectivele propuse i de acceptul i aderena persoanei, reducerea aportului caloric se realizeaz prin: (Tabelul 21.2.)
162
Tabelul 21.2. Tipuri de diete hipocalorice [2, 11-14]
Aport caloric Deficit de 500 (600) kcal/zi (fa de necesarul energetic, sau fa de aportul caloric anterior) Deficit de 1000 kcal/zi (fa de necesarul energetic, sau fa de aportul caloric anterior) Dieta hipocaloric standard, echilibrat, de 1200 - 1300 kcal/zi
Eficien n reducerea ponderal - 0,5 - 1 kg/ spt. - 5 - 10 kg n 3 luni - aproximativ 5-10% din greutatea iniial - 1 - 2 kg/ spt. - aproximativ 20% din greutatea iniial - n funcie de aportul caloric anterior
Indicaii - Supragreutate - Risc moderat i distribuie abdominal a esutului adipos - Obezitate - Risc crescut i foarte crescut - Aderen redus, Nivel educaional sczut, - Posibiliti reduse de selectare a alimentelor Nivel educaional sczut, - Posibiliti reduse de selectare a alimentelor srace caloric - pre-operator
Reducerea cu 50% din aportul caloric anterior
- n funcie de aportul caloric anterior
Diete foarte hipocalorice, < 800 kcal/zi Dietele lichide foarte hipocalorice cu substituire de preparate special formulate i echilibrate nutriional
- scdere ponderal marcat i rapid, inclusiv din masa slab, - frecvent nsoit de efecte secundare, - poate induce modificri de comportament alimentar - se aplic doar n situaii speciale, pe o durat scurt de timp (maxim 1 - 2 luni) i sub control specializat, - nu este meninut n timp (peste un an)
Aportul nutritiv i compoziia dietei [15-20] Aportul lipidic trebuie controlat. De cele mai multe ori trebuie s fie redus global, pentru a realiza deficit energetic i modificat calitativ. Reducerea aportului lipidic este conceptul pe care se bazeaz dietele low-fat: pe lng bogia caloric, alimentele cu coninut crescut de lipide au i un 163
grad crescut de palatabilitate, ceea ce poate duce la supraconsum; n plus s-a demonstrat c ingestia alimentelor cu grsimi se nsoete de creterea consumului lipidic la masa urmtoare. Din punct de vedere calitativ, este recomandat aportul de lipide mono- i poli-nesaturate, omega-3 i omega-6 n proporie optim, provenite din plante, semine, uleiuri vegetale, pete, cu reducerea lipidelor saturate provenite din alimentele de origine animal i din alimentele intens procesate, care conin i acizi grai trans, profund aterogeni. Aportul proteic recomandat este n medie de 0,8 g/kg corp. Proteinele au efect de promovare a saietii, ceea ce, alturi de efectul energetic mai mic, constituie conceptul de baz al dietelor high-protein, bazate pe aport hiperproteic. Selecia alimentelor pentru acest tip de diet trebuie s fie fcut extrem de atent, pentru c riscul de a se asocia cu un aport concomitent crescut de lipide saturate sau colesterol este foarte mare. Alt dezavantaj al acestor diete bazate pe proteine ar fi lipsa aportului suficient de fibre alimentare, vitamine i minerale. Aportul deficitar de potasiu i magneziu poate s aib efecte negative asupra tensiunii arteriale. Dei nu exist dovezi clare ale efectului pe care aportul hiperproteic l are asupra rinichiului, acesta nu este recomandat la persoane cu risc crescut pentru afeciuni renale. Aportul de hidrai de carbon asigur sursa imediat de energie. Efectul asupra greutii depinde de cantitatea de carbohidrai i de tipul acestora. Formele complexe i fibrele alimentare, provenite din cereale integrale, fructe, vegetale, au efect de saietate, motiv pentru care se recomand n majoritatea dietelor, fie standard, fie de tip high-carb. Alimentele cu index glicemic mare sunt de evitat. (detalii subcapitolul 9.2.5.). Senzaia de foame este un factor important de reglare a aportului caloric, motiv pentru care efectul macronutrienilor a fost evaluat i din acest aspect. Dei studiile nu sunt unitare, se pare c proteinele au efectul cel mai puternic pe saietate, urmate de carbohidrai i apoi de lipide. Alimentele cu coninut crescut de proteine, fibre alimentare i ap au efectul cel mai mare de saietate. Alimentele cu coninut crescut de lipide au efect mai mic de saietate, comparativ cu cele bogate n glucide. n dietele adresate scderii ponderale consumul de alcool este descurajat, dat fiind aportul de calorii inutile, creterea apetitului i a riscului de dezinhibiie i pierdere a controlului asupra alimentaiei. 164
Tipuri de diet n ncercarea disperat i permanent de a gsi modalitatea optim de alimentaie cu scop de reducere ponderal, au fost dezvoltate foarte multe tipuri de diet, bazate pe diverse concepte mai mult sau mai puin fondate tiinific, cu scop mai mult sau mai puin comercial, toate avnd ca numitor comun promovarea unui macronutrient n detrimentul altuia, sau a unui compus nutritiv. Cele mai reprezentative tipuri de diet, nu neaprat i susinute tiinific, sunt: Dieta foarte hipolipidic, presupune un aport lipidic de sub 10% din raia energetic. Exemple cunoscute ale acestui tip de abordare sunt dietele Ornish i Pritikin, bazate n principal pe vegetale, legume i legume boabe, fructe, ou, cantiti mici de lactate degresate iar n cazul ultimei diete se recomand i pete i carne slab n cantiti mici. Concomitent se descurajeaz consumul de glucide rafinate i alimentele care le conin (fin alb, orez, sirop de porumb). Sunt studii care au demonstrat c acest tip de diet, asociat cu optimizarea stilului de via, poate determina regresia aterosclerozei coronariene. Dezavantajele sunt c aderena pe termen lung este foarte mic, induce stare de oboseal, carene de vitamine (B12, liposolubile), minerale (Fe) i aport redus de acizi grai omega- 3. Dieta hipolipidic, ce asigur un aport lipidic de 25-30 % din raia caloric. De fapt aceasta este recomandarea pentru aportul nutritiv optim, dar raportat la aportul lipidic uzual (35-40% din raia caloric), poate fi considerat hipocaloric i hipolipidic. Este abordarea cea mai logic i cea mai eficient, stnd la baza celor mai multe diete. Dieta hiperproteic, respectiv un aport proteic de peste 25 % din raia energetic, sau 1,6 g/kg/zi. Acest tip de diet este foarte popular n rndul populaiei, cele mai cunoscute fiind dietele Atkins i Zone. Asociat aportului crescut de proteine, se recomand i un aport controlat de lipide i mult redus de carbohidrai. Se pare c exist unele avantaje ale aportului hiperproteic n detrimentul celui lipidic i glucidic i anume: - o reducere ponderal mai mare dect celelalte tipuri de diet (diferene n medie de 4 kg), - meninere mai ndelungat a reducerii ponderale, - reducerea esutului adipos intra-abdominal, - o reducere mai mic a esutului muscular, 165
- dac se produce rectigul ponderal, se face mai ales pe seama esutului non-gras, - un grad mai mare de saietate. Dieta hiperproteic are i unele dezavantaje: - riscul de a nu asigura aportul minim de carbohidrai de 150 g/zi, - risc de aport crescut de lipide, - starea de oboseal, deshidratare, - constipaie / diaree, - crampe musculare, - aport sczut de fructe i consecutiv de vitamine, minerale, fibre, - osteoporoz, - afeciuni digestive, - depresie, - tulburri de comportament alimentar (foame de dulciuri), - aderen redus, - limitarea exerciiului fizic. Dieta hipoglucidic. Nu exist o definire clar a nivelului de aport glucidic al acestor diete. Dietele Atkins, South Beach, sunt considerate foarte hipoglucidice, cu un aport admis de 20-100 g carbohidrai / zi. Reducerea glucidelor se face pe seama glucidelor rafinate i a alimentelor cu index glicemic crescut, cu pstrarea alimentelor cu index glicemic mic, glucide complexe i fibre alimentare. n dietele bazate pe indexul glicemic, aportul caloric provenit din carbohidrai este de 40%, din proteine i lipide cte 30%, fiind recomandate produsele degresate. Dei cuprinde toate grupele alimentare i asigur aderen bun, dieta bazat pe indexul glicemic nu a dovedit eficien pe termen lung mai mare dect celelalte tipuri de diet. Efectul pe riscul cardiovascular este ns favorabil. Dietele comerciale, sunt diverse tipuri de diet promovate ca fiind eficiente, uor i rapid de obinut, prin modificri mai mult sau mai puin radicale de compoziie. Exemplele sunt multiple i se extind pe o palet larg, de la supa de varz i pn la dietele bazate pe grupe sanguine. Ce au n comun aceste diete: - ofer meniuri rigide, care nu in cont de preferinele persoanei, - nu sunt bazate pe studii i dovezi, nu au fundament tiinific, - nu sunt asociate cu programe structurate de optimizare a stilului de 166
via i a comportamentului alimentar, - promoveaz diverse produse sau suplimente alimentare, ceea ce poate crete mult costurile, - dac determin reducere ponderal, aceasta este datorat de fapt reducerii aportului caloric global i nu modificrilor calitative, - fiind de cele mai multe ori unilaterale, nu asigur aportul tuturor grupelor alimentare, ceea ce crete riscul deficitelor n micronutrieni. Exist deci foarte multe motive ca aceste diete s nu suscite interesul pe care din pcate nc l au, nu doar datorit lipsei de eficien pe termen lung ci i datorit riscului de a induce dezechilibre metabolice, nutritive i tulburri de comportament alimentar, sau de a temporiza i amna o intervenie specializat. Dei nu se poate spune c exist dieta ideal sau o diet care s fie potrivit tuturor, eficiena pe termen lung a scderilor ponderale se bazeaz pe deficitul energetic global (realizat n principal pe seama lipidelor saturate) i pe modificri susinute ale comportamentului alimentar. La acestea, optimizarea stilului de via i meninerea activitii fizice sunt eseniale. 21.1.2. Activitatea fizic Reprezint principala modalitate de consum energetic, n plus este asociat cu certe beneficii asupra strii de sntate. Din punct de vedere al controlului ponderal, exerciiul fizic: [2, 21-23] - previne creterea n greutate, - faciliteaz reducerea esutului adipos cu meninerea sau creterea masei musculare, - reduce obezitatea abdominal i esutul adipos visceral, - reduce insulinorezistena, - poate atenua scderea metabolismului bazal indus de scderea ponderal, - crete tonusul psihic contribuind la ameliorarea calitii vieii, - mbuntete compliana la regimul alimentar i are o influen pozitiv asupra meninerii greutii pe termen lung, - mbuntete starea de bine i stima de sine, - reduce anxietatea i depresia. Exerciiul fizic nu poate susine singur reducerea ponderal. n absena unei diete corespunztoare, doar prin exerciiu fizic reducerea ponderal este 167
mic, de 1-2 kg. Dar, asocierea exerciiului fizic la diet poate produce o scdere ponderal i meninerea acesteia cu 20 % mai mult dect se obine doar prin diet, diferena fiind n medie de 4-5 kg. [2, 24] Tipuri de exerciiu fizic [2, 22, 23, 25-30] - exerciiile fizice aerobice, dinamice, ce cuprind largi grupe musculare (jogging, gimnastic, tenis, not), efectuate n mod constant (zilnic sau de 3-6 ori/sptmn) i de intensitate moderat, determin o reducere a greutii i masei adipoase, mbuntesc condiia fizic general i cardiovascular; - pentru reducerea insulinorezistenei i n mod specific a esutului adipos, poate fi nevoie i de perioade de efort fizic intens; - pentru a obine scdere ponderal este nevoie de un consum energetic de 1800-2500 kcal/spt, ceea ce corespunde cu efectuarea unei activiti fizice de intensitate moderat, aerobic, de 60-90 minute zilnic sau aproximativ 250 - 300 min/spt. Recomandrile anterioare de 150 250 min/spt. sunt n continuare valabile dei eficiena n reducerea ponderal nu este la fel de semnificativ; - exerciiul fizic poate fi efectuat n mai multe reprize de minim 10 minute/zi. Dat fiind faptul c practicarea regulat a unui sport nu este aplicabil la marea majoritate a persoanelor, se recomand mersul pe jos, n ritm rapid, zilnic, 30 60 minute, cu efecte foarte bune i aderen maxim. Prescrierea exerciiului fizic se face concomitent cu cea a dietei, n urma negocierii cu pacientul, n funcie de dorin i posibiliti. Trebuie descurajate activitile comportamentale sedentare i intensificate activitile zilnice (de ex. plimbarea sau mersul cu bicicleta n locul mainii, urcatul scrilor n locul folosirii ascensorului). Exerciiul fizic trebuie introdus treptat n stilul de via i intensificat progresiv, iar activitile trebuie alese astfel nct s poat fi susinute pe termen lung i relativ uor. [1] 21.1.3. Terapia comportamental [1, 31, 32] Terapia comportamental, sau cognitiv-comportamental (TCC), are ca obiective: - inducerea i susinerea motivaiei i aderenei la programul 168
intervenional, - gsirea de soluii pentru optimizarea stilului de via i atenuarea influenelor negative ale mediului, - formarea de deprinderi i aptitudini pentru decizii optime, - implementarea stilului de via sntos. Elementele TCC trebuie sa fac parte din abordarea nutriional de rutin sau trebuie incluse n cadrul unor programe structurate ce realizeaz baza interveniei de specialitate.[1] TCC poate fi realizat nu numai de psihologi acreditai, ci i de ctre membrii echipei medicale implicate n managementul clinic al obezitii, precum medici, dieteticieni, antrenai n acest sens. Exist ns situaii n care trebuie s se identifice cazurile n care elementele psihiatrice sau psihologice interfer semnificativ cu managementul de succes al obezitii (ex. depresie, anxietate), caz n care suportul i/sau tratamentul psihologic, ca parte integrant a managementului, va necesita intervenia unui specialist. Pot fi utile grupurile terapeutice i grupurile de tratament al obezitii. Interveniile cognitiv-comportamentale trebuie s fie individualizate. Abordarea cognitiv-comportamental este reprezentat de tehnici ce vizeaz ajutarea pacientului n scopul modificrii percepiei sale, precum i nelegerea gndurilor i ideilor referitoare la scderea ponderal, obezitatea i consecinele ei. Se adreseaz de asemenea comportamentelor ce necesit schimbare pentru succesul scderii ponderale i meninerii acesteia. [1, 2] Strategia de intervenie cognitiv-comportamental presupune urmtoarele tehnici: - automonitorizarea comportamentului alimentar; - controlul stimulilor; - evitarea situaiilor asociate cu consum crescut; - rezolvarea situaiilor de stres; - stabilirea de obiective clare; - orientare spre rezolvarea problemei; - susinerea modificrilor i a motivaiei; - prevenirea recderilor; - ntrirea respectului de sine i a sentimentului de eficien. Exist o serie de tehnici care stau la ndemna practicienilor i care s-au dovedit utile n meninerea aderenei i auto-controlul comportamentului alimentar: [1, 2, 33, 34] - abordare empatic i individualizat, cu evitarea catalogrilor, 169
imputrilor, remarcilor negative sau dimpotriv, a ncurajrii i promisiunilor excesive; - utilizarea jurnalului alimentar i de activitate fizic, ce permite o evaluare cantitativ i calitativ a dietei (a se lua n considerare i tendina de subraportare a aportului alimentar) i a consumului energetic; - recomandri specifice (Tabelul 21.3.); - asigurarea suportului familiei, implicarea acesteia n alimentaie i activitate fizic; - ncurajarea consumului de cereale, fibre, fructe, legume i substituia lactatelor i crnurilor bogate n grsimi cu cele cu coninut sczut de grsimi; - optimizarea somnului, care s-a dovedit a avea efecte pozitive suplimentare pe scderea ponderal.
Tabelul 21.3. Recomandri specifice pentru auto-controlul alimentar
Comportament alimentar
mncai ncet; mestecai suficient; punei tacmurile pe mas dup fiecare nghiitur; gndii-v la fiecare nghiitur; nu terminai mncarea lsat de copii; organizai i pregtii meniul zilnic; identificai factorii i situaiile asociate cu consum caloric crescut (tristee, plictiseal, depresie, srbtori, ieiri cu prietenii etc) i ncercai gsirea de soluii individualizate; facei diferena ntre foame i apetit. mncai n acelai loc (buctrie); de preferat ca toi membrii familiei s consume aceeai mncare; nu vizionai televizorul sau nu citii n timpul mesei; nu punei porii mari n farfurie; dup terminarea mesei, plecai de la mas; evitai mesele cu auto-servire.
Locul i atmosfera meselor
Procurarea hranei
facei o list de cumprturi pe care o respectai; nu cumprai mncare cnd suntei flmnzi; nu lsai la ndemn gustri hipercalorice (biscuii, chipsuri, ciocolat, prjituri, etc); pregtii i pstrai la ndemn (n frigider, cmar etc) legume i fructe ce pot fi consumate rapid ca i gustri.
170
Combinarea dietei cu activitatea fizic i terapia comportamental au dus la o reducere mai mare n greutate (4 kg) comparativ doar cu dieta. [2] 21.1.4. Farmacoterapia Ca n orice boal cronic, managementul clinic al obezitii include i farmacoterapie specific n asociere cu optimizarea stilului de via. Mult doritul magic bullet nu este nc disponibil i de altfel ar fi extrem de dificil de realizat, dat fiind etiopatogenia complex a obezitii. Medicaia ideal ar fi cea care pe lng eficiena pe termen lung este i uor disponibil i fr efecte adverse. n prezent, problematica farmacoterapiei obezitii, reprezentat de lipsa medicaiei ideale, este dublat de existena multor produse (medicamente, preparate, suplimente etc) care se pretind a fi ideale. De aceea este foarte important ca selecia medicaiei recomandate s se fac n funcie de dovezile tiinifice clare legate de eficiena i sigurana tratamentului, conform conceptului medicinii moderne bazate pe dovezi. Singurul reprezentant al farmacoterapiei controlului ponderal i comportamentului alimentar este reprezentat de orlistat, inhibitor de lipaz gastrointestinal. Relativ recent, sibutramina, inhibitor al recaptrii serotoninei i noradrenalinei la nivelul receptorilor postsinaptici, a fost exclus de pe pia de ctre Agenia European a Medicamentului, dup publicarea rezultatelor studiului SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial), n care s-a constatat o cretere a riscului cardiovascular comparativ cu placebo. [35] n Statele Unite ale Americii, sibutramina este nc utilizat, fiind ns contraindicat la persoanele cu risc cardiovascular crescut. Rezultatele finale ale studiului urmeaz s fie publicate i probabil decizia final se va lua n funcie de acestea. Agenia American de medicamente (Food and Drug Adminsitration) atrage ns atenia asupra multiplelor preparate aazis de plante, recomandate pentru slbire i eliberate fr prescripie, dar care pot conine cantii mari de sibutramin (uneori chiar mai mari dect n medicamentul original) genernd astfel efecte adverse ca urmare a utilizrii necontrolate. [36] Ghidurile internaionale includ farmacoterapia obezitii n managementul pe termen scurt i lung, la cei cu indice de mas corporal de peste 30 kg/m, fr ali factori de risc cardiovascular i de peste 27 kg/m la cei cu co-morbiditate prezent, cum este diabetul zaharat tip 2. (Tabelul 21.4.) 171
Tabelul 21.4. Stratificarea interveniei terapeutice n obezitate (dup [1])
IMC (kg/m2) 25.0-29.9 30.0-34.9 35.0-39.9 > 40.0
Circumferina abdominal (cm) Brbai <94 Femei < 80 OSV OSV OSV M OSV M Ch Brbai 94 Femei 80 OSV OSV M OSV M OSV M Ch
Prezen Comorbiditi OSV M OSV M OSV M Ch OSV M Ch
OSV = intervenie asupra stilului de via (diet i activitate fizic); M = medicaie ; Ch = chirurgie
ORLISTAT este un inhibitor non-sistemic, puternic i selectiv al lipazei gastrointestinale i pancreatice. Prin blocarea acestei enzime cu rol major n digestia grsimilor alimentare, se mpiedic hidroliza acestora, ceea ce duce astfel la eliminarea a aproximativ 30 % din grsimi, sub form nedigerat. Cantitatea de grsimi eliminate prin scaun depinde de cantitatea de lipide ingerate. Nu are efect inhibitor pe celelalte enzime intestinale, neafectnd hidroliza i absorbia carbohidrailor, proteinelor i fosfolipidelor. Nu s-au evideniat interaciuni cu alte medicamente frecvent utilizate de persoanele cu obezitate (antidiabetice orale, hipotensoare, statine, fibrai etc) sau cu alcoolul. Eficiena acestui medicament a fost dovedit n studii ce au inclus persoane cu obezitate cu sau fr diabet zaharat. Rezultatele acestor studii au demonstrat c orlistat:[37-50] - reduce greutatea n medie cu 5,4 kg (3,3 10,6 kg); - scade trigliceridele i LDL-colesterolul, independent de reducerea ponderal; - reduce esutul adipos intra-abdominal cu 44% mai mult dect n cazul aceleiai scderi ponderale obinute doar prin diet; - reduce cu 37 % progresia spre diabet zaharat tip 2, aa cum a fost demonstrat de XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects); - reduce tensiunea arterial i amelioreaz profilul lipidic (XENDOS) - reduce TNF-alfa, interleukin-6, lipemia postprandial; 172
amelioreaz steatoza hepatic; crete adiponectina; este eficient i sigur la adolesceni; este util n tulburrile de comportament alimentar, corectnd episoadele de binge eating; - amelioreaz profilul metabolic n sindromul ovarelor polichistice Utilizarea orlistat n doz de 3 x 120 mg/zi, la persoanele cu diabet zaharat tip 2, a demonstrat urmtoarele efecte: [39, 51-54] - reducerea ponderal se face pe seama masei grase, cu reducerea circumferinei abdominale i a IMC-ului; - o reducerea a greutii semnificativ mai mare de 2.8-3.2 kg fa de cei din grupul la care s-a administrat placebo i n medie cu 6 %, mai puin dect n cazul celor fr diabet zaharat; - reducerea semnificativ a glicemiei bazale i a hemoglobinei glicate A1c, independent de reducerea ponderal; - reducerea dozelor de sulfonilureice; - reducerea insulinemiei bazale; - creterea nivelului postprandial de GLP-1; - reducerea semnificativ a colesterolului total, a LDL-colesterolului i a raportului LDL/HDL-colesterol, a trigliceridelor; - consecutiv, reducerea riscului cardiovascular; - prevenirea sau ntrzierea progresiei alterrii toleranei la glucoz, prin scdere ponderal obinut sub tratament cu orlistat, 1 sau 2 ani de zile. Reaciile adverse asociate tratamentului cu orlistat sunt reprezentate de fenomene digestive (flatulen, tranzit intestinal accelerat, steatoree) care apar mai ales atunci cnd nu sunt respectate indicaiile de diet hipolipidic; n general frecvena lor scade dup 1-3 luni de tratament. Orlistat se administreaz la mesele principale, n cazul meselor fr coninut lipidic nu este necesar administrarea tabletei. Se prezint sub dou forme farmaceutice, de 120 mg (Xenical), utilizat n majoritatea studiilor i de 60 mg, (Alli). Doza de 60 mg orlistat are o eficien de reducere ponderal de peste 80% din doza de 120 mg i ofer cu 50% mai mult reducere ponderal dect doar prin diet. De asemenea are efect de reducere a adipozitii abdominale. [55-57] Dac dup 12 sptmni tratamentul medicamentos nu i-a dovedit 173
- - - -
eficiena, respectiv nu s-a obinut o reducere ponderal de minim 5%, se ntrerupe. Chiar dac ghidurile internaionale recente nu menioneaz dect orlistatul ca unic medicaie, ar putea fi menionat i combinaia efedrin/ cafein cu efect termogenetic. Exist date care atest faptul c aceast combinaie poate amplifica scderea ponderal, prin pierderea masei grase cu prezervarea celei musculare, creterea insulino-sensibilitii i reducerea lipogenezei. Reaciile adverse sunt nervozitate, agitaie, insomnie, creteri de tensiune arterial. Tratamentul farmacologic al obezitii suscit un interes deosebit, existnd multiple direcii de cercetare i molecule n testare. Foarte recent au fost prezentate date referitoare la eficiena combinaiei fentermin (supresor al apetitului) i topiramat (anticonvulsant) cu eliberare prelungit, care dup un an de utilizare a determinat o reducere cu 10% a greutii, concomitent cu reducerea tensiunii arteriale. [58] De asemenea, rezultate promitoare au fost obinute cu lorcaserin, agonist selectiv de receptor 5-HT2C, care a determinat o reducere ponderal suplimentar comparativ cu placebo, n condiiile n care nu au fost evideniate efecte adverse semnificative. [59, 60]. Alte medicamente aflate deja pe pia au fost deocamdat nregistrate doar pentru utilizarea n managementul diabetului zaharat tip 2. O serie de noi ageni sunt testai pentru efectul lor asupra mecanismelor de reglare a balanei energetice i a circuitelor periferice i centrale ce coordoneaz apetitul, metabolismul i lipogeneza (Tabelul 21.5. i 21.6.)
Tabelul 21.5. Medicaie cu aciune central (dup [59])
int NPY (neuropeptid Y) AgRP (agouti-related peptide) MCH (melaninconcentrating hormone) CCK (colecistokinin)
Mecanism aciune Y5-receptor antagonist AgRP inhibitor MCH-1-receptor antagonist
Status cercetare Faz II Faz II Faz I/II
CCK-A agonist selectiv
Studii terminate
174
GLP-1: - Exenatid - Exenatid cu aciune prelungit - Liraglutid - Sitagliptin - Vildagliptin - NN9924
- agonist de receptor GLP-1 rezistent la proteoliz - agonist de receptor GLP-1 rezistent la proteoliz - analog GLP-1 rezistent la proteoliz - DPP-IV inhibitor - DPP-IV inhibitor - analog GLP-1 rezistent la proteoliz, cu aciune prelungit Analog OXM cu aciune prelungit Intranasal active PYY Ghrelin inactivator Ghrelin antagonist Y2/Y4-receptor agonist Y4-receptor agonist selectiv Analog sintetic Leptin /amylin analog 5 HT2C agonist selectiv (lorcaserin) H3-receptor antagonist H1-receptor agonist/H3-receptor antagonist Norepinefrine- dopamine inhibitor recaptare / -opioid-receptor antagonist Norepinefrine-dopamine inhibitor recaptare / activator GABA-receptor
- utilizat DZ tip 2 - n aprobare DZ 2 - utilizat DZ tip 2 - utilizat DZ tip 2 - faz III - faz I
OXM (oxyntomodulin) PYY (peptid YY) Ghrelin Polipeptid pancreatic Amylin Leptin 5 HT 2c receptor Histamin H1/H3 receptor Sistemul noradrenergic, dopaminergic i opioid Sistemul noradrenergic, dopaminergic i GABA (ac gamaaminobutiric)
Preclinic Faz I/II Preclinic Faza I/II Aprobat DZ 2 Faza II Faza III Faza II
Faza III
Faza III
175
Tabelul 21.6. Medicaie cu aciune periferic (dup [59])
int Lipaza gastric/pancreatic (Cetilistat) Receptor adrenergic beta-3 Canale K-ATP (diazoxid) Angiogenez SIRT-1 (sirtuine)
Mecanism aciune Inhibitor de lipaze Agonist de receptor adrenergic beta-3 Deschiderea canalelor Inhibitor angiogenez/MMP inhibitor SIRT-1 activator
Status cercetare Faza III Faza II Faza II/III Faza II Faza II
Cercetri recente sunt orientate spre posibilitatea creterii esutului adipos brun, cu eficien crescut n termogenez. Utilizarea celulelor stem i creterea nivelului de COX-2 prin inginerie genetic ar putea fi metode ce genereaz esut adipos brun. Se consider c 50 gr esut adipos brun poate determina la un adult creterea consumului energetic cu 20%.[59] Nanotehnologia este o alt direcie spre care se orienteaz cercetarea tiinific, n sperana limitrii creterii ponderale. Prin nanotehnologie se urmrete obinerea unor alimente care s aib efect de reducere a riscului de obezitate sau cancer. [60] 21.1.5. Chirurgia bariatric n ultimii ani chirurgia bariatric a ctigat un loc important n managementul obezitii, fiind metoda cu rezultatele cele mai spectaculoase i de durat dar i cea mai costisitoare i nu ntotdeauna fr riscuri. La modul general, chirurgia bariatric are ca obiectiv modificarea aparatului digestiv astfel nct aportul alimentar s fie redus. Indicaiile chirurgiei bariatrice pentru aduli sunt:[61] IMC 40 kg/m2; IMC: 3540 kg/m2 cu co-morbiditi prezente care pot fi ameliorate sau tratate prin scdere ponderal semnificativ (diabet zaharat tip 2, boli cardio-respiratorii, disfuncie osteo-articular, disfuncie psihologic sever datorat obezitii); att IMC-ul actual ct i unul istoric de severitate pot fi criteriu de indicaie: 176
- scderea ponderal ca rezultat al unui tratament intensiv nu este o contraindicaie - la cei care au sczut ponderal cu terapie conservativ dar au tendina de rectig ponderal; la pacienii care nu au reuit s scad n greutate sau s se menin, n ciuda terapiei corect conduse; la cei care dovedesc aderen la tratament. n cazul copiilor indicaiile pentru chirurgia bariatric sunt:[61] IMC > 40 kg/m2 (sau 99.5 percentile pentru vrst) i cel puin o comorbiditate; cel puin 6 luni de program structurat de scdere ponderal ntr-un centru specializat; maturitatea scheletului; evaluare comprehensiv medical i psihologic pre-i post-operator; aderen la programul de tratament multidisciplinar; accesibilitate la un centru specializat (suport specializat pediatric, psiholog). Contraindicaiile chirurgiei bariatrice sunt:[61] absena implicrii ntr-un program anterior de management clinic; lipsa posibilitii de a participa intr-un program prelungit de management clinic; tulburri psihice, de personalitate, depresie; abuz de alcool, droguri; patologie asociat sever; lipsa posibilitilor de auto-ngrijire. Procedurile chirurgiei bariatrice pot fi clasificate n:[1, 61-63] intervenii restrictive ce limiteaz aportul caloric prin scderea dimensiunii i capacitii rezervorului gastric: - bandarea gastric vertical - gastric sleeve - inelul gastric - bandarea gastric ajustabil - by-pass gastric non-ajustabil Intervenii de limitare a absorbiei nutrienilor, caracterizate prin 177
scderea lungimii intestinului subire derivaie bilio-pancreatic; Intervenii combinate prin diverse tehnici chirurgicale; Se prefer interveniile efectuate laparoscopic. Eficiena chirurgiei bariatrice, att n termeni de reducere ponderal ct i de meninere pe termen lung, este dovedit n foarte multe studii, iar experiena deja acumulat confirm c acest tip de intervenie poate duce la remisia complet a diabetului zaharat tip 2. (Tabelul 21.7)
Tabelul 21.7. Eficiena chirurgiei bariatrice n tratamentul obezitii [2, 62, 64-69]
Parametru/condiie Greutate, IMC
Diabet zaharat tip 2
Control tensional Control lipidic Patologie osteoarticular Incontinen urinar Status psihoemoional, calitatea vieii Mortalitate
Eficien terapeutic - reduceri n greutate cu 50 - 75 % din excesul ponderal, cu meninere prelungit - reducerea greutii cu 50-80 % mai mult dect metodele conservative - reduceri ale IMC cu 8-10 puncte procentuale - IMC < 35 kg/m la 50 % dup 2 ani - 64% - 100% - ameliorare sau remisie a DZ 2 i sindromului metabolic - reducerea greutii cu 38-55 % mai mult dect metodele conservative - reducerea semnificativ a insulinorezistenei - reducerea sau dispariia necesarului de medicaie hipoglicemiant - ameliorarea/normalizarea parametrilor glicemici, lipidici, tensionali - prevenirea pe termen lung a dezvoltrii diabetului zaharat tip 2 - rezoluia hipertensiunii arteriale 70-90% - rezoluia hiperlipidemiei 50-60 % - rezoluie 70-90 % - rezoluie 80-90 % mbuntite semnificativ - mortalitatea general pe 10 ani este cu 25-40% mai mic comparativ cu cei care nu au avut intervenie chirurgical la acelai IMC - mortalitatea prin boli cardiovasculare este mai mic cu 49 % - mortalitatea prin cancer este mai mic cu 60 %, la 7 ani - risc redus comparativ cu beneficiile
Riscuri operatorii
178
Persoanele care sunt supuse unei intervenii de chirurgie bariatric trebuie s fie incluse ntr-un program structurat de evaluare, control i monitorizare, efectuat de o echip specializat, att preoperator ct i postoperator. Evaluarea i pregtirea pre-operatorie trebuie s cuprind:[61] evaluarea complet a strii de sntate i a strii de nutriie evaluarea motivaiei, aderenei, gradului de implicare i a posibilitilor de a urma un program structurat evaluare psihologic controlul comportamentului alimentar controlul co-morbiditii informare asupra beneficiilor, limitelor, riscurilor.

Urmrirea postoperatorie trebuie s vizeze:[61] evoluia ponderal evoluia co-morbiditii aderena la managementul clinic gradul de optimizare a stilului de via statusul metabolic i nutriional i eventualele suplimentri nutriionale. 21.1.6. Educaia terapeutic Este o metod obligatorie a managementului clinic, care asigur implicarea activ a persoanei cu obezitate. Optimizarea stilului de via, inducerea de cunotine, de noi atitudini i deprinderi, determinarea i meninerea motivaiei, se pot face doar prin educaie specific, sistematic i continu. [11, 34] n faza iniial, educaia terapeutic trebuie s cuprind: (1) informaii generale despre obezitate, riscurile i implicaiile multiple, n scopul motivrii i aderrii la programul terapeutic; (2) definirea obezitii ca boal cronic i necesitatea unei intervenii pe termen lung; (3) explicarea beneficiilor scderii n greutate, a principiilor i metodelor terapeutice. Educaia terapeutic propriu-zis va cuprinde noiuni teoretice i practice referitoare la metodele terapeutice (diet, activitate fizic, farmacoterapie) coninutul ei fiind adaptat i individualizat. n funcie de evoluie i necesiti, educaia va fi reluat i adaptat permanent.
179
21.1.7. Monitorizarea Contactul permanent al persoanei cu obezitate cu echipa medical este foarte important pentru succesul interveniei. Aceasta presupune o monitorizare frecvent, la nceput sptmnal sau la dou sptmni, ulterior la cteva luni, n funcie de evoluie. Obiectivele monitorizrii sunt: controlul evoluiei parametrilor antropometrici; verificarea aderenei la diet i exerciiu fizic; controlul celorlali factori de risc i ai co morbiditii; conducerea educaiei specifice n continuare; ajustarea, adaptarea, completarea recomandrilor; asigurarea suportului psihologic. 21.1.8. Evaluarea Se face periodic, n funcie de programul i termenele stabilite cu persoana cu obezitate. Are drept scop conducerea pe termen mediu i lung a managementului clinic, respectiv, oportunitatea i posibilitatea unui nou ciclu de scdere ponderal- meninere. 21.2. MENINEREA PONDERAL/PREVENIREA RECTIGULUI PONDERAL Controlul ponderal de durat implic nu doar reducerea ponderal, care, n general, se obine rapid, ci mai ales meninerea noii greuti pe o perioad ct mai lung. Frecvent ns, dup primele 6 luni de reducere ponderal, tendina este de rectig ponderal, aproximativ 3035% din greutatea pierdut fiind rectigat n primul an. Rectigul ponderal este progresiv, dup 5 ani se revine n general la greutatea de pornire, sau, cum frecvent se ntmpl, la o greutate mai mare dect cea iniial. Doar aproximativ 20% din persoanele care au avut o scdere ponderal de cel puin 10% i menin greutatea minim un an, ceea ce este considerat un succes terapeutic. [70] Asigurarea succesului terapeutic pe termen ndelungat presupune continuarea tratamentului i chiar intensificarea acestuia dup perioada de reducere ponderal. Metodologia terapeutic const n aplicarea metodelor TEME, adaptate la aceast perioad de meninere. Studiile efectuate pn n prezent ofer date limitate referitoare 180
la metodele de meninere i de prevenire ale rectigului ponderal. Efecte benefice asupra meninerii pe termen ndelungat au fost constatate n urmtoarele circumstane: [70-73] - realizarea obiectivelor realiste de scdere ponderal (10% din greutate), - aderen la activitatea fizic susinut, de peste 60 minute/zi, sau peste 200300 min/sptmn, sau 2500-3300 kcal consum energetic pe sptmn. Activitatea fizic este considerat ca fiind metoda esenial n meninerea reducerii ponderale, dat fiind c susine masa muscular, consumatoare de energie, menine deficitul caloric i mpiedic reducerea metabolismului bazal, - meninerea unei diete moderat hipocalorice, cu adaos de proteine, srac n grsimi. Este posibil o suplimentare caloric moderat, n condiiile n care intensitatea activitii fizice este meninut, - meninerea contactelor frecvente cu echipa medical (lunar sau chiar bilunar), - medicaie, inclusiv cafein la cei cu un consum mai mic de 300 mg/zi, - terapie comportamental, susinere motivaional, - auto-control i msurarea greutii zilnic, - consum de mic dejun, - diete mai puin variate, ceea ce scade riscul de aport caloric suplimentar, - evitarea consumului de alimente de tip fast-food, - timp redus sub 10 ore/spt de vizionare a televizorului. n cazul persoanelor care au reuit s menin pe termen lung (peste 5 ani) reducerea ponderal semnificativ (n medie de 30 kg), stilul de via a fost reprezentat de: - aport hipocaloric, hipolipidic, n medie de 1400 kcal, cu 24-29% lipide, - activitate fizic susinut, consumatoare n medie a 2800 kcal/spt.[74] Riscul pentru rectigul ponderal este determinat de interaciunea complex ntre factori fiziologici, psihologici i de mediu:[72] - lipsa de cunotine, pregtire insuficient att a personalului medical ct i a persoanei cu obezitate; - ntreruperea contactului cu echipa medical; - tendina ca dup o diet restrictiv s se consume alimente intens palatabile (dulci, srate, grase); 181
Se consider c cea mai mare provocare n managementul clinic al obezitii este meninerea eficienei pe termen ndelungat. Aceasta presupune n primul rnd adoptarea de ctre asistena medical, persoanele cu obezitate i publicul larg a conceptului c obezitatea este o boal cronic i extrem de complex care poate fi controlat doar prin programe intensive de durat i doar atta timp ct acestea sunt implementate.
Figura 21.1. Strategia general de management clinic al obezitii: ciclurile scdere ponderalmeninere [dup 11]
Abordare iniial - Primul ciclu "scdere ponderal - meninere": - Scdere ponderal - 5-10% - 3-6 luni - Meninerea noii greuti: - pe termen lung, sau - 6-9-12 luni, cu continuarea de noi cicluri "scdere ponderal - meninere"
- augmentarea n cazul obezitii a preferinelor i rspunsului senzorial la alimente cu coninut crescut de glucide i lipide, concomitent cu senzaia de foame; - aspecte fiziologice: reducerea adaptativ a ratei metabolice bazale de aproximativ 10-15% n condiiile restricionrii aportului caloric, modificri ale secreiei de catecolamine i ale funciei tiroidiene, creterea grelinei i a activitii lipoproteinlipazei, - aspecte psihologice: sentimentul inutilitii, insatisfacia legat de gradul reducerii ponderale, frecvent ntlnite atunci cnd sunt stabilite obiective nerealiste de reducere ponderal; - prezena mediului bogat n alimente de tip fast-food.
Abordare continu - Repetarea ciclurilor "scdere ponderal - meninere": - Scdere ponderal - 5-10% - 3-6 luni - Meninerea noii greuti: - pe termen lung, sau - 6-9-12 luni, cu continuarea de noi cicluri "scdere ponderal - meninere" Greutate int - greutatea optim individualizat: - cu risc minim - asigur calitate optim a vieii - poate fi meninut pe termen lung
182
21.3. METODE ALTERNATIVE N MANAGEMENTUL CLINIC AL OBEZITII Medicina alternativ a obezitii, reprezentat de suplimente etnobotanice sau acupunctur, a fost ntotdeauna n atenia publicului larg. Accesibilitatea nerestricionat, popularitatea i acceptarea mult mai uoar a acestor tratamente, comparativ cu programele structurate i farmacoterapia specific, fac din metodele alternative o abordare atractiv. Relativ puinele studii adresate evalurii eficienei acestor metode alternative nu au reuit ns s ofere date concludente. Raiunea utilizrii unor plante sau extracte de plante se bazeaz pe efectele pe care acestea se presupune c le au asupra termogenezei, apetitului, saietii, repartizrii energetice la nivel muscular i asigurrii distensiei gastrice. Cunotinele actuale referitoare la cele mai discutate metode alternative cu oarecare eficien sunt sumarizate n Tabelul 21.8.
Tabelul 21.8. Eficiena, mecanismele i sigurana metodelor alternative etno-botanice n terapia obezitii (dup [73])
Metod alternativ Cafein & efedrin Ceai verde/negru catechine Capsaicin
Mecanism presupus - anorexie - creterea termogenezei - stimularea esutului adipos brun, - creterea termogenezei - prevenia adipogenezei - inhibarea diferenierii preadipocitelor - stimularea apoptozei adipocitelor mature - creterea saietii i consumului energetic - datorit lipsei a 2 acizi grai eseniali pentru sinteza trigliceridelor, este oxidat n ficat fr a fi stocat n esutul adipos - inhib enzima care catalizeaz prima etap n sinteza acizilor grai
Eficien/nivel de eviden Bun studii clinice Redus Modest
Siguran Bun Foarte bun Foarte bun
1,3-Diacylglycerol compus suplimentat n uleiuri Garcinia cambogia
Bun studii clinice
Foarte bun
Modest studii clinice
Bun
183
Cissus quadrangularis
Bun studii clinice Modest studii clinice - crete sensibilitatea la insulin - aplicaii locale cu aminofilin ce stimuleaz lipoliza i reduce mrimea celulelor adipoase - creterea catecolaminelor i a saietii Ineficient studii clinice Modest studii clinice Efect cosmetic
Excelent Bun
Hoodia gordonii (metabolitul activ - glicozid steroidic P57) Cromium picolinat Calciu Unguente
Bun Excelent Excelent
L-Tyrozin Spirulina
Fibre alimentare Acupunctur
- reducerea apetitului - beneficii asupra factorilor de risc cardiovascular - supresia apetitului
Redus studii preclinice Tendin de reducere ponderal, dar rezultate neconcludente Bun studii clinice Bun studii clinice (1-4 kg pierdute suplimentar)
Excelent Bun
Excelent Bun
De menionat c eficiena prezentat la unele din metodele alternative este de fapt modest, nedepind reduceri ponderale de 5% din greutate. Studii extensive i bine conduse sunt necesare pentru a clarifica eficiena i oportunitatea utilizrii acestor metode alternative n managementul obezitii.

184
21.4. STRATIFICAREA RESPONSABILITILOR N MANAGEMENTUL CLINIC AL OBEZITII Abordarea n practic a persoanelor cu obezitate presupune existena unei reele de asisten medical bine format i informat asupra problematicii obezitii. Complexitatea patologiei determin o abordare multifactorial, continu, care se poate face doar n echip, format n jurul persoanei cu obezitate i compus din medicul de familie, specialistul nutriionist, dietetician i n funcie de necesiti psihologul, kinetoterapeutul i specialiti n patologiile asociate. Prevalena extrem de crescut a supragreutii, obezitii i evoluia progresiv, cu risc crescut de complicaii, impune o stratificare clar a interveniilor, i a sistemului de asisten medical, unde acestea s fie implementate. Aceast stratificare a interveniilor, a nivelului i responsabilitilor trebuie fcut n funcie de severitatea cazului, respectiv gradul de obezitate, durata i evoluia acesteia, prezena sau absena co-morbiditii i a complicaiilor. Colaborrile interdisciplinare sunt benefice chiar i n cazurile necomplicate i obligatorii n cazurile complexe. (Tabelul 21.9.)
Tabelul 21.9. Stadializarea i stratificarea interveniei i a responsabilitilor n managementul clinic al obezitii [76] StaTablou clinic diul
Intervenie Identificarea factorilor de risc pentru obezitate Educaie terapeutic Consiliere pentru optimizarea stilului de via Obiective: - prevenirea creterii ponderale - reducere ponderal moderat Monitorizare i evaluare periodic Investigarea tuturor FRCV Investigarea co-morbiditii Educaie terapeutic Consiliere intensificat pentru optimizarea stilului de via
Responsabiliti Asistena medical primar (medici de familie) Alte specialiti
1.
Supragreutate, Obezitate gr. I, Fr co-morbiditate Fr complicaii
2.
Obezitate Prezena FRCV la nivel borderline (HTA, IGT etc)
Asistena medical primar (medici de familie) Alte specialiti
185
Simptomatologie uoar/moderat (dispnee de efort, limitarea activitii fizice, dureri osteo-articulare ocazionale etc). Obezitate cu risc crescut prin comorbiditate i complicaii prezente (HTA, DZ 2, apnee de somn, patologie osteo-articular, anxietate, depresie etc) Limitare moderat a activitii cotidiene/ strii de bine Obezitate cu risc foarte crescut prin Patologie cardiovascular (infarct miocardic, insuficien cardiac, complicaii cronice ale diabetului zaharat, osteoartropatii invalidante, afectri psiho-emoionale, limitri funcionale severe, alterarea strii de bine Handicap sever determinat de obezitate i complicaiile sale
Obiective: - prevenirea creterii ponderale - reducere ponderal moderat Monitorizare i evaluare periodic Management clinic structurat de scdere ponderal-meninere: - diet, - activitate fizic, - terapie comportamental, - farmacoterapie, - chirurgie bariatric, Monitorizare frecvent Evaluare periodic Management clinic structurat i intensiv de scdere ponderal-meninere, cu aplicarea tuturor metodelor: - diet, - activitate fizic, - terapie comportamental, - farmacoterapie, - chirurgie bariatric, Monitorizare frecvent Evaluare periodic Managementul intensiv al co-morbiditii Management clinic intensiv al obezitii Intervenii paleative (terapia durerii, terapie ocupaional, suport psihologic). Asistena medical specializat: d i a b e t o l o g / n u t r iionist cardiolog, chirurg, dietetician psiholog/kinetoterapeut, alte specialiti n funcie de caz psihiatru kinetoterapeut, alte specialiti n funcie de caz Asistena medical specializat: d i a b e t o l o g / n u t r iionist cardiolog, chirurg, dietetician psiholog/psihiatru kinetoterapeut, alte specialiti n funcie de caz
Asistena medical specializat: diabetolog/nutriionist cardiolog, chirurg, dietetician psiholog/psihiatru kinetoterapeut, alte specialiti n funcie de caz
186
Referine:
1. Tsigos, C., et al., Management of obesity in adults: European clinical practice guidelines. Obes Facts, 2008. 1(2): p. 106-16. 2. S.I.G.N., Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity-A national clinical guideline 2010: p. 1-57. 3. Hancu N. and R. G., Sindromul X metabolic, in Diabetul zaharat, Nutriia, Bolile metabolice, Hncu N. and I.A. Veresiu, Editors. 1999, Editura Naional: Cluj-Napoca. p. 477-489. 4. Despres, J.P., I. Lemieux, and D. Prudhomme, Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ, 2001. 322(7288): p. 716-20. 5. Patel, A.A., D.M. Torres, and S.A. Harrison, Effect of weight loss on nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol, 2009. 43(10): p. 970-4. 6. de las Fuentes, L., et al., Effect of moderate diet-induced weight loss and weight regain on cardiovascular structure and function. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(25): p. 2376-81. 7. Blackburn, G., Effect of degree of weight loss on health benefits. Obes Res, 1995. 3 Suppl 2: p. 211s-216s. 8. Esposito, K., et al., Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. JAMA, 2003. 289(14): p. 1799-804. 9. Pasanisi, F., et al., Benefits of sustained moderate weight loss in obesity. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2001. 11(6): p. 401-6. 10. Taegtmeyer, H., et al., Early benefits from weight-loss surgery. J Am Coll Cardiol. 55(16): p. 1754. 11. Hancu, N., Recomandri pentru Managementul obezitii i supraponderii la aduli. Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie, Boli metabolice, 2001. 2(supliment 1). 12. Angela P. Makris, Gary D. Foster, and A. Astrup, Diet Composition and Weight Loss, in Handbook of Obesity G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New-York. p. 269-291. 13. Logue, J., et al., Management of obesity: summary of SIGN guideline. BMJ. 340: p. c154. 14. Roman, G., Obezitatea in Diabetul zaharat, Nutriia, Bolile metabolice Hncu N. and V. I.A., Editors. 1999, ECHINOX: Cluj-Napoca p. 147-169. 15. Essah, P.A., et al., Effect of weight loss by a low-fat diet and a low-carbohydrate diet on peptide YY levels. Int J Obes (Lond), 2010. 16. Makris A.P. and F. G.D., Diet Composition and Weight Loss, in Handbook of OBESITY. Clinical Applications, G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New York. p. 269-291.
187
17. Martinez, J.A., et al., Genotype-dependent response to energy-restricted diets in obese subjects: towards personalized nutrition. Asia Pac J Clin Nutr, 2008. 17 Suppl 1: p. 119-22. 18. Ford, H. and G. Frost, Glycaemic index, appetite and body weight. Proc Nutr Soc, 2010. 69(2): p. 199-203. 19. Krebs, N.F., et al., Efficacy and Safety of a High Protein, Low Carbohydrate Diet for Weight Loss in Severely Obese Adolescents. J Pediatr, 2010. 20. Klemsdal, T.O., et al., Effects of a low glycemic load diet versus a low-fat diet in subjects with and without the metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009. 20(3): p. 195-201. 21. Donnelly, J.E., et al., American College of Sports Medicine Position Stand. Appropriate physical activity intervention strategies for weight loss and prevention of weight regain for adults. Med Sci Sports Exerc, 2009. 41(2): p. 459-71. 22. Kumanyika, S.K., et al., Population-based prevention of obesity: the need for comprehensive promotion of healthful eating, physical activity, and energy balance: a scientific statement from American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, Interdisciplinary Committee for Prevention (formerly the expert panel on population and prevention science). Circulation, 2008. 118(4): p. 428-64. 23. Bairey Merz, C.N., et al., ACCF/AHA/ACP 2009 competence and training statement: a curriculum on prevention of cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/American College of Physicians Task Force on Competence and Training (Writing Committee to Develop a Competence and Training Statement on Prevention of Cardiovascular Disease): developed in collaboration with the American Academy of Neurology; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; American College of Preventive Medicine; American College of Sports Medicine; American Diabetes Association; American Society of Hypertension; Association of Black Cardiologists; Centers for Disease Control and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; National Lipid Association; and Preventive Cardiovascular Nurses Association. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(14): p. 1336-63. 24. Curioni, C.C. and P.M. Lourenco, Long-term weight loss after diet and exercise: a systematic review. Int J Obes (Lond), 2005. 29(10): p. 1168-74. 25. Chodzko-Zajko, W.J., et al., American College of Sports Medicine position stand. Exercise and physical activity for older adults. Med Sci Sports Exerc, 2009. 41(7): p. 1510-30. 26. Donald M. Lloyd-Jones, Y.H., Darwin Labarthe, Dariush Mozaffarian, Defining and Setting National Goals for Cardiovascular Health Promotion and Disease Reduction The American Heart Associations Strategic Impact Goal Through 2020 and beyond. Circulation 2010. 121: p. 586-613.
188
27. Oja, P., et al., Physical activity recommendations for health: what should Europe do? BMC Public Health, 2010. 10: p. 10. 28. Westcott, W.L., et al., Prescribing physical activity: applying the ACSM protocols for exercise type, intensity, and duration across 3 training frequencies. Phys Sportsmed, 2009. 37(2): p. 51-8. 29. Redberg, R.F., et al., ACCF/AHA 2009 performance measures for primary prevention of cardiovascular disease in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Performance Measures (Writing Committee to Develop Performance Measures for Primary Prevention of Cardiovascular Disease) developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; and Preventive Cardiovascular Nurses Association: endorsed by the American College of Preventive Medicine, American College of Sports Medicine, and Society for Womens Health Research. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(14): p. 1364-405. 30. Donnelly, J.E., for American College of Sports Medicine. Appropriate Physical Activity Intervention Strategies for Weight Loss and Prevention of Weight Regain for Adults. Med Sci Sports Exerc. , 2009. 41(2):: p. 459-71. 31. Van Dorsten, B. and E.M. Lindley, Cognitive and behavioral approaches in the treatment of obesity. Endocrinol Metab Clin North Am, 2008. 37(4): p. 905-22. 32. Wisotsky, W. and C. Swencionis, Cognitive-behavioral approaches in the management of obesity. Adolesc Med, 2003. 14(1): p. 37-48. 33. Fransen, G.A., et al., The development of a minimal intervention strategy to address overweight and obesity in adult primary care patients in The Netherlands. Fam Pract, 2008. 25 Suppl 1: p. i112-5. 34. Roman, G., Educaia structurat n Sindromul metabolic 2003, Universitatea Iuliu Haieganu: Cluj-Napoca. 35. (2010) European Medicines Agency Questions and answers on the suspension of medicines containing sibutramine 36. F.D.A. (2009) FDA Warns Consumers Against Dietary Supplement Containing Undeclared Drug. 37. Mittendorfer B, Ostlund RE, Patterson BW, Klein S. Orlistat inhibits dietary cholesterol absorption. Obes Res. 2001;9(10):599-604. . 38. Coutinho, W., The first decade of sibutramine and orlistat: a reappraisal of their expanding roles in the treatment of obesity and associated conditions. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2009. 53(2): p. 262-70. 39. Sjostrom I., Rissanen A., Andersen I. et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat
189
for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet, 1998,352:167-172. 40. Tiikkainen M, Bergholm R, Rissanen A, Aro A, Salminen I, Tamminen M, et al. Effects of equal weight loss with orlistat and placebo on body fat and serum fatty acid composition and insulin resistance in obese women. Am J Clin Nutr. 2004;79(1):22-30. 41. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004;27(1):155-61. 42. Sutera PM, Marmiera G, Veya-Linderb C, Hanselerc E, Lentzb J, Vettera W, et al. Effect of orlistat on postprandial lipemia, NMR lipoprotein subclass profiles and particle size. Atherosclerosis. 2005;180(1):127-35. 43. Hsieh CJ, Wang PW, Liu RT, Tung SC, Chien WY, Chen JF, et al. Orlistat for obesity: benefits beyond weight loss. Diabetes Res Clin Pract. 2005;67(1):78-83. 44. Grilo CM, Masheb RM, Salant SL. Cognitive behavioral therapy guided self-help and orlistat for the treatment of binge eating disorder: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Biol Psychiatry. 2005;57(10):1193-201. 45. Golay A, Laurent-Jaccard A, Habicht F, Gachoud JP, Chabloz M, Kammer A, et al. Effect of orlistat in obese patients with binge eating disorder. Obes Res. 2005;13(10):1701-8. 46. Panidis D, Farmakiotis D, Rousso D, Kourtis A, Katsikis I, Krassas G. Obesity, weight loss, and the polycystic ovary syndrome: effect of treatment with diet and orlistat for 24 weeks on insulin resistance and androgen levels. Fertil Steril. 2008;89(4):899-906. 47. OMeara S, Riemsma R, Shirran L, Mather L, ter Riet G. A systematic review of the clinical effectiveness of orlistat used for the management of obesity. Obes Rev. 2004;5(1):51-68. . 48. Hutton B, Fergusson D. Changes in body weight and serum lipid profile in obese patients treated with orlistat in addition to a hypocaloric diet: a systematic review of randomized clinical trials. Am J Clin Nutr. 2004;80(6):1461-8. . 49. Sjostrom, L., Analysis of the XENDOS study (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects). Endocr Pract, 2006. 12 Suppl 1: p. 31-3. 50. Holt, R., Orlistat reduces features of the metabolic syndrome: the XENDOS study. Diabetes Obes Metab, 2003. 5(5): p. 356. 51. Hollander P., Elbein S. i colab. Role of orlistat in the tratment of obese patients with type 2 diabetes: a 1-year randomized double-blind study. Diabetes Care, 1998,21 (8). 52. Heymsfield S.B., Segal K.R., Hauptman J. et al. Changes in effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch. Intern. Med., 2000, 160:1361-1369. 53. David E. Kelley, Lewis H. Kuller, Therese M. McKolanis, Patricia Harper, Juliet Mancino,
190
and Satish Kalhan Effects of Moderate Weight Loss and Orlistat on Insulin Resistance, Regional Adiposity, and Fatty Acids in Type 2 Diabetes Diabetes Care, 2004, 27: 33-40. 54. Damci T, Yalin S, Balci H, Osar Z, Korugan U, Ozyazer M, et al. Orlistat augments postprandial increases in glucagon-like peptide 1 in obese type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2004;27(5):1077-80. 55. Beaver J, Bell JD, Thomas EL et al. Orlistat 60 mg in conjunction with diet provides significant reduction in visceral adipose tissue. Poster presented at: 1st International Congress on Abdominal Obesity, 2009, Hong Kong. 56. Greenway F, Smith SR, Murray K et al. Orlistat 60 mg demonstrates a significant reduction in visceral adipose tissue at 24 weeks compared with placebo. Poster presented at: 1st International Congress on Abdominal Obesity, 2009, Hong Kong. 57. GSK, alli Product Label. GlaxoSmithKline Consumer Health. www.allihcp.com/ alliClinicalEvidence.aspx. 58. Nainggolan, L., New Weight-Loss Drug Combo on the Horizon. Medscape 2010. 59. Smith, S.R., et al., Multicenter, Placebo-Controlled Trial of Lorcaserin for Weight Management. N Engl J Med. 363(3): p. 245-256. 60. Astrup, A., Drug Management of Obesity -- Efficacy versus Safety. N Engl J Med. 363(3): p. 288-90. 61. Valentino, M.A., J.E. Lin, and S.A. Waldman, Central and peripheral molecular targets for antiobesity pharmacotherapy. Clin Pharmacol Ther, 2010. 87(6): p. 652-62. 62. Huang, Q., H. Yu, and Q. Ru, Bioavailability and delivery of nutraceuticals using nanotechnology. J Food Sci. 75(1): p. R50-7. 63. Fried, M., et al., Interdisciplinary European Guidelines on Surgery of Severe Obesity. Obes Facts, 2008. 1(1): p. 52-59. 64. Abbatini, F., et al., Long-term effects of laparoscopic sleeve gastrectomy, gastric bypass, and adjustable gastric banding on type 2 diabetes. Surg Endosc. 24(5): p. 1005-10. 65. Rubino, F., et al., The Diabetes Surgery Summit consensus conference: recommendations for the evaluation and use of gastrointestinal surgery to treat type 2 diabetes mellitus. Ann Surg. 251(3): p. 399-405. 66. Blackburn, G.L., S.B. Wollner, and D.B. Jones, Bariatric Surgery as Treatment for Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep, 2010. 67. Sjostrom, L., et al., Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective, controlled intervention trial. Lancet Oncol, 2009. 10(7): p. 653-62. 68. Sjostrom, L., Bariatric surgery and reduction in morbidity and mortality: experiences from the SOS study. Int J Obes (Lond), 2008. 32 Suppl 7: p. S93-7.
191
69. Karlsson, J., et al., Ten-year trends in health-related quality of life after surgical and conventional treatment for severe obesity: the SOS intervention study. Int J Obes (Lond), 2007. 31(8): p. 1248-61. 70. Basdevant, A., et al., A nationwide survey on bariatric surgery in France: two years prospective follow-up. Obes Surg, 2007. 17(1): p. 39-44. 71. Picot J., et al., The clinical effectiveness and costeffectiveness of bariatric (weight loss) surgery for obesity: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2009. 13(41): p. 1-77. 72. Turk, M.W., et al., Randomized clinical trials of weight loss maintenance: a review. J Cardiovasc Nurs, 2009. 24(1): p. 58-80. 73. Wing, R.R., Behavioral Approaches to the Treatment of Obesity, in Handbook of Obesity, G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New York. p. 227-249. 74. Michael G. Perri, John P. Foreyt, and S.D. Anton, Preventing Weight Regain After Weight Loss, in Handbook of Obesity George A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New-York. p. 249-269. 75. Church, T., Exercise and Weight Management, in Handbook of Obesity G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New-York. p. 291-303. 76. Commission of the European Communities. A Strategy for Europe on Nutrition, Overweight and Obesity related health issues (research report). Brussels: European Commission, 2007. Report No. 279. 77. Greenway F. and D. Heber, Herbal and Alternative Approaches to Obesity, in Handbook of Obesity George A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: NewYork. p. 425-453. 78. Sharma, A.M. and R.F. Kushner, A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes (Lond), 2009. 33(3): p. 289-95.
192
Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditilor
22. MANAGEMENTUL CLINIC AL COMPLICAIILOR I COMORBIDITILOR

Cornelia Bala
Complicaiile i comorbiditile obezitii includ domenii extrem de diverse ale patologiei. Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditii presupune dou aspecte: (1) controlul ponderal, care are efecte favorabile asupra controlului complicaiilor i comorbiditii (detalii n capitolul 23- Eficien, beneficii, riscuri i dificulti n controlul ponderal). Este o msur obligatorie i esenial n managementul oricrei complicaii a obezitii. (2) managementul specific al fiecrei complicaii, ceea ce presupune o colaborare interdisciplinar cu o sfer larg de specialiti medicochirurgicale. Managementul specific al complicaiilor obezitii se face dup principiile comune tratamentului patologiilor respective; n unele situaii, exist recomandri specifice pentru pacienii cu obezitate.
Cuprins
22.1. Introducere 22.2. Principii ale managementului clinic al complicaiilor i comorbiditii asociate obezitii 22.3. Concluzii
193
22.1. INTRODUCERE Complicaiile i comorbiditile obezitii includ domenii extrem de diverse ale patologiei, aa cum rezult din capitolul 18. Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditii presupune dou aspecte: (1) controlul ponderal, care are efecte favorabile asupra controlului complicaiilor i comorbiditii (detalii n capitolul 18). Este o msur obligatorie i esenial n managementul oricrei complicaii a obezitii. (2) managementul specific al fiecrei complicaii, ceea ce presupune o colaborare interdisciplinar cu o sfer larg de specialiti medicochirurgicale. 22.2. PRINCIPII ALE MANAGEMENTULUI CLINIC AL COMPLICAIILOR I COMORBIDITII ASOCIATE OBEZITII n tabelul 22.1. sunt prezentate succint principiile managementului clinic al complicaiilor i comorbiditilor obezitii, cu sublinierea, acolo unde acestea exist, a unor recomandri specifice pentru persoanele cu obezitate.
Tabelul 22.1. Principiile managementului clinic al complicaiilor i comorbiditilor obezitii
Complicaia/ comorbiditatea Complicaii metabolice Insulinorezisten, sindrom metabolic
Principii de management clinic
Nu exist recomandri specifice de tratament al insulinorezistenei per se (cu excepia optimizrii stilului de via), ci doar al comorbiditilor pe care aceasta le determin si care sunt frecvent incluse n sindromul metabolic (detalii n capitolul 43). Exist dou clase de medicamente cu aciune favorabil asupra insulinorezistenei- tiazolidindionele i metforminul. Utilizarea lor este restrns n prezent la tratamentul antihiperglicemiant din diabetul zaharat tip 2; metforminul este indicat i n prevenia diabetului zaharat tip 2 la anumite subgrupuri cu risc crescut [14]. Tratamentul diabetului zaharat tip 2 se face conform ghidurilor n vigoare.
194
Clasele terapeutice utilizate n tratamentul DZ tip 2 au efecte diferite asupra statusului ponderal. Medicaia cu efect ponderal neutru/favorabil: metformin, inhibitori de DPP-IV, analogi de GLP-1, inhibitorii de -glucozidaz, analogii de insulin [5]. Tiazolidindionele- sunt asociate cu creterea greutii corporale cu 2-3 kg pentru fiecare reducere cu 1% a A1c; creterea greutii se asociaz cu redistribuirea esutului adipos de la nivel visceral spre esutul adipos subcutanat superficial i profund, efecte care, per ansamblu, sunt benefice pentru scderea riscului cardiovascular (RCV) [6]. Detalii legate de tratamentul diabetului zaharat tip 2 vor fi prezentate n Partea a 7-a- Diabetul zaharat. Dislipidemia aterogen (trigliceride 150 mg/dL, LDL mici i HDL colesterol< 40 mg/dL) este frecvent asociat obezitii, mai ales n cadrul sindromului metabolic. Se recomand o strategie n trei trepte [1]: (1) atingerea intei de LDL-colesterol (care se stabilete n funcie de riscul cardiovascular) (2) managementul obezitii i combaterea sedentarismului (3) farmacoterapia dislipidemiei aterogene (frecvent este necesar asocierea statine-fibrai) Detalii asupra managementului dislipidemiei aterogene n capitolul 98. Hiperuricemia asimptomatic nu are indicaii de tratament farmacologic. Se vor aplica msuri de optimizarea a stilului de via, control ponderal [7]. Tratament specific al hiperuricemiei cnd se asociaz cu manifestri articulare (gut), urolitiaz, tofi [7, 8]: allopurinol (inhibitor al sintezei de acid uric)- de prim intenie probenecid sau benzbromarone (uricozurice)- n caz de intoleran la allopurinol i clearence la creatinin >60 ml/ min febuxostat (inhibitor selectiv de xantin-oxidaz)- n caz de ineficien a allopurinolului la doza maxim tolerat Obiectivul tratamentului: acid uric< 6 mg/dL (pe perioade scurte la pacieni cu forme severe de gut sau tofi invalidani se recomand acid uric < 4 mg/dL)
Dislipidemie
Hiperuricemie, gut
195
Tratamentul manifestrilor artritei gutoase [7-9]: atacul acut: antiinflamatorii nesteroidiene, glucocorticoizi, colchicin; antagoniti de receptori de interleukina-1: anakinra i rilonacept (pentru cazuri refractare, indicaie off-label) profilaxia atacurilor de gut: doze mici de colchicin Nu exist recomandri specifice de tratament antiinflamator la pacienii cu obezitate. Se vor urmri indicaiile de tratament cu aspirin i/sau clopidogrel din prevenia cardiovascular primar i secundar [10]. Tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienii cu obezitate se va face conform ghidurilor n vigoare [11]. La pacienii cu sindrom metabolic [12]: tratamentul se va iniia la valori ale TA > 130/85 mmHg; inta terapeutic< 130/80 mmHg se recomand ca prim linie medicaia antihipertensiv care nu crete riscul de diabet zaharat (inhibitorii enzimei de conversie sau blocanii ai receptorilor de angiotensin) linia a doua- blocani de calciu sau betablocante cu efect vasodilatator; se vor evita diureticele tiazidice n monoterapie sau doze mari; betablocantele dac nu exist indicaii specifice; combinaia tiazide-betablocante moxonidina, antihipertensiv cu aciune central- agonist de receptor de imidazolin, a demonstrat efecte favorabile la pacienii cu obezitate prin reducerea hiperactivitii sistemului nervos simpatic, dar evidenele sunt nc limitate [13]. Management conform ghidurilor n vigoare. Management conform ghidurilor n vigoare. Mai multe studii longitudinale au gsit o corelaie invers ntre IMC i mortalitate la pacienii cu insuficien cardiac (fenomen numit paradoxul obezitii) care sugereaz c obezitatea la pacienii cu insuficien cardiac ar avea efect protector. Detalii au fost prezentate n capitolul 18- Riscurile obezitii, complicaii, comorbiditate Management conform ghidurilor n vigoare.
Inflamaie subclinic
Boli cardiovasculare Hipertensiune
Boal coronarian Insuficien cardiac congestiv
Accident vascular cerebral
196
Tromboembolism venos
Management conform ghidurilor n vigoare. n profilaxia tromboembolismului venos, un indice de mas corporal 30 kg/m2 este considerat ca factor de risc i are indicaii de profilaxie cu heparin sc independent de prezena altor factori de risc la [14]: pacieni imobilizai pe o perioad de peste 3 zile sau n caz de proceduri chirurgicale cu anestezie general i durat peste 90 minute (sau peste 60 minute dac intervenia este la nivel pelvian sau la nivelul membrelor inferioare) Conform ghidurilor. n funcie de nivelul de control al simptomelor, exist cinci trepte de tratament al astmului. n treapta a 5-a se recomand glucocorticoizi orali n doza minim eficient, situaie n care pacienii trebuie monitorizai atent pentru efecte adverse (care includ creterea n greutate, diabet, hipertensiune, osteoporoz, etc) [15]. Management conform ghidurilor. Unele stadii necesit corticoterapie oral. Principiile managementului sunt reprezentate de urmtoarele msuri [16]: (1) Ventilaia pe masc cu presiune pozitiv (CPAP- continuous pozitive airways pressure) sau ventilaie de tip bi-level (BiPAP) n timpul somnului. (2) Oxigenoterapie pe termen lung (> 18 ore/zi) asociat la CPAP sau BiPAP la pacienii cu hipoxemie permanent. (3) Controlul comorbiditilor (n special insuficiena cardiac i alte cauze de sindrom edematos). (4) Alte intervenii (cu evidene restrnse): acetazolamid (la pacieni cu respiraie periodic sau apnee de tip central) medroxiprogesteron (la femei cu sindrom de hipoventilaie, are efect de stimulare a respiraiei) modafinil (pentru somnolena diurn necontrolat cu CPAP) traheotomie (cazuri care nu rspund la terapiile medicale i care dezvolt cord pulmonar i aritmii severe nocturne) Tratament specific localizrii i formei anatomopatologice Tratament medicamentos decontracturante) Artroplastie n cazuri severe. specific (antiinflamatorii,
Boli respiratorii Astm
Bronhopneumopatie cronic obstructiv Sindrom de apnee n somn de tip obstructiv Sindrom de hipoventilaie (sindrom Pickwick)
Cancere Patologie osteoarticular
197
Gastrointestinale Litiaza biliar
Tratamentul litiazei biliare se face conform recomandrilor generale. Precauii [17]: Scderea rapid n greutate este asociat cu risc mai mare de formare a calculilor. Ciclurile repetate de scdere ponderal predispun la formarea de calculi. Prevenia litiazei biliare la pacienii cu obezitate [17]: Screeningul pentru litiaza biliar nainte de programul de reducere ponderal Colecistectomia profilactic concomitent cu chirurgia bariatric; nu este recomandat n cazul dietelor hipocalorice Administrarea de acizi biliari (acid ursodezoxicolic) n timpul scderii ponderale (prin diet sau chirurgie bariatric)
Steatoz hepatic sau steatohepatit nonalcoolic (ficatul gras nonalcoolic)
Obiectivele tratamentului sunt [18]: Ameliorarea parametrilor biochimici i histologici hepatici Controlul tuturor componentelor sindromului metabolic asociate ficatului gras non-alcoolic: control ponderal, glicemic, lipidic, tensional Metode [18]: Optimizarea stilului de via Farmacoterapia obezitii Chirurgia bariatric Reducerea insulinorezistenei: metformin, tiazolidindione Terapia hipoglicemiant (metformin, tiazolidindione), hipolipemiant, hipotensoare. Tratament conform recomandrilor generale (antisecretorii, prokinetice) Scderea n greutate are efecte de reglare a ciclurilor menstruale i normalizarea hormonilor sexuali, cu ameliorarea fertilitii [19]. Medicaie de inducere a ovulaiei (clomifen citrat, urmat de gonadotropine n doze mici) [20]. Metformin la femeile cu scderea toleranei la glucoz/ insulinorezisten. Nu este recomandat de rutin pentru inducerea ovulaiei la femeile cu SOPC [20]. Msuri generale [19, 21, 22]: Sfat preconcepional, includerea ntr-un program de management ponderal nainte de sarcin
Reflux gastroesofagian Infertilitate Sindromul ovarelor polichistice (SOPC)
Tulburri ale funciei de reproducere
Complicaii maternofetale n sarcin
198
Monitorizarea i limitarea creterii ponderale n cursul sarcinii (7 kg n caz de obezitate preconcepional, 7-11 kg n caz de suprapondere) Monitorizarea frecvent pentru screening-ul complicaiilor sarcinii Management ponderal pe termen lung post-partum
Tratamentul specific al complicaiilor (eclampsie, diabet gestaional, complicaii fetale) conform recomandrilor generale Alte complicaii Complicaii anestezice Evaluarea preoperatorie a comorbiditilor, n special cele cardio-respiratorii Monitorizare atent intra- i post-operatorie cu tratamentul prompt al complicaiilor acute Utilizare de CPAP post-operator la pacienii cu apnee de somn de tip obstructiv [23]. Tratament stomatologic i chirurgical. Tratament conform recomandrilor generale. Terapie comportamental, psihoterapie. Tratamentul depresiei (cnd este cazul). Unele antidepresive sunt asociate cu cretere n greutate (amitriptilina, nortriptilina, imipramina, mitrazepina, paroxetina) i ar trebui evitate la persoanele cu obezitate. Alternative de antidepresive care nu cresc greutatea: protriptilina, bupropion, nefazadona, fluoxetina, sertalina. La bupropion i sertalin exist date c sunt asociate chiar cu reducerea greutii [24].
Boal periodontal Boala cronic de rinichi Consecine psihologice i sociale
DPP-IV, dipeptidil-peptidaza 4
22.3 CONCLUZII Cadrul 22.1. Managementul complicaiilor i comorbiditii obezitii este extrem de complex, implicnd o larg palet de specialiti medico-chirurgicale, care ideal ar trebui s fac parte dintr-o echip multidisciplinar de ngrijire a pacientului cu obezitate i complicaii/comorbiditi. Managementul ponderal este o component obligatorie i esenial n tratamentul complicaiilor cronice, cu beneficii semnificative asupra morbiditii prin suprapondere/obezitate. 199
Referine:
1. Grundy SM. Prevention and Management of Dyslipidemia and the Metabolic Syndrome in Obese Patients. In Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity : clinical applications 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 469-484 2. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. Diabetic Medicine 2007; 24:451-463 3. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo, et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care 2007;30:753759 4. Paulweber B, Valnsi P, Lindstrom J, et al. For the Writing Group, on behalf of the IMAGE Study Group. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42(Suppl.1):S3-S36 5. Roman G. Farmacoterapia controlului ponderal i a comportamentului alimentar. In Hancu N, Roman G, Vereiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat, Editura Echinox Cluj-Napoca; 2008. p.365-375 6. Cerghizan A, Ni C. Tiazolidindionele. In Hancu N, Roman G, Vereiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat, Editura Echinox Cluj-Napoca; 2008. p.137-156 7. Tausche AK, Jansen TL, Schrder HE, et al. Gout--current diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2009;106:549-555. 8. Terkeltaub R. Update on gout: new therapeutic strategies and options. Nature Reviews Rheumatology 2010;6:30-38 9. Terkeltaub RA. Colchicine Update: 2008. Semin. Arthritis Rheum. 2008;38:411419 10. Fourth Joint Task Force of the European Socety of Cardiology and Other Societies n Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines On Cardiovascular Disease Prevention- Executive Summary. Eur J Card Prev Rehab 2007;14:E1-E40 11. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and European Socety of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2007;28:1462-1536 12. Josep Redon, Renata Cifkova, Stephane Laurent, et al., on behalf of the Scientific Council of the European Society of Hypertension. The metabolic syndrome in hypertension: European society of hypertension position statement. Journal of Hypertension 2008, 26:18911900 13. Abellan J, et al. Efficacy of moxonidine in the treatment of hypertension in obese, noncontrolled hypertension in obese, noncontrolled hypertensive patients. Kidney Int 2005; 67(Suppl 93): S20S24.
200
14. National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous thromboembolism: Reducing the risk [quick guide]. January 2010. Available at http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/ CG92QuickRefGuide%20LR%20FINAL.pdf 15. GINA Pocket Guide for Asthma Management and Prevention 2009 available at http:// www.ginasthma.com 16. Subramanian S, Strohl KP. Obesity and pulmonary function. In Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 935-952 17. Yang H, Petersen GM, Roth MP, et al. Risk factors for gallstone formation during rapid weight loss. Dig Dis Sci 1992;37:912-918 18. Fodor A, Hncu N. Farmacoterapia ficatului gras non-alcoolic. n Hncu N, Roman G, Vereiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat, Echinox Cluj-Napoca, 2008. p.455-469 19. Rssner S. Obesity, pregnancy and infertility. n Bray GA, Bouchard C. Handbook of obesity. Etiology and pathophysiology. Second Edition, Informa Healthcare New York 2007:967-982 20. Bouchard P. Treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Ann Endocrinol (Paris). 2010, Doi : 10.1016/j.ando.2010.03.006 21. Arendas K, Qiu Q, Gruslin AJ. Obesity in pregnancy: pre-conceptional to postpartum consequences. Obstet Gynaecol Can. 2008;30:477-88. 22. Galtier F, Raingeard I, Renard E, et al. Optimizing the outcome of pregnancy in obese women: from pregestational to long-term management. Diabetes Metab. 2008;34(1):19-25. 23. Nasraway SA Jr, Albert M, Donnelly AM, et al. Morbid obesity is an independent determinant of death among surgical critically ill patients. Crit Care Med. 2006;34:964-70 24. Schwartz TL, Nihalani N, Jindal S, et al. Psychiatric medication-induced obesity: a review. Obes Rev. 2004;5:115-21
201
Eficien, beneficii, riscuri, greeli i dificulti n controlul ponderal
23. EFICIEN, BENEFICII, RISCURI, GREELI I DIFICULTI N CONTROLUL PONDERAL

Nicolae Hncu
Eficiena controlului ponderal se apreciaz n termeni de scdere ponderal i a circumferinei abdominale i n meninerea lor. Beneficiile controlului ponderal se evalueaz prin ameliorarea simptomelor, a complicaiilor i a calitii vieii. Riscurile controlului ponderal sunt minime, la fel i efectele adverse. Greelile sunt ns numeroase, ceea ce explic insuccesele; barierele sunt i ele o problem.
Cuprins
23.1. Eficien i beneficii 23.2. Riscuri, efecte adverse 23.3. Greeli, insuccese i bariere
23.1. EFICIEN I BENEFICII Eficiena controlului ponderal se evalueaz pe termen: Scurt: pn la primul control 1 lun Mediu: pn la sfritul perioadei de scdere ponderal 4-6 luni Lung: pn la sfritul perioadei de meninere 8-12 luni n tabelul 23.1 prezentm cuantificarea eficienei n termeni de kg (%) raportat la termenii menionai.
Tabel 23.1. Cuantificarea eficienei controlului ponderal (sintez a datelor din referinele [1-7])
Termen Scurt: 1 lun Mediu: 4-6 luni Lung: 8-12 luni
Parametrii Scdere ponderal 1-2 kg Scdere ponderal conform datelor din tabelul 19.9. Meninerea noii greuti: este permis un ctig ponderal de 3%
202
Aceasta este evaluarea eficienei n cazul unui ciclu scderemeninere. Dac ciclul se repet, parametrii sunt identici. n acest caz, este vorba de evaluarea pe termen foarte lung. Cadrul 23.1. Aprecierea eficienei, trebuie s fie individualizat, raportat la factorii de predicie pozitiv i negativ (tabel 23.2).
Tabel 23.2. Factori de predicie pozitiv i negativ n controlul ponderal (sintez a datelor din referinele [1-8])
Predicie pozitiv Favorizeaz controlul Prima cur de slbire Vrsta < 50-60 ani n cazul brbailor i < 40 ani n cazul femeilor Absena stresului psihosocial Activitatea fizic regulat Absena complicaiilor i comorbiditilor Absena tulburrilor de comportament alimentar IMC > 35-40 kg/m2 Dorete i poate Motivaie puternic Nivel educaional crescut Debutul obezitii > 25-30 ani Aderena / compliana adecvat
Predicie negativ Barierele controlului Repetate cure de slbire, n istoria personal Greutate ciclic Tulburri de comportament alimentar Consum crescut de alcool Stres psihosocial cronic Depresie Sedentarism Abandonarea fumatului Complicaii i comorbiditi Medicamente Nu dorete i nu poate Absena motivaiei
Beneficiile scderii ponderale la adult sunt complexe i semnificative, aprnd la primele kilograme pierdute (tabel 23.3.).
203
Tabel 23.3. Beneficiile scderii ponderale bazate pe evidene (modificat dup [2])
Mortalitate n cazul adulilor, cu obezitate i diabet zaharat, scderea moderat n greutate ( 5 kg) se asociaz cu reducerea mortalitii generale. Scderea n greutate de 5-10 kg se asociaz cu reducerea mortalitii prin diverse forme de cancer, n cazul femeilor cu suprapondere/obezitate. Tensiune arterial O scdere n greutate de aproximativ 5 kg este sociat cu reducerea TAS cu 3.8-4.4 mmHg i a TAD cu 3.0-3.6 mmHg. Control glicemic i incidena diabetului zaharat n cazul pacienilor cu DZ tip 2 o scdere n greutate de aproximativ 5 kg este asociat cu reducerea glicemiei bazale cu 3.06 4.32 mg/dl i a HbA1c cu 0.28%. Scderea n greutate determin reducerea cu 58% a riscului de diabet n cazul persoanelor cu STG. Profilul lipidic O scdere n greutate de 5-10 kg este asociat cu reducerea valorilor LDL colesterolului, colesterolului total, trigliceridelor i creterea nivelului HDL colesterolului. Astmul bronic Exist dovezi limitate provenite din studii clinice care arat c scderea n greutate cu 10 kg se asociaz cu ameliorarea funciilor pulmonare, n cazul pacienilor cu obezitate i astm bronic. Dizabilitile osteo-articulare Scderea ponderal moderat (aproximativ 5% din greutatea corporal) este asociat cu reducerea disabilitii n cazul femeilor cu obezitate i gonartroz (cu condiia ca pierderea ponderal s fie de 0.24% / sptmn). Starea de bine i optimizarea fizic, mental i social Optimizarea somnului (o reducere a tulburrilor respiratorii din timpul somnului i a sforitului)
Aceste beneficii sunt bazate pe evidene [2]. Exist i o alt evaluare a beneficiilor scderii ponderale, dar care nu are n totalitate suportul evidenelor (tabel 23.4.).
204
Tabel 23.4. Beneficiile scderii ponderale (modificat dup [9-11])
Simptome i semne care se amelioreaz la o scdere ponderal 5 kg Fatigabilitatea Durerile lombare, la nivelul articulaiei genunchiului i la nivelul articulaiei coxofemurale Simptomele diabetului zaharat: poliuria, polifagia Dispneea, angina pectoral Insuficiena respiratorie Tulburrile respiratorii n timpul somnului Transpiraia excesiv Tulburrile menstruale, infertilitatea Celulita Hirsutismul Refluxul gastro-esofagian Incontinena urinar Impactul cu stresul psihosocial Reducerea morbiditii i a mortalitii Scderea ponderal cu 7% din greutatea corporal reduce riscul de diabet zaharat cu 58% Scderea ponderal > 9 kg reduce mortalitatea prin cancer, boli cardiovasculare i mortalitatea general cu 25% Sperana de via n diabetul zaharat crete cu 3-4 luni, la fiecare kilogram pierdut Scderea ponderal cu 0.5-0.9 kg scade mortalitatea asociat diabetului zaharat cu 44% Ameliorarea riscului cardiovascular Scderea n greutate cu 5-10% se asociaz cu reducerea: LDL colesterolului cu 5% Trigliceridelor cu 20-40% Tensiunii arteriale cu 5-10% PAI-1 cu 42% Glicemiei bazale cu 50% i a HbA1c cu 15% Reducerea stresului oxidativ prin reducerea consumului de lipide Creterea HDL colesterolului cu 10-15% Reducerea dimensiunilor plcilor de aterom Alte beneficii pe termen lung Reducerea frecvenei infeciilor respiratorii Reducerea frecvenei tromembolismului Ameliorarea leziunilor artrozice Ameliorarea calitii vieii Reducerea costurilor ngrijirii
205
23.2. RISCURI, EFECTE ADVERSE Potenialele riscuri i efecte secundare ale scderii ponderale sunt redate n tabelul 23.5. Cauzele lor sunt explicate n parte prin greelile care vor fi analizate n capitolul 23.3.
Tabelul 23.5. Riscuri i efecte secundare poteniale n cura de slbire (dup [11, 12])
n cazul unor diete foarte restrictive (nfometarea = deficit de 2500-2700 kcal/zi) Risc crescut de decese de cauz cardiovascular datorit: Exacerbrii afeciunilor cardiace pre-existente ca urmare a reducerii masei miocardului Aritmii ventriculare, secundare creterii acizilor grai liberi Alte efecte secundare Carene vitaminice i nutritive Tulburri de comportament alimentar Depresie, apatie, tulburri cognitive Insomnii Irascibilitate, anxietate Osteoporoz Cderea prului Friabilitatea unghiilor Fatigabilitate extrem Hipotensiune arterial Litiaz biliar Infertilitate n cazul femeilor Disfuncie erectil n cazul brbailor
23.3. GREELI, INSUCCESE I BARIERE Acesta este un capitol rar ntlnit n publicaiile medicale de specialitate. Noi considerm totui util ca medicul practician s fie bine informat asupra aspectelor mai delicate ale managementului clinic n suprapondere/obezitate. 23.3.1. Greeli frecvente [11] Lipsa individualizrii, datorit evalurii insuficiente, stabilirii unor obiective nerealiste i adaptrii neadecvate a metodelor, de regul, nenegociate cu persoana cu obezitate. Metode neadecvate de management, ntre care citm regimul de zero 206
calorii, regimurile comerciale, dieta foarte hipocaloric (< 800 kcal/ zi) aplicat persoanelor supraponderale. Regimul de zero calorii sau dietele comerciale trebuie proscrise i nu prescrise, ele fiind cauza principal a insucceselor terapeutice pe termen lung. Necunoaterea i nerespectarea contraindicaiilor pentru scderea n greutate. Neincluderea, n managementul clinic, a perioadei de meninere. Scurtarea perioadei de meninere i repetarea imediat a perioadei de scdere ponderal. Acceptarea prescrierii dietelor hipocalorice persoanelor normoponderale, n marea majoritate fete tinere, care doresc s slbeasc pentru a atinge parametrii top modelelor. Motivaia acestor pretenii nu trebuie neglijat. Acceptarea comoditii persoanei i a deciziei de a nu practica exerciiul fizic. Neincluderea n management, a educaiei specifice, a terapiei comportamentale i a familiei, care ar trebui s fie un puternic suport pentru persoana cu obezitate. Monitorizarea neadecvat, fr obiective globale, bine precizate , cu distanierea controalelor, peste limitele programate. La aceasta, s-ar aduga, lipsa evalurii globale la 6 luni de la nceperea managementului. Practicarea unor metode inutile sau chiar duntoare. n prima categorie ar fi masajul care nu produce scdere ponderal. Masajul slbete pe maseur, nu pe obez! n cea de a doua categorie ar fi utilizarea diureticelor, curelor cu oet sau lmie. Diureticele produc scdere ponderal prin deshidratare masiv, cu pierderi electrolitice, care aduc serioase prejudicii. Ele nu contribuie la reducerea masei grase!!! Oetul i lmia consumate n exces produc tulburri digestive.
23.3.2. Insuccesele [11] Succesul managementului clinic se apreciaz conform criteriilor prezentate n tabelul 23.1. Se consider insuccese toate situaiile care nu ndeplinesc aceste criterii. Trebuie, s recunoatem, c insuccesele sunt numeroase, n special atunci cnd aprecierea o facem pe termen lung.
207
Cauzele insucceselor sunt datorate: Medicului Pacientului Societii. Dar cel mai adesea cauzele sunt intricate. Medicul contribuie la insuccese datorit greelilor prezentate anterior. Pacientul este vinovat de insuccese prin: Lipsa unei culturi nutriionale Neaderena la managementul clinic Ambele pot fi corectate prin educaie specific. Societatea este rspunztoare n mare msur de insuccesele terapeutice i de extinderea prevalenei obezitii. S-a spus chiar c obezitatea reprezint o criz a societii. Nu dorim s intrm n detalii, pentru c ele nu vizeaz medicul practician, dect parial. El nu le va putea corecta, dar e bine s le cunoasc. Amintim, doar cteva aspecte: Marginalizarea social a obezului, n special a celor cu IMC > 35 kg/m2. Accesul redus la alimente cu densitate caloric mic (legume, fructe), pe perioada de iarn, datorit preurilor crescute. Participarea insuficient i doar sporadic, a mass-mediei, la promovarea stilului de via sntos. Lipsa programelor de promovare a stilului de via sntos n coli sau chiar n nvmntul precolar, cnd obiceiurile alimentare pot fi corectate. Asamblnd greelile cu insuccesele n figura 23.1. este redat cercul vicios, care apare n situaia n care, spre exemplu, se aplic o diet foarte hipocaloric, total neadecvat. Se obine o scdere ponderal rapid i accentuat. Dar aceasta se face i prin reducerea semnificativ a masei slabe. n consecin, apar tulburri de comportament alimentar, cu perioade cu ingestie caloric crescut, ceea ce va determina creterea masei grase, masa slab rmnnd proporional redus. Rezultatul este c obezitatea se agraveaz prin: creterea masei grase, scderea masei slabe i persistena tulburrilor de comportament alimentar [11].
208
Figura 23.1. Cercul vicios prin care se agraveaz obezitatea n urma greelilor terapeutice [11]
OBEZITATE
Slbire rapid i accentuat prin diete neadecvate
Creterea masei grase Masa slab rmne redus Tulburri de coportament alimentar
Reducerea masei slabe
Hiperingestie caloric
Tulburri de comportament alimentar
Referine:
1. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn: Health Care Co; 1998. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. Hncu N (coordonator). Recomandri pentru Managementul Obezitii i Supraponderii la Aduli. Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). Paulweber B, Valensi P, Lindstrm J, et al. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42:S3-36. National Heart Lung, and Blood Institute in cooperation with The National Institute of
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
209
Diabetes and Digestive and Kidney, Diseases. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. The Evidence Report: NIH Publication; 1998. 9. Lean MEJ. Obesity a clinical issue. London: Science Press; 1996. 10. Wolf AM, Manson JE, Colditz GA. The economic impact of overweight, obesity and weight loss. In: Eckel R, editor. Obesity: Mechanisms and clinical management: Lippincott, Williams & Williams; 2003. 11. Hncu N. Obezitatea i dislipidemiile n practica medicala. Ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucureti: Infomedica; 1998. 12. Lean MEJ, Hankey CR. Benefits and risks of weight loss: obesity and weight cycling. In: Kopelman MP, Stock MJ, editors. Clinical Obesity. Oxford: Blackwell Science; 1998. p. 564-97.
210
Profilaxia obezitii
24. PROFILAXIA OBEZITII

Gabriela Roman
Impactul deosebit pe care obezitatea i patologia asociat acesteia l au, att la nivel de individ ct i de societate, impun aciuni de prevenie, susinute de domeniul medical, social, economic i politic. Interveniile trebuie s fie intensive i structurate, aplicate att la nivel populaional ct i individual. Obiectivul major al interveniilor de prevenie este promovarea sntii, prin adoptarea unui stil de via sntos care s menin greutatea n limitele optime. n funcie de categoria vizat, strategiile de prevenie sunt: meninerea greutii n limite normale sau o minim cretere n greutate (maxim 5 kg), limitarea creterii ponderale n cazul persoanelor cu supragreutate deja prezent, prevenia rectigului ponderal la persoanele cu obezitate care n urma tratamentului au sczut semnificativ n greutate (peste 5%). Metodele de prevenie se adapteaz n funcie de populaia vizat i de obiective: la nivelul populaiei generale, promovarea stilului sntos de via i asigurarea condiiilor pentru adoptarea acestuia, la nivelul populaiei aflate la risc, organizarea de programe de screening i monitorizare a factorilor de risc i de aciuni educaionale specifice, la nivelul persoanelor cu patologie prezent, asigurarea de programe de ngrijire integrat i specializat. Categoriile de persoane cu risc crescut, frecvent ntlnite n practic, sunt: Gravidele, Femeile la menopauz, Persoanele cu situaie socio-economic precar, Persoanele cu istoric familial sau personal de obezitate sau diabet zaharat tip 2. Un obiectiv important este profilaxia obezitii n rndul copiilor, prin promovarea unei alimentaii sntoase i a activitii fizice, att la nivel colar ct i comunitar.
Profilaxia obezitii este un deziderat major susinut de toate ghidurile de practic medical ce vizeaz starea de sntate, prevenia i controlul bolilor metabolice, cardiovasculare, neoplazice, osteoarticulare. Este o metod logic i eficient de a reduce impactul deosebit pe care obezitatea i asocierile ei morbide le au, la toate nivelurile, asupra 211
Profilaxia obezitii
societii mileniului 3. Nurses Health Study a demonstrat c femeile care n perioada de adult tnr cresc n greutate peste 20 kg, au n urmtorii ani un risc de 70% de a dezvolta diabet zaharat tip 2. Relaii similare au fost demonstrate i ntre creterea n greutate i litiaza biliar, patologia cardiac, hipertensiune arterial, dat fiind c de cele mai multe ori, creterea n greutate la vrst adult se face pe seama esutului adipos. [1-4] Necesitatea unei profilaxii eficiente a obezitii este amplificat i de posibilitile limitate pe care le ofer metodele de control i tratament existente n prezent. n plus, exist dovezi care atest faptul c modificri comportamentale i ale stilului de via care s asigure meninerea ponderal n limite optime sunt mult mai uor de adoptat pe termen lung, comparativ cu modificrile necesare reducerii ponderale i meninerii pe termen lung a noii greuti. [5, 6] Un alt aspect este i faptul c o greutate mare i de durat este mult mai greu de influenat i controlat. Acestea sunt i motivele pentru care profilaxia obezitii se bazeaz pe conceptul de prevenire a creterii n greutate. [7] Problema profilaxiei obezitii este perceput tot mai serios n ultimii ani ca urmare a multiplelor dovezi ce atest creterea prevalenei obezitii, patologia complex pe care aceasta o genereaz i costurile mari implicate. Eforturile de a implementa cu succes aciunile de prevenie a obezitii pot fi limitate de o serie de factori cum ar fi neacceptarea obezitii ca problem important de sntate public, setarea unor obiective sau strategii nerealiste, subfinanarea programelor preventive, identificarea deficitar a populaiei la risc. [7] Organizaia Mondial a Sntii stratific factorii de risc i de protecie pentru creterea n greutate i obezitate: (Tabelul 24.1.)
212
Profilaxia obezitii
Tabelul 24.1. Stratificarea factorilor de risc i de protecie pentru obezitate. [8, 9]
Grad eviden Dovedit
Factori de protecie - Activitate fizic regulat - Consum crescut de fibre alimentare - Mediul comunitar, colar, familial, care promoveaz i susine stilul sntos de via - Alptarea la sn
Factori de risc - Sedentarism - Aport caloric crescut - Publicitate la alimente de tip fast-food - Consum crescut de buturi ndulcite cu zahr - Condiii socio-economice deficitare - Porii mari de mncare - Consum preferenial de alimente intens procesate, semipreparate - Comportament alimentar restrictiv rigid asociat cu perioade de dezinhibiie - Consum de alcool
Probabil
Posibil
- Alimente cu index glicemic mic
Insuficient
- Mese frecvente
Exist suficiente dovezi care s incrimineze alimentaia hipercaloric, hiperlipidic i lipsa de activitate fizic ca i cauze de cretere n greutate. n cazul persoanelor cu activitate fizic redus, aportul lipidic care s evite creterea ponderal printr-un exces caloric nerecunoscut trebuie s fie de 2025% din raia caloric. La un consum lipidic de peste 35% din raia caloric, cum frecvent se ntmpl, este nevoie de activitate fizic zilnic de cel puin 60-80 minute pentru a evita creterea excesiv n greutate.[10, 11] Interveniile de prevenie a obezitii presupun coordonarea permanent de aciuni din domeniul medical, socio-economic, politic, aplicate att la nivel populaional ct i individual. Obiectivul major al acestor intervenii de prevenie este promovarea sntii, vizat fiind stilul de via sntos, care s menin greutatea n limitele optime. (detalii cap. 4) Modelele realizate pe baza analizelor epidemiologice i de cost-eficien sugereaz c, la nivel populaional, prevenia obezitii este mult mai benefic dect ncercrile i aciunile de reducere ponderal. Mult mai avantajoas se pare c este prevenia trecerii persoanelor cu supragreutate n categoria de obezitate, comparativ cu reducerea la nivel populaional a valorii medii a IMC-ului. [7, 12] Ca orice aciune profilactic, prevenia obezitii presupune intervenia 213
Profilaxia obezitii
precoce asupra factorilor de risc. n practic, imposibilitatea interveniilor genetice determin orientarea ateniei i eforturilor spre factorii de risc modificabili la nivel populaional i individual. Cunoaterea acestora ofer, cel puin teoretic, posibilitatea preveniei. Aceasta presupune: (1) evaluarea frecvenei fenomenului patologic i a impactului acestuia, (2) prioritizarea necesitilor, (3) identificarea grupurilor populaionale ce trebuie intite, (4) ierarhizarea obiectivelor, (5) planificarea strategiilor i (6) responsabilizarea departamentelor.[13] Raportul consultativ O.M.S. n problema obezitii recomand trei niveluri de intervenie: A. Populaia general, unde se dorete promovarea sntii, prin implementarea stilului de via sntos, B. Populaia aflat la risc, unde intervenia este specific; C. Populaia cu patologie prezent, la care obiectivul este prevenirea creterii n continuare n greutate, mai ales la cei cu supragreutate. [14] Strategiile de prevenie pot fi organizate n trei sensuri: [7] strategii ce permit meninerea IMC-ului n limitele normale sau o eventual cretere n greutate de maxim 5 kg, strategii ce vizeaz limitarea creterii ponderale n cazul persoanelor cu supragreutate deja prezent; strategii ce mpiedic rectigul ponderal n cazul persoanelor cu obezitate care n urma tratamentului au sczut semnificativ n greutate (peste 5%). Metodele de intervenie depind de populaia creia i se adreseaz i de obiectivele propuse. Considernd categoriile de populaie mai sus menionate, metodele pot fi structurate astfel: [13] A. La nivel populaional: - informarea populaiei, prin aciuni de popularizare mass-media, prin instituiile de nvmnt, etc.; - adoptarea unor politici de siguran a mediului i de sntate la locul de munc; - organizarea mediului i asigurarea condiiilor pentru stilul sntos de via: acces la alimentaie sntoas, faciliti de activitate fizic, etc. B. La nivelul populaiei aflate la risc: - includerea acesteia ntr-un program de screening i monitorizare a factorilor de risc, la nivelul asistenei medicale primare sau specializate, - aciuni educaionale, cu certe valene profilactice i terapeutice specifice, 214
Profilaxia obezitii
ce vizeaz modificri comportamentale care s reduc sau s elimine elementele negative, nesntoase ale stilului de via. C. La nivelul persoanelor cu patologie deja prezent: - includerea acestora ntr-un program de ngrijire integrat de ctre echipa medical (medic de familie, specialist nutriionist, dietetician i psiholog unde este cazul), ce presupune informare i intervenie specializat pentru optimizarea stilului de via, farmacoterapie specific. Exist cteva aspecte i grupuri populaionale incluse n categoria la risc, ce trebuie luate n considerare pentru ierarhizarea i eficientizarea interveniei profilactice: Vrsta care s-a dovedit a fi la risc de cretere rapid n greutate a cobort la cea de adult tnr, considerat n prezent generaia care nu va supravieui prinilor, datorit riscului crescut de patologie cardiometabolic;[7, 1518] Gravidele, care au un risc crescut de cretere n greutate. Alturi de riscul diabetului gestaional i a meninerii supragreutii post-partum, trebuie considerat i efectul negativ asupra programrii fetale, dovedit fiind c riscul copiilor de a avea obezitate i diabet zaharat tip 2 n viaa de adult este cu att mai mare cu ct mama a avut o greutate mai mare n timpul sarcinii; [19-23] Modificarea greutii i a compoziiei corporale la vrstnici. Datele epidemiologice arat o reducere a greutii ncepnd cu decada a asea, dar i o cretere progresiv a procentului de mas gras, n detrimentul masei musculare, la orice valoare a IMC-ului, ca urmare a reducerii activitii fizice i posibil datorit alimentaiei nesntoase;[7] Preponderena obezitii abdominale la brbai, la vrste mai naintate i la unele grupuri etnice (aborigenii din Australia, hispanicii, indienii);[7] Creterea riscului de obezitate la femeile intrate n menopauz; Riscul crescut de obezitate, de patologie cardiometabolic i neoplazic la persoanele cu situaie socio-economic precar; Necesitatea modificrii mediului obezogenic, element important att n abordarea populaional ct i n cea individual. O atenie special trebuie acordat persoanelor care fac parte din familii cu istoric de obezitate sau diabet zaharat tip 2, sau copiilor care provin din familii n care exist una sau mai multe persoane cu obezitate, caz n care riscul 215
Profilaxia obezitii
acestora de a adopta un stil de via nesntos i de a deveni obezi este foarte mare; [7] Literatura tiinific internaional este foarte bogat n ultimii ani de date referitoare la managementul clinic al obezitii. Studii referitoare la prevenia obezitii sunt mult mai puine, iar rezultatele nu pe deplin concludente.[24] ncercrile efectuate n sensul preveniei pe termen lung a creterii ponderale, la nivelul populaiei adulte, s-au soldat cu rezultate modeste. Marea majoritate a persoanelor incluse n diversele programe, desfurate pe diverse perioade de timp (n medie de 3 ani), nu au reuit reduceri ponderale semnificative (doar de 1-3 kg) i nu au putut s le menin pe termen lung, rectignd rapid n greutate n scurt timp dup terminarea programelor intervenionale (1 unitate IMC sau n medie 3,2 kg). Reprezentative pentru aceste rezultate sunt studiile: Pound of Prevention Study, cu o durat de 2 ani, [25] The Minnesota Heart Health Program, cu o durat de 6 ani, [26] Programul de modificri comportamentale LEARN, [27] Programe comunitare cuprinznd indicaii de diet i activitate fizic, la recomandarea asistenei medicale primare. Majoritatea studiilor la nivel populaional au vizat intervenii de prevenie i reducere a riscului de boli cronice cardiovasculare. Cele mai multe intervenii de prevenie, fie a creterii ponderale fie a patologiei cardiovasculare sau a diabetului zaharat tip 2, au fost adresate populaiei cu risc crescut. Metodele de intervenie cu rezultate pozitive au fost: Consiliere individual sau n grupuri mici de persoane cu risc de cretere n greutate, asupra optimizrii stilului de via (nutriie optim) asociat cu includerea activitii fizice intense;[28, 29] Introducerea unei activiti fizice zilnice, de intensitate moderat i cu o durat de 45-60 minute;[30] Campanii susinute mass-media, asociate cu programe de suport la nivel comunitar; [31, 32] Programe intensive i structurate de optimizare a stilului de via alturi de facilitarea activitii fizice i alimentaiei sntoase, dup modelul Diabetes Prevetion Program (DPP) sau Diabetes Prevention Study, care au redus riscul de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2 cu 58% i a mortalitii cu peste 50%; [33-35] Programe structurate, cu multiple niveluri de intervenie (comunitar, 216
Profilaxia obezitii
mass-media, coli, loc de munc etc) ce vizeaz n mod prioritar creterea activitii fizice; [7] Reducerea aportului energetic prin evitarea consumului de alimente nalt calorice (cu coninut crescut de lipide, zahr, sucuri dulci), a meselor servite n ora i reducerea poriilor. [36, 37] O bun eficien s-au dovedit a avea interveniile n rndul copiilor, mai ales cnd au fost nsoite de programe adresate ntregii familii.(7) Prevenia obezitii la aceast categorie de vrst trebuie s fie un obiectiv important. Recomandrile O.M.S. n acest sens sunt: [9] Pentru sugari i precolari: - promovarea alptrii la sn, - evitarea preparatelor ndulcite cu zahr sau cu coninut crescut de amidon, - instruirea mamelor de a permite copiilor auto-reglarea aportului alimentar, - asigurarea aportului de micronutrieni ce asigur dezvoltarea normal Pentru colari i adolesceni: - promovarea activitii fizice concomitent cu modificarea mediului care s permit acest lucru (n coli, comunitate) - promovarea nutriiei sntoase, a consumului de fructe i legume, evitarea contactului cu reclame pentru alimentele calorigene, - limitarea timpului de vizionare a televizorului - restricionarea aportului i accesului la alimente bogate caloric, la buturi cu adaos de zahr. n concluzie, profilaxia obezitii trebuie s fie un obiectiv important al programelor de sntate. Pornind de la cunoaterea situaiei existente i a posibilelor resurse se stabilesc obiective clare i se stratific populaia int. Metodele complexe ce vizeaz concomitent optimizarea stilului de via i modificarea mediului s-au dovedit a avea cele mai mari anse de reuit pe termen lung. Din punct de vedere al cost-eficienei, interveniile care se adreseaz populaiei cu risc crescut de cretere n greutate i patologie cardiometabolic sunt mai avantajoase.
217
Profilaxia obezitii
Referine:
1. Shai I., Jiang R., Manson J. E., et al. Ethnicity, obesity, and risk of type 2 diabetes in women: a 20-year follow-up study. Diabetes Care. 2006;29(7):1585-1590 2. Field A. E., Manson J. E., Laird N., Williamson D. F., Willett W. C., Colditz G. A. Weight cycling and the risk of developing type 2 diabetes among adult women in the United States. Obes Res. 2004;12(2):267-274 3. Colditz G. A., Coakley E. Weight, weight gain, activity, and major illnesses: the Nurses Health Study. Int J Sports Med. 1997;18 Suppl 3:S162-170 4. Colditz G. A., Willett W. C., Rotnitzky A., Manson J. E. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med. 1995;122(7):481-486 5. Jeffery R. W., French S. A. Preventing weight gain in adults: design, methods and one year results from the Pound of Prevention study. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;21(6):457-464 6. Sherwood N. E., Jeffery R. W., French S. A., Hannan P. J., Murray D. M. Predictors of weight gain in the Pound of Prevention study. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24(4):395-403 7. James W.P.T., T.P. G. Prevention of Obesity. In: Bray G. A., Bouchard C., editors. Handbook of Obesity. 3rd ed. New-York: Informa Healthcare; 2008. p. 157-177. 8. Waxman A. Prevention of chronic diseases: WHO global strategy on diet, physical activity and health. Food Nutr Bull. 2003;24(3):281-284 9. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. World Health Organ Tech Rep Ser. 2003;916:i-viii, 1-149 10. James W. P. T. European diet and public health: The continuing challenge. Public Health Nutrition. 2000; 4(2A): 275-292 11. Keys A., Menotti A., Karvonen M. J., et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol. 1986;124(6):903-915 12. Butland B, Jebb S, P K. Foresight. Tackling Obesities: Future Choices-Project Report. In: Government Office for Science, editor. London2007. 13. Roman G. Educaia structurat n Sindromul metabolic [Tez de doctorat]. Cluj-Napoca: Universitatea Iuliu Haieganu; 2003. 14. World Health Organization. Preventing chronic disease: a vital investment: WHO global report. Geneva: WHO:56. www.who.int/chp/chronic_disease_report/contents/en/index. html (accessed 7.05.2010). 15. Mctigue K. M., Harris R., Hemphill B., et al. Screening and interventions for obesity in adults: summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern
218
Profilaxia obezitii
Med. 2003;139(11):933-949 16. Allman-Farinelli M. A., Chey T., Merom D., Bowles H., Bauman A. E. The effects of age, birth cohort and survey period on leisure-time physical activity by Australian adults: 1990-2005. Br J Nutr. 2009;101(4):609-617 17. Alberti G., Zimmet P., Shaw J., Bloomgarden Z., Kaufman F., Silink M. Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic: the international diabetes federation consensus workshop. Diabetes Care. 2004;27(7):1798-1811 18. Adams K. F., Schatzkin A., Harris T. B., et al. Overweight, obesity, and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med. 2006;355(8):763-778 19. Motte E., Beauval B., Laurent M., et al. [Programming nutritional and metabolic disorders: the diabetic environment during gestation]. Arch Pediatr. 2009;17(1):60-70 20. Nelson S. M., Matthews P., Poston L. Maternal metabolism and obesity: modifiable determinants of pregnancy outcome. Hum Reprod Update. 2009;16(3):255-275 21. Sullivan E. L., Grove K. L. Metabolic imprinting in obesity. Forum Nutr. 2009;63:186-194 22. Wojcicki J. M., Heyman M. B. Lets Move--childhood obesity prevention from pregnancy and infancy onward. N Engl J Med. 2010;362(16):1457-1459 23. Bloomgarden Z. T. Gestational diabetes mellitus and obesity. Diabetes Care. 33(5):e60-65 24. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU). Interventions to prevent obesity: a systematic review. An update of the chapter on preventing obesity in the SBU Report Treating and Preventing ObesityAn Evidence Based Review. Stockholm: SBU. 2005; 25. R.W. J. Community approaches to obesity treatment and prevention: the Minessota experience. In: Guy-Grand B. A. G., editor. Progress in Obesity Research 8 Londra John Libbey & Co.Ltd, ; 1999. p. 837-843. 26. Jeffery R. W. Community programs for obesity prevention: the Minnesota Heart Health Program. Obes Res. 1995;3 Suppl 2:283s-288s 27. Brownell K.D., T.A. W. The LEARN Program for Weight Control. American Health Publishing Company. 1998; 28. Slentz C. A., Duscha B. D., Johnson J. L., et al. Effects of the amount of exercise on body weight, body composition, and measures of central obesity: STRRIDE--a randomized controlled study. Arch Intern Med. 2004;164(1):31-39 29. Schmitz K. H., Jensen M. D., Kugler K. C., Jeffery R. W., Leon A. S. Strength training for obesity prevention in midlife women. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(3):326-333 30. Logue J., Thompson L., Romanes F., Wilson D. C., Thompson J., Sattar N. Management of obesity: summary of SIGN guideline. BMJ. 340:c154 31. Miles A., Rapoport L., Wardle J., Afuape T., Duman M. Using the mass-media to target
219
Profilaxia obezitii
obesity: an analysis of the characteristics and reported behaviour change of participants in the BBCs Fighting Fat, Fighting Fit campaign. Health Educ Res. 2001;16(3):357-372 32. Wardle J., Rapoport L., Miles A., Afuape T., Duman M. Mass education for obesity prevention: the penetration of the BBCs Fighting Fat, Fighting Fit campaign. Health Educ Res. 2001;16(3):343-355 33. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J. G., et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344(18):1343-1350 34. Knowler W. C., Barrett-Connor E., Fowler S. E., et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403 35. Eriksson K. F., Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologia. 1998;41(9):1010-1016 36. Reeder Ba K. P., and Canadian Task Force on Preventive Health Care. . Prevention of Weight Gain and Obesity in Adults: a Systematic Review. London, Ontario:Canadian Task Force on Preventive Health Care. 2007; 37. Howard B. V., Van Horn L., Hsia J., et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Womens Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295(6):655-666
220
Aspecte familiale, sociale i organizatorice impactul economic al obezitii
25. ASPECTE FAMILIALE, SOCIALE I ORGANIZATORICE - IMPACTUL ECONOMIC AL OBEZITII

Anca Cerghizan
Excesul ponderal - manifestat clinic prin suprapondere/obezitate - este o cauz major de morbiditate i mortalitate prematur care genereaz efecte impresionante suportate de persoanele n cauz, de familiile acestora i de ntreaga societate. Obezitatea nu este doar o problem de sntate ci i o problem economic major. n acest capitol aspectele familiale, sociale i economico-organizatorice sunt abordate prin prisma aspectelor economice globale ale obezitii, numite generic economia obezitii. Ar trebui realizate analize economice specifice i individualizate n fiecare ar, care s stea la baza implementrii unor politici sanitare sntoase susinute prin: 1. alocarea de bugete destinate abordrii multifactoriale a obezitii, 2. legi specifice, 3. programe de prevenire-educaie, 4. crearea de instituii i servicii adaptate nevoilor sanitare, sociale i educative.
Cuprins
25.1. Introducere 25.2. Aspecte epidemiologice ale obezitii 25.3. Impactul economic al obezitii 25.4. Aspecte cost-eficien 25.1. INTRODUCERE Excesul ponderal - manifestat clinic prin suprapondere/obezitate - este o cauz major de morbiditate i mortalitate prematur care genereaz efecte impresionante suportate de persoanele n cauz, de familiile acestora i de ntreaga societate. Implicaiile obezitii pot fi stratificate n trei nivele [1]: 1. Nivel personal/familial, 2. Nivel social/macroeconomic, 221
3. Nivel instituional/guvernamental. Practic, toate aceste nivele sunt luate n considerare atunci cnd se realizeaz o analiz tiinific a aspectelor economice ale obezitii. Este vorba de fapt de utilizarea corect a metodelor economiei sanitare. Economia sanitar este o disciplin care utilizeaz principiile i teoriile economiei, pe care le aplic sectorului sanitar, iar analizele economice sanitare reprezint doar o parte a ei. n acest capitol aspectele familiale, sociale i economicoorganizatorice vor fi abordate prin prisma aspectelor economice globale ale obezitii, numite n continuare generic economia obezitii. 25.2. ASPECTE EPIDEMIOLOGICE ALE OBEZITII Epidemia de obezitate reprezint o disfuncie social cu costuri imense, ntr-un moment n care, pe de o parte, cheltuielile destinate sectorului sanitar cresc mult mai repede dect nivelul strii de sntate, iar pe de alt parte toate rile tind s fac economii. Despre epidemiologia obezitii s-a discutat pe larg n Capitolul 15. n acest capitol vor fi amintite trei aspecte epidemiologice relevante din punct de vedere al economiei obezitii. ntre cauzele care contribuie la creterea incidenei problemelor ponderale la nivel mondial, pe lng cauze biologice, culturale, politice, se numr i cauze economice. Astfel, judecnd prin prisma economiei, cele mai importante cauze ale epidemiei de obezitate sunt: 1. Creterea oportunitilor de munc pentru femei, 2. Creterea numrului de persoane care mnnc n afara casei, 3. Creterea preului la alimentele sntoase (cu aport nutriional crescut), comparativ cu cele nesntoase (disfuncionale), 4. Creterea consumului caloric n paralel cu reducerea bugetului alocat alimentelor, 5. Reducerea nivelului de activitate fizic, n contextul urbanizrii i tehnologizrii economiei [1]. Un alt aspect epidemiologic important al obezitii se refer la comorbiditate, mai precis la diabetul zaharat. Practic, 60 % din incidena n cretere a diabetului zaharat tip 2 poate fi atribuit direct epidemiei de obezitate. ntr-un articol publicat n anul 2006 se sugera c supraponderea i obezitatea au pentru diabet aceeai semnificaie pe care o are fumatul pentru cancerul pulmonar [2]. 222
Al treilea aspect epidemiologic important din punct de vedere al economiei obezitii const n stabilirea corect a grupului int atunci cnd se realizeaz analiza economic a problemelor poderale. Este vorba despre afeciunile asociate i complicaiile obezitii, despre care s-a vorbit pe larg n capitolul 18. Cel mai mare impact din punct de vedere economic l au diabetul zaharat tip 2, sindromul metabolic i afeciunile cerebrovasculare [3-6]. 25.3. IMPACTUL ECONOMIC AL OBEZITII Economia obezitii are 2 componente majore: aspectele legate de cost i efectele asupra strii de sntate (vezi figura 25.1.).
Figura 25.1. Componentele economiei obezitii.
Cost total al obezitii Efecte asupra strii de sntate (QALY)
25.3.1. Costurile obezitii Costul economic total al obezitii are 4 componente (vezi figura 25.2.): 1. Costurile medicale directe, 2. Costurile medicale indirecte, 3. Costurile non-medicale directe, 4. Costurile non-medicale indirecte.
223
Figura 25.2. Componentele costului total al obezitii.
Costuri medicale directe Costuri medicale indirecte
Costuri non-medicale directe Costuri non-medicale indirecte
Costurile medicale directe sunt cel mai uor de cuantificat i centralizat. Ele reprezint acele cheltuieli legate n mod direct de tratament i suportate de ctre pacieni, de ctre sistemele de asigurri i de ctre stat, att cele legate de medicamente/materiale sanitare ct i cele aferente procedurilor chirugicale. Costurile medicale indirecte sunt cele legate de evoluia pe termen lung a obezitii, respectiv de tratamentul medical i chirurgical al comorbiditilor i al complicaiilor. Sunt direct proporionale cu gradul de severitate al obezitii. Sunt n general suportate de ctre sistemele de asigurri i de ctre stat. Cea mai mare parte a acestor cheltuieli este aferent diabetului zaharat i bolilor cardiovasculare. De exemplu, n SUA 48% din aceste costuri sunt datorate insuficienei cardiace, n timp ce n Germania 50% dintre ele sunt atribuibile infarctului miocardic acut [7]. Costurile non-medicale directe sunt costuri legate de meninerea unui stil de via sntos, de ngrijire, de transport pentru ngrijire etc. Sunt de obicei suportate de ctre pacient i familie. Se estimeaz c o persoan obez cheltuiete pentru sntate cu 36% mai mult dect o persoan normoponderal [7]. Costurile non-medicale indirecte sunt cele legate de productivitate i calitatea vieii. Ele sunt suportate n cea mai mare parte de ctre ntreaga societate, printr-un mecanism complex, care va fi detaliat ntr-un subcapitol urmtor. 224
Sunt cel mai dificil de cuantificat i deriv din implicaiile la nivel individual a obezitii: Reducerea aptitudinilor legate de munc, Creterea absenteismului de la locul de munc, Reducerea productivitii datorit absenteismului i a disabilitilor, Reducerea ratei de angajare, Reducerea capacitii de auto-ngrijire, Afectarea integrrii sociale, Reducerea speranei de via. Nu exist un consens n ceea ce privete proporia dintre aceste tipuri de costuri ale obezitii i nu exist studii care s determine valoarea lor absolut. n general sunt determinate costurile individuale i cele instituionale/ guvernamentale i fie estimate, fie omise cele ocupaionale. Este recunoscut ns c partea de costuri medicale indirecte mpreun cu cele non-medicale (directe i indirecte) pot fi mult mai importante din punct de vedere financiar dect cele medicale directe. ntr-o analiz publicat n anul 2006, costurile medicale directe reprezentau doar 12% din total costuri pentru obezitate [8]. Aceeai analiz estima pentru anul 2025 n baza previziunilor legate de evoluia prevalenei obezitii i a afeciunilor asociate o dublare a costului total, dar i o modificare a proporiei ntre costurile medicale directe i restul tipului de costuri: 5% vs 95%. Numeroase studii au ncercat s estimeze/determine costul obezitii n diferite ri, cele mai multe dintre ele fiind bazate pe datele provenite din SUA. ntr-o analiz publicat n anul 2009 i bazat pe datele provenite din sistemele de asigurri din SUA, se vorbea despre suma de 147 miliarde dolari pltii de ctre companiile de asigurri americane n anul 2008 pentru tratamentul (medical i chirurgical) al obezitii, sum reprezentnd 9,1% din totalul cheltuielilor medicale ale respectivelor companii [9]. 25.3.2. Aspecte legate de calitatea vieii. Efectele unei anumite afeciuni asupra strii de sntate/de bine se realizeaz prin utilizarea unor chestionare i a unor indicatori standardizai. Cel mai cunoscut dintre acetia este QALY (Quality Adjusted Life Years). QALY este un indicator de satisfacie, un concept care mbin cantitatea cu calitatea vieii. El nu msoar starea de sntate a unei persoane, ci felul n 225
care aceasta este perceput cu alte cuvinte starea de bine. Este utilizat percepia individual asupra durerii, mobilitii, capacitii de autongrijire, de relaionare etc. n termeni economici, QALY este un parametru de eficien, fiind luat n considerare la stabilirea interveniilor n domeniul sanitar. Astfel, obiectivul oricrei msuri de politic sanitar trebuie realizat n cadrul unui anumit buget, cu obinerea unui numr maxim de QALY. n cazul persoanelor obeze, n special a celor cu obezitate morbid, calitatea vieii este afectat de limitarea capacitii de deplasare i ngrijire, de reducerea abilitilor sociale i afectarea integrrii n societate, de discriminarea profesional i social, de durere i suferin exprimate deseori prin anxietate/depresie. Este vorba despre acele componente care pot fi cu greu evaluate financiar, care determin costurile non-medicale indirecte, dar care influeneaz starea de bine, productivitatea i implicit consumul n cadrul unei societi. Rezumnd, obezitatea privit ca o disfuncie social duce la scderea productivitii i reducerea consumului, i datorit interdependenei dintre aceste elemente, implicit duce la afectarea strii de bine la nivelul ntregii societi vezi figura 25.3.
Figura 25.3. Relaia Macroeconomie Stare de bine.
Producie
Consum
Stare de bine/calitatea vieii
25.3.3. Alte aspecte Un aspect important al economiei obezitii este conexiunea bidirecional ntre excesul ponderal i nivelul de srcie vezi figura 25.4. 226
Cu alte cuvinte, problemele ponderale sunt mai frecvente le cei cu nivel educaional sczut i cu venituri mici [1]. Aceast interdependen explic n parte prevalena n cretere a obezitii n rile srace i n cele n curs de dezvoltare. Paradoxal dificultile financiare sunt nsoite de reducerea aportului caloric doar n cazuri extreme (venituri foarte mici). n cele mai multe cazuri reducerea veniturilor este urmat de scderea bugetului alocat alimentaiei, dar cu creterea consecutiv a aportului caloric prin introducerea alimentelor disfuncionale. Preul mai mic al alimentelor de acest tip este explicat n parte de viziunea mai puin inspirat a unor guverne asupra politicilor de dezvoltare n domeniul agriculturii i al industriei alimentare prin stimularea agriculturii industriale n defavoarea celei familiale. Astfel, n SUA, n urma unor astfel de decizii luate ntre anii 1982 i 2008, s-a produs o scdere cu 15-34% a preului la alimentele procesate (bogate n grsimi i zahr), i n paralel o cretere cu 50% a preului la fructe i legume [10]. Exist o dezbatere activ asupra modalitii de abordare a acestei relaii dintre venit i greutate. Unele voci susin educaia la aceste grupuri populaionale, n timp ce alte opinii consider creterea nivelului de trai singura soluie de a influena pozitiv aceast conexiune [1].
Figura 25.4. Relaia obezitate educaie venit.
Educaie
Venit Suprapondere/ Obezitate
227
25.4. ASPECTE COST-EFICIEN O parte important a economiei obezitiii se refer la analizele costeficien. Analizele cost-eficien (cost-beneficiu) evalueaz profitabilitatea implementrii metodelor terapeutice/de prevenie. Informaiile provenite din aceste analize ar trebui s stea la baza deciziilor clinice i politice referitoare la abordarea obezitii. n acest capitol vor fi prezentate aspecte cost-eficien legate de modalitile de prevenie. Felul n care implementarea unor msuri eficiente i eficace de prevenie a obezitii acioneaz din punct de vedere financiar pe termen lung nu este suficient analizat n literatura de specialitate. Exist chiar o percepie greit c acest lucru ar putea duce la economii importante instituionale prin evitarea exprimrii afeciunilor asociate i a complicaiilor. Exist cteva studii care au ncercat s ofere o viziune realist asupra acestor aspecte. Unul dintre cele mai cunoscute este un studiu olandez, care folosind metode econometrice a simulat o proiecie financiar n cazul realizrii cu succes a preveniei obezitii [11]. n primii 50 dup implementarea metodelor de prevenie, s-a constatat o reducere a cheltuielilor, datorat n principiu prevenirii diabetului zaharat tip 2. Ulterior ns s-a produs o cretere a costului, prin cheltuieli adiionale generate de apariia altor afeciuni. Autorii au concluzionat c prevenia obezitii produce economii pe termen scurt, dar pe termen mediu i lung duce la o cretere a costurilor destinate sntii. Aceast constatare este explicat de autori prin creterea speranei de via, respectiv prevenirea unor afeciuni letale i apariia unor alte afeciuni cu prognostic mai bun, dar care la rndul lor necesit tratament [11]. Acest studiu ntrete convingerea mai veche a epidemiologilor, c n general interveniile conduc la creteri ale cheltuielilor n sntate [12]. De fapt, n conformitate cu principiile moderne ale sntii publice: costul interveniei doar n mod excepional este recuperat prin economii rezultate din reducerea morbiditii, complicaiilor i a efectelor secundare, scopul politicilor n domeniul sanitar nu ar trebui s fie realizarea de economii, ci creterea calitii vieii i a strii de bine a pacienilor. Din pcate exist puine ri n care factorii politici decizionali au generat n domeniul prevenirii excesului ponderal politici sanitare bazate pe analize cost-eficien corect realizate i care au luat n considerare calitatea 228
vieii persoanelor cu obezitate sau impactul macroeconomic - social al obezitii. Cadrul 25.1. O concluzie realist ar fi c ar trebui realizate analize economice specifice i individualizate n fiecare ar, care s stea la baza implementrii unor politici sanitare sntoase susinute prin: 1. alocarea de bugete destinate abordrii multifactoriale a obezitii, 2. legi specifice, 3. programe de prevenire-educaie, 4. crearea de instituii i servicii adaptate nevoilor sanitare, sociale i educative. Doar prin acest fel de abordare pot fi atenuate, combtute respectiv prevenite implicaiile familiale, sociale i guvernamentale ale obezitii.
Referine:
1. Ford Runge C. Economic consequences of obesity. Diabetes 2007; 56: 2668-2672. 2. Yach D, Stuckler S and Brownell D. Epidemiological and economic consequences of the global epidemics of obesity and diabetes. Nat Med 2006;12:62-66. 3. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults (Adult Treatment Panel III). Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285: 24862497. 4. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular disease of the ESC and EASD. Members Task Force.Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease. Eur Heart J 2007; doi:10.1093/eurheartj/ehl261. 5. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. European Guidelines On CVD Prevention. Eur. J Cardiovasc Prev Rehab 2003; 10 (suppl.1): S1-S78. 6. Alexander CM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 and older. Diabetes 2003; 52(5):1210-1214. 7. Zang Ping and Li Rui. Economic aspects of obesity. GA Bray and C Bouchard. Handbook of obesity. New York: Informa Healthcare, 2008; 607-630. 8. Popkin BM et al. Measuring the full economic costs of diet, physical activityand obesity
229
related chrronic disease. Obes Rev 2006; 7:271-293. 9. Finkelstein EA et al. Annual medical spending attributable to obesity: payer and specific service estimates. Health Aff 2009; 28:822-831. 10. Ludwig DS and Pollack HA.Obesity and economy; From crisis to oportunity. JAMA 2009; 301:533-536. 11. van Baal HM et al. Lifetime medical costs of obesity: Prevention no cure for increasing healtth expenditure. www.medscape.com/viewarticle/571715_print. 12. Bonneux L et al. Preventing fatal disease increases healthcare costs: cause elimination life table approach. BMJ 1998; 316:26-29.
230
PARTEA A PATRA DISLIPIDEMIILE

Cuprins
26. Nozologie, taxonomie, istoric, importana actual: dislipidemiile o problem de sntate public 27. Epidemiologia dislipidemiilor 28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor 29. Tabloul clinic i formele clinice ale dislipidemiilor 30. Riscurile dislipidemiilor, complicaii, comorbiditi 31. Screeningul, diagnosticul i evaluarea dislipidemiilor 32. Strategia abordrii n practic a dislipidemiilor: triada ngrijirii 33. Managementul clinic al dislipidemiilor 34. Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditiilor dislipidemiilor 35. Eficien, beneficii i bariere n controlul dislipidemiilor 36. Dislipidemia i cardiologia preventiv 37. Persoana cu dislipidemie n viaa real: aspecte economico-organizatorice
231
Nozologie, taxonomie, istoric, importana actual: dislipidemiile o problem de sntate public
26. NOZOLOGIE, TAXONOMIE, ISTORIC, IMPORTANA ACTUAL: DISLIPIDEMIILE O PROBLEM DE SNTATE PUBLIC
Cristina Ni, Nicolae Hncu
Dislipidemia reprezint o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, termenul reflectnd att concentraiile prea mici (hipolipidemia/hipolipoproteinemia), ct i cele prea mari (hiperlipidemia/ hiperlipoproteinemia), precum i modificri n compoziia acestor particule. Nu exist o clasificare unitar a dislipidemiilor, cele mai utilizate n practic fiind clasificrile pe criterii etiologice i clinice Evidene extinse din studii genetice, epidemiologice i clinice aduc dovezi incontestabile asupra importanei dislipidemiilor n patologia cardiovascular i metabolic, precum i asupra faptului c simpla dozare a lipoproteinelor plasmatice i managementul corespunztor al factorilor de risc lipidici pot oferi ansa preveniei precoce a celei mai devastatoare probleme mondiale de sntate public: ateroscleroza i consecinele sale dramatice
Cuprins
26.1. Nozologie 26.2. Taxonomie 26.3. Istoric 26.4. Importana actual: dislipidemiile o problem de sntate public 26.1. NOZOLOGIE 26.1.1. Hiperlipidemia Hiperlipidemia este definit prin creterea concentraiei lipidelor i lipoproteinelor plasmatice. Recunoaterea nivelului redus de HDL colesterol, precum i a acumulrii de particule de LDL mici i dense ca importani factori de risc cardiovascular, a determinat utilizarea termenului de dislipidemie pentru a reflecta mai complet tabloul lipidic. 232
26.1.2. Dislipidemia Reprezint o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, termenul reflectnd att concentraiile prea mici (hipolipidemia/hipolipoproteinemia), ct i cele prea mari (hiperlipidemia/ hiperlipoproteinemia), precum i modificri n compoziia acestor particule [1, 2]. Definiia dislipidemiilor a suferit modificri consistente, pe msura nelegerii mecanismelor patogenetice. Astfel, o mare parte din perturbrile monogenice, ereditare ale metabolismului lipidic pot fi definite azi ca mutaii specifice responsabile de disfuncionalitatea unor receptori, liganzi sau enzime. Pe de alt parte, formele de dislipidemie secundar sau poligenic sunt nc definite arbitrar, pe baza unor valori cuprinse ntre percentilele 5 i 95 ale distribuiei concentraiilor lipidelor i lipoproteinelor n populaia general [3, 4]. Vom defini n continuare cele mai importante elemente implicate n patogeneza dislipidemiilor, acestea fiind descrise n detaliu n capitolul 2. 26.1.3. Lipidele Reprezint un grup heterogen de substane caracterizate prin solubilitatea sczut n ap i solubilitatea crescut n solveni organici sau n mixturi de cloroform i metanol. Lipidele cuprind att substane n care acizii grai reprezint componenta esenial, cum sunt trigliceridele, glicerofosfolipidele, sfingolipidele sau cerurile, dar i substane cu structur variat cum sunt colesterolul sau ali steroizi, terpenele sau prostaglandinele [4]. O meniune aparte o merit colesterolul, substan care pe de o parte este indispensabil vieii deoarece intr n componena tuturor membranelor celulare, iar pe de alt parte are o contribuie major n patogeneza aterosclerozei, principala cauz de mortalitate n rile dezvoltate [3]. 26.1.4. Acizii grai Sunt acizi care au n structur o grupare hidrocarbon legat de o grupare carboxil. n funcie de tipul de legtur din lanul hidrocarbon, acizii grai se mpart n nesaturai (legtur dubl) sau saturai (legtur simpl) [4]. Acizii grai particip la esterificarea colesterolului, sinteza trigliceridelor i VLDL n ficat i n depozitele de esut adipos. Ei pot circula legai de albumin, situaie cnd se numesc acizi grai liberi (AGL). 233
26.1.5. Lipoproteinele Sunt complexe macromoleculare de lipide i proteine. O mare diversitate a compoziiei acestor complexe se poate ntlni, att n organismele sntoase, dar mai ales n diferite stri patologice [4]. Componentele lipoproteinelor interacioneaz cu diferii receptori i enzime aflate la suprafaa complexelor sau la nivel endotelial. Interaciunile se produc att n compartimentul vascular, ct i intratisular, determinnd reglarea nivelului seric al lipidelor [5]. Clasificarea lipoproteinelor se face n funcie de densitatea lor plasmatic la ultracentrifugare. Astfel lipoproteinele cu densitate mai mic de 1.006 gm/ ml sunt cele bogate n trigliceride, respectiv: chilomicroni i VLDL (very low density lipoprotein). Cele cu densitate mai mare sunt reprezentate de LDL (low density lipoprotein), HDL (high density lipoprotein) i lipoproteina (a) [6]. Chilomicronii- sunt lipoproteine de dimensiuni mari, bogate n trigliceride, sintetizate la nivelul intestinului subire. Principalul lor rol este de a transporta grsimile alimentare din tubul digestiv n snge [1, 7]. VLDL- sunt de asemenea lipoproteine bogate n trigliceride, au origine hepatic i transport acizi grai la nivel muscular sau n esutul adipos pentru a fi utilizai ca substrat energetic, respectiv pentru a fi stocai [1]. LDL- reprezint produsul final al descompunerii VLDL. Aceste lipoproteine de dimensiuni relativ mici, transport cantiti reduse de trigliceride i cantiti importante de esteri de colesterol, penetreaz uor endoteliul i sunt puternic aterogene [3, 5]. Lipoproteina (a)- este o lipoprotein bogat n colesterol, cu structur apropiat de cea a LDL, dar care conine n plus apolipoproteina (a). Aceast apolipoprotein prezint omologie structural cu plasminogenul, fapt care confer lipoproteinei (a) un statut aparte de factor de risc cardiovascular ce acioneaz att prin mecanisme aterogene, ct i prin mecanisme trombogene [8, 9]. HDL- este lipoproteina cu cele mai reduse dimensiuni i conine pn la o treime din colesterolul seric, sub forma esterilor de colesterol. HDL transport excesul de colesterol din esuturi spre ficat sau spre alte lipoproteine, cum ar 234
fi VLDL, proces numit transport revers al colesterolului [3, 10]. Prin acest mecanism HDL are rol anti-aterogen. Compoziia principalelor lipoproteine plasmatice este descris n figura 26.1 [1, 4, 11].
Figura 26.1. Compoziia principalelor lipoproteine plasmatice (dup [1, 4, 11])
7% 2% 3% 2% 18% 55% 8%
Chilomicroni
86%
VLDL
7% 12%
22% 6%
45% 4%
14% 4%
LDL
42% 22% 8%
HDL
33%
Trigliceride
Colesterol
Proteine
Esteri de colesterol
Fosfolipide
26.1.6. Apolipoproteinele Reprezint componentele proteice ale lipoproteinelor i au o diversitate structural imens. Rolul lor este de asemenea extrem de variat: unele sunt implicate n reglarea diferitelor ci metabolice, altele moduleaz rspunsul imunologic i hemostatic, iar altele au un rol structural major [4]. La nivelul metabolismului lipidic, apolipoproteinele au ns patru funcii eseniale [6]: 1. construcia i secreia lipoproteinelor (apo B100, apo B48) 2. integritatea structural a lipoproteinelor (apo B, apo E, apo A1, apo A2) 3. funcia de coactivator sau inhibitor al unor enzime (apo A1, apo C2, apo C3) 4. legarea de receptori specifici sau blocarea acestora n scopul prelurii 235
intracelulare integrale sau selective a unei fraciuni lipidice (apo A1, apo B100, apo E). O meniune aparte trebuie fcut referitor la dou apolipoproteine cu importan deosebit n patologia cardiovascular: Apolipoproteina B (apo B) care este proteina major din structura tuturor lipoproteinelor aterogene: LDL, VLDL i chilomicroni. Din acest motiv concentraia plasmatic a apoB reprezint o msur exact a numrului de lipoproteine aterogene, fiind considerat ca cel mai util parametru lipidic pentru evaluarea riscului cardiovascular [7]. Apolipoproteina A1 (apo A1) este proteina major din structura HDL colesterolului i reflect proprietile anti-aterogene ale metabolismului lipidic, avnd un rol important n transportul revers al colesterolului [12], fiind parametrul lipidic pentru evaluarea proteciei contra aterosclerozei. Trebuie menionat faptul c exist o corelaie direct ntre concentraia plasmatic a LDL colesterolului i cea a apo B, precum i ntre concentraia HDL colesterolului i cea a apoA1, motiv pentru care raportul Apo B/Apo A1 este considerat ca un predictor extrem de important al riscului cardiovascular (detalii n capitolul 30) [13]. Interaciunile principale i implicarea n patologie a claselor majore de lipoproteine, lipide i apolipoproteine sunt descrise sumar n tabelul 26.1. [1].
Tabelul 26.1. Clasele majore de lipoproteine, lipide i apolipoproteine (modificat dup [1])
Clase majore de lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL
Clase majore de lipide Trigliceride Trigliceride Colesterol Colesterol, fosfolipide
Clase majore de apolipoproteine A1, A2, A4, B48, C2, C3, E B 100, C2, C3, E B100 A1, A2
Implicare n patologie Pancreatita Ateroscleroza Ateroscleroza Protecie contra aterosclerozei
VLDL- very low density lipoprotein, LDL-low density lipoprotein, HDL-high density lipoprotein
236
26.1.7. Concentraia plasmatic a lipidelor Concentraia plasmatic a lipidelor i lipoproteinelor prezint o mare variabilitate intra- i interindividual n funcie de statusul nutriional i genetic. n condiii bazale, cea mai mare concentraie o au esterii de colesterol, fosfolipidele i trigliceridele (tabelul 26.2) [14]. n stare postprandial, nivelul seric al trigliceridelor prezint o iniial cretere important, urmat de o reducere dup aproximativ 4 ore.
Tabelul 26. 2. Concentraia plasmatic a lipidelor n condiii bazale nepatologice [14]
Componenta lipidic Colesterol total Colesterol liber Esteri de colesterol Fosfolipide Trigliceride Acizi grai liberi
Concentraia plasmatic (mg/dl) 200 54 250 230 140 11
26.1.8. Ateroscleroza Este forma cronic de inflamaie ce rezult din interaciuni complexe ntre lipoproteine, macrofage, componente imune native i reactive, i elemente celulare din structura peretelui arterial [7, 15]. Aceste interaciuni determin iniial apariia unor leziuni endoteliale complexe, apoi a plcii aterosclerotice, care, la rndul su produce alterarea morfologiei lumenului vascular. n etape mai avansate ale bolii aterosclerotice, placa devine vulnerabil i se poate rupe, ducnd la tromboza intravascular, manifestat clinic prin infarct miocardic sau accident vascular cerebral [7]. Detalii referitoare la rolul dislipidemiilor n procesul de aterogenez sunt descrise n capitolul 45. 26.2. TAXONOMIE Clasificarea dislipidemiilor a evoluat n ultimii 30 de ani, de la clasificarea Frederickson [13], bazat pe fenotipul lipoproteinelor i utilizat curent n era pregenomic, la simpla evaluare a concentraiilor LDL colesterolului, HDL colesterolului sau a trigliceridelor serice, ca variabile continue. 237
26.2.1.Clasificarea etiologic a dislipidemiilor Este o clasificare cu o mare utilitate practic, ce se refer la caracterul primar sau secundar al dislipidemiei. Astfel, conform Organizaiei Mondiale a Sntii i a Societii Europene de Ateroscleroz, dislipidemiile pot fi [16]: primare (avnd drept cauz diferite anomalii genetice) secundare stilului de via, unor medicamente sau a unor anomalii metabolice sau enodcrine asociate o combinaie de cauze primare i secundare. 26.2.2.Clasificarea clinic a dislipidemiilor Din punct de vedere clinic, dislipidemiile se clasific, n funcie de anomaliile lipoproteinice majore ce le caracterizeaz, n [16, 17]: hiper LDLcolesterolemie (poligenic sau familial), cu valori normale ale trigliceridelor. Termenul de hiperLDL colesterolemie este preferat celui de hipercolesterolemie, deoarece acesta din urm poate reflecta att creterea colesterolului total, ct i a HDL colesterolului. n plus, trebuie s inem cont de faptul c reducerea LDL colesterolului reprezint obiectivul primar al managementului terapeutic n majoritatea cazurilor de dislipidemie. hiperlipidemie mixt caracterizat prin valori crescute ale LDL colesterolului i trigliceridelor hipertrigliceridemie moderat- caracterizat prin valori moderat crescute ale trigliceridelor (150- 900 mg/dl) i valori normale ale LDL colesterolului hipertrigliceridemie sever- caracterizat prin valori ale trigliceridelor mai mari de 900 mg/dl hipo HDL-emie (izolat sau asociat cu o form de hiperlipidemie). 26.2.3.Clasificarea clinic i etiologic a dislipidemiilor Cadrul 26.1. n prezent nu exist o clasificare unitar a dislipidemiilor, ns pentru a simplifica ncadrarea acestora n practica medical, propunem utilizarea unei clasificri bazate pe criterii clinice i etiologice, care este redat n tabelul 26.3. 238
Tabelul 26.3. Clasificarea dislipidemiilor pe criterii clinice i etiologice (modificat dup [1])
Hipercolesterolemia Hiper LDL colesterolemia: Primar o Hipercolesterolemia poligenic o Hipercolesterolemia monogenic: hipercolesterolemia familial datorat mutaiilor la nivelul genelor ce codific receptorul LDL, apo B sau alte proteine implicate n metabolismul lipidic Secundar o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28) HiperHDL colesterolemia Moderat (sexul feminin) Sever (deficitul CETP) Dislipidemia mixt Dislipidemia aterogen: trigliceride crescute, HDL colesterol sczut LDL colesterol normal sau crescut, prezena particulelor LDL mici i dense caracteristic diabetului zaharat i sindromului metabolic Trigliceride crescute, colesterol total crescut: Primar o Hiperlipidemia familial combinat o Disbetalipoproteinemia Secundar o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28) Trigliceride crescute, HDL colesterol crescut: Consum de alcool, hiperestrogenism Hipertrigliceridemia VLDL crescute, hiper chilomicronemie sau ambele Primar: o Hipertrigliceridemia familial Secundar: o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28) o Alcool, sarcin Hipolipidemia HDL colesterol sczut: Primar: o Deficit de LCAT, boala Tangier, deficit de apo A Secundar: o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28), sedentarism LDL colesterol sczut: Abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia
CETP- proteina de transport a esterilor de colesterol, LCAT- lecithin:cholesterol acyltransferase
239
26.2.4. Clasificarea genetic a dislipidemiilor Aceast clasificare necesit determinarea fenotipului biochimic. Factorii genetici sunt responsabili pentru aproximativ 40-60% din determinismul concentraiei lipidelor i lipoproteinelor plasmatice, acest procent crescnd la peste 90% n cazul Lp(a) [18]. Principalele anomalii genetice ale lipoproteinelor se datoreaz mutaiilor la nivelul genelor responsabile de expresia clinic a diferitelor tipuri de lipoproteine, apolipoproteine, enzime sau receptori implicai n metabolismul lipidic [19]. Cele mai importante dislipidemii genetice sunt: hipercolesterolemia familial, hiperlipidemia mixt familial i hipoHDLmia primar. 26.2.5. Clasificarea Frederickson Conform acestei clasificri se descriu 5 anomalii lipidice, n funcie de fenotipul lipoproteinelor i de acumularea lor plasmatic. Clasificarea are n prezent o minim relevan practic, dar pstreaz o anumit importan n special n biochimie, deoarece identificarea diferitelor tipuri de dislipidemie poate fi realizat n unele cazuri doar prin inspectarea vizual a plasmei [11]. Cadrul 26.2. Clasificarea Frederickson nu poate fi utilizat n scop diagnostic deoarece nu specific natura primar sau secundar a anomaliei lipidice i nu face nici o referire la concentraia colesterolului HDL [20]. Conform clasificrii Frederickson exist 5 tipuri de dislipidemii [6, 20]: Tipul I- caracterizat prin creterea important a chilomicronilor i hipertrigliceridemie sever consecutiv (trigliceride peste 1000 mg/ dl). Condiia apare ca urmare a deficitului congenital de lipoprotein lipaz sau de apo C2, apolipoproteina necesar activrii lipoprotein lipazei. Principalele manifestri clinice sunt xantoamele eruptive sau pancreatita acut Tipul II A- caracterizat prin creterea izolat a LDL colesterolului. Condiiile genetice asociate cu acest tip de dislipidemie sunt hipercolesterolemia familial, hipercolesterolemia poligenic, hiperlipidemia familial mixt i anomalii genetice ale apo B100. 240
Persoanele care prezint acest tip de dislipidemie au un risc crescut de boal coronarian prematur. Tipul II B- caracterizat prin concentraii crescute ale LDL colesterolului i ale trigliceridelor serice. Hiperlipidemia familial mixt este cea mai comun cauz genetic a acestui tip de dislipidemie, care comport de asemenea un risc crescut de boal coronarian. Tipul III (disbetalipoproteinemia familial)- caracterizat prin valori crescute ale colesterolului i trigliceridelor serice apare datorit unui defect n clearance-ul particulelor de VLDL remnant. Ca manifestri clinice sunt comune att xantoamele, ct i boala coronarian. Tipul IV- caracterizat de hipertrigliceridemie moderat cu valori cuprinse n general ntre 250-500 mg/dl. Cauzele sunt variate: genetice, comorbiditi (diabet, nefropatie), unele medicamente, factori dietetici. Tipul V- caracterizat prin valori crescute ale chilomicronilor i VLDL, precum i prin hipertrigliceridemie sever. Apare datorit lipolizei ineficiente i a hiperproduciei de VLDL, cu etiologie genetic sau secundar diabetului zaharat, obezitii sau consumului de alcool. Se manifest clinic prin xantoame eruptive i pancreatit acut.
26.3. ISTORIC Prima descriere a lipoproteinelor a fost fcut n anul 1771 de ctre Hewson, care descria la acea vreme apariia chilomicronilor n sistemul limfatic consecutiv unei mese bogate n lipide, urmat de trecerea acestor lipoproteine n fluxul sangvin [21]. M.E. Chevreul este considerat cercettorul care a descris pentru prima dat n 1816 molecula de colesterol [22], iar n 1830 R. Christison de la Universitatea din Edinburgh a descoperit lipoproteinele transportatoare de colesterol [23]. Din anul 1845 dateaz prima documentare, aparinnd savantului german J. Vogel, a faptului c unul dintre constituenii majori ai plcii ateromatoase este colesterolul [24]. Pn la jumtatea secolului trecut comunitatea medical considera c ateroscleroza reprezint o condiie degenerativ aprut ca rezultat inevitabil al procesului de mbtrnire. La nceputul anilor 1950, Ancel Keys a documentat faptul c exist o diferen substanial de mortalitate de cauz cardiovascular ntre diferite ri [25], iar n anii 70 rezultatele studiului Seven Countries au confirmat aceast observaie, demonstrnd totodat c 241
exist o asociere puternic ntre media concentraiei colesterolului plasmatic i rata mortalitii cardiovasculare [26]. Un studiu de referin, Framingham Heart Study, a fost iniiat n 1948 i a fundamentat ideea conform creia variabilitatea ratei bolilor cardiovasculare este prezis de o serie de factori de risc. Termenul factor de risc a fost utilizat pentru prima dat n 1961 n contextul publicrii rezultatelor studiului dup 6 ani de urmrire a celor 5000 de persoane incluse [27]. nc din anii 60-70 au fost publicate rezultatele primelor trialuri clinice randomizate care au demonstrat c reducerea colesterolului prin diet hipolipidic [28] sau prin medicaie antihiperlipidemiant [29] se asociaz cu scderea ratei de evenimente cardiovasculare. De atunci i pn n prezent s-au acumulat evidene covritoare care susin importana managementului agresiv al dislipidemiilor n prevenia bolii aterosclerotice i a consecinelor sale, respectiv infarctul miocardic i sindromul coronarian acut, accidentele vasculare cerebrale, arteriopatia periferic i, n final, mortalitatea de cauz cardiovascular. n anul 1985 National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) din Statele Unite a lansat Programul Naional pentru Educaie privind Colesterolul ( National Cholesterol Education Program- NCEP), avnd ca scop principal reducerea prevalenei hipercolesterolemiei n populaia american. Programul i propunea sensibilizarea medicilor, a pacienilor i a comunitii cu privire la riscul cardiovascular asociat cu concentraia plasmatic crescut a colesterolului. Dup primii 3 ani de desfurare a programului, n 1988 a fost publicat primul Ghid pentru evaluarea i managementul hipercolesterolemiei (The US National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel I Guidelines for the Detection, Evaluation and Treatment of High CholesterolNCEP ATP I) [30]. Recomandrile ghidului subliniau importana dozrii acurate a colesterolului i metodele de laborator care trebuiesc utilizate pentru efectuarea msurtorilor corecte. De asemenea, pentru prima dat n istoria medical, se defineau criteriile lipidice pe baza crora o persoan necesita intervenie terapeutic antihiperlipidemiant, i se fceau recomandri precise referitoare la identificarea dislipidemiilor, stabilirea obiectivelor terapeutice, tratamentul i monitorizarea persoanei pe parcursul observaiei [30]. Se estima la acea dat c aplicarea n practic a ghidului va avea un impact major asupra a 40 de milioane de aduli din Statele Unite i c ar putea salva anual aproximativ 300.000 de viei. 242
Din acel moment de rscruce i pn n prezent, problematica dislipidemiilor i importana lor n prevenia cardiovascular a cptat o amploare considerabil, ghidul NCEP ATP a fost reactualizat i completat n funcie de informaiile nou aprute din studii clinice, dar i din cercetarea fundamental, au fost incluse n recomandri i alte fraciuni lipidice, au fost modificate obiectivele i metodele terapeutice de obinere a acestor obiective. De asemenea, au aprut ghiduri i recomandri noi, cum sunt cele ale Societii Europene de Ateroscleroz sau ale Societii Europene de Cardiologie. Necesitatea informrii i a educaiei medicale referitoare la dislipidemii a fost demonstrat de rezultatele unor studii observaionale de mare anvergur care au demonstrat existena unor diferene eseniale ntre recomandrile ghidurilor i managementul dislipidemiilor n practica clinic. Pe de alt parte, utilitatea acestor ghiduri i a programelor de prevenie cardiovascular este incontestabil dac inem cont de rezultatele acelorai studii observaionale care demonstreaz ameliorarea semnificativ i continu a parametrilor lipidici la nivel populaional, ncepnd cu anul 1997 i pn n prezent. n Romnia, preocuparea asupra dislipidemiilor a cunoscut un moment marcant prin elaborarea conceptului de lipidologie clinic, materializat n monografia cu acelai nume (I. Mincu, N. Hncu) (figura 26. 2). Monografia a aprut n 1976 i a fost premiat de Academia Romn n 1978. Din cunotinele pe care le avem cei doi autori au fost primii n lume care au ncadrat interesul pentru dislipidemie sub forma acestui concept clinic.
Figura. 26.2. Monografia Lipidologie clinic. Dislipidemiile publicat n anul 1976
243
Apropierea conceptelor teoretice descrise n literatura de specialitate de practica medical s-a concretizat n anul 1998, prin publicarea de ctre N. Hncu i colaboratorii a unui Ghid de buzunar pentru medicul practician intitulat Obezitatea i dislipidemiile n practica medical. n 1999, sub redacia D. Dabelea, s-a nregistrat o alt apariie editorial valoroas n domeniu: Actualiti n lipidologie, la care i-au adus contribuia experi internaionali i romni n domeniu. 26.4. IMPORTANA ACTUAL: DISLIPIDEMIILE- O PROBLEM DE SNTATE PUBLIC Bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate la nivel mondial, fiind responsabile pentru 43% din decese n rndul brbailor i pentru 55% din decese la femei [18]. Ateroscleroza reprezint un stadiu avansat al bolii cardiovasculare, din aceast cauz este absolut necesar ca tratamentul factorilor de risc s se efectueze nainte de apariia leziunilor. n acest context, managementul corespunztor al factorilor de risc lipidici este esenial, dac inem cont de impactul lor major n producerea bolii cardiovasculare, respectiv a leziunilor aterosclerotice. Evidene extinse din studii genetice, epidemiologice i clinice, care dovedesc rolul primar al lipoproteinelor plasmatice n apariia bolii cardiovasculare, s-au acumulat nc din anii 1950. n continuare vom reda cteva dintre cele mai relevante dovezi n acest sens: Unul din studiile observaionale de referin care a demonstrat relaia predictiv dintre concentraia colesterolului i riscul de boal cardiovascular este Framingham Heart Study [31]. Rezultatele sale au dovedit c riscul de boal coronarian la 5 ani se tripleaz n condiiile creterii colesterolului total cu 40 mg/dl (de la 200 mg/dl la 240 mg/ dl) [31]. Tot din acest studiu au provenit unele din primele dovezi care demonstrau rolul protector al HDL colesterolului, i faptul c hipoHDL-mia (<35 mg/dl) este un factor de risc independent pentru boala coronarian, fiind totodat cea mai frecvent anomalie lipidic la persoanele cu boal cardiovascular i vrsta sub 60 de ani [32]. Un alt trial extrem de important este MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) care a urmrit peste 300.000 de persoane pe o perioad de 6 ani, evalund influena mai multor factori de risc asupra 244
mortalitii cardiovasculare. Rezultatele studiului au demonstrat c ntre concentraia colesterolului seric i riscul de deces de cauz coronarian exist o relaie gradual i continu, 46% din mortalitatea cardiovascular din acest trial fiind atribuit valorilor colesterolului total peste 180 mg/dl [33]. De asemenea, s-a demonstrat c riscul de boal coronarian se dubleaz la valori ale colesterolului total de 250 mg/dl i este de 4 ori mai crescut cnd colesterolul total depete 300 mg/dl, comparativ cu rata de apariie a bolii coronariene la valori ale colesterolului sub 200 mg/dl [33]. Cele mai importante dovezi ale faptului c ntre nivelul HDL colesterolului i att boala cardiovascular, ct i mortalitatea de cauz cardiovascular, exist o relaie invers puternic, gradual i independent, au fost publicate n anul 2009 ca rezultate ale unui studiu prospectiv ce a inclus peste 100.000 de persoane fr antecedente de boal coronarian. Concluzia acestui trial a fost c rolul protector al HDL colesterolului se exercit indiferent de nivelul de risc cardiovascular, att la femei, ct i la brbai [34]. Concentraiile plasmatice crescute ale trigliceridelor contribuie la creterea riscului de boal cardiovascular, att n mod direct, ct i prin asocierea cu ali factori de risc, cum sunt diabetul zaharat, obezitatea sau sindromul metabolic [35]. Studiul PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster) a demonstrat c hipertrigliceridemia moderat reprezint un factor de risc independent pentru infarctul miocardic i mortalitatea cardiovascular [36]. Mai multe meta-analize ale unor studii populaionale care au inclus mii de pacieni au demonstrat c asocierea dintre concentraia trigliceridelor serice i evenimentele cardiovasculare este semnificativ i independent de valoarea HDL colesterolului aceast relaie fiind mai puternic n cazul persoanelor cu risc cardiovascular moderat i sczut [37, 38]. Astfel, s-a demonstrat c riscul de boal cardiovascular crete cu 32% la brbai i cu 76% la femei, n cazul creterii cu ~80 mg/dl (1 mmol/l) a trigliceridelor plasmatice [38]. Pe baza acestor rezultate autorii sugereaz c att trigliceridele, ct i HDL colesterolul, ar trebui luate n calcul pentru cuantificarea riscului cardiovascular i c ar trebui stabilite obiective terapeutice specifice pentru ambele fraciuni lipoproteice [37]. 245
Hipertrigliceridemia reprezint totodat un factor de risc major pentru pancreatita acut, fiind responsabil pentru 1-4% din cazurile de pancreatit [39]. Impactul factorilor lipidici n exprimarea riscului cardiovascular a fost demonstrat i de studiul INTERHEART, care a evaluat relaia dintre factorii de risc majori identificai n studii epidemiologice i boala cardiovascular [40]. n urma analizei datelor din acest mare trial au fost identificai 9 factori de risc potenial modificabili, care explic peste 90% din variaia ratei de infarct miocardic, att la femei, ct i la brbai. n acest context, raportul crescut apoB/apoA1 explic aproape jumtate (49.2%) din riscul atributabil pentru boala cardiovascular la nivel populaional [40]. Acumularea intracitoplasmic a esterilor de colesterol i a trigliceridelor reprezint un factor de risc important, nu doar pentru apariia leziunilor aterosclerotice, ci i pentru alte comorbiditi, incluznd diabetul zaharat, obezitatea sau steatohepatita non-alcoolic [41]. Date cumulative din 5 mari trialuri intervenionale: A to Z (Aggrastat to Zocor) [42], PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) [43], TNT (Treating to New Targets) [44], IDEAL (Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering) [45] i SEARCH (Study for the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) [46] au demonstrat c fiecare 40 mg/dl reducere a LDL colesterolului se asociaz cu scderea cu 23% a evenimentelor cardiovasculare majore [19]. Numeroase trialuri clinice randomizate demonstreaz c reducerea cu 1% a LDL colesterolului se asociaz cu o reducere similar a riscului cardiovascular [47]. Mai mult, date provenite din studii observaionale sugereaz o scdere chiar mai important, cu 3% a riscului de boal coronarian pentru fiecare procent cu care se reduce valoarea LDL colesterolului, dac noua valoare se menine pentru o perioad de civa ani [25]. Printre cele mai importante studii n domeniul dislipidemiilor publicate n ultimii ani este JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), primul studiu prospectiv amplu care a examinat rolul 246
terapiei de lung durat cu rosuvastatin la indivizi cu niveluri mici/ normale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular crescut, identificat prin creterea proteinei C-reactive. Rezultatele au demonstrat reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore, precum i reducerea cu 20% a mortalitii totale la pacienii care primeau rosuvastatin 20 mg, comparativ cu placebo, un rezultat unic pentru terapia cu statine n populaia fr boal cardiovascular diagnosticat. Hipercolesterolemia familial este una din cele mai frecvente boli genetice, avnd o prevalen similar cu diabetul zaharat tip 1, iar impactul su asupra mortalitii cardiovasculare este covritor: n absena tratamentului aproape 60% din heterozigoi decedeaz nainte de 60 de ani [4]. Toate aceste date aduc dovezi incontestabile asupra importanei dislipidemiilor n patologia cardiovascular i metabolic, precum i asupra faptului c simpla dozare a lipoproteinelor plasmatice i managementul corespunztor al factorilor de risc lipidici pot oferi ansa preveniei precoce a celei mai devastatoare probleme mondiale de sntate public: ateroscleroza i consecinele sale dramatice. Referine:
1. Faegelman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd; 2003. 2. Brunzell JD. Genetic dyslipidemia. In: Ballantyne CM, editor. Clinical lipidology A companion to Braunwalds heart disease. Philadelphia: Saunders; 2009. p. 71-94. 3. Thomson G, Dean J, Wilson P. Dyslipidemia in clinical practice. London: Martin Dunitz Ltd; 2002. 4. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication; 2007. 5. Durrington PN, Mackness MI. Lipoprotein transport and metabolism. In: Rice-Evans CA, Bruckdorfer KR, editors. Oxidative stress, lipoproteins and cardiovascular disease. London: Portland Press; 2007. p. 33-53. 6. Genest J, Libby P. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease. In: Libby P et al, editor. Braunwalds heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 8th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1071-92. 7. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with
247
cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22. 8. Evans RW, Shpilberg O, Shanten BJ et al. Prospective association of lipoprotein (a) concentrations and apo (a) size with coronary heart disease among men in Multiple Risk Factor Intervention Trial. Journal of Clinical Epidemiology 2001;54:51-7. 9. Ridker PM, Libby P. Risk factors for atherothrombotic disease. In: Libby P et al, editor. Braunwalds heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1003-26. 10. Tsompanidi EM, Brinkmeier MS, Fotiadou EH et al. HDL biogenesis and functions: Role of HDL quality and quantity in atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;208:3-9. 11. Galton D. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Health Science div; 2003. 12. Davidson MH. Apolipoprotein measurements: is more widespread use clinically indicated? Clin Cardiol 2009;32:482-86. 13. Hegele RA. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Nature Reviews Genetics 2009;10:109-21. 14. Gotto A, Pownall H. Manual of lipid disorders. Reducing the risk for coronary heart disease. Second ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. 15. Insull W. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque response to medical treatment. Am J Medicine 2009;122:S3-S14. 16. Assmann G, Cullen P, Jossa F et al. Coronary Heart Disease: Reducing the Risk : The Scientific Background to Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease A Worldwide View. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1819-24. 17. Sniderman A, PN Durrington. Fast facts: hyperlipidemia. Fourth ed. Oxford: Health Press Ltd; 2008. 18. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. 19. Alwaili K, Alrasadi K, Awan Z, Genest J. Approach to the diagnosis and management of lipoprotein disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:132-40. 20. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid Information Bureau; 2003. 21. Hewson W. An experimental inquiry into the properties of the blood with remarks on some of its morbid appearances and an appendix relating to the discovery of the lymphatic system in birds, fish and the animals called amphibious. London: Cadell; 1771.
248
22. Chevreul ME. Examen des grasses dhomme, de mouton, de boeuf, de jaguar et doie. Ann Chimie Phys 1816;2:339-72. 23. Christison R. On the cause of the milky and whey-like appearance sometimes observed in the blood. Edinb Med Surg J 1830;33:276-80. 24. Vogel J. The pathological anatomy of the human body. London: Bailliere; 1845. 25. Toth PP, Maki KC. Practical lipid management: concepts and controversies. First ed. Oxford: Willey-Blackwell; 2008. 26. Keys A. Coronary heart disease in seven countries. I. The study program and objectives. Circulation 1970;41(suppl1):1-211. 27. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A et al. Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience. The Framingham Study. Ann Intern Med 1961;55:53-60. 28. Leren P. The effect of plasma-cholesterol-lowering diet in male survivors of myocardial infarction. A controlled clinical trial. Bull N Y Acad Med 1968;44:1012-20. 29. Gross L, Figueredo R. Long-term cholesterol-lowering effect of colestipol resin in humans. J Am Geriatr Soc 1973;21:552-6. 30. Naito HK. New guidelines and recommendations on the detection, evaluation, and treatment of patients with undesirable cholesterol levels. Am J Clin Pathol 1988;90:358-61. 31. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson P et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Heart Study. JAMA 1986;256:2835-38. 32. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease: the Framingham Heart Study. Am J Medicine 1977;62:707-14. 33. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA 1986;256:2823-8. 34. Cooney MT, Dudina A, de Bacquer D et al. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis 2009;206:611-6. 35. Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ 2007;176:1113-20. 36. Assman G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up ay 8 years. Eur Heart J 1998;19(suppl A):A2-A11. 37. Morrison A, Hokanson JE. The independent relationship between triglycerides and coronary heart disease. Vascular Health and Risk Management 2009;5:8995. 38. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of
249
population-based prospective studies European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation 1996;3:213-9. 39. Pejic RN, Lee DT. Hypertriglyceridemia. J Am Board Fam Med 2006;19:310-6. 40. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-52. 41. Turkish AR, Sturley SL. The genetics of neutral lipid biosynthesis: an evolutionary perspective. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E19-E27. 42. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al, for the A to Z Investigator. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. Phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307-16. 43. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy - thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504. 44. LaRosa J, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35. 45. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP et al. High-dose atorvastatin vs.usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction - the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45. 46. SEARCH Study Collaborative Group, Bowman L, Armitage J et al. Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH): characteristics of a randomized trial among 12064 myocardial infarction survivors. Am Heart J 2007;154:815-23. 47. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
250
Epidemologia dislipidemiilor
27. EPIDEMIOLOGIA DISLIPIDEMIILOR

Cristina Ni
Exist o mare variabilitate a concentraiei lipidelor i lipoproteinelor sangvine n diferite populaii, datorat n special pattern-ului alimentar specific fiecrei zone geografice Exist mai puine date referitoare la prevalena hipertrigliceridemiei, probabil att din cauz c n ghidurile de prevenie cardiovascular nu este considerat ca obiectiv primar al managementului clinic, ct i datorit faptului c screening-ul hipertrigliceridemiei este mai dificil, presupunnd existena unui repaus alimentar nocturn de minim 6 ore naintea recoltrii. HipoHDL-emia reprezint o anomalie metabolic frecvent n populaia general, fiind totodat cea mai comun form de manifestare a dislipidemiei la persoane cu dislipoproteinemii familiale Prelucrarea informaiilor nregistrate n urma derulrii Programului de evaluare a strii de sntate a populaiei ar fi deosebit de util pentru stabilirea concret a datelor de prevalen a dislipidemiei n Romnia.
Cuprins
27.1. Introducere 27.2. Epidemiologia hipercolesterolemiei 27.3. Epidemiologia hipertrigliceridemiei 27.4. Epidemiologia hipoHDL-miei 27.5. Epidemiologia dislipidemiei n Romnia 27.1. INTRODUCERE Exist o mare variabilitate a concentraiei lipidelor i lipoproteinelor sangvine n diferite populaii, datorat n special pattern-ului alimentar specific fiecrei zone geografice. Astfel, cea mai crescut prevalen a dislipidemiilor se constat n rndul populaiilor cu consum crescut de lipide, n special saturate, care au totodat i o prevalen crescut a obezitii, dar i a altor factori de risc cardiovascular. Un alt element care influeneaz major 251
rezultatele studiilor epidemiologice este chiar definiia anomaliilor lipidice utilizate n diferitele trialuri. Influena genotipului n manifestarea clinic a diverselor anomalii lipidice/lipoproteice este de prea mic amploare (1-2%) pentru a putea fi considerat un factor de impact n variabilitatea prevalenei dislipidemiilor [1]. Vom analiza n continuare cele mai relevante date de prevalen a principalelor forme de dislipidemie investigate prin studii populaionale. 27.2. EPIDEMIOLOGIA HIPERCOLESTEROLEMIEI Cadrul 27.1. Hipercolesterolemia, definit prin valori crescute ale colestrolului total sau ale LDL colesterolului, afecteaz ntre o treime i dou treimi din indivizi, n funcie de populaia evaluat. Astfel, rezultatele studiilor epidemiologice au demonstrat prevalene ale hipercolesterolemiei de 24-29% n Tunisia [2], 35.4% n Iran [3], 47.8% n Beijing [4], 29-50% n SUA [5, 6], 56.7% n Portugalia [7], 65% n Cipru [8] i 76% n Germania [9]. Alimentaia nesntoas, sedentarismul, obezitatea i screening-ul insuficient sunt n cea mai mare parte responsabile pentru prevalena crescut a hipercolesterolemiei la nivel mondial. Deoarece cele mai multe date de prevalen a hipercolesterolemiei se refer la populaia nord-american, vom discuta cteva din cele mai importante rezultate ale marilor trialuri populaionale desfurate n Statele Unite. Un studiu epidemiologic de referin, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [6] a demonstrat c n perioada 1999-2000, 32.7% din adulii americani prezentau valori ale colesterolului total cuprinse ntre 200 mg/dl i 240 mg/dl, iar 17.8% aveau colesterolul total 240 mg/dl. Prevalena total a hipercolesterolemiei a fost de 55.7% la brbai i de 53.5% la femei. n ceea ce privete procentul persoanelor cu valori crescute ale LDL colesterolului (definite n funcie de clasa clinic de risc), acesta s-a redus de la 31.5% n perioada 1999-2000 la 21.2% n perioada 2005-2006 [10]. Prin comparaie, studiul Minnesota Heart Survey, desfurat n perioada 2000-2002 i care a inclus aproape 3000 persoane, indic o 252
prevalen a hipercolesterolemiei (colesterol total 200 mg/dl) de 54.9% la brbai i de 46.5% la femei [5]. Autorii studiului au interpretat prevalena mai mic a hipercolesterolemiei n rndul femeilor din Minnesota, comparativ cu populaia general a SUA, ca fiind datorat nivelului mai crescut de colarizare i accesibilitii mai mari la serviciile medicale. Rezultate interesante s-au obinut n studiul SHIELD (Study to Help Improve Early evaluation and management of risk factors Leading to Diabetes) [11], care a avut ca obiectiv compararea prevalenei dislipidemiei raportate de ctre persoanele incluse n studiu (peste 200.000 participani) cu cea obinut n NHANES, 1999-2000 [12]. Att prevalena auto-raportat a valorilor crescute ale colesterolului total, ct i cea a valorilor mari ale LDL colesterolului au fost semnificativ mai reduse n SHIELD, comparativ cu NHANES: 17 vs. 35% pentru hipercolesterolemie, respectiv 10 vs. 14% pentru hiper LDL colesterol, aceste rezultate demonstrnd c populaia nu este suficient de bine informat referitor la importana dislipidemiei i la riscurile pe care le comport prezena acestei afeciuni [11]. Dup cum am menionat anterior, diferenele relativ mari de prevalen a hipercolesterolemiei raportate n diferite studii se datoreaz nu doar caracteristicilor alimentaiei n diferite populaii, ci i definiiilor utilizate pentru identificarea condiiei respective. Astfel, rezultatele studiului German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS) [9], care a inclus peste 35.000 persoane aflate n evidena medicilor de familie din Germania, au demonstrat una din cele mai crescute prevalene ale hipercolesterolemiei raportate la nivel mondial: 78.5% la brbai i 75% la femei. Aceste rezultate, aparent surprinztoare, se datoreaz faptului c raportatea prezenei dislipidemiei n studiul GEMCAS s-a fcut pe baza obiectivelor recomandate de Ghidul European de Prevenie a Bolilor Cardiovasculare [13]. n aceste condiii, dislipidemia a fost diagnosticat la orice persoan fr istoric de boal cardiovascular sau diabet zaharat tip 2 cu valori ale colesterolului total 190 mg/dl sau ale LDL colesterolului 115 mg/dl, precum i orice persoan cu diabet zaharat sau boal cardiovascular i valori ale colesterolului total 175 mg/dl sau ale LDL colesterolului 100mg/dl [9, 13]. Pentru a evalua prevalena hipercolesterolemiei la pacienii cu sindrom coronarian acut, ncepnd cu anul 1996 i pn n 2007, s-au desfurat 3 studii epidemiologice multinaionale conduse de grupul de lucru n epidemiologie al Societii Europene de Cardiologie: EUROASPIRE I, 253
II i III (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events) [14-16]. Analiza final a rezultatele celor trei trialuri a demonstrat o reducere semnificativ la aceast categorie de pacieni a prevalenei hipercolesterolemiei (colesterol total 180 mg/dl, LDL colesterol 100 mg/dl) de la 94,5%, respectiv 96.4% n EUROASPIRE I, la 76,7%, respectiv 78.1% n EUROASPIRE II i la 46,2%, respectiv 47.5% n EUROASPIRE III (p<00001) [17]. Observm c dei proporia pacienilor cu hipercolesterolemie s-a redus practic la 50% pe parcursul celor 10 ani de urmrire, aproape jumtate din pacienii cu risc cardiovascular foarte crescut nu ating obiectivele lipidice. O meniune aparte trebuie fcut pentru hipercolesterolemiile primare a cror prevalen este incomparabil mai redus, fiind cuprins ntre 0.2% n cazul hipercolesterolemiei familiale i 4.2% n cazul hipercolesterolemiei poligenice [18]. 27.3. EPIDEMIOLOGIA HIPERTRIGLICERIDEMIEI Exist mai puine date referitoare la prevalena hipertrigliceridemiei, probabil att din cauz c n ghidurile de prevenie cardiovascular nu este considerat ca obiectiv primar al managementului clinic, ct i datorit faptului c screening-ul hipertrigliceridemiei este mai dificil, presupunnd existena unui repaus alimentar nocturn de minim 6 ore naintea recoltrii. Din analiza studiilor populaionale care au evaluat prevalena hipertrigliceridemiei rezult c valori ale trigliceridelor serice150 mg/dl sunt prezente n proporie de: 21% n Tunisia [2], 30% n SUA [19] i 46% n Cipru [8]. Date mai detaliate despre prevalena hipertrigliceridemiei n populaia nord-american provin din sub-studiul NHANES publicat n anul 2009 [20]. Rezultatele demonstreaz c n 33.1% din cazuri concentraia trigliceridelor serice depete 150 mg/dl, 17.9% din persoanele incluse n studiu au prezentat valori ale trigliceridelor peste 200 mg/dl, iar hipertrigliceridemii severe s-au nregistrat n 1.7% din cazuri (valori peste 500 mg/dl), respectiv n 0.4% din cazuri (valori peste 1000 mg/dl) [20]. Analize provenite din acelai studiu demonstreaz c media concentraiei plasmatice a trigliceridelor a crescut de la 114 mg/dl n perioada 19761980 la 122 mg/dl n perioada 1999-2000 i ulterior la 129.5 mg/dl n perioada 2003-2004 [21, 22]. 254
27.4. EPIDEMIOLOGIA HIPO HDL-MIEI Evidene epidemiologice extinse sugereaz faptul c hipoHDLemia reprezint o anomalie metabolic frecvent n populaia general, fiind totodat cea mai comun form de manifestare a dislipidemiei la persoane cu dislipoproteinemii familiale [23]. Astfel, procentul persoanelor cu valori ale HDL-colesterolului mai mici dect cele recomandate de ghiduri (< 35mg/ dl sau <40mg/dl) variaz ntre 7-75%, cu urmtoarea distribuie geografic: 7-9% n Frana [24, 25], 15% n Mexic [26], 15% n Germania [27], 15-23% n Olanda [28], 17% n Anglia [29], 18% n Brazilia [30], 30% n Canada [31], 7-38% n SUA [32-34], 73% n Iran [3] i 75% n Tailanda [35]. Aceste diferene ale prevalenei hipoHDL-emiei pot fi explicate de caracteristicile etnice ale populaiilor incluse n studii i de diferenele de design ale respectivelor studii [36]. Un studiu transversal care a inclus peste 15.000 de persoane din Mexic, cu vrste cuprinse ntre 20 i 69 ani, a demonstrat c aceast populaie prezint una din cele mai crescute prevalene ale hipoHDL-emiei: 53% la brbai i 26% la femei [37]. Studiul a demonstrat c aproximativ 50% din cazurile cu valori reduse ale HDL-colesterolului sunt asociate cu prezena unor valori crescute ale trigliceridelor serice, fiind demonstrat existena unei relaii inverse ntre valorile HDL i ale trigliceridelor plasmatice. Restul de 50% din cazuri (hipoHDL-emia izolat) a fost explicat de prezena insulinorezistenei, malnutriiei, dietei srace n lipide, fumatului sau unor factori genetici [37]. Datele provenite din studiul Pan-European Survey [36, 38] care a inclus peste 9.000 de persoane cu dislipidemie din 11 ri europene au demonstrat c, n pofida optimizrii stilului de via i a administrrii terapiei antihiperlipidemiante, 40% din femeile i 33% din brbaii inclui n studiu prezentau valori reduse ale HDL colesterolului. Valori foarte reduse (HDL colesterol< 35 mg/dl) s-au nregistrat n 14% din pacienii tratai cu statine i n proporie similar n cazul pacienilor netratai. Studiul a demonstrat astfel o prevalen extrem de crescut a hipo-HDL-miei n populaia european, n pofida terapiei cu ageni antihiperlipidemiani, atrgnd atenia asupra necesitii abordrii farmacologice distincte a HDL colesterolului sczut ca factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare [36]. Un alt studiu epidemiologic care a inclus peste 7.000 persoane cu 255
diabet zaharat tip 2 din Statele Unite a demonstrat c aproape jumtate din acetia (49.5%) prezentau valori reduse ale HDL colesterolului (<40 mg/dl la brbai i <50 mg/dl la femei). Studiul a evideniat de asemenea c hipoHDLmia s-a asociat independent cu prevalena crescut a bolilor cardiovasculare, vrsta mai tnr, statusul de fumtor, rasa caucazian i valorile crescute al hemoglobinei glicate (A1c) [39]. Date provenite dintr-un studiu care a inclus 2.259 persoane cu dislipidemie din Belgia i care a avut ca obiectiv evaluarea prevalenei hipoHDL-miei nainte i dup terapia normolipidemiant [40] au demonstrat prezena valorilor sczute ale HDL colesterolului nainte de iniierea terapiei la 7% din pacienii tratai cu statine i la 11% din cei tratai cu fibrai. n timpul tratamentului 10% din lotul tratat cu statine i 13% din cel tratat cu fibrai au prezentat valori sczute ale HDL colesterolului. Aceste rezultate oarecum contradictorii, trag un semnal de alarm asupra faptului c efectele de cretere a HDL colesterolului prin terapiile antihiperlipidemiante disponibile n momentul actual nu se exercit n cazul tuturor pacienilor. Acest efect non-responders ar putea fi explicat prin profilul genetic al pacientului, fiind cunoscut faptul c polimorfismul genelor responsabile de exprimarea beta-fibrinogenului, a lipazei hepatice i a lipoprotein lipazei poate influena efectul statinelor asupra modificrii parametrilor lipidici [41]. Cadrul 27.2. Studiile epidemiologice aduc dovezi suficiente pentru a sugera faptul c hipoHDL-emia este o problem clinic semnificativ n majoritatea regiunilor lumii 27.5. EPIDEMIOLOGIA DISLIPIDEMIEI N ROMNIA n ceea ce privete prevalena dislipidemiei n Romnia, date din studiul SEPHAR, publicate n anul 2008 au demonstrat o prevalen de 40% a hipercolesterolemiei n populaia general [42]. Rezultate similare s-au nregistrat ntr-un alt studiu care a evaluat distribuia factorilor de risc cardiovascular n populaia general din judeul Iai i care a demonstrat o prevalen a hipercolesterolemiei (colesterol total >190 mg/dl) de 47.2% [43]. Rezultatele studiului efectuat de colectivul Centrului de Diabet 256
Cluj Napoca, care au n fost incluse 1.294 persoane din populaia general a judeului Cluj, cu vrste cuprinse ntre 19 i 88 ani au demonstrat c hipertrigliceridemia (valori ale trigliceridelor serice 150 mg/dl) a fost prezent la 31.9%, iar hipercolesterolemia (colesterol total 200 mg/dl) la 32.0% din persoanele nrolate n studiu [44] . i n cazul rii noastre diferenele nregistrate n prevalena hipercolesterolemiei n diferitele zone geografice se datoreaz att obiceiurilor alimentare specifice fiecrei regiuni, ct i valorilor prag diferite utilizate pentru definirea anomaliilor lipidice. Cadrul 27.3 Prelucrarea informaiilor nregistrate n urma derulrii Programului de evaluare a strii de sntate a populaiei ar fi deosebit de util pentru stabilirea concret a datelor de prevalen a dislipidemiei n Romnia. Referine:
1. Hegele RA. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Nature Reviews Genetics 2009;10:109-21. 2. Bouguerra R, Salem LB, Alberti H et al. Prevalence of metabolic abnormalities in the Tunisian adults: a population based study. Diabetes Metab 2006;32:215-21. 3. Sharifi F, Mousavinasab SN, Soruri R et al. High prevalence of low high-density lipoprotein cholesterol concentrations and other dyslipidemic phenotypes in an Iranian population Metabolic Syndrome and Related Disorders 2008;6:187-95. 4. Li Z, Yang R, Guobing X, Xia T. Serum lipid concentrations and prevalence of dyslipidemia in a large professional population in Beijing. Clin Chem 2005;51:1-7. 5. Arnett DK, Jacobs DR, Luepker RV et al. Twenty-year trends in serum cholesterol, hypercholesterolemia, and cholesterol medication use. The Minnesota Heart Survey, 1980-1982 to 2000-2002. Circulation 2005;112:3884-91. 6. Ford ES, Mokdad AH, Giles WH et al. Serum total cholesterol concentrations and awareness, treatment and control of hypercholesterolemia among US adults: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Circulation 2003;107(2185-2189). 7. Costa J, Borges M, Oliveira E et al. Incidence and prevalence of hypercholesterolemia in Portugal: a systematic review. Part I. Rev Port Cardiol 2003;22:569-77.
257
8. Polychronopoulos E, Panagiotakos DB, Polystipioti A. Diet, lifestyle factors and hypercholesterolemia in erderly men and women from Cyprus. Lipids in Health and Disease 2005;4:17. 9. Steinhagen-Thiessen E, Bramlage P, Losch C et al. Dyslipidemia in primary care: prevalence, recognition, treatment and control: data from the German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS). Cardiovascular Diabetology 2008;7:31. 10. Kuklina EV, Yoon PW, Keenan NL. Trends in high levels of low-density lipoprotein cholesterol in the United States, 1999-2006. JAMA 2009;302:2104-10. 11. Bays HE, Chapman RH, Fox KM et al. Comparison of self-reported survey (SHIELD) versus NHANES data in estimating prevalence of dyslipidemia. Curr Med Res Opin 2008;24(1179-1186). 12. National Center for Health Statistics. NHANES 2001-2002 data files: Data, docs, codebooks, SAS code. Available at: http://wwwcdcgov/nchs/about/major/nhanes/ nhanes01-02htm Accessed February 22, 2008. 13. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. 14. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: Principal results. European Heart J 1997;18:1569-82. 15. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II. Euro Heart Survey Programme. European Heart J 2001;22:55472. 16. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2009;16:121-37. 17. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries Lancet 2009;373:929-40 18. Thomson G, Dean J, Wilson P. Dyslipidemia in clinical practice. London: Martin Dunitz Ltd; 2002. 19. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9. 20. Ford S, Li C, Zhao G et al. Hypertrigliceridemia and its pharmacologic treatment among
258
US adulst. Arch Intern Med 2009;169:572-78. 21. Gandehari H, Kamal-Bahl S, Wong ND. Prevalence and extent of dyslipidemia and recommended lipid levels in US adults with and without cardiovascular comorbidities: tha National Health and Nutrition Examination Survey 2003/2004. Am Heart J 2008;156:112-9. 22. Kannel WB, Vasan RS. Triglycerides as vascular risk factors: new epidemiologic insights. Curr Opin Cardiol 2009;24:345-50. 23. Barter P, Gotto AM et al. HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and Cardiovacular Events. N Engl J Med 2007;357:1301-10. 24. Balkau K, Vernay M, Mhamdi L et al D.E.S.I.R. Study Group The incidence and persitence of the NCEP (National Cholesterol Education Program) metabolic syndrome. The French D.E.S.I.R study. Diabetes Metab 2003;29:526-32. 25. Marques-Vidal P, Mazoyer E, al Bongard V et. Prevalnce of insulin resisntence syndrome in southwestern French and its relationship with inflamatory and haemostatic markers. Diabetes Care 2002;25:1371-7. 26. Aguilar-Salinas CA, Monroy OV, al Gomez-Perez FJ et. Characteristics of Patients With Type 2 Diabetes in Mexico: Results from a large population-based nationwide survey. Diabetes Care 2003;26:2021 6. 27. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A et al. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 1996;124:S11-S20. 28. Verschuren WM, Boerma GJ, Kromhaut D Total and HDL-cholesterol in The Netherlands: 1987-1992. Levels and changes over time in relation to age, gender and educational level. Int J Epidemiol 1994;23:948-56. 29. Primatesta P Relationship of CVD to risk factors and socio-demographic factors. Health survey for England. http://wwwarchiveofficial-documentscouk/document/doh/survey98/ hse98htm (1 February 2005) 1998;Chapter 4. 30. de Souza LJ, Souto Filho JT, de Souza TF et al . Prevalence of dyslipidemia and risk factors in Campos dos Goytacazes, in the Brazilian state of Rio de Janiero. Arq Bras Cardiol 2003;81:249-62. 31. Lamarche B, Despres JP, Moorjani S et al. . Triglicerides and HDL-cholesterol as risk factors for ischemic heart disease. Results from the Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis 1996;119:235-45. 32. Rubins HB, Robins SJ, Collins T et al. Distributionof lipids in 8500 men with coronary artery disease. Department of Veterans Affairs HDL Intervention Trial Study Group. Am
259
J Cardiol 1995;75:1196-201. 33. Asztalos BF, Cupples LA, Demissie S et al. High density prevalence in male participants of the Framingham Offspring Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:2181-7. 34. Meigs JB, Wilson PW, al Nathan DM et. Prevalence and charasteristics of the metabolic syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies. Diabetes 2003;52:2160-7. 35. Bhuripanyo K, Tatsanavivat P, Matrakool B et al A prevalence survey of lipids abnormalities of rural area in Amphoe Phon, Khon Kaen. J Med Assoc Thai 1993;76:101-8. 36. Bruckert E, Pamphile R, McCoy F, Andr P. Defining the prevalence of low HDL-C in a European cohort of dyslipidaemic patients. European Heart Journal Supplements 2005;7: F23-F6 37. Aguilar-Salinas CA, Olaiz G, Valles V et al. High prevalence of low HDL-cholesterol concentrations and mixed hyperlipidemia in a Mexican nationwide survey. J Lipid Res 2001;42:1298-307 38. Bruckert E, Baccara-Dinet M, McCoy F, Chapman J. High prevalence of low HDLcholesterol in a pan-European survey of 8545 dyslipidaemic patients. Curr Med Res Opin 2005;21:1927-34. 39. Grant RW, Meigs JB. Prevalence and Treatment of Low HDL Cholesterol Among Primary Care Patients With Type 2 Diabetes. An unmet challenge for cardiovascular risk reduction. Diabetes Care 2007;30:479-84. 40. Devroey D, Velkeniers B, Betz W, Kartounian J. The prevalence of Low Levels of HighDensity Lipoprotein Cholesterol Among Patients Treated With Lipid-Lowering Drugs. Br J Cardiol 2004;11:50-5. 41. Feng H, Li XA. Dysfunctional high-density lipoprotein. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:156-62. 42. Dorobantu M, Bdil E, Ghiorghe S et al. Total cardiovascular risk estimation in Romania. Data from the SEPHAR study. Rom J Intern Med 2008;46:29-37. 43. Bunescu DM, Stoffers HE, van den Akker M, Jan Dinant G. Coronary heart disease and cardiovascular risk factors among people aged 25-65 years, as seen in Romanian primary healthcare. Eur J Gen Pract 2008;14:56-64. 44. Nita C. Prescreening-ul sindromului metabolic i al riscului cardiometabolic: rolul taliei hipertensive. Cluj Napoca: Universitatea de Medicina si Farmacie Iuliu Hatieganu Cluj Napoca; 2009.
260
Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor
28. ETIOLOGIA, FIZIOPATOLOGIA, MORFOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR

Cristina Ni
Determinismul dislipidemiilor este complex, fiind implicai att factori genetici, ct i factori dobndii. Astfel, aproximativ 50% din variabilitatea concentraiei lipoproteinelor plasmatice este codificat genetic, iar 50% depinde de stilul de via. Factorii dobndii cu cel mai mare impact n producerea dislipidemiilor sunt: stilul de via pro-risc, care cuprinde alimentaia pro-risc, fumatul, sedentarismul i consumul crescut de alcool; obezitatea, diabetul zaharat tip 2 i sindromul metabolic; anumite clase de medicamente. Apariia unor mutaii la nivelul genelor implicate n metabolismul lipidic determin modificri importante n concentraiile plasmatice ale diferitelor lipoproteine. Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implic creterea sintezei de lipoproteine i scderea catabolismului acestora sub aciunea factorilor de risc genetici i/sau dobndii. Aceste modificri ale metabolismului lipidic determin apariia celor mai importante forme clinice de dislipidemie, respectiv: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia mixt sau hipoHDL-mia. Principalele mecanisme fiziopatologice ce determin apariia dislipidemiilor sunt: creterea sintezei sau a produciei de lipoproteine, scderea catabolismului lipoproteinelor, alterarea transportului revers al colesterolului. Leziunile specifice din dislipidemii sunt xantoamele, arcul cornean, lipemia retinalis, pancreatita acut, steatoza hepatic i ateroscleroza.
Cuprins
28.1. Etiologia dislipidemiilor 28.2. Fiziopatologia dislipidemiilor 28.3. Morfopatologia dislipidemiilor
261
28.1. ETIOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Determinismul dislipidemiilor este complex, fiind implicai att factori genetici, ct i factori dobndii. Astfel, aproximativ 50% din variabilitatea concentraiei lipoproteinelor plasmatice este codificat genetic, iar 50% depinde de stilul de via. Factorii de risc genetici au o pondere mai mare n cazul dislipidemiilor aprute la vrste tinere, n timp ce la vrstnici predomin impactul factorilor dobndii [1]. n general, cu ct alterarea metabolismului lipidic este mai sever, cu att componenta genetic este mai exprimat. 28.1.1. Factorii dobndii Dintre acetia cel mai mare impact n producerea dislipidemiilor l au: Stilul de via pro-risc, care cuprinde alimentaia pro-risc, fumatul, sedentarismul i consumul crescut de alcool [2]. Alimentaia pro-risc are urmtoarele caracteristici [2]: o Proaterogen: bogat n lipide saturate i acizi grai forma trans-, bogat n colesterol, glucide simple i produi finali avansai de glicozilare o Hiperglicemiant: alimente cu index glicemic crescut o Obezogen: hipercaloric o Hipertensinogen: hipersodat o Hiperuricemiant: bogat n carne roie, viscere, glucoz, fructoz o Trombogen: bogat n lipide saturate i acizi grai forma transo Determin creterea stresului oxidativ: toate tipurile de alimentaie descrise anterior Obezitatea, diabetul zaharat tip 2 i sindromul metabolic Anumite clase de medicamente. n tabelul 28.1. sunt descrii principalii factori de risc pentru dislipidemiile secundare i felul n care acetia influeneaz principalele fraciuni lipidice.
262
Tabelul 28.1. Factori care influeneaz fraciunile lipidice (modificat dup [3, 4])
Factori dobndii Stil de via pro-risc Alimentaie pro-risc Consum de alcool Fumat Sedentarism Condiii asociate Obezitatea Diabetul zaharat tip 2 Diabetul zaharat tip 1 Sindromul metabolic Hipotiroidism Insuficiena renal Sindromul nefrotic Colestaza Insuficiena hepatic Hiperuricemia Medicamente Beta blocante Corticoizi Estrogen Terapia antiviral (HIV) Diuretice tiazidice
Colesterol total -/
Trigliceride
LDL colesterol -/ -/ -/
HDL colesterol -/ -/ -
-/ -/
Particule mici i dense
-/
28.1.2. Factorii genetici Pot fi luai n considerare n cazul agregrii familiale a dislipidemiilor. Apariia unor mutaii la nivelul genelor implicate n metabolismul lipidic determin modificri importante n concentraiile plasmatice ale diferitelor lipoproteine. Diagnosticul de dislipidemie primar se stabilete dup excluderea cauzelor secundare. Principalele mutaii implicate n apariia dislipidemiilor primare afecteaz genele receptorului de LDL, lipoproteinlipazei sau ale celor mai importante apolipoproteine (tabelul 28.2) [3, 5].
263
Tabelul 28.2. Genele implicate n dislipidemiile primare (modificat dup [3, 5])
Gena LDL-R ApoB PCSK9 ARH () MTP Apo (a) ApoE HL LPL ApoC II ApoA I ABCA CETP
Anomalia lipidic Hipercolesterolemia familial Defectul familial al apoB100 Hipobetalipoproteinemia Hipercolesterolemia autosomal dominant Hipercolesterolemia autosomal recesiv Abetalipoproteinemia Hiperlipoproteinemia (a) familial Disbetalipoproteinemia tip III Deficitul de lipaz hepatic Deficitul de lipoproteinlipaz Deficitul de ApoC II Deficitul de ApoA I Boala Tangier/ deficitul familial de HDL Deficitul de CETP
Legend: PCSK9-Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; ARH- autosomal recessive hzpercholesterolemia; MPT- microsomal trygliceride transfer protein; CETP-cholesterol ester transfer protein; LCAT- lecithin-cholesterol acyltransferase
Cadrul 28.1. Defectele genetice pure (dislipidemiile monogenice) sunt foarte rare, cel mai adesea dislipidemiile fiind rezultatul interaciunilor complexe dintre mutaiile genetice i factorii de mediu, motiv pentru care sunt numite dislipidemii poligenice [1]. Cele mai importante dislipidemii poligenice sunt hipercolesterolemia poligenic, hiperlipidemia mixt familial i hipertrigliceridemia familial [3]. 264
28.2. FIZIOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implic creterea sintezei de lipoproteine i scderea catabolismului acestora sub aciunea factorilor de risc genetici i/sau dobndii. Aceste modificri ale metabolismului lipidic determin apariia celor mai importante forme clinice de dislipidemie, respectiv: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia mixt sau hipoHDL-mia (figura 28.1.) [6].
Figura 28.1. Mecanisme generale de producere a dislipidemiilor (modificat dup [6])
Genetici
Factori de risc
Dobndii
Mecanisme induse Creterea sintezei de chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL
Efecte Hipercolesterolemie prin creterea LDL
Metabolismul lipidic implic procese de o complexitate extraordinar care sunt descrise n capitolul 2.
265
Cadrul 28.2. Pentru a uura abordarea fiziopatologic, propunem simplificarea cilor metabolice ale lipoproteinelor astfel [7]: 1. calea exogen- care descrie metabolismul lipoproteinelor sintetizate n intestin dup ingestia alimentar de grsimi 2. calea endogen- care cuprinde metabolismul lipoproteinelor implicate n transportul lipidelor hepatice ctre esuturile periferice 3. transportul revers al colesterolului care cuprinde procesele prin care excesul de colesterol este transportat din periferie spre ficat, pentru catabolizare. Chilomicronii preiau grsimile alimentare din tubul digestiv i le transport n snge, unde, n condiii normale au o durat scurt de via, fiind hidrolizai de ctre lipoproteinlipaz. Sub aciunea acestei enzime, trigliceridele din chilomicroni sunt transformate n glicerol i acizi grai [8]. Acetia din urm sunt preluai de ctre esutul muscular i utilizai ca substrat energetic sau de ctre esutul adipos i stocai (dup reesterificare cu glicerol pentru a re-forma trigliceride). Pe parcursul acestor procese, chilomicronii se transform n lipoproteine de dimensiuni mai reduse, numite chilomicroni remnani, care sunt preluate i metabolizate la nivel hepatic [9]. n condiiile care determin o activitate ineficient a lipoprotein lipazei (mutaii ale genei lipoproteinlipazei sau ale genei apoC II, insulinorezisten, inflamaie cronic, hiperuricemie, sedentarism), n plasm se pot acumula cantiti foarte mari de chilomicroni. Aceast situaie se ntlnete cnd valoarea trigliceridelor este peste 500 mg/dl i definete chilomicronemia [8]. Chilomicronii nu sunt particule aterogene deoarece, datorit dimensiunilor mari nu pot penetra peretele aterial, n schimb chilomicronii remnani sunt suficient de mici pentru a traversa endoteliul i a-i exercita proprietile aterogene. Excesul de chilomicroni se acumuleaz n schimb la nivel tegumentar, determinnd xantomatoza eruptiv. Un alt risc major al chilomicronemiei este cel de pancreatit acut. Hipertrigliceridemia moderat nu se datoreaz de obicei deficitului de lipoproteinlipaz, ci hiperproduciei hepatice de VLDL (stil de via prorisc, obezitate, insulinorezisten, mutaii ale genei apoB) [10]. Acest tip de hipertrigliceridemie este profund aterogen deoarece reflect att creterea secreiei de VLDL, ct i acumularea plasmatic de VLDL i de chilomicroni 266
remnani, ambele fiind lipoproteine aterogene [8]. Frecvent, hipertrigliceridemia se asociaz cu valori sczute ale HDL colesterolului. Explicaia acestei asocieri const n faptul c, n mod fiziologic, HDL se produce atunci cnd VLDL este metabolizat n LDL. Cnd concentraia trigliceridelor este mare, mai puine particule de VLDL sunt convertite n LDL i implicit, se produce mai puin HDL. n plus, particulele de HDL produse n prezena hipertrigliceridemiei au proprieti antiaterogene reduse [11]. n circumstane normale, aproximativ 70-80% din colesterolul total se gsete n particulele de LDL a cror concentraie depinde de reglarea balanei ntre producia hepatic de LDL din VLDL, pe de o parte, i catabolizarea LDL pe de alt parte. Un rol esenial n ndeprtarea LDL din plasm l au receptorii de LDL, proteine care se regsesc la suprafaa tuturor structurilor celulare, dar care au cea mai mare concentraie la nivel hepatic. Sub aciunea unor factori etiologici genetici sau dobndii se poate produce scderea sau chiar absena acestor receptori sau o reducere semnificativ a activitii lor. Hipercolesterolemia se asociaz astfel cu creterea nivelelor serice de LDL, VLDL sau HDL. Oricare din aceste modificri poate aprea datorit creterii concentraiei de colesterol n lipoproteinele respective, creterii numrului de particule lipoproteice sau combinaiei acestor mecanisme, dar cea mai frecvent cauz a hipercolesterolemiei este creterea LDL colesterolului [9]. Prin procesul de transport revers al colesterolului, excesul de colesterol din esuturile periferice (fibroblaste, macrofage) este extras de HDL nativ i esterificat n prezena lecitin colesterol acil transferazei (LCAT), formnduse particulele de HDL 3 i HDL 2 bogate n esteri de colesterol. Sub aceast form colesterolul este transportat la ficat i apoi excretat, fie direct, fie sub form de acizi biliari. ApoA1, principala protein din HDL, este responsabil de mobilizarea esterilor de colesterol depozitai n macrofage i n alte celule. Sub aciunea proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP) aproximativ 50% din esterii de colesterol stocai n HDL sunt transferai n VLDL i n LDL urmnd ca ulterior, aceste particule s fie la rndul lor metabolizate la nivel hepatic. Concomitent cu transferul esterilor de colesterol n lipoproteinele aterogene, CETP determin creterea coninutului de trigliceride al HDL colesterolului [12]. Acestea reprezint substratul pentru formarea lipazei hepatice. Toate aceste aciuni determin formarea particulelor de HDL mici i srace n lipide, dar bogate n apoA1 al crei efect antiaterogen a fost 267
demonstrat de experimente pe modele animale, studii genetice i de studii clinice [13-15]. Numeroase defecte genetice (tabelul 28.2.) sau factori de risc dobndii (tabelul 28.1) pot altera transportul revers al colesterolului la diferite nivele, determinnd reducerea cantitii sau disfuncionalitatea HDL care, la rndul su duce la creterea concentraiei de LDL i VLDL. O meniune aparte, datorit prevalenei crescute i a riscului cardiovascular extrem de important pe care le determin, trebuie fcut referitor la patogeneza dislipidemiei aterogene, specifice diabetului zaharat tip 2 i sindromului metabolic. Aceste aspecte sunt detaliate n capitolul 59. Sumariznd, putem spune c principalele mecanisme fiziopatologice ce determin apariia dislipidemiilor sunt [16]: creterea sintezei sau a produciei de lipoproteine determinate de: o dieta hipercaloric, hiperlipidic, bogat n glucide simple i creterea fluxului de acizi grai liberi spre ficat, cauzat de hiperlipoliza trigliceridelor din esutul adipos o aceste mecanisme produc creterea VLDL, cu creterea consecutiv a IDL sau LDL scderea catabolismului lipoproteinelor prin: o scderea activitii lipoproteinlipazei, ctigat sau ereditar, care produce hiperchilomicronemie i/sau creterea VLDL o absena receptorilor LDL sau scderea activitii lor, de cauz genetic sau ctigat, care determin creterea concentraiei de LDL o anomalii ale lipoproteinei E care fac ca receptorii de LDL s nu mai recunoasc particulele IDL ce vor avea o concentraie plasmatic mare, determinnd hiperlipidemia mixt alterarea transportului revers al colesterolului cu scderea concentraiei sau a funcionalitii HDL, care determin creterea LDL i VLDL. Aceste mecanisme sunt redate schematic n figura 28.3.
268
Figura 28.3. Fiziopatologia principalelor forme de dislipidemie (modificat dup [16])

Alimentaie pro-risc Obezitate LPL
Sinteza de chilomicroni, VLDL
chilomicroni VLDL HDL
Hipertrigliceridemie HipoHDL-mie
Factori genetici i/sau dobndii numrul i/sau funcia receptorilor LDL
LDL
Hipercolesterolemie
Factori genetici i/sau dobndii Sinteza de VLDL LPL normal Receptori LDL normali Receptori LDL normali
VLDL LDL HDL
Hiperlipidemie mixt cu hipoHDL-mie
Defect de ApoE Factori genetici i/sau dobndii Transport revers al colesterolului
IDL
Hiperlipidemie mixt cu hipoHDL-mie
LCAT CETP
VLDL LDL HDL
Hiperlipidemie mixt cu hipoHDL-mie Hipercolesterolemie
VLDL-very low density lipoproteins; HDL- high density lipoproteins; LDL-low density lipoproteins; IDL- intermediate density lipoproteins; LPL-lipoprotein lipaza; ApoE-apolipoproteina E; LCATlecitin colesterol acil transferaza; CETP-proteina de transfer a esterilor de colesterol
Cadrul 28.3. n concluzie, patogeneza dislipidemiilor este foarte complex, rezultnd din interaciunea multiplilor factori genetici i dobndii, care acionnd prin multiple mecanisme la diferite nivele ale metabolismului lipidic, determin apariia diferitelor forme de dislipidemie.
269
28.3. MORFOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Leziunile specifice din dislipidemii sunt xantoamele, arcul cornean, lipemia retinalis, pancreatita acut, steatoza hepatic i ateroscleroza. Vom discuta n continuare cele mai relevante aspecte ce caracterizeaz xantoamele, arcul cornean, lipemia retinalis i pancreatita acut. Morfologia leziunilor de ateroscleroz este discutat n capitolul 45, iar cea a steatozei hepatice este detaliat n capitolul 66 . 28.3.1. Xantomul Este definit ca o mic tumor benign ce formeaza pete sau noduli subcutanai, adesea de culoare galben, uneori roie sau brun. Din punct de vedere histologic, modificrile tegumentului i tendoanelor sunt caracterizate prin prezena macrofagelor vacuolate (macrofage spumoase). Aceste macrofage conin picturi de grsime, care sunt dizolvate i ndeprtate din esut n timpul prelucrrii histologice. n contrast, piesele ngheate pot conine lipide. Histiocitele spumoase au n general un nucleu, dar histiocitele multinucleate (celulele Touton gigante) pot fi adesea observate . Se descriu mai multe tipuri de xantom: Xantomul eruptiv este o pat proeminent de 1-4 milimetri n diametru, nconjurat de un halou rou. El apare brusc i poate s dispar spontan n cteva sptmni. Pruritul este adeseori ntlnit, iar leziunea se poate indura. Localizarea acestora poate fi pe fese, umeri, abdomen sau pe spate, precum i pe feele extensoare ale membrelor. Uneori poate fi afectat mucoasa bucal. Este asociat cu hipertrigliceridemie sever, mai ales tipurile I, IV i V (unde se ntlnesc valori crescute ale VLDL i chilomicronilor). Poate s apar de asemenea n hiperlipidemii secundare, mai ales n diabet. Din punct de vedere histologic, xantoamele eruptive pot conine infiltrate limfocitare i tipic pot prezenta lipide extracelulare. Xantomul papulonodular diseminat este o leziune foarte proeminent, glbuie sau roiatic, apoi brun-nchis. El este amplasat pe zonele de flexie, pe mucoasele gurii si laringelui, nervi i oase. Afecteaz ndeosebi adultul tnr i se asociaz adesea cu o atingere a mucoasei cilor aerodigestive superioare (esofag, trahee), cu leziuni oculare (depuneri glbui pe pleoape, 270
cornee, conjunctive) i cu un diabet insipid. Xantomul plan este o leziune plan, galben sau galben-portocalie, de dimensiuni variabile; el exist n mai multe varieti: Xantomul plan al pleoapelor sau xantelasma este cea mai frecvent ntlnit form de xantom. Leziunea este asimptomatic i adeseori simetric. Ea debuteaza la unghiul intern al pleoapele superioare, fiind de consisten moale, galben, plan, sub form de papule poligonale. De obicei leziunea evolueaz cteva luni, crescnd progresiv de la o mic papul. Xantelasma poate s se asocieze cu o hipercolesterolemie (nivel sangvin de colesterol anormal de ridicat) la subiecii tineri sau tulburri ale metabolismului lipidelor dupa vrsta de 50 ani. Din punct de vedere histologic, xantelasma difer de alte xantoame prin localizarea superficial a celulelor spumoase i prezena caracteristic pe pleoapa superioar. Xantomul striat palmar este o pat glbuie linear care se localizeaz n adnciturile pliurilor de flexie a minii; el este ntotdeauna asociat cu tulburri ale metabolismului lipidelor. Xantomul plan difuz, mult mai rar, ia forma unei pete glbui care este amplasat de cele mai multe ori pe fa, gt i torace. Xantomul tendinos este o tumefacie subcutanat, ferm, aderent la tendoane, mobil sub piele, care afecteaz mai ales tendoanele extensoare ale degetelor, cele ale ncheieturii minii i tendonul lui Ahile. El este asociat ntotdeauna cu tulburri ale metabolismului lipidelor. Xantoamele tendonului lui Achile sunt patognomonice pentru hipercolesterolemia familial, homozigoii dezvoltnd xantoame nc din copilrie, iar heterozigoii dup vrsta de 20 de ani. Mrimea xantomului se coreleaz cu severitatea dislipidemiei. Xantoamele tendinoase sunt formate din particulele de LDL colesterol care se acumuleaz n tendon, fiind ulterior oxidate i preluate de ctre macrofage [17]. Dei examenul clinic poate pune n eviden prezena xantomului tendinos, ultrasonografia este cea care pune diagnosticul n practica curent [18]. Xantomul tuberos este o leziune care apare prin coalescena mai multor noduli, formnd tumorete multilobate. Xantomul tuberos este ferm, nedureros, de culoare galben-roiatic. Apare mai ales pe zonele de presiune, 271
cum ar fi suprafeele extensoare ale coatelor, genunchilor, la nivelul feselor i palmelor. Apare n contextul hipercolesterolemiei sau hipertrigliceridemiei. Xantoamele veruciforme reprezint o hiperplazie proeminent a epiteliului scuamos i macrofage spumoase n papilele dermice. 28.3.2. Arcul corneean Arcul cornean sau gerontoxonul ia forma unei pete cenuii sau glbui care nconjoar irisul i apare frecvent asociat cu hipercolesterolemiile severe. Depunerea de colesterol la periferia corneei i n peretele arterial este accelerat de nivele serice crescute de lipoproteine aterogene, cum ar fi LDL [19]. Arcul cornean este mai des ntlnit la brbai dect la femei, iar prevalena sa crete cu vrsta. nc nu este stabilit dac prezena arcului cornean este factor independent de risc pentru boala cardio-vascular. Prezena arcului cornean la o persoan impune screeningul pentru dislipidemii i inierea tratamentului hipolipemiant [19]. 28.3.3. Lipemia retinalis Este definit ca un aspect cremos al vaselor retiniene care apare atunci cnd nivelul sangvin al lipidelor serice este foarte crescut [20]. Acest aspect se datoreaz acumulrii de lipoproteinele bogate n trigliceride la nivelul capilarelor retiniene. n anumite condiii se pot forma exudate lipidice la nivelul retinei, iar dac aceste exudate se formeaz la nivel macular apare alterarea acuitii vizuale [21]. 28.3.4. Pancreatita acut Hipertrigliceridemia este cauza a 1-4% dintre pancreatitele acute, fiind a treia cauz dup consumul de alcool i calculi biliari. Mecanismul prin care hipertrigliceridemia induce pancretita acut nu este bine definit. Chilomicronii sunt particule de lipoproteine bogate n trigliceride, care par a fi responsabili de inflamaia pancretic [22]. Ei sunt prezeni n circulaie cnd valoarea trigliceridelor depete 80 mg/dl. Aceste lipoproteine foarte voluminoase ar putea afecta circulaia sanguin prin capilare; dac ischemia apare la nivelul pancreasului, aceasta ar putea s duc la modificri structurale ale acinilor pancreatici, expunnd aceste particule bogate n trigliceride la aciunea lipazei pancretice [23]. Acizii grai neesterificai proinflamatori rezultai din degradarea enzimatic ar putea duce mai departe la leziuni microvasculare 272
i acinare. Amplificarea eliberrii de mediatori ai inflamaiei i radicali liberi va duce n final la necroz. Aceast ipotez a secvenei de evenimete morfopatologice este susinut de studii care au artat c trigliceridele i acizii grai liberi pot induce edem, hemoragie i creterea amilazelor [23]. Referine:
1. Faergeman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd; 2003. 2. Nita C, N Hancu. Riscul cardiovascular n diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. 3. Alwaili K, Alrasadi K, Awan Z, Genest J. Approach to the diagnosis and management of lipoprotein disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:132-40. 4. Sniderman A, PN Durrington. Fast facts: hyperlipidemia. Fourth ed. Oxford: Health Press Ltd; 2008. 5. Pirruccello J, Kathiresan S. Genetics of lipid disorders. Curr Opin Cardiol 2010;Epub ahead of print. 6. Hancu N, Roman G. Dislipidemiile. In: Hancu N, Veresiu IA, editors. Diabetul zaharat, nutritia, bolile metabolice. Bucuresti: Editura National; 1999. p. 151-204. 7. Ordovas JM. Genetic Influences on Blood Lipids and Cardiovascular Risk In: Coulston A, Boushey, editors. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease. Hardbound: Elsevier; 2008. p. 485-513. 8. Faegelman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd; 2003. 9. Rader DJ, Hobbs HH. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL et al., editors. Harrisons principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill; 2005. 10. Parhofer KG, Barrett PHR. What we have learned about VLDL and LDL metabolism from human kinetics studies. J Lipid Res 2006;47:162030. 11. McBride P. Triglycerides and risk for coronary artery disease. Curr Atheroscler Rep 2008;10:386-90. 12. Genest J, Libby P. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease. In: Libby P et al, editor. Braunwalds heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 8th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1071-92. 13. Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ et al. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. BMJ 2009;338:b92. 14. Navab M, Anantharamaiah GM, ST Reddy. HDL as a biomarker, potential therapeutic target, and therapy. Diabetes 2009;58:2711-17.
273
15. Olsson AG. Is high HDL cholesterol always good? Ann Med 2009;41:11-8. 16. Hancu N. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucuresti: Infomedica; 1998. 17. Tsouli SG, Kiortsis DN, Argyropoulou MI et al. Pathogenesis, detection and treatment of Achilles tendon xanthomas. European Journal of Clinical Investigation 2005;35:236-44. 18. Descamps OS, Leysen X, Van Leuven F, Heller FR. The use of Achilles tendon ultrasonography for the diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2001;157:5148. 19. Fernandez A, Sorokin A, Thompson PD. Corneal arcus as coronary artery disease risk factor. Atherosclerosis 2007;193:23540. 20. Rayner S, Lee N, Leslie D, Tompson G. Lipemia retinalis: a question of chylomicrons? Eye 1996;10:603-8. 21. Galton D. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Health Science div; 2003. 22. Tsuang W, Navaneethan U, Ruiz L et al. Hypertriglyceridemic pancreatitis: presentation and management. Am j Gastroenterol 2009;104:984-91. 23. Gan IS, Edwards AL, Symonds CJ, Beck PL. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis: A case-based review. World J Gastroenterol 2006;12:7197-202.
274
Tabloul clinic i formele clinice ale dislipidemiilor
29. TABLOUL CLINIC I FORMELE CLINICE ALE DISLIPIDEMIILOR

Persoanele cu dislipidemie pot fi asimptomatice, pot prezenta semne caracteristice cum sunt xantoamele, arcul cornean sau xantelasma, sau tabloul clinic poate fi cel al complicaiilor specifice, respectiv al bolii cardiovasculare sau al pancreatitei acute. Parametrii lipidici care trebuie obligatoriu msurai/calculai pentru evaluarea complet a dislipidemiilor sunt: colesterolul total, trigliceridele, HDL colesterolul, LDL colesterolul, non-HDL colesterolul, raportul colesterol total/trigliceride, raportul colesterol total/HDL colesterol. Cele mai importante forme clinice de dislipidemie sunt: hipercolesterolemia poligenic, hipercolesterolemia familial, hiperlipidemia mixt, hipertrigliceridemia moderat i sever. Hiperlipidemia mixt reprezint cea mai comun cauz pentru bolile cardiovasculare precoce, arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare, ateroscleroz carotidian. Hipertrigliceridemia moderat reprezint un important factor de risc cardiovascular, fiind cea mai frecvent form de dislipidemie ntlnit la supravieuitorii infarctelor miocardice Dislipidemiile secundare sau asociate reprezint pn la 40% din totalul dislipidemiilor i sunt n general reversibile n condiiile managementului corect al factorilor etiologici. Importana lor este deosebit deoarece reprezint factori de risc pentru bolile cardiovasculare i, de asemenea, pot agrava evoluia bolii care le-a cauzat.
Cuprins
29.1. Tabloul clinic al dislipidemiilor 29.2. Forme clinice de dislipidemie
275
29.1.TABLOUL CLINIC AL DISLIPIDEMIILOR Tabloul clinic al dislipidemiilor este polimorf. Astfel, persoanele cu dislipidemie pot fi asimptomatice, pot prezenta semne caracteristice cum sunt xantoamele, arcul cornean sau xantelasma, sau tabloul clinic poate fi cel al complicaiilor specifice, respectiv al bolii cardiovasculare sau al pancreatitei acute. Vom descrie n continuare tabloul clinic al dislipidemiilor aa cum rezult din anamnez, examenul obiectiv i explorrile paraclinice. 29.1.1. Anamneza Anamneza n dislipidemii va cuprinde toate etapele uzuale, repectiv: Istoricul bolii- dei dislipidemiile sunt de cele mai multe ori asimptomatice, cu aceast ocazie se pot obine informaii valoroase referitoare la simptomatologia specific de: boal cardiovascular- n acest scop pacientul va fi chestionat despre prezena episoadelor de: o angin pectoral o claudicaie intermitent o simptome specifice accidentelor ischemice tranzitorii pancreatit- pacientul va fi ntrebat dac a prezentat episoade de dureri abdominale severe Istoricul personal poate aduce date referitoare la: dozri anterioare ale lipidelor plasmatice antecedente de evenimente clinice semnificative: infarct miocardic, intervenii de revascularizare, accident vascular cerebral, colecistectomie prezena unor boli asociate cum sunt: diabetul zaharat, obezitatea, hipo- sau hipertiroidismul, guta, litiaza biliar sau boala renal, boala Cushing, sindromul ovarelor polichistice prezena sindromului metabolic medicaia concomitent, innd cont de faptul c diureticele tiazidice, beta blocantele, anticoncepionalele orale sau corticosteroizii pot fi cauza dislipidemiilor secundare 276
Istoricul familial are o importan deosebit n evaluarea persoanei cu dislipidemie care va fi chestionat cu privire la [1]: prezena bolilor cardiovasculare la rudele de gradul I, insistndu-se asupra vrstei la debutul bolii sau a vrstei la care a survenit decesul de cauz cardiovascular moartea subit la vrste sub 45 de ani la rude de gradul I prezena dislipidemiilor sau a xantomatozei la rudele de gradul I i II prezena altor boli asociate (diabet zaharat, hipertensiune arterial, gut) la rudele de gradul I Istoricul personal i investigarea lipidologic a rudelor de gradul I sunt importante n diagnosticul dislipidemiilor genetice. Cadrul 29.1. Polimorfismul dislipidemiilor ntr-o familie se pare c s-ar datora unor mutaii neidentificate pn n prezent n genele care codific lipoproteinlipaza i care pot avea ca expresie clinic hiperlipidemia mixt familial, hipertrigliceridemia familial sau hiperapobetalipoproteinemia [2, 3]. Tot n contextul anamnezei se vor discuta aspectele legate de stilul de via (obiceiuri alimentare, consum de alcool, fumat, exerciiu fizic), precum i statusul socio-economic al persoanei. n acest context se vor analiza detaliat toate componentele stilului de via pro-risc, care este descris n capitolul 28. 29.1.2. Examenul clinic Examenul obiectiv trebuie efectuat cu atenie i va fi centrat n special pe depistarea unor semne specifice de dislipidemie, cum sunt arcul cornean, xantelasma sau xantoamele. Cadrul 29.2. n contextul examenului clinic anumite zone vor fi inspectate cu precdere [1]: regiunea feei pentru depistarea arcului cornean sau a xantelasmei palmele, coatele, genunchii i fesele pentru identificarea xantoamelor cutanate faa dorsal a minilor i picioarelor, tuberozitatea pretibial i tendoanele achiliene pentru depistarea xantoamelor tendinoase. 277
Examenul obiectiv va mai cuprinde [1]: examenul complet al sistemului cardiovascular- ocazie cu care se pot depista zgomote cardiace patologice, sufluri aortice sau femurale; se va msura tensiunea arterial evaluarea parametrilor antropometrici: greutate, nlime, indice de mas corporal, circumferina abdominal, pentru diagnosticarea obezitii palparea ficatului care ar putea sugera prezena steatozei hepatice evidene clinice care s sugereze prezena unor boli endocrine (sindrom Cushing, hipotiroidism). 29.1.3. Investigaiile paraclinice Pentru conturarea tabloului dislipidemiilor sunt necesare analizele biochimice i electrocardiograma/ecografia cardiac, completate atunci cnd este cazul de investigaii mai complexe pentru depistarea aterosclerozei subclinice: ecografie carotidian, test de efort, dilatarea arterial mediat de flux. Parametrii lipidici care trebuie msurai pentru evaluarea complet a dislipidemiilor sunt: colesterolul total, trigliceridele, HDL colesterolul. Dac este posibil se va doza i LDL colesterolul, n caz contrar acesta va fi calculat prin formula Friedewald (capitolul 31). Dac avem la dispoziie un laborator performant, dozrile apo B, apo A1 i lipoproteina (a) pot aduce informaii care s completeze diagnosticul dislipidemiei. Cadrul 29.3. n general, importana determinrii profilului lipidic const n folosirea valorilor obinute pentru ncadrarea persoanei ntr-o clas de risc cardiovascular. Cadrul 29.4. Dificultatea stabilirii unor valori prag pentru lipidele i lipoproteinele serice deriv tocmai din interrelaia profil lipidic-risc cardiovascular, prin prisma creia o anumit valoare absolut poate fi normal pentru un individ i mult peste normal pentru un altul, n funcie de clasa de risc cardiovascular n care se ncadreaz cele dou persoane. 278
Orice anomalie lipidic identificat prin investigaiii biochimice va fi corelat cu clasa de risc cardiovascular n care se ncadreaz persoana respectiv (detalii n capitolul 31). O meniune aparte trebuie fcut cu privire la testul chilomicronic. Plasma pstrat timp de 24 h la +4C capt un aspect particular n funcie de nivelul lipoproteinelor bogate n trigliceride. Modificarea turbiditii plasmei este dat doar de creterea trigliceridemiei datorate VLDL, IDL sau chilomicronilor, n timp ce hipercolesterolemia nu modific aspectul plasmei. Se pot ntlni urmtoarele situaii [4]: Plasma clar indic valori ale trigliceridelor sub 250 mg/dl Plasma difuz opalescent indic valori ale trigliceridelor ntre 250-500 mg/dl Plasma difuz lactescent indic valori ale trigliceridelor peste 500 mg/dl. Ultimele dou situaii sunt determinate de prezena VLDL i/sau IDL crescute. Plasma clar i supernatantul lactescent (dat de chilomicroni) indic un nivel al trigliceridelor peste 1000 mg/dl (n aceste condiii testul chilomicronic este considerat pozitiv) Plasma cu supernatant chilomicronic i infranatant opalescent indic valori ale triglieridelor peste 1000 mg/dl, explicate de VLDL crescut i prezena chilomicronilor. Din punct de vedere biochimic dislipidemiile pot fi nsoite de: valori anormale ale parametrilor care evalueaz funcia renal i hepatic (creatinina, albuminuria, transaminaze, gamma-glutamil transpeptidaza), precum i ale acidului uric concentraii crescute ale glicemiei bazale sau postprandiale sau ale hemoglobinei glicozilate (A1c) anomalii ale testelor funcionale tiroidiene (TSH, free T4) valori crescute ale proteinei C reactive nalt specifice (hs CRP)
Alte modificri paraclinice ce pot fi frecvent prezente n dislipidemii sunt: anomalii electrocardiografice/ ecocardiografice imagini ecografice sugestive pentru steatoza hepatic. 279
29.2. FORME CLINICE DE DISLIPIDEMIE 29.2.1. Hipercolesterolemia poligenic Reprezint cauza cea mai frecvent de cretere a colesterolemiei (1:250 persoane), fiind rezultatul interaciunii dintre multiple gene (inclusiv cele de codificare a apo E i B) i factori ce in de stilul de via. Principalele mecanisme prin care obezitatea i aportul crescut de acizi grai saturai contribuie la apariia hipercolesterolemiei poligenice sunt creterea produciei de apoB i de VLDL, cu coninut redus de trigliceride [5]. n aceste condiii, pe plan biochimic, hipercolesterolemia poligenic se caracterizeaz prin: valori moderat crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului i ale apoB valori normale ale trigliceridelor serice particule de LDL de dimensiuni i densitate normal Variaiile n prevalena acestei forme de hipercolesterolemie determin i diferenele dintre diferite ri n ceea ce privete prevalena bolilor cardiovasculare [2]. Cadrul 29.5. Diagnosticarea hipercolesterolemiei poligenice presupune excluderea altor cauze de hipercolesterolemie. Pe plan clinic, hipercolesterolemia poligenic se caracterizeaz prin [5]: absena xantoamelor ocazional pot fi prezente xantelasme sau arc cornean risc cardiovascular crescut, dar mai mic dect n cazul persoanelor cu hiperlipidemie mixt prezena unor comorbiditi, cum sunt obezitatea sau bolile cardiovasculare 29.2.2. Hipercolesterolemia familial Are o prevalen de aproximativ 0.2% i este determinat genetic prin transmitere autosomal dominant. Defectul vizeaz receptorii LDL, 280
fiind descrise pn n prezent peste 1000 de mutaii distincte la nivelul genei receptorului de LDL [6]. Exprimarea sau funcionarea deficitar a receptorilor determin acumularea particulelor de LDL i apariia hipercolesterolemiei nc de la natere. Din punct de vedere biochimic, hipercolesterolemia familial se caracterizeaz prin [1]: concentraii crescute ale colesterolului plasmatic ce variaz ntre 250-600 mg/dl la adulii heterozigoi i ntre 600-1200 mg/dl n cazul celor homozigoi valori normale ale trigliceridelor la copiii valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor la aduli valori normale sau sczute ale HDL colesterolului. genetic n Europa, Japonia i Statele Unite, afectnd 1:500 de persoane. Pe plan clinic se caracterizeaz prin [2, 6]: apariia prematur a bolilor cardiovasculare, cu un risc de 20 ori mai mare pentru infarct miocardic sau mori subite la brbaii un risc cardiovascular crescut de 6 ori la femei dezvoltarea de ateroame coronariene la vrste tinere xantoamele tendinoase sunt patognomonice pentru hipercolesterolemia familial i se localizeaz predilect la nivelul tendonului achilean sau a articulaiilor. Xantoamele sunt de obicei localizate n profunzime, au consisten ferm, iar culoarea tegumentelor suprajacente este normal. n formele heterozigote, aceste xantoame apar n general dup vrsta de 20 de ani arcul cornean i xantelasma, sunt semne clinice frecvente, dar nu obligatorii. Dei prezena lor este comun i n alte forme de hipercolesterolemie, apar la vrste mult mai tinere n cazul celor cu hipercolesterolemie familial (chiar din adolescen) tenosinovita, este o manifestare relativ frecvent n hipercolesterolemiile familiale i apare n special cnd concentraia colesterolului este redus brusc prin diferite intervenii terapeutice. Se datoreaz mobilizrii masive a colesterolului din depozitele tendinoase sau periarticulare din punct de vedere al statusului ponderal, persoanele cu hipercolesterolemie 281
Formele heterozigote, reprezint cea mai frecvent anomalie
familial sunt n general normoponderale. Apariia obezitii la un astfel de pacient se nsoete de creterea important a colestrolului i o cretere minor a trigliceridelor plasmatice. nu se asociaz cu diabet zaharat, hipertensiune arterial sau cu hiperuricemie. Formele homozigote sunt mult mai rare (1 :1.000.000) i se nsoesc de un risc cardiovascular foarte mare. Patologia cardiovascular sever este prezent de la vrste sub 20 ani. Pe plan clinic, hipercolesterolemia familial homozigot se caracterizeaz prin [6]: apariia anginei pectorale sau chiar a infarctului miocardic nc din copilrie, ca expresie a stenozei aortice i a ateroamelor coronariene xantomatoza apare de asemenea din copilrie. Pe lng xantomul tendinos, descris anterior, n formele homozigote apar frecvent xantoame cutanate plane, de culoare galben-portocaliu, localizate cu predilecie n fosele poplitee sau cubital, la nivelul feselor sau interdigital arcul cornean sau xantelasma sunt prezente n marea majoritate a cazurilor durerile articulare sunt de asemenea frecvente i precoce Istoricul familial al persoanelor cu hipercolesterolemie familial relev: agregare important de boli cardiovasculare, frecvent la vrste tinere, precum i de decese premature de cauz coronarian valori crescute ale colesterolului plasmatic prezena semnelor clinice specifice la mai muli membrii ai familiei: xantoame tendinoase, arc cornean, xantelasm. Anamneza corect a istoricului familial n cazul hipercolesterolemiei familiale are o importan deosebit n decizia terapeutic [6]. De exemplu, dac un pacient de sex masculin are un istoric familial bogat n evenimente cardiovasculare, iniierea farmacoterapiei antihiperlipidemiante se va face chiar din adolescen. n schimb, n cazul unei femei cu antecedente heredocolaterale mai puine pentru boli cardiovasculare, decizia iniierii farmacoterapiei poate fi amnat pn dup vrsta de 30 de ani. Vom prezenta sumar un caz de hipercolesterolemie familial homozigot 282
aflat n observaia Centrului de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice din Cluj Napoca. Este vorba despre o pacient care a fost diagnosticat la vrsta de 7 ani, cu valori ale colesterolului total cuprinse ntre 500 mg/dl (sub tratament cu simvastatin) i 800 mg/dl (n absena tratamentului). Istoricul familial este extrem de sugestiv pentru caracterul ereditar homozigot al hipercolesterolemiei n condiiile n care ambii prini prezentau valori ale colesterolului de aproximativ 400 mg/dl i ateroscleroz sistemic [7]. La vrsta de 21 de ani, pacienta prezenta xantom tendinos achilean, xantoame la nivelul feselor, coatelor i genunchilor, xantelasm i arc cornean (figura 29.1), iar evaluarea cardiologic a identificat ateroscleroza coronarian, cu stenoz arterei coronare drepte i stenoz aortic [7].
Figura 29.1. Pacient cu hipercolesterolemie familial homozigot: a) xantelasma i arc cornean, b) xantoame la nivelul genunchilor, c) xantoame la nivelul coatelor, d) xantom tendinos achilean
a)
b)
c)
d)
n anul 2001 pacienta a fost supus unui transplant hepatic (intervenie efectuat de Profesor Dr. I. Popescu), urmat de ntreruperea tratamentului cu statine. Valoarea colesterolului seric la 30 de zile post-transplant a fost de 116 mg/dl i s-a meninut n limite normale la 7 ani dup intervenia chirurgical (182 mg/dl n 2008) [8]. De asemenea, s-a nregistrat regresia spectaculoas a xantoamelor i xantelasmei, care la 1 an erau practic inexistente. 283
29.2.3. Hiperlipidemia mixt Cadrul 29.6. Hiperlipidemia mixt reprezint cea mai comun cauz pentru bolile cardiovasculare precoce, arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare, ateroscleroz carotidian. Este de asemenea cea mai frecvent form de dislipidemie ntlnit la persoanele cu diabet zaharat tip 2 i /sau obezitate abdominal [2, 6]. Formele primare sunt poligenice i autosomal dominante, cele secundare apar frecvent asociate cu obezitate i sindrom metabolic, hipotiroidism, diabet zaharat. Producia hepatic de VLDL bogate n trigliceride este crescut, context ideal pentru generarea n exces a particulelor de LDL mici i dense i a creterii concentraiei de apoB [6]. De asemenea, clearance-ul postprandial al lipoproteinelor bogate n trigliceride, precum i clearance-ul LDL i IDL pot fi alterate, determinnd acumularea n exces a acestor particule [2]. Pe plan biochimic se caracterizeaz prin [6]: valori normale sau moderat crescute ale colesterolului total valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor valori normale sau sczute ale HDL colesterolului valori crescute ale apoB concentraie crescut a particulelor de LDL mici i dense. Pe plan clinic, n hiperlipidemiile mixte se pot ntlni [6]: xantoame palmare i la nivelul coatelor xantomatoz eruptiv atunci cnd se asociaz concentraii crescute ale trigliceridelor i chilomicronilor xantelasm i arc cornean obezitatea, n special cea abdominal, i diabetul zaharat acompaniaz frecvent acest tip de dislipidemie
29.2.4. Hipertrigliceridemia moderat i sever Formele primare cu determinism genetic sunt autosomal dominante, prevalena lor fiind de aproximativ 1%, n timp ce formele secundare apar cel mai adesea asociat obezitii abdominale, diabetului zaharat, abuzului de 284
alcool sau utilizrii de beta-blocante [2]. Importana hipertrigliceridemiilor const n asocierea lor cu bolile cardiovasculare, asociere susinut cu argumente incontestabile n ultimii ani [2, 9], dar i n riscul crescut de pancreatit acut [10, 11]. Nu se poate face o difereniere net ntre hipertrigliceridemiile moderate, caracterizate prin valori ale trigliceridelor serice ntre 150-900 mg/dl i cele severe, cu concentraii ale trigliceridelor de peste 900 mg/dl, deoarece n anumite circumstane orice hipertrigliceridemie moderat se poate transforma n form sever. Cu toate aceste le vom discuta separat deoarece implicaiile lor clinice sunt diferite. Hipertrigliceridemia moderat reprezint un important factor de risc cardiovascular, fiind cea mai frecvent form de dislipidemie ntlnit la supravieuitorii infarctelor miocardice. Valorile moderat crescute ale trigliceridelor se coreleaz pozitiv cu ali factori de risc cardiovascular cum sunt colesterolul, obezitatea, hiperglicemia, hiperuricemia sau fumatul i negativ cu HDL colesterolul [2]. Dei nu exist un fenotip specific al persoanelor cu hipertrigliceridemie moderat, n general acetia au un istoric personal pozitiv pentru: diabet zaharat, obezitate, sindrom metabolic (valori ale trigliceridelor 150 mg/dl fiind chiar unul din criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic), gut/hiperuricemie asimptomatic. Istoricul familial poate fi pozitiv pentru o form clinic de dislipidemie, cel mai frecvent pentru hiperlipidemia mixt. Hipertrigliceridemia sever apare n general cnd hiperproducia hepatic de VLDL (de cauz genetic sau secundar obezitii, diabetului zaharat, abuzului de alcool) se asociaz cu scderea clearance-ului pentru trigliceride [11]. Pe plan biochimic, aceast form de hipertrigliceridemie se caracterizeaz prin pozitivitatea testului chilomicronilor. Pe plan clinic, pot fi prezente urmtoarele semne i simptome [6]: xantoamele eruptive- caracteristice n hipertrigliceridemiile severe (figura 29.2), localizate pe brae, gambe, fese sau spate hepatosplenomegalia este de asemenea frecvent, nsoit de imaginea ecografic de steatoz hepatic 285
lipaemia retinalis, caracterizat prin aspectul palid al vaselor de snge retiniene pancreatita acut, care n cazul hipertrigliceridemiei severe poate fi adesea nsoit de valori normale ale amilazelor serice dureri abdominale recurente, de intensitate moderat pseudohiponatremia simptome neurologice: parestezii, hemiparez, deficit de atenie i de memorare. Acestea apar datorit ischemiei cerebrale cauzate de concentraiile mari de chilomicroni n microcirculaie dureri articulare
Figura 29.2. Xantoame eruptive la un pacient de 56 ani cu hipertrigliceridemie sever
29.2.5.Scderea izolat a HDL colesterolului- HipoHDL-mia primar (familial) Este rar, sub 5% din cazuri, i se asociaz n general cu nivele ale HDL colesterolului sub 20 mg/dl. Reducerea sau chiar absena sintezei de apoA1 apare ca urmare a unor defecte genetice incomplet elucidate pn n acest moment, fiind incriminate mai multe posibile cauze [12]: Deficiena familial nsoit de mutaii n structura apoA1 Deficiena familial a LCAT Boala Tangier, autosomal dominant, caracterizat prin deficitul absolut sau extrem de marcat al HDL colesterolului (valori de obicei sub 5 mg/dl) Alte cauze: deficitul familial de apoC-III, deficitul parial de LCAT, 286
existena unor variante nefuncionale ale apoA1 (apoA1 Milano, apoA1 Marburg, apoA1 Giessen, apoA1 Munster) [13]. Din punct de vedere biochimic, diagnosticul hipo-HDL-miei primare se realizeaz atunci cnd: 1) sunt prezente valori sczute ale HDL colesterolului, n prezena unor valori normale ale VLDL i LDL colesterol; 2) prin excluderea bolilor sau factorilor de risc care produc hipo-HDL-mie secundar; 3) n prezena unor anomalii similare ale profilului lipidic la rudele de gradul 1. Pe plan clinic, hipoHDL-mia se manifest prin: boli cardiovasculare n cazul bolii Tangier pot fi prezente neuropatie periferic, hepatosplenomegalie i, n mod caracteristic, coloraia portocalie a tonsilelor 29.2.6. Dislipidemiile secundare sau asociate Sunt anomalii frecvente, reprezentnd pn la 40% din totalul dislipidemiilor. Anomaliile lipidice n aceste cazuri au drept cauz factori metabolici, dietetici sau diferite medicamente. Trebuie fcut diferena ntre dislipidemiile secundare sau asociate unor condiii. Astfel, dislipidemiile secundare au o cauz evident i sunt reversibile n condiiile managementului corect al factorului etiologic [14]. Cele mai frecvente cauze ale dislipidemiilor secundare sunt detaliate n capitolul 28. n cazul dislipidemiilor asociate altor condiii, cele dou afeciuni se intercondiioneaz, dar fr a se putea stabili o relaie cauz-efect. n practic, n anumite situaii, se poate face diferena ntre dislipidemia secundar sau asociat unei alte condiii, alteori nu. Un exemplu n acest sens este dislipidemia din diabetul zaharat care poate fi att secundar (lipemia din diabetul zaharat), ct i asociat (dislipidemia aterogen). n majoritatea cazurilor, dislipidemiile secundare sau asociate se caracterizeaz nu doar prin valori anormale ale lipoproteinelor serice, dar i prin modificri ale compoziiei acestora [2]. n anumite situaii, dislipidemiile secundare pot co-exista cu cele primare. Dislipidemiile secundare sau asociate au o importan deosebit deoarece [6]: 287
reprezint factori de risc pentru bolile cardiovasculare pot agrava evoluia bolii care le-a cauzat (insuficiena renal sau hepatic) Vom discuta n continuare aspectele cele mai relevante ale principalelor dislipidemii secundare sau asociate. Obezitatea abdominal determin prin mecanisme complexe apariia hipertrigliceridemiei i a concentraiilor crescute ale apoB [15]. Exist ipoteze conform crora esutul adipos visceral determin un flux crescut de AGL care ajunge la nivel hepatic pe cale portal, explicnd astfel hipertrigliceridemia asociat cu obezitatea abdominal [16]. Pe de alt parte, exist studii care au demonstrat c adipocitele viscerale hipertrofiate sunt hiperlipolitice i rezistente la aciunea antilipolitic a insulinei [17, 18]. Hipotiroidismul se asociaz cu valori crescute ale LDL colesterolului i, mai rar, cu hipertrigliceridemie. Catabolismul mediat de receptori al LDL este sczut, iar catabolismul trigliceridelor i activitatea lipoproteinlipazei pot fi de asemenea reduse. Concentraia HDL colesterolului este de obicei crescut datorit alterrii transportului revers. Aceste anomalii se corecteaz n general n condiiile unei substituii corecte cu tiroxin [6]. Bolile renale: sindromul nefrotic determin creterea concentraiei de LDL colesterol prin creterea produciei de VLDL sau chiar de LDL la nivel hepatic. Severitatea hipercolesterolemiei este adesea direct proporional cu scderea albuminelor plasmatice. Nivelul HDL colesterolului este n general normal sau sczut [6]. insuficiena renal cronic determin apariia hipertrigliceridemiei. Nivelul apoB este normal sau chiar sczut, iar HDL colesterolul este de asemenea sczut. Principalele mecanisme incriminate sunt reducerea activitii lipoproteinlipazei i a lipazei hepatice. Hemodializa accentueaz hipertrigliceridemia deoarece heparina distruge lipoproteinlipaza, iar apoC II, activatorul lipoproteinlipazei, este ndeprtat din circulaie [6].
288
colestaza cu funcie hepatic nealterat- determin hipercolesterolemie i, uneori, hipertrigliceridemie moderat. n mod specific sunt prezente cantiti crescute de lipoprotein X, o lipoprotein ce conine 25% colesterol liber i 60% fosfolipide. Aceast fraciune dispare din circulaie dup ndeprtarea obstacolului biliar. Xantomatoza cutanat i xantelasma sunt relativ frecvente, iar n unele cazuri pot fi prezente chiar xantoame eruptive sau tendinoase [2]. insuficiena hepatic se asociaz n general cu hipertrigliceridemie moderat care reflect prezena de VLDL i LDL bogate n trigliceride. De asemenea se acumuleaz particulele mici de HDL. Se pare c alterarea metabolismului lipidic se datoreaz deficitului de lipaz hepatic i defectelor n mecanismul de ndeprtare a particulelor remnante [2].
Bolile hepatice:
Diabetul zaharat i sindromul metabolic- aa-numita dislipidemie
aterogen, se caracterizeaz prin valori crescute ale trigliceridelor, ale particulelor de LDL mici i dense i, implicit ale apoB, precum i valori sczute ale HDL colesterolului. Aceast form de dislipidemie este discutat n detaliu n capitolul 59. Cadrul 29.7. n majoritatea literaturii de specialitate dislipidemia din diabet i sindromul metabolic este catalogat ca o form secundar, pentru facilitarea clasificrii. Pe baza mecanismelor fiziopatologice prin care se produce dislipidemia aterogen, noi considerm c reprezint o condiie asociat diabetului zaharat sau sindromului metabolic.
Referine:
1. Thomson G, Dean J, Wilson P. Dyslipidemia in clinical practice. London: Martin Dunitz Ltd; 2002. 2. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication; 2007. 3. Brunzell JD. Genetic dyslipidemia. In: Ballantyne CM, editor. Clinical lipidology A companion to Braunwalds heart disease. Philadelphia: Saunders; 2009. p. 71-94.
289
4. Hancu N. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucuresti: Infomedica; 1998. 5. Durrington PN, Sniderman A. Fast facts-hyperlipidemia. 2005;3rd ed:Health Press Limited, Oxford, UK. 6. Sniderman A, PN Durrington. Fast facts: hyperlipidemia. Fourth ed. Oxford: Health Press Ltd; 2008. 7. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D et al. Homozygous familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver transplantation. Transplantation. 2003;76:1345-50. 8. Popescu I, Habib N, Dima S, Hancu N et al. Domino liver transplantation using a graft from a donor with familial hypercholesterolemia: seven-yr follow-up. Clin Transplant. 2009;23:565-70. 9. Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ. 2007;176:1113-20. 10. Ewald N, Kloer HU. Severe Hypertriglyceridemia: An indication for apheresis? Atheroscler Suppl. 2009;10:49-52. 11. Ewald N, Hardt PD, Kloer HU. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation and management. Curr Opin Lipidology. 2009;20:497-504. 12. Boes E, Coassin S, Kollerits B et al. Genetic-epidemiological evidence on genes associated with HDL cholesterol levels: a systematic in-depth review. Exp Gerontol. 2009;44:136-60. 13. Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC et al. Raising high-density lipoprotein choleterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid- a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin. 2004;20:1253-68. 14. Feher MD, Richmond W. Lipids and lipid disorders. second ed. London: Mosby Int Ltd; 2001. 15. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Curr Opin Lipidol. 1997;8:146-53. 16. Tchernof A. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. CMR@Journal. 2008;1:10-3. 17. Mittelman S, Van Citters GW, Kirkman EL et al. Extreme insulin resistance of the central adipose depot in vovi. Diabetes. 2002;51:755-61. 18. Lebovitz HE, Banerji MA. Point: visceral adiposity is causally related to insulin resistance. Diabetes Care. 2005;28:2322-5.
290
Riscurile dislipidemiilor, complicaii, comorbiditi
30. RISCURILE DISLIPIDEMIILOR, COMPLICAII, COMORBIDITI

Anomaliile lipidice, n special factorii de risc lipidici tradiionali care includ valorile crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului i a trigliceridelor, precum i valorile sczute ale HDL colesterolului, se asociaz cu o serie de riscuri, complicaii i comorbiditi, cu implicaii majore pentru starea de sntate a persoanei. Relaia dintre scderea concentraiei LDL colesterolului i scderea riscului cardiovascular este continu i gradual, indiferent de valoarea iniial a LDL colesterolului. HipoHDL-emia reprezint cea mai frecvent anomalie lipidic la pacienii cu boal cardiovascular. Prezena sa se asociaz cu un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, chiar dac valorile celorlalte fraciuni lipidice se ncadreaz n obiectivele terapeutice. Hipertrigliceridemia reprezint un factor de risc cardiovascular, att prin mecanisme directe, ct i prin asociere cu alte anomalii lipoproteice care, la rndul lor, sunt implicate n dezvoltarea procesului de aterogenez. Riscul cardiovascular se coreleaz mai mult cu numrul i dimensiunile lipoproteinelor aterogene circulante, dect cu coninutul acestora n esteri de colesterol. Toate fraciunile lipidice sunt implicate n procesul de aterogenez, participarea lor fiind n sens aterogen sau antiaterogen. Hipertrigliceridemia este un important factor de risc pentru pancreatita acut, reprezentnd a treia cauz etiologic a pancreatitelor acute. Dislipidemia la pacienii cu boal renal cronic poate fi att o consecin, ct i o cauz a acestei boli sau a progresiei sale. Se sugereaz c dislipidemiile reprezint factori de risc pentru diabetul zaharat tip 2 i pentru diferite forme de cancer, ns aceste ipoteze trebuie confirmate prin studii epidemiologice de mai mare amploare. Boala ficatului gras non-alcoolic reprezint una din cele mai frecvente complicaii/condiii asociate a hipertrigliceridemiei i a dislipidemiei aterogene.
291
Cuprins
30.1. Introducere 30.2. Riscul cardiovascular al dislipidemiilor 30.3. Riscul de pancreatit acut 30.4. Riscul de diabet zaharat 30.5. Riscul de progresie a bolii renale cronice 30.6. Riscul de cancer 30.7. Riscul pentru boala ficatului gras non-alcoolic 30.1. INTRODUCERE Anomaliile lipidice, n special factorii de risc lipidici tradiionali care includ valorile crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului i a trigliceridelor, precum i valorile sczute ale HDL colesterolului, se asociaz cu o serie de riscuri, complicaii i comorbiditi cu implicaii majore pentru starea de sntate a persoanei. Factorii de risc non-tradiionali i biomarkerii sunt de asemenea importani n special pentru reclasificarea categoriei de risc cardiovascular. Factorii de risc lipidici relevani pentru acest aspect sunt nonHDL colesterolul, apo B, apo A1, diferitele rapoarte dintre fraciunile lipidice, Lp (a), dar i alte apolipoproteine mai puin utilizate n practica medical [1]. Vom descrie n continuare principalele riscuri/complicaii ale dislipidemiilor, precum i contribuia diferitelor componente lipidice la apariia acestora. 30.2. RISCUL CARDIOVASCULAR AL DISLIPIDEMIILOR Bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate la nivel mondial, fiind responsabile pentru 16.7 milioane de decese anual, iar estimrile pentru anul 2020 indic o cretere a numrului de decese de cauz cardiovascular la 25 milioane anual [2]. Dei aterogeneza este un proces multifactorial, anomaliile metabolismului lipidic reprezint un factor cheie n dezvoltarea acestui proces, fiind responsabile pentru aproximativ 50% din riscul populaional de apariie a bolilor cardiovasculare [3]. Aceste afirmaii au ca fundament numeroase trialuri clinice observaionale i intervenionale 292
care demonstreaz implicarea major a diferitelor fraciuni lipoproteice n apariia bolilor cardiovasculare. 30.2.1. Colesterolul total i riscul cardiovascular Unele dintre primele evidene incontestabile ale impactului hipercolesterolemiei asupra bolii coronariene provin din Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), publicat n anul 1986 i care a reprezentat cea mai mare cohort (356.222 brbai) la care a fost determinat colesterolul seric i a fost urmrit pe termen lung (6 ani) pentru evaluarea mortalitii cardiovasculare [4]. Rezultatele studiului au demonstrat c mortalitatea de cauz coronarian a fost mai mare cu 29%, 73%, 121% i 242% pentru cei cu valori ale colesterolului total n quintilele 2, 3, 4 i 5 (valori ale colesterolului cuprinse ntre 182-202 mg/dl, 203-220 mg/dl, 221-244 mg/dl, respectiv 245 mg/dl), comparativ cu quintila 1 (valori ale colesterolului total <182 mg/dl) [4]. Regresia logistic a datelor a demonstrat de asemenea c pentru fiecare cretere cu 20% a colesterolului total, riscul de mortalitate coronarian crete cu 17%. Datele din MRFIT demonstrau la acea vreme c relaia dintre colsterolul total i boala coronarian este continu i gradual, fr a se putea stabili o valoare prag a colesterolemiei care s marcheze creterea riscului. Reevaluarea rezultatelor din MRFIT dup 25 de ani de urmrire a cohortei, cu 7% (23.382) decese de cauz cardiovascular nregistrate n acest interval de timp, confirm existena relaiei continue i graduale ntre valoarea colesterolului i riscul de mortalitate de cauz coronarian [5]. Datele din MRFIT au stat la baza clasificrii valorilor colesterolului total de ctre National Cholesterol Education Program (NCEP) [6-8] (detalii n capitolul 31). Aceste rezultate au fost confirmate pn n prezent de numeroase alte trialuri, marea lor majoritate fiind cuprinse ntr-o meta-analiz efectuat de Universitatea Oxford. Aceasta a analizat datele din 61 de studii n care au fost nrolate peste 900.000 de persoane, perioada medie de urmrire fiind de aproximativ 13 ani [9]. Analiza combinat a celor 61 de trialuri a demonstrat c relaia dintre colesterolul total i mortalitatea prin boal coronarian este puternic, gradual, continu i independent de ali factori de risc cardiovascular (hipertensiunea arterial, fumat, obezitate), att la femei, ct i la brbai, n toate regiunile geografice ale lumii. Raportul cercettorilor de la Universitatea Oxford a demonstrat de asemenea c reducerea cu 40 mg/ dl a colesterolului total determin scderea cu 50% a riscului de mortalitate 293
coronarian la persoanele cu vrste cuprinse ntre 40-49 ani, reducerea cu o treime a riscului la cei cu vrste ntre 50-69 ani, i reducerea cu aproximativ 15% a riscului la persoanele peste 70 de ani [9]. Pentru a evalua impactul colesterolului total asupra mortalitii cardiovasculare la persoanele tinere au fost selectate grupele de populaie cu vrste cuprinse ntre 18-39 de ani din 3 studii prospective. Analiza datelor a demonstrat c i n cazul tinerilor creterea cu 40 mg/dl a colesterolului total determin triplarea riscului de mortalitate coronarian, iar sperana de via este cu 3.8 pn la 8.7 ani mai mare n cazul celor cu valori ale colesterolului sub 200 mg/dl, comparativ cu cei care prezentau valori ale colesterolului total peste 240 mg/dl [10]. Cadrul 30.1. ntre valoarea colesterolului total i riscul de mortalitate de cauz coronarian exist o relaie continu i gradual 30.2.2. LDL colesterolul i riscul cardiovascular Evidene extinse demonstreaz c LDL colesterolul, i n special particulele mici i dense, reprezint un important predictor pentru apariia i progresia bolii coronariene, motiv pentru care valorile crescute ale LDL colesterolului au fost acceptate ca factor de risc de ctre NCEP-ATP III [6-8]. Explicaia aterogenicitii crescute a particulelor de LDL mici i dense const n dimensiunile lor reduse care le permit traversarea facil a endoteliului arterial. De asemenea se pare c aceste particule au o afinitate mai redus pentru legarea de receptorii specifici i o afinitate crescut pentru legarea de proteoglicani. n acelai timp, pe msura reducerii dimensiunii particulelor de LDL, crete susceptibilitatea lor la oxidare, prin mecanisme ce implic scderea coninutului de esteri de colesterol, creterea coninutului de acizi grai polinesaturai i alterarea funciei stratului exterior al acestor particule [11]. Mai multe studii, din care amintim WomenHealth Study [12] i Cardiovascular Health Study [13], au demonstrat c determinarea concentraiei particulelor de LDL mici i dense prin rezonan magnetic nuclear a fost un predictor mai puternic al evenimentelor cardiovasculare, comparativ cu msurarea standardizat a LDL colesterolului. Evidene 294
recente sugereaz c particulele de LDL mici i dense sunt prezente nu doar la persoanele cu boal coronarian i cu diabet zaharat, ci i la cei cu boal vascular periferic, anevrisme aortice, sindrom metabolic sau sindrom de ovar polichistic [11]. n majoritatea cazurilor, prezena particulelor de LDL mici i dense se nsoete de hipertrigliceridemie i de valori sczute ale HDL colesterolului, n cadrul dislipidemiei aterogene [14]. Peste 50 de trialuri clinice i epidemiologice au demonstrat existena unei asocieri semnificative i independente ntre concentraia total a LDL colesterolului, dar i ntre concentraia particulelor de LDL mici i dense i riscul de boal cardiovascular [15]. O meta-analiz care a inclus 108 trialuri clinice randomizate, n care au fost incluse aproape 300.000 de persoane, a demonstrat c reducerea cu 10 mg/dl a LDL colesterolului a determinat scderea riscului relativ de mortalitate de cauz coronarian cu 7.2% i scderea riscului relativ de mortalitate de orice cauz cu 4.4%. Aceste rezultate echivaleaz cu reducerea cu 10% a riscului de boal coronarian pentru fiecare scdere cu 10% a valorii LDL colesterolului [16]. Se punea ns ntrebarea dac scderea riscului cardiovascular este proporional cu amplitudinea reducerii LDL colesterolului sau doar cu obinerea unei concentraii ct mai sczute a acestuia. Rspunsul a venit n anul 2009 prin publicarea rezultatelor unui studiu ce a analizat datele a 54.611 persoane, urmrite retrospectiv pe o perioad de 3.9 ani. Amplitudinea reducerii LDL colesterolului a fost catalogat ca mic (<40 mg/dl), moderat (40 mg/dl i <70 mg/dl) sau mare (70 mg/dl). Rezultatele au demonstrat c relaia dintre scderea concentraiei LDL colesterolului i scderea riscului cardiovascular este continu i gradual, indiferent de valoarea iniial a LDL colesterolului [17]. Importana acestor date const att n confirmarea reducerii cu 10% a riscului de boal cardiovascular pentru fiecare 10% scdere a LDL, dar mai ales n faptul c, fiind un studiu retrospectiv, neintervenional, datele reflect importana reducerii LDL n viaa real. Cadrul 30.2. Relaia dintre scderea concentraiei LDL colesterolului i scderea riscului cardiovascular este continu i gradual, indiferent de valoarea iniial a LDL colesterolului.
295
30.2.3. HDL colesterolul i riscul cardiovascular Evidene ample provenite din studii epidemiologice i din trialuri clinice intervenionale au demonstrat c hipoHDL-emia reprezint cea mai frecvent anomalie lipidic la pacienii cu boal cardiovascular i c prezena sa se asociaz cu un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, chiar dac valorile celorlalte fraciuni lipidice se ncadreaz n obiectivele terapeutice [18]. Mai mult, studii in vivo i in vitro sugereaz rolul protector al HDL mpotriva apariiei i progresiei aterosclerozei. O serie de studii observaionale au demonstrat c reducerea HDL colesterolului cu 1 mg/dl se asociaz cu o cretere cu 2-3% a riscului de boal cardiovascular i c o cretere a valorii HDL colesterolului cu 1 mg/ dl se asociaz cu reducerea cu 6% a riscului de evenimente coronariene fatale, independent de valoarea LDL colesterolului [19, 20]. Analiza prospectiv a datelor din proiectul SCORE, cuprinznd 104.961 persoane, a confirmat de asemenea c ntre concentraia HDL colesterolului i att boala cardiovascular, ct i mortalitatea de cauz coronarian, exist o relaie invers, independent, puternic i gradual [21]. Rezultatele trialurilor clinice randomizate care au utilizat terapia cu statine aduc argumente consistente care susin creterea ratei de evenimente cardiovasculare la pacienii cu hipo-HDL-emie, comparativ cu cei cu valori normale ale HDL colesterolului [22]. Analiza combinat a datelor din studiile CARE i LIPID [23] a demonstrat c pacienii cu valori reduse ale LDL colesterolului la includerea n studii (LDL colesterol< 125 mg/dl) aveau o prevalen mai mare a diabetului zaharat, valori reduse ale HDL colesterolului i valori crescute ale trigliceridelor serice, comparativ cu pacienii cu LDL colesterol 125 mg/dl la includere. Studiul MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction with Aggresive Cholesterol Lowering) a examinat peste 3000 de pacieni cu sindrom coronarian acut, tratai cu atorvastatin sau placebo pe o perioad de 16 sptmni dup eveniment. Valoarea HDL colesterolului la internare a reprezentat un predictor semnificativ a riscului de mortalitate, reinfarct sau de angin instabil, independent de concentraia LDL colesterolului [24]. Analiza post-hoc a studiului Treating to New Targets (TNT), efectuat pe un numr mare de pacieni (9.770), a demonstrat de asemenea c nivelul HDL colesterolului este predictiv pentru evenimentele cardiovasculare la pacienii tratai cu statine, chiar la valori ale LDL colesterolului sub 70 mg/dl [25]. Acest studiu confirm importana HDL 296
colesterolului ca factor independent de risc cardiovascular, atrgnd atenia asupra necesitii creterii valorilor HDL colesterolului n scopul reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, chiar dac ceilali parametri lipidici, n special LDL colesterolul sunt n obiective. Rezultatele studiului VA-HIT [26] care a inclus un lot consistent de persoane cu sindrom metabolic i diabet zaharat tip 2 crora li s-a administrat gemfibrozil au demonstrat c o cretere a HDL colesterolului la aceast categorie de persoane (cu risc cardiovascular crescut) se asociaz cu reducerea semnificativ a riscului de evenimente coronariene majore. Mai mult, studiul a demonstrat c proprietile pro- sau anti-inflamatorii ale diferitelor particule de HDL colesterol sunt predictori mai importani ai riscului cardiovascular crescut, dect valoarea absolut a HDL. Astfel, prezena particulelor de HDL mari, bogate n colesterol (HDLa), este responsabil de creterea riscului de evenimente cardiovasculare. n studiul Framingham s-a constatat c riscul pentru boal coronarian crete progresiv cu reducerea HDL colesterolului la valori sub 40 mg/dl, iar aceast relaie este independent de valoarea LDL colesterolului [27]. Quebec Cardiovascular Study a demonstrat o cretere cu 13% a riscului de boal coronarian pentru fiecare 10% reducere a HDL colesterolului [28]. Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM) a demonstrat de asemenea c excesul de risc cardiovascular asociat cu reducerea HDL este independent de valorile trigliceridelor serice [29]. Toate aceste evidene susin importana hipoHDL-emiei ca factor de risc major i independent pentru bolile cardiovasculare i explic recunoaterea sa ca obiectiv terapeutic de ctre NCEP ATP III [6-8]. Cadrul 30.3. Dei ghidurile actuale de prevenie cardiovascular recomand statinoterapia ca prim intervenie terapeutic pentru normalizarea LDL colesterolului, pacienii cu hipoHDL-emie sub tratament cu statine continu s aib un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare. 30.2.4. Trigliceridele i riscul cardiovascular Rolul trigliceridelor n patologia cardiovascular a constituit un subiect de controverse tiinifice nc de acum 60 de ani, cnd a fost pentru prima dat adus n discuie, considerndu-se c ateroscleroza este o boal postprandial 297
[30, 31]. Numeroase studii epidemiologice, intervenionale i observaionale au avut ca obiectiv stabilirea unei relaii certe ntre hipertrigliceridemie i riscul de boal cardiovascular, iar date recente demonstreaz cert rolul trigliceridelor, att n condiii bazale, ct i postprandial, ca factor de risc cardiovascular. Exist mai multe mecanisme prin care lipoproteinele bogate n trigliceride, reprezentate n principal de VLDL i chilomicroni, sunt implicate n aterogenez. Valori crescute ale lipoproteinelor bogate n trigliceride apar n cazul hiperproduciei hepatice de VLDL, fie n cazul unei diete bogate n lipide sau hidrai de carbon, prin creterea concentraiei de chilomicroni. n mod normal, excesul de trigliceride este metabolizat la nivel hepatic, ns n anumite condiii (detalii n capitolul 28) acestea rmn crescute n circulaie. Hipertrigliceridemia contribuie la accelerarea procesului de aterogenez prin promovarea inflamaiei, agravarea disfunciei endoteliale, activarea cascadei coagulrii i inhibarea fibrinolizei, stimularea chemotaxismului macrofagelor i creterea expresiei moleculelor de adeziune endoteliale [32]. n mod specific trigliceridele ptrund n peretele arterial unde sunt nglobate n macrofage care se transform astfel n celule spumoase. Acest proces de nglobare a trigliceridelor n macrofage, atrage de asemenea i migrarea transendotelial a particulelor de LDL colesterol mici i dense, profund aterogene [33]. Exist o strns legtur ntre efectul trigliceridelor la nivel vascular i nivelele crescute de LDL mici i dense, precum i valorile sczute ale HDL colesterolului, aceste anomalii lipidice coexistnd cel mai adesea. Astfel, concentraiile crescute ale lipoproteinelor bogate n trigliceride sunt factori determinani ai mrimii particulelor de LDL care se corelez invers cu nivelul trigliceridelor plasmatice [34]. Astfel, concentraia trigliceridelor este un indicator indirect al proporiei de LDL mici i dense, oferind relaii despre riscul cardiovascular: persoane cu aceeai valoare a LDL colesterolului au nivele diferite de risc n funcie de concentraia trigliceridelor, cu ct aceasta este mai crescut, cu att riscul cardiovascular este mai mare [33]. De asemenea, valorile crescute ale lipoproteinelor bogate n trigliceride determin accelerarea catabolizrii HDL colesterolului, limitnd eficiena acestuia n transportul revers al colesterolului [33]. Majoritatea controverselor legate de recunoaterea hipertrigliceridemiei ca factor de risc cardiovascular au avut la baz rezultatele studiilor populaionale care au demonstrat c dup, ajustarea pentru HDL colesterol, 298
trigliceridele i pierd calitatea de predictor independent al evenimentelor cardiovasculare [35, 36]. Cadrul 30.4. n ultimii ani cercettorii pun la ndoial corectitudinea ajustrii efectului trigliceridelor n funcie de HDL colesterol, innd cont de interdependena care exist ntre aceste dou fraciuni lipidice [33]. n plus, se sugereaz c posibila subestimare a impactului trigliceridelor asupra riscului cardiovascular s-ar putea datora variaiei biologice n msurarea trigliceridelor i dificultii de a efectua aceast determinare n condiii bazale, n special n studiile populaionale [37]. n aceest context, atenia cercettorilor s-a ndreptat asupra analizrii asocierii trigliceridelor postprandiale cu riscul cardiovascular. Opiunea este logic dac inem cont de concentraia crescut postprandial a lipoproteinelor bogate n trigliceride i de rolul lor pro-inflamator, pro-aterogen i de creterea numrului de particule LDL mici i dense. Date provenite din Copenhagen Population Study au dovedit c exist o corelaie puternic ntre nivelul bazal i postprandial al trigliceridelor, variaia postprandial fiind minor, cu o cretere maxim nregistrat de 27 mg/dl n condiiile meselor obinuite i revenire la valorile bazale dup 4-6 ore [38]. Situaia difer ns n condiiile prezenei insulinorezistenei, cnd nivele crescute ale trigliceridelor pot persista pn la 12-20 de ore dup o mas bogat n lipide [39]. Cadrul 30.5. Cu toate acestea determinarea trigliceridelor postprandiale nu este recomandat datorit absenei metodelor standardizate referitoare la interpretarea valorilor n funcie de coninutul meselor i de momentul recoltrii de snge. Vom prezenta n continuare rezultatele unora din cele mai importante studii i meta-analize care au investigat rolul trigliceridelor serice ca factor de risc cardiovascular. Date provenite din Womens Health Study, n care peste 26.000 de femei sntoase la nrolare au fost urmrite pe o perioad de 11 ani pentru apariia bolii 299
cardiovasculare, au demonstrat c nivelul trigliceridelor, att n condiii bazale, ct i postprandial, se asociaz semnificativ cu apariia bolii cardiovasculare, dup ajustarea pentru vrst, tensiunea arterial, fumat i terapia hormonal [40]. La fel ca n alte studii, asocierea trigliceridelor bazale cu riscul de boal cardiovascular a fost mult mai slab n urma ajustrii pentru colesterol total i HDL colesterol. ns chiar i dup aceast ajustare trigliceridele postprandiale au rmas un predictor puternic i independent al riscului de apariie a bolii cardiovasculare, riscul maxim nregistrndu-se cnd au fost luate n calcul valorile trigliceridelor msurate la 4 ore postprandial [40]. Un alt studiu prospectiv care a inclus 7587 femei i 6394 brbai din Copenhaga, urmrii pe o perioad de aproximativ 25 de ani, a demonstrat c nivelul trigliceridelor postprandiale este un predictor puternic att pentru bolile coronariene, ct i pentru accidentele vasculare cerebrale, la ambele sexe i c riscul maxim se nregistreaz la valori ale trigliceridelor postprandiale peste 400 mg/dl [39]. Studiul PROCAM, n care au fost urmrii pe o perioad de 8 ani 4639 de brbai fr istoric de boal cardiovascular, a demonstrat c hipertrigliceridemia este un factor de risc semnificativ pentru evenimentele coronariene, independent de nivelul HDL i LDL colesterolului [41]. O analiz din anul 2008 a rezultatelor studiului PROVE IT-TIMI 22 a evaluat impactul combinaiei valorilor LDL colesterolului i ale trigliceridelor serice asupra riscului cardiovascular la pacienii cu evenimente coronariene acute [42]. Rezultatele au demonstrat c pacienii cu valori ale LDL colesterolului sub 70 mg/dl i trigliceride sub 150 mg/dl au avut o rat a evenimentelor coronariene cu 15% mai redus, comparativ cu cei care la acelai nivel al LDL prezentau concentraii ale trigliceridelor peste 150 mg/dl [42]. Un alt studiu prospectiv n care au fost nrolai 13.953 brbai cu vrste cuprinse ntre 26-45 ani, urmrii pe o perioad de 10.5 ani, a demonstrat c cei cu valori ale trigliceridelor n quintila superioar au avut un risc relativ de apariie a bolii coronariene de 4 ori mai crescut, comparativ cu cei care aveau valori ale trigliceridelor n quintila inferioar, dup ajustare pentru ali factori de risc, inclusiv HDL colesterol [43]. n plus, persoanele la care concentraia trigliceridelor a crescut pe parcursul primilor 5 ani de urmrire, au avut un risc de 3 ori mai crescut pentru apariia bolii coronariene, comparativ cu cei la care valoarea trigliceridelor a rmas sczut. Impactul trigliceridelor asupra riscului cardiovascular a fost analizat 300
mai recent ntr-o meta-analiz a 29 de studii prospective care au nrolat peste 260.000 de participani, incluznd peste 10.000 de cazuri de boal coronarian. Rezultatele au demonstrat existena unui risc de apariie a bolii cardiovasculare cu 30% mai crescut n cazul celor cu valori ale trigliceridelor bazale sau postprandiale n tertila superioar, comparativ cu tertila inferioar, att la femei, ct i la brbai [44]. n plus, a fost demonstrat faptul c, la fel ca n cazul colesterolului total, LDL i HDL colesterolului, relaia dintre trigliceride i riscul de boal coronarian este continu i gradual, exprimndu-se chiar la valori ale trigliceridelor aflate n limite normale, fr a se putea stabili o valoare prag pentru creterea riscului [44]. Cadrul 30.6. Toate aceste evidene susin importana hipertrigliceridemiei ca factor de risc cardiovascular, att prin mecanisme directe, ct i prin asociere cu alte anomalii lipoproteice care la rndul lor sunt implicate n dezvoltarea procesului de aterogenez (concentraii crescute de LDL mici i dense, valori sczute ale HDL colesterolului). Cadrul 30.7 Poteniala dezvoltare a unei metode standardizate pentru evaluarea trigliceridelor postprandiale (de exemplu un test de toleran la trigliceride prin administrarea unui prnz standardizat) ar putea aduce informaii mai precise despre impactul trigliceridelor asupra riscului de boal cardiovascular [40]. 30.2.5. Apolipoproteina B i riscul cardiovascular Evidenele acumulate n ultimele decenii sugereaz superioritatea ApoB n predicia riscului cardiovascular, comparativ cu parametrii lipidici convenionali. Cercetrile au avut ca fundament fiziopatologic faptul c toate fraciunile lipoproteice cu potenial aterogen (VLDL, IDL i LDL) conin o molecul de Apo B, astfel nct concentraia acesteia reflect practic numrul total de particule aterogene [45]. Pe de alt parte, riscul cardiovascular se coreleaz mai mult cu numrul i dimensiunile lipoproteinelor aterogene circulante, dect cu coninutul acestora n esteri de colesterol, o dovad n 301
acest sens fiind potenialul aterogen deosebit de crescut al particulelor de LDL mici i dense [46]. Cadrul 30.8. Msurarea unui nivel crescut de Apo B la o persoan cu LDL colesterol n limite normale, indic prezena unui risc cardiovascular crescut. Printre primele evidene solide care atest implicarea ApoB n riscul cardiovascular sunt rezultatele Quebec Heart Study, n care s-au determinat valorile diferitelor fraciuni lipoproteice la peste 2000 brbai fr boli cardiovasculare la includerea n studiu. Cercettorii au demonstrat c nivelul crescut al Apo B se asociaz cu un risc relativ de 1.4 pentru apariia bolii coronariene, ntr-un interval de 5 ani [47]. Analiza datelor dup 13 ani de urmrire a persoanelor nrolate a confirmat faptul c cel mai crescut risc de boal coronarian pe termen scurt l au cei care prezint att valori crescute ale Apo B, ct i o concentraie mare de LDL mici i dense. n plus, se pare c Apo B moduleaz riscul indus de valorile mari ale LDL colesterolului, astfel nct persoanele cu valori crescute ale LDL i ale Apo B prezentau un risc de dou ori mai mai mare pentru boala coronarian, comparativ cu cei cu LDL crescut i Apo B sczut [48]. Aceste rezultate au fost confirmate de cele obinute n studiul AMORIS (Apolipoprotein-related Mortality Risk), care a demonstrat corelaia pozitiv puternic dintre Apo B i riscul de infarct miocardic [49]. Studiul IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) a comparat asocierea Apo B i a LDL colesterolului cu ali factori de risc cardiovascular, demonstrnd c nivelele crescute de Apo B se asociaz semnificativ mai puternic dect valorile crescute ale LDL cu obezitatea abdominal, dislipidemia, hiperinsulinemia i statusul protrombotic [50]. Mai multe evidene despre valoarea prognostic a Apo B provin din analiza post-hoc a studiilor AFCAPS/TexCAPS (Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) [51], CARE (Cholesterol and Reccurent Events) [52] i LIPID (Long-term intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) [53]. Per ansamblu, aceste studii au demonstrat c Apo B este un indicator mai fidel al riscului cardiovascular rezidual dup terapia cu statine, comparativ cu LDL colesterolul [46]. O alt analiz post-hoc a datelor din studiile TNT (Treating to New Target) i IDEAL [54] a confirmat aceste 302
rezultate, demonstrnd de asemenea c Apo B este un predictor mai bun al evenimentelor cardiovasculare, comparativ cu LDL colesterolul la persoanele tratate cu statine. Per ansamblu, rezultatele studiilor efectuate pe persoane sntoase, persoane cu antecedente de boli cardiovasculare sau de dislipidemii, au demonstrat c Apo B este superior LDL colesterolului n estimarea riscului cardiovascular. Cadrul 30.9. n acest context, un Consens recent al American Diabetes Association (ADA) i American College of Cardiology (ACC) recomand includerea Apo B n evaluarea riscului cardiovascular la persoanele cu risc cardiometabolic crescut, stabilind totodat obiective specifice pentru Apo B n cazul acestor persoane [55]. Un avantaj n plus al determinrii Apo B pentru evaluarea riscului cardiovascular este faptul c metoda de dozare este standardizat, are un pre rezonabil i nu necesit recoltare n condiii bazale. 30.2.6. Apolipoproteina A1 i riscul cardiovascular Toate particulele de HDL conin 2-3 molecule de Apo A1, astfel nct concentraia seric a acestei apolipoproteine reflect numrul particulelor de HDL, precum i potenialul anti-aterosclerotic al metabolismului lipidic [46]. Unele dintre primele dovezi ale implicrii Apo A1 n riscul cardiovascular provin din Framingham Offspring Study, ale crui rezultate au demonstrat c persoanele cu nivele reduse ale Apo A1 (<120 mg/dl) au o prevalen a bolilor cardiovasculare de 3 ori mai crescut, comparativ cu cele cu valori crescute ale Apo A1 (160 mg/dl) [56]. Studiul AMORIS, n care au fost urmrite prospectiv peste 175.000 de persoane, a demonstrat de asemenea c valorile sczute ale Apo A1 se coreleaz puternic i pozitiv cu riscul de infarct miocardic, autorii sugernd includerea acestei apolipoproteine n diagnosticul dislipidemiilor i n evaluarea rspunsului la tratamentul antihiperlipidemiant, n special la persoanele cu valori normale sau chiar reduse ale LDL colesterolului [49]. n schimb, rezultatele studiilor MONICA/KORA [57], Quebec study [47] i ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [58] au infirmat rolul de 303
factor predictiv independent al Apo A1, dup ajustarea pentru LDL colesterol, HDL colesterol i trigliceride. Dei pn n prezent datele referitoare la rolul Apo A1 n patologia cardiovascular sunt contradictorii, neexistnd dovezi ferme care s ateste rolul su de factor de risc independent sau doar de biomarker asociat HDL colesterolului, utilizarea sa n special n conjuncie cu Apo B este deosebit de util n evaluarea echilibrului dintre capacitatea aterogen i anti-aterogen a transportului de colesterol [46]. 30.2.7. Raportul Apo B/ Apo A1 i riscul cardiovascular innd cont de importana pe care Apo B i Apo A1 o au ca factori independeni de risc cardiovascular, mai multe studii clinice i-au propus s evalueze dac raportul celor dou lipoproteine este superior altor rapoarte ale diferitelor fraciuni lipoproteice n predicia riscului de evenimente cardiovasculare. Un studiu publicat n anul 2009 a investigat puterea predictiv a raportului Apo B/Apo A1, comparativ cu cea a rapoartelor LDL colesterol/ HDL colesterol i colesterol total/HDL colesterol la 3510 persoane cu infarct miocardic i 9805 persoane din populaia general [59]. Rezultatele studiului au demonstrat superioritatea raportului Apo B/Apo A1, comparativ cu celelate rapoarte n predicia riscului de infarct miocardic (riscul relativ 3.8, comparativ cu 3.1 pentru raportul colesterol total/HDL colesterol i 3.26 pentru raportul LDL colesterol/ HDL colesterol). n plus, spre deosebire de parametrii lipidici convenionali, Apo B i Apo A1, precum i raportul lor, nu sunt influenate de condiiile de stres cauzate de infarctul miocardic acut i sunt reproductibile n timp. Concluzia autorilor studiului a fost c msurarea direct a celor dou apolipoproteine i calcularea raportului lor aduce informaii mai precise referitoare la riscul coronarian, comparativ cu parametrii lipidici uzuali, acest fapt datorndu-se n mare msur cuantificrii mai exacte a numrului de particule aterogene i protectoare prin dozarea Apo B, respectiv Apo A1 [59]. Rezultatele obinute n acest studiu nu sunt ns confirmate de alte dou studii care au demonstrat echivalena sau chiar superioritatea raportului colesterol total/HDL colesterol i a non-HDL colesterolului, comparativ cu raportul Apo B/ Apo A1 n predicia evenimentelor cardiovasculare [60, 61]. Un studiu prospectiv, cu durata de 6 luni, a evaluat puterea predictiv a 304
raportului Apo B/Apo A1 asupra progresiei plcii aterosclerotice coronariene la pacieni tratai cu statine [62]. Rezultatele au demonstrat c scderea raportului, consecutiv statinoterapiei, este un excelent predictor independent al regresiei aterosclerozei coronariene. Relaia dintre raportul Apo B/ Apo A1 i riscul de apariie a insuficienei cardiace congestive a fost investigat n studiul AMORIS, n care 84.740 persoane au fost urmrite prospectiv timp de 11.8 ani. Rezultatele au demonstrat c dei toate componentele lipidice sunt semnificativ asociate cu riscul de apariie a insuficienei cardiace, raportul Apo B/Apo A1 i trigliceridele serice sunt cei mai puternici predictori ai acestui risc, dup ajustarea pentru ali factori de risc cardiovascular [63]. Dar cele mai importante evidene care susin puterea de predicie a raportului Apo B/ Apo A1 provin din studiul INTERHEART n care au fost incluse aproximativ 30.000 de persoane din 52 de ri. Rezultatele studiului au demonstrat c aproape 50% din riscul populaional de infarct miocardic poate fi atribuit raportului Apo B/Apo A1 [3]. Cadrul 30.10. Atunci cnd parametrii lipidici uzuali se ncadreaz n limite normale sau moderat crescute la persoane cu risc cardiometabolic, Apo B, Apo A1 i raportul lor trebuie determinate ori de cte ori este posibil, n scopul unei mai bune estimri a riscului cardiovascular. 30.2.8. Lipoproteina (a) i riscul cardiovascular Numeroase studii au demonstrat c valorile crescute ale Lp(a) se asociaz cu diferite manifestri ale bolii cardiovasculare, incluznd cardiopatia ischemic, arteriopatia periferic sau boala cerebrovascular [64]. Dei nu se cunosc cu exactitate mecanismele patogenetice prin care Lp(a) este implicat n procesul de ateroscleroz, faptul c n leziunile vasculare se gsesc depozite de Lp(a), sugereaz posibila interaciune a acesteia cu elementele plcii aterosclerotice [64]. O meta-analiz a 27 de studii prospective a demonstrat c persoanele cu valori ale Lp(a) cuprinse n tertila superioar au avut un risc de boal coronarian cu 70% mai crescut, comparativ cu cei cu valori ale Lp(a) n tertila inferioar [65]. 305
Puterea predictiv a Lp(a) pentru boala coronarian a fost evaluat i n studiul ARIC [58] n care, dup o perioad de urmrire de 10 ani, au aprut 725 evenimente cardiovasculare. Rezultatele acestui trial au demonstrat doar o asociere modest a Lp (a) cu riscul coronarian. O analiz cross-secional a dou studii epidemiologice, Penn Diabetes Heart Study (1299 persoane cu diabet zaharat tip 2) i Study of Inherited Risk of Coronary Atherosclerosis (860 persoane fr diabet zaharat) a demonstrat c n cazul femeilor cu diabet zaharat, Lp(a) reprezint un predictor independent i puternic al riscului de boal coronarian, evaluat prin scorul de calcificare arterial [66]. Un studiu prospectiv cu durata de 7.4 ani, n care au fost nrolate aproape 6.000 de vrstnici, fr istoric personal de boal cardiovascular, a demonstrat c cei cu valori ale Lp(a) n quintila superioar prezentau, comparativ cu cei ale cror valori se ncadrau n quintila inferioar, un risc de 3 ori mai crescut pentru accident vascular cerebral i mortalitate de cauz vascular i risc dublu pentru mortalitatea de orice cauz [67]. Un studiu prospectiv care a nrolat 1216 persoane urmrite pe o perioad de 6.7 ani, a demonstrat c valori ale Lp(a) peste 300 mg/dl sunt sugestive pentru creterea riscului de morbiditate i de mortalitate cardiovascular, putnd fi utilizate pentru identificarea pacienilor la care programele intensive de prevenie secundar ar aduce beneficii suplimentare [68]. Cadrul 30.11. n 23 iunie 2010, n cadrul Congresului Societii Europene de Ateroscleroz, au fost comunicate cele mai importante concluzii ale Consensului acestei societi referitoare la Lp(a). Experii europeni recomand pentru prima dat screening-ul Lp(a) la persoanele cu risc cardiovascular moderat i crescut, pe baza evidenelor acumulate care demonstreaz calitatea acestei lipoproteine ca factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare [69]. 30.2.9. Non-HDL colesterolul, rapoartele colesterol total/ HDL colesterol, LDL colesterol/HDL colesterol i trigliceride/ HDL colesterol i riscul cardiovascular Este unanim acceptat n momentul actual faptul c evaluarea riscului cardiovascular bazat doar pe valorile LDL colesterolului este suboptimal, 306
n special n cazul persoanelor cu risc cardiovascular intermediar [70]. Din aceast cauz eforturile cercettorilor se ndreapt n ultimii ani spre identificarea unor noi factori de risc sau biomarkeri cu o mai bun putere predictiv a riscului de boal cardiovascular, iar n acest sens diferitele rapoarte dintre fraciunile lipoproteice par a reflecta cu mai mult acuratee interaciunile clinico-metabolice dintre factorii de risc lipidici convenionali. Non-HDL colesterolul Non-HDL colesterolul (colesterol total minus HDL colesterol) este o msur a coninutului de colesterol din particulele de LDL, IDL, VLDL i Lp (a), fiind astfel un marker sugorat al concentraiei Apo B [70]. Avantajele calculrii non-HDL colesterolului constau n faptul c valoarea sa nu depinde de relaia dintre VLDL i trigliceride care poate fi alterat n cazul unor categorii de persoane, n special n cazul celor cu diabet zaharat, ducnd la valori fals sczute ale LDL colesterolului calculat. n plus, determinarea nonHDL colesterolului prezint o serie de avantaje practice, putnd fi calculat att la pacienii cu valori ale trigliceridelor peste 400 mg/dl, ct i n condiii postprandiale. Mai multe studii au demonstrat c non-HDL colesterolul este un predictor al riscului cardiovascular mai puternic dect LDL colesterolul, n special la persoanele tratate cu statine, fiind astfel un excelent marker al cuantificrii eficienei terapiei [51, 61, 71, 72]. Rezultatele studiului SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) n care mai muli parametrii lipidici au fost evaluai din punct de vedere al prediciei evenimentelor cardiovasculare, au demonstrat c, dup o urmrire de 4.5 ani, non-HDL colesterolul s-a dovedit a fi un excelent predictor independent al bolii cardiovasculare, dup ajustri pentru ali factori de risc [73]. Evidene puternice referitoare la impactul non-HDL colesterolului n riscului cardiovascular provin din Strong Heart Study, n care peste 4.500 persoane cu diabet zaharat au fost urmrite prospectiv pe o perioad de aproximativ 9 ani [71]. Rezultatele studiului au demonstrat c non-HDL colesterolul este un predictor mai puternic al bolii cardiovasculare, comparativ cu LDL colesterolul i cu trigliceridele la ambele sexe, i mai puternic dect raportul colesterol total/HDL colesterol la femeile cu diabet. Studiul Gubbio [74], n care aproape 300 de persoane au fost urmrite 307
pentru o perioad de 6 ani, n scopul evalurii incidenei evenimentelor cardiovasculare, a demonstrat c riscul relativ asociat cu creterea non-HDL colesterolului cu 40 mg/dl variaz ntre 1.15 i 1.27. O meta-analiz a 29 de studii randomizate controlate care au investigat diferii ageni antihiperlipidemiani a fost efectuat n scopul investigrii relaiei dintre scderea non-HDL colesterolului i scderea riscului de boal cardiovascular [75]. Rezultatele au demonstrat c reducerea cu 1% a nonHDL colesterolului prin terapie cu statine sau fibrai determin scderea similar (1%) a riscului de boal coronarian, oferind astfel evidene concrete i puternice n ceea ce privete riscul cardiovascular al non-HDL colesterolului. Cadrul 30.12. Pe baza acestor evidene cele mai importante foruri internaionale pentru managementul dislipidemiei: NCEP ATP III [7], Consensul ADA/ACC [55] i Ghidul Societii Canadiene de Cardiologie [1], recomand utilizarea non-HDL colesterolului ca obiectiv secundar de tratament la persoanele cu valori ale trigliceridelor >200 mg/dl, n special la cei cu risc cardiometabolic crescut [7]. Aceleai foruri recomad raportarea non-HDL colesterolului de ctre laboratoarele care efectuaez dozarea profilului lipidic, ca o msur adiional a riscului cardiovascular rezidual. Raportul colesterol total/HDL colesterol Raportul colesterol total/HDL colesterol, cunoscut i sub denumirea de indicele Castelli, reprezint o component i un indicator important al riscului cardiovascular, valoarea sa predictiv fiind mai mare dect a componentelor sale luate separat [70]. Astfel, creterea colesterolului total reprezint un marker proaterogen, n timp ce reducerea HDL colesterolului se coreleaz nu doar cu scderea proteciei anti-aterosclerotice, dar i cu ali factori de risc cardiovascular, inclusiv cu componentele sindromului metabolic [70]. Importana raportului rezid n special din posibilitatea reclasificrii riscului la persoane cu valori ale parametrilor lipidici convenionali n limite normale sau moderat modificate. Astfel, un individ cu o concentraie a colesterolului total de 231 mg/dl i un HDL colesterol de 42 mg/dl prezint o valoare a 308
raportului colesterol total/HDL colesterol de 5.5, indicnd un risc aterogenic moderat [76]. Pe de alt parte, la acelai nivel al colesterolului total, un individ cu HDL colesterolul de 60 mg/dl prezint un raport de 3.8, care indic un risc aterogenic redus. De asemenea, atunci cnd LDL colesterolul nu poate fi calculat prin formula Friedewald (la valori ale trigliceridelor peste 400 mg/dl), raportul colesterol total/HDL colesterol poate fi utilizat pentru evaluarea riscului de boal cardiovascular. Rezultatele unor studii observaionale de mare amploare, incluznd Framingham Study [77], LRCP-CPPT (Lipid Research Clinics Prevalence Cohort) [78] i PROCAM [29], sugereaz c raportul colesterol total/HDL colesterol este un predictor mai puternic al riscului coronarian, comparativ cu colesterolul total, LDL sau HDL colesterolul utilizate ca factori de risc independeni. Aceste observaii au stat la baza includerii raportului colesterol total/HDL colesterol n ecuaia de evaluare a riscului cardiovascular Framingham [79]. n studiul LRCP-CPPT au fost analizate datele a 4.500 persoane, urmrite prospectiv pe o perioad de 12.3 ani, demonstrnduse superioritatea raportului colesterol total/HDL colesterol asupra altor parametrii lipidici n evaluarea riscului cardiovascular [78]. De asemenea studiile WOSCOPS [80], AFCAPS/TexCAPS [51] i 4S [81] au dovedit de asemenea c valoarea predictiv pentru apariia evenimentelor coronariene a rapoartelor colesterol total/HDL colesterol i LDL/HDL colesterol este mai mare dect a altor parametrii lipidici, n analize multivariate. Raportul colesterol total/HDL colesterol a fost cel mai bun predictor al riscului de boal cardiovascular ntr-o subanaliz a cohortei de 14.916 persoane nrolate n Physicians Health Study [82]. Astfel, creterea raportului cu o unitate s-a asociat cu o creterea cu 53% a riscului de infarct miocardic. Rezultate similare au fost obinute n the Womens Health Study n care 28.263 femei post-menopauz au fost urmrite prospectiv pe o perioad de 3 ani, demonstrndu-se c raportul colesterol toatal/HDL colesterol i proteina C reactiv au fost singurii predictori independeni ai riscului de evenimente cardiovasculare [83]. Alte studii au dovedit c acest raport reprezint parametrul lipidic cu cea mai mare putere predictiv legat de prezena, severitatea i progresia aterosclerozei la femei [84, 85], demonstrnd totodat puterea crescut a raportului colesterol total/HDL colesterol n predicia 309
raportului intima-media carotidian. Rezultatele studiului 4S [81] au indicat c acest raport este cel mai bun marker al evalurii eficienei tratamentului cu statine, reducerea cu 1 unitate a raportului fiind asociat cu scderea cu 17.6% a riscului de boal coronarian. Cadrul 30.13. Toate aceste evidene care demonstreaz c raportul colesterol total/ HDL colesterol este un indicator mai sensibil i mai specific al riscului cardiovascular, comparativ cu alte fraciuni sau rapoarte lipoproteice, au dus la includerea sa ca obiectiv lipidic secundar, alturi de non-HDL colesterol i de raportul Apo B/Apo A1, n Ghidul Societii Canadiene de Cardiologie publicat n 2009 [1]. Raportul LDL/HDL colesterol Mai multe studii epidemiologice i clinice au demonstrat c raportul LDL/HDL colesterol este un excelent predictor al riscului cardiovascular i un mijloc foarte bun de monitorizare a eficienei terapiei antihiperlipidemiante [86]. Unele din cele mai timpurii evidene n acest sens provin din Helsinki Heart Study [87], un trial randomizat, controlat, cu durata de 5 ani, n care au fost nrolai peste 4.000 de brbai. Rezultatele au demonstrat c raportul LDL/HDL colesterol a avut valoare prognostic mai mare dect LDL sau HDL colesterolul, fiind deosebit de eficient n predicia riscului de boal coronarian n special la persoane cu valori crescute ale trigliceridelor. Aceste rezultate au fost confirmate i de cele obinute n Framingham Heart Study [88]. De asemenea, s-a demonstrat c prin combinarea valorilor acestui raport cu cele ale trigliceridelor serice este posibil identificarea unui grup de persoane care pot beneficia cel mai mult de tratamentul cu fibrai (atingnd reduceri de peste 70% ale riscului de boal coronarian). O analiz a studiului PROSPER, n care s-au analizat retrospectiv datele a peste 6000 de pacieni cu boal cardiovascular sau cu risc cardiovascular crescut, a demonstrat de asemenea c raportul LDL/HDL colesterol are cea mai mare putere de predicie a riscului de boal coronarian la persoanele cu vrsta peste 70 de ani, a cror selecie pentru iniierea tratamentului antihiperlipidemiant pe baza altor parametrii lipidici a creat controverse datorit 310
incertitudinilor legate de beneficiul terapeutic [89]. Importana acestui raport la persoanele vrstnice a fost demonstrat i de rezultatele Boston Area Health Study, care au artat c fiecare cretere cu 1 unitate a raportului LDL/HDL colesterol determin creterea cu 75% a riscului de infarct miocardic [90]. Studiul PROCAM [29] a demonstrat de asemenea existena unei relaii continue i graduale ntre raportul LDL/HDL colesterol i mortalitatea cardiovascular, persoanele cu valoarea raportului 5, avnd o rat a evenimentelor cardiovasculare de 6 ori mai mare dect cele cu valori ale raportului < 5. Raportul trigliceride/HDL colesterol innd cont de faptul c raportul trigliceride/HDL colesterol se coreleaz cu concentraia de particule de LDL i de HDL mici i dense, precum i cu insulinorezistena, s-a propus utilizarea unei valori a raportului 3 sa ca marker aterogen [91-93]. Printre primele studii care au demonstrat c acest raport este un puternic predictor al riscului de infarct miocardic este cel condus de Gaziano i colaboratorii n anul 1997 [90], n care persoanele cu valori ale raportului trigliceride/HDL colesterol n quartila superioar prezentau un risc de 16 ori mai crescut pentru apariia infarctului miocardic, comparativ cu cei care aveau valori ale raportului n quartila inferioar. O meta-analiz a 17 studii de cohort desfurate n regiunea Asia Pacific, n care au fost incluse 58.386 persoane, a demonstrat c raportul trigliceride/HDL este cel mai important predictor independent al riscului de infarct miocardic, comparativ cu ceilali parametrii lipidici izolai (colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol, trigliceride) sau cu alte rapoarte dintre aceste fraciuni lipidice [94]. Aceste rezultate au fost confirmate prin alte studii de cohort care au demonstrat de asemenea c raportul trigliceride/HDL colesterol este un predictor puternic i independent al incidenei bolii coronariene, mortalitii de cauz cardiovascular i al mortalitii totale, corelndu-se totodat cu modificrile angiografice de stenoz coronarian [95, 96]. O confirmare important a riscului cardiovascular indus de raportul trigliceride/HDL provine din studiul WISE (Womens Ischemia Syndrome Evaluation), n care au fost nrolate 544 femei fr istoric de boal coronarian, urmrite pe o perioad de 6 ani [97]. Rezultatele acestui studiu au demonstrat 311
c raportul trigliceride/HDL colesterol este un predictor independent al mortalitii totale i de cauz cardiovascular, dup ajustare pentru ali factori de risc. De asemenea s-a demonstrat c acest raport se coreleaz puternic cu severitatea bolii coronariene i cu incidena evenimentelor cardiovasculare. Pe baza acestor evidene se sugereaz calcularea raportului i monitorizarea sa la persoanele cu risc sczut i moderat, pentru reclasificarea categorie de risc cardiovascular [97]. Cadrul 30.14. n concluzie, toate fraciunile lipidice sunt implicate n procesul de aterogenez, participarea lor fiind n sens aterogen sau antiaterogen (figura 30.1.) [70].
Figura 30.1. Principalele lipoproteine aterogene i antiaterogene i rolul lor n riscul cardiovascular (modificat dup [70]
Ficat Transport revers al colesterolului
VLDL ApoB
IDL ApoB
LDL mari ApoB
LDL mici, dense ApoB
HDL ApoA1
Particule aterogene Risc cardiovascular
Particule anti-aterogene ---
n concluzie, putem spune c numeroase studii clinice au demonstrat faptul c LDL colesterolul, trigliceridele serice i HDL colesterolul reprezint factori de risc independeni pentru bolile cardiovasculare: Meta-analiza a 14 studii n care au fost utilizate statine (peste 90.000 de pacieni nrolai) a dovedit c scderea LDL colesterolului cu 39 mg/dl reduce cu 20% riscul unui eveniment cardiovascular major n urmtorii 5 ani [98] 312
Meta-analiza a 29 de studii prospective (peste 260.000 de persoane incluse) a demonstrat c riscul de boal coronarian a fost cu 72% mai crescut n cazul persoanelor cu valori ale trigliceridelor n tertila superioar, comparativ cu cele din tertila inferioar [44] Meta-analiza a 4 studii prospective a demonstrat c, pentru fiecare cretere cu 1 mg/dl a HDL colesterolului, riscul coronarian scade cu 2-3%, independent de valoarea LDL colesterolului [20]. Pe lng aceti factori de risc lipidici tradiionali, componentele riscului rezidual lipidic (figura 30.2.) au demonstrat de asemenea c sunt predictori puternici i independeni ai riscului cardiovascular, determinarea lor fiind deosebit de util att n reclasificarea categoriei de risc, n special la persoanele cu risc cardiovascular sczut i moderat, ct i n monitorizarea eficienei terapiei antihiperlipidemiante i n intensificarea managementului clinic.
Figura 30.2. Componentele riscului rezidual lipidic: predictori independeni ai riscului cardiovascular (N. Hncu, 2009)
Apo B Trigliceridele postprandiale Apo B/Apo A1
Lp(a)
Risc rezidual dislipidemic
TG/HDL col Col-total/ HDL col LDL/HDL colesterol
Non-HDL colesterol Apo A1
n ceea ce privete riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare asociat cu lipoproteinele i rapoartele lipoproteice descrise anterior, o sintez a evidenelor rezultate din trialurile clinice indic faptul c puterea lor predictiv este maxim n cazul raportului colesterol total/HDL colesterol (figura 30.3.) [99].
313
Figura 30.3. Riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare asociat cu diferii factori de risc lipidici (modificat dup [99])
4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 3.81 2.32 2.5 2.51 3.01 3.18
1.62
1.75
2.08
LDL colesterol
Colesterol total
Apo B
Apo B/ Apo A1
Colesterol total/HDL colesterol
30.3. RISCUL DE PANCREATIT ACUT Hipertrigliceridemia este un important factor de risc pentru pancreatita acut, fiind responsabil pentru 1-4% din totalul cazurilor i reprezentnd a treia cauz etiologic a pancreatitelor acute, dup abuzul de alcool i litiaza biliar [100]. Dei pancreatita poate aprea i la valori ale trigliceridelor > 500 mg/dl, riscul devine clinic semnificativ la valori > 1000 mg/dl [101]. Riscul de pancreatit este precipitat de orice factor care determin creterea trigliceridelor la valori mai mari de 800 mg/dl, cum ar fi abuzul de alimente cu coninut crescut de grsimi sau de carbohidrai, abuzul de alcool, deficitul de insulin sau insulinorezistena marcat [102]. n majoritatea cazurilor hipertrigliceridemia la pacienii cu pancreatit acut nu este izolat, ci se nsoete i de alte anomalii ale metabolismului lipoproteic, precum i de tabloul clinic al sindromului metabolic. Exist unele aspecte clinice i paraclinice care pot sugera etiologia hipertrigliceridemic a unei pancreatite. Astfel, istoricul personal relev adesea prezena diabetului zaharat necontrolat, alcoolismului, obezitii, antecedentelor de pancreatit sau antecedente personale i/sau familiale de hiperlipidemie [100]. Pancreatitele secundare hipertrigliceridemiei pot fi precedate de episoade de greuri i dureri abdominale intermitente n timpul crora nivelul seric al amilazelor este normal [102]. Asociat pot fi prezente semne specifice hipertrigliceridemiei, ca lipemia retinalis sau xantoamele eruptive (detalii n capitolul 29). 314
Pancreatitele acute cu etiologie hipertrigliceridemic se asociaz mai frecvent dect n cazul altor etiologii cu complicaii specifice cum sunt necroza pancreatic, formarea de abcese, sepsis sau insuficiena renal, dei mortalitatea raportat nu este mai crescut dect n cazul pancreatitelor cu alte etiologii [103]. 30.4. RISCUL DE DIABET ZAHARAT Evidene recente sugereaz faptul c dislipidemia nu este doar o posibil consecin a diabetului zaharat sau o patologie asociat, ci i un factor de risc pentru diabetul zaharat tip 2. Astfel, un studiu prospectiv, n care au fost nrolate 26.836 femei sntoase, urmrite pe o perioad de 13 ani, i-a propus s evalueze asocierea dintre concentraia i dimensiunile particulelor lipoproteice (determinate prin rezonan magnetic nuclear) i riscul de apariie a diabetului zaharat tip 2 [104]. Rezultatele studiului au demonstrat c incidena diabetului se asociaz semnificativ cu nivelul iniial al trigliceridelor serice, precum i cu dimensiunile i concentraia particulelor de LDL, IDL, HDL i VLDL. Asocierea acestora cu riscul de apariie a diabetului variaz considerabil n funcie de dimensiunile particulelor, fiind maxim n cazul prezenei LDL i HDL mici i dense. Concluzia autorilor acestui studiu este c dislipidemia, definit att prin modificarea concentraiilor, ct i a dimensiunilor lipoproteinelor, se asociaz semnificativ cu incidena diabetului zaharat, chiar i dup ajustarea pentru ali factori de risc [104]. Aceste rezultate erau ntr-un fel previzibile, innd cont de faptul c exist numeroase studii clinice i experimentale care atest asocierea dintre valorile crescute ale trigliceridelor sau ale raportului trigliceride/HDL colesterol i insulinorezisten [105]. 30.5. RISCUL DE PROGRESIE A BOLII RENALE CRONICE Numeroase studii clinice i pe modele animale sugereaz faptul c dislipidemia contribuie la progresia bolii renale cronice, motiv pentru care la nceputul anilor 1980 a fost formulat ipoteza nefrotoxicitii lipidice [106]. Asocierea progresiei bolii renale cronice cu valori sczute ale HDL colesterolului, sau valori crescute ale LDL colesterolului i non-HDL 315
colesterolului au fost demonstrate n mai multe trialuri clinice [107-109]. Pe de alt parte, hipertrigliceridemia este considerat ca fiind un factor de risc independent pentru apariia i progresia bolii renale cronice [110]. Principalele modificri induse de dislipidemia aterogen la nivelul sistemului renal includ [106]: stresul inflamator, care produce calcificare la nivelul intimei i mediei din arteriolele renale stresul oxidativ, care determin apoptoza celulelor endoteliale i a podocitelor alterarea funcionalitii reticulului endoplasmic disfuncia endotelial activarea sistemului renin-angiotensin. Aceste alterri ale structurii i funciei renale induse de dislipidemie la pacienii cu boal renal cronic se reflect i n rspunsul la tratament. Astfel, mai multe studii cu statine au demonstrat c exist n cazul acestor persoane o anumit rezisten la statinoterapie, fiind necesare doze mai mari dect cele uzuale pentru reducerea concentraiei LDL colesterolului i scderea riscului cardiovascular [111-113]. De asemenea, administrarea concomitent a tratamentului anti-inflamator poate avea efecte benefice de reducere a rezistenei la statine, indus de asocierea dintre dislipidemie i boala renal cronic [106] . Cadrul 30.15. Dislipidemia la pacienii cu boal renal cronic poate fi att o consecin, ct i o cauz a acestei boli sau a progresiei sale, motiv pentru care pacienii care prezint ambele afeciuni trebuie investigai cu maxim de atenie n scopul aplicrii managementului clinic adecvat. 30.6. RISCUL DE CANCER Relaia dintre dislipidemii i diferite forme de cancer a fost investigat n special pe parcursul ultimelor decenii. Vom reda n continuare cteva din cele mai relevante rezultate care atest existena acestei asocieri morbide.
316
30.6.1. Colesterolul i riscul de cancer Pe parcursul proceselor metabolice implicate n producia de colesterolul se pot sintetiza diferii compui tumorali, cum sunt proteinele isoprenilate (Ras i Rho), implicate n creterea, proliferarea i apoptoza celular. Deoarece colesterolul reprezint un precursor al hormonilor sexuali, a fost formulat ipoteza patogenetic conform creia hipercolesterolemia ar fi implicat n anumite tipuri de cancer (de prostat, ovarian, de endometru, de sn) n care alterarea nivelului hormonilor gonadotropi are un rol cert [114]. Complexitatea acestei relaii a determinat desfurarea unor trialuri care s confirme asocierea hipercolesterolemiei cu diferitele forme de cancer. Rezultatele sunt ns contradictorii. Studii epidemiologice importante [115, 116] au sugerat existena unei relaii inverse ntre riscul de cancer i concentraia colesterolului msurat cu 5 ani naintea diagnosticrii malignitii. Pe de alt parte, date din studiul EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) [117] au infirmat existena unei asocieri ntre riscul crescut de cancer i LDL colesterol, colesterol total, HDL colesterol sau trigliceride. Un alt studiu epidemiologic n care au fost nrolai peste 6.000 pacieni cu diabet zaharat tip 2 a demonstrat existena unei relaii de tip V ntre riscul de cancere de orice tip i concentraia LDL colesterolului, cel mai mic risc fiind nregistrat la valori ale LDL cuprinse ntre 110 i 150 mg/dl [118]. ntr-un studiu prospectiv de cohort, Mondul i colaboratorii [119] au investigat relaia dintre colesterolemie i riscul pentru cancerul de prostat, demonstrnd c nivelul redus al colesterolului total (<200 mg/dl) se asociaz nu doar cu cel mai sczut risc pentru neoplazia de prostat, ci i cu cele mai uoare forme clinice ale acestui tip de cancer, independent de terapia cu statine. 30.6.2. HDL colesterolul i riscul de cancer Exist o serie de dovezi, limitate ns ca numr i putere statistic, care atest existena unei relaii inverse ntre concentraia HDL colesterolului i diferite tipuri de cancer. Printre cele mai importante dovezi n acest sens st un studiu populaional prospectiv n care au fost incluse peste 38.000 de femei norvegiene, urmrite pe o perioad de peste 17 ani, i care a demonstrat c 317
femeile cu valori ale HDL colesterolului n quartila superioar au avut un risc de cancer de sn cu 25% mai redus, comparativ cu cele ale cror concentraii de HDL se ncadrau n quartila inferioar [120]. Un alt studiu a pornit de la ipoteza c valorile sczute ale HDL colesterolului ar putea fi prezente cu mult timp nainte de debutul clinic al limfomului non-Hodgkin, iar depistarea hipoHDL-miei ar putea fi un marker al genezei limfomului [121]. Rezultatele studiului au demonstrat c valorile crescute ale HDL colesterolului s-au asociat cu cea mai redus inciden a limfomului non-Hodgkin n primii 10 ani de urmrire, dar relaia nu a persistat dup aceast perioad. 30.6.3. Trigliceridele i riscul de cancer Exist o serie de evidene care sugereaz c trigliceridele i lipoproteinele remnante ar putea reprezenta posibili factori de risc pentru cancerul de prostat, mecanismele incriminate fiind activarea protein kinazei mitogen-activate (MAPK) i transducia semnalului Akt, care determin proliferarea celulelor prostatice PC-3 [122, 123]. n concluzie, se pare c, n mod similar cu relaia pe care o au cu riscul cardiovascular, lipidele i lipoproteinele plasmatice influeneaz riscul de apariie a cancerelor, colesterolul total, LDL colesterolul i trigliceridele crescnd riscul, iar HDL colesterolul avnd un rol protector. Studii de mai mare amploare sunt ns necesare pentru a confirma aceste asocieri. 30.7. RISCUL PENTRU BOALA FICATULUI GRAS NON-ALCOOLIC Boala ficatului gras non-alcoolic, i n special steatoza hepatic, apar atunci cnd rata de preluare hepatic a acizilor grai liberi sau sinteza acestor acizi sunt mai mari dect rata lor de oxidare i clearance (sub form de trigliceride incluse n VLDL) [124, 125]. n acest context, acumularea hepatic excesiv de trigliceride reprezint unul din cei mai importani factori etiologici ai bolii hepatice non-alcoolice care, la rndul su, se pare c agraveaz disfunciile metabolice cu care se asociaz (metabolismul lipoproteic, metabolismul glucidic, statusul pro-inflamator) [125]. Aceast patologie asociat dislipidemiei, n special hipertrigliceridemiei i dislipidemiei aterogene, are o importan major prin prisma preva318
lenei crescute a bolii ficatului gras non-alcoolic (10-20% din populaia general) [126], dar i a evoluiei sale stadiale care implic steatoza, steatohepatita i ciroza hepatic [124] (detalii n capitolul 66). Referine:
1. Genest J, McPherson R, Frohlich J et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult - 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79. 2. Dahlof B. Cardiovascular disease factors: epidemiology and risk assessment. Am J Cardiol 2010;105(suppl):3A-9A. 3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-52. 4. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA 1986;256:2823-8. 5. Stamler J, Neaton JD. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)Importance Then and Now. JAMA 2008;300:1343-45. 6. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001;285:248697. 7. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 8. The Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: the Expert Panel. Arch Intern Med 1988;148:36-69. 9. Lewington S, Whitlock G, Clarke R et al from Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure. Lancet 2007;370:1829-39. 10. Stamler J, Daviglus ML, Garside DB et al. Relationship of baseline serum cholesterol levels in 3 large cohorts of younger men to long-term coronary, cardiovascular, and allcause mortality and to longevity. JAMA 2000;284:311-8. 11. Rizzo M, Bereneis K. Who needs to care about small, dense low-density lipoproteins?
319
Int J Clin Pract 2007;61:1949-56. 12. Mackey RH, Kuller LH, Sutton-Tyrrell K et al. Lipoprotein subclasses and coronary artery calcium in postmenopausal women from the healthy women study. Am J Cardiol 2002;90:71i-6i. 13. Rosenson RS. Clinical role of LDL and HDL subclasses and apolipoprotein measurement. ACC Current Journal Review 2004;13:33-7 14. Rizzo M, Bereneis K. Lipid triad of atherogenic lipoprotein phenotype: a role in cardiovascular prevention? J Atheroscler Thromb 2005;12:237-39. 15. Rizzo M, Bereneis K. low-density lipoprotein size and cardiovascular risk assessment. Q J Med 2006;99:1-14. 16. Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ et al. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. BMJ 2009;338:b92. 17. Rahilly-Tierney CR, Lawler EV, Scranton RE, Gaziano JM. Low-Density Lipoprotein Reduction and Magnitude of Cardiovascular Risk Reduction. Prev Cardiol 2009;12:80-7. 18. Miller M. Raising an isolated low HDL-c level: why, how and when? . Cleveland Clinic Journal of Medicine 2003;70:553-9 19. Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC et al. Raising high-density lipoprotein choleterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid- a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin 2004;20:1253-68. 20. Gordon DJ, Rifkin BM. High density lipoprotein- the clinical implications of recent studies. N Engl J Med 1989;321:1311-6. 21. Cooney MT, Dudina A, de Bacquer D et al. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis 2009;206:611-6. 22. Alagona P. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides and low HDL cholesterol in residual CVD risk remaining after statin therapy. Am J Managed Care 2009;15:S65-S73. 23. Sacks FM, Tonkin AM, Craven T et al. Coronary Heart Disease in Patients With Low LDL-Cholesterol Benefit of Pravastatin in Diabetics and Enhanced Role for HDLCholesterol and Triglycerides as Risk Factors Circulation 2002;105(1424-1429). 24. Olsson AG, Schwartz GG, Szarek M et al. High-density lipoprotein, but not low-density lipoprotein cholesterol levels influence short-term prognosis after acute coronary syndrome: results from the MIRACL trial. Eur Heart J 2005;26:890-96. 25. Barter P, Gotto AM et al. HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and Cardiovacular Events. N Engl J Med 2007;357:1301-10.
320
26. Sander JR, CollinsD, Wittes JT et al for the VA-HIT Study Group. . Relation of Gemfibrozil Treatment and Lipid Levels With Major Coronary Events: VA-HIT: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2001;285(1585-1591). 27. Sheridan S, Pignone M, Mulrow C. . Framingham-based tools to calculate the global risk of coronary heart disease: a systematic review of tools for clinicians. J Gen Intern Med 2003;18:1039-52. 28. Despres JP, Lemieux I, Dagenais GR et al. HDL cholesterol as a marker of coronary heart disease risk: the Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis 2000;153:263-72. 29. Assman G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up ay 8 years. Eur Heart J 1998;19(suppl A):A2-A11. 30. Moreton JR. Atherosclerosis and alimentary hyperlipemia. Science 1947;106:190-1. 31. Zilversmit DB. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation 1970;60:473-85. 32. Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP et al Residual Risk Reduction Initiative (R3I). The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patient. Diab Vasc Dis Res 2008;5:319-35. 33. Kannel WB, Vasan RS. Triglycerides as vascular risk factors: new epidemiologic insights. Curr Opin Cardiol 2009;24:345-50. 34. Bereneis K, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J Lipid Research 2002;43:1363-79. 35. Albrink M. Triglycerides, Lipoproteins, and Coronary Artery Disease. Arch Intern Med 1962;109:345-59. 36. Fager G, Wiklund O, Olofsson SO et al. Multivariate analyses of serum apolipoproteins and risk factors in relation to acute myocardial infarction. Arteriosclerosis 1981;1:273-79. 37. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscler Thromb 1991;11:2-14. 38. Langsted A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Fasting and Nonfasting Lipid Levels. Influence of Normal Food Intake on Lipids, Lipoproteins, Apolipoproteins, and Cardiovascular Risk Prediction. Circulation 2008;118:2047-56. 39. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjrg-Hansen A. Nonfasting Triglycerides and Risk of Myocardial Infarction, Ischemic Heart Disease, and Death in Men and Women. JAMA 2007;298:299-308. 40. Bansal S, Buring JE, Rifai N et al. Fasting Compared With Nonfasting Triglycerides and Risk of Cardiovascular Events in Women. JAMA 2007;298:309-16. 41. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and elevated lipoprotein (a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am J Cardiol 1996;77:1179-84.
321
42. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, Qin J et al for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators Impact of Triglyceride Levels Beyond Low-Density Lipoprotein Cholesterol After Acute Coronary Syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Trial. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30. 43. Tirosh A, Rudich A, Shochat T et al. Changes in Triglyceride Levels and Risk for Coronary Heart Disease in Young Men. Ann Intern Med 2007;147:377-85. 44. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Triglycerides and the Risk of Coronary Heart Disease. 10 158 Incident Cases Among 262 525 Participants in 29 Western Prospective Studies Circulation 2007;115:450-58. 45. Walldius G, Jungner I. The apoB/apoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy--a review of the evidence. J Intern Med 2006;259:493-519. 46. Davidson MH. Apolipoprotein measurements: is more widespread use clinically indicated? Clin Cardiol 2009;32:482-86. 47. Lamarche B, Moorjani S, Lupien PJ et al. Apolipoprotein A-I and B levels and the risk of ischemic heart disease during a five-year follow-up of men in the Qubec cardiovascular study. Circulation 1996;94:273-78. 48. St-Pierre AC, Cantin B, Dagenais GR et al. Apolipoprotein-B, low-density lipoprotein cholesterol, and the long-term risk of coronary heart disease in men. Am J Cardiol 2006;97:997-1001. 49. Walldius G, Jungner I, Holme I et al. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. Lancet 2001;358:2026-33. 50. Williams K, Sniderman AD, Sattar N et al. Comparison of the Associations of Apolipoprotein B and Low-Density Lipoprotein Cholesterol With Other Cardiovascular Risk Factors in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Circulation 2003;108:2312-16. 51. Gotto AM Jr, Whitney E, Stein EA et al Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation 2000;101:477-84. 52. Sacks FM, Alaupovic P, Moye LA et al VLDL, apolipoproteins B, CIII, and E, and risk of recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial. Circulation 2000;102:1886-92. 53. Simes RJ, Marschner IC, Investigators Hunt D et al; on behalf of the LIPID Study. Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) trial: to what extent is the reduction in coronary events with pravastatin explained by on-study lipid levels? Circulation
322
2002;105:1162-69. 54. Kastelein JJP, van der Steeg WA, Holme I et al; for the TNT and IDEAL Study Groups. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Circulation 2008;117:30029. 55. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22. 56. Contois JH, McNamara JR, Lammi-Keefe CJ et al. Reference intervals for plasma apolipoprotein A-I determined with a standardized commercial immunoturbidimetric assay: results from the Framingham Offspring Study. Clin Chem 1996;42:507-14. 57. Meisinger C, Loewel H, Mraz W, Koenig W. Prognostic value of apolipoprotein B and A-I in the prediction of myocardial infarction in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg cohort study. Eur Heart J 2005;26:2718. 58. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoprotein A-I and B, and HDL density subfractions. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 2001;104:1108-13. 59. Parish S, Peto R, Palmer A et al for the international Studies on Infarct Survival Collabolators. The joint effects of apolipoprotein B, apolipoprotein A1, LDL cholesterol, and HDL cholesterol on risk: 3510 cases of acute myocardial infarction and 9805 controls. European Heart J 2009;30:2137-46. 60. Ridker P, Rifai N et al, Cook NR et al. NonHDL Cholesterol, Apolipoproteins A-I and B100, Standard Lipid Measures, Lipid Ratios, and CRP as Risk Factors for Cardiovascular Disease in Women. JAMA 2005;294:326-33. 61. Pischon T, Girman CJ, Sacks FM et al. NonHigh-Density Lipoprotein Cholesterol and Apolipoprotein B in the Prediction of Coronary Heart Disease in Men Circulation 2005;112:3375-83. 62. Tani S, Nagao K, Anazawa T et al. Relation of change in apolipoprotein B/apolipoprotein A-I ratio to coronary plaque regression after Pravastatin treatment in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2010;105:144-8. 63. Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I, Walldius G. Lipoprotein components and risk of congestive heart failure in 84,740 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS). Eur J Heart Fail 2009;11:1036-42. 64. Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease: Recent Advances and Future Directions. Clin Chem 2003;49:178596.
323
65. Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-analysis of prospective studies. Circulation 2000;102:1082-85. 66. Qasim AN, Martin SS, Mehta NN et al. Lipoprotein(a) is strongly associated with coronary artery calcification in type-2 diabetic women. Int J Cardiol 2010;Epub ahead of print. 67. Ariyo AA, Thach C, Tracy R for the Cardiovascular Health Study Investigators. Lp(a) Lipoprotein, Vascular Disease, and Mortality in the Elderly. N Engl J Med 2003;349:2108-15. 68. Glader CA, Birgander LS, Stenlund H, GH Dahlen. Is lipoprotein(a) a predictor for survival in patients with established coronary artery disease? Results from a prospective patient cohort study in northern Sweden. J Intern Med 2002;252:27-35. 69. European Atherosclerosis Society. New recommendations from the European Atherosclerosis Society consensus panel resolve controversy about lipoprotein (a) and cardiovascular risk. Press release 23 June 2010. 70. Millan J, Pinto X, Munoz A et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health Risk Manag 2009;5:757-65. 71. Lu W, Resnick HE, Jablonski KA et al. Non-HDL Cholesterol as a Predictor of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes. The Strong Heart Study. Diabetes Care 2003;26:1623. 72. Liu J, Sempos C, Donahue R et al. Joint distribution of non-HDL and LDL cholesterol and coronary heart disease risk prediction among individuals with and without diabetes. Diabetes Care 2005;28:1916-21. 73. Frost PH, Davis BR, Burlando AJ et al Serum lipids and incidence of coronary heart disease: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). Circulation 1996;94:2381-8. 74. Menotti A, Lanti M, Puddu PE et al. First risk functions for prediction of coronary and cardiovascular disease incidence in the Gubbio Population Study. Italian Heart J 2000;1:394-99. 75. Robinson JG, Wang S, Smith BJ, Jacobson TA. Meta-Analysis of the Relationship Between NonHigh-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Coronary Heart Disease Risk. J Am Coll Cardiol 2009;53:316-22. 76. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid Information Bureau; 2003. 77. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson P et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Heart Study. JAMA 1986;256:2835-38. 78. Grover SA, Palmer CS, Coupall L Serum lipid screening to identify high risk individuals
324
for coronary death. The results of the Lipid Research Clinics prevalence cohort. Arch Intern Med 1994;154:679-84. 79. Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation 1991;83:356-62. 80. The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Baseline risk factors and their association with outcome in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Am J Cardiol 1997;79:756-62. 81. Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O et al Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998;97:1453-60. 82. Stampfer MJ, Krauss RM, Ma J et al. A prospective study of triglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA 1996;276:882-8. 83. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836-43. 84. Nielsen NE, Olsson AG, Swahn E. Plasma lipoprotein particle concentrations in postmenopausal women with unstable coronary artery disease. Analysis of diagnostic accuracy using receiver operating characteristics. J Intern Med 2000;247:43-52. 85. Frontini MG, Srinivasan SR, Xu JH et al. Utility of non-high-density lipoprotein cholesterol versus other lipoprotein measures in detecting subclinical atherosclerosis in young adults (The Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 2007;100:64-8. 86. Fernandez ML, Webb D. The LDL to HDL Cholesterol Ratio as a Valuable Tool to Evaluate Coronary Heart Disease Risk. Journal of the American College of Nutrition 2008;27:1-5. 87. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992;85:37-45. 88. Kannel WB. Risk stratification of dyslipidemia: Insights from the Framingham Study. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005;3:187-93. 89. Packard CJ, Ford I, Robertson M et al PROSPER Study Group. Plasma lipoproteins and apolipoproteins as predictors of cardiovascular risk and treatment benefit in the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Circulation 2005;112:3058-65. 90. Gaziano JM, Hennekens CH, ODonnell CJ et al. Fasting triglycerides, high-density lipoprotein, and risk of myocardial infarction. Circulation 1997;96:2520-25.
325
91. Dobiasova M, Frohlich J. The plasma parameter log (TG/HDL-C) as an atherogenic index: correlation with lipoprotein particle size and esterification rate in apoBlipoproteindepleted plasma (FERHDL). Clin Biochem 2001;34:583-88. 92. Jiaa L, Long S, Fua M et al Relationship between total cholesterol/ high-density lipoprotein cholesterol ratio, triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio, and high-density lipoprotein subclasses. Metabolism 2006;55:1141-48. 93. McLaughlin T, Reaven T, Abbasi F et al. Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease? Am J Cardiol 2005;96:399-404. 94. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. A comparison of lipid variables as predictors of cardiovascular disease in the Asia Pacific region. Ann Epidemiol 2005;15:405-13. 95. Drexel H, Aczel S, Marte T et al. Is atherosclerosis in diabetes and impaired fasting glucose driven by elevated LDL cholesterol or by decreased HDL cholesterol? Diabetes Care 2005;28:108-14. 96. Shishehbor MH, Hoogwerf BJ, Lauer MS. Association of triglyceride-to-HDL cholesterol ratio with heart rate recovery. Diabetes Care 2004;27:936-41. 97. Bittner V, Johnson BD, Zineh I et al. The triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio predicts all-cause mortality in women with suspected myocardial ischemia: A Report From the Womens Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2009;157:548-55. 98. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 99. Ridker PM, Libby P. Risk factors for atherothrombotic disease. In: Libby P et al, editor. Braunwalds heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1003-26. 100. TSUANG W, Navaneethan U, Ruiz L et al. Hypertriglyceridemic Pancreatitis: Presentation and Management. Am J Gastroenterol 2009;104:984-91. 101. Pejic RN, Lee DT. Hypertriglyceridemia. J Am Board Fam Med 2006;19:310-6. 102. Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ 2007;176:1113-20. 103. Navarro S, Cubiella J, Feu F et al. Hypertriglyceridemic acute pancreatitis. Is its clinical course different from lithiasic acute pancreatitis? Med Clin 2004;123:567-70. 104. Mora S, Otvos JD, Rosenson RS et al. Lipoprotein Particle Size and Concentration by Nuclear Magnetic Resonance and Incident Type 2 Diabetes in Women. Diabetes 2010(Published online before print February 25, 2010, doi: 10.2337/db09-1114). 105. Savage DB, Petersen KF, Shulman GI. Disordered Lipid Metabolism and the Pathogenesis
326
of Insulin Resistance. Physiol Rev 2007;87:50720. 106. Ruan XZ, Varghese Z, Moorhead JF. An update on the lipid nephrotoxicity hypothesis. Nat Rev Nephrol 2009;5:713-21. 107. Samuelsson O, Attman PO, Knight-Gibson C et al. Complex apolipoprotein B-containing lipoprotein particles are associated with a higher rate of progression of human chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 1998;9:1482-88. 108. Schaeffner ES, Kurth T, Curhan GC et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men. J Am Soc Nephrol 2003;14:2084-91. 109. Astor BC, Coresh J, Heiss G et al. Kidney function and anemia as risk factors for coronary heart disease and mortality: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J 2006;151:492-500. 110. Lee PH, Chang HY, Tung CW et al. Hypertriglyceridemia: an independent risk factor of chronic kidney disease in Taiwanese adults. Am J Med Sci 2009;338:185-89. 111. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V et al from theTreating to New Targets Investigators. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-36. 112. Wanner C, Krane V, Mrz W et al from the German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-48. 113. Fellstrm BC, Jardine AG, Schmieder RE et al from AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-40. 114. Ding EL, Hu FB. Cancer and cholesterol: understanding the V-shaped association in patients with diabetes. CMAJ 2008;179:403-4. 115. Schuit AJ, Van Dijk CE, Dekker JM et al. Inverse association between serum total cholesterol and cancer mortality in Dutch civil servants. Am J Epidemiol 1993;137:966-76. 116. Schatzkin A, Hoover RN, Taylor PR et al. Serum cholesterol and cancer in the NHANES I epidemiologic followup study. National Health and Nutrition Examination Survey. Lancet 1987;2:298-301. 117. Cust AE, Kaaks R, Friedenreich C et al. Metabolic syndrome, plasma lipid, lipoprotein and glucose levels, and endometrial cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Endocr Relat Cancer 2007;14:755-67. 118. Yang X, So W, Ko GTC et al. Independent associations between low-density lipoprotein cholesterol and cancer among patients with type 2 diabetes mellitus. CMAJ 2008;179:427-37. 119. Mondul AM, Clipp SL, Helzlsouer K, Platz EA. Association between plasma total
327
cholesterol concentration and incident prostate cancer in the CLUE II cohort. Cancer Causes Control 2010;21:61-8. 120. Furberg AS, Veierod MB, Wilsgaard T et al. Serum high-density lipoprotein cholesterol, metabolic profile, and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 2004;96:1152-60. 121. Lim U, Gayles T, Katki T et al. Serum High-Density Lipoprotein Cholesterol and Risk of Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer Res 2007;67:5569-74. 122. Sekine Y, Koike H, Nakano T et al. Remnant lipoproteins stimulate proliferation and activate MAPK and Akt signaling pathways via G protein-coupled receptor in PC-3 prostate cancer cells. Clin Chim Acta 2007;383:78-84. 123. Sekine Y, Koike H, Nakano T et al. Remnant lipoproteins induced proliferation of human prostate cancer cell, PC-3 but not LNCaP, via low density lipoprotein receptor. Cancer Epidemiology 2009;33:16-23. 124. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010;51:679-89. 125. Neuschwander-Tetri NA. Hepatic Lipotoxicity and the Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis: the Central Role of Nontriglyceride Fatty Acid Metabolites. Hepatology 2010;Published Online: Apr 19 2010 DOI: 10.1002/hep.23719. 126. Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis Sci 2010;55:560-78.
328
Screeningul, diagnosticul i evaluarea dislipidemiilor
31. SCREENINGUL, DIAGNOSTICUL, I EVALUAREA DISLIPIDEMIILOR

Dislipidemia reprezint cel mai frecvent i important factor de risc modificabil pentru ateroscleroz, motiv pentru care screening-ul trebuie efectuat sistematic, att n populaia general, ct mai ales la grupele cu risc crescut. Responsabilitatea screening-ului pentru dislipidemii revine tuturor medicilor, indiferent de specialitate, att n asistena primar, ct i n asistena secundar sau chiar teriar. Diagnosticarea dislipidemiei impune evaluarea complet a persoanei prin anamnez, examen clinic, examinri paraclinice complete, n scopul identificrii tuturor factorilor de risc, a stratificrii corecte a riscului cardiovascular i a stabilirii obiectivelor ngrijirii. Identificarea cauzelor de dislipidemie secundar, prin anamnez i explorri paraclinice, este esenial, innd cont c o mare parte din aceste dislipidemii sunt reversibile la tratarea corect a factorului etiologic. Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice, excepie fcnd cazurile de hipertrigliceridemie sever care se pot prezenta cu pancreatit acut sau cele de dislipidemii familiale n care pot aprea manifestri cutanate (xantoame, xantelasme) sau arcul cornean. Examenul clinic trebuie s fie efectuat cu maxim atenie, putnd aduce informaii extrem de valoroase referitoare la eventuali factori de risc pentru dislipidemiile secundare, la factorii de risc cardiovascular, la prezena complicaiilor i comorbiditilor. Orice pacient cu dislipidemie trebuie evaluat comprehensiv n scopul stabilirii corecte a obiectivelor ngrijirii i a aplicrii metodelor adecvate ale managementului clinic. n majoritatea recomandrilor internaionale LDL colesterolul reprezint obiectivul primar al managementului dislipidemiilor. Chiar dac nu exist un consens referitor la obiectivele controlului lipidic, acestea trebuie stabilite pe baza recomandrilor din ghidurile actuale, individualizate pentru fiecare pacient, n funcie de judecata clinic.
329
Cuprins
31.1. Introducere 31.2. Screening-ul dislipidemiilor 31.3. Diagnosticul dislipidemiilor 31.4. Evaluarea riscului dislipidemiilor 31.5. Stabilirea obiectivelor 31.1. INTRODUCERE Dislipidemia reprezint cel mai frecvent i important factor de risc modificabil pentru ateroscleroz. Cu toate acestea, n mare parte, dislipidemiile continu s fie nediagnosticate i, prin urmare, netratate, dei riscurile pe care le comport sunt unanim recunoscute. Din aceast cauz screening-ul sistematic pentru depistarea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL i HDL colesterolului, a trigliceridelor serice, precum i pentru depistarea hipoHDL-miei ar trebui efectuat n mod ideal la toate persoanele adulte n scopul stratificrii i al managementului adecvat al riscului cardiovascular. 31.2. SCREENING-UL DISLIPIDEMIILOR Scopul screening-ului este identificarea dislipidemiei, care va fi urmat obligatoriu de evaluarea tuturor factorilor de risc cardiovascular prezeni la persoana n cauz, ncadrarea sa n clasa clinic de risc i iniierea consecutiv a managementului clinic. Cadrul 31.1. La fel ca n cazul altor boli metabolice, responsabilitatea screening-ului pentru dislipidemii revine tuturor medicilor, indiferent de specialitate, att n asistena primar, ct i n asistena secundar sau chiar teriar. 31.2.1. La cine se face screening-ul? n mod ideal, conform recomandrilor NCEP ATP III [1], screeningul pentru dislipidemie ar trebui efectuat cel puin o dat la 5 ani la toate persoanele cu vrsta peste 20 de ani. 330
Costul unui astfel de program de screening este ns foarte crescut, motiv pentru care sugerm ca efectuarea screening-ului pentru dislipidemii n ara noastr s se realizeze prioritar la grupele populaionale cu risc crescut propuse de experii canadieni n Ghidul elaborat n anul 2009 (tabelul 31.1.) [2].
Tabelul 31.1. Grupele de persoane cu risc crescut la care trebuie efectuat screening-ul pentru dislipidemii [2]
Brbai cu vrsta 40 ani Femei cu vrsta 50 ani sau aflate la menopauz Toate persoanele care prezint urmtorii factori de risc, indiferent de vrst: Diabet zaharat Hipertensiune arterial Obezitate (definit pe baza IMC sau a circumferinei abdominale) sau suprapondere Boal renal cronic (rata de filtrare glomerular <60 ml/min/1.73 m2) Eviden de boal aterosclerotic Manifestri clinice de dislipidemie (xantoame, xantelasme, arc cornean) Disfuncie erectil (marker al progresiei bolii aterosclerotice) Boli inflamatorii cronice (lupus eritematos sistemic, artrit reumatoid, psoriazis etc)* Fumtori Istoric familial de boal coronarian prematur (<60 ani la rude de gradul I) Copii cu istoric familial de hipercolesterolemie sau chilomicronemie
* bolile inflamatorii autoimune sunt considerate factori de risc pentru bolile cardiovasculare
Dei nu exist pn n acest moment un consens n ceea ce privete screening-ul dislipidemiilor la copii i adolesceni, majoritatea forurilor internaionale recomand efectuarea acestuia n caz de [3]: Istoric familial de dislipidemie sau boal cardiovascular Istoric familial necunoscut Prezena altor factori de risc cardiovascular: diabet zaharat, hipertensiune arterial, obezitate. O meniune aparte trebuie fcut pentru cazurile de dislipidemii genetice, n special cel al hipercolesterolemiei severe (colesterol total >300 mg/dl), cnd screening-ul trebuie efectuat la toi membrii familiei probandului (screening n cascad) pentru identificarea hipercolesterolemiei familiale [4]. 331
31.2.2. Cum se face screening-ul? Sngele se va recolta preferabil n condiii bazale (dup 10-12 ore de repaus alimentar), urmnd a fi determinate [1, 2]: Colesterolul total HDL colesterolul Trigliceridele serice Pe baza acestor parametrii se vor calcula: LDL colesterolul cu ajutorul formulei Friedewald: LDL colesterol= colesterol total (mg/dl) [TG (mg/dl)/5 + HDL colesterol (mg/dl)] [5]. Calcularea LDL colesterolului se poate face doar cnd valoarea trigliceridelor serice este sub 400 mg/dl. non-HDL colesterolul= colesterol total- HDL colesterol raportul colesterol total/HDL colesterol (indicele Castelli) raportul TG/HDL colesterol (indicele Reaven) [6]. Dac determinarea profilului lipidic nu se poate realiza n condiii bazale, se vor doza doar colesterolul total i HDL colesterolul, iar n cazul n care valorile acestora sunt > 190 mg/dl n cazul colesterolului total i <40 mg/dl n cazul HDL colesterolului, n zilele urmtoare se va repeta determinarea unui profil lipidic complet, n condiii bazale [2] Dorim s facem urmtoarele precizri referitoare la metodologia screening-ului pentru dislipidemii: Se va evita determinarea profilului lipidic n intervalul de 2 sptmni de la o boal acut minor (viroz, angin acut) i de 3 luni de la un infarct miocardic, sau o boal sever. De asemenea nu au relevan valorile obinute n cazul sarcinii (valori fiziologic crescute ale parametrilor lipidici), a unei schimbri recente a dietei sau n cazul scderii recente n greutate (peste 3 kg). Rezultatele obinute n primele 24 ore de la debutul unui infarct miocardic acut pot fi interpretate Se va avea n vedere pstrarea stilului de via n zilele care preced recoltarea Recoltarea de snge se va face cu o minim presiune a garoului, dup ce pacientul st aezat timp de 5-10 minute. Recoltarea n clinostatism poate determina valori mai sczute ale parametrilor lipidici. 332
Cadrul 31.2. Nu se vor determina lipidele totale i nici a fraciunile lipoproteice de pe lipidogram, care nu sunt utile nici pentru diagnostic i nici pentru tratament. 31.2.3. Interpretarea rezultatelor: Interpretarea rezultatelor screening-ului se va face be baza valorilor propuse de experii NCEP ATP III (tabelul 31.2.) [1].
Tabelul 31.2. Interpretarea valorilor lipidelor i lipoproteinelor plasmatice [1]
Valoarea parametrului lipidic LDL colesterol <100 mg/dl 100-129 mg/dl 130-159 mg/dl 160-189 mg/dl 190 mg/dl Colesterol total <200 mg/dl 200-239 mg/dl 240 mg/dl HDL colesterol <40 mg/dl 60 mg/dl Trigliceride <150 mg/dl 150-199 mg/dl 200-499 mg/dl 500 mg/dl
Interpretarea valorii Optim Normal De grani Crescut Foarte crescut
Normal De grani Crescut Sczut Crescut Normal De grani Crescut Foarte crescut
n cazul copiilor, tot NCEP ATP III recomand ca interpretarea valorilor colesterolului total i a LDL colesterolului s fie efectuat conform tabelului 31.3. [7].
333
Tabelul 31.3. Interpretarea valorilor colesterolului total i LDL colesterolului la copii [7] Categoria Acceptabil De grani Crescut Percentila <75 75-95 >95 Colesterol total (mg/dl) <170 170-199 >200 LDL colesterol (mg/dl) <110 110-129 >130
Valorile parametrilor lipidici pot fi exprimate n mg/dl sau n mmol/l. Majoritatea laboratoarelor din Romnia exprim rezultatele pentru profilul lipidic n mg/dl. Dac este ns necesar conversia unitilor de msur, aceasta se realizeaz astfel: Conversia din mg/dl n mmol/l: o Pentru colesterol (total, LDL i HDL): se divide valoarea cu 38.6 o Pentru trigliceride: se divide valoarea cu 88.5 Conversia din mmol/l n mg/dl: o Pentru colesterol (total, LDL i HDL): se nmulete valoarea cu 38.6 o Pentru trigliceride: se nmulete valoarea cu 88.5. Interpretarea valorilor parametrilor lipidici se va face n contextul analizrii riscului cardiovascular global al persoanei. Cadrul 31.3. n cazul depistrii unor concentraii crescute ale lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, n mod ideal, se va repeta profilul lipidic la un interval de 1-3 sptmni pentru reconfirmarea valorilor. Din considerente practice recomandm repetarea dozrilor lipidice doar la cei la care se pune problema farmacoterapiei. n interpretarea rezultatelor profilului lipidic se va ine cont i de urmtoarele aspecte: Valorile colesterolului pot prezenta variaii de 3-5% de la o zi la alta Exist variaii sezoniere ale concentraiei de colesterol care poate nregistra scderi uoare toamna i creteri modeste primvara Fluctuaiile concentraiei trigliceridelor pot ajunge pn la 30% de la o zi la alta, n funcie de pattern-ul alimentar. 334
31.3. DIAGNOSTICUL DISLIPIDEMIILOR Diagnosticul dislipidemiilor este complex i presupune parcurgerea urmtoarelor etape: Diagnosticul dislipidemiei Clasificarea dislipidemiei pe criterii clinice (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, dislipidemie mixt, hipoHDLmie) i etiologice (primar sau secundar) (detalii n capitolul 26) Stabilirea gradului de severitate a dislipidemiei, pe baza valorilor din tabelul 31.2. Identificarea factorilor de risc pentru dislipidemie Identificarea altor factori de risc cardiovascular i stratificarea riscului Diagnosticul complicaiilor i comorbiditilor. Cadrul 31.4. Conform recomandrilor Ghidului european - cel de-al patrulea set de Recomandri de Prevenie Coronarian al Societilor Europene de Cardiologie [8], vom considera ca fiind dislipidemii toate situaiile n care: Colesterolul total 190 mg/dl LDL colesterolul 115 mg/dl HDL colesterolul < 40 mg/dl la brbai i < 45 mg/dl la femei Trigliceridele 150 mg/dl O meniune aparte trebuie fcut pentru diagnosticul hipercolesterolemiei familiale, a crei identificare corect, urmat de iniierea prompt a terapiei cu statine are o importan major n prelungirea speranei de via la aceste persoane. Exist dou seturi de criterii clinice pentru diagnosticul hipercolesterolemiei familiale: criteriile Simon Broome [9] i criteriile Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) [10], pe care le redm n tabelul 31.4.
335
Tabelul 31.4. Criteriile de diagnostic al hipercolesterolemiei familiale [9, 10]
Criteriile Simon Broome Diagnostic de certitudine: Colesterol total > 260 mg/dl la copii sub 16 ani i > 290 mg/dl la aduli, sau LDL colesterol > 190 mg/dl la aduli plus Prezena xantoamelor tendinoase la pacient sau la rudele de grad I sau II Diagnostic probabil: Colesterol total > 260 mg/dl la copii sub 16 ani i > 290 mg/dl la aduli, sau LDL colesterol > 190 mg/dl la aduli Plus unul din urmtoarele criterii: Istoric familial de infarct miocardic sub vrsta de 50 ani la rude de gradul II sau sub vrsta de 60 de ani la rude de gradul I Istoric familial de hipercolesterolemie cu valori > 290 mg/dl la rude de gradul I sau II
Criteriile OMS
Prezena: Xantoamelor tendinoase (patognomonice) Arcului cornean Xantelasmei Istoricului familial de boal coronarian prematur Valori ale colesterolului total sau LDL colesterolului peste 95% din percentila corespunztoare sexului i vrstei
Secvenialitatea ideal a metodologiei diagnosticrii dislipidemiilor este sugerat n figura 31.1.
336
Figura 31.1. Etapele diagnosticului i evalurii la persoanele cu dislipidemie

Diagnosticul dislipidemiei (screening, reconfirmare) Anamneza Evaluarea stilului de via Examen clinic Explorri paraclinice complete Diagnosticul complicaiiilor i comorbiditilor Identificarea altor factori de risc cardiovascular Identificarea factorilor de risc pentru dislipidemie
Clasificarea clinic a dislipidemiei
Clasificarea etiologic a dislipidemiei
Stratificarea riscului cardiovascular Evaluarea global
Diagnosticul complet al dislipidemiei
Stabilirea obiectivelor ngrijirii
n tabelul 31.5. redm unele aspecte care pot ajuta medicul practician n stabilirea diagnosticului dislipidemiilor [11].
Tabelul 31.5. Aspecte utile pentru diagnosticarea dislipidemiilor n practica medical (modificat dup [11])
Dislipidemie primar sau secundar?
Cele mai frecvente dislipidemii primare identificate n practic sunt hiperlipidemia familial combinat, hipercolesterolemia poligenic, hipercolesterolemia familial i disbetalipoproteinemia familial Cele mai frecvente cauze secundare de dislipidemie includ: stilul de via nesntos (dieta bogat n grsimi saturate, carbohidrai, hipercaloric, consumul excesiv de alcool, fumatul, sedentarismul), hipotiroidismul, insuficiena renal cronic, sindromul nefrotic, sindromul Cushing, sindromul ovarelor polichistice Diabetul zaharat tip 2, obezitatea i sindromul metabolic reprezint cele mai frecvente condiii asociate dislipidemiei aterogene Dac dislipidemia persist dup tratamentul corect al posibilului factor etiologic, va fi tratat ca dislipidemie primar
337
Hipercolesterolemia
De obicei este poligenic, cu etiologie multifactorial, frecvent asociat consumului excesiv de grsimi Identificarea cauzelor genetice necesit acces la laboratoare specializate Hipertrigliceridemia moderat este o anomalie frecvent, asociat adesea diabetului zaharat tip 2, obezitii (n special celei abdominale) sau consumului excesiv de alcool Hipertrigliceridemia sever este cauzat de obicei de o combinaie de factori genetici i secundari Se nsoete adesea de valori sczute ale HDL colesterolului, iar n cazurile severe i de creterea colesterolului total n toate cazurile trebuie investigat prezena sindromului metabolic i a insulinorezistenei Determinarea etiologiei este dificil, poate fi primar sau secundar Valorile sunt de obicei moderat crescute: colesterol <300 mg/dl, trigliceride < 400 mg/dl HipoHDL-mia este adesea prezent
Hipertrigliceridemia
Dislipidemia combinat
31.3.1. Anamneza Anamneza la o persoan cu dislipidemie va cuprinde etapele uzuale, respectiv: Istoricul familial Istoricul personal Istoricul bolii. Informaiile anamnestice din toate aceste etape pot fi extrem de valoroase, mai ales innd cont de faptul c tabloul clinic al dislipidemiilor este cel mai adesea necaracteristic sau persoana poate fi complet asimptomatic (detalii n capitolul 29.1.1.). O schem general a celor mai importante aspecte ale anamnezei n dislipidemii este redat n figura 31.2.
338
Figura 31.2. Aspectele eseniale ale anamnezei la persoanele cu dislipidemie (modificat dup [12])
Istoric personal de dislipidemie sau boal cardiovascular: Vrsta la debut Boli asociate: Hipertensiune arterial
Diagnostic de dislipidemie confirmat
Medicaie concomitent: Medicamente care influeneaz
Istoric familial de: Dislipidemie
31.3.2. Evaluarea stilului de via Va viza obinerea de informaii referitoare la [13]: Diet: aport de grsimi saturate, colesterol, carbohidrai rafinai, calorii Fumat Consum de alcool Exerciiu fizic la locul de munc sau n timpul liber Status socio-economic 31.3.3. Examenul clinic Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice, excepie fcnd cazurile de hipertrigliceridemie sever care se pot prezenta cu pancreatit acut sau cele de dislipidemii familiale n care pot aprea manifestri cutanate (xantoame, xantelasme) sau arcul cornean. n aceste condiii examenul clinic trebuie s fie efectuat cu maxim atenie, putnd aduce informaii extrem de valoroase referitoare la eventuali factori de risc pentru dislipidemiile secundare, la factorii de risc cardiovascular, la prezena complicaiilor i comorbiditilor. Elementele examenului clinic la persoanele cu dislipidemie sunt descrise detaliat n capitolul 29.1.2. n figura 31.3. redm cele mai importante aspecte ale examenului clinic n cazul persoanelor diagnosticate cu dislipidemie. 339
Figura 31.3. Elementele eseniale ale examenului clinic n cazul persoanelor cu dislipidemie (modificat dup [12])
Examinarea tegumentelor, tendoanelor, corneei examenul fundului de ochi: Xantoame, xantelasme Manifestri clinice de: Hipotiroidism
Examenul clinic al persoanei cu dislipidemie
Msurarea tensiunii arteriale
Pulsuri periferice Sufluri carotidiene
Msurarea greutii, nlimii, circumferinei abdominale Calcularea IMC
31.3.4. Explorri paraclinice n tabelul 31.6. sunt descrii parametrii lipidici care trebuie dozai sau calculai pentru evaluarea complet a dislipidemiilor (diagnostic, evaluarea riscului cardiovascular i a insulinorezistenei).
Tabelul 31.6. Parametrii lipidici necesari pentru evaluarea dislipidemiilor
Parametru Colesterol total HDL colesterol LDL colesterol Trigliceride Non-HDL colesterol Raport TG/HDL Raport colesterol total/HDL colesterol Apo B Apo A I Lp (a)
Metod Dozare din plasm Dozare din plasm Dozare din plasm sau calculare Dozare din plasm Calculare Calculare Calculare Dozare din plasm Dozare din plasm Dozare din plasm
Relevan n diagnosticul dislipidemiei Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Util Util Util
Meniuni aparte trebuie fcute cu referire la determinarea: Apo B- care a fost inclus n ultimii ani ca obiectiv terapeutic 340
att n recomandrile experilor Asociaiei Americane de Diabet i ai Asociaiei Americane de Cardiologie [14], ct i n recomandrile Ghidului Canadian pentru diagnosticul i tratamentul dislipidemiilor [2] Lp(a)- care, conform unor foarte recente recomandri ale Societii Europene de Ateroscleroz [15], trebuie s fie msurat n cazul persoanelor cu risc cardiovascular moderat sau crescut, fiind totodat stabilite obiective specifice pentru acest parametru. Investigaiile paraclinice care trebuie s completeze diagnosticul dislipidemiilor sunt sumarizate n tabelul 31.7.
Tabelul 31.7. Investigaii paraclinice necesare pentru evaluarea global a dislipidemiilor (pe baza datelor din literatur)
Determinri biochimice: Glicemia bazal i hemoglobina glicozilat (A1c) Testele funcionale renale: creatinina, clearance-ul creatininic, albuminuria Teste funcionale hepatice: transaminazele serice, gamma-glutamil transpeptidaza Hormoni tiroidieni: TSH, FT4 Proteina C reactiv nalt specific (hs CRP)* Alte teste pentru excluderea unor cauze de dislipidemie secundar Explorri: Electrocardiograma i/sau ecografia cardiac Ecografia abdominal Examenul Doppler periferic i carotidian Alte investigaii pentru depistarea aterosclerozei subclinice, atunci cnd judecata clinic o impune**
*- explicaii n text; **- detalii n capitolul 3
Dozarea proteinei C reactive nalt specifice (hs CRP) se recomand n cazul femeilor cu vrsta peste 60 ani i a brbailor peste 50 ani [2] care se ncadreaz n categoria de risc cardiovascular moderat (10-19%), conform scorului Framingham i care nu prezint criterii lipidice pentru iniierea terapiei antihiperlipidemiante. Aceast recomandare se bazeaz pe evidene de cel mai nalt nivel referitoare la beneficiile terapiei cu statine n cazul acestor persoane, dac valorile hs CRP sunt mai mari de 2 mg/dl [16]. Rezultatele 341
studiului JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [16] au demonstrat c tratamentul cu rosuvastatin reduce semnificativ (cu 44%) incidena evenimentelor cardiovasculare la persoane cu valori normale ale LDL colesterolului, dar cu valori crescute ale hs CRP. Cadrul 31.5. Orice persoan cu dislipidemie, nainte de iniierea managementului clinic, trebuie investigat pentru depistarea hipotiroidsmului, diabetului zaharat, a sindromului nefrotic sau a hepatopatiei cronice, att pentru excluderea unora din cele mai frecvente cauze de dislipidemie secundar, ct i pentru excluderea unor posibile contraindicaii ale terapiei antihiperlipidemiante. Cadrul 31.6. Diagnosticul dislipidemiilor primare se va face numai dup eliminarea posibilelor cauze secundare! 31.3.5. Diagnosticul complicaiilor i comorbiditilor Se va face pe baza informaiilor obinute n urma anamnezei, examenului clinic i paraclinic. Principalele complicaii i comorbiditi ale dislipidemiilor sunt detaliate n capitolul 30. 31.4. EVALUAREA RISCULUI DISLIPIDEMIILOR Orice pacient cu dislipidemie trebuie evaluat comprehensiv n scopul stabilirii corecte a obiectivelor ngrijirii i a aplicrii metodelor adecvate ale managementului clinic. Obiectivele evalurii sunt [14]: Determinarea ct mai exact a magnitudinii riscului pentru evenimente cardiovasculare Identificarea prezenei unor ali factori de risc modificabili Stabilirea metodelor managementului clinic i al intensitii cu care aceste metode trebuie aplicate.
342
31.4.1. Evaluarea riscului cardiovascular Cadrul 31.7. Evaluarea riscului cardiovascular global este obligatorie la toi pacienii cu dislipidemie! n acest context, se va acorda o importan major identificrii tuturor factorilor de risc cardiovascular tradiionali, dar i a biomarkerilor sau a condiiilor clinice asociate cu creterea riscului cardiovascular. Evaluarea riscului cardiovascular se va face prin: Scorul Framingham [13] Diagramele SCORE [8] Softul UKPDS [17], n cazul persoanelor cu diabet zaharat Modelul Archimedes [18], pentru evaluarea riscului pe termen lung (30 ani) Scorul Reynolds [19, 20], pentru reclasificarea riscului cardiovascular, pe baza valorilor hs CRP i a istoricului familal, n cazul persoanelor cu risc sczut sau moderat, conform scorurilor tradiionale. Detalii referitoare la aceste modaliti de evaluare a riscului cardiovascular se gsesc n capitolul 47. Cadrul 31.8. Dei diagramele/scorurile pentru stratificarea riscului cardiovascular sunt extrem de utile, nici unul din aceste sisteme nu ia n calcul toi factorii de risc cardiovascular. n anumite situaii judecata clinic este suveran pentru a evalua riscul de boal cardiovascular, n special la persoanele clasificate ca avnd risc sczut sau moderat, conform metodelor curente pentru cuantificarea riscului. 31.4.2. Evaluarea riscului pentru pancreatita acut Dei nu exist metode directe de cuantificare a riscului de pancreatit acut indus de hipertrigliceridemie, riscul pentru apariia acestei complicaii este mai crescut dac pacientul prezint [21]: Istoric personal de diabet zaharat necontrolat Alcoolism 343
Obezitate Antecedente personale de litiaz bilar, fr colecistectomie Antecedente de pancreatit Antecedente personale i/sau familiale de hiperlipidemie.
31.4.3. Evaluarea riscului de diabet zaharat Riscul pentru apariia diabetului zaharat la o persoan cu dislipidemie poate fi evaluat cu ajutorul modelului Archimedes [18]. 31.4.4. Evaluarea riscului de progresie a bolii renale cronice innd cont de faptul c dislipidemia accelereaz progresia bolii renale cronice, prin promovarea stresului oxidativ i amplificarea statusului proinflamator [22], persoanele cu dislipidemie i nefropatie trebuie investigate suplimentar prin determinarea markerilor de stres oxidativ i de inflamaie (detalii n capitolul 3). Evaluarea acestora poate fi util i pentru luarea deciziei terapeutice, existnd evidene conform crora inflamaia i stresul oxidativ determin rezisten la beneficiile statinoterapiei n doze uzuale [22]. 31.5. STABILIREA OBIECTIVELOR NGRIJIRII Scopul diagnosticului complet al dislipidemiilor i al evalurii riscului cardiovascular const n stabilirea obiectivelor ngrijirii. Exist n momentul de fa mai multe seturi de recomandri referitoare la valorile lipidelor i lipoproteinelor plasmatice care sunt considerate dezirabile n scopul preveniei cardiovasculare: Ghidul european - cel de-al patrulea set de Recomandri de Prevenie Coronarian al Societilor Europene de Cardiologie (Fourth Joint Task Force) [8], elaborat n anul 2007 Ghidul american National Cholesterol Education Programme - Adult Treatment Panel III Guidelines 2001 (NCEP ATP III), revizuit n 2004 [1, 13] Ghidul canadian pentru diagnosticul i tratamentul dislipidemiei i prevenia bolilor cardovasculare la aduli, elaborat n anul 2009 [2] Consensul experilor Asociaiei Americane de Diabet (ADA) i ai Asociaiei Americane de Cardiologie (ACC), elaborat n anul 2008 [14]. 344
Fiecare ghid are obiective lipidologice distincte, n funcie de clasa clinic de risc cardiovascular, absena unui consens n ceea ce privete obiectivele lipidice datorndu-se chiar controverselor legate de definirea valorilor normale ale lipidelor i lipoproteinelor plasmatice. n tabelul 31.8. sunt redate obiectivele controlului lipidic n funcie de clasa de risc cardiovascular, recomandate de ghidurile menionate anterior. Cadrul 31.9. Pe baza evidenelor incontestabile care dovedesc rolul reducerii LDL colesterolului n scderea riscului de boal coronarian, n toate recomandrile internaionale LDL colesterolul reprezint obiectivul primar al managementului dislipidemiilor. Toate ghidurile prezint ns ali parametrii lipidici care trebuie evaluai ca obiective secundare ale terapiei, contribuia acestora la riscul cardiovascular fiind una major. O parte din obiectivele lipidice secundare sunt detaliate n tabelul 31.9. Astfel, valoarea non-HDL colesterolului se coreleaz strns cu concentraia apolipoproteinei B i reprezint un predictor mai bun al riscului cardiovascular dect LDL colesterolul n cazul persoanelor cu nivele mari ale trigliceridelor serice. Din aceast cauz, NCEP ATP III a stabilit obiective specifice pentru colesterolul non-HDL, ca int secundar a terapiei antihiperlipidemiante n cazul acestor persoane. Trigliceridele, HDL colesterolul i apoB reprezint de asemenea obiective deosebit de importante ale controlului lipidic. Societatea European de Ateroscleroz recomand ca atingerea unui nivel al Lp(a) sub 50 mg/dl s reprezinte o prioritate a terapiei antihiperlipidemiante, dup obinerea obiectivului primar pentru LDL colesterol [15]. n plus, diferitele rapoarte dintre fraciunile lipoproteice pot fi luate n considerare ca obiective secundare ale terapiei antihiperlipidemiante, att n prevenia primar, ct i n cea secundar (tabelul 31.9.) [23].
345
Tabelul 31.8. Obiectivele controlului lipidic n funcie de clasa de risc cardiovascular [1, 2, 8, 14]
NCEP ATP III 2004 Ghid Canadian 2009 Consensul experilor ADA i ACC
346
LDL<80mg/dl sau LDL cu 50% sau Apo B*<80 mg/dl Risc foarte crescut: LDL<70mg/dl nonHDL<100mg/dl ApoB<80mg/dl LDL<100mg/ dl (opional <70 mg/dl) nonHDL*<130 mg/dl (opional <100 mg/dl) HDL* > 40 mg/dl la brbai i > 50 mg/dl la femei TG*<150 mg/dl Risc crescut: LDL<100mg/dl nonHDL<130mg/dl ApoB<90mg/dl LDL<130mg/dl (opional <100 mg/dl) nonHDL*<160 mg/dl (opional <130 mg/dl) HDL* > 40 mg/dl la brbai i > 50 mg/dl la femei TG*<150 mg/dl LDL<160mg/dl nonHDL*<190 mg/dl HDL* > 40 mg/dl la brbai i > 50 mg/dl la femei TG*<150 mg/dl LDL<80mg/dl sau LDL cu 50% sau Apo B*<80 mg/dl LDL cu 50 % Legenda: CT-colesterol total, TG-trigliceride, hsCRP-proteina C reactiv nalt specific
Categoria de risc cardiovascular Risc crescut i foarte crescut: Istoric de boal coronarian sau echivalente (diabet zaharat, arteriopatie periferic, accident vascular cerebral, anevrism aortic) Scor Framingham 20% Scor SCORE 5% Scor Reynolds 20% Risc moderat: Scor Framingham 10-19% Scor SCORE 1-4% 2 factori de risc hsCRP > 2 mg/dl la brbai peste 50 ani i la femei peste 60 ani
Ghid European 2007 CT<175 mg/dl (opional<155 mg/dl) LDL<100 mg/ dl (opional <80 mg/dl) HDL* > 40 mg/dl la brbai i > 45 mg/dl la femei TG*< 150 mg/dl
CT<190 mg/dl LDL<115 mg/dl HDL* > 40 mg/dl la brbai i > 45 mg/dl la femei TG*< 150 mg/dl
Risc sczut: Scor Framingham <10% Scor SCORE <1% 0-1 factori de risc
CT<190 mg/dl LDL<115 mg/dl HDL* > 40 mg/dl la brbai i > 45 mg/dl la femei TG*< 150 mg/dl
*-obiective secundare de tratament
Tabelul 31.9. Obiectivele pentru colesterol total/HDL colesterol, LDL/HDL colesterol i ApoB/ApoA1 [23]
Raport Colesterol total/HDL colesterol LDL colesterol/HDL colesterol ApoB/ApoA1
Prevenia primar Brbai <4.5 <3.0 <0.9 Femei <4.0 <2.5 <0.8
Prevenia secundar Brbai <3.5 <2.5 <0.7 Femei <3.0 <2.0 <0.6
n concluzie, chiar dac nu exist un consens referitor la obiectivele controlului lipidic, acestea trebuie stabilite pe baza recomandrilor din ghidurile actuale, individualizate pentru fiecare pacient, n funcie de judecata clinic. Referine:
1. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 2. Genest J, McPherson R, Frohlich J et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79. 3. Daniels SR, Greer FR and the Committee on Nutrition. Lipid Screening and Cardiovascular Health in Childhood. Pediatrics 2008;122:198-208. 4. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication; 2007. 5. Friedewald WT, Levy RI, Friedrickson DS. Estimation of the Concentration of Low- Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma, Without Use of the Preparative Ultracentrifuge. Clin Chem 1972;184:99- 502. 6. Reaven GM. The insulin resistance syndrome. Ann Rev Nutr 2005;25:17.1- .6. 7. American Academy of Pediatrics. National Cholesterol Education Program: report of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents. Pediatrics 1992;89:525-84. 8. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. 9. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991;303:893-96.
347
10. World Health Organization, Human Genetics Programme. Familial Hypercholesterolemia: report of a WHO consultation. Geneva; 1997. 11. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid Information Bureau; 2003. 12. Galton D. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Health Science div; 2003. 13. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 14. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22. 15. European Atherosclerosis Society. New recommendations from the European Atherosclerosis Society consensus panel resolve controversy about lipoprotein (a) and cardiovascular risk. 2010, June 23(press release). 16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 17. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al, on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001;101:6719. 18. Stern M, Williams K, Eddy D, Kahn R. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes model and comparison with other predicting models. Diabetes Care 2008;31:1670-1. 19. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007;297:611-19. 20. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation 2008;118:2243-51. 21. TSUANG W, Navaneethan U, Ruiz L et al. Hypertriglyceridemic Pancreatitis: Presentation and Management. Am J Gastroenterol 2009;104:984-91. 22. Ruan XZ, Varghese Z, Moorhead JF. An update on the lipid nephrotoxicity hypothesis. Nat Rev Nephrol 2009;5:713-21. 23. Millan J, Pinto X, Munoz A et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health Risk Manag 2009;5:757-65.
348
Strategia abordrii n practic a dislipidemiilor: triada ngrijirii
32. STRATEGIA ABORDRII N PRACTIC A DISLIPIDEMIILOR: TRIADA NGRIJIRII

Nicolae Hncu, Cristina Ni Abordarea corect n practic a dislipidemiilor este una din cele mai importante aciuni care vizeaz reducerea riscului cardiovascular global. n acest scop, strategia abordrii practice trebuie structurat n triada ngrijirii (figura 32.1) [1], conform modelului general prezentat pentru bolile metabolice populaionale i care este detaliat n capitolul 1. Conform acestui model, i n cazul dislipidemiilor abordarea practic va cuprinde: 1. Etapa iniial n care se realizeaz: screening-ul, diagnosticul, evaluarea comprehensiv a riscului cardiovascular i a altor riscuri asociate, pe baza acestor informaii urmnd a fi stabilite obiectivele controlului lipidic (detalii n capitolul 31). 2. Managementul clinic care are ca obiectiv obinerea obiectivelor terapeutice prin patru elemente care se regsesc n acronimul TEME [2], respectiv: Terapia propriu-zis: optimizarea stilului de via, farmacoterapie, terapie comportamental Educaia terapeutic Monitorizarea efectelor terapeutice i a ntregii evoluii clinice Evaluarea realizrii obiectivelor stabilite - n funcie de rezultate se vor reconsidera terapia, educaia i monitorizarea. Metodele managementului clinic sunt discutate n capitolul 33. Acestea se vor aplica att anomaliilor lipidice/lipoproteice, ct i complicaiilor dislipidemiei, comorbiditilor i tuturor factorilor de risc asociai. Ele se integreaz aadar n contextul amplu al controlului riscului cardiovascular care trebuie s fie multifactorial, precoce i intensiv [3]. 3. Suportul psihosocial, organizatoric, economic i legislativ. Aceste aciuni sunt eseniale, innd cont de faptul c managementul clinic al dislipidemiilor se desfoar pe o durat nelimitat, adesea pentru toat viaa. n aceste condiii, asigurarea optimizrii psihosociale, dar i a unui cadru organizatoric i legislativ care s permit persoanei cu dislipidemie un acces ct 349
Strategia abordrii n practic a dislipidemiilor: triada ngrijirii
mai facil att la servicii medicale specializate, ct i la medicaia antihiperlipidemiant, sunt aspecte eseniale pentru creterea i meninerea unei bune aderene la tratament.
Figura 32.1. Triada ngrijirii persoanei cu dislipidemie [1]
Screening/ Diagnostic/ Evaluare Stabilirea obiectivelor
Triada ngrijirii Persoanei cu dislipidemie Management clinic Metodele TEME Terapie Dislipidemie Suportul
psihosocial
Referine:
1. Hancu N, Nita C. Particularitatile ingrijirii diabetului zaharat. In: Hancu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. p. 5-27. 2. Hncu N. Particularitile managementului clinic n diabetul zaharat. In: N Hncu, editor. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj Napoca: Editura Echinox; 2002. p. 20-37. 3. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008.
350
Managementul clinic al dislipidemiilor
33. MANAGEMENTUL CLINIC AL DISLIPIDEMIILOR

Optimizarea stilului de via reprezint fundamentul managementului dislipidemiilor, innd cont de faptul c majoritatea ghidurilor terapeutice indic iniierea farmacoterapiei doar la persoane cu risc cardiovascular crescut sau foarte crescut. nlocuirea acizilor grai saturai i forma trans cu acizi grai nesaturai reprezint una din cele mai importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului i a raportului colesterol total/ HDL colesterol. Pentru majoritatea pacienilor cu dislipidemie, utilizarea statinoterapiei n scopul reducerii colesterolului reprezint standardul de aur al reducerii riscului cardiovascular, ns din ce n ce mai multe evidene demonstreaz importana obinerii valorilor optime pentru non HDL colesterol, trigliceride i HDL colesterol, n special la persoanele cu dislipidemie mixt i risc cardiovascular moderat sau crescut. Prioritatea absolut n toate cazurile n care LDL colesterolul i/sau ApoB nu sunt n obiective, este reprezentat de terapia cu statine. Dac obiectivul primar nu este atins prin titrarea dozei de statine sau dac LDL/ Apo B sunt n obiective, ns exist alte anomalii lipidice (valori crescute ale trigliceridelor, valori sczute ale HDL colesterolului) se va lua n considerare terapia antihiperlipidemiant combinat. Mecanismele diferite de aciune ale diferitelor clase de medicamente antihiperlipidemiante au drept consecin ameliorarea diferitelor componente ale profilului lipidic. n plus, n special n cazul asocierii de statine cu fibrai, beneficiile lipidice complexe sunt completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor dou clase: ameliorarea disfunciei endoteliale, reducerea inflamaiei vasculare i sistemice, creterea stabilitii plcii aterosclerotice i reducerea statusului protrombotic.
Cuprins
33.1. Recomandri generale 33.2. Optimizarea stilului de via n dislipidemii 33.3. Farmacoterapia dislipidemiilor 351
33.4. Selectarea claselor de terapie antihiperlipidemiant 33.5. Managementul dislipidemiilor la categorii speciale de pacieni 33.1. RECOMANDRI GENERALE Numeroase studii de prevenie primar i secundar au demonstrat c diagnosticul corect i managementul precoce al dislipidemiilor reduc mortalitatea de cauz cardiovascular i mortalitatea total. Metodele managementului clinic al dislipidemiei sunt redate n figura 33.1 [1].
Figura 33.1. Metodele managementului clinic al dislipidemiei [1]
Optimizarea stilului de via: Dieta Exerciiu fizic Scdere n greutate Abandonarea fumatului Limitarea consumului de alcool Optimizarea psihosocial Farmacoterapie: Statine Fibrai Ezetimibe Acid nicotinic Rezine -3
Terapie
Managementul dislipidemiei Metodele TEME
Educatie
Monitorizare
Evaluare
Conform acestei strategii, n managementul dislipidemiei se vor aplica metodele TEME care implic: 33.1.1.Terapia prin optimizarea stilului de via i farmacoterapie. Optimizarea stilului de via reprezint o condiie obligatorie a tratamenului dislipidemiilor pe tot parcursul desfurrii managementului clinic i cuprinde: Dieta Creterea activitii fizice Scderea n greutate Abandonarea fumatului Limitarea consumului de alcool Optimizarea psihosocial. 352
Farmacoterapia dislipidemiilor se realizeaz cu ajutorul urmtoarelor clase de ageni antihiperlipidemiani: Statine Fibrai Inhibitori ai absorbiei colesterolului (ezetimibe) Acid nicotinic Rezine Acizi grai omega-3. Aceste clase de medicamente pot fi asociate n cadrul terapiei antihiperlipidemiante combinate. 33.1.2. Educaia terapeutic, care are ca scop optimizarea aderenei/ complianei pacientului la tratamentul antihiperlipidemiant i implementarea stilului de via sntos. Educaia trebuie s vizeze n special aspectele care determin o aderen/complian redus la meninerea dietei i la tratamentul antihiperlipidemiant [2]: Polimedicaia Teama de efecte secundare Costul relativ mare al medicaiei Nenelegerea sau ignorarea riscurilor implicate de neatingerea obiectivelor terapeutice. 33.1.3. Monitorizarea parametrilor lipidici, se va face la iniierea terapiei, la 4-6 sptmni pn la atingerea obiectivelor terapeutice i la 3-4 luni ulterior, n etapa de meninere a tratamentului. De asemenea, vor fi monitorizai cu atenie i parametrii care ar putea fi influenai de medicaia antihiperlipidemiant (transaminaze, CK) sau a celor care pot contraindica tratamentul (creatinina seric) [3]. 33.1.4. Evaluarea realizrii obiectivelor lipidice se nscrie n programul global de evaluare a calitii ngrijirii persoanei cu dislipidemie. n figura 33.2. propunem un algoritm general pentru managementul clinic al dislipidemiilor, bazat pe recomandrile ghidurilor internaionale de tratament [4-8]. 353
Figura de risc
33.2. Algoritmul cardiovascular.
managemetului Sintez a
clinic
al
dislipidemiilor
funcie
de
clasa [4-8])
ghidurilor
internaionale
(modificat
dup
Diagnostic de dislipidemie confirmat
Optimizarea stilului de via n toate cazurile
Nivel de risc cardiovascular Crescut: - Boal coronarian, boal vascular periferic, diabet zaharat - scor Framingham 20% -scor SCORE 5% - scor Reynolds 20% Moderat: - scor Framingham ntre 10-19% - scor SCORE ntre 1-5% Sczut: - scor Framingham <10% - scor SCORE <1%
Iniierea farmacoterapiei cu statine dac: - LDL col 130 mg/dl - Colesterol/HDL > 5 - hS CRP > 2 mg/dl - brbai > 50 ani - femei > 60 ani - istoric familial de BCV - reclasificarea clasei de risc conform scorului Reynolds Obiectiv primar
n toate cazurile
- LDL col 190 mg/dl
LDL col < 100 mg/dl (< 70 mg/dl)* Sau Scderea LDL cu 50% Sau Apo B < 80 mg/dl
LDL col < 130 mg/dl (< 100 mg/dl) Sau Scderea LDL cu 50% Sau Apo B < 80 mg/dl
Scderea LDL cu 50%
Intensificarea farmacoterapiei prin creterea dozei de statine, asociere de fenofibrat, acid nicotinic sau ezetimibe, dac:
Non HDL col ?130 mg/dl (100 mg/dl)* Sau TG 200 mg/dl
Non HDL col 160 mg/dl Sau TG 200 mg/dl
Non HDL col 190 mg/dl
*- n cazul persoanelor cu risc cardiovascular foarte crescut
354
Cadrul 33.1. Pentru majoritatea pacienilor cu dislipidemie, utilizarea statinoterapiei n scopul reducerii LDL colesterolului reprezint fundamentul reducerii riscului cardiovascular, ns din ce n ce mai multe evidene demonstreaz importana obinerii valorilor optime pentru non HDL colesterol (obiectiv terapeutic secundar propus de NCEP ATP III ) [5], trigliceride i HDL colesterol, n special la persoanele cu dislipidemie mixt i risc cardiovascular moderat sau crescut. O meniune aparte trebuie fcut pentru managementul clinic al dislipidemiilor secundare n cazul crora ndeprtarea sau un bun control al cauzei care le produce poate determina o ameliorare a parametrilor lipidici mai important dect terapia antihiperlipidemiant [6]. 33.2. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIA N DISLIPIDEMII Cadrul 33.2. Optimizarea stilului de via reprezint fundamentul managementului dislipidemiilor, innd cont de faptul c majoritatea ghidurilor terapeutice indic iniierea farmacoterapiei doar la persoane cu risc cardiovascular crescut sau foarte crescut. Exist evidene concrete care demonstreaz c modificarea greutii i compoziiei corporale prin scderea cantitii de esut adipos total i visceral amelioreaz semnificativ concentraiile lipidelor plasmatice. Vom discuta n continuare cele mai eficiente metode de optimizare a stilului de via descrise n literatur i care sunt recomandate de ghidurile internaionale ca prima treapt de tratament n cazul majoritii persoanelor cu dislipidemie. 33.2.1. Dieta anthiperlipidemiant Recomandrile nutriionale n dislipidemii au ca principal obiectiv reducerea aportului energetic, de grsimi i de carbohidrai rafinai. Pe baza datelor din literatur privind influena diferitelor tipuri de diet asupra parametrilor lipidici, NCEP ATP III recomand ca hidraii de carbon s reprezinte 55-60% din aportul caloric zilnic, proteinele 15-20%, iar grsimile 355
s nu depeasc 30%, cu sub 7% aport de grsimi saturate [5]. Aportul alimentar de grsimi Unele dintre primele i cele mai consistente evidene referitoare la impactul factorilor nutriionali asupra nivelului colesterolemiei i a mortalitii de cauz cardiovascular provin din studiul Seven Countries [9], care a demonstrat c rile n care exista un consum crescut de grsimi animale prezentau valori ale colesterolemiei i o rat a mortalitii de cauz cardiovascular semnificativ mai crescute, comparativ cu rile n care baza alimentaiei era format din carbohidrai compleci (fructe, legume, paste, orez), iar aportul de grsimi, n special saturate era sczut. Exist numeroase date referitoare la efectele diferitelor tipuri de diet asupra lipoproteinelor serice, cu rezultate oarecum contradictorii n ceea ce privete eficiena lor, n special pe termen lung. Trialurile Tufts [10] i A-Z Weight Loss Study [11], au evaluat efectele a 4 dintre cele mai populare diete: Atkins (restricie de carbohidrai), Ornish (restricie de grsimi), Weight Watchers sau Learn (restricie caloric) i Zone (echilibrat din punct de vedere al macronutrienilor). n studiul Tufts toate aceste tipuri de diet au produs pe termen scurt o reducerea cu aproximativ 10% a raportului LDL colesterol/ HDL colesterol [10]. n A-Z Weight Loss Study, dieta Atkins s-a asociat cu reducerea semnificativ a trigliceridelor serice (-29.0%) i cu creterea semnificativ a HDL colesterolului (+4.9%) [11]. Cadrul 33.3. Reducerea aportului de grsimi, nensoit de modificarea proporiei ntre grsimile saturate, mono- i polinesaturate i acizii grai liberi are doar un efect minor asupra profilului lipidic [12]. Probabil c cele mai importante dovezi n acest sens provin din studiul Womens Health Initiative (WHI) n care 48.835 femei au fost randomizate ntr-un grup n care fiecare persoan a primit indicaii individuale de modificare intensiv a dietei, indicndu-se o alimentaie hipolipidic (20% grsimi), n timp ce al doilea grup a primit doar recomandri generale scrise pentru optimizarea stilului de via [13]. Rezultatele studiului au demonstrat c dup 8.1 ani de urmrire diferenele de concentraie a parametrilor lipidici, 356
precum i incidena bolii coronariene ntre grupuri au fost nesemnificative [13]. Efectele benefice ale dietelor n care grsimile saturate sunt nlocuite cu grsimi polinesaturate ar putea fi explicate prin reducerea produciei hepatice de VLDL care, la rndul su este precursorul LDL colesterolului circulant, fapt care ar putea explica reducerea concentraiei de LDL prin acest tip de diet [14]. Influena aportului alimentar de colesterol asupra concentraiei plasmatice a acestuia este relativ redus, estimndu-se o cretere de 4-5 mg/ dl a colesterolemiei pentru fiecare 100 mg n plus colesterol n diet, pn la un prag de cca 500 mg/zi [14]. Mecanismele prin care se produc aceste modificri sunt scderea clearance-ului plasmatic al IDL i a catabolismului LDL, precum i creterii sintezei de LDL i Apo B [14]. Dovezi n acest sens sunt aduse de mai multe studii, de referin fiind Harvard Egg Study [15], toate demonstrnd c dei exist o uoar tendin de cretere a concentraiei colesterolului total n paralel cu creterea aportului alimentar de colesterol, aceasta nregistreaz diferene importante ntre indivizi, fiind n cele mai multe cazuri contrabalansat prin mecanisme reglatorii la nivelul metabolismului lipidic [16]. Cadrul 33.4. O meta-analiz a mai multor trialuri clinice randomizate a demonstrat c exist prea puine evidene asupra unor certe beneficii cardiovasculare pentru a recomada un alt tip de diet, cu excepia celor hipocalorice [17]. Peste 50 de ani de cercetri referitoare la efectul grsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice susin faptul c modificarea calitativ a grsimilor alimentare se asociaz cu ameliorarea profilului lipidic i, implicit, cu reducerea semnificativ a riscului cardiovascular (tabelul 33.1.) [18, 19].
357
Tabelul 33.1. Principalele efecte ale grsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice [18, 19]
Grsimile saturate cresc concentraiile colesterolului total, LDL i HDL colesterolului Acizii grai trans cresc concentraiile colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor i a Lp(a) i reduc nivelul HDL colesterolului. n plus, acizii grai trans au efecte proinflamatorii (cresc nivelul TNF, interleukina 6 i proteina C reactiv), protrombotice i de cretere a stresului oxidativ. Aceste efecte i poziioneaz n prim planul dietei proaterogene, fiind considerai mai periculoi pentru sntatea cardiovascular dect grsimile saturate. Grsimile polinesaturate reduc concentraiile colesterolului total, LDL colesterolului i cresc nivelul HDL colesterolului Grsimile mononesaturate au efecte neutre asupra colesterolului total, LDL colesterolului i cresc nivelul HDL colesterolului nlocuirea acizilor grai saturai i forma trans cu acizi grai nesaturai reprezint una din cele mai importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului i a raportului colesterol total/ HDL colesterol.
Indexul glicemic Exist evidene care demonstreaz eficiena limitrii ingestiei de alimente cu index glicemic crescut asupra parametrilor lipidici. Astfel, un studiu n care 73 de aduli obezi au fost tratai timp de 6 luni prin diet cu index glicemic sczut (40% hidrai de carbon, 35% grsimi) sau prin diet hipolipidic (55% hidrai de cabon, 20% grsimi), a demonstrat c prin dieta cu index glicemic sczut s-au obinut i meninut (la 12 luni), ameliorri semnificative ale HDL colesterolului (+1.6% vs -4.4%, p=0.002) i ale trigliceridelor serice (-21.2% vs -4.0%, p=0.02) [20]. Sursele ideale de carbohidrai pentru ameliorarea parametrilor lipidici includ vegetalele cu frunze verzi (spanac, broccoli) i fructele. nlocuirea carbohidrailor rafinai cu cantiti mici de grsimi mononesaturate (din nuci sau ulei de msline) poate reduce semnificativ hiperglicemia i hipertrigliceridemia postprandiale, crete HDL colesterolul i scade stresul oxidativ [21, 22]. Dietele bogate n acizi grai omega-3 i omega-6 i-au demonstrat de asemenea eficiena n tratamentul nonfarmacologic al dislipidemiilor, n special prin reducerea trigliceridelor plasmatice. O meta-analiz care a examinat relaia dintre consumul de pete i 358
incidena bolii coronariene n 13 studii de cohort, a confirmat existena unei corelaii inverse semnificative ntre aceti parametrii. n plus, rezultatele metaanalizei sugereaz c pentru fiecare cretere cu 20 grame/zi a consumului de pete se produce o reducere cu 7% a bolii coronariene fatale [23]. Mecanismele prin care acizii eicosapentanoic (EPA) i docosahexaenoic (DHA) influeneaz nivelul trigliceridelor nu sunt complet elucidate, se pare ns c acetia determin scderea sintezei de trigliceride, ncorporarea trigliceridelor n VLDL, reduc lipogeneza hepatic, cresc oxidarea acizilor grai i degradarea Apo B. De asemenea, acizii grai omega-3 determin creterea activitii lipoproteinlipazei, mecanism prin care se accelereaz clearance-ul lipoproteinelor bogate n trigliceride [22]. Cele mai bune surse alimentare de acizi grai omega-3 sunt petele gras (somon, hering, ton, macrou, pstrv de lac) i fructele de mare [24]. Mai multe studii au demonstrat capacitatea acizilor grai omega-6, n special a acidului linoleic, de a reduce colesterolul total i riscul cardiovascular [25]. Pe baza acestor evidene, American Heart Association recomand ca aportul de acizi grai omega-6 s fie de 5-10% din aportul caloric total [26]. Este important i aportul omega6/omega 3, care ntr-o diet occidental este de 12:1, pe cnd ideal ar trebui s fie 2:1 sau 3:1. Proteinele din soia influeneaz pozitiv lipoproteinele plasmatice, afirmaie dovedit de numeroase studii clinice i epidemiologice n care consumul de soia s-a corelat invers cu concentraiile colesterolului total, LDL colesterolului i a trigliceridelor serice i pozitiv cu nivelul HDL colesterolului [12, 27, 28]. O meta-analiz care a inclus 38 de studii clinice randomizate, controlate, n care aportul mediu a fost de 47 grame proteine din soia/zi, a demonstrat reduceri medii cu 9% a colesterolului total, cu 12.9% a LDL colesterolului i cu 10.5% a trigliceridelor plasmatice [29]. Mai recent, o alt meta-analiz n care au fost analizate 22 trialuri clinice a demonstrat c aportul de proteine din soia cuprins ntre 25-135 grame/zi, a deteminat-o reducere medie cu doar 3% a LDL colesterolului, fr a influena concentraiile HDL colesterolului sau ale trigliceridelor [30]. Exist i studii care au demonstrat influena benefic a proteinelor din soia asupra nivelului Lp (a). Sursele recomandate de proteine din soia sunt boabele de soia sau diferitele preparate (tofu, soia texturat etc), care au dovedit a avea efecte 359
benefice globale datorit coninutului crescut de acizi grai polinesaturai i de fibre, precum i coninutului redus de acizi grai saturai [18]. Sterolii i stanolii reprezint grsimi naturale care se gsesc n toate plantele i care au demonstrat c reduc eficient colesterolul total i LDL colesterolul, avnd efecte variabile asupra HDL colesterolului [18]. Astfel, consumul a 1.6 grame de fitosteroli/zi timp de 6 sptmni a determinat reducerea cu 9.5% a LDL colesterolului la persoanele cu hipercolesterolemie [31]. Un alt studiu n care s-a utilizat o combinaie de margarin cu coninut redus de grsimi i lapte mbogite cu steroli pentru un aport zilnic de 2.3 g/zi, a demonstrat scderea semnificativ cu 5.5% a colesterolului total, cu 7.7% a LDL colesterolului i cu 4.6% a Apo B dup 8 sptmni de tratament [32]. Aceste rezultate au fost confirmate i n cadrul unei meta-analize care a evaluat efectele unei diete mbogite n medie cu 2.3 g/zi de fitosteroli i fitostanoli, pe o perioad de 4 luni [33]. Aceste substane au o structur similar cu cea a colesterolului, dar fiind nglobate n fibrele din plante se absorb cu dificultate. n plus, cantitile relativ reduse de steroli i stanoli coninute n plante, precum i faptul c prin procesare termic sau congelare activitatea lor este neutralizat, fac ca metoda recomandat pentru un aport optim s fie suplimentele alimentare, respectiv alimente mbogite cu fitosteroli [18]. Pe de alt parte, trebuie inut cont de faptul c n majoritatea cazurilor stanolii i sterolii sunt ncorporai n produse cu coninut crescut de grsimi trans- (margarine, lapte gras sau semi-degresat etc), motiv pentru care indicaia de cretere a aportului acestora trebuie fcut cu maxim de atenie i individualizat innd cont de raportul risc/beneficiu [14]. Fibrele alimentare sunt substane coninute n plante i care sunt rezistente la aciunea enzimelor gastrointestinale. Exist mai multe mecanisme incriminate n efectul hipolipemiant al fibrelor alimentare, cum sunt: 1) legarea acizilor biliari i a colesterolului alimentar n cursul procesului de formare de micelii la nivel intestinal, 2) creterea activitii receptorilor de LDL la nivel hepatic, 3) creterea clearance-ului LDL, 4) inhibarea sintezei hepatice de acizi grai, 5) reducerea absorbiei macronutrienilor, 6) creterea saietii i, implicit, scderea aportului caloric [18, 34]. Numeroase studii clinice au demonstrat efectele benefice ale fibrelor 360
alimentare n reducerea colesterolului total, ns procentul de scdere variaz n funcie de proveniena fibrelor: ntre 0-18% n cazul produselor din ovz, ntre 3-17% pentru psyllium, ntre 5-16% pentru pectine [18]. O meta-analiz a 67 trialuri clinice controlate care au cuantificat efectul fibrelor alimentare asupra colesterolului total, a demonstrat c un aport de 2-10 grame/zi determin reducerea cu 1.75 mg/dl a colesterolului total i cu 2.2 mg/dl a LDL colesterolului [35]. Chiar dac efectul hipocolesterolemiant al fibrelor alimentare pare modest, efectele lor benefice globale asupra riscului cardiovascular [36], au dus la recomandarea consumului zilnic a minim 10 grame de fibre de ctre pacienii dislipidemici [18]. Recomandri practice
Pentru implementarea cu succes a unei diete antihiperlipidemiante trebuie inut cont de preferinele pacientului i de posibilitile sale concrete de a efectua modificrile dietetice recomandate. n plus, implicarea membrilor familiei n discuia referitoare la diet este extrem de benefic, n special n cazul n care acetia din urm sunt cei care se ocup de aprovizionarea cu alimente i de gtit. O atenie special trebuie acordat consultrii informaiilor nutriionale de pe etichetele produselor alimentare. Un exemplu n acest sens este inscripionarea eronat a margarinelor cu coninut redus de colesterol, pe care un pacient neavizat o poate interpreta greit, considernd c margarina este un aliment permis n dieta hipolipidic. Informaiile cu adevrat utile de care are nevoie se refer la coninutul respectivei margarine n grsimi saturate i la procesul de hidrogenare a grsimilor. n tabelul 33.2. descriem frecvena cu care diferitele componente ale principalelor grupe alimentare ar trebui utilizate n cadrul unei diete antihiperlipidemiante. Cadrul 33.6. Pentru a face parte din coloana a se consuma n mod regulat un aliment trebuie s conin < 5g/100g grsimi saturate i pentru coloana a se evita consumul > 15g/100g grsimi saturate sau > 120mg/100g colesterol [14].
361
Tabelul 33.2. Un exemplu de diet antihiperlipidemiant care cuprinde majoritatea principiilor discutate n acest capitol (modificat dup [14])
362
A se consuma cu moderaie Cartofi fieri i clii n ulei (tipuri permise) Avocado i pere A se evita consumul Fina i pine alb Cereale cu zahr Orez alb Paste fr ou Musli fr nuc de cocos sau grsimi Biscuiti fcui din ap i fin fr adaos de grsimi Croissant, fursecuri cu unt sau margarin, gogoi, i toate prajiturile din comer Biscuii cu brnz, srele, covrigei Cartofi prjii, chipsuri i snacks-uri Nuca de cocos Nuci braziliene Arahide, fistic Nuci caju Nuci de macadamia Crustacee (crabi, homari, raci, langoustine, crevei,) Molute (stridii, midii, melci de mare, scoici, calamari, caracati) Icre, caviar Pasta sau pateu de pete Pete prjit n uleiuri nepermise
Categoria alimentar
A se consuma n mod regulat
CEREALE
Fina integral Fulgi de ovz Pine, paste i cereale integrale Popcorn, (fr unt sau zahr), porumb dulce Prjituri de cas, biscuii, produse de patiserie i pizza, folosind tipurile de ulei permise
FRUCTE I LEGUME
Proaspete, congelate, uscate, fructe conservate Legume i salate Mazre, fasole, linte, nut, cartofi (copi sau fieri) Msline Ghiveci de legume cu tipurile de ulei permise
NUCI
Migdale Nuci Nuci pecan Castane, alune
PETE
Proaspt, congelat, conservat, afumat, marinat A se evita petele pane sau prjit n ulei A se consuma cu grij petele n conserv
Carne de vit slab tocat, fiart i prjit n uleiuri permise
CARNE
Pui i curcan (fr piele) Carne de vit Friptur la grtar Iepure, fazan Carne de vnat Proteine din soia (substitut de carne)
unc, salam, crnai, parizer Carne gras de vit, porc, miel, ra, gsc, ficat, rinichi, inima, creier Slnin Pateu, conserv de carne Rulad de carne cu ou, placint cu carne i produse de patiserie cu carne
PREPARATE DE CAS Bomboane de zahr ars, jeleuri, acadele, dropsuri
ngheat de cas
DULCIURI, CONSERVANI, GEMURI, PRODUSE TARTINABILE Buturi alcoolice A se evita berea, cockteilurile i vinul dulce atunci cnd se dorete scderea n greutate
Produsele preparate acas sunt de baz Jeleu i erbet Garnituri Murturi Gem fr zahr, marmelad, miere
BUTURI
Ceai, cafea, ap minerala A se evita sucurile de fructe i buturile carbogazoase n cazul n care se urmrete scderea n greutate
Cumparate congelate, conservate, uscate, supe i sosuri n conserv Ciocolat Caramele, fondante Carne tocat Pasta de carne i pete, produse tartinabile Baton de nuc de cocos Supe din comer, crema de lichior Ciocolata cald a se verifica coninutul n grsimi -
SODIU
A se evita adaosul de sare la prepararea alimentelor Sare cu coninut de potasiu (poate conine i sodiu, dar n cantiti mai reduse)
Alimente conservate, mncruri cu un coninut crescut de sare
363
364
Maxim trei glbenuuri pe sptmn Lapte integral, smntn, iaurt cu un coninut crescut n grsimi Lapte condensat Cacaval, brnz gras, brnz topit: Edam, Gouda, Brie, Camembert, feta, mozzarella, Roquefort Sosuri, feluri de mncare preparate din brnz Ulei de porumb, floarea soarelui, soia, msline, rapi, germeni de gru, semine de struguri Ignor etichetele pe care scrie coninut sczut n colesterol Grsimile saturate ar trebui s fie < 15g/100g Adugarea de parmezan Dressing pentru salate din comer cu coninut sczut n grsimi i calorii Unt, untur, margarin, unt de cocos Ulei de palmier, nuc de cocos, semine de bumbac, arahide Unt de arahide Maionez, sos tartar i aioli Atentie la cele care pot conine ingrediente nepotrivite
OU I PRODUSE LACTATE
Lapte i iaurt degresat Lapte de soia Brnza de vaci Ca cu coninut sczut n grsime Albu de ou
Toate grsimile ar trebui limitate
GRSIMI
SOSURI SI DRESSINGURI
Ierburi, condimente, usturoi Lmie i suc de lmie Sos de tomate, Tabasco, sos soia, sos Worcestershire, sosuri din iaurt Jeleu din coacze roii Oet Dressing fcut acas cu uleiuri permise Dressing cu iaurt cu coninut sczut n grsimi Sos bechamel fcut cu uleiuri premise
33.2.2. Exerciiul fizic Mai multe studii clinice au dovedit beneficiile exerciiului fizic asupra parametrilor lipidici, n funcie de tipul i intensitatea activitii fizice, obinndu-se n medie creterea HDL colesterolului cu 4.6%, reducerea trigliceridelor cu 3.7% i a LDL colesterolului cu aproximativ 5% [37]. Studiul STRRIDE [38] i-a propus s evalueze n mod specific impactul diferitelor tipuri i intensiti ale exerciiului fizic asupra factorilor de risc cardiovascular pe o perioad de 8 luni. Un numr de 111 persoane supraponderale au fost randomizate n 4 grupe : una de control i 3 intervenionale: 1) exerciii de intensitate i durat crescute (echivalente cu cca 32 kilometri de jogging sptmnal la 65-80% din consumul maximal de oxigen), 2) exerciii de intensitate crescut i durat scurt (echivalente cu cca 19 kilometri de jogging sptmnal la 65-80% din consumul maximal de oxigen), i 3) exerciii de intensitate moderat i durat scurt (echivalente cu cca 19 kilometri de jogging sptmnale 40-55% din consumul maximal de oxigen). Toi pacienii nrolai n studiu au fost sftuii s nu i modifica obiceiurile alimentare. n toate grupele care au efectuat exerciiu fizic s-au constatat ameliorri semnificative ale parametrilor lipidici, dar creterea duratei i intensitii exerciiului fizic a determinat reducerea suplimentar a particulelor de LDL mici i dense, creterea nivelelor de HDL colesterol i scderea trigliceridelor serice [38]. De asemenea, exerciiul fizic de intensitate moderat, efectuat chiar cu o zi nainte de ingestia unei mese hiperlipidice, reduce semnificativ concentraia postprandial a trigliceridelor [39, 40]. O meta-analiz care a evaluat efectele exerciiului fizic asupra HDL colesterolului a demonstrat c nivelul acestuia crete semnificativ peste pragul de 700-1500 kcal cheltuite sptmnal prin efort fizic [41]. Dintre posibilele mecanisme prin care exerciiul fizic amelioreaz metabolismul lipidic este faptul c rata de oxidare a lipidelor crete progresiv n funcie de intensitatea exerciiului fizic, posibilele surse de energie utilizate fiind VLDL, trigliceridele stocate intramuscular sau intramiocelular [42]. Exerciiile de rezisten cresc capacitatea de oxidare a acizilor grai la nivelul musculaturii scheletale i proporia de energie derivat din aceast surs [42, 43], precum i expresia, cantitatea i activitatea lipoproteinlipazei musculare [44]. n plus, metabolismul trigliceridelor musculare este alterat n condiii de imobilizare, chiar la persoane tinere i pe durat scurt, fenomenul fiind 365
accentuat la persoanele n vrst, sedentare sau la cele cu boli cronice [45]. Pe de alt parte, ntre volumul exerciiului fizic i rspunsul lipidic exist o relaie seminificativ de tip doz-rspuns [43]. Toate aceste evidene susin incontestabil beneficiile exerciiului fizic, n special a celui de intensitate moderat, dar efectuat zilnic, timp de minim 30 minute, asupra lipoproteinelor plasmatice, n special a HDL colesterolului i a trigliceridelor serice. 33.2.3. Scderea n greutate Obezitatea i supraponderea influeneaz major metabolismul lipoproteinelor plasmatice. n marea majoritate a situaiilor ntlnite n practica medical, persoanele cu dislipidemie sunt supraponderale sau obeze, excepia fiind reprezentat de hipercolesterolemia familial. n cazurile rare cnd un individ cu hipercolesterolemie familial prezint i obezitate, nivelul LDL colesterolului este foarte crescut i extrem de rezistent la farmacoterapie dac pacientul nu este aderent la msurile de optimizare a stilului de via i a greutii corporale [14]. n plus, n aceste cazuri se asociaz adesea hipertrigliceridemia, fiind de multe ori clasificate greit ca hiperlipidemii familiale combinate. Creterea concentraiei trigliceridelor serice la persoanele obeze se datoreaz n mare msur hiperproduciei hepatice de VLDL datorat creterii fluxului de acizi grai liberi dinspre esutul adipos [14]. De asemenea, obezitatea reprezint cea mai frecvent cauz a hiperlipoproteinemiilor tip IV sau IIb (clasificarea Frederikson), exacerbnd totodat toate formele de hipertrigliceridemie primar [14]. Totodat obezitatea determin scderea concentraiei HDL colesterolului, independent de ali factori de risc, prin mecanisme incomplet elucidate. Exist ns evidene care demonstreaz c scderea substanial n greutate i meninerea pe termen lung a noii greuti determin creterea nivelului de HDL colesterol [46]. 33.2.4. Consumul de alcool Consumul de alcool, att cronic, ct i acut, influeneaz semnificativ parametrii lipidici, motiv pentru care recomandrile referitoare la acest aspect fac parte obligatoriu din managementul dislipidemiilor. Consumul acut de alcool, dar i consumul cronic al unor cantiti ce 366
depesc 60 g/zi se asociaz cu creteri semnificative ale trigliceridelor, fiind estimat pentru aceste situaii o cretere cu 0.19 mg/dl pentru fiecare gram alcool/zi [47]. n plus, consumul crescut de alcool (peste 30 g/zi) se asociaz cu un risc semnificativ crescut pentru apariia sindromului metabolic, deci, implicit, i a dislipidemiei aterogene [22]. n plus, exist evidene care demonstreaz prezena unei asocieri semnificative ntre consumul de alcool i aportul crescut de lipide alimentare probabil datorit creterii palatabilitii alimentelor cu coninut crescut de grsimi n contextul abuzului de alcool, prin activarea sitemului orosenzorial i a potenrii opioizilor endogeni [48]. Consumul moderat de alcool se asociaz cu creterea concentraiei HDL colesterolului (cu 1-2 mg/dl pentru 10 grame etanol) i a Apo A1 (prin creterea sintezei hepatice), dar acest efect benefic dispare n cazul alcoolismului cronic [49]. n aceste condiii, consumul de alcool trebuie evitat complet n cazurile de hipertrigliceridemie moderat i sever, deoarece poate precipita apariia unui episod de pancreatit acut. n alte forme de dislipidemie, dac se consum alcool acesta va fi limitat la o porie pe zi pentru femei, respectiv dou porii pe zi pentru brbai [14]. 33.2.5. Abandonarea fumatului Influena fumatului, asupra lipoproteinelor plasmatice a fost demonstrat de mai multe studii de cohort care au dovedit c fumatul activ determin creterea LDL colesterolului i a VLDL, precum i scderea HDL colesterolului, n timp ce fumatul pasiv influeneaz n special concentraia de HDL colesterol [50-52]. n plus, fumatul determin creterea oxidrii LDL colesterolului i, implicit, creterea aterogenicitii particulelelor de LDL [52]. Recomandrile de abandonare a fumatului sau de meninere a statusului de nefumtor vor face parte obligatoriu din managementul stilului de via la persoanele cu dislipidemie. 33.2.6. Optimizarea psihosocial ca parte a optimizrii stilului de via al dislipidemiilor are ca obiectiv n special creterea aderenei la tratament. Aceasta va viza ndrumarea pacientului spre servicii de asisten social, atunci cnd este cazul, precum i individualizarea recomandrilor de optimizare a stilului de via la condiiile i posibilitile reale de realizare a acestora 367
de ctre fiecare persoan n parte. De asemenea, implicarea psihologilor n managementul dislipidemiei poate fi util pentru a stabili gradul de motivare al persoanei i aciunile concrete care pot fi implementate pentru creterea complianei pe termen lung, innd cont de faptul c, la fel ca n toate bolile metabolice, tratamentul dislipidemiilor trebuie fcut cel mai adesea pentru toat viaa [53]. 33.2.7. Recomandri generale pentru optimizarea stilului de via la persoanele cu dislipidemie Pe baza evidenelor prezentate anterior au fost elaborate recomandrile ghidurilor internaionale pentru optimizarea stilului de via la persoanele cu dislipidemie, pe care le sumarizm n tabelul 33.3 [4-6, 54].
Tabelul 33.3. Recomandrile ghidurilor internaionale referitoare la optimizarea stilului de via la persoanele cu dislipidemie (modificat dup [4-6, 18, 54])
1. Se recomand dieta de tip mediteranean 2. Limitarea consumului de grsimi saturate la maxim 10% (7% n cazul persoanelor cu risc foarte crescut) din aportul caloric 3. Eliminarea grsimilor trans4. Creterea consumului de grsimi mononesaturate la 40% din totalul aportului de grsimi 5. Creterea consumului de grsimi polinesaturate (acizi grai omega 3) la 40-50% din totalul aportului de grsimi 6. Creterea aportului de fibre alimentare la 50 grame/zi 7. Creterea consumului de vegetale la 6 porii zilnic 8. Creterea consumului de fructe la 4 fructe zilnic 9. Adugarea de steroli/stanoli i nuci n diet 10. Reducerea consumului de carbohidrai rafinai, utilizarea alimentelor cu index glicemic sczut i a carbohidrailor compleci 11. Consumul de proteine de nalt calitate din pete, carne i pui organice 12. Obinerea i meninerea greutii i a compoziiei corporale ideale 13. Efectuarea unui exerciiu fizic de intensitate moderat sau crescut, minim 30-60 minute zilnic 14. Consum moderat de alcool, dac nu exist contraindicaii 15. Abandonarea fumatului sau meninerea strii de nefumtor 16. Managementul factorilor psihosociali
368
Cadrul 33.7. n concluzie, cele mai importante aspecte ale optimizrii stilului de via n dislipidemii sunt: dieta adaptat caloric, srac n grsimi saturate, acizi grai forma trans- i alimente cu index glicemic crescut. n schimb dieta trebuie s aib un coninut crescut de fibre i acizi grai omega-3, un program zilnic de exerciii fizice aerobice i de rezisten, limitarea consumului de alcool, abandonarea fumatului, atingerea/meninerea greutii corporale ideale. n funcie de clasa de risc cardiovascular, pot fi recomandate suplimentele alimentare cu coninut crescut de steroli/stanoli. 33.3. MANAGEMENTUL FARMACOLOGIC AL DISLIPIDEMIILOR Influena claselor de ageni farmacologici antihiperlipidemiani asupra diferitelor fraciuni lipidice este sumarizat n tabelul 33.4 [55]. Fiecare clas afecteaz n mod diferit i n variate grade lipidele/lipoproteinele plasmatice, motiv pentru care selectarea lor se va face n funcie de anomalia lipidic cea mai reprezentativ pentru un anumit tip de dislipidemie. n marea majoritate a cazurilor, statinele reprezint prima linie terapeutic datorit efectului lor important de reducere a LDL colesterolului, ns fibraii i acidul nicotinic trebuie luate n considerare, avnd cea mai mare influen asupra trigliceridelor i a HDL colesterolului.
Tabelul 33.4. Clasele de antihiperlipidemiante i efectul lor asupra lipidelor/lipoproteinelor plasmatice [55]
Clasa terapeutic Statine Fibrai Niacin (acid nicotinic) Ezetimib Rezine Acizi grai omega-3
LDL 18-55% 5-20% 5-25% 18% 15-30% ~ sau prin creterea dimensiunii particulelor
HDL 5-15% 10-20% 15-35% 1% 3-5% 5-10%
Trigliceride 7-30% 20-50% 20-50% 8% Neutralitate sau cretere 20-40%
369
33.3.1. Statinele Statinele sunt inhibitori specifici de HMG-CoA reductaz, enzima care catalizeaz conversia HMG-CoA (hidroximetilglutaril coenzima A) la acid mevalonic, etapa limitant n formarea colesterolului. Reprezentanii clasei statinelor sunt: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin i simvastatin. Prima statin disponibil pe piaa farmaceutic a fost lovastatina (Merck), iar de atunci, numeroase studii clinice randomizate i meta-analize ale acestor studii au demonstrat incontestabil c statinele reduc eficient concentraia LDL colesterolului, determinnd scderea semnificativ i substanial a mortalitii i morbiditii cardiovasculare [56, 57]. Aceste evidene au determinat poziionarea statinelor ca standard de aur n tratamentul dislipidemiei, acestea fiind prima opiune terapeutic n toate cazurile cnd LDL colesterolul este crescut. n acest context statinele au devenit al doilea produs farmacologic ca frecven a prescripiei la nivel mondial, dup medicaia utilizat n oncologie [58].
Mecanisme de aciune
La nivel hepatic, statinele inhib specific, competitiv i reversibil HMG-CoA reductaza, determinnd prin acest mecanism scderea produciei hepatice de colesterol. Mai mult, inhibiia sintezei de colesterol determin o cretere compensatorie a exprimrii receptorilor LDL la nivel hepatic, care leag particulele LDL circulante i pe cele VLDL-remnante, nlturndu-le din circulaie [58]. Prin scderea sintezei de colesterol, statinele reduc de asemenea formarea de lipoproteine, n special LDL i VLDL. Aceste efecte determin reducerea colesterolului total, a LDL-colesterolului i a trigliceridelor serice. Statinele determin de asemenea o uoar cretere a HDL-colesterolului, prin mecanisme incomplet elucidate, probabil prin creterea sintezei de apo A1 [59]. Unele studii au sugerat i faptul c statinele determin o ameliorare a dimensiunilor i densitii particulelor LDL [60]. Efectele pleiotrope ale statinelor sunt rezultatul modulrii funciei endoteliale i a inhibrii proceselor inflamatorii. Acidul mevalonic nu este doar precursorul colesterolului, ci i al proteinelor isoprenilate. Aceste proteine 370
joac un rol central n proliferarea celular, asamblarea citoscheletului, activarea plachetar i generarea radicalilor liberi de oxigen, determinnd totodat i scderea biodisponibilitii oxidului nitric. Prin inhibarea exprimrii acestor proteine, statinele exercit att efecte vasodilatatoare i de protecie endotelial, ct i puternice efecte antioxidante. n plus, determin scderea agregabilitii plachetare i a produciei de citokine inflamatorii [61].
Figura 33.3. Mecanismele de aciune i principalele efecte ale statinelor
HMG CoA Statine (Inhibitori de HMG CoA reductaz)
HMG CoA reductaza
Acidul mevalonic Geranil pirofosfat Farnesil pirofosfat Geranilgeranil pirofosfat Squalene Proteinele isoprenilate (Rac, Rho)
sinteza hepatic de colesterol
receptori LDL
secreia de VLDL
proliferarea celular activitatea plachetar activitatea speciilor oxigen reactiv activitatea oxidului nitric
LDL colesterolul TG-VLDL
Vasodilataie Protecie endotelial Efecte antiinflamatorii Efecte anti-oxidante Inhibarea agregrii plachetare EFECTE PLEIOTROPE
EFECTE HIPOLIPEMIANTE
HMG CoA: hidroximetilglutaril coenzima A
371
Cele mai importante componente ale procesului de aterogenez sunt: 1) nivelele crescute de LDL circulant, 2) alterarea mecanismelor imunologice care contribuie astfel la creterea inflamaiei la nivel endotelial, 3) dezechilibrarea balanei redox i creterea consecutiv a stersului oxidativ i a oxidrii particulelor de LDL (detalii n capitolul 45) [62]. Mecanismele complexe de aciune ale statinelor acioneaz asupra majoritii acestor componente, determinnd att efecte hipolipemiante importante, ct i o serie de efecte pleiotrope extrem de benefice n reducerea inflamaiei i a aterogenezei (figura 33.3.). Efecte clinice lipidice i non-lipidice Datorit mecanismelor complexe de aciune, statinele au o serie de efecte asupra metabolismului lipidic benefice n reducerea riscului cardiovascular [59, 60, 63]: Reducerea cu 18-55% a LDL colesterolului plasmatic i scderea concentraiei particulelor LDL mici i dense. Acest efect este dependent de doz. Creterea cu 5-15% a HDL colesterolului. Influena statinelor asupra HDL colesterolului este difereniat, cea mai potent din acest punct de vedere fiind rosuvastatina, urmat de atorvastatin [64]. Scderea cu 20-45% a colesterolului total Reducerea cu 5-30% a trigliceridelor serice. i n acest caz rosuvastatina i atorvastatina au cea mai crescut eficien (reducere cu 20-30% a trigliceridelor), influena lor asupra acestui parametru lipidic fiind mult mai important dect a simvastatinei, chiar n doz de 40 mg, sau a altor statine, indiferent de doz [64]. Prin aceste efecte lipidice, statinele reduc mortalitatea i morbiditatea cardiovascular cu aproximativ 30-40%, magnitudinea efectului fiind direct proporional cu efectul de scdere a LDL colesterolului [65]. Din aceste considerente, se recomand doze mai mari dect cele uzuale n cazul pacienilor cu boal coronarian. n plus fa de efectele lipidice menionate anterior, statinelor leau fost atribuite numeroase efecte pleiotropice, independente de reducerea nivelelor serice de colesterol i anume [66, 67]: 372
inhibarea proliferrii musculaturii netede vasculare, prevenirea oxidrii LDL-colesterolului, efecte de stabilizare a plcii de aterom, efecte asupra macrofagelor, ameliorarea funciei endoteliale, efecte antitrombotice, antiinflamatorii i imunomodulatoare.
O serie de studii observaionale i trialuri clinice cu un numr relativ redus de pacieni au demonstrat influena pozitiv a statinelor asupra aritmiilor ventriculare, morii subite cardiace, rejetului de transplant cardiac, sepsisului, cancerului sau a bronhopneumopatiei cronice obstructive [67]. Aceste aspecte necesit ns confirmare prin trialuri clinice de o mai mare amploare, iar pn atunci indicaia de utilizare a statinelor trebuie limitat la dislipidemii i prevenia bolii cardiovasculare. O meniune aparte trebuie fcut n legtur cu efectul statinelor de reducere a hsCRP care, n special n urma rezultatelor studiului JUPITER [68], este considerat un biomarker deosebit de important al riscului cardiovascular, fiind inclus n scorul Reynolds pentru reclasificarea riscului cardiovascular [69]. JUPITER este primul studiu prospectiv amplu, care a examinat rolul terapiei cu statine la indivizi cu niveluri mici sau normale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular crescut, identificat prin creterea proteinei C-reactive [68], obiectivul primar fiind investigarea efectului terapiei cu rosuvastatin 20 mg asupra frecvenei primului eveniment cardiovascular major, comparativ cu placebo. Tratamentul cu rosuvastatin a determinat reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore, cu 20% a mortalitii totale i cu 37% a hsCRP, comparativ cu placebo [68]. Numrul de pacieni care trebuie s primeasc tratament cu rosuvastatin 20 mg/zi, timp de 5 ani pentru a preveni apariia unui eveniment cardiovascular major (number needed to treat, NNT) este de 5, ceea ce indic un excelent raport cost-eficien [70]. Farmacocinetica
Calea de metabolizare, timpul de njumtire i calea de eliminare sunt diferite pentru diferitele statine i sunt redate n tabelul 33.5 [59]. Trebuie remarcat faptul c timpul de njumtire crescut al atorvastatinei 373
i rosuvastatinei este responsabil n mare msur pentru potena crescut a acestor dou statine, comparativ cu cele al cror timp de njumtire este de 1-4 ore [55].
Tabelul 33.5. Caracteristici farmacocinetice ale statinelor
Statina
Calea de metabolizare
Timp de njumtire (ore) ~20 0.5-3 2-4 2-3 ~20 1-3
% de eliminare renal 2 6 10 20 10 13
Atorvastatin Fluvastatin/Fluvastatin XL Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin

CYP450- citocromul P450
CYP450 3A4 CYP450 2C9 CYP450 3A4 Sulfurare n cantiti reduse CYP450 2C9, CYP450 2C19 CYP450 3A4
Indicaii Tratamentul hiper LDL-colesterolemiilor i al dislipidemiilor mixte Prevenia primar i secundar a bolilor cardiovasculare, la persoane cu risc cardiovascular crescut sau cu istoric de boal cardiovascular sau condiii echivalente (diabet zaharat, anevrism de aort abdominal, boala vascular periferic, ateroscleroza carotidian). Mod de administrare
Toate statinele disponibile la ora actual au form de prezentare oral. Dozele de iniiere, titrarea i dozele de meninere sunt sumarizate n tabelul 33.6. [71].
374
Tabelul 33.6. Statinele: doze i mod de administrare [71]

Atorvastatin: Doza de iniiere: 10 sau 20 mg/zi, n priz unic. Pentru pacienii care necesit reducerea LDL colesterolului cu >45% din valoarea actual, iniierea se poate face cu o doz de 40 mg/zi Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10-20 mg pn la obinerea valorii int Administrare: n orice moment al zilei Doza de ntreinere: 10-80 mg/zi Fluvastatin: Doza de iniiere: 20 mg/zi n priz unic. Pentru pacienii care necesit reducerea LDL colesterolului cu >25% din valoarea actual, iniierea se poate face cu o doz unic de 40 mg/zi, sau cu dou prize a cte 40 mg sau cu 80 mg/zi, priz unic, seara (formula cu eliberare prelungit) Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 20-40 mg pn la obinerea valorii int Administrare: seara la culcare sau n dou prize: dimineaa i seara Doza de ntreinere: 20-80 mg/zi Lovastatin: Doza de iniiere: 20 mg/zi, n priz unic Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10-20 mg pn la obinerea valorii int Administrare: la cin sau la culcare Doza de ntreinere: 10-80 mg/zi Pravastatin: Doza de iniiere: 40 mg/zi Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10-20 mg pn la obinerea valorii int Administrare: n orice moment al zilei Doza de ntreinere: 10-80 mg/zi Rosuvastatin: Doza de iniiere: 10 mg/zi, n priz unic. Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10 mg pn la obinerea valorii int Administrare: n orice moment al zilei Doza de ntreinere: 10-40 mg/zi Simvastatin: Doza de iniiere: 20 mg/zi, n priz unic. Pentru pacienii care necesit reducerea LDL colesterolului cu >45% din valoarea actual, iniierea se poate face cu o doz de 40 mg/zi Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10-20 mg pn la obinerea valorii int Administrare: seara Doza de ntreinere: 5-80 mg/zi
*- titrarea dozelor de statine se va face cu precauiile impuse de controlul transaminazelor serice i de riscul apariiei miopatiei
375
Figura 33.4. Titrarea dozelor de statin: regula celor 6 (modificat dup [72])
5-6%
5-6%
5-6%
Doza la iniiere
Prima titrare
A doua titrare
A treia titrare
Referitor la titrare, s-a constatat c fiecare dublare a dozei de statine determin reducerea suplimentar a LDL colesterolului cu 5-6% (regula celor 6) [72], astfel nct o titrare eficient n 3 etape va determina scderea LDL colesterolului cu 30-50% din valoarea iniial (figura 33.4.), n funcie de potena de reducere a LDL a fiecrei statine (tabelul 33.7.). Contraindicaii, precauii, efecte adverse Contraindicaiile tratamentului cu statine sunt reprezentate de: o hepatopatiile cronice sau active sau creterea persistent i inexplicabil a transaminazelor de peste 3 ori valoarea normal o orice afeciune care poate determina rabdomioliz i, secundar, insuficien renal (contraindicaie absolut) o sarcin, alptare, hipersensibilitate la statine Precauii: o enzimele hepatice se vor monitoriza nainte de iniierea statinoterapiei i periodic ulterior, n special dac au fost prezente valori crescute ale transaminazelor sau dac pacientul consum alcool. o pacientul va fi instruit s urmreasc i s raporteze medicului apariia durerilor, crampelor sau hipotoniei musculare fr cauze aparente. o se va evita consumul concomitent de statine i suc de grepfruit datorit metabolizrii comune pe calea citocromului P450 (excepie, pravastatina) o n cazul asocierii statinelor cu niacin sau fibrai (cu excepia fenofibratului) crete riscul de apariie a miopatiei sau a alterrii funciei hepatice 376
Efecte adverse. Statinele sunt n general bine tolerate, principalele posibile efecte adverse fiind: o Creterea valorilor transaminazelor serice apare la sub 1% din pacienii tratai cu doze moderate, i la 2-3% din cei tratai cu doze mari de statine [73]. Situaiile n care se produc creteri ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioar a normalului sunt rare (0.5-2.0%), iar progresia spre insuficien hepatic este excepional [73]. Majoritatea cazurilor de creteri ale transaminazelor remit spontan, fr a fi necesar ntreruperea tratamentului, probabil prin mecanisme adaptative exercitate la nivelul membranelor hepatocitelor [73]. Din aceast cauz, valori ale enzimelor hepatice de pn la 3 ori limita superioar a normalului nu impun ntreruperea tratamentului n cele mai multe cazuri, fiind ns necesar re-evaluarea la 4-6 sptmni a transaminazelor. n cazul cnd creterea enzimelor hepatice este de peste 3 ori mai mare dect limita superioar, se impune ntreruperea statinoterapiei i investigarea unor alte cauze de afectare hepatic [73]. o Riscul de apariie a miopatiei. Debutul simptomatologiei musculare de cauz neprecizat la un pacient tratat cu statine impune dozarea urgent a creatin kinazei (CK). Valori de peste 10 ori limita superioar a normalului se pot asocia cu rabdomioliz i insuficien renal consecutiv, motiv pentru care tratamentul cu statine va fi ntrerupt imediat. Deoarece posibilitatea apariiei miopatiei este totui redus, CK nu va fi monitorizat de rutin, ci doar n prezena simptomatologiei musculare [59]. Factorii de risc pentru miopatia asociat cu utilizarea statinelor sunt vrsta peste 80 ani, organism fragil, patologie asociat multipl, insuficiena renal cronic (frecvent la persoanele cu diabet zaharat), perioadele postoperatorii, abuzul de alcool sau consumul unor cantiti crescute de suc de grepfruit [14, 74].
Interaciuni medicamentoase Statinele interacioneaz n special cu medicamentele care se metabolizeaz pe calea citocromului P450, respectiv: eritromicina, claritromicina, ciclosporina A, amiodarona, verapamil, itraconazol, inhibitorii proteazei sau warfarina. 377
Eficiena clinic Numeroase trialuri clinice randomizate i meta-analize ale acestor trialuri au demonstrat beneficiile reducerii nivelurilor LDL-colesterolului seric prin administrarea de statine asupra evenimentelor i mortalitii cardiovasculare [68, 75-85]. O parte din aceste trialuri sunt detaliate n capitolul 36, dar n tabelul 33.7 este sumarizat potena statinelor ( dependent de doz) n ceea ce privete reducerea LDL colesterolului, precum i influena acestora asupra scderii riscului cardiovascular, n funcie de nivelul iniial al LDL colesterolului [14, 63].
Tabelul 33.7. Influena statinelor i a dozelor n care sunt administrate asupra LDL colesterolului i a riscului de boal cardiovascular (modificat dup [14, 63])
Concentraia iniial a LDL colesterolului
Procentul de reducere a LDL necesar obinerii obiectivului terapeutic* 30% 35% 40% 45% 50%
Doza de statin
Reducerea riscului de boal cardiovascular
120 mg/dl 140 mg/dl 160 mg/dl 180 mg/dl 200 mg/dl
R5, A10, S20, L40, P80, F80 R5, A10, S40, L40, P80, F80 R10, A20 R20, A80 R40 sau asociere de ezetimib, niacin sau rezine
21% 32% 42% 53% 63%
*- obiectiv LDL < 100 mg/dl sau reducerea LDL cu 50% Legenda: R-rosuvastatin, A-atorvastatin, S-simvastatin, L-lovastatin, P-pravastatin, F-fluvastatin
Alegerea uneia dintre statinele disponibile se va face n funcie de potena hipolipidemiant, de comorbiditi (atorvastatina i fluvastatina nu necesit ajustarea dozei n cazul insuficienei renale) i, nu n ultimul rnd, de cost. 33.3.2. Fibraii Fibraii, derivai ai acidului fibric, sunt agoniti ai PPARa (receptorul de activare a proliferrii peroxizomilor alfa). Reprezentanii clasei fibrailor disponibili n prezent pe piaa farmaceutic sunt: fenofibrat, gemfibrozil i bezafibrat. 378
Mecanisme de aciune Fibraii acioneaz prin stimularea receptorilor nucleari PPARa, mecanism prin care activeaz exprimarea mai multor gene cu rol n aterogenez. Printre acestea sunt genele implicate n sinteza apolipoproteinelor C-III i a acizilor grai liberi, precum i cele care stimuleaz oxidarea acizilor grai liberi i aciunea lipoproteinlipazei [86, 87]. Prin aceste mecanisme fibraii determin scderea produciei i accelerarea ndeprtrii din circulaie a lipoproteinelor bogate n trigliceride, stimuleaz catabolismul LDL i VLDL. De asemenea, cresc expresia genelor apoA-1 i apoA-2 i stimuleaz transportul revers al colesterolului [88]. n tabelul 33.8 sunt sumarizate principalele efecte ale fibrailor asupra genelor reglate de PPARa.
Tabelul 33.8. Efectele fibrailor asupra genelor reglate de PPARa [86]
Gena int Funcia genei vizate Efectul fibrailor
Lipoprotein lipaza Apolipoproteina CIII Apolipoproteina AI Apolipoproteina AII Acyl CoA sintetaza ABCA1 Proteina de legare a acizilor grai Calea b-oxidrii Acetil CoA carboxilaza Fibrinogen Proteina C reactiv Interleukina 6 Cyclooxigenaza-2 VCAM-1
Lipoliz, clearance-ul lipoproteinelor bogate n trigliceride Inhib clearance-ul VLDL Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului Activarea acizilor grai, esteri de acetil CoA Sinteza de HDLc, efluxul celular de colesterol Utilizarea acizilor grai la nivel celular Oxidarea acizilor grai Sinteza de acizi grai Coagulare Reactani de faz acut Reactani de faz acut Metabolismul acizilor grai Molecule de adeziune
ABCA-1, ATP binding cassette transporter A1; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1.
Activarea PPARa determin creterea lipolizei i a clearanceului plasmatic al lipoproteinelor bogate n trigliceride, prin activarea lipoproteinlipazei i prin reducerea Apo CIII, apolipoproteina responsabil de inhibarea activitii lipoproteinlipazei. Terapia cu fibrai stimuleaz b-oxidarea acizilor grai, reducnd astfel disponibilitatea acestora pentru 379
sinteza de trigliceride [87]. n plus, reducerea activitii acetyl-CoA carboxilazei determin scderea sintezei de acizi grai. Un alt mecanism de aciune extrem de important al fibrailor este creterea sintezei de Apo A1 i Apo A2 (proteinele majore din HDL). De asemenea reduc activitatea proteinei de transfer a esterilor de colesterol, contribuind i prin acest mecanism la creterea concentraiei de HDL colesterol i la reducerea transferului particulelor de colesterol din HDL n VLDL [86]. Efecte lipidice i non-lipidice Efecte lipidice Mecanismele complexe de aciune ale fibrailor sunt responsabile de multiple efecte clinice asupra principalilor parametrii lipidici care caracterizeaz dislipidemia aterogen [71, 86]: Scderea nivelului TG serice cu 30-50% Scderea LDL colesterolului cu 10-25% i scderea concentraiei particulelor LDL mici i dense Creterea HDL colesterolului cu 10-15% Reducerea hiperlipidemiei postprandiale. Efectele pleiotrope, ale fibrailor constau n [86, 88, 89]: reducerea markerilor inflamatori: proteina C reactiv, inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI-1), fibrinogenul, factori de adeziune celular, citokine inflamatorii (interleukina-6, TNF) creterea nivelului de adiponectin, molecul cu rol protector mpotriva diabetului zaharat i a aterosclerozei efecte favorabile n procesele de coagulare i fibrinoliz reducerea agregabilitii plachetare. n figura 33.5. sunt ilustrate cele mai importante efecte clinice ale fibrailor.
380
Figura 33.5. Efectele clinice ale fibrailor (modificat dup [86])
TriglicerideVLDL
transportul revers al colesterolului
FIBRAT
Activarea PPAR i a genelor int
sinteza i concentraia HDLc
statusului proinflamator
dimensiunea particulelor LDL
Farmacocinetic Fibraii se absorb rapid din intestin, absorbia fiind favorizat de prezena alimentelor. Eliminarea este predominant urinar, se pot acumula n caz de insuficien renal [86]. O meniune aparte trebuie fcut referitor la formula suprabiodisponibil a fenofibratului (Lipanthyl Supra 160mg). Fa de forma micronizat, la care fenofibratul micronizat era amestecat cu excipienii, la forma de Lipanthyl Supra 160 mg s-a reuit, printr-un proces de nalt tehnologie, dispunerea fenofibratului micronizat ntr-un singur strat la suprafaa unui miez inert hidrofil. Prin aceast tehnologie, formula suprabiodisponibil a fenofibratului, permite aciunea prelungit a acestuia, crete biodisponibilitatea i reduce variabilitatea de absorbie [90], toate acestea fiind avantaje incontestabile, comparativ cu ceilali fibrai sau cu forma nemicronizat (100 mg) sau micronizat (200 mg) a fenofibratului. Preparatul generic de fenofibrat disponibil n Romnia (Lipofib) nu prezint aceste avantaje farmacocinetice. Indicaii n asociere cu statine n tratamentul hiperlipidemiei mixte, n special al dislipidemiei aterogene n monoterapie pentru tratamentul hipertrigliceridemiei severe 381
n monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolereaz sau prezint contraindicaii pentru terapia cu statine. Mod de administrare Fibraii sunt condiionai sub form de tablete, recomandarea fiind de a se administra mpreun cu mesele principale (tabelul 33.9.).
Tabelul 33.9. Fibraii: doze, mod de administrare [71]
Bezafibrat: 200 mg de 2-3 ori zilnic, sau 400 mg (forma cu eliberare prelungit) o dat/zi Fenofibrat: 160 mg/zi o dat/zi sau 200 mg o dat/zi Gemfibrozil: 600 mg de dou ori pe zi
Contraindicaii, precauii, efecte adverse Contraindicaiile tratamentului cu fibrai sunt reprezentate de [71, 86]: o afectarea hepatic sever (inclusiv ciroza biliar primitiv) o litiaza biliar constituie o contraindicaie absolut o afectarea renal sever o se vor evita n cazul nefropatiei diabetice (cu excepia fenofibratului) o sarcin, alptare, hipersensibilitate la produs. Precauiile se refer la monitorizarea transaminazelor la iniierea terapiei i ulterior, la intervale de 4-6 luni. Cele mai frecvente efecte adverse al fibrailor sunt: creterea transaminazelor, disconfortul digestiv (flatulen, grea, diaree sau constipaie) sau reaciile adverse dermatologice (prurit, urticarie, eritem). Mai rar s-au semnalat litiaza biliar, alopecia, mialgii sau chiar miopatie cu creterea CK [71, 86]. Asocierea gemfibrozilului cu statine determin o frecven mai crescut a efectelor adverse, n special a miopatiei. Interaciunile farmacocinetice ntre fenofibrat i statinele uzuale sunt ns minime i se reflect n incidena sczut a toxicitii musculare, comparativ cu combinaia gemfibrozil-statin [91]. Interaciuni medicamentoase Fibraii pot potena efectele anticoagulantelor orale i ale antihiperglicemiantelor orale [92]. 382
Eficiena clinic Principalele trialuri clinice de prevenie primar i secundar cu fibrai (HHS: Helsinki Heart Study; VA-HIT: Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol s Intervention Trial, DAIS: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, FIELD: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Trial, ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [93-97] au demonstrat reducerea riscului de evenimentele cardiovasculare, dovedind c utilizarea fibrailor aduce beneficii n special la pacienii cu diabet zaharat tip 2 i/sau sindrom metabolic, la care exist un risc rezidual important datorat nivelului redus al HDL colesterolului care nu poate fi ntotdeauna controlat corespunztor prin administrarea de statine (detalii n capitolul 36). Studiul FIELD, cel mai mare studiu de prevenie primar n rndul pacienilor cu DZ tip 2 (9.795 pacieni nrolai), a demonstrat c, dup ajustarea pentru administrarea adiional de statine, fenofibratul a fost asociat cu [96]: reducerea semnificativ cu 25% (p = 0,014) a primului infarct miocardic nonfatal sau deces de cauz coronarian reducerea semnificativ cu 19% (p =0,004) a evenimentelor cardiovasculare totale reducere semnificativ a evenimentelor microvasculare incluse n obiectivele teriare: o progresia ctre albuminurie o necesitatea terapiei laser pentru retinopatie cu: 31% pentru toate tipurile de retinopatie (p=0.0003) 31% pentru maculopatie (p=0.002) 30% pentru retinopatia proliferativ (p=0.015) o amputaii. O meta-analiz din anul 2010 n care au fost incluse 18 trialuri clinice randomizate i-a propus s evalueze efectul fibrailor asupra evenimetelor clinice majore, comparativ cu placebo [98]. Numrul total al persoanelor incluse n aceast meta-analiz este de 45.058, incluznd 2870 evenimente cardiovasculare majore, 4552 evenimente coronariene i 3880 decese. Rezultatele au demonstrat c tratamentul cu fibrai determin reducerea cu 10% a riscului relativ pentru evenimentele cardiovasculare majore (p=0.048) i cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene (p<0.0001), dar nu 383
a influenat semnificativ incidena accidentelor vasculare cerebrale (p=0.69). Aceeai meta-analiz a demonstrat faptul c fibraii nu au efecte semnificative asupra mortalitii totale (p=0.92), a mortalitii cardiovasculare (p=0.59), a morii subite (p=0.19) i nici asupra mortalitii de cauz nevascular (p=0.063). n schimb, au fost confirmate rezultatele studiului FIELD, demonstrndu-se i n acest caz reducerea progresiei albuminuriei cu 14% [98, 99]. Efectele adverse serioase nu au fost semnificativ mai crescute n cazul tratamentului cu fibrai, comparativ cu placebo, dei s-a observat o mai mare frecven a creterii creatininei [98]. Eficiena fibrailor n ameliorarea parametrilor lipidici i non-lipidici este descris n tabelul 33.10.
Tabelul 33.10. Modificarea parametrilor lipidici i non-lipidici prin aciunea fibrailor (modificat dup [14])
Parametrii Colesterol total Trigliceride LDL colesterol HDL colesterol Fosfataza alcalin Acid uric Fibrinogen Creatinina Retinopatia/proteinuria n cazul persoanelor cu diabet Tolerana la gucoz
Bezafibrat Efecte lipidice 10% 31% 13% 11% Efecte non-lipidice ? Ameliorare
Fenofibrat 13% 40% 11% 10% Ameliorare ?
Gemfibrozil 9% 36% 8% 11% ? ? ?
?- nu se pot formula concluzii ferme pe baza studiilor existente
33.3.3. Acidul Nicotinic (Niacin) Acidul nicotinic, cunoscut i sub denumirile de niacin, vitamina B3 sau vitamina PP, este un compus organic cu formula chimic: C5H4NCO2H. Deficitul de niacin este responsabil de apariia pelagrei. n doze farmacologice, niacinul are efecte favorabile asupra parametrilor lipidici, motiv pentru care are un loc bine stabilit n farmacoterapia dislipidemiilor. 384
Mecanisme de aciune Acidul nicotinic reprezint cel mai important mijloc farmacologic pentru creterea HDL colesterolului, dar influeneaz pozitiv i ceilali parametrii lipidici, aceste efecte datorndu-se mai multor mecanisme de aciune ale niacinului [100, 101]: Inhib selectiv clearance-ul hepatic al Apo A1 din HDL, dar nu i pe cel al esterilor de colesterol, consecina fiind reutilizarea particulelor de HDL libere de colesterol pentru transportul revers al colesterolului Inhib transferul esterilor de colesterol din HDL spre particulele care conin ApoB, att prin aciune direct asupra proteinei de transfer al esterilor de colesterol (CETP), ct i prin reducerea sintezei hepatice de CETP Reduce lipoliza la nivelul esutului adipos, mecanism prin care determin scderea fluxului de acizi grai liberi plasmatici, reducerea utilizrii acestora la nivel hepatic i, implicit, a produciei hepatice de trigliceride. Scderea concentraiei plasmatice de VLDL determin reducerea transferului de esteri de colesterol din HDL spre VLDL i creterea concentraiei de HDL colesterol Prin intermediul adenozin monofasfatului ciclic/ mesagerilor secundari ai protein- kinazei A, niacinul promoveaz transcripia ABCA-1 (ATP binding cassette transporter A1) i stimuleaz transportul revers al colesterolului Inhib lipaza hepatic, stimulnd astfel producia particulelor de HDL 2 (mari, antiaterogene). Efecte clinice Prin mecanismele complexe de aciune, niacinul are efecte benefice asupra tuturor fraciunilor lipidice [100, 101]: Creterea HDL colesterolului cu 15-35%, efect care apare i la doze mici de niacin. Reducerea trigliceridelor cu 20-50% Reducerea LDL colesterolului cu 5-25%, n special prin administrarea unor doze mari de niacin Reducerea colesterolului total cu aproximativ 25% . 385
Farmacocinetic Acidul nicotinic este absorbit eficient i rapid la nivelul stomacului i al intestinului subire, absorbia fiind favorizat de prezena alimentelor. Excreia se face predominant prin urin. Caracteristicile farmacocinetice difer mult n funcie de forma de condiionare (cu eliberare imediat, intermediar sau prelungit) [71]. Niaspan, forma farmaceutic cu eliberare prelungit, elibereaz acidul nicotinic constant pe o perioad de 8-12 ore, contribuind prin aceasta la reducerea semnificativ a efectelor adverse, comparativ cu forma cristalin i cea cu eliberare intermediar [102]. Indicaii n asociere cu statine i/sau fibrai pentru tratamentul dislipidemiilor mixte, n special cnd este prezent hipoHDL-mia n monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolereaz sau prezint contraindicaii pentru terapia cu statine sau fibrai Mod de administrare Acidul nicotinic are mai multe forme de prezentare, modul de administrare fiind diferit n funcie de acestea (tabelul 33.11.). Deoarece efectul de cretere a HDL colesterolului nu are o relaie linear cu doza, majoritatea efectelor benefice apar la doze de 1-1.5 mg/zi. n scopul evitrii apariiei congestiei feei, cel mai frecvent efect advers al niacinului, pacienii vor fi sftuii s i administreze medicamentul dup cin, s evite condimentele, buturile fierbini i consumul de alcool. De asemenea se recomand titrarea progresiv a dozei de niacin, iar administrarea de aspirin cu 30 de minute anterior acidului nicotinic este de asemenea benefic n scopul reducerii efectelor adverse [100].
Tabelul 33.11. Acidul nicotinic: forme de prezentare, mod de administrare [71, 92]
Forma cristalin (cu eliberare imediat): 1.5-4,5 g/zi n mai multe prize, preferabil la micul dejun i cin Forma cu eliberare prelungit (Niaspan): 500-2000 mg la culcare Forma cu eliberare intermediar: 1-2g/zi la micul dejun i cin
386
Contraindicaii, precauii, efecte adverse Contraindicaiile tratamentului cu niacin sunt reprezentate de [71, 92]: hepatopatiile cronice sarcin, alptare, hipersensibilitate la acid nicotinic guta sever (contraidicaie absolut) hemoragii recente, insuficiena cardiac, ulcer gastroduodenal. Precauii [71, 92] : asocierea cu vasodilatatoare i antihipertensive (risc de scdere tensional marcat) istoric de boal hepatobiliar, ulcer gastroduodenal/gastrit, afectare renal, boli cardiovasculare, gut, diabet zaharat dezechilibrat sau hiperglicemie intermediar consum de alcool se vor monitoriza transaminazele serice la iniierea tratamentului, apoi la 6-12 sptmni timp de 1 an i periodic ulterior la persoanele cu diabet zaharat/ hiperglicemie intermediar tratate cu niacin se va monitoriza cu atenie glicemia Efecte adverse [100, 103]: Congestia feei (flushing) este cel mai important i frecvent efect advers al niacinului, fiind nregistrat la aproximativ 80% din persoanele tratate. n general se remite dup o perioad de tratament, iar date relativ recente sugereaz faptul c flushingul ar putea reprezenta un marker al rspunsului terapeutic [104]. Astfel, analiza unui subgrup de pacieni din studiul ARBITER-2, a demonstrat creterea semnificativ mai mare a HDL colesterolului n cazul pacienilor cu flushing, comparativ cu cei fr acest efect advers [105]. Dac aceste observaii vor fi confirmate, acest efect advers ar putea fi utilzat pentru creterea motivaiei i a aderenei pacienilor la tratament. Senzaie de cldur, tahicardie, tremor. Urticarie, prurit, nervozitate, anorexie, grea i vom, epigastralgii, diaree, colici abdominale, activarea ulcerului Dozele mari pot provoca hipotensiune arterial, creterea transaminazelor i fosfatazei alcaline, hiperuricemie Alterarea toleranei la glucoz (ndeosebi pentru tratamentul prelungit). 387
Efectele adverse sunt mult diminuate prin utilizarea acidului nicotinic cu eliberare prelungit (Niaspan).
Interaciuni medicamentoase
Niacinul poteneaz efectul vasodilatator al agenilor antihipertensivi, poate reduce efectul hipoglicemiant al antihiperglicemiantelor orale. Asocierea cu alte clase de ageni hipolipemiani determin creterea eficienei antihiperlipidemiante, dar impune precauii crescute datorit riscului de miopatie [71, 92]. Eficiena clinic Trialuri clinice randomizate de prevenie secundar au demonstrat eficiena niacinului n ameliorarea parametrilor lipidici, reducerea semnificativ a evenimentelor coronariene i scderea dimensiunilor leziunilor aterosclerotice (detalii n capitolul 36) [106-109]. O meta-analiz n care au fost incluse 14 trialuri clinice randomizate, a evaluat efectul acidului nicotinic asupra evenimentelor cardiovasculare i/sau progresiei leziunilor aterosclerotice [110]. n 11 trialuri, n care au participat peste 6000 de pacieni, tratamentul cu niacin s-a asociat cu o reducere cu 25% a evenimentelor coronariene, cu 26% a accidentelor vasculare cerebrale i cu 27% a evenimentelor cardiovasculare. Rata de progresie a aterosclerozei a fost de asemenea redus cu 41% n urma administrrii de acid nicotinic, n monoterapie sau asociat cu statine [110]. n concluzie, niacinul (n special forma cu eliberare prelungit) poate fi considerat ca alternativ terapeutic la persoanele cu dislipidemie care nu tolereaz statinele sau fibraii sau la care aceste dou clase nu sunt suficient de eficiente n reducerea concentraiei trigliceridelor sau n creterea nivelului de HDL colesterol. 33.3.4. Inhibitorii absorbiei colesterolului (Ezetimibe) Ezetimibe este cel mai important reprezentant, i singurul disponibil n prezent pe piaa farmaceutic, al clasei inhibitorilor absorbiei colesterolului. Mecanisme de aciune Ezetimibe blocheaz absorbia colesterolului i a fitosterolilor la nivel intestinal prin interaciune cu transportorul de steroli, Niemann-Pick C1-like
388
1 (NPC1L1). Cercetri recente demonstreaz c acest transportor joac un rol esenial n absorbia colesterolului i reprezint inta predilect a aciunii ezetimibe la nivel intestinal [111, 112]. Reducerea absorbiei de colesterol la nivel intestinal i, implicit, reducerea fluxului hepatic de colesterol, determin reglarea compensatorie a activitii receptorilor hepatici ai LDL, cu creterea clearance-ului LDL colesterolului i a Apo B100 i scderea consecutiv a concentraiilor plasmatice ale acestor lipoproteine aterogene [111]. De asemenea, ezetimibe blocheaz preluarea LDL oxidat n macrofage, exercitnd prin acest mecanism o serie de efecte anti-inflamatorii [112]. Efecte clinice Principalele efecte clinice ale ezetimibe sunt [113]: scderea nivelelor de colesterol total cu 13% scderea concentraiei de LDL colesterol cu 18% reducerea particulelor de LDL mici i dense, n special la persoanele cu concentraii bazale crescute ale LDL colesterolului [114] scderea trigliceridelor plasmatice cu 8% efecte neglijabile asupra HDL colesterolului. Prin asocierea ezetimibe cu o statin, efectul su asupra lipoproteinelor plasmatice se amplific, obinndu-se reducerea cu cca 25% a LDL colesterolului, cu 14% a trigliceridelor i o cretere cu 3% a HDL colesterolului [115]. Datorit efectului de scdere adiional a LDL colesterolului cu 1520% n cazul persoanelor tratate anterior cu statine, principala indicaie a ezetimibe este ca adjuvant n cazul pacienilor care, n pofida dozelor maxime tolerate de statine, nu ating obiectivul LDL [116]. Farmacocinetic Este metabolizat n special la nivel intestinal i hepatic, se elimin n principal prin fecale. Indicaii tratamentul hipercolesterolemiei: n asociere cu statine sau n monoterapie dac exist intoleran sau contrindicaii pentru statine tratamentul dislipidemiei mixte n asociere cu fenofibrat. 389
Mod de administrare Este condiionat sub form de tablete, doza zilnic este de 10 mg, administrat indiferent de orarul meselor. Contraindicaii, precauii, efecte adverse Contraindicaii: o Boal hepatic activ o Sarcin, alptare, hipersensibilitate la ezetimibe Precauii: o Monitorizarea periodic a transaminazelor serice n cazul asocierii cu statine Efecte adverse: o Deoarece doar cca 20% din ezetimibe este absorbit de la nivelul intestinului subire n circulaia sistemic, medicamentul nu determin reacii adverse majore, fiind n general foarte bine tolerat [115] o n cazul asocierii cu statine poate determina cefalee, simptomatologie digestiv, dureri musculare, creterea enzimelor hepatice Interaciuni medicamentoase Ciclosporina poate crete concentraia, iar colestiramina scade absorbia ezetimibe. Eficiena clinic Studiile clinice efectuate pn acum au demonstrat o bun eficien a ezetimibe n ceea ce privete reducerea LDL colesterolului i a trigliceridelor serice, precum i o cretere a HDL colesterolului, att n monoterapie, ct i n asociere cu statinele [117-121]. Deocamdat nu exist trialuri randomizate care s fi demonstrat eficiena ezetimibe asupra obiectivelor clinice. Rezultatele studiului ENHANCE care a evaluat eficiena combinaiei simvastatin plus ezetimibe versus simavastatin plus placebo asupra ngrorii intima-media carotidiene la pacieni cu hipercolesterolemie familial, nu au demonstrat diferene semnificative asupra obiectivului primar, n pofida unei scderi semnificative a LDL colesterolului 390
n grupul cu terapie asociat [122]. Rezultatele acestui studiu sunt ns controversate de experii de opinie n lipidologie, care subliniaz faptul c grupul studiat este unul aparte (indivizi cu hipercolesterolemie familial, cu o concentraie medie a LDL colesterolului la nrolare de 317 mg/dl), recomandnd utilizarea ezetimibe ca alternativ terapeutic pentru obinerea obiectivelor LDL colesterol n cazurile neatingerii acestor obiective prin doze mari de statine [123]. Studiul IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [124], aflat n desfurare are ca obiectiv compararea eficienei a 40 mg simvastatin, vs 40 mg simvastatin plus 10 mg ezetimibe n prevenia evenimentelor cardiovasculare majore, la pacieni cu sindroame coronariene acute la nrolarea n studiu. Pe baza evidenelor existente pn n prezent, utilizarea ezetimibe n linia a doua sau a treia de terapie antihiperlipidemiant reprezint o alternativ eficient pentru scderea nivelelor de LDL colesterol [125]. 33.3.5. Rezinele (Sechestrani ai acizilor biliari) Rezinele sunt compui polimerici (sruri cuaternare de amoniu) care acioneaz ca rini schimbtoare de ioni. Reprezentanii farmacologici ai clasei sunt: colestiramina, colestipol i colesevelam. Mecanism de aciune Sinteza acizilor biliari reprezint calea major a catabolismului coleaterolului la nivel hepatic, aproximativ 500 mg de colesterol fiind convertite zilnic n acizi biliari. Cunoscui n mod tradiional ca factori reglatori ai absorbiei de lipide, acizilor biliari li se recunosc n ultimii ani roluri importante n modularea unor procese metabolice nu doar lipidice, dar i glicemice i de reglare a homeostaziei energetice [126]. Rezinele leag nespecific acizii biliari bogai n colesterol la nivelul intestinului subire, formnd complexe insolubile care vor fi excretate prin fecale. Acest proces reduce nivelul acizilor biliari la nivel hepatic determinnd creterea sintezei de acizi biliari din colesterol i, implicit, reducerea concentraiei serice de colesterol, creterea numrului receptorilor de LDL i a clearance-ului LDL [126, 127]. Sinteza hepatic de colesterol este ns de asemenea crescut, determinnd i creterea secreiei de VLDL, fapt care limiteaz efectul rezinelor de scdere a LDL i explic creterea nivelului de trigliceride [127]. 391
Efecte clinice Prin aceste mecanisme de aciune rezinele determin reducerea nivelului de LDL colesterol, ntr-o manier dependent de doz (15-30%), precum i o uoar cretere a HDL colesterolului (3-10%) [127]. Au un uor efect de cretere a trigliceridelor serice, motiv pentru care nu se recomand la persoanele cu trigliceride> 250 mg/dl. Pe baza acestor rezultate, se recomand ca rezinele, i n special colesevelamul (mult mai bine tolerat comparativ cu celelalte rezine), s fie asociate cu statine atunci cnd obiectivul LDL colesterol nu poate fi obinut prin doze maxime tolerate de statine sau s fie utilizate n combinaie cu niacin sau fibrai la persoanele cu intoleran la statine [123, 127]. Cercetrile din ultimii ani au demonstrat capacitatea rezinelor, n special a colesevelamului de a reduce cu aproximativ 0.5% nivelul hemoglobinei glicozilate (A1c) la pacienii cu diabet zaharat tip 2 [128]. Farmacocinetic Nu se absorb sistemic, aciunea lor fiind limitat la nivel intestinal. Indicaii n tratamentul hipercolesterolemiilor atunci cnd exist contraindicaii pentru terapia cu statine i/sau acid nicotinic. Mod de administrare Colestiramina i colestipolul sunt condiionate sub form de pulbere hidrosolubil sau sub form de tablete, iar colesevelamul este disponibil sub form de tablete (625 mg), doza recomandat fiind de 4-24 grame/zi pentru colestiramin, 5-30 grame/zi pentru colestipol i de 6 tablete/zi pentru colesevelam. Se administreaz de 1-2 ori/zi, la mese, cu mult ap. Contraindicaii, precauii, efecte adverse [71, 92] Contraindicaii: o Obstrucie biliar complet o Ulcer gastric o Hipersensibilitate la produs o Hipertrigliceridemie sever (trigliceride > 400 mg/dl- contraindicaie absolut) 392
Precauii o Neuropatie diabetic autonom cu gastroparez o Hipertrigliceridemie moderat o Hipotiroidism o Sindrom nefrotic Efecte adverse o Disconfort abdominal, constipaie, diaree, care au impact negativ important asupra aderenei la tratament (discontinuarea terapiei n 40-60% din cazuri) [129]. o Scderea efectelor altor medicamente, n special n cazul colestiraminei i al colestipolului. Colesevelamul are o specificitate mai crescut pentru legarea acizilor biliari i interfereaz mai puin cu absorbia altor medicamente. o Creterea trigliceridelor Interaciuni medicamentoase Rezinele pot reduce cu 20-50% absorbia altor clase de medicamente: statine, digoxin, warfarina, tiroxina, diuretice tiazidice, beta-blocante, acid folic, vitamine liposolubile [129]. Din aceast cauz se vor administra cu 1-3 ore nainte sau dup administrarea acestor medicamente, fapt de natur s reduc i mai mult aderena la tratamentul cu rezine [129]. Eficiena clinic Trialurile clinice cu rezine n monoterapie sau n asociere cu ali ageni antihiperlipidemiani au demonstrat eficiena rezinelor n prevenia primar i secundar a evenimentelor cardiovasculare [130]. Cel mai important trial clinic care a demonstrat beneficiile terapiei cu rezine n reducerea evenimentelor cardiovasculare este Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) [131]. Rezultatele acestui studiu n care 3806 brbai cu hipercolesterolemie, dar fr istoric de boal cardiovascular, au fost randomizai pentru tratament cu colestiramin sau placebo, au demonstrat reducerea semnificativ cu 19% a riscului de infarct miocardic non-fatal i de mortalitate cardiovascular n cazul persoanelor tratate cu colestiramin [131]. Asocierea colesevelamului pe o perioad de 26 de sptmni la tratamentul antihiperglicemiant n cazul pacienilor cu diabet zaharat tip 2 393
necontrolai prin monoterapie sau terapie asociat cu metformin, sulfonilureice sau insulin, a determinat reducerea semnificativ a A1c cu 0.5%, scderea LDL colesterolului cu 15.9% [128]. Efectele benefice ale colesevelamului n controlul hiperglicemiei au fcut ca acesta s fie aprobat pentru utilizare ca agent antihiperglicemiant n diabetul zaharat tip 2 [126, 132, 133]. 33.3.6. Acizii grai omega-3 Sunt acizi grai polinesaturai, derivai ai acidului linolenic, reprezentai de acidul eicosapentaenoic (EPA) i acidul docosahexenoic (DHA). Omacor, este primul preparat farmaceutic de omega-3 i singurul disponibil pn n prezent n Romnia. El este condiionat sub form de capsule moi care conin esteri etilici ai acidului omega-3: o capsul de Omacor de 1000 mg conine 46% ester etilic al acidului eicosapentenoic i 38% ester etilic al acidului docosahexenoic. Este important de reinut faptul c Omacor nu reprezint un supliment nutritiv, fiind singura form farmaceutic de ulei de pete recomandat n tratamentul dislipidemiei [134]. Mecanisme de aciune Acidul eicosapentaenoic (EPA) i acidul docosahexenoic (DHA) pot reduce sinteza de VLDL-trigliceride prin modularea factorilor de transcripie asociai cu preluarea, sinteza i oxidarea acizilor grai, precum i a factorilor implicai n sinteza de trigliceride i VLDL [134]. n plus, acizii grai omega-3 inhib acyl coenzima A (CoA) i1,2-diacylglycerol acyltransferaza, stimuleaz b-oxidarea mitocondriilor i peroxizomilor la nivel hepatic, reduc lipogeneza hepatic i cresc activitatea lipazei plasmatice. Acest din urm mecanism determin creterea conversiei particulelor de VLDL n LDL [135]. Dup absorbia la nivel intestinal, acizii grai omega-3 sunt transportai de chilomicroni n limf, untnd astfel pasajul hepatic i ajung direct din ductul toracic n circulaia sangvin i n special la nivel miocardic. innd cont de faptul c aproximativ 80% din energia consumat de miocite este furnizat de acizii grai, i acizii grai omega-3 vor fi utilizai n acest scop [134]. n plus, acizii grai omega-3 reduc agregabilitatea plachetar, inhib expresia celular/endotelial a moleculelor de adeziune, reduc stresul oxidativ i producia de citokine inflamatorii [134]. 394
Efecte clinice Evidene din trialuri clinice randomizate au demonstrat c acizii grai omega-3 n doz de 4 grame/zi reduc semnificativ nivelul trigliceridelor serice la pacienii cu hipertrigliceridemie sever, sunt indicai n prevenia secundar postinfarct miocardic i n tratamentul hipertrigliceridemiei severe. n asociere cu statine, determin reducerea suplimentar a LDL colesterolului i cresc dimensiunea particulelor LDL. De asemenea, au o serie de efecte clinice importante asupra reducerii riscului cardiovascular: reduc riscul de tromboz i ritmul de cretere al plcii aterosclerotice, amelioreaz funcia endotelial i reduc rspunsul inflamator, au proprieti antiaritmice [134]. Farmacocinetic Acizii grai omega-3 sunt ncorporai n membranele celulare i n consecin nivelele plasmatice sunt nedetactabile, astfel nct nu exist date concrete referitoare la farmacocinetica acestor ageni antihiperlipidemiani. Indicaii Prevenia secundar a sindroamelor coronariene acute Hipertrigliceridemie, n asociere cu fibrai sau n monoterapie dac exist intoleran/contraindicaii la fibrai. Mod de administrare Doza zilnic de Omacor este difereniat n funcie de scopul tratamentului: o Postinfarct miocardic: 1000 mg/zi o Hipertrigliceridemie: iniial 2000 mg/zi, se poate crete la 4000 mg/zi Contraindicaii, precauii, efecte adverse Contraindicaii: o Hipersensibilitate la produs Precauii o Monitorizarea atent a pacienilor cu tratament anticoagulant o Monitorizarea regulat a enzimelor hepatice la cei cu hepatopatii cronice 395
Efecte adverse o Disconfort digestiv, grea, diaree. Interaciuni medicamentoase Poate interaciona cu anticoagulantele orale Eficiena clinic O serie de trialuri clinice randomizate au demonstrat eficiena acizilor grai omega-3 n reducerea riscului de mortalitate de orice cauz i a formelor specifice de deces incluznd moartea subit cardiac [134]. Rezultatele trialului GISSI Prevenzione au dovedit c administrarea unui gram de Omacor la supravieuitorii unui infarct miocardic reduce riscul de mortalitate total cu 20%, de mortalitate cardiovascular cu 30% i de moarte subit cu 45% [136]. Trialul GISSI Prevenzione Heart Failure a demonstrat c tratamentul cu Omacor la pacienii post-infarct miocardic i insuficien cardiac reduce semnificativ mortalitatea de orice cauz i evenimentele cardiovasculare majore [137]. Astfel, dac 1000 de pacieni sunt tratai cu Omacor pentru 4 ani sunt salvate 18 viei i sunt prevenite 17 evenimente cardiovasculare [137]. Pe baza acestor evidene, dar i a raportului cost-eficien, Omacor este recomandat ca tratament standard de prevenie cardiovascular la pacienii post-infarct miocardic [134]. 33.4. SELECTAREA CLASELOR DE TERAPIE ANTIHIPERLIPIDEMIANT 33.4.1. Algoritmul selectrii medicaiei antihiperlipidemiante Cadrul 33.8. Prioritatea absolut n toate cazurile n care LDL colesterolul i/sau ApoB nu sunt n obiective, este reprezentat de terapia cu statine. Dac obiectivul primar nu este atins prin titrarea dozei de statine sau dac LDL/Apo B sunt n obiective, ns exist alte anomalii lipidice (valori crescute ale trigliceridelor, valori sczute ale HDL colesterolului) se va lua n considerare terapia antihiperlipidemiant combinat. 396
Un algoritm general pentru selectarea claselor de medicaie antihiperlipidemiant este redat n figura 33.6. n funcie de clasa clinic de dislipidemie se vor lua n considerare diferite variante de combinaii ntre clasele de medicamente antihiperlipidemiante. Indicaia pentru asocierile medicamentoase n tratamentul dislipidemiilor este susinut de rezultatele a numeroase studii de prevenie primar sau secundar [138, 139] care au demonstrat c o proporie semnificativ a pacienilor tratai cu statine continu s prezinte un numr semnificativ de evenimente cardiovasculare i un risc rezidual substanial [140]. Aceste aspecte sunt n special relevante n cazul hiperlipidemiei mixte, a hipercolesterolemiei poligenice, n unele forme de hipercolesterolemie familial la aduli, precum i n cazul dislipidemiei aterogene din diabetul zaharat i sindromul metabolic (detalii n capitolul 29). Studiul ACCORD Lipid a evaluat eficiena tratamentului combinat cu fenofibrat i simvastatin n reducerea accidentelor cardiovasculare comparativ terapia unic cu statine, la un grup de 5.518 pacieni cu diabet zaharat tip 2 bine controlat glicemic, cu risc cardiovascular crescut. Rezultatele ACCORD Lipid au demonstrat c asocierea de fenofibrat la simvastatin determin reducerea suplimentar a riscului cardiovascular cu 31% la pacienii cu diabet de tip 2 cu dislipidemie aterogen, combinaia obinuit de trigliceride ridicate (TG> 200 mg/dL) i niveluri sczute ale HDL colesterolului (HDL-C < 34 mg/dL) [141]. Cadrul 33.9 Mecanismele diferite de aciune ale diferitelor clase de medicamente antihiperlipidemiante au drept consecin ameliorarea diferitelor componente ale profilului lipidic. n plus, n special n cazul asocierii de statine cu fibrai, beneficiile lipidice complexe sunt completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor dou clase: ameliorarea disfunciei endoteliale, reducerea inflamaiei vasculare i sistemice, creterea stabilitii plcii aterosclerotice i reducerea statusului protrombotic [142].
397
33.4.2. Recomandri practice pentru aplicarea terapiei antihiperlipidemiante combinate n diferite forme clinice de dislipidemie Cele mai importante asocieri medicamentoase din cadrul terapiei antihiperglipidemiante combinate sunt (figura 33.6.):
Pentru reducerea
LDL colesterolului/ApoB: Statine + ezetimibe, dac trigliceridele >200 mg/dl, iar HDL colesterolul >40 mg/dl Statine + niacin, dac trigliceridele >200 mg/dl, iar HDL colesterolul<40 mg/dl Statine + fibrat acizi grai omega-3/niacin, dac parametrii lipidici nu sunt n obiective n pofida titrrii dozei de statin Pentru reducerea hipertrigliceridemiei: Fibrat + acizi grai omega-3 Fibrat + acizi grai omega-3 niacin Pentru managementul dislipidemiei mixte aterogene (HDL colesterol, trigliceride , LDL mici i dense): Statine + fibrat acizi grai omega-3/niacin.
398
Figura 33.6. Algoritm pentru selectarea claselor de medicaie antihiperlipidemiant adaptat pentru Romnia (modificat dup [4, 6, 8, 143, 144]
LDLc i/sau ApoB n obiective? Nu Optimizarea stilului de via Da Da Re-evaluare la 6-8 sptmni* LDLc i/sau ApoB n obiective? Nu TG >200mg/dl HDLc >40mg/dl TG >200mg/dl HDLc <40mg/dl TG >200mg/dl HDLc >40mg/dl Nu TG >200mg/dl HDLc <40mg/dl
- Optimizarea stilului de via - Control glicemic optim la persoanele cu diabet
Fenofibrat** sau -3
Fenofibrat** sau niacin
Titrarea dozei de statine ezetimibe
Titrarea dozei de statine sau niacin
Nu
Re-evaluare la 6-8 sptmni* Parametrii lipidici n obiective? Da Continu terapia actual
Nu
Asociere fenofibrat** plus -3 niacin Re-evaluare la 6-8 sptmni* Parametrii lipidici n obiective? Nu Consult specialist nutriie, boli metabolice
Asociere statin plus fenofibrat** -3/ niacin
Da Continu terapia actual Re-evaluare la 3-6 luni*
*- Se vor monitoriza testele funcionale hepatice, CPK, hormoni tiroidieni, anamneza privind simptomatologia muscular **- Fenofibrat este singurul fibrat disponibil n prezent n Romnia
399
33.4.3. Sigurana i monitorizarea terapiei [4] nainte de iniierea terapiei antihiperlipidemiante se va evalua profilul lipidic n condiii bazale (dup 10-12 ore de repaus alimentar i , preferabil, abstinen de la alcool n ultimele 24-48 ore). Profilul lipidic va include obligatoriu colesterolul total, HDL colesterolul i trigliceridele. LDL colesterolul va fi calculat cu ajutorul formulei Friedewald, n cazul n care trigliceridele au valori sub 400 mg/dl. n caz contrar, determinarea LDL colesterolului prin metode directe sau determinarea ApoB sunt preferabile. Glicemia bazal ar trebui msurat n cazul tuturor pacienilor cu dislipidemie pentru a identifica eventuala prezen a glicemiei bazale modificate sau a diabetului zaharat (innd cont de frecvena mare a acestei asocieri morbide (detalii n capitolul 59). Dozarea Apo B este foarte util, fiind considerat obiectiv primar al managementului clinic, n special n cazul pacienilor cu risc cardiometabolic crescut. Nivelul hormonilor tiroidieni trebuie msurat de asemenea n vederea excluderii dislipidemiei secundare hipotiroidismului. Transaminazele hepatice (ASAT, ALAT), creatinina i creatinkinaza (CPK) vor fi dozate att nainte de iniierea terapiei antihiperlipidemiante, ct i pe parcursul tratamentului, n scopul monitorizrii efectelor adverse. 33.4.4. Comentarii Cel mai probabil n anii urmtori vom asista la revizuiri importante ale ghidurilor de management al dislipidemiilor, innd cont de faptul c evidene solide din studiul JUPITER au demonstrat c tratamentul cu rosuvastatin determin reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore i cu 20% a mortalitii totale, chiar n cazul persoanelor aparent sntoase, cu valori optime ale LDL colesterolului, dar cu concentraii ale proteinei C reactive nalt specifice (hsCRP) > 2 mg/dl [80]. Aceste rezultate care au generat evidene de cel mai nalt grad (clasa I, nivelul A), au determinat deja revizuirea unora din ghidurilor actuale de management al dislipidemiei [4], urmnd ca inclusiv celebrul NCEP ATP s elaboreze varianta IV a ghidului n cursul anului 2011, pe baza noilor dovezi acumulate n ultimii ani.
400
33.5. MANAGEMENTUL DISLIPIDEMIILOR LA CATEGORII SPECIALE DE PACIENI 33.5.1. Persoane n vrst [74] n general beneficiaz de aceleai recomandri terapeutice ca i adulii tineri. Datorit susceptibilitii crescute pentru reacii adverse, terapia medicamentoas trebuie iniiat cu doze mici, care se cresc treptat. Monitorizarea transaminazelor hepatice, creatininei i creatinkinazei, precum i a interaciunilor medicamentoase se va face cu atenie sporit. 33.5.2. Femei [145] Valoarea colesterolulului total, ca factor de risc cardiovascular, are semnificaie mai redus la femei dect la brbai; HDL colesterolul i raportul colesterol total/HDL colesterol reprezint factori predictiv cu valoare mai important. n afara obiectivului primar pentru LDL colesterol, se va urmri atingerea obiectivului pentru HDL colesterol >50 mg/dl. n sarcin valorile colesterolului i trigliceridelor cresc progresiv, dar nu se recomand instituirea sau continuarea terapiei medicamentoase dect n cazurile cu risc cardiovascular crescut. n aceste situaii se prefer rezine sau ezetimibe, care nu au efect sistemic; statinele sunt contraindicate. Msurile dietetice reprezint principala msur terapeutic n dislipidemiile din sarcin. 33.5.3. Copii i adolesceni [146-149] Recomandrile pentru optimizarea stilului de via n cazul copiilor peste 2 ani sunt similare cu cele pentru aduli. Managementul farmacologic se va iniia n general dup vrsta de 8-10 ani, dac: o LDL colesterol 190 mg/dl sau o LDL colesterol 160 mg/dl plus diabet zaharat sau prezena a doi factori de risc cardiovascular. Principala indicaie pentru tratamentul farmacologic al dislipidemiilor la copii o au statinele. Exist mai multe evidene care susin aceast 401
recomandare, un studiu recent demonstrnd c administrarea de rosuvastatin 5, 10 sau 20 mg/zi la 177 copii cu hipercolesterolemie familial a determinat reducerea cu 38%, 45%, respectiv 50% a LDL colesterol, comparativ cu placebo. Rosuvastatin a fost bine tolerat, i nu a avut impact asupra creterii i dezvoltrii copiilor [150]. Rezinele au de asemenea indicaie pentru tratamentul hipercolesterolemiei la copii, dar reaciile lor adverse sunt n majoritatea cazurilor o barier important n special la aceast grup de vrst. Acidul nicotinic, fibraii i ezetimibe nu au indicaii pn n prezent pentru tratamentul dislipidemiei la copii, dei exist trialuri clinice care au demonstrat efecte favorabile ale acestor clase, n condiiile unei bune tolerabiliti (cu excepia niacinului) i sigurane a terapiei [149]. Plasmafereza are indicaie pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ncepnd cu vrsta de 6-7 ani. Frecvena sa va fi iniial 1 dat/lun, ulterior de 2 ori/lun (la copii mai mari i adolesceni) [14]. 33.5.4. Persoane cu diabet zaharat tip 2 [151, 152] Dislipidemia din diabetul zaharat tip 2 este particular prin anomaliile lipidice care o caracterizeaz (dislipidemia aterogen : trigliceride crescute, HDL colesterol sczut, prezena particulelor de LDL mici i dense), precum i prin faptul c diabetul zaharat tip 2 este considerat echivalent de boal coronarian (detalii n capitolul 59). Datorit acestor caracteristici, obiectivele lipidice sunt deosebit de ambiioase (detalii n capitolul 31). n aceste condiii, terapia antihiperlipidemiant combinat, n special asocierea de statine i fibrai este necesar la majoritatea persoanelor cu diabet zaharat tip 2 i dislipidemie pentru atingerea obeictivelor lipidice, att pentru LDL, ct i pentru HDL colesterol.
402
Referine:
1. Ni C Hncu N. Farmacoterapia dislipidemiei din diabetul zaharat. In: Hncu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. a II-a ed. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. p. 322-51. Leibovitz E, Bitzur R, Harats D, Gavish D Beyond guidelines: achieving the optimum in LDL cholesterol control. Current Opinion in Lipidology 2005;16:635-9. Menown IB, Murtagh G, Maher V et al. Dyslipidemia therapy update: the importance of full lipid profile assessment. Adv Ther 2009;26:711-18. Genest J, McPherson R, Frohlich J et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. Nestel PJ, OBrien R, Nelson M. Management of dyslipidaemia - evidence and practical recommendations. Aust Fam Physician 2008;37:521-27. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein Management in Patients with Cardiometabolic Risk. JACC 2008;51:1512-24. Keys A, Menotti A, Karvonen MJ et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol 1986;124:903-15. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, EJ Schaefer. Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. JAMA 2005;293:43-53. Gardner CD, Kiazand A, Alhassan S et al. Comparison of the Atkins, Zone, Ornish, and LEARN diets for change in weight and related risk factors among overweight premenopausal women: the A TO Z Weight Loss Study: a randomized trial. JAMA 2007;297:969-77. Clifton P, Colquhoun D, Hewat C et al. Dietary intervention to lower serum cholesterol. Aust Fam Physician 2009;38:424-29. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Womens Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification
2. 3. 4.
5.
6.
7. 8. 9. 10.
11.
12. 13.
403
Trial. JAMA 2006;295:655-66. 14. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication; 2007. 15. Hu FB, Stampfer MJ, Rimm EB et al. A prospective study of egg consumption and risk of cardiovascular disease in men and women. JAMA 1999;281:1387-94. 16. Jones PHJ. Dietary cholesterol and the risk of cardiovascular disease in patients: a review of the Harvard Egg Study and other data. Int J Clin Pract 2009;63(suppl 163):1-8. 17. Avenell A, Brown TJ, McGee MA et al. What are the long-term benefits of weight reducing diets in adults? A systematic review of randomized controlled trials. J Hum Nutr Diet 2004;17:317-35. 18. Houston MC, Fazio S, Chilton FH et al. Nonpharmacologic treatment of dyslipidemia. Prog Cardiovasc Dis 2009;52:61-94. 19. Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A et al. Trans Fatty Acids and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2006;354:1601-13. 20. Ebbeling CB, Leidig MM, Feldman HA et al. Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults: a randomized trial. JAMA 2007;297:2092-102. 21. Mitrou PN, Kipnis V, Thibaut AC et al. Mediterranean dietary pattern and prediction of all-cause mortality in a US population: results from the NIH-AARP Diet and Health Study. Arch Intern Med 2007;167:2461-68. 22. Manfredini F, DAddato S, Laghi L et al. Influence of lifestyle measures on hypertriglyceridaemia. Curr Drug Targets 2009;10:344-55. 23. He K, Song Y, Daviglus ML et al. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation 2004;109:2705-11. 24. USDA National Nutrient Database. USDA Agricultural Research Service/Nutrient Data Laboratory, 2007. Available at www nalusdagov/fnic/foodcomp/search. 25. Harris W. Omega-6 and omega-3 fatty acids: partners in prevention. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010;13:125-29. 26. Harris WS, Mozaffarian D, Rimm E et al. Omega-6 fatty acids and risk for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association Nutrition Subcommittee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2009;119:902-7. 27. Mulvihill EE, Huff MW. Antiatherogenic properties of flavonoids: implications for cardiovascular health. Can J Cardiol 2010;26(suppl A):17A-21A. 28. Borodin EA, Menshikova IG, Dorovskikh VA et al. Effects of two-month consumption
404
29. 30.
31.
32. 33.
34. 35. 36.
37. 38.
39. 40.
41.
of 30 g a day of soy protein isolate or skimmed curd protein on blood lipid concentration in Russian adults with hyperlipidemia. J Nutr Sci Vitaminol 2009;55:429-7. Anderson JW, Johnstone BM, Cook-Newell ME. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995;333:276-82. Sacks FM, Lichtenstein A, Van Horn L et al American Heart Association Nutrition Committee. Soy protein, isoflavones, and cardiovascular health: an American Heart Association Science Advisory for professionals from the Nutrition Committee. Circulation 2006;113:1034-44. Hansel B, Nicolle C, Lalanne F et al. Effect of low-fat, fermented milk enriched with plant sterols on serum lipid profile and oxidative stress in moderate hypercholesterolemia. Am J Clin Nutr 2007;86:790-96. Madsen MB, Jensen AM, Schmidt EB. The effect of a combination of plant sterolenriched foods in mildly hypercholesterolemic subjects. Clin Nutr 2007;26:792-98. Moruisi KG, Oosthuizen W, Opperman AM. Phytosterols/stanols lower cholesterol concentrations in familial hypercholesterolemic subjects: a systematic review with meta-analysis. J Am Coll Nutr 2006;25:41-8. Sirtori CR, Galli C, Anderson JW et al. Functional foods for dyslipidaemia and cardiovascular risk prevention. Nutr Res Rev 2009;22:244-61. Bazzano LA. Effects of soluble dietary fiber on low-density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease risk. Curr Atheroscler Rep 2008;10:473-77. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al from the National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic Follow-up Study. Dietary fiber intake and reduced risk of coronary heart disease in US men and women: the National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic Follow-up Study. Arch Intern Med 2003;163:1897-904. Leon AS, Sanchez OA. Response of blood lipids to exercise training alone or combined with dietary intervention. Med Sci Sports Exerc 2001;33(suppl 6):s502-s15. Slentz CA, Duscha BD, Johnson JL et al. Effects of the amount of exercise on body weight, body composition, and measures of central obesity: STRRIDE--a randomized controlled study. Arch Intern Med 2004;164:31-9. Davis J, Murphy M, Trinick T et al. Acute effects of walking on inflammatory and cardiovascular risk in sedentary post-menopausal women. J Sports Sci 2008;26:303-9. Robinson LE, Graham TE. Metabolic syndrome, a cardiovascular disease risk factor: role of adipocytokines and impact of diet and physical activity. Can J Appl Physiol 2004;29:808-29. Kodama S, Tanaka S, Saito K et al. Effect of aerobic exercise training on serum levels of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis. Arch Intern Med 2007;167:999-1008.
405
42. Kiens B. Skeletal muscle lipid metabolism in exercise and insulin resistance. Physiol Rev 2006;86:205-43. 43. Kraus WE, Slentz CA. Exercise training, lipid regulation, and insulin action: a tangled web of cause and effect. Obesity 2009;17(suppl 3):S21-S6. 44. Schrauwen P, van Aggel-Leijssen DP, Hul G et al. The effect of a 3-month low-intensity endurance training program on fat oxidation and acetyl-CoA carboxylase-2 expression. Diabetes 2002;51:2220-26. 45. Aadahl M, Kjaer M, Jrgensen T. Influence of time spent on TV viewing and vigorous intensity physical activity on cardiovascular biomarkers. The Inter 99 study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14:660-65. 46. Katcher HI, Hill AM, Lanford JL et al. Lifestyle approaches and dietary strategies to lower LDL-cholesterol and triglycerides and raise HDL-cholesterol. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:45-78. 47. Rimm EB, Williams P, Fosher K et al. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999;319:1523-28. 48. Chang GQ, Karatayev O, Ahsan R et al. Dietary fat stimulates endogenous enkephalin and dynorphin in the paraventricular nucleus: role of circulating triglycerides. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E561-70. 49. Bau PF, Bau CH, Rosito GA et al. Alcohol consumption, cardiovascular health, and endothelial function markers. Alcohol 2007;41:497-88. 50. Katano S, Nakamura Y, Nakamura A et al. Relationship among Physical Activity, Smoking, Drinking and Clustering of the Metabolic Syndrome Diagnostic Components. J Atheroscler Thromb 2010;Epub ahead of print. 51. Garrison RJ, Kannel WB, Feinleib M et al. Cigarette smoking and HDL Cholesterol. The Framingham offspring study. Atherosclerosis 1978;30:17-23. 52. Tan XJ, Jiao GP, Ren YJ et al. Relationship between smoking and dyslipidemia in western Chinese elderly males. J Clin Lab Anal 2008;22:159-63. 53. Stone NJ. Nonpharmacologic management of mixed dyslipidemia associated with diabetes mellitus and the metabolic syndrome: a review of the evidence. Am J Cardiol 2008;102(12A):14L-8L. 54. National Institute for Health nad Clinical Excellence. Lipid modification: Cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. London: NICE 2008; www.nice.org.uk/CG67. 55. Lin Y, Mousa SS, Elshourbagy N, Mousa SA. Current status and future directions in lipid management: emphasizing low-density lipoproteins, high-density lipoproteins, and
406
triglycerides as targets for therapy. Vascular Health and Risk Management 2010:73-85. 56. Mills EJ, Rachlis B, Wu P et al. Primary Prevention of Cardiovascular Mortality and Events With Statin Treatments: A Network Meta-Analysis Involving More Than 65,000 Patients. J Am Coll Cardiol 2008;52:1769-81. 57. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 58. Ginter E, Simko V. Statins: the drugs for the 21st century? Bratisl Lek Listy 2009;110:664-68. 59. Fletcher GF, Bufalino V, Costa F, et al. Efficacy of Drug Therapy in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke. American Journal of Cardiology 2007;99:S1-S35. 60. Rizzo M, Rini GB, Berneis K. Effects of statins, fibrates, rosuvastatin, and ezetimibe beyond cholesterol: the modulation of LDL size and subclasses in high-risk patients. Adv Ther 2007;24:575-82. 61. Corsini A, Ferri N, Cortellaro M. Are pleiotropic effects of statins real? Vasc Health Risk Manag 2007;3:611-3. 62. Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. J Intern Med 2008;263:517-27. 63. Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-51. 64. Szapary PO, Rader DJ. The triglyceride-high-density lipoprotein axis: an important target of therapy? Am Heart J 2004;148:211-21. 65. Fabbri G, Maggioni AP. Cardiovascular Risk Reduction: What Do Recent Trials with Rosuvastatin Tell Us? Adv Ther 2009;26:469-87. 66. Lopes-Virella MF, Mironova M, Stephan E, Durazo-Arvizu R, Virella G. Role of simvastatin as an immunomodulator in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:908-13. 67. Beri A, Sural N, Mahajan SB. Non-atheroprotective effects of statins: a systematic review. Am J Cardiovasc Drugs 2009;9:361-70. 68. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373:1175-82. 69. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007;297:611-19.
407
70. Ridker PM, MacFadyen JG, Fonseca FA et al; JUPITER Study Group. Number needed to treat with rosuvastatin to prevent first cardiovascular events and death among men and women with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER). Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:616-23. 71. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid Information Bureau; 2003. 72. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D, for the CURVES Investigators. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol 1998;81:582-7. 73. Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, Schiff ER. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc 2010;85:349-56. 74. Nair AP, Darrow B. Lipid management in the geriatric patient. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:185-206. 75. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-89. 76. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57. 77. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006;29:12206. 78. Shepherd J, Cobbe SM, (WOSCOPS) Ford I et al; for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-07. 79. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of (AFCAPS/ TexCAPS) Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22. 80. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl
408
J Med 2008;359:2195-207. 81. Ridker PM, Cannon CP, Investigators Morrow D et al; for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22). C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20-8. 82. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-80. 83. Crouse JR III, Raichlen JS, Group Riley WA et al; METEOR Study. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:1344-53. 84. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376. 85. Narla V, Blaha MJ, Blumenthal RS, Michos ED. The JUPITER and AURORA clinical trials for rosuvastatin in special primary prevention populations: perspectives, outcomes, and consequences. Vasc Health Risk Manag 2009;5:1033-42. 86. Goldenberg I, Benderly M, Goldbourt U. Update on the use of fibrates: focus on bezafibrate. Vasc Health Risk Manag 2008;4:131-41. 87. Lalloyer F, Staels B. Fibrates, glitazones, and peroxisome proliferator-activated receptors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:894-99. 88. Steiner G. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? . Diab Vasc Dis Res 2007;4:368-74. 89. Hiuge A, Tenenbaum A, Maeda N et al. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor ligands, bezafibrate and fenofibrate, on adiponectin level. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:635-41. 90. Guichard JP, Blouquin P, Qing Y. A New Formulation of Fenofibrate: Suprabioavailable Tablets. Current Medical Research and Opinion 2000;16:134-38. 91. Franssen R, Vergeer M, Stroes ES, Kastelein JJ. Combination statin-fibrate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab 2009;11:89-94. 92. Snow V, Aronson MD, Hornbake R, Mottur-Pilson C, Weiss K. Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2004;140:644-9. 93. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987;317:1237-45. 94. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of
409
coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341:410-18. 95. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes; the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet 2001;357:905-10. 96. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61. 97. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74. 98. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010 [Epub ahead of print]. 99. Ansquer JC, Foucher C, Aubonnet P, Le Malicot K. Fibrates and microvascular complications in diabetes--insight from the FIELD study. Curr Pharm Des 2009;15:537-52. 100. Natarajan P, Ray KK, Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart disease: current and future therapies. J Am Coll Cardiol 2010;55:1283-99. 101. Bitzur R, Cohen H, Kamari Y et al. Triglycerides and HDL cholesterol: stars or second leads in diabetes? Diabetes Care 2009;32(suppl 2):S373-S7. 102. Vogt A, Kassner U, Hostalek U, Steinhagen-Thiessen E. Prolonged-release nicotinic acid for the management of dyslipidemia: an update including results from the NAUTILUS study. Vasc Health Risk Manag 2007;3:467-79. 103. Sharma RK, Singh VN, Reddy HK. Thinking beyond low-density lipoprotein cholesterol: strategies to further reduce cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag 2009;5:793-99. 104. Rosenson RS. Management of non-high-density lipoprotein abnormalities. Atherosclerosis 2009;207:328-35. 105. Bays H. Review of ARBITER 2: extended-release niacin added to statin therapy slows the progression of atherosclerosis. Commentary. Postgrad Med 2009;121:195-98. 106. Berge KG, Canner PL. Coronary drug project: experience with niacin. Coronary Drug Project Research Group. Eur J Clin Pharmacol 1991;40(suppl 1):S49-S51. 107. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebocontrolled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3512-17. 108. Karas RH, Kashyap ML, Knopp RH et al. Long-term safety and efficacy of a combination
410
of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:69-81. 109. Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J et al. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-HDL cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 2008;101:1428-36. 110. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;[epub ahead of print]:doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.023. 111. Bays HE, Neff D, Tomassini JE, Tershakovec AM. Ezetimibe: cholesterol lowering and beyond. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6:447-70. 112. Miura S, Saku K. Ezetimibe, a selective inhibitor of the transport of cholesterol. Intern Med 2008;47:1165-70. 113. Harrison DG, Brown VW, Raggi P. Enhanced Hype. Am J Cardiol 2008;102:368-69. 114. Kalogirou M, Tsimihodimos V, Elisaf M. Pleiotropic effects of ezetimibe: do they really exist? Eur J Pharmacol 2010;633:62-70. 115. Roberts VC. Two more drugs for dyslipidemia. Am J Cardiol 2004;96:809-11. 116. Ashikaga H, Blumenthal RS, Jones SR. Utility of Ezetimibe. Am J Cardiol 2009;103(1321-22). 117. Villa J, Pratley RE. Ezetimibe/simvastatin or atorvastatin for the treatment of hypercholesterolemia in patients with the metabolic syndrome: the VYMET study. Curr Diab Rep 2010;10:173-75. 118. Zieve F, Wenger NK, Ben-Yehuda O et al. Safety and efficacy of ezetimibe added to atorvastatin versus up titration of atorvastatin to 40 mg in Patients > or = 65 years of age (from the ZETia in the ELDerly [ZETELD] study). Am J Cardiol 2010;105:656-63. 119. Sawayama Y, Maeda S, Ohnishi H et al. Efficacy and safety of ezetimibe for Japanese patients with dyslipidaemia: The ESSENTIAL Study. Clin Drug Investig 2010;30:157-66. 120. Conard S, Bays H, Leiter LA et al. Ezetimibe added to atorvastatin compared with doubling the atorvastatin dose in patients at high risk for coronary heart disease with diabetes mellitus, metabolic syndrome or neither. Diabetes Obes Metab 2010;12:210-8. 121. Jakulj L, Vissers MN, Groen AK et al. Baseline cholesterol absorption and the response to ezetimibe/simvastatin therapy: a post-hoc analysis of the ENHANCE trial. J Lipid Res 2010;51:755-62. 122. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES et al; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43. 123. Friedewald Jr VE, Ballantyne CM, Davidson MH, Guyton RJ, Roberts VC. The Editors
411
Roundtable: Lipid Management Beyond StatinsReducing Residual Cardiovascular Risk. Am J Cardiol 2008;102:559-67. 124. Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon CP et al. An update on the IMProved reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J 2010;159:705-9. 125. Al Badarin FJ, Kullo IJ, Kopecky SL, Thomas RJ. Impact of ezetimibe on atherosclerosis: is the jury still out? Mayo Clin Proc 2009;84:353-61. 126. Staels B, Handelsman Y, Fonseca V. Bile acid sequestrants for lipid and glucose control. Curr Diab Rep 2010;10:70-7. 127. Hou R, Goldberg AC. Lowering low-density lipoprotein cholesterol: statins, ezetimibe, bile acid sequestrants, and combinations: comparative efficacy and safety. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:79-97. 128. Bays HE, Goldberg RB, Truitt KE, MR Jones. Colesevelam hydrochloride therapy in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin: glucose and lipid effects. Arch Intern Med 2008;168:1975-83. 129. Reiner Z. Combined therapy in the treatment of dyslipidemia. Fundam Clin Pharmacol 2010;24:19-28. 130. Vandenberg BF, Robinson J. Management of the patient with statin intolerance. Curr Atheroscler Rep 2010. 131. Probstfield JL, Rifkind BM. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: design, results, and implications. Eur J Clin Pharmacol 1991;40(suppl 1):S69-S75. 132. Fonseca VA, Handelsman Y, Staels B. Colesevelam lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the clinical evidence. Diabetes Obes Metab 2010;12:384-92. 133. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson J et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control. Endocr Pract 2009;15:541-59. 134. Rupp H. Omacor (prescription omega-3-acid ethyl esters 90): From severe rhythm disorders to hypertriglyceridemia. Adv Ther 2009;26:675-90. 135. Sadovsky R, Kris-Etherton P. Prescription omega-3-acid ethyl esters for the treatment of very high triglycerides. Postgrad Med 2009;121:145-53. 136. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto Miocardico (GISSI)- Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-903. 137. Marchioli R, Levantesi G, Silletta MG et al; GISSI-HF Investigators. Effect of n-3
412
polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in patients with heart failure: results of the GISSI-HF trial. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7:735-48. 138. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al, Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;37:117-25. 139. Delahoy PJ, Magliano DJ, Webb K et al. The relationship between reduction in lowdensity lipoprotein cholesterol by statins and reduction in risk of cardiovascular outcomes: an updated meta-analysis. Clin Therap 2009;31:236-44. 140. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(suppl 10):1K-34K. 141. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al, ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74. 142. Fivet C, Staels B. Combination therapy of statins and fibrates in the management of cardiovascular risk. Curr Opin Lipidol 2009;20:505-11. 143. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 144. Grundy SM, BrewerJM, Cleeman JI, et al, for the Conference Participants Definition of Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004;109:433-8. 145. Ballantyne CM, OKeefe JH, Gotto AM. Dyslipidemia& Atherosclerosis Essentials. Fourth ed: Jones and Bartlett Publishers; 2009. 146. Gidding SS, Dennison BA, Birch LL et al; American Heart Association. Dietary recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners. Pediatrics 2006;117:544-59. 147. Zappalla FR, Gidding SS. Lipid management in children. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:171-83. 148. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA et al; American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee; American Heart Association Council of Cardiovascular Disease in the Young; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing. Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular
413
Nursing. Circulation 2007;115:1948-67. 149. Daniels SR, Greer FR; Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008;122:198-208. 150. Avis HJ, Hutten BA, Gagne C et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin Therapy for Children With Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2010;55:1121-26. 151. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2010. Diabetes Care 2010;33:S11-S61. 152. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22.
414
Managementul clinic al complicaiilor i comorbiditii dislipidemiilor
34. MANAGEMENTUL CLINIC AL COMPLICAIILOR I COMORBIDITII DISLIPIDEMIILOR

Cristina Ni
Managementul global al dislipidemiilor nu poate fi considerat complet dac nu include i managementul complicaiilor i al comorbiditilor, iar n acest sens colaborarea multidisciplinar este obligatorie. Unul din principiile de baz ale managementului bolilor cardiovasculare asociate dislipidemiilor este reprezentat de terapia cu statine. Managementul complicaiilor i comorbiditilor dislipidemiei se va realiza conform recomandrilor i ghidurilor n vigoare
Cuprins
34.1. Introducere 34.2. Principii ale managementului clinic al complicaiilor i comorbiditilor asociate dislipidemiilor 34.1. INTRODUCERE Complicaiile i comorbiditile dislipidemiei reprezint la rndul lor unele din cele mai frecvente aspecte ale patologiei, aa cum rezult din capitolul 30. Din aceast cauz managementul global al dislipidemiilor nu poate fi considerat complet dac nu include i managementul complicaiilor i al comorbiditilor. n acest sens, colaborarea multidisciplinar este obligatorie, iar echipa de ngrijire a persoanei cu dislipidemie trebuie s includ medicul de familie, medicul specialist diabet, nutriie, boli metabolice i cardiologul. Adesea, exact prin prisma complicaiilor care pot aprea aceast echip trebuie lrgit prin consultarea chirurgilor, a neurologilor, gastroenterologilor, nefrologilor, oncologilor. 415
34.2. PRINCIPII ALE COMPLICAIILOR I DISLIPIDEMIILOR
MANAGEMENTULUI CLINIC AL COMORBIDITILOR ASOCIATE
Vom prezenta succint n tabelul 34.1. principalele recomandri pentru managementul complicaiilor i comorbiditilor dislipidemiei.
Tabelul 34.1. Principiile managementului clinic al complicaiilor i comorbiditilor dislipidemiei
Complicaia/ comorbiditatea Boala aterosclerotic: Cardiopatia ischemic, sindroamele coronariene acute, boala vascular periferic, accidentele vasculare cerebrale, ateroscleroza subclinic Pancreatita acut
Principii de management clinic Obiectivele managementului clinic al leziunilor aterosclerotice sunt regresia sau dispariia acestor leziuni, avnd ca i consecin clinic ameliorarea evoluiei bolii cauzate de aceste leziuni [1]. Dislipidemiile reprezint factorul de risc major pentru apariia i agravarea aterosclerozei, iar evidene extinse provenite din trialurile clinice cu statine au demonstrat reducerea cu 20-40% a mortalitii i morbiditii de cauz cardiovascular, incluznd: angina pectoral, infarctul miocadic fatal i non-fatal, interveniile de revascularizare, accidentele vasculare cerebrale sau arteriopatia periferic [2-6]. n aceste condiii, unul din principiile de baz ale managementului bolilor cardiovasculare asociate dislipidemiilor este reprezentat de terapia cu statine. Managementul specific al diferitelor forme de boal aterosclerotic se face conform ghidurilor i recomandrilor n vigoare. Nu exist recomandri specifice referitoare la managementul pancreatitetlor acute cu etiologie hipertrigliceridemic. Acestea vor fi tratate conform protocoalelor de specialitate, cu precizarea c orice pacient care prezint semne i simptome specifice de pancreatit acut trebuie investigat pentru prezena hipertrigliceridemiei. n cazul n care aceasta este prezent, n paralel cu managemetul pancreatitei se va iniia prompt terapia cu fibrai. Managementul clinic al diabetului zaharat asociat dislipidemiei se va face conform ghidurilor i recomandrilor n vigoare [7-10] Managementul clinic al bolii renale cronice asociate dislipidemiei se va face conform ghidurilor i recomandrilor n vigoare [11]. O atenie sporit n cazul pacienilor cu boal renal cronic i dislipidemie trebuie acordat ajustrii dozelor de medicamente, inclusiv a celor antihiperlipidemiante. Optimizarea stilului de via indicat n dislipidemii (capitolul 33), terapia antihiperlipidemiant cu fibrai i statine reprezint cea mai important indicaie terapeutic n cazul acestor persoane [12]
Diabetul zaharat Boala renal cronic
Boala hepatic non-alcoolic
416
Referine:
1. Insull W. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque response to medical treatment. Am J Medicine 2009;122:S3-S14. 2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 3. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376. 4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18.680 people with diabetes in 14 randomised trials of ststins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25. 5. Crouse JR III, Raichlen JS, Group Riley WA et al; METEOR Study. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:1344-53. 6. Hayward RA, Krumholz HM, Zulman DM et al. Optimizing statin treatment for primary prevention of coronary artery disease. Ann Intern Med 2010;152:69-77. 7. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes2010. Diabetes Care 2010;33(suppl 1):S11-S61. 8. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones Diabetologia 2008;51:8-11. 9. International Diabetes Center. Treatment of type 2 diabetes: glycemic control. available at www, internationaldiabetescenter,com 2009. 10.International Diabetes Federation. Guideline for the management of post-meal blood glucose. 2007; available at: http://wwwidforg/webdata/docs/Guideline_PMG_finalpdf. 11.National Kidney Foundation. KDOQI. Am J Kidney Dis 2006;47(suppl 3):S1-S145. 12.Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis Sci 2010;55:560-78.
417
Eficiena, beneficii i bariere n controlul dislipidemiilor
35. EFICIEN, BENEFICII I BARIERE N CONTROLUL DISLIPIDEMIILOR

Eficiena controlului dislipidemiilor se regsete n atingerea obiectivelor terapeutice, difereniate n funcie de clasa de risc cardiovascular Beneficiile atingerii obiectivelor terapeutice lipidice sunt incontestabile n ceea ce privete reducerea mortalitii i a morbiditii de cauz cardiovascular Principalele bariere care determin insuccesul controlului lipidic se datoreaz: Medicului, ca urmare a greelilor expuse anterior Lipsei de aderen a pacientului la tratament, datorit unei educaii terapeutice necorespunztoare i a preului crescut al terapiei Deficitului de resurse umane i materiale din sistemul sanitar care mpiedic efectuarea corect a screening-ului, evalurii i monitorizrii adecvate a dislipidemiilor
Cuprins
35.1. Eficiena controlului dislipidemiilor 35.2. Beneficiile controlului dislipidemiilor 35.3. Bariere n controlul dislipidemiilor 35.1. EFICIENA CONTROLULUI DISLIPIDEMIILOR Eficiena controlului dislipidemiilor se regsete n atingerea obiectivelor terapeutice, difereniate n funcie de clasa de risc cardiovascular (detalii n capitolul 31). Pe termen scurt, eficiena controlului lipidic se regsete n reducerea LDL colesterolului i a trigliceridelor serice, creterea HDL colesterolului i ameliorarea celorlali factori lipidici de risc cardiovascular. Pe termen lung, eficiena se exprim n beneficiile clinice, respectiv scderea ratei mortalitii i morbiditii cardiovasculare [1]. Obinerea acestor obiective este posibil doar n condiiile aplicrii corecte a metodelor managementului clinic (capitolul 33). Optimizarea stilului de via poate determina reducerea LDL 418
colesterolului i a trigliceridelor serice cu 30-40%, n cazul majoritii pacienilor, dar i creterea semnificativ a HDL colesterolului (detalii n capitolul 33). Trialurile clinice cu diferite clase de ageni antihiperlipidemiani au demonstrat eficiena acestora n ameliorarea concentraiilor lipidelor i lipoproteinelor plasmatice (capitolele 33 i 36). Educaia terapeutic, la fel ca n toate bolile metabolice populaionale, are un rol decisiv n creterea aderenei pacientului la tratament i, prin aceasta, la creterea eficienei terapiei antihiperlipidemiante. Monitorizarea periodic a parametrilor lipidici este de asemenea o metod esenial pentru atingerea obiectivelor terapeutice i a creterii eficienei controlului lipidic. Evaluarea global a persoanei cu dislipidemie, prin evaluarea riscului cardiovascular, a complicaiilor i comorbiditilor, poate impune stabilirea unor noi obiective terapeutice i a unor noi mijloace de control a dislipidemiilor. 35.2. BENEFICIILE CONTROLULUI DISLIPIDEMIILOR Beneficiile atingerii obiectivelor terapeutice lipidice sunt incontestabile n ceea ce privete reducerea mortalitii i a morbiditii de cauz cardiovascular. Aceast afirmaie se bazeaz pe rezultatele unui numr impresionant de studii clinice i meta-analize n care administrarea medicaiei antihiperlipidemiante a redus semnificativ att incidena evenimentelor cardiovasculare, ct i pe cea a mortalitii totale sau de cauz cardiovascular. n plus trialurile cu statine au demonstrat regresia plcii aterosclerotice, mecanism deosebit de important pentru prevenia apariiei/ agravrii bolii cardiovasculare. Vom sumariza doar rezultatele cele mai relevante ale unor metaanalize care dovedesc beneficiile controlului lipidic, informaii extinse despre acest subiect regsindu-se n capitolele 30, 33 i 36. Astfel: Meta-analiza a 14 studii n care au fost utilizate statine (peste 90.000 de pacieni nrolai) a dovedit c scderea LDL colesterolului cu 39 mg/dl reduce cu 20% riscul unui eveniment cardiovascular major n urmtorii 5 ani [2]. 419
O meta-analiz din anul 2010 n care au fost incluse 18 trialuri clinice randomizate a demonstrat c tratamentul cu fibrai determin reducerea cu 10% a riscului relativ pentru evenimentele cardiovasculare majore (p=0.048) i cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene (p<0.0001) [3]. Meta-analiza a 4 studii prospective a demonstrat c pentru fiecare cretere cu 1 mg/dl a HDL colesterolului riscul coronarian scade cu 2-3%, independent de valoarea LDL colesterolului [4]. 35.3. BARIERE N CONTROLUL DISLIPIDEMIILOR Redm n continuare principalele bariere care stau n calea obinerii unui control lipidic eficient [1, 5]. 35.3.1. Eecul realizrii screening-ului pentru dislipidemii Acesta se datoreaz n mare msur informrii neadecvate a medicilor i a pacienilor n legtur cu riscurile dislipidemiilor, efecturii greite a screening-ului (de exemplu, determinarea lipidelor totale i a fraciunilor lipoproteice de pe lipidogram, n schimbul dozrii profilului lipidic), dar i resurselor insuficiente din sistemul medical. Un aspect deosebit de important este reprezentat de lipsa efecturii screening-ului familial n cazul pacienilor cu risc crescut de dislipidemie primar, fapt inadmisibil dac inem cont de riscul cardiovascular pe care l implic prezena acestui tip de dislipidemie. 35.3.2. Eecul identificrii dislipidemiilor i al altor factori de risc cardiovascular la persoanele cu boal cardiovacular i valori normale ale colesterolului total Marea majoritate a pacienilor cu boal coronarian prezint o form de dislipidemie, dei n 35-40% din cazuri valorile colesterolului total sunt sub 200 mg/dl. Datorit riscului cardiovascular extrem de crescut pe care l prezint, aceti pacieni trebuie investigai obligatoriu pentru identificarea altor factori lipidici de risc: valori crescute ale trigliceridelor sau sczute ale HDL colesterolului, creterea non-HDL colesterolului, a ApoB, a Lp(a) sau a hsCRP. 420
35.3.3. Neinvestigarea cauzelor de dislipidemie secundar Acest aspect apare n general datorit alocrii necorespunztoare de resurse (umane i materiale) pentru evaluarea comprehensiv a persoanei cu dislipidemie. Cu toate acestea depistarea cauzelor secundare de dislipidemie este obligatorie dac inem cont de faptul c frecvent, tratamentul corect al factorului etiologic determin ameliorarea semnificativ sau chiar dispariia anomaliei lipidice. 35.3.4. Eecul iniierii terapiei antihiperlipidemiante concomitent cu optimizarea stilului de via, n cazul pacienilor cu risc cardiovascular crescut Dei optimizarea stilului de via reprezint prima linie terapeutic pentru toi pacienii cu dislipidemie, trebuie inut cont de faptul c n cazul grupurilor cu risc cardiovascular crescut, medicaia antihiperlipidemiant trebuie iniiat obligatoriu concomitent cu optimizarea stilului de via, imediat dup diagnosticarea dislipidemiei i evaluarea global a persoanei. 35.3.5. Utilizarea unor doze inadecvate de statine n multe situaii, statinoterapia este iniiat cu doze minime, fr a se realiza pe parcursul observaiei clinice o titrare corespunztoare n scopul obinerii obiectivelor terapeutice. n majoritatea cazurilor, pacienii cu risc crescut necesit reducerea LDL colesterolului cu 30-50%, obiectiv imposibil de realizat dac titrarea nu se face sistematic, la 4-6 sptmni pn la atingerea obiectivelor. n acest sens se remarc nc existena unei inerii clinice explicabile pe de o parte prin insuficienta cunoatere a potenei diferitelor statine de scdere a LDL colesterolului (detalii n capitolul 33), iar pe de alt parte prin impactul factorului economic reflectat n preul relativ crescut al statinelor. 35.3.6. Eecul prescrierii terapiei antihiperlipidemiante combinate la pacienii care nu ating obiectivele pentru LDL colesterol, non-HDL colesterol sau ApoB Obinerea acestor obiective, n special n cazul pacienilor cu risc cardiovascular crescut, este cel mai frecvent imposibil de realizat prin utilizarea monoterapiei cu statine, chiar n condiiile titrrii eficiente a dozelor. Dei medicii recomand n mod uzual terapia combinat pentru 421
controlul altor factori de risc ( de exemplu hipertensiunea arterial), terapia antihiperlipidemiant combinat este prescris relativ rar, chiar dac obiectivele controlului lipidic nu sunt realizate prin monoterapie. 35.3.7. Eecul monitorizrii pacientului cu dislipidemie dup iniierea terapiei antihiperlipidemiante Aproximativ 50% din pacienii cu dislipidemie ntrerup tratamentul antihiperlipidemiant pe parcursul primului an de la iniiere, fr a se consulta cu medicul. Rata crescut a lipsei de aderen la tratament se datoreaz n special absenei unei simptomatologii specifice i lipsei de nelegere a riscurilor pe termen lung. Principalele modaliti de cretere a aderenei la tratament se refer la efectuarea, nc de la depistarea dislipidemiei, a unei educaii terapeutice corecte, la stabilirea de comun acord cu pacientul a planului de monitorizare i la comunicarea rezultatelor acestei monitorizri, mpreun cu re-evaluarea riscului cardiovascular cu ocazia fiecrui control. Diagramele i softurile de calcul al riscului cardiovascular se dovedesc n acest sens extrem de utile datorit impactului vizual care crete motivarea pacientului n continuarea terapiei i a evalurilor periodice. 35.3.8. Eecul iniierii terapiei cu statine pe parcursul spitalizrii pentru sindroame coronariene acute Beneficiile iniierii statinoterapiei n aceste situaii sunt incontestabile att n ceea ce privete reducerea mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare majore ulterioare, dar i n privina creterii aderenei la tratamentele care se iniiaz pe parcursul internrii. Cu toate acestea mai puin de jumtate din pacienii spitalizai pentru un sindrom coronarian acut primesc la externare indicaii de terapie antihiperlipidemiant. 35.3.9. ntreruperea tratamentului antihiperlipidemiant datorit creterii minore a transaminazelor hepatice sau apariiei mialgiei Rabdomioliza sau insuficiena hepatic sunt reacii adverse extrem de rare ale terapiei antihiperlipidemiante. Pacientul la care se iniiaz tratamentul antihiperlipidemiant trebuie informat corect cu privire la posibilitatea apariiei mialgiilor, ns de asemenea trebuie s tie c n cazul monoterapiei incidena cazurilor de miopatie este 422
foarte sczut (<1/1000 pacieni tratai). Dac pacientul acuz mialgii, se va doza creatinfosfokinaza i se va efectua un examen clinic detaliat care ar putea aduce informaii referitoare la alte posibile cauze ale durerii musculare. De asemenea, creterea transaminazelor pn la de 3 ori valoarea normal nu necesit ntreruperea tratamentului antihiperlipidemiant. 35.3.10. Eecul managementului valorilor sczute ale HDL colesterolului i al valorilor crescute ale trigliceridelor Concentraiile sczute ale HDL colesterolului reprezint un predictor important i independent al riscului cardiovascular. Hipertrigliceridemia este de asemenea un factor de risc independent att pentru boala cardiovascular, ct i pentru pancreatita acut. Cu toate acestea, adesea n practica medical este vizat doar atingerea intelor pentru LDL colesterol, neglijndu-se obiectivele secundare. n acest context, utilizarea terapiei antihiperlipidemiante combinate este obligatorie pentru obinerea unui control lipidic optim. Cadrul 35. 1. n concluzie, principalele bariere care determin insuccesul controlului lipidic se datoreaz: Medicului, ca urmare a greelilor expuse anterior Lipsei de aderen a pacientului la tratament, datorit unei educaii terapeutice necorespunztoare i a preului crescut al terapiei Deficitului de resurse umane i materiale din sistemul sanitar care mpiedic efectuarea corect a screening-ului, evalurii i monitorizrii adecvate a dislipidemiilor. Referine:
1. Hancu N, et al. Obezitatea i dislipidemiile - ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucureti: Editura InfoMedica; 1998. 2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-78. 3. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic
423
review and meta-analysis. Lancet. 2010 [Epub ahead of print]. 4. Gordon DJ, Rifkin BM. High density lipoprotein- the clinical implications of recent studies. N Engl J Med. 1989;321:1311-6. 5. Ballantyne CM, OKeefe JH, Gotto AM. Dyslipidemia& Atherosclerosis Essentials. Fourth ed: Jones and Bartlett Publishers; 2009.
424
Dislipidemia i cardiologia preventiv
36. DISLIPIDEMIA I CARDIOLOGIA PREVENTIV

Cristina Ni
Eficiena i beneficiile managementului clinic al dislipidemiilor au fost demonstrate de numeroase trialuri clinice de prevenie primar i secundar Rezultatele celor mai importante studii care au demonstrat beneficiile cardiovasculare ale terapiei antihiperlipidemiante asupra evenimentelor clinice sau asupra parametrilor angiografici sunt descrise succint n cadrul acestui capitol.
Cuprins
36.1. Introducere 36.2. Dislipidemiile i trialurile clinice de reducere a riscului cardiovascular 36.1. INTRODUCERE Eficiena i beneficiile managementului clinic al dislipidemiilor au fost demonstrate de numeroase trialuri clinice de prevenie primar i secundar. Rezultatele acestor studii stau la baza stabilirii obiectivelor terapeutice i ale selectrii metodelor managementului clinic al dislipidemiilor n funcie de nivelul riscului cardiovascular. 36.2. DISLIPIDEMIILE I TRIALURILE CLINICE DE REDUCERE A RISCULUI CARDIOVASCULAR n tabelele 36.1 i 36.2. sunt descrise sumar principalele trialuri clinice care au avut ca obiectiv demonstrarea beneficiilor controlului lipidic, att asupra evenimentelor clinice, ct i asupra parametrilor angiografici.
425
Tabelul 36.1. Trialuri care au demonstrat beneficiile controlului lipidic asupra evenimentelor cardiovasculare
Trial ACCORD LIPID: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (N Engl J Med. 2010; 362:1563)
Design-ul studiului Metoda: 5518 pacieni cu diabet zaharat tip 2 tratai cu simvastatin au fost randomizai pentru a primi terapie asociat cu fenofibrat sau placebo. Obiectivul primar a vizat apariia primului eveniment cardiovascular major. Durara: 4.7 ani
Rezultate La nivelul ntregului grup nu s-au nregistrat diferene semnificative n ceea ce priveste obiectivul primar. n cazul subgrupului de persoane cu diabet i dislipidemie aterogen, asocierea de fenofibrat la simvastatin a determinat reducerea suplimentar cu 31% a riscului cardiovascular. De asemenea, s-a nregistrat reducerea semnificativ a evenimentelor cardiovasculare majore n cazul tratamentului cu fenofibrat-simvastatina la pacienii cu dislipidemie aterogen (17,3% n grupul cu monoterapie cu simvastatin vs 12,4% n cazul tratamentului combinat). Tratamentul a 20 de pacieni cu dislipidemie aterogen pe o perioad de 5 ani reuetete s evite un eveniment cardiovascular major. Terapia precoce, intensiv, cu statine a avut o tendin favorabil n vederea reducerii obiectivelor primare (moartea de cauz cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral) (14.4% vs 16.7%, p=0.14). Nu s-a nregistrat o diferen semnificativ privind obiectivele primare la 4 luni. Dup 4 luni i pn la sfritul studiului terapia intensiv precoce a determinat o reducere semnificativ a riscului de evenimente cardiovasculare majore cu 25% (6.8% vs 9.3%).
A to Z: Aggrastat to Zocor (JAMA 2004; 292:1307)
Metoda: la 4497 pacieni cu ateroscleroz subclinic, s-a iniiat precoce terapia intensiv cu statine (simvastatin 40 mg/zi timp de o lun, urmat de 80 mg/zi) sau o abordare conservativ ntrziat (placebo timp de 4 luni, urmat de simvastatin 40 mg/ zi). Durata: 6-24 luni
426
AFCAPS/ TexCAPS: Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis prevention Study (JAMA 1998; 279: 1615)
Metoda: la 6605 brbai i femei fr istoric de boli coronariene cu valori ale colesterolului total de 180-264 mg/dL, HDLcolesterolului 45 mg/ dl (brbai), 47mg/dl (femei), s-a iniiat tratament cu lovastatin (20-40 mg/dl) sau placebo. Majoritatea subiecilor aveau valorile lipidelor crescute i doar 17% dintre ei indicaie de iniiere a terapiei medicamentoase conform criteriilor ghidurilor ATP II: colesterol n medie de 221 mg/dl, LDL-colesterol n medie de150 mg/dl, HDLcolesterol n medie de 36 mg/dl. Durata studiului: n medie 5.2 ani Metoda: 2102 pacieni cu transplant renal >6 luni, cu gref funcional, colesterol total de 155-348 mg/dl (4.0-9.0 mmol/L) au fost randomizai pentru terapie cu fluvastatin 40 mg/zi vs. placebo. Durata studiului: 5.1 ani
Incidena obiectivului primarprimul eveniment acut coronarian (infarct miocardic fatal i non-fatal, angina instabil sau moarte subit cardiac)- a fost redus cu 37% prin terapia cu lovastatin. Frecvena procedurilor de revascularizare (CABG, PTCA) a fost redus cu 33%.
ALERT: Assessment of Lescol in Renal Transplantation (Lancet 2003; 361:2024)
Fluvastatin a determinat o scdere a LDL- colesterolul cu 32% , precum i a riscului relativ de infarct miocardic fatal sau non-fatal cu 35% (p=0.005). Din punct de vedere al obiectivului primarprimul eveniment cardiac major (moartea subit cardiac, infarct miocardic nonfatal, revascularizarea coronarian) s-a nregistrat o diferen semnificativ ntre cele dou grupuri. Pravastatin nu a redus semnificativ toate cauzele de mortalitate (obiectiv primar) i de boli cardiovasculare (riscul relativ 0.91, p=0.16). S-a observat o reducere modest de 17% a colesterolului total ntre grupul tratat cu pravastatin fa de
ALLHAT-LLT: Antihypertensive and LipidLowering
Metoda: 10355 brbai i femei, cu vrsta 55 ani, cu istoric de hipertensiune stadiul 1 sau 2, asociind 1 factori de risc cardiovasculari, LDLcolesterol de 120-189
427
Treatment to Prevent Heart Attack Trial (JAMA 2002; 288:2998)
mg/dl (100-129 mg/ dl la pacienii cu boli cardiovasculare) au fost randomizai pe pravastatin 40 mg/dl sau ngrijire standard. Durata studiului: 4.8 ani Metoda: 2442 de pacieni cu boli cardiovasculare i LDL colesterol de 110-200 mg/dl au fost randomizai pe terapie hipolipemiant agresiv (atorvastatin mai mult de 80 mg pentru reducerea LDLcolesterolului <80mg/dl; n medie doza este de 40.5 mg/ zi; 45% din pacieni se aflau sub terapie cu doz de 80 mg/zi) i ngrijirea standard. Obiectivul primar: moartea de cauz cardiovascular, infarctul miocardic nonfatal, resuscitarea cardiac, revascularizarea cardiac, angina instabil ce necesit spitalizare. Durata studiului: n medie 4.5 ani Metoda: 10305 brbai i femei cu vrsta ntre 40-79 ani ce prezint hipertensiune, 3 factori de risc, colesterol total normal sau usor crescut ( 250 mg/ dl), au fost randomizai cu atorvastatin 10 mg/ zi vs placebo. Obiectivul primar: moartea de cauza cardiovascular i infarctul miocardic nonfatal.
grupul tratat standard.
ALLIANCE: Aggressive Lipid Lowering Initiation Abates New Cardiac Events (J Am Coll Cardiol 2004; 44:1772)
Terapia agresiv hipolipemiant a redus obiectivele primare cu 17% (p=0.02) i infarctul nonfatal cu 47% (p=0.0002). Nu au fost cazuri de rabdomioliz sau miopatie. LDLcolesterolul sub terapie agresiv hipolipemiant a fost de 95 mg/ dl; LDL colesterolul sub terapie standard a fost de 111 mg/dl.
ASCOT-LLA: AngloScandinavian Vardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (Lancet 2003; 361:1149)
Braul cu atorvastatin a fost ntrerupt prematur la 3.3 ani, datorit reducerii semnificative cu 36% a obiectivului primar. Beneficiul a fost aparent pe parcursul primului an. Tratamentul cu atorvastatin a redus de asemenea riscul de accident vascular cerebral fatal i nonfatal cu 27%, evenimentele totale cardiovasculare cu 21%, i evenimetele coronariene cu 29%. La 1 an tratamentul cu atorvastatin a redus cu 24% colesterolul total i cu 35% LDL-colesterolul.
428
BIP: Bezafibrate Infarction Prevention study (Circulation 2004; 109:2197)
Metoda: 3122 brbai i femei cu vrsta ntre 45-74 ani cu infarct miocardic, angin stabil cu cardiopatie ischemic au fost randomizai pe 400 mg/zi bezafibrat vs placebo. Criteriile lipidice au fost: colesterol total 180-250 mg/ dl (media de 212 mg/dl) LDL- colesterol 180mg/ dl (160 mg/dl la pacienii cu vrsta<50 de ani; n medie 148 mg/dl ), HDLcolesterol 45mg/dl (media 35 mg/dl). Durata studiului : 6.2 ani Metoda: 2838 pacieni cu diabet zaharat tip 2 cu LDL-colesterol 160 mg/ dl, fr istoric de boal cardiac i prezentnd cel puin un factor de risc (retinopatie, albuminurie, fumat, hipertensiune) au fost randomizai pe 10 mg/ zi atorvastatin vs. placebo. Durata studiului: n medie de 3.9 ani Metoda: 4159 supravieuitori ai infarctului miocardic, au fost randomizai pe 40 mg/ zi pravastatin vs placebo. Criteriile de includere au fost: colesterol <240 mg/ zi( n medie 209 mg/zi) i LDLcolesterol ntre 115-174 mg/ dl (n medie 139 mg/dl). Durata studiului: n medie 5 ani
Nu exist diferen ntre cele dou grupuri din punct de vedere a infarctului miocardic nonfatal i fatal, a morii subite de cauz cardiovascular. Analiza post-hoc a unui subgrup de pacieni cu TG 200 mg/dl a pus n eviden o reducere semnificativ cu 39.5% a obiectivelor primare.
CARDS: Collaborative Atrovastatin Diabetes Study (Lancet 2004; 364:685)
Atorvastatina a redus semnificativ riscul primului eveniment vascular major (evenimente coronariene acute, revascularizare coronarian, atac ischemic) cu 37% (5.8% vs 9.0%, p=0.001). Au fost reduse toate cauzele de mortalitate cu 27% (semnificaie de grani). Nu au fost nregistrate recii adverse n grupul cu atorvastatin.
CARE: Cholesterol and Recurrent Events (N Engl J Med 1996; 335:1001)
Pravastatin a redus moartea de cauz coronarian i infarctul miocardic (obiectivul primar) cu 24%, bypassul coronarian cu 26%, angioplastia coronarian cu 23% i accidentele cerebrale ischemice cu 31%.
429
CDP: Coronary Drug Project (JAMA 1975; 231:360, J Am Coll Cardiol 1986; 8:1245; Am J Cardiol 2005; 95:254)
Metoda: Au fost nrolai 8341 de brbai cu presupus infarct miocardic. Medicamentele folosite au fost estrogeni, dextrotiroxin, clofibrat i niacin. Tratamentul cu estrogenii i dextrotiroxin, a fost ntrerupt datorit efectelor adverse. Niacinul a fost folosit la 1119 pacieni, clofibratul la 1103, i placebo la 2789 pacieni. Durata studiului: 5 ani Metoda: 2033 brbai cu un prim infarct miocardic au fost randomizai s primeasc sau nu sfaturi privind 3 elemente din diet: grsimi, pete gras i fibre. Durata studiului: 2 ani Metoda: 9795 brbai i femei, cu vrsta ntre 50-75 ani cu diabet zaharat tip 2 (au fost inclui 2131 de pacieni cu boal cardiovascular), colesterol total de 115250mg/dl, colesterol total / HDL-colesterol 4, i TG ntre 90-445 mg/dl care nu au urmat tratament cu statine, au fost randomizai s primeasc fenofibrat microionizat 200 mg/ zi vs placebo. Durata studiului: 5 ani
La 5 ani, nu a fost o diferen semnificativ ntre mortalitatea de orice cauz i riscul combinat de infarct miocardic nonfatal i moarte cardiac , ntre grupul tratat placebo i grupul tratat cu niacin sau clofibrat. Dup 15 ani (la 9 ani de la terminarea trialului) mortalitatea de orice cauz a fost semnificativ redus cu 11% n grupul cu niacin. Beneficiul a fost evident din punct de vedere al statusului glicemic.
DART: Diet and Reinfarction Trial (LANCET 1989; 2:757)
Toate cauzele de mortalitate au fost reduse cu 29 % la brbaii ce au fost sftuii s consume pete gras cel puin de dou ori pe sptmn; nu a fost diferen semnificativ asupra mortalitii n alte modificri ale dietei. n ceea ce privete obiectivul primar de evenimente coronariene (moarte de cauz cardiovascular i infarct miocardic nonfatal) au fost diferene nesemnificative ntre cele dou grupuri (HR=0.89, 95% CI 0.75-1.05; p=0.16). Infarctul miocardic nonfatal a fost redus cu 24% (p=0.01) i evenimentele cardiovasculare au fost reduse cu 11% (p=0.035) prin tratament cu fenofibrat.
FIELD: Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (Lancet 2005; 366:1849)
430
GISSI: Gruppo Italiano per loStudio della Sopravvivenza nellInfarto Miocardico (Lancet 1999; 354:447) Helsinki Heart Study (N Engl J Med 1987; 317:1237, Circulation 1992; 85:37)
Metoda: 11.324 brbai i femei cu infarct miocardic au fost randomizai pe ulei de pete 1 mg/zi , vitamina E 300 mg/zi sau ambele vs placebo. LDL-colesterolul mediu a fost de 138 mg/dl. Durata studiului: 3.5 ani Metoda: 4081 brbai fr boli cardiovasculare, cu vrsta ntre 40-55 ani, cu hipercolesterolemie (nonHDL-colesterol 200mg/ dl) au fost randomizai pe gemfibrozil 1200 mg/zi vs placebo. n medie LDLcolesterolul a fost de 189 mg/dl. Durata studiului: 5 ani Metoda: 20536 femei i brbai cu boal coronarian, boal arterial ocluziv, boal cerebrovascular sau diabet i colesterolul total >135mg/dl au fost randomizai pe simvastatin 40mg/zi sau placebo, respectiv pe antioxidani (600 mg vitamina E, 250 mg vitamina C, sau 20 mg beta-caroten) sau placebo. n medie colesterolul total a fost de 228 mg/dl, LDLcolesterolul de 131 mg/dl, HDL-colesterolul de 41mg/ dl. Au fost inclui 3424 pacieni cu LDL-colesterol <100mg/dl. Durata studiului: 5 ani
Administrarea de Omacor sau combinat a redus toate cauzele de mortalitate cu 20%, morile subite cu 45% i moartea de cauz cardiovascular cu 30%. Vitamina E nu a avut beneficii asupra obiectivelor primare.
Evenimentele cardiace (infarct miocardic fatal, non fatal i moartea cardiac; obiective primare) au fost reduse cu 34% n grupul tratat cu gemfibrozil. Nu au existat diferene semnificative n ceea ce privete mortalitatea de orice cauz ntre cele dou grupuri. Analiza post hoc a indicat un beneficiu semnificativ n subgrupurile cu TG >204 mg/dl i LDL/HDL>5. Simvastatin a redus mortalitatea general cu 12% i mortalitatea de cauz cardiovascular cu 18%. Simvastatin a redus, de asemenea , infarctul miocardic cu 38%, accidentul vascular cerebral cu 25%, procedurile de revascularizare cu 24%. Simvastatin a redus riscul primului eveniment vascular major cu 22% la 5936 de diabetici. La 2912 pacieni cu diabet dar fr boal arterial a redus rata de evenimente cu 33% vs placebo. La subgrupul de 2426 de pacieni cu diabet i nivelele iniiale de LDL cholesterol <116 mg/zi, reducerea a fost de 27%. Simvastatinul a fost bine tolerat i nu s-au observat efecte adverse. Nici un beneficiu nu s-a observat la vitaminele antioxidante.
HPS: Heart Protection Study (Lancet 2002; 360:7; Lancet 2002; 360:23; Lancet 2003; 361:2005; Lancet 2004; 363:757)
431
JUPITER: Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein (N Engl J Med 2008; 359:2195; Lancet 2009;373:1175)
Metoda: 17.802 de persoane aparent sntoase, cu valori ale LDL colesterolului sub 130 mg/dl i valori crescute (peste 2 mg/dl) ale hsCRP au fost randomizai pentru a primi rosuvastatin 20 mg sau placebo. Este primul studiu prospectiv amplu, care a examinat rolul terapiei cu statine la indivizi cu niveluri micinormale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular crescut, identificat prin creterea hsCRP. Obiectivul primar a fost timpul pn la prima apariie a decesului CV, IM non-fatal, accidentului vascular cerebral nonfatal, anginei instabile sau revascularizrii arteriale. Durata studiului: oprit nainte de finalizare (dup 1.9 ani) datorit beneficiilor semnificative ale terapiei cu rosuvastatin Metoda: 9014 brbai i femei cu colesterol ntre 155-271 mg/dl i istoric de infarct miocardic, angin instabil, au fost nrolai pentru a fi randomizai pe pravastatin 40 mg/zi i placebo. n medie LDLcolesterolul a fost de 150 mg/dl. Durata studiului: 6 ani
Tratamentul cu rosuvastatin a determinat reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore, cu 20% a mortalitii totale i cu 37% a hsCRP, comparativ cu placebo. Rezultatele din JUPITER subliniaz importana tratamentului cu rosuvastatin pentru pacienii cu risc crescut de boal cardiovascular.
LIPID: Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (N Engl J Med 1998; 339:1349; N. Engl J Med 2000: 343: 317; Lancet 2002; 359:1379; Diabetes Care 2003: 26:2713)
n grupul tratat cu pravastatin bolile cardiovasculare (obiectivul primar) au fost reduse cu 24%, moartea de cauz cardiovascular ori infarctul miocardic nonfatal cu 24%, nevoia de revascularizarea coronarian cu 20%, accidentul vascular cerebral cu 19% iar mortalitatea de orice cauz cu 22%. Beneficiile s-au dovedit substaniale la 8 ani. Pravastatina a redus de asemenea riscul pentru boli cardiovasculare la pacienii cu diabet, dar nu a redus incidena diabetului.
432
LIPS: Lescol Intervention Prevention Study (JAMA 2002; 287:3215)
Metoda: 1677 pacieni cu colesterol total de 135270 mg/dl i TG<400 mg/ zi au fost randomizai pe fluvastatin 80 mg/zi ori placebo dup o intervenie percutan subcutan. Rezultatele primare: reducerea evenimentelor coronariene adverse (boal coronarian, infarct miocardic, procedeele de revascularizare. Durata studiului: 3.9 ani Metoda: 3806 brbai cu vrsta ntre 35-59 ani, fr patologie cardiac cu colesterol total 265 mg/dl (n medie de 292 mg/dl) i LDL190 mg/ dl (n medie 216 mg/dl) au fost tratai cu diet i randomizai pe colestiramin 24 mg/zi sau placebo. Durata studiului: 7.4 ani Metoda: 3086 brbai la 24-96 ore post infarct miocardic au fost randomizai pe 80 mg/dl atorvastatin vs placebo. n medie LDL-colesterolul a fost de 124 mg/dl,TG de 184 mg/dl, HDL-colesterol de 46 mg/dl. Obiectivul primar: mortalitate, infarct miocardic acut, stop cardiac cu resuscitare, ischemie simptomatic recurent. Durata studiului: 16 sptmni.
Fluvastatin a redus rata evenimentelor cu 22% (21.4% vs 26.7%, p=0.01). Riscul a fost redus cu 47% la 202 din pacieni cu diabet i cu 34% la 614 pacieni cu boal coronarian
LRC-CPPT: Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (JAMA 1984; 251:351, JAMA 1984; 251:365) MIRACL: Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (JAMA 2001; 285:1711; Circulation 2002; 106:1690)
Colestiramina a redus riscul de moarte subit cardiac i infarct miocardic nonfatal cu 19% i LDLcolesterolul a fost redus cu 12%, comparativ cu placebo. O analiz separat a pacienilor tratai cu colestiramin a evideniat c o scdere cu 11% a LDL colesterolului a fost asociat cu o reducere cu 19% a riscului de apariie a unor boli cardiovasculare. Atorvastatina reduce obiectivele primare cu 16% (14.8% vs 17.4%, p=0.048) care se datoreaz n mare msur reducerii cu 26% a ischemiei simptomatice recurente.(6.2% vs 8.4%, p=0.02). Atorvastatin a redus riscul de accident vascular cerebral cu 51% (0.8% vs 1.6%, p=0.04).
433
PROSPER: Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at risk (Lancet 2002; 360:1623)
Metoda: 5804 brbai i femei cu vrsta ntre 70-82 ani cu boli vasculare i factori de risc cardiovasculari au fost randomizai pe pravastatin vs placebo. Colesterolul total a fost ntre 155348 mg/dl. Obiectivele primare sunt: moarte de cauz coronarian, infarct miocardic nonfatal, accident vascular fatal i non-fatal.. Durata studiului: n medie 3.2 ani Metoda: 4162 pacieni spitalizai pentru un sindrom coronarian acut au fost randomizai pe terapie intensiv hipolipemiant cu 80 mg/ dl atorvastatin vs terapia standard hipolipemiant cu pravastatin 40 mg/ zi. Obiectivul primar: mortalitate, infarct miocardic,angin instabil ce necesit spitalizare, revascularizare dup 30 de zile i accident vascular cerebral. Durata studiului: ~ 2 ani Metoda: 4444 brbai i femei cu boal cardiovascular, cu colesterol total crescut (261 mg/dl) au fost randomizai pe simvastatin (n medie 27.4 mg/zi) vs. placebo.
Pravastatina a redus obiectivul primar cu 15% (14.1% vs 16.2%, p=0.014). Inciena accidentului vascular cerebral a fost similar n cele dou grupuri, dar atacurile ischemice tranzitorii au fost reduse cu 25% cu pravastatin (2.7% vs 3.5%, p=0.051)
PROVE-IT: Pravastatin or Atrovastatin Evaluation and Infection Therapy (N Engl J Med 2004; 350; 1495)
Atorvastatina a redus obiectivul primar cu 16% (22.4% vs 26.3%, p=0.005). Beneficiul a fost evident mai repede de 30 de zile i s-a meninut pe o perioad lung de timp.Valoarea medie a LDLcolesterolului cu atorvastatin a fost 62 mg/dl (o scdere cu 41% fa de valoarea iniial) vs. 95 mg/dl cu pravastatin (10% fa de valoarea iniial (p=0.001)).
4S: Scandinavian Simvastatin Survival Study (Lancet 1994; 344:1383; Diabetes Care 1997; 20:614;
Simvastatina a redus mortalitatea cu 30%, cu 42% mortalitatea cardiovascular, evenimentele majore cardiac i by-pass cu 3040%. Beneficiile au fost aceleai la subgrupurile de pacieni cu diabet, cu glicemie bazal modificat, hipo-HDL-emie plus hiper-TG-
434
Tabelul 36.1. continuare Arch Intern Med LDL-colesterol a fost n medie de 188 mg/dl. 1999; 159:2661 Durata studiului: 5.4 ani Lancet 2004; 364:771)
emie , precum i la cei cu sindrom metabolic. Beneficiile au persistat n jur de 10 ani, fr a fi incriminat ca factor de risc pentru cancer. Atorvastatina a redus obiectivul primar cu 16% (p=0.03) n ciuda unor mici creteri a numrului de accidente vasculare hemoragice. Atorvastatina a redus de asemenea evenimentele coronariene majore cu 35% (p=0.003). n medie LDLcolesterolul a fost de 73 mg/ dl (atorvastatin) vs. 128 mg/dl (placebo).
SPARCL: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (N Engl J Med 2006; 355:549-59)
Metoda: 4731 pacieni cu atac ischemic tranzitor i accident vascular cerebral n ultimele 1-6 luni, cu LDLcolesterolul de 100-190 mg/ dl i fr istoric de boal cardiovascular au fost randomizai pe tratament cu atorvastatin 80 mg/zi vs. placebo. Obiectivul primar: primul accident vascular fatal i nonfatal. Durata studiului: 4.9 ani Metoda: 555 brbai i femei cu vrsta < 70 ani cu un prim infarct miocardic, au fost randomizai pe tratament cu clofibrat 2 mg/ zi plus acid nicotinic 3 mg/ zi vs placebo. Durata studiului: 5 ani
Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study (Acta Med Scand 1988; 223:405)
Terapia combinat a redus mortalitatea de orice cauz cu 26% i mortalitatea de cauz cardiovascular cu 36%. Beneficiile majore au fost observate n special la pacienii la care TG s-au redus cu 30% (mortalitatea de cauza cardiovascular a fost redus cu 60%). Beneficii asupra mortalitii de orice cauz au fost observate la TG >133 mg/dl. Atorvastatina a redus cu 22% obiectivul primar, primul eveniment major cardiovascular. Nivelul LDLcolesterolului la sfritul studiului a fost de 77 mg/dl cu atorvastatin de 80 mg/zi i 101 mg/dl cu atorvastatin de 10 mg/zi. La majoritatea pacienilor tratai cu atorvastatin de 80 mg/zi s-a observat o persistent cretere a enzimelor hepatice.(1.2 vs 0.2 la pacienii randomizai cu atorvastatin de 10 mg). Prevalena
TNT: Treating to New Targets (N Engl J Med 2005; 352:1425)
Metoda: 10 001 brbai i femei cu istoric de boal cardiovascular i LDLcolesterol < 130 mg/dl au fost randomizai pe tratament cu atorvastatin 10 mg/zi vs 80 mg/zi. Durata studiului: n medie 4.9 ani
435
evenimentelor adverse au fost de 8.1% vs. 5.8%, iar rata de discontinuitate a terapiei a fost de 7.2% la terapia cu atorvastatin de 80 mg vs 5.3% la cei tratai cu atorvastatin de 10 mg. Metoda: 2531 brbai cu istoric de boal cardiovascular, HDLcolesterol 40 mg/zi (n medie 32 mg/zi ), LDLcolesterol 140 mg/dl (n medie 111 mg/dl) i TG 300mg/dl (n medie 160 mg/dl) au fost randomizai cu tratament cu gemfibrozil cu eliberare lent 1200 mg/ zi vs placebo . Durata studiului: n medie 5.1 ani Metoda: 6595 brbai fr infarct miocardic, cu vrsta ntre 45-64 ani cu colesterolul total 252 mg/dl (n medie 272 mg/ dl) au fost randomizai pe tratament cu 40 mg pravastatin vs. placebo. n medie LDL-colesterolul a fost de 192 mg/dl. Durata studiului: 4.9 ani n prima parte a studiului iar pacienii au fost urmrii 13-15 ani Infarctul miocardic i decesul de cauz cardiac (obiectivul primar) a fost redus cu 22% la pacienii ce au primit tratament cu gemfibrozil. Obiectivul combinat de deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic nonfatal i accident vascular cerebral a fost redus cu 24%. Beneficiul tratamentului cu gemfibrozil a fost explicat prin creterea HDL-colesterolului. O analiz separat, a evideniat o reducere cu 33% a riscului de accident vascular cerebral, la cei tratai cu gemfibrozil. Pravastatina a redus decesele datorate bolilor cardiovasculare i infarctului miocardic nonfatal (obiectiv primar) cu 31%, mortalitatea de orice cauz cu 22% (p=0.051), riscul de a dezvolta diabet cu 30%. n urmtori 10 ani, dup terminarea studiului, 38% din grupul tratat cu pravastatin i 35% din grupul tratat placebo au primit tratament cu statin. Obiectivul primar a fost redus cu 18% (p=0.02) la cei randomizai de la nceput cu tratament cu pravastatin i cu 27% (p=0.001) pentru grupul care a fost iniial randomizat placebo.
VA-HIT: Veterans Affairs HDL Intervention Trial (N Engl J Med 1999; 341:410; JAMA 2001; 285:1585; Circulation 2001; 103:2828) WOSCOPS: West of Scotland Coronary Prevention Study (N Engl J Med 1995; 331:1301; Circulation 2001; 103:357; N Engl J Med 2007; 357:1477)
436
Tabelul 36.2. Trialuri care au demonstrat beneficiile controlului lipidic asupra parametrilor angiografici
Trial
Design-ul studiului Metoda: 919 brbai i femei cu vrsta cuprins ntre 40-79 ani, cu ateroscleroz carotidian precoce (diagnosticat prin msurarea raportului intimmedie), cu valori ale LDLcolesterolului n medie de 156 mg/dl au urmat tratament cu lovastatin 20-40 mg/zi vs. placebo. inta terapeutic a fost reducerea LDL-colesterolului la valori cuprinse ntre 90-110 mg/ dl. Ultrasonografia s-a efectuat la includerea n studiu i dup trei ani. Metoda: 143 militari n retragere, cu HDLcolesterol sczut i patologie cardiovascular au fost randomizai s primeasc tripl terapie cu gemfobrozil, niacin i colestiramina sau placebo. Durata studiului: 30 de luni Metoda: 161 pacieni care au ndeplinit criteriile ATPII pentru iniierea tratamentului cu statin au fost randomizai s primeasc atorvastatin 80 mg/ zi sau pravastatin 40 mg/zi i au fost evaluai cu ultrasonografie carotidian la iniierea tratamentului i respectiv la un an. Durata studiului: 1 an Metoda: 167 pacienii cu boal cardiovascular i HDLcolesterol < 45 mg/dl tratai cu statine, au primit, asociat statinelor niacin sau placebo.
Rezultate n cazul pacienilor tratai cu lovastatin, s-a nregistrat regresia aterosclerozei carotidiene, obiectivat prin reducerea raportului intimmedie, pe 12 segmente ale arterei carotidiene: -0.009 mm/an vs. +0.006 mm/an (progresie) cu placebo.
ACAPS: Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (Circulation 1994; 90:1679)
AFREGS: Armed Forces Regression Study (Ann Intern Med 2005; 142:95)
S-a observat o reducere a stenozei coronariene focale cu 0.8% la pacienii care au primit medicaie i creterea gradului de stenoz cu 1.4% n cazul celor care au primit placebo. La pacienii tratai cu atorvastatin s-a observat reducerea raportului intim/ medie la un an (-0.038 mm) vs. creterea cu 0.026 mm n cazul pacienilor tratai cu pravastatin.
ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (Circulation 2002; 106:2055)
ARBITER 2 (Circulation 2004; 110:3512)
Dup 12 luni de terapie, s-a nregistrat o cretere semnificativ statistic a grosimii intim-medie n grupul tratat cu statin i
437
Obiectivul primar: evaluarea efectului niacinei comparativ cu placebo asupra grosimii intimmedie. Durata studiului: 1 an Metoda: 325 de pacieni cu hipercolesterolemie familial au fost randomizai pe terapie cu atorvastatin 80 mg/zi sau simvastatin 40 mg/zi. Durata studiului: 2 ani
placebo (0.044+/-0.100mm; p<0.001). n cazul pacienilor tratai cu statine i niacin creterea nu a atins semnificaia statistic
(0.014+/-0.104 mm; p=0.23).
ASAP: Atrovastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression (Lancet 2001; 357:577)
Atorvastatina a determinat regresia aterosclerozei (obiectivat prin reducerea grosimii intim-medie cu 0.031 mm) dup 2 ani de terapie. n grupul tratat cu simvastatin s-a nregistrat o cretere a grosimii intimmedie cu +0.036 mm. Rosuvastatin 40 mg produce reducerea semnificativ a volumului plcilor de aterom. Regresia a aprut la 4 din 5 pacieni i n aproape toate subgrupurile evaluate, incluznd brbai i femei, pacieni vrstnici sau mai tineri i n cele mai multe subgrupuri definite prin nivelurile lipidelor. Regresia aterosclerozei s-a asociat cu o reducere substanial a LDL-C (-53%) i cu o cretere semnificativ a HDL-C (+15%). Reducerea cu 36% a incidenei evenimentelor cardiovasculare n grupul tratat cu atorvastatin 80 mg/zi, rezultat similar celui din grupul tratat prin angioplastie.
ASTEROID: A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden (JAMA 2006; 295:1556)
Metoda: 507 pacieni cu cardiopatie ischemic tratai cu rosuvastatin 40 mg/zi. Obiectivul primar: efectul rosuvastatinei asupra leziunilor aterosclerotice coronariene, evaluate prin ecografie intravascular. Durata studiului: 2 ani
AVERT: Atrovastatin Versus Revascularization Treatments (N Engl J Med 1999; 341:70)
Metoda: 341 pacieni cu boal coronarian documentat, cu afectare uni sau bivascular, fracie de ejecie 40% i valori ale LDL colesterolului 115 mg/dl, au fost randomizai pe terapie cu atorvastatin n doze mari (80 mg/zi) plus terapie standard sau PTCA + tratament
438
hipolipemiant standard. Obiectivul primar: apariia evenimentelor cardiovasculare. Durata studiului: 18 luni Metoda: 331 brbai i femei cu stenoz coronarian documentat prin coronarografie i valori ale colesterolul total de 220-300 mg/dl au fost randomizai pe tratament cu lovastatin 40-80 mg/zi (titrat pentru a reduce LDL-colesterolul 130mg/dl) sau placebo. Obiectivul primar: evaluarea efectului lovastatinei asupra aterosclerozei coronariene (cuantificat prin coronarografie). Durata studiului: 2 ani Metoda: 418 brbai i femei cu diabet zaharat tip 2 i cu cel puin o leziune coronarian au fost primit fie fenofibrat 200 mg/zi, fie placebo pe o perioad de cel puin 3 ani. Obiective: evaluarea efectelor corectrii anomaliilor lipidice asupra aterosclerozei coronariene la pacieni cu diabet zaharat tip 2. Durata studiului: 3 ani Lovastatina ncetinete ateroscleroza coronarian i mpiedic dezvoltarea de noi leziuni aterosclerotice.
CCAIT: Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (Circulation 1994; 89:959)
DAIS: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (Lancet 2001; 357:905)
Profilul lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, LDLcolesterol i trigliceride) a fost semnificativ mai favorabil la grupul cu fenofibrat vs placebo. La pacienii tratai cu fenofibrat s-a constatat o progresie mai redus a diametrului stenozei i a diametrului minim al lumenului. Trialul nu a avut ca obiectiv evenimentele clinice, dar acestea au fost mai reduse la grupul cu fenofibrat (38 vs 50 la grupul placebo). Asocierea ezetimib la statine a determinat reducerea suplimentar a LDL-colesterolulului cu 26%, comparativ cu tratamentul cu statine n monoterapie. Asocierea
EASE: Ezetimibe Add-on to Statin for Effectivness (Mayo Clin Proc 2005; 80:587)
Metoda: 3030 pacieni tratai cu statine au fost randomizai pe tratament cu ezetimib 10 mg/ zi sau placebo, cu continuarea tratamentului cu statin. Obiective: eficiena i sigurana tratamentului cu ezetimibe
439
asociat terapiei cu statine, n cazul pacienilor cu niveluri crescute ale LDL colesterolului. Durata studiului: 6 sptmni
a crescut semnificativ numrul pacienilor care au atins valorile int pentru LDL-colesterolului, definite conform recomandrilor ATP III (71% vs. 21% cu placebo). Combinaia terapeutic a fost sigur i bine tolerat. S-a observat o progresie a aterosclerozei carotidiene n ambele grupuri, fr a se nregistra o diferen semnificativ statistic ntre grupul tratat cu simvastatin i ezetimib i grupul tratat doar cu simvastatin (0.0111 mm i 0.0058 mm, respectiv; p=0.29), n ciuda reducerii cu 16.% a LDLcolesterolului la cei cu terapie combinat. Progresia leziunilor (modificarea procentual a diametrului stenozelor pe 9 leziuni proximale) a fost de 2.1% n grupul care a primit terapie standard plus placebo, -0.9% la cei tratai cu niacin + colestipol i de -0.7% n grupul tratat cu lovastatin + colestipol. Tratamentul intensiv s-a asociat cu reducerea riscului relativ de evenimente coronariene cu 73% (IC 95%: 0.10-0.77), comparativ cu grupul tratat convenional.
ENHANCE: Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhaces Aterosclerosis Regression (N Engl J Med 2008; 358:1431)
Metoda: 720 pacieni cu hipercolesterolemie familial au fost randomizai s primeasc 80 mg simvastatin n asociere fie cu ezetimib 10mg, fie cu placebo, i au fost evaluai cu ultrasonografie carotidian B-mode la iniierea tratamentului i dup 24 luni. Obiectivul primar: evaluarea modificrilor raportulului intimmedie. Durata studiului: 2 ani Metoda: 120 brbai cu boal coronarian, apoB 125 mg/ dL i istoric familial de boli cardiovasculare , au fost randomizai pe: lovastatin 2x20 mg/zi plus colestipol 3x10 mg/ zi; niacin 4x1g/zi i colestipol 3x10 mg/zi; sau terapie standard plus placebo (sau colestipol dac valorile LDL erau crescute). Obiectiv: evaluarea efectului terapiei hipolipemiante intensive asupra aterosclerozei coronariene, evaluat prin coronarografie. Durata studiului: 2.5 ani.
FATS: Familial Atherosclerosis Treatment Study (N Engl JMed 1990; 323:1289)
440
METEOR: Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin (JAMA 2007; 297:1344)
Metoda: 984 brbai i femei, cu risc cardiovascular sczut, nuveluri crescute ale LDL colesterolului (120-160 mg/ dl), fr simptome de boli cardiovasculare aterosclerotice, dar cu valori ale grosimii intimmedie 1.2 i <3.5 mm au fost randomizai pe rosuvastatin 40 mg/zi sau placebo. Obiectivul primar: evaluarea efectului terapiei cu rosuvastatin 40 mg/zi asupra aterosclerozei subclinice, identificat prin grosimea intim-medie, n cazul pacienilor cu risc cardiovascular redus. Durata studiului: 2 ani Metoda: 35 de pacieni cu niveluri ale LDL colesterolului cuprinse ntre 100-250 mg/dl i 16-79% stenoz carotidian sau o plac de aterom cu nucleul lipidic sau necrotic, au fost randomizai pe rosuvastatin 5 mg/zi sau rosuvastatin 40/80 mg/zi. Obiectivul primar: compararea modificrilor de volum ale peretelui carotidian, dup terapia cu rosuvastatin n doze mici (5 mg/zi) sau rosuvastatin 40/80 mg/zi. Evaluarea s-a fcut prin rezonan magnetic nuclera. Durata studiului: 2 ani
Terapia cu rosuvastatin a determinat reducerea grosimii intim-medie cu 0.0014 mm/an. n cazul pacienilor care au primit placebo s-a nregistrat o progresie a aterosclerozei, obiectivat prin creterea grosimii intim-medie cu 0.0131mm/an.
ORION : Outcome of Rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation (Eur Heart J 2005; 26[suppl]:626
Terapia cu rosuvastatin (indiferent de doz) nu s-a asociat cu modificarea semnificativ volumului peretelui carotidian (p=0.3 vs. baseline pentru ambele grupe de tratament). Pacienii cu leziune necrotic central bogat n lipide, la debut, au prezentat o reducere cu 41 % a coninutului n lipide a zonei centrale necrotice (au prezentat o stabilizare a plcii ateromatoase).
441
REVERSAL : Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (JAMA 2004; 291:1132)
Metoda: 502 pacieni cu boal coronarian, cu indicaie de angiografie i cu stenoz coronarian 20% din lumen diagnosticat angiografic, au fost randomizai pe tratament cu atorvastatin 80 mg/zi sau pravastatin 40 mg/zi. Obiectivul primar: modificarea procentual a volumului plcii de aterom. Durata studiului: 18 luni
La pacienii tratai cu pravastatin s-a observat o cretere procentual de 2.7% a volumului plcii de aterom, n timp ce la cei tratai cu atorvastatin s-a nregistrat o reducere procentual de 0.4% (p0.98 comparativ cu volumul iniial). Aceast reducere nseamn de fapt lipsa progresiei aterosclerozei.
442
Persoana cu dislipidemie n viaa real: aspecte economico-organizatorice
37. PERSOANA CU DISLIPIDEMIE N VIAA REAL: ASPECTE ECONOMICOORGANIZATORICE

Analiza datelor din practica medical demonstreaz existena unui imens decalaj ntre recomandrile ghidurilor terapeutice referitoare la depistarea i controlul dislipidemiilor i aplicarea acestor recomandri Aproximativ jumtate din pacienii cu indicaie pentru statinoterapie sunt candidai pentru terapia antihiperlipidemiant combinat, n lipsa creia obiectivele terapeutice lipidice nu pot fi obinute Patru cauze majore explic implementarea sczut a ghidurilor n practica medical : aderena sczut a pacientului la tratament; eficiena agenilor antihiperlipidemiani; aspectele cost-beneficiu i calitatea actului medical n pofida eficienei crescute a celor mai recent aprute medicamente antihiperlipidemiante, ele nu sunt utilizate suficient de frecvent, o barier important fiind costul O continu implementare a ghidurilor internaionale de management al dislipidemiilor i de prevenie cardiovascular, la toate nivelele asistenei medicale este obligatorie pentru ameliorarea discrepanelor intolerabile care exist actualmente ntre recomandri i viaa real.
Cuprins
37.1. Introducere 37.2. Evidene din viaa real 37.3. Strategii pentru ameliorarea controlului lipidic 37.4. Concluzii 37.1. INTRODUCERE Dei bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de morbiditate i mortalitate n rile dezvoltate, iar dislipidemia este cel mai important factor de risc pentru apariia acestor boli, analiza datelor din practica medical demonstreaz existena unui imens decalaj ntre recomandrile ghidurilor terapeutice referitoare la depistarea i controlul dislipidemiilor i aplicarea acestor recomandri. 443
37.2. EVIDENE DIN VIAA REAL Mai multe studii observaionale, retrospective i-au propus s evalueze modul n care recomandrile pentru screening-ul i managementul dislipidemiilor se aplic n practica medical curent. Vom reda n continuare cteva din cele mai relevante aspecte referitoare la aceast problem. Studiile EUROASPIRE, desfurate sub patronajul Societii Europene de Cardiologie au evaluat prevalena i tratamentul factorilor de risc cardiovascular, printre care i dislipidemia, la pacienii cu boal coronarian din mai multe ri europene. EUROASPIRE I [1] s-a desfurat ntre anii 1995-1996, EUROASPIRE II [2] ntre anii 1999-2001, iar EUROSPIRE III ntre 2006-2007 [3], fiind incluse 9, 15, respectiv 22 ri europene (n EUROPASPIRE III a participat i Romnia). Au fost analizate datele din fiele de spitalizare i de urmrire pe o perioad de 6 luni a peste 8.000 de pacieni cu boal coronarian. Analiza celor trei studii a demonstrat c procentul pacienilor cu valori ale colesterolului total peste 175 mg/dl s-a redus semnificativ de la 945% n EUROASPIRE I la 767% n II, i la 462% n III (p<00001) [4]. De asemenea proporia de pacieni care primeau medicaie antihiperlipidemiant a fost de 7 ori mai mai mare n ultimul studiu, comparati cu primul. Cu toate acestea, 42.7% din pacienii cu risc cardiovascular foarte crescut, inclui n EUROAPIRE III nu au atins obiectivele recomandate pentru colesterolul total, iar dozele de statine nu au fost titrate corespunztor [4]. Un alt studiu observaional de mare amploare, REALITY (Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy) a inclus cca 58.000 de pacieni din evidena medicilor de familie din 10 ri europene [5]. Studiul a demonstrat c mai puin de 30% dintre pacienii cu boal coronarian documentat aveau atins obiectivul pentru colesterolul total i c doar n 20% din cazurile urmrite doza de statin a fost titrat cnd s-a constatat neatingerea obiectivului. O analiz a bazei de date Get With The Guidelines, publicat n 2009, a evaluat valorile lipidice anterioare spitalizrii pentru sindroame coronariene acute n cazul a 231.986 pacieni [6]. Valorile profilului lipidic au fost documentate doar n 59% din cazuri. Dintre pacienii cu istoric de boal coronarian, doar 49.6% aveau valori ale LDL sub 100 mg/dl i doar 17.6% sub 70 mg/dl. Concentraia HDL colesterolului a fost sub 40 mg/dl la 54.6% dintre pacieni. Anterior spitalizrii, doar 21.1% primeau medicaie antihiperlipidemiant. 444
Rezultate la fel de dezamgitoare provin dintr-o alt analiz a unei baze de date naionale din Statele Unite, care a demonstrat c din peste 10.000 de pacienii diagnosticai cu boal aterosclerotic, 62% nu aveau msurat LDL colesterolul i nici nu primeau tratament antihiperlipidemiant [7]. Dintre pacienii la care a fost evaluat concentraia LDL colesterolului, 53% prezentau valori peste 100 mg/dl. Pe de alt parte, un studiu care a analizat datele a 5.158 persoane la care s-a iniiat terapia cu statine i care au fost urmrite ulterior la 6, 9 i 15 luni, a demonstrat c dei n acest interval procentul celor ce aveau valori ale LDL colesterolului peste obiective s-a redus de la 77% la 22%, ceilali parametrii lipidici nu au nregistrat modificri la fel de favorabile [8]. Astfel, valori crescute ale trigliceridelor s-au nregistrat n 34% din cazuri iniial i n 20% din cazuri dup iniierea terapiei, iar valorile HDL colesterolului au rmas practic nemodificate pe parcursul urmririi. n plus, un procent semnificativ din pacienii cu risc foarte crescut nu au obinut nici obiectivele pentru LDL colesterol. Aceste rezultate sunt un indicator al neutilizrii terapiei antihiperlipidemiante combinate, doar 3% dintre pacieni primind fibrai n asociere cu statina. Cadrul 37.1. Toate aceste date indic faptul c exist nc o mare discrepan ntre practica medical i recomandrile din ghiduri, inclusiv n cazul persoanelor cu risc cardiovascular crescut i foarte crescut. n ceea ce privete cauzele care determin apariia acestor decalaje, o analiz recent a datelor din NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) 1999-2006, a demonstrat c pacienii care aveau indicaie pentru statinoterapie, dar nu o urmau, sunt n general persoane n vrst, brbai, cu nivel educaional i status socioeconomic sczut [9]. Dintre cei care urmeaz tratament cu statine, brbaii i cei cu venituri mici prezint cea mai crescut rat de eec n atingerea obiectivelor terapeutice. De asemenea, titrarea ineficient i insuficient a dozelor de statine i neutilizarea terapiei antihipelipidemiante combinate (asociere de fibrat, ezetimibe sau niacin la statinoterapie) reprezint un factor estenial pentru neatingerea obiectivelor controlului lipidic [8]. 445
Cadrul 37.2. Aproximativ jumtate din pacienii cu indicaie pentru statinoterapie sunt candidai pentru terapia antihiperlipidemiant combinat [8], n lipsa creia obiectivele terapeutice lipidice nu pot fi obinute. 37.3. STRATEGII PENTRU AMELIORAREA CONTROLULUI LIPIDIC O analiz a datelor care indic discrepanele majore dintre ghiduri i viaa real a persoanelor cu dislipidemie sugereaz c exist patru cauze majore ce explic implementarea sczut a ghidurilor n practica medical : aderena sczut a pacientului la tratament; eficiena agenilor antihiperlipidemiani; aspectele cost-beneficiu i calitatea actului medical [10]. 37.3.1. Aderena sczut a pacientului la tratament Fiind vorba de terapie i monitorizare pe termen lung, adesea pentru toat viaa, cooperarea persoanei cu dislipidemie este esenial pentru realizarea unei bune ngrijiri i pentru obinerea i meninerea obiectivelor terapeutice. Cele mai frecvente cauze ale aderenei sczute la tratamentul antihiperlipidemiant sunt [10]: Polimedicaia, innd cont de faptul c pacientul cu dislipidemie prezint n marea majoritate a cazurilor complicaii i comorbiditi care la rndul necesit terapie cronic. Teama de reacii adverse, n condiiile n care frecvent medicul omite s precizeze la iniierea terapiei antihiperlipidemiante c frecvena cazurilor de miopatie sau de afectare hepatic este extrem de redus, n special n condiiile monoterapiei. Costul medicaiei, care este relativ crescut, n special pentru cele mai eficiente statine: rosuvastatina i atorvastatina. Necontientizarea importanei dislipidemiei ca factor major de risc cardiovascular, n special prin prisma faptului c cel mai adesea boala este asimptomatic.
446
Cadrul 37.3. O educaie terapeutic eficient, efectuat att la iniierea terapiei, ct i cu ocazia monitorizrilor curente, poate ameliora semnificativ aderena pacientului la tratamentul antihiperlipidemiant. n acest sens, formarea unei echipe profesionale bine instruite care s cuprind medicul de familie, medicul specialist, dar i asistente educatoare, este esenial. 37.3.2. Eficiena agenilor antihiperlipidemiani Eficiena agenilor antihiperlipidemiani, i n special a statinelor, a crescut semnificativ n ultimii ani. Astfel, tratamentul cu 10 mg de atorvastatin determin atingerea obiectivelor pentru LDL colesterol la 70% din pacieni n prevenia primar [11], iar administrarea a 20 sau 40 mg de rosuvastatin, cea mai potent statin disponibil n acest moment, crete procentul acestor pacieni la 89% [12]. n plus, utilizarea terapiei antihiperlipidemiante combinate determin creterea semnificativ a calitii managementului dislipidemiilor, n special la pacienii cu risc cardiovascular crescut, oferind posibilitatea obinerii obiectivelor pentru mai muli factori de risc lipidici. 37.3.3. Aspectele de cost-beneficiu n pofida eficienei crescute a celor mai recent aprute medicamente antihiperlipidemiante, ele nu sunt utilizate suficient de frecvent, o barier important fiind costul i lipsa de cooperare a sistemelor de sntate public pentru a asigura plata compensatorie pentru aceste medicamente. Acest aspect poate explica n multe cazuri imposibilitatea atingerii obiectivelor, chiar dac medicul este bine informat i pacientul este aderent la tratament. Dei statinele generice, cum este simvastatina, au un cost mult mai redus, potena lor de scdere a LDL colesterolului este mult mai redus (detalii n capitolul 33), motiv pentru care este de preferat utilizarea rosuvastatinei sau atorvastatinei, chiar dac au un cost mai crescut [13]. n acelai context se nscrie i utilizarea Lipanthyl Supra 160, fenofibratul supra-biodisponibil, comparativ cu fenofibratul micronizat (Lipanthyl 200 sau Lipofib). 37.3.4. Calitatea actului medical Una din cele mai importante bariere ale obinerii controlului lipidic 447
este reprezentat de calitatea ngrijirii persoanei cu dislipidemie. O continu implementare a ghidurilor internaionale de management al dislipidemiilor i de prevenie cardiovascular, la toate nivelele asistenei medicale este obligatorie pentru ameliorarea discrepanelor intolerabile care exist actualmente ntre recomandri i viaa real. Trialul HOLEM a demonstrat n acest sens c readucerea sistematic n atenia medicilor a ghidurilor de tratament amelioreaz semnificativ recomandrile primite de pacieni la externare [14]. n plus, colaborarea n echip multidisciplinar este esenial pentru evaluarea comprehensiv a persoanei cu dislipidemie (detalii n capitolul 31), n scopul diagnosticrii tuturor complicaiilor i condiiilor asociate, i a evalurii corecte a riscului cardiovascular global pe baza cruia se vor face recomandrile terapeutice. Un model conceptual al tuturor factorilor implicai n managementul dislipidemiilor este redat n figura 37.1.
Figura 37.1. Modelul conceptual al factorilor implicai n managementul dislipidemiilor (modificat dup [15])
Sistemul de sntate public Organizarea reelei de Caracteristicile medicului: Sex, vrst, stil de Caracteristicile pacientului: Sex, vrst, grad de
Percepia medicului despre: Beneficii vs bariere n
Percepia pacientului despre: Beneficii vs bariere n
Atitudinea medicului
Atitudinea pacientului
Eficiena screening -ului i managementului dislipidemiilor
448
37.4. CONCLUZII Romnia este cunoscut prin rata nalt a mortalitii cardiovasculare prin boli aterosclerotice n care dislipidemiile sunt un factor de risc major. Prin controlul dislipidemiilor s-a demonstrat c evenimentele produse de ateroscleroz pot fi semnificativ reduse, cu toate acestea n practic abordarea lor este deficitar. n literatur s-a pus ntrebarea: Ne putem permite s prevenim bolile cardiovasculare prin managementul dislipidemiilor?. Rspunsul ar putea fi: Oare ne putem permite s nu facem acest lucru? [16]. Referine:
1. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. Eur Heart J. 1997;18:1569-82. 2. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J. 2001;22:554-72. 3. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al for the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from twenty two European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009;16:121-37. 4. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries Lancet. 2009;373:929-40 5. Van Ganse E, Laforest L, Alemao E et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Curr Med Res Opin. 2005;21:1389-99. 6. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC et al. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. Am Heart J. 2009;157:111-7. 7. Davidson MH, Gandhi SK, Ohsfeldt RL, Fox KM. Hypercholesterolemia treatment patterns and low-density lipoprotein cholesterol monitoring in patients with a diagnosis of atherosclerosis in clinical practice. Am J Med. 2009;122(suppl 1):S51-9. 8. Nichols GA, Ambegaonkar BM, Sazonov V, Brown JB. Frequency of obtaining national
449
cholesterol education program adult treatment panel III goals for all major serum lipoproteins after initiation of lipid altering therapy. Am J Cardiol. 2009;105:1689-94. 9. Franks P, Tancredi D, Winters P, Fiscella K. Cholesterol treatment with statins: Who is left out and who makes it to goal? BMC Health Services Research. 2010;10:68. 10. Leibovitz E, Bitzur R, Harats D, Gavish D. Beyond guidelines: achieving the optimum in LDL cholesterol control. Curr Opin Lipidol. 2005;16:635-39. 11. Leibovitz E, Harats D, Gavish D. Efficacy of atorvastatin in treating high risk patients to reach low density lipoprotein-cholesterol goals: the Treat to Target (TTT-Israel) Study. Isr Med Assoc J. 2002;4:407-10. 12. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. 2003;92:152-60. 13. Ara R, Pandor A, Stevens J et al. Early high-dose lipid-lowering therapy to avoid cardiac events: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2009;13:1-74. 14. Adair R, Callies L, Lageson J et al. Posting guidelines: a practical and effective way to promote appropriate hypertension treatment. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2005;31:227-32. 15. Kim C, Hofer TP, Kerr EA. Review of evidence and explanations for suboptimal screening and treatment of dyslipidemia in women. A conceptual model. J Gen Intern Med. 2003;18:854-63. 16. N Hancu. Abordarea in practica a dislipidemiilor: necesitati, posibilitati, bariere. In: Dabelea D, editor. Actualitati in lipidologie. Timisoara: Editura Mirton; 1999.
450
PARTEA A CINCEA SINDROMUL METABOLIC

Sindromul metabolic este o construcie clinic util n medicina profilactic, cu
referire la bolile metabolice, cardiovasculare, oncologie, hepatologie. Exist numeroase controverse n jurul sindromului metabolic, motiv pentru care capitolele urmtoare (38-43) se vor baza pe consensurile organizaiilor tiinifice internaionale, i nu pe opiniile individuale, chiar dac ele aparin unor personaliti. Atitudinea noastr se explic prin necesitatea descrierii utilitii practice a sindromului metabolic n termeni de identificare, evaluare i intervenie.
Cuprins
38. Nozologia i importana sindromului metabolic 39. Epidemiologia sindromului metabolic 40. Etiopatogeneza sindromului metabolic 41. Riscurile sindromului metabolic i asociaii morbide 42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare practic: screening, diagnostic, evaluare i predicie 43. Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice
451
Nozologia i importana sindromului metabolic
38. NOZOLOGIA I IMPORTANA SINDROMULUI METABOLIC

Nicolae Hncu Exist numeroase definiii ale sindromului metabolic; cea mai recent este
definiia consensual rezultat din opiniile celor mai importante organizaii tiinifice internaionale. Este vorba de concepte clinice prin care se recunoate asocierea factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare i metabolice: disglicemia, hipertensiunea arterial, hipertrigliceridemia, scderea HDL colesterolului, obezitatea n special cea abdominal (definit prin valorile circumferinei abdominale). Consensul stabilete i criteriile de evaluare ale factorilor de risc. Diagnosticul de sindrom metabolic se stabilete prin prezena oricror trei din cinci factori. Sindromul metabolic nu este o entitate clinic i nici risc absolut. Importana sa este att clinic, ct i populaional; fiind o problem de sntate public, sindromul metabolic devine un obiectiv major pentru medicina modern.
Cuprins
38.1. Nozologie 38.2. Istoric 38.3. Sindromul metabolic o problem de sntate public 38.1. NOZOLOGIE Definiia consensual Sindromul metabolic reprezint un important concept clinic cu multiple definiii. Cel mai recent consens a fost publicat n octombrie 2009, reprezentnd punctul de vedere al International Diabetes Federation (IDF), National Heart, Lung, Blood Institute (NHLBI), American Heart Association (AHA), World Heart Federation, International Atherosclerosis Society i International Association for the Study of Obesity (IASO). Acest consens stabilete urmtoarea definiie a sindromului metabolic [1]: 452
Cadrul 38.1. Sindromul metabolic este un complex de factori de risc pentru bolile cardiovasculare i diabet. Aceti factori intercorelai sunt: Disglicemia Creterea tensiunii arteriale Niveluri crescute ale trigliceridelor Scderea colesterolului HDL Obezitatea (n particular cea abdominal) La complexul descris se adaug starea protrombotic i starea proinflamatorie. Este posibil ca insulinorezistena s reprezinte elementul patogenetic comun, dei nc exist numeroase controverse legate de acest subiect [1]. Consensul admite existena unor contradicii referitoare la sensul terminologiei utilizate. Pentru aceasta vom preciza ce este i ce nu este sindromul metabolic. Conform denumirii asocierea clinic este un sindrom i nu o entitate, dar care are o cert semnificaie clinic. Sindromul, ca noiune, este definit ca o asociere simpl a unor factori, care are loc frecvent, dar fr o cauz precizat; sindromul metabolic ndeplinete aceste criterii. Sindromul metabolic nu este un indicator de risc absolut deoarece nu conine numeroi factori care determin riscul absolut: vrsta, sexul, fumatul, colesterolul LDL, istoria familial. Consensul stabilete i criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic, ceea ce presupune stabilirea punctelor limit (cut-off points) ale fiecrui parametru (tabel 38.1.1).
453
Tabel 38.1. Criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic [1]
Parametru Obezitatea abdominal* Valori specifice fiecrei populaii ri Hipertrigliceridemie (sau tratament hipolipemiant) 150 mgdl (1.7 mmol/l) Hipo HDLmie (sau tratament farmacologic) < 40 mg/dl (1.0 mmol/l) la brbai < 50 mg/dl (1.3 mmol/l) la femei Hipertensiunea arterial (sau tratament hipotensor) TA sistolic 130 i/ sau TA diastolic 85 mmHg Hiperglicemie bazal (sau tratament hipoglicemiant) 100 mgdl
*Se recomand utilizarea criteriilor IDF pentru populaiile non-europene i fie criteriile IDF, fie
criteriile AHA/ NHLBI pentru populaiile de origine european. terapia cea mai frecvent utilizat n cazul hipertrigliceridemiei i a hipo HDLmiei sunt fibraii i acidul nicotinic. Dac un pacient ia una dintre aceste terapii, se poate presupune c are valori crescute ale trigliceridelor i valori reduse ale colesterolului HDL. Dozele mari de acizi grai -3 sunt ntlnite n cazul hipertrigliceridemiilor. Majoritatea pacienilor cu diabet zaharat tip 2 vor ndeplini criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic.
Cadrul 38.2. O important precizare este aceea c pentru diagnostic sunt necesare trei criterii din cinci, fr ca prezena obezitii abdominale s mai fie obligatorie. n completarea tabelului 38.1. redm criteriile care permit etichetarea obezitii abdominale (tabel 38.2.).
454
Tabel 38.2. Recomandrile privind valorile circumferinei abdominale pentru etichetarea obezitii abdominale la brbai i femeile din diverse populaii (modificat dup [1]) Valorile recomandate ale circumferinei abdominale pentru etichetarea obezitii abdominale Brbai De origine european Caucazieni IDF OMS 94 cm 94 cm (risc crescut) 102 cm (risc foarte crescut) 102 cm 102 cm 90 cm 90 cm 94 cm 94 cm 90 cm Femei 80 cm 80 cm (risc crescut) 88 cm (risc foarte crescut) 88 cm 88 cm 80 cm 80 cm 80 cm 80 cm 80 cm
Populaia
Organizaia
Statele Unite Europeni Asia (inclusiv japonezi) Asia Orientul mijlociu, mediteraneeni Africa subsaharian America Central i de Sud
AHA/NHLBI (ATP III)* European Cardiovascular Societies IDF OMS IDF IDF IDF
*Recent, ghidul AHA/NHLBI a recunoscut creterea riscului cardiovascular i a riscului de diabet la valori ale circumferinei abdominale 94 cm la brbai i 80 cm la femei i recomand aceste valori ca limite opionale n cazul persoanelor sau populaiilor cu insulinorezisten. IDF - Federaia Internaional de Diabet; OMS - Organizaia Mondial a Sntii; AHA American Heart Association; NHLBI - National Heart, Lung, and Blood Institute; ATP Adult Treatment Panel
Sunt necesare cteva precizri referitoare la aceste recomandri [1]: Consensul recunoate prezena sindromului metabolic la persoanele cu diabet zaharat i la cei care au deja boli cardiovasculare. Exist o justificare patogenetic a acestei atitudini. Criteriile de diagnostic ale obezitii abdominale, prin msurarea circumferinei abdominale, trebuie aplicate n funcie de grupul etnic nativ. Exist ns multe persoane care au o etnie mixt, ceea ce impune pe viitor luarea unei decizii pragmatice corespunztoare sindromului. Ritmul cercetrilor n domeniul sindromului metabolic este crescut, recomandndu-se reevaluri periodice ale conceptului. Ca atare, grupul implicat n elaborarea actualului consens recunoate caracterul su 455
temporar considernd criteriile de diagnostic interimare. Un alt grup de lucru, sub egida NHBIH i OMS, lucreaz n prezent la redefinirea conceptual a sindromului metabolic. Pn la elaborarea sa, definiia i criteriile consensuale prezentate ar trebui preluate n practic. Alte definiii Vom reda n continuare alte definiii ale sindromului metabolic, care au fost propuse n ultimii ani. Ele aparin: 1. grupului de experi OMS, 2. experilor NCEP-ATP III, 3. grupului european pentru studiul insulinorezistenei (EGIR), 4. Colegiului American de Endocrinologie i 5. Federaiei Internaionale de Diabet. Cele cinci propuneri recunosc c sindromul metabolic este caracterizat prin prezena la aceeai persoan a unui grup de factori de risc, ntre care insulinorezistena este considerat de cele mai multe ori, dar nu ntotdeauna, ca un element patogenetic important. Aceast constelaie factorial s-a dovedit a avea un efect multiplicativ asupra riscului de apariie a bolilor cardiovasculare, diabetului zaharat i a unor forme de cancer. Sindromului metabolic i se descriu i alte asocieri morbide, care i cresc importana clinic, epidemiologic i socio-economic. Definiia OMS [2-4] n anul 1999 grupul de experi ai OMS propune o definiie de lucru bazat pe prezena la aceeai persoan a insulinorezistenei i a altor factori de risc. Insulinorezistena se identific printr-un element din urmtoarele: Diabet zaharat tip 2 Glicemie bazal modificat Scderea toleranei la glucoz Scderea captrii glucozei sub nivelul quartilei inferioare din populaia general investigat n condiii de hiperinsulinism euglicemic. La insulinorezisten se adaug dou din urmtoarele elemente: Creterea tensiunii arteriale 140/ 90 mmHg i sau medicaie antihipertensiv Creterea trigliceridelor plasmatice( 1.7 mmol/l, 150 mg/dl) i/sau scderea colesterolului HDL (< 0.9 mmol/l, <35 mg/dl la brbai; < 456
1.0 mmol/l, < 39 mg/dl la femei) Obezitate central (raportul abdomino-fesier > 0.90 la brbai i > 0.85 la femei) i/sau IMC > 30 kg/m2 Microalbuminuria (rata excreiei albuminei n urin 20 g/min sau raportul albumin/ creatinin 20 mg/l) Au fost descrise i alte componenete ale sindromului metabolic: hiperuricemia, tulburri de coagulare, creterea PAI-1, dar ele nu sunt necesare pentru recunoaterea lui. Definiia NCEP-ATP III Aceast definiie a fost propus n anul 2001 [5], apoi reiterat n anul 2005, cnd a fost discutat mpreun cu experii AHA [6]. Ea se refer la prezena la aceeai persoan a unei constelaii de 6 componente corelate cu bolile cardiovasculare. Acestea sunt: obezitatea abdominal, dislipidemia aterogen, creterea tensiunii arteriale, insulinorezistena (cu sau fr intoleran la glucoz), starea proinflamatorie i starea protrombotic. Obezitatea abdominal este definit prin circumferina abdominal. Dislipidemia aterogen se manifest n special prin creterea trigliceridelor i scderea colesterolului HDL. Se adaug alte anomalii lipoproteice cum sunt: creterea lipoproteinelor remnant, a apoproteinei B, a LDL colesterolului i a particulelor de HDL mici, toate fiind considerate ca avnd aciune aterogen independent. Creterea tensiunii arteriale care, fiind puternic asociat cu obezitatea i insulinorezistena, este considerat un factor de risc metabolic. Insulinorezistena este prezent la majoritatea persoanelor cu sindrom metabolic, ceea ce a justificat utilizarea de ctre unii autori a termenului de sindrom de insulinorezisten. Faptul c mecanismul intim prin care aceasta este implicat n riscul cardiovascular, ct i absena ei la o parte din persoanele care cumulau elementele sindromului metabolic, au determinat experii s nu opteze pentru o atare denumire. Se subliniaz asocierea frecvent a insulinorezistenei cu intolerana la glucoz. Starea proinflamatorie, recunoscut prin creterea proteinei C-reactive (engl=CRP), este prezent n mod obinuit la persoanele cu sindrom metabolic. Explicaia rezid n excesul de esut adipos, care este o surs cunoscut de citokine i CRP. 457
Starea protrombotic, caracterizat n special prin creterea PAI-1 i a fibrinogenului plasmatic, este asociat sindromului metabolic ca rspuns la nivelurile mari de citokine. Experii NCEP-ATP III precizeaz c, n afara bolilor cardiovasculare i a diabetului zaharat, persoanele cu sindrom metabolic sunt susceptibile i pentru apariia altor condiii sau boli, cum sunt: sindromul ovarului polichistic, steatoza hepatic, litiaza biliar colesterolotic, astmul bronic, tulburrile de somn i anumite forme de cancer (mamar i de prostat). Definiia experilor EGIR [4, 7] Grupul European de Studiu a Insulinorezistenei (engl= EGIR), a definit sindromul metabolic n anul 1999, prin existena hiperinsulinismului bazal (25% peste nivelul superior al valorilor n populaia nediabetic), la care se adaug dou sau mai multe dintre urmtoarele: Glicemia plasmatic bazal 110mg/dl ( 6.1mmol/L) Tensiunea arterial 140/90 mmHg i/ sau hipertensiune aflat sub tratament Dislipidemia caracterizat prin: trigliceride plasmatice 180mg/dL (2.0 mmol/L) i/ sau colesterolului HDL < 40mg/dl (< 1.0mmol/L) Obezitatea central, definit prin circumferina abdominal 94 cm la brbai i 80 cm la femei Definiia Colegiului American de Endocrinologie [4] Aceast definiie se refer de fapt la sindromul insulinorezistenei, caracterizat prin patru factori: creterea trigliceridelor, scderea HDL colesterolului, hipertensiune arterial i scderea toleranei la glucoz [8]. n mod surprinztor din definiie lipsete obezitatea. Ghidul IDF [9, 10] Lansat n 2005, ghidul IDF consider sindromul metabolic ca o grupare de anomalii metabolice asociate cu creterea riscului cardiovascular i de diabet. Elementul central al definiiei este obezitatea abdominal, la care se adaug prediabetul sau diabetul zaharat, hipertrigliceridemia, scderea HDL colesterolului i hipertensiunea arterial [9]. Definiia este completat de ali parametri adiionali, utili n special n cercetare (tabelul 38.1.3.) 458
Tabelul 38.3. Criterii metabolice adiionale (modificat dup [9])
Distribuia anormal a obezitii Distribuia general a adipozitii Distribuia central a obezitii Markerii esutului adipos: leptina, adiponectina Dislipidemia aterogen (n plus fa de creterea trigliceridelor i reducerea HDL colesterolului) ApoB (sau non HDL colesterol) LDL colesterol particule mici Disglicemia TTGO Insulinorezistena ( n plus fa de hiperglicemia bazal) Insulinemia/ proinsulinemia bazal HOMA-IR Insulinorezisten conform Bergman Minimal Model Creterea acizilor grai liberi ( bazal i n timpul TTGO) Anomalii vasculare ( n plus fa de hipertensiunea arterial) Evaluarea disfunciei endoteliale Microalbuminuria Starea proinflamatorie Creterea proteinei C reactive (high sensitivity) Creterea citokinelor inflamatorii (TNFa, IL-6) Scderea nivelului plasmatic de adiponectin Starea protrombotic Factori fibrinolitici (PAI-1 etc) Factori de coagulare (fibrinogen etc) Factori hormonali Axul hipotalamo-adrenal
ApoB - apoproteina B; TTGO test de toleran la glucoz; HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance; TNFa - factorul de necroz tumorala; IL-6 Interleukina-6; PAI-1 - Inhibitorul activatorului plasminogenului-1
Definiiile, dar i criteriile de diagnostic au suscitat multe comentarii n literatur, prilejuind n ultimii ani o etalonare a talentelor literare n gsirea unor titluri. Iat cteva exemple: The myth of the metabolic syndrome (E. Gale 2005) The metabolic syndrome: perhaps an etiologic mystery but far from a myth (Paul Z. Zimmet, George Alberti 2005) The metabolic syndrome: requiescat in pace (G. Reaven 2005) 459
The metabolic syndrome still lives (S.M. Grundy 2005) The metabolic syndrome: one step forward, two steps back (S.H. Kim 2004) Syndrome or no syndrome (G.A. Nichols 2006) Metabolic syndrome: to be or not to be (J.B. Marks 2006) Rarer than a blue moon: the use of a diagnostic code for the metabolic syndrome in the U.S. (E. Ford 2005) The metabolic syndrome: a second class predictor (M. Stern 2006) The metabolic syndrome: first class ticket for prevention (P. Zimmet 2006) The metabolic syndrome (emperor) wears no clothes (R. Kahn 2006) Metabolic syndrome: collapsing under its own weight (D. Preiss, N. Sattar 2009) Will we now play harmonious melodies or will the cacophony start again? (S.M. Saadikot 2009) Un comentariu critic asupra sindromului metabolic a fost publicat n anul 2005 expunnd opinia comun ADA i EASD [11] care contest entitatea i valoarea clinic a sindromului metabolic. O reconciliere conceptual extrem de util este publicat de S.M. Grundy [12, 13] n scopul stabilirii liantului ntre cardiologi i diabetologi. Acelai autor domin o mas rotund ale crei concluzii anunau parc consensul armonizat din 2009 [14]. Spre acelai obiectiv se ndreapt i ali autori [10, 15, 16]. ncercarea de armonizare a sindromului metabolic a fost urmat aproape imediat de publicarea raportului OMS, care recunoate valoarea educaional a conceptului, dar nu i pe cea clinic. n acest sens se precizeaz c nu este necesar o revizuire a definiiei, ci mai multe cercetri pentru elucidarea mecanismelor de producere [17]. 38.2. ISTORIC Se pare c asocierea ntre hipertensiune, hiperglicemie i hiperuricemie a fost descris pentru prima dat de Kylin n 1923 [3]. Ulterior, n 1950, J.Vague dezvolt conceptul asocierii obezitii androide cu hipertensiunea, ateroscleroza i diabetul zaharat tip 2 [3]. Prima relatare asupra asocierii dintre obezitate, diabet i dislipidemie aparine lui Crepaldi, Avogaro i 460
col. din anul 1967 [3]. Cu aproximativ 15 ani nainte, Moga i col. descriu asocierea dintre hipertensiune, ateroscleroz, diabet i obezitate, cunoscut prin acronimul HADO [18]. Din pcate nu avem atestri scrise n reviste internaionale asupra acestui concept romnesc, dar din relatrile profesorilor R. Vlaicu i M. Cucuianu, colaboratori importani ai lui Moga, rezult c prima comunicare n acest sens a fost fcut n anul 1952, la Congresul European de Cardiologie de la Roma. Nu dispunem nici mcar de volumul de rezumate de atunci. Oricum, n anii 1967-1970, termenul de HADO era cunoscut n Romnia i de ctre studenii mediciniti. tim c prioritile n medicin sunt atestate doar pe baza articolelor din publicaiile de larg circulaie internaional. Cel puin aa ar trebui s fie (a se vedea cazurile Paulescu i Benga). Am dorit ns s reamintim acele vremuri n care, spiritul romnesc exista, chiar la un nalt nivel, dar recunoaterea lui era mpiedicat de claustrarea impus i activitii tiinifice. Din acest motiv, n anul 1997, N. Hncu sugereaz c, prin prioritatea sa, conceptul ar merita numele de sindrom Moga [18]. Dei Haller i Singer descriu n 1977 [3] elementele definitorii ale sindromului metabolic, adevrata sa istorie ncepe n anul 1988, cnd Reaven numete sindrom X asocierea insulinorezistenei cu intolerana la glucoz sau diabet, hiperinsulinism, hipertrigliceridemie, nivele sczute de col-HDL i hipertensiune esenial [19, 20]. Reaven postuleaz c insulinorezistena este elementul patogenetic cheie n evoluia clinic a trei boli majore: diabetul zaharat tip 2, hipertensiunea arterial esenial i cardiopatia ischemic. n mod surprinztor, din descrierea iniial lipsete obezitatea abdominal [20]. Ea a fost adaugat ulterior de ctre Zimmet, alturi de hiperuricemie, inactivitatea fizic i mbtrnire, toate definind sindromul X plus [21]. Tot n acea perioad se comunicau rezultatele lui San Antonio Heart Study condus de Fronzo, Haffner i Ferraninni [22, 23] care au adus o contribuie important la conturarea sindromului insulinorezistenei, numit chiar sindrom metabolic [23]. Progrese notabile sunt i cele aduse prin Quebec Cardiovascular Study care au precizat rolul hiperinsulinismului [24], al circumferinei abdominale [25] i al particulelor LDL mici i dense [26] n determinismul riscului cardiovascular corelat cu sindromul metabolic. n Romnia, prima descriere n acest domeniu, o face Hncu n 1995, sub forma sindromului X metabolic [18, 27]. Ea definea elementele sugerate de Zimmet, la care precizarea de metabolic se fcea pentru a nu 461
fi confundat cu sindromul X propus de cardiologi care cuprindea: angina pectoral, ischemia miocardic electrocardiografic reversibil cu aspect coronarografic normal, probabil produs prin disfuncie microvascular [24]. Ulterior, capitolul de sindrom metabolic a fost introdus sistematic de ctre noi n literatura romneasc de specialitate [28-30] i n Ghidul de management al diabetului zaharat tip 2 [31]. Contribuii romneti n acest domeniu au mai adus A. Popa [32], Gabriela Roman [33]. 38.3. SINDROMUL METABOLIC O PROBLEM DE SNTATE PUBLIC Sindromul metabolic a devenit o problem de sntate public, fenomen explicat n primul rnd prin epidemia global de obezitate. El se contureaz a fi unul din cei mai agresivi factori de risc cardiovascular [6]. La aceasta se adaug riscul, deopotriv important, al asocierii cu diabetul zaharat tip 2, unele forme de cancer, precum i celelalte aspecte de comorbiditate [1]. Pe de alt parte, cercetrile epidemiologice confirm i pentru sindromul metabolic caracterul epidemic [3, 6, 9]. Este deci, un sever impact individual i un altul epidemic care, iniial, s-a crezut c vizeaz doar populaia adult. Realitatea ultimilor ani, semnaleaz ns, penetrarea epidemiei la copii i adolesceni [34], ceea ce ar explica frecvena crescut a diabetului zaharat tip 2 la aceast vrst, dar i a sindromului metabolic n diabetul zaharat tip 1 [35]. Cadrul 38.3. n concluzie, Sindromul metabolic este un concept clinic cu multe definiii. Definiia consensual (Octombrie 2009) cuprinde un grup de factori de risc pentru bolile cardiovasculare i diabetul zaharat: disglicemia, creterea TA, hipertrigliceridemia, scderea colesterolului HDL i obezitatea abdominal. Prezena oricror trei din cei cinci factori de risc permit diagnosticul. Obezitatea abdominal nu este o condiie sine qua non. Criteriile de evaluare ale factorilor de risc prezentai sunt redate n tabelul 38.1.1. Controversele referitoare la definiiile sindromului metabolic sunt fireti, dar sugerm utilizarea definiiei consensuale, cel puin temporar. 462
Referine:
1. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5. 2. World Health Organization. Definition, diagnosis and clasification of diabetes mellitus and its complications. Geneva: World Health Organization; 1999. 3. Alberti KGM, Zimmet P. Metabolic syndrome: Nomenclature, Definition, and Diagnosis. In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic Syndrome and CardiovascularDisease Epidemiology, Assessment, and Management. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 1-15. 4. Balkau B, Valensi P, Eschwge E, Slama G. A review of the metabolic syndrome. Diabetes & Metabolism 2007;33:405-13. 5. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001;285:248697. 6. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al; American Heart Association; National Heart Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005;112:2735-52. 7. Balkan B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance [EGIR]. Diabetes Med 1999;16:442-3. 8. EIinhorn D, Reaven GM, Cobin H, et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 2003:237-52. 9. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-62. 10. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415-28. 11. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M; American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28:2289-304. 12. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:399-404. 13. Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes
463
world. J Am Coll Cardiol 2006;47:1093-100. 14. Friedewald VE, Grundy S, Gotto AM, et al. The Editors Roundtable: The Metabolic Syndrome. Am J Cardiol 2007;99:382-9. 15. Cameron AJ, Zimmet PZ, Shaw JE, Alberti KGMM. The metabolic syndrome: in need of a global mission statement. Diabet Med 2009;26:306-9. 16. Balkau B, Valensi P, Eschwge E, Slama G. A review of the metabolic syndrome. Diabetes Metab 2007;33:405-13. 17. Simmons RK, Alberti KG, Gale EA, et al. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Diabetologia 2010;53:600-5. 18. Hancu N. Sindromul X metabolic. In: Hancu N, Capalneanu R, editors. Factorii de risc cardiovascular. Cluj-Napoca: Diab Man; 1995. p. 111-5. 19. Reaven GM. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment. Annu Rev Nutr 2005;25:391-406. 20. Reaven G. Role of insulin resiatance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607. 21. Zimmet PZ. Hyperinsulinemia- how innocent bystander? Diabetes Care 1993;16:56-70. 22. De Fronzo RA, Ferrannini A. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM. Obesity, Hypertension, Dyslipidemia and Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Diabetes Care 1991;14:173- 94. 23. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP. Hyperinsulinemia: a key feature of cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991;34:416-22. 24. Desprs JP, Lamarche B, Maurige P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;327:707-13. 25. Lemieux I, Despres JP. The hypertriglyceridemic waist concept: implication for evaluation and management of cardiovascular risk in type 2 diabetes. In: Hncu N, editor. Cardiovascular risk in Type 2 Diabetes Mellitus: Springer Verlag; 2003. p. 240-76. 26. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, et al. Small dense LDL particles as predictor of the risk for ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997;95:69-75. 27. Hancu N. Sindromul X metabolic. In: Gluhovschi G, editor. Progrese n medicin Helicon; 1995. p. 462-76. 28. Hancu N, Roman G. Obezitatea i dislipidemiile. In: N Hncu, editor.: InfoMed; 1998. p. 174-88. 29. Hancu N, Roman G. Sindromul X metabolic In: Hancu N, IA Vereiu, editors. Diabetul zaharat, nutriia, bolile metabolice: Ed. Naional; 1999. p. 477-91. 30. Hancu N, Nita C, Roman G. Farmacoterapia sindromului metabolic. In: Hancu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Ed. Echinox;
464
2008. p. 376-402. 31. Hncu N (coordonator). Recomandari pentru managementul clinic al pacientilor cu diabet zaharat tip 2. Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie, Boli Metabolice 2001;II(supl. 2). 32. Popa A. Aspecte clinicoepidemiologice ale sindromului X metabolic: Universitatea de Medicina si Farmacie Carol Davilla Bucuresti; 1999. 33. Roman G. Educaia terapeutica in sindromul metabolic. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2003. 34. Weiss R, Dziura J, Burgert T, et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362-74. 35. Thorn LM, Forsblom C, Fagerudd J, et al. Metabolic Syndrome in Type 1 Diabetes: Association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study). Diabetes Care 2005;28:2019-24.
465
Epidemologia sindromului metabolic
39. EPIDEMIOLOGIA SINDROMULUI METABOLIC

Nicolae Hncu
Prevalena sindromului metabolic variaz foarte mult, n funcie de criteriile de diagnostic, de regiunea geografic i de caracteristicile clinico-biologice ale loturilor studiate. Datele publicate de IDF pe baza unor studii epidemiologice de mare amploare, indic o prevalen a sindromului metabolic n populaia general, cuprins ntre 16% i 37%, n funcie de criteriile de diagnostic utilizate i de populaia n care aceste criterii sunt aplicate [1].
Primele date referitoare la epidemiologia sindromului metabolic au fost comunicate de Ford [2, 3] cu referire la populaia din US. Dup publicarea recomandrilor ATP III i IDF, numeroase studii au abordat acest aspect, utiliznd diferite criterii de diagnostic n populaii variate [4, 5]. n anul 2008, Scott Grundy demonstreaz pandemia sindromului metabolic ntr-o excelent analiz a fenomenului [6]. Redm principalele aspecte. Prevalena sindromului metabolic variaz n funcie de populaiile studiate (tabel 39.1., tabel 39.2., tabel 39.3.), dar i n raport cu criteriile utilizate pentru diagnostic, cel mai frecvent utilizate fiind ATP III [7] i IDF [8]. n Statele Unite i Canada, 25% din populaia adult ndeplinete criteriile ATP III de diagnostic a sindromului metabolic, iar dup vrsta de 60 ani prevalena crete la 40% [6]. Estimrile lui Ford [2, 3] au artat c n 1990 n SUA erau 50 milioane persoane adulte cu sindrom metabolic, cifra crescnd la aproximativ 64 milioane n anul 2000. Aceast dinamic se datoreaz creterii prevalenei obezitii de la 22.5% la 30.5% n aceeai perioad, precum i a mbtrnirii populaiei, fenomen care a produs creterea frecvenei hipertensiunii arteriale i a hiperglicemiei. Tot Ford a demonstrat diferenele etnice n prevalena sindromului metabolic, n rndul populaiei hispanice nregistrndu-se prevalena cea mai ridicat (32%). Fenomenul este explicat prin frecvena deosebit de mare a insulinorezistenei n aceast populaie, explicnd astfel i prevalena cea mai 466
crescut a diabetului zaharat tip 2 din USA. Un alt aspect etnic este legat de prevalena crescut a sindromului metabolic la populaia neagr fa de alte populaii, ceea ce se explic tot prin frecvena deosebit a insulinorezistenei [2, 3].
Tabel 39.1. Prevalena sindromului metabolic n Europa (modificat dup [6]) ara Populaia Criteriile de Prevelena SM (% din populaie) diagnostic Brbai Femei Total Brbai, femei NCEP 23.0 16.9 Frana [12] Frana [13] Brbai NCEP IDF OMS Germania Olanda
[15] [14]
29.7 38.9 35.5 23.5, 31.6 19.0, 26.0 24.1 15 29.9 22.3, 27.7 19.1 17.6, 22.6 32.0, 26.0 23.1 18 55.2 30.7, 33.6 27.0 23.9 24.5, 43.4 34.0 29.8, 47.5, 20.9 22.2 17.8, 34.1
Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei (BCV) Depresie i anxietate
NCEP, IDF NCEP, OMS NCEP NCEP, OMS NCEP NCEP NCEP, IDF NCEP NCEP, IDF NCEP NCEP, IDF, OMS NCEP, OMS NCEP, OMS NCEP NCEP
Italia Italia [17]

[16]
Italia [18] Italia

[19] [20]
Spania
Portugalia [21] Grecia [22] Croaia [23] Marea Britanie [24] Marea Britanie [25] Insulele Canare [26] Olanda [27] Finlanda [28]
20.3, 26.5
21.1 17.6 46
47
25
37
IDF - Federaia Internaional de Diabet; OMS - Organizaia Mondial a Sntii; NCEP - National Cholesterol Education Program
467
Tabel 39.2. Prevalena sindromului metabolic n Asia (modificat dup [6])
ara
Populaia
Criteriile de diagnostic
Prevelena SM (% din populaie) Brbai Femei Total 25.8, 18.3, 23.0 22.9 39.9 31.6 41.1 18.0 15.7 14.1 15.7 11.7 12.3 10.2 13.2 9.6, 7.4, 13.4 5.8, 9.5, 8.5 15.7, 25.8 55.7, 50.0, 70.0 23.9 12.8 16.8 12.8
Asia Central India [29] India [30] India

[31]
Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei
IDF, NCEP, OMS NCEP NCEP NCEP NCEP NCEP NCEP cu IMC 25 kg/m2 NCEP, IDF, OMS NCEP, NCEP modificat pentru asiatici*, IDF NCEP, IDF NCEP, IDF, OMS NCEP
Asia de Sud-Est Tailanda [32] Tailanda China [35] [36] [37]

[33] [34]
Singapore
[38]
[39]
Brbai, femei Brbai, femei DZ Tip 2 Brbai, femei cu DZ Tip 2 Brbai, femei Brbai, femei Brbai, femei
[40] Japonia [41]

[42]
NCEP Criteriile japoneze NCEP
19.0 12.1 30.2
7.0 1.7 10.3 7.8
[43]
*Circumferina abdominal 90 cm pentru btbai i 80 cm pentru femei IDF - Federaia Internaional de Diabet; OMS - Organizaia Mondial a Sntii; NCEP - National Cholesterol Education Program
468
Tabel 39.3. Prevalena sindromului metabolic n America Latin (modificat dup [6])
ara
Populaia
Criteriaile de diagnostic
Prevelena SM (% din populaie) Brbai Femei Total 26.6 13.61 Normoponderali 14% Supraponderali 21.4% 35.3 41.5 14 20.5 53 36.9 39.7 38.8 58.7
Mexic [44] Brazilia [45]
Brbai, femei Fete supraponderale i normoponderale Brbai, femei de origine hispanic Femei postmenopauz Copii i adolesceni obezi Aduli nscui n Caraibe- fr istoric de diabet Brbai, femei de origine japonez Brbai, femei de origine japonez Aduli supui pentru prima dat angiografiei Brbai, femei de origine japonez Brbai, femei de origine spaniol
NCEP, OMS 3+ factori de risc NCEP NCEP factori de risc multiplii NCEP NCEP modificat pentru asiatici* NCEP OMS
Venezuela
[46]
Ecuador [47] Republica Dominican

[48]
Insulele Virgine [49] Brazilia [50] Brazilia [51] Brazilia [52]
Brazilia [53] Brazilia [54]
NCEP modificat pentru asiatici * NCEP
49.8 29.6
43.0 22.6 26.3
*Circumferina abdominal 90 cm pentru btbai i 80 cm pentru femei OMS - Organizaia Mondial a Sntii; NCEP - National Cholesterol Education Program
469
Un aspect particular este cel al populaei nativ americane (aborigenii din Ontario), unde prevalena sindromului metabolic este de 50% datorit att insulinorezistenei, ct i a unor puternice componente genetice [6]. Evaluarea adolescenilor din USA a artat o prevalen de 4% a sindromului metabolic. Utiliznd alte criterii, la copii (< 16 ani) prevalena sindromului metabolic a fost de 15.3% la biei, fa de 23.3% la fete [9, 10]. n diabetul tip 1 frecvena sindromului metabolic variaz ntre 38% (brbai) i 40% (femei), dar crete la 60-80% n diabetul tip 2 [11]. Referine:
1. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005. 2. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9. 3. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Diabetes Care 2004;27:2444-9. 4. Wong ND. Epidemiology and Cardiovascular Disease Risk Assessment in the Metabolic Syndrome. In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic Syndrome and CardiovascularDisease Epidemiology, Assessment, and Management. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 17-40. 5. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. 6. Grundy SM. Metabolic Syndrome Pandemic. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:629-36. 7. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001;285:248697. 8. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-62. 9. Steinberger J, Daniels SR, Eckel RH, et al. Progress and Challenges in Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. A Scientific Statement From the American Heart Association; Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2009;119:628-47.
470
10. Weiss R, Dziura J, Burgert T, et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362-74. 11. Thorn LM, Forsblom C, Fagerudd J, et al. Metabolic Syndrome in Type 1 Diabetes: Association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study). Diabetes Care 2005;28:2019-24. 12. Dallongeville J, Cottel D, Ferrieres J, et al. Household income is associated with the risk of metabolic syndrome in a sex-specific manner. Diabetes Care 2005;28:409-15. 13. Bataille V, Perret B, Dallongeville J, et al. Metabolic syndrome and coronary heart disease risk in a population-based study of middle-aged men from France and Northern Ireland. A nested case-control study from the PRIME cohort. Diabetes Metab 2006;32 4759. 14. Assmann G, Guerra R, Fox G, et al. Harmonizing the definition of the metabolic syndrome: comparison of the criteria of the Adult Treatment Panel III and the International Diabetes Federation in United States American and European populations. Am J Cardiol 2007;99:5418. 15. Dekker JM, Girman C, Rhodes T, et al. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn Study. Circulation 2005;112:66673. 16. Bo S, Gentile L, Ciccone G, et al. The metabolic syndrome and high C-reactive protein: prevalence and differences by sex in a southern-European population-based cohort. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:51524. 17. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Metabolic syndrome: epidemiology and more extensive phenotypic description. Cross-sectional data from the Bruneck Study. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:12839. 18. Miccoli R, Bianchi C, Odoguardi L, et al. Prevalence of the metabolic syndrome among Italian adults according to ATP III definition. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005;15:2504. 19. Maggi S, Noale M, Gallina P, et al; ILSA Working Group. Metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease in an elderly Caucasian cohort: the Italian Longitudinal Study on Aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:50510. 20. Lorenzo C, Serrano-Rios M, Martinez-Larrad MT, et al. Geographic variations of the International Diabetes Federation and the National Cholesterol Education ProgramAdult Treatment Panel III definitions of the metabolic syndrome in nondiabetic subjects. Diabetes Care 2006;29:68591. 21. Santos AC, Barros H. Prevalence and determinants of obesity in an urban sample of Portuguese adults. Public Health 2003;117:4307. 22. Athyros VG, Ganotakis ES, Bathianaki M, et al. MetS-Greece Collaborative Group. Awareness, treatment and control of the metabolic syndrome and its components: a multicentre Greek study. Hellenic J Cardiol 2005;46:3806.
471
23. Kolcic I, Vorko-Jovic A, Salzer B, Smoljanovic M, Kern J, Vuletic S. Metabolic syndrome in a metapopulation of Croatian island isolates. Croat Med J 2006;47:58592. 24. Lawlor DA, Smith GD, Ebrahim S. Does the new International Diabetes Federation definition of the metabolic syndrome predict CHD any more strongly than older definitions? Findings from the British Womens Heart and Health Study. Diabetologia 2006;49:418. 25. Tillin T, Forouhi N, Johnston DG, McKeigue PM, Chaturvedi N, Godsland IF. Diabetologia. Metabolic syndrome and coronary heart disease in South Asians, African-Caribbeans and white Europeans: a UK population-based cross-sectional study 2005;48:64956. 26. Boronat M, Chirino R, Varillas VF, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in the island of Gran Canaria: comparison of three major diagnostic proposals. Diabet Med 2005;22:17516. 27. Gorter PM, Olijhoek JK, van der Graaf Y, Algra A, Rabelink TJ, Visseren FL. SMART Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with coronary heart disease, cerebrovascular disease, peripheral arterial disease or abdominal aortic aneurysm. Atherosclerosis 2004;173:3639. 28. Herva A, Rasanen P, Miettunen J, et al. Co-occurrence of metabolic syndrome with depression and anxiety in young adults: the Northern Finland 1966 Birth Cohort Study. Psychosom Med 2006;68:2136. 29. Deepa M, Farooq S, Datta M, Deepa R, Mohan V Prevalence of metabolic syndrome using WHO, ATPIII and IDF definitions in Asian Indians: the Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES-34). Diabetes Metab Res Rev 2007;23:12734. 30. Gupta R, Deedwania PC, Gupta A, Rastogi S, Panwar RB, Kothari K. Prevalence of metabolic syndrome in an Indian urban population. Int J Cardiol 2004;97:25761. 31. Ramachandran A, Snehalatha C, Satyavani K, Sivasankari S, Vijay V. Metabolic syndrome in urban Asian Indian adultsa population study using modified ATP III criteria. Diabetes Res Clin Pract 2003;60:199204. 32. Boonyavarakul A, Choosaeng C, Supasyndh O, Panichkul S. Prevalence of the metabolic syndrome, and its association factors between percentage body fat and body mass index in rural Thai population aged 35 years and older. J Med Assoc Thai 2005;88:S121S30. 33. Lohsoonthorn V, Dhanamun B, Williams MA. Prevalence of metabolic syndrome and its relationship to white blood cell count in a population of Thai men and women receiving routine health examinations. Am J Hypertens 2006;19:33945. 34. Heng D, Ma S, Lee JJ, et al. Modification of the NCEP ATP III definitions of the metabolic syndrome for use in Asians identifies individuals at risk of ischemic heart disease. Atherosclerosis 2006;186:36773.
472
35. Li ZY, Xu GB, Xia TA. Prevalence rate of metabolic syndrome and dyslipidemia in a large professional population in Beijing. Atherosclerosis 2006;184:18892. 36. Ko GT, Cockram CS, Chow CC, et al. High prevalence of metabolic syndrome in Hong Kong Chinesecomparison of three diagnostic criteria. Diabetes Res Clin Pract 2005;69:1608. 37. Feng Y, Hong X, Li Z, et al. Prevalence of metabolic syndrome and its relation to body composition in a Chinese rural population. Obesity (Silver Spring) 2006;14:208998. 38. Lao XQ, Thomas GN, Jiang CQ, et al. Association of the metabolic syndrome with vascular disease in an older Chinese population: Guangzhou Biobank Cohort Study. J Endocrinol Invest 2006;29:98996. 39. Lu B, Yang Y, Song X, et al. An evaluation of the International Diabetes Federation definition of metabolic syndrome in Chinese patients older than 30 years and diagnosed with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006;55:108896. 40. Fan JG, Zhu J, Li XJ, et al. Fatty liver and the metabolic syndrome among Shanghai adults. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:182532. 41. Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E, Hashimoto H, Nagai R, Yamakado M. Hypertension is the most common component of metabolic syndrome and the greatest contributor to carotid arteriosclerosis in apparently healthy Japanese individuals. Hypertens Res 2005;28:2734. 42. Arai H, Yamamoto A, Matsuzawa Y, et al. Prevalence of metabolic syndrome in the general Japanese population in 2000. Atheroscler Thromb 2006;13:2028. 43. Tanaka H, Shimabukuro T, Shimabukuro M. High prevalence of metabolic syndrome among men in Okinawa. J Atheroscler Thromb 2005;12:2848. 44. Aguilar-Salinas CA, Rojas R, Gomez-Perez FJ, Mehta R, Franco A, Olaiz G, Rull JA. The metabolic syndrome: a concept hard to define. Arch Med Res 2005;36:22331. 45. Alvarez MM, Vieira AC, Moura AS, da Veiga GV. Insulin resistance in Brazilian adolescent girls: association with overweight and metabolic disorders. Diabetes Res Clin Pract 2006;74:1838. 46. Florez H, Silva E, Fernandez V, et al. Prevalence and risk factors associated with the metabolic syndrome and dyslipidemia in White, Black, Amerindian and Mixed Hispanics in Zulia State, Venezuela. Diabetes Res Clin Pract 2005;69:6377. 47. Hidalgo LA, Chedraui PA, Morocho N, Alvarado M, Chavez D, Huc A. The metabolic syndrome among postmenopausal women in Ecuador. Gynecol Endocrinol 2006;22:44754. 48. Sherry N, Hassoun A, Oberfield SE, et al. Clinical and metabolic characteristics of an obese, Dominican, pediatric population. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:106371. 49. Tull ES, Thurland A, LaPorte RE. Metabolic syndrome among Caribbean-born persons
473
living in the U.S. Virgin Islands. Rev Panam Salud Publica 2005;186:41826. 50. Hashimoto SM, Gimeno SG, Matsumura L, Franco LJ, Miranda WL, Ferreira SR. Japanese Brazilian Diabetes Study Group. Autoimmunity does not contribute to the highly prevalent glucose metabolism disturbances in a Japanese Brazilian population. Ethn Dis 2007;17:7883. 51. Damiao R, Castro TG, Cardoso MA, Gimeno SG, Ferreira SR. Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Dietary intakes associated with metabolic syndrome in a cohort of Japanese ancestry. Br J Nutr 2006;96:5328. 52. Lanz JR, Pereira AC, Martinez E, Krieger JE. Metabolic syndrome and coronary artery disease: is there a gender specific effect? Int J Cardiol 2006;107:31721. 53. Freire RD, Cardoso MA, Gimeno SG, Ferreira SR. Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Dietary fat is associated with metabolic syndrome in Japanese Brazilians. Diabetes Care 2005;28:177985. 54. Pousada JM, Britto MM, Cruz T, et al. The metabolic syndrome in Spanish migrants to Brazil: unexpected results. Diabetes Res Clin Pract 2006;72: 7580.
474
Etiopatogeneza sindromului metabolic
40. ETIOPATOGENEZA SINDROMULUI METABOLIC

Cornelia Bala, Cristina Ni
Cauzele sindromului metabolic sunt complexe, implicnd o serie de interaciuni ntre factori metabolici, genetici, hormonali i de mediu care duc n final la apariia tuturor factorilor de risc ce caracterizeaz sindromul metabolic. Factorii genetici i ambientul obezogen conduc la apariia obezitii abdominale, care este asociat cu insulinorezisten i hiperinsulinism compensator, acestea fiind considerate de muli autori ca elementele centrale n patogeneza sindromului metabolic. Mecanismele intermediare care conduc la cumulul de factori de risc ce sunt inclui n definiia sindromului metabolic (disglicemie, dislipidemie aterogen, hipertensiune arterial) sunt: Disfuncia endotelial Status proinflamator i protrombotic Disfuncia PPAR g Disfuncia sistemului endocanabinoid Stres oxidativ Activarea sistemului imunologic Activarea sistemului nervos simpatic. Mecanismele prin care obezitatea abdominal i insulinorezistena conduc la apariia disglicemiei, dislipidemiei i hipertensiunii arteriale sunt complexe i interdependente. Acestea acioneaz continuu pe parcursul evoluiei patogenetice a sindromului metabolic, fiind implicate ulterior n apariia consecinelor sindromului metabolic- boala cardiovascular aterotrombotic i diabetul zaharat tip 2.
Cuprins
40.1. Introducere 40.2. Factorii genetici 40.3. Factorii ambientali. Ali factori de risc 40.4. Obezitatea abdominal i insulinorezistena 40.5. Mecanismele intermediare n patogeneza sindromului metabolic 40.6. Concluzii 475
40.1. INTRODUCERE Cauzele sindromului metabolic sunt complexe, implicnd o serie de interaciuni ntre factori metabolici, genetici, hormonali i de mediu care duc n final la apariia tuturor factorilor de risc ce caracterizeaz sindromul metabolic. Factorii genetici i ambientul obezogen conduc la apariia obezitii abdominale, care este asociat cu insulinorezisten i hiperinsulinism compensator, acestea fiind considerate de muli autori ca elementele centrale n patogeneza sindromului metabolic. Mecanismele intermediare care conduc la cumulul de factori de risc ce sunt inclui n definiia sindromului metabolic (disglicemie, dislipidemie aterogen, hipertensiune arterial) sunt [1-5]: Disfuncia endotelial Status proinflamator i protrombotic Disfuncia PPAR g Disfuncia sistemului endocanabinoid Stres oxidativ Activarea sistemului imunologic Activarea sistemului nervos simpatic Pe de alt parte, ambientul, factorii genetici i obezitatea abdominal pot induce aceste mecanisme intermediare i prin ci directe, independente de insulinorezisten. n figura 40.1. este prezentat o schem general a etiopatogenezei sindromului metabolic, n care sunt reprezentate aceste interaciuni i mecanisme complexe.
476
Figura 40.1. Principalii factori etiologici i mecanismele patogenetice ale sindromului metabolic [dup 2]
Ambient obezogen Obezitate abdominal Gene Factori epigenetici Amprentare intrauterin
Insulinorezisten Hiperinsulinism
Disfuncia endotelial Status proinflamator i protrombotic Disfuncia PPAR Disfuncia sistemului endocanabinoid Stres oxidativ Activarea sistemului imunologic Activarea sistemului nervos simpatic
Dislipidemia
Disglicemia
Hipertensiunea arterial
Aterotromboza Evenimente cardiovasculare Diabet zaharat tip 2
40.2. FACTORII GENETICI Evidene provenite din studii prospective i de agregare familial, au demonstrat implicarea factorilor genetici n apariia sindromului metabolic i a componentelor sale. Un studiu ce a inclus peste 16.000 de persoane din Malm Preventive Project a constatat c polimorfismele genelor TCF7L2 (rs7903146), FTO (rs9939609), WFS1 (rs10010131) i IGF2BP2 (rs4402960) au prezis dezvoltarea a cel puin trei din componentele sindromului metabolic, dar nici unul din aceste polimorfisme examinate individual nu a fost asociat cu mai mult de dou din componentele sindromului metabolic (SMet). Un scor compozit a 17 polimorfisme asociate cu diabetul zaharat tip 2 a fost asociat 477
cu dezvoltarea a cel puin trei componente ale SMet. Autorii acestui studiu au concluzionat c de fapt nu exist un component genetic unificator pentru sindromul metabolic [7]. Un alt studiu genetic a inclus variantele genelor insulin-like binding protein (IGF) 1, 2 i 3 (IGF2BP1, IGF2BP2, IGF2BP3), concluzia fiind c nu sunt asociate cu fenotipurile obezitii i nici cu sindromul metabolic [8]. Un studiu pe o mare cohort de perechi de gemeni (peste 1600) a analizat contribuia factorilor genetici i a celor de mediu asupra dezvoltrii sindromului metabolic i a elementelor sale componente: circumferina abdominal (CA), tensiunea arterial sistolic i diastolic (TAS, TAD), glicemia bazal (GB), trigliceride (TG), HDL-colesterol [9]. Componenta genetic a SMet a fost estimat la 0.42, iar pentru componentele SMet a fost ntre 0,13 i 0,64, cea mai mare fiind pentru CA, urmat de TG, TAS, TAD, HDL-colesterol i GB. Nivelul HDL-colesterolului a fost influenat de factori de mediu comuni, iar celelalte cinci elemente de ctre factori de mediu unici. Concluzia este c defectele genetice pot doar s creeze un cadru de susceptibilitate metabolic, apariia bolii fiind ns determinat de aciunea factorilor ambientali. 40.3. FACTORII AMBIENTALI. ALI FACTORI DE RISC Factorii ambientali se refer n cazul sindromului metabolic i al DZ tip 2 n special la stilul de via nesntos. Astfel, exist studii care au demonstrat c sedentarismul are o putere predictiv pentru apariia sindromului metabolic egal cu cea a factorilor de risc tradiionali i c exerciiul fizic exercit un rol protector asupra riscului de mortalitate la persoanele cu sindrom metabolic [10, 11]. Alimentaia nesntoas, hipercaloric, ce caracterizeaz societatea modern, s-a dovedit a fi profund implicat n patogeneza sindromului metabolic i a DZ tip 2. Efectele nocive se manifest nc din perioada de dezvoltare intrauterin, cnd nutriia incorect a gravidei poate produce alterarea expresiei unor gene, modificri n diferenierea tisular i dezechilibre homeostatice [12-13]. Toate aceste procese pot determina n cursul vieii adulte acumularea excesiv de esut adipos, defecte glomerulare ce pot determina apariia hipertensiunii arteriale, apoptoza celulelor beta pancreatice sau afectarea 478
metabolismului lipidic [14]. O ipotez care explic relaia dintre alimentaia hiperlipidic i consecinele sale asupra metabolismului lipidic i insulinorezistenei este cea a inflexibilitii metabolice. Aceasta este definit ca limitarea capacitii organismului de a crete oxidarea lipidelor la nivel celular i mitocondrial atunci cnd afluxul de acizi grai crete, la care se adaug o capacitate sczut de a utiliza glucoza n locul lipidelor ca surs primar de energie n faza postprandial [15]. Exist studii care arat c reducerea ingestiei lipidice, exerciiul fizic i scderea ponderal pot ameliora flexibilitatea metabolic la nivelul muchiului scheletic, contribuind astfel la reducerea riscului de diabet zaharat tip 2. Vrsta i factorii hormonali. Riscul de apariie a DZ tip 2, sindromului metabolic i a componentelor sale crete o dat cu naintarea n vrst, fapt explicat n parte de modificrile survenite n nivelul i funcia hormonilor steroidieni. La femei post-menopauz are loc o scdere dramatic a nivelului de estrogeni care duce la cretere ponderal i acumulare de esut adipos n aria visceral, factori ce contribuie la apariia sindromului metabolic. O situaie similar apare i n cazul ovarului polichistic, care se asociaz frecvent cu insulinorezistena din cauza excesului de androgeni [16]. n ultimii ani au fost descrii ns i ali factori hormonali implicai n patogeneza acestor boli cum sunt leptina, adiponectina i rezistina, hormoni care sunt secretai de esutul adipos i joac un rol important n reglarea metabolismului energetic, explicnd astfel relaia ntre obezitatea abdominal i sindromul metabolic [11, 17]. 40.4. OBEZITATEA ABDOMINAL I INSULINOREZISTENA Obezitatea, definit printr-un indice de mas corporal (IMC) 30 kg/m2 reprezint un factor de risc independent pentru ali factori de risc cardiometabolic: hipertensiune, diabet zaharat, dislipidemie, sindrom metabolic [18]. Dei IMC reprezint un indicator fidel al cantitii totale de esut adipos, nu ofer indicaii referitoare la distribuia acestuia n organism. Modul n care este distribuit cantitatea total de grsime corporal este important prin prisma faptului c diferitele localizri ale esutului adipos se asociaz cu diferite nivele ale factorilor de risc cardiovascular [19]. n mod special, s-a demonstrat c esutul adipos visceral reprezint un adevrat organ endocrin 479
cu o important secreie de adipokine i substane vasoactive care influeneaz riscul de apariie/ agravare al altor boli metabolice [20]. Actualmente este recunoscut faptul c excesul de esut adipos visceral precede manifestrile clinice ale sindromului metabolic (insulinorezisten, disglicemie, dislipidemie aterogen, hipertensiune arterial) care n lipsa unui management clinic adecvat se vor agrava, exprimndu-se pe plan clinic prin diabet zaharat tip 2 i boli cardiovasculare [21]. Relaia dintre distribuia abdominal a esutului adipos i insulinorezisten a fost descris n urm cu o jumtate de secol, cnd cercettorul francez Jean Vague a raportat asocierea dintre obezitatea de tip masculin sau android i prezena diabetului zaharat tip 2 i a aterosclerozei [22]. n urma acestei constatri, au fost efectuate studii epidemiologice de mare anvergur, dar i numeroase studii de cercetare fundamental care au confirmat relaia intim dintre obezitatea abdominal i insulinorezisten, DZ tip 2 i ali factori metabolici de risc pentru bolile cardiovasculare [23]. Cercetri ulterioare au demonstrat faptul c asocierea dintre creterea circumferinei abdominale i a riscului cardiovascular se datoreaz acumulrii n exces a esutului adipos visceral [24-26]. Mai multe studii epidemiologice recente au adus argumente de necontestat n ceea ce privete importana circumferinei abdominale ca indicator al esutului adipos visceral. International Day for the Evaluation of Abdominal obesity (IDEA) [27], este un studiu cross-secional de mare amploare care a inclus 168.000 pacieni din evidena medicilor de familie din 63 de ri. Rezultatele au demonstrat c circumferina abdominal este un foarte bun predictor al bolilor cardiovasculare i al diabetului zaharat tip 2, indiferent de valoarea IMC. Un amplu studiu prospectiv este European Prospective Investigation into Cancer (EPIC) n care au fost analizate datele a 359.387 persoane din 9 ri europene, urmrite pe o perioad de 9.7 ani. Rezultatele au demonstrat c, dup ajustarea pentru IMC, att circumferina abdominal, ct i raportul talie-old s-au asociat pozitiv cu riscul de mortalitate de orice cauz. n plus, s-a demonstrat c la aceeai valoare a IMC, o cretere cu 5 cm a circumferinei abdominale determin creterea riscului de mortalitate cu 1.17 la brbai i cu 1.13 la femei [28]. O analiz a unui grup mai mic de participani la studiul EPIC se refer la cohorta Norfolk, aa-numitul studiu EPIC-Norfolk, n care peste 480
24.000 de persoane cu vrste cuprinse ntre 45 i 79 ani au fost urmrite prospectiv pe o perioad de 9.1 ani n scopul stabilirii incidenei bolii coronariene [29]. Studiul are o putere statistic foarte mare dat de faptul c pe parcursul urmrii boala coronarian s-a validat la 1708 brbai i 892 femei. Dup ajustare pentru ceilali factori de risc cardiovascular (IMC, vrst, tensiune arterial sistolic, colesterol, statusul de fumtor, activitatea fizic i consumul de alcool), autorii au raportat o asociere semnificativ a circumferinei abdominale crescute cu creterea riscului de boal coronarian, precum i faptul c circumferina crescut a oldului (marker al obezitii de tip ginoid) este un factor protector fa de apariia bolii coronariene [29]. n plus, studiul a demonstrat c reducerea cu 5 cm a circumferinei abdominale determin scderea cu 11% a riscului de boal coronarian la brbai i cu 15% la femei. Un alt studiu prospectiv care a analizat efectele modificrii circumferinei abdominale asupra factorilor de risc cardiometabolic pe o perioad de 9 ani este DESIR (Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome) [30]. Studiul a nrolat 1.868 brbai i 1939 femei cu vrste cuprinse ntre 30-64 ani i a demonstrat c, dup ajustarea pentru IMC, o cretere cu 7 cm a circumferinei abdominale determin creterea semnificativ a riscului de apariie a sindromului metabolic (odds ratio 7.9, 95% IC: 4.4-13.9 la brbai i 4.7, 95% IC: 2.7-8.0 la femei), n timp ce scderea cu minim 3 cm a circumferinei abdominale a produs reducerea semnificativ a trigliceridelor, insulinemiei, prevalenei sindromului metabolic la ambele sexe i scderea valorilor tensiunii arteriale la femei. Nicklas i colaboratorii [31] au condus un studiu ce a avut ca obiectiv stabilirea unei valori prag a ariei esutului adipos visceral (VAT) asociat cu creterea nivelelor factorilor de risc cardiovascular la femeile peste 45 de ani. Rezultatele au demonstrat c femeile cu VAT 106 cm2 prezentau scderea semnificativ a valorilor HDL colesterolului i creterea semnificativ a trigliceridelor serice i a LDL colesterolului, comparativ cu femeile cu VAT 105 cm2. ntr-o analiz a cunoscutului Dallas Heart Study [32], publicat n 2008, Grundy i colaboratorii i-au propus s demonstreze impactul cantitii totale de esut adipos i a distribuiei acestuia asupra sindromului metabolic i a factorilor de risc cardiometabolic [58]. Studiul a nrolat 481
2587 persoane la care cantitatea total i visceral de esut adipos au fost determinate prin absorbiometrie dual cu raze X (DXA). Rezultatele au demonstrat c distribuia visceral a esutului adipos are un impact mai mare, comparativ cu cantitatea total de grsime corporal, asupra nivelului crescut al trigliceridelor serice i a hipertensiunii arteriale la toi pacienii nrolai n studiu, precum i asupra scderii HDL colesterolului i a creterii gradului de insulinorezisten la femei [33]. n schimb, cantitatea total de esut adipos a fost singurul parametru corelat cu nivelele proteinei C reactive i ale leptinei, autorii concluzionnd c att cantitatea total de grsime corporal, ct i distribuia acesteia au importan, dar c ele contribuie n mod diferit la exprimarea altor factori de risc cardiometabolic. Rezultate similare s-au obinut ntr-un alt studiu n care cantitatea de esut adipos visceral i subcutanat a fost evaluat prin tomografie computerizat i care a demonstrat c adipozitatea visceral este un predictor independent al alterrii profilului lipidic [34]. Tot din Dallas Heart Study provin evidene care au demonstrat c numrul factorilor de risc cardiometabolic crete pe msura creterii circumferinei abdominale: < 88 cm, 88-102 cm, > 102 cm, att la femei ct i la brbai, indiferent de ras (caucazieni sau rasa neagr) [35]. Factorii de risc cardiometabolic cuantificai n acest studiu au fost: trigliceride 150 mg/dl, HDL colesterol< 40 mg/dl la brbai i < 50 mg/dl la femei, insulinorezistena definit ca valoarea HOMA 1.63, tensiunea arterial sistolic 130 mmHg, tensiunea arterial diastolic 85 mm Hg sau tratament antihipertensiv, proteina C reactiv 3 mg/l. Un studiu de referin, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), a demonstrat de asemenea c valoarea circumferinei abdominale se coreleaz mai bine dect IMC cu patru din cei cinci factori de risc examinai: LDL colesterol, HDL colesterol, hipertensiune arterial i hiperglicemie [36]. Tot din acest studiu provin evidene care demonstreaz c circumferina abdominal reprezint un factor de risc independent pentru apariia diabetului zaharat tip 2, fiind totodat un predictor mai puternic dect ali factori de risc cardiometabolic (LDL colesterol, HDL colesterol sau trigliceride serice) sau dect IMC pentru aceast afeciune [37]. Asocierea dintre distribuia abdominal a obezitii i factorii de risc cardiometabolic a fost descris nc din copilrie, un studiu n care au fost inclui 175 de tineri cu vrste cuprinse ntre 9 i 19 ani, demonstrnd 482
c obezitatea abdominal, exprimat att prin aria esutului adipos visceral (determinat prin tomografie computerizat), ct i prin valoarea circumferinei abdominale, se coreleaz independent cu valorile tensiunii arteriale, trigliceridelor, HDL colesterolului i cu gradul de insulinorezisten (evaluat prin HOMA ) [38]. esutul adipos visceral nu reprezint ns doar un predictor pentru factorii de risc cardiometabolic (care sunt inclui n definiia sindromului metabolic), ci i pentru sindromul metabolic ca entitate, dup cum sugereaz rezultatele unor studii n care au fost comparate esutul adipos visceral i esutul adipos abdominal subcutanat n ceea ce privete abilitatea de predicie a sindromului metabolic [39-42]. De asemenea, o serie de studii au dovedit c obezitatea visceral i complicaiile sale metabolice nu se regsesc doar la persoanele obeze, ci contribuie la creterea riscului cardiovascular i la persoane normoponderale, aparent sntoase. Pe de alt parte, s-a demonstrat faptul c exist obezi metabolic sntoi, care prezint doar o cantitate minim de esut adipos visceral [43]. Mecanismele fiziopatologice care determin excesul de risc cardiometabolic datorat obezitii abdominale sunt complexe i incomplet elucidate pn la ora actual, n pofida progreselor uriae fcute n ultimii ani n definirea funciilor esutului adipos visceral. Este cunoscut faptul c excesul de esut adipos visceral determin o hiperproducie de VLDL (very low density lipoprotein), determinat n special de prezena acizilor grai liberi (AGL) la nivel hepatic [44]. Aceste constatri au dus la formularea ipotezei care susine c esutul adipos visceral determin un flux crescut de AGL care ajunge la nivel hepatic pe cale portal, explicnd astfel hipertrigliceridemia asociat cu obezitatea abdominal [20]. Pe de alt parte, exist studii care au demonstrat c adipocitele viscerale hipertrofiate sunt hiperlipolitice i rezistente la aciunea antilipolitic a insulinei i c disfuncia mitocondrial indus tot de lipotoxicitate contribuie la crearea unui cerc vicios ce ntreine i accentueaz nivelele crescute de AGL [45, 46]. Ca o consecin a acestor caracteristici, prin fluxul crescut de AGL, adipocitele viscerale determin alterarea metabolismului hepatic i creterea produciei hepatice de glucoz. O alt ipotez prin care acumularea ectopic de grsime intraabdominal este implicat n exprimarea altor factori de risc cardiometabolic 483
presupune apariia strii de insulinorezisten ca o consecin a hiperproduciei hepatice i musculare de lipoproteine [45, 46]. Aceasta s-ar datora prezenei unei balane energetice disfuncionale ce determin o capacitate redus de acumulare a trigliceridelor i acizilor grai (molecule de stocare i utilizare a energiei), n condiiile unui aport energetic crescut [47]. Pornind de la aceast ipotez, JP Despres a descris modelul lipid overflow care caracterizeaz acumularea visceral de esut adipos [48]. Conform acestui model (figura 40.1) excesul de grsime visceral determin pe de o parte insulinorezisten, iar pe de alt parte poate fi considerat un marker al disfuncionalitii esutului adipos care nu poate stoca surplusul de calorii (rezultat din alimentaia hipercaloric i/sau sedentarism). Exist n acest sens evidene care sugereaz faptul c dac acest surplus energetic este canalizat spre esutul adipos subcutanat, chiar n condiiile existenei unei balane energetice pozitive, confer o anumit protecie fa de apariia sindromului metabolic. n cazurile n care esutul adipos subcutanat este deficitar sau are o capacitate redus de stocare a excesului de energie, surplusul de trigliceride va fi depozitat ectopic la nivel hepatic, muscular, epicardic sau la nivelul esutului adipos visceral [49]. Factorii care determin acumularea preferenial a grsimii viscerale i apariia consecutiv a insulinorezistenei sunt susceptibilitatea genetic, fumatul i un profil neuroendocrin neperformant fa de adaptarea la stres [50]. Consecinele metabolice ale acestei balane energetice disfuncionale sunt obezitatea visceral, insulinorezistena, dislipidemia aterogen, statusul proinflamator i statusul protrombotic, cu alte cuvinte toate caracteristicile sindromului metabolic [48].
484
Figura 40.1. Modelul lipid-overflow al esutului adipos visceral (modificat dup 48)
Distribuia normal a esutului adipos
Alimentaie hipercaloric Sedentarism
Balan energetic pozitiv

Obezitate subcutanat esut adipossntos
Fumat, factori genetici, neadaptarea la stres
Obezitate visceral esut adipos disfuncional
Alterarea metabolismului AGL i a eliberrii de adipokine: Acumulare de esut adipos la nivel hepatic, muscular, epicardic
Profil metabolic normal
Absena criteriilor clinice ale sindromului metabolic
Profil metabolic alterat

Prezena criteriilor clinice ale sindromului metabolic
Cercetrile ultimilor ani s-au ndreptat ns i spre funcia de organ endocrin i paracrin a esutului adipos, considerndu-se c o parte din asocierea dintre acumularea de grsime visceral i riscul cardiometabolic se datoreaz direct citokinelor secretate de esutul adipos (adipokine). Studii pe modele animale i umane au demonstrat c diferitele tipuri de celule ale adipozitii viscerale (adipocite, celule stromale i vasculare, macrofage etc) secret o multitudine de citokine cum sunt adiponectina, rezistina, angiotensina, TNFa, interleukine care contribuie direct la apariia insulinorezistenei i a strii 485
proinflamatorii din obezitatea abdominal [51]. Efectele biologice ale adipokinelor i celorlalte proteine secretate de ctre esutul adipos au fost prezentate n capitolul 16- Etiopatogeneza obezitii. n tabelul 40.1. sunt reluate efectele diverselor substane secretate de esutul adipos asupra insulinorezistenei.
Tabelul 40.1. Efectele adipokinelor secretate de esutul adipos asupra insulinorezistenei
Secreia adipocitar Acizii grai liberi Adipokine Leptina
Efecte asupra insulinorezistenei Scad insulinosensibilitatea muscular Crete insulinosensibilitatea muscular Crete sensibilitatea la insulin Scade insulinosensibilitatea muscular total, hepatic, total, hepatic,
total,
hepatic,
Adiponectina Rezistina
Apelina Visfatina, omentina, vaspina Chemerina
Crescut n obezitate i insulinorezisten Cresc insulinosensibilitatea total Intensificarea prelurii glucozei stimulate de insulin i a fosforilrii IRS-1 la nivelul adipocitelor 3T3-L.1 Efect incert asupra insulinorezistenei la oameni
Proteina 4 de legare a retinolului
Toate aceste ci fiziopatologice: eliberarea crescut de AGL, capacitatea redus de stocare a excesului energetic i secreia de adipokine reprezint mecanismele prin care esutul adipos visceral este implicat n etiologia insulinorezistenei, a sindromului metabolic i a riscului cardiometabolic.
486
40.5. MECANISMELE INTERMEDIARE SINDROMULUI METABOLIC
PATOGENEZA
Mecanismele prin care obezitatea abdominal i insulinorezistena conduc la apariia disglicemiei, dislipidemiei i hipertensiunii arteriale sunt complexe i interdependente. Acestea acioneaz continuu pe parcursul evoluiei patogenetice a sindromului metabolic, fiind implicate ulterior n apariia consecinelor sindromului metabolic- boala cardiovascular aterotrombotic i diabetul zaharat tip 2. Principalele mecanisme intermediare invocate n patogeneza sindromului metabolic sunt: o Disfuncia endotelial o Status proinflamator i protrombotic o Activarea sistemului imunologic o Disfuncia PPAR g o Disfuncia sistemului endocanabinoid o Stres oxidativ o Activarea sistemului nervos simpatic. Interaciunile dintre aceste mecanisme sunt extrem de complexe, de aceea o separare a acestora este dificil de fcut. Funcia endotelial este considerat ca un mecanism extrem de important n reglarea tensiunii arteriale. Celulele endoteliale produc oxid nitric care este cel mai puternic vasodilatator intrinsec, iar insulina crete activitatea sintetazei oxidului nitric i generarea de oxid nitric. n obezitate, lipotoxicitatea inhib producia de oxid nitric, iar stresul oxidativ blocheaz sintetaza oxidului nitric. Tot stresul oxidativ activeaz angiotensina II i receptorii de tromboxan i crete generarea de endotelin-I de ctre celulele endoteliale, toate aceste mecanisme conducnd la vasoconstricie i creterea tensiunii arteriale [52]. Disfuncia endotelial pe de alt parte este una din primele modificri patogenetice din evoluia aterosclerozei sistemice. Statusul proinflamator din obezitate este un fenomen bine cunoscut. Eliberarea de citokine pro-inflamatorii de ctre esutul adipos visceral este demonstrat de numeroase studii. Prima citokin descris i a crei expresie este crescut n obezitate a fost TNF- care are mai multe efecte biologice: (a) inhib semnalele receptorilor de insulin, contribuind la insulinorezisten; (b) conduce la tulburri de lipoliz adipocitar, cu creterea eliberrii de acizi grai 487
liberi, care sunt responsabili de insulinorezisten hepatic i muscular. Alte citokine i chemokine, cum sunt IL-6, IL-8 i MCP-1 (monocyte chemotactic factor 1) au de asemenea efecte de modificare a aciunii fiziologice a insulinei, cu scderea insulinosensibilitii [53]. Statusul protrombotic este legat mai ales de eliberarea de ctre esutul adipos a PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1), protein cu puternice proprieti protrombotice. Mecanismele imunologice sunt strns legate de cele inflamatorii i se refer n principal la dou linii celulare: macrofagele i limfocitele T. esutul adipos conine att macrofage rezidente (care exprim markeri de activare alternativ cum este arginina), ct i macrofage infiltrative, activate pe cale clasic, bogat reprezentate la persoanele cu obezitate i care exprim n cantiti mari IL-6, sintetaza oxidului nitric i CCR2 (CC receptor 2). Necroza adipocitar, care este mult mai accentuat la subiecii obezi dect la cei normoponderali, atrage macrofagele n jurul adipocitelor necrotice, sugernd c acesta ar fi un mecanism de mediere a infiltrrii i activrii macrofagelor n obezitate [54]. Importana limfocitelor T n obezitate i sindromul metabolic este o descoperire de dat recent. Studii pe oareci obezi au demonstrat c esutul adipos al acestora conine semnificativ mai multe limfocite T dect la oarecii normoponderali. O constatare interesant a fost faptul c acumularea de limfocite T la oareci la care obezitatea a fost indus prin diet hiperlipidic a avut loc n primele sptmni, precednd infiltrarea cu macrofage. Acest experiment sugereaz c mecanismele imunologice dependente de limfocitul T sunt printre primele care contribuie la alterarea metabolismului glucidic [54]. Interferonul (IFN-), cu efecte proaterogene, se gsete i el n cantiti crescute la pacienii cu obezitate, fiind o alt cale imunologic implicat n patogeneza sindromului metabolic i aterotrombozei [54]. Disfuncia PPAR PPAR (peroxisome proliferator activated-receptor) sunt o familie de receptori nucleari care includ de asemenea PPAR i PPAR/, care sunt factori de transcripie cheie n reglarea metabolismului glucidic i lipidic mpreun cu insulinosensibilitatea. PPAR inhib transcripia transportorului de glucoz GLUT-4, acesta din urm fiind factorul principal care regleaz rata de preluare a glucozei la nivelul esuturilor periferice. Factorii de transcripie FOXO1 (forkhead box class O), care au un rol important n gluconeogeneza 488
hepatic, inhib transcripia genelor promotoare ale PPAR [55]. Mecanismele legate de disfuncia PPAR, mpreun cu fosforilarea serinei la nivelul substratului receptorului de insulin- IRS (i inhibarea fosforilrii tirozinei la nivelul IRS), eliberarea de citokine (TNF) n condiii de hiperinsulinemie, scderea activitii PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) i defectele genetice, sunt ci importante de inducere a insulinorezistenei i a consecinelor sale [55]. Disfuncia sistemului endocanabinoid Sistemul endocanabinoid a fost intens studiat n ultimii ani datorit efectelor sale asupra parametrilor cardio-metabolici. Au fost identificai doi receptori ai acestui sistem, CB1 i CB2. CB1 se gsete la nivelul diverselor structuri ale sistemului nervos central dar i n esutul adipos alb, sistemul nervos intestinal, hepatocite i muchi scheletic, iar CB2 sunt prezeni la nivelul sistemului imunitar. Expresia CB1 i CB2 este inhibat de glucocorticoizi, leptin i dopamin i stimulat de glutamat. Activarea CB1 are efecte de stimulare a apetitului, de cretere a lipogenezei hepatice, acumulare de adipocite i reducere a utilizrii glucozei n muchiul scheletic, precum i de reducerea nivelelor de adiponectin. Prin aceste mecanisme, sistemul endocanabinoid hiperstimulat contribuie la consecinele metabolice din insulinorezisten [55]. Stresul oxidativ Radicalii liberi i speciile reactive de oxigen (reactive oxygen speciesROS) sunt responsabile de alterarea structurii proteinelor, lipidelor i ADNului i de compromiterea funciilor celulare. Acestora li se opune sistemul antioxidant tisular ce cuprinde componente non-enzimatice (antioxidani alimentari- vitamina C, A i E, seleniu, cupru, zinc, acid alfa-lipoic, compui tiolici, compui fitochimici de tip flavonoizi, fenoli) i sistemele anti-oxidante enzimatice celulare (ce cuprind superoxid dismutaza, glutation peroxidaza, glutation reductaza, catalaza, paraoxonaza 1). Obezitatea perturb capacitatea antioxidant, conducnd la un dezechilibru n favoarea mecanismelor pro-oxidante. Cile prin care capacitatea antioxidant este redus n obezitate cuprind: (a) reducerea aportului alimentar de antioxidani; (b) reducerea activitii enzimelor tisulare antioxidante proporional cu excesul de esut adipos, fapt demonstrat de numeroase studii. Stresul oxidativ este exacerbat de exerciiul fizic acut, avansarea n vrst sau condiiile clinice co-existente i poate fi diminuat prin 489
reducerea volumului de esut adipos (chirurgie bariatric, ageni farmacologici, exerciiu fizic i/sau intervenii nutriionale) [56]. Activarea sistemului nervos simpatic Obezitatea este caracterizat de o stare de hiperactivare a sistemului nervos simpatic, cu consecine la nivelul rinichiului i esutului muscular scheletic. Exist numeroase studii care au demonstrat c aceast activare se produce prin mai multe mecanisme: (a) hiperinsulinemie; (b) hiperleptinemie; (c) coexistena sindromului de apnee obstructiv; (d) stres; (e) polimorfismul receptorilor adrenergici. Consecinele activrii sistemului nervos simpatic sunt multiple i contribuie la multe din consecinele obezitii incluse n sindromul metabolic: hipertensiunea arterial, insulinorezistena, microalbuminurie i disfuncie renal, hipertrofie cardiac i disfuncie diastolic, disfuncie endotelial i hiper reactivitate plachetar [57]. 40.6. CONCLUZII Mecanismele implicate n apariia sindromului metabolic sunt extrem de complexe i incomplet elucidate. Ipoteza obezitii abdominale i a insulinorezistenei ca mecanisme centrale este susinut de dovezi tiinifice, dar exist i cercettori care critic aceast ipotez susinnd c studiile care au gsit o asociere ntre cele dou elemente i condiiile incluse n definiia sindromului metabolic nu sunt suficiente pentru a afirma o relaie de cauzalitate [58, 59]. Cert este c cercetrile din jurul sindromului metabolic, fie c ncearc s susin sau s conteste utilitatea acestui concept, sunt extrem de dinamice i c momentul n care vom avea un rspuns definitiv i larg acceptat este greu de anticipat. Referine:
1. Ni C, Hncu N. Riscul cardiovascular n diabetul zaharat. Editura Echinox ClujNapoca, 2008 2. Ni C, Hncu N. Sindromul metabolic i diabetul zaharat tip 2. In: AR Popa, editor. Complicaiile cronice ale diabetului zaharat. Trgu Mure: Editura FarmaMedia; 2008. p. 449-66
490
3. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059 1062. 4. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the Metabolic Syndrome. A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:16401645 5. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:15951607 6. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53:20872094 7. Sjogren M, Lyssenko V, Jonsson A et al. The search for putative unifying genetic factors for components of the metabolic syndrome. Diabetologia 2008;51:22422251 8. Rodriguez S, Eiriksdottir G, Gaunt TR, et al. IGF2BP1, IGF2BP2 and IGF2BP3 genotype, haplotype and genetic model studies in metabolic syndrome traits and diabetes. Growth Horm IGF Res. 2010 Jun 3. [Epub ahead of print] 9. Zhang S, Liu X, Yu Y, et al. Genetic and environmental contributions to phenotypic components of metabolic syndrome: a population-based twin study. Obesity (Silver Spring). 2009;17:1581-7 10. Roberts CK, Barnard RJ. Effects of exercise and diet on chronic disease. J Appl Physiol 2005, 98:3-30 11. Orho-Melander M. The metabolic syndrome: genetics, lifestyle and ethnicity. Diabetes Voice 2006, 51: 21-24 12. Brawley L, Torrens C, Anthony FW et al. Glycine rectifies vascular dysfunction induced by dietary protein imbalance during pregnancy. J Physiol 2004, 554: 497-504 13. Hill DJ, Duvillie B. Pancreatic development and adult diabetes. Pediatric Res 2000;48: 269-274 14. Gluckman PD, Hanson MA. The developmental origins of the metabolic syndrome. Trends in Endocrinology and Metabolism 2004;15:183-187 15. Corpeileijn E, Saris WHM, Blaak EE. Metabolic flexibility in the development of insulin resistance and type 2 diabetes: effects of lifestyle. Obesity reviews 2009;10:178-193 16. Rachon D, Teedeb H. Ovarian function and obesityInterrelationship, impact on womens reproductive lifespan and treatment options. Molecular and Cellular Endocrinology 2010;316:172179 17. Kraja AT. Metabolic syndrome - modern pharmacological, genetic, clinical and
491
environmental contributions. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2010;10:84-5 18. Ogden CI, Carrol MD, Curtin LR et al. Prevalence of overweight and obesity in the United States. JAMA 2006;295:1549-55. 19. Fox CS, Massaro JM, Hoffmann U et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments. Association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation 2007;116:39-48. 20. Tchernof A. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. CMR@Journal 2008;1:10-3. 21. Lafontan M, Girard J. Impact of visceral adipose tissue on liver metabolism. Part I: Heterogeneity of adipose tissue and functional properties of visceral adipose tissue. Diabetes&Metabolism 2008;34:317-27. 22. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956;4:20-34. 23. Klein S. The case of visceral fat: argument for the defense. J Clinical Investigation 2004;11:1530-2. 24. Lemieux S. Contribution of visceral obesity to the insulin resitance syndrome. Can J Appl Physiol 2001;26:273-90. 25. Ross R, Fortier L, Hudson R. Separate associations between visceral and subcutaneous adipose tissue distribution, insulin and glucose levels in obese women. Diabetes Care 1996;19:1404-11. 26. Despres JP, Nadeau A, Tremblay A et al. Role of deep abdominal fat in the association between regional adipose tissue distribution and glucose tolerance in obese women. Diabetes 1989;38:304-9. 27. Balkau B, Deanfield JE, Despres JP et al. International Day for the Evaluation of Adbominal obesity (IDEA): a study of waist circumference, cardiovascular disease and diabetes mellitus in 168.000 primary care patients in 63 countries. Circulation 2007;116:1942-51. 28. Pischon T, Boeing H, Hoffmann K et al. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe. N Engl J Med 2008;359:2105-20. 29. Canoy D, Boekholdt SM, Wareha N et al. Body fat distribution and risk of coronary artery disease in men and women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition in Norfolk cohort: a population-based prospective study. Circulation 2007;116:2933-43. 30. Balkau B, Picard P, Vol S et al. Consequences of change in waist circumference on cardiometabolic risk factors over 9 years. Diabetes Care 2007;30:1901-3.
492
31. Nicklas BJ, Penninx BWJH, Ryan AS et al. Visceral adipose tissue cutoffs associated with metabolic risk factors for coronary heart disease in women. Diabetes Care 2003;26:1413-20. 32. Victor RG, Haley RW, Willett DL et al. The Dallas Heart Study: a population-based probability samople for the multidisciplinary study of ethnic differences in cardiovascular health. Am J Cardiol 2004;93:1473-80. 33. Grundy SM, Adams-Huet B, Vega GL. Variable contributions of fat content and distribution to the metabolic syndrome risk factors. Metabolic Syndrome and Related Disorders 2008;6:281-8. 34. Nguyen-Duy TB, Nichaman MZ, Church TS et al. Visceral and liver fat are independent predictors of metabolic risk factors in men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E1065-E71. 35. Vega GL, Adams-Huet B, Peshock R et al. Influence of body fat content and distribution on variation in metabolic risk. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4459-66. 36. Zhu S, Wang Z, Heshka S et al. Waist circumference and obesity-associated risk factors among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical action thresholds. Am J Clin Nutr 2002;76:743-9. 37. Janiszewski PM, Janssen I, Ross R. Does waist circumference predict diabetes and cardiovascular disease beyond commonly evaluated cardiometabolic risk factors? Diabetes Care 2007;30:3105-9. 38. Kim JA, Park HS. Association of abdominal fat distribution and cardiometabolic risk factors among obese Korean adolescents. Diabetes&Metabolism 2008;34:126-30. 39. Demerath EW, Reed D, Rogers N. Visceral adiposity and its anatomical distribution as predictors of the metabolic syndrome and cardiometabolic risk factor levels. Am J Clin Nutr 2008;88:1263-71. 40. Goodpasture BH, Krishnaswami S, Harris TB et al. Obesity, regional body fat distribution and the metabolic syndrome in older men and women. Arch Intern Med 2005;165:777-83. 41. Kuk JL, Church TS, Blair SN, Ross R. Does measurement site for visceral and abdominal adipose tissue alter associations with the metabolic syndrome? Diabetes Care 2006;29:679-84. 42. Carr D, Utzschneider K, Hull R et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53:2087-94. 43. Despres JP, Arsenault B, Cote M et al. Abdominal obesity: the cholesterol of the 21th century? Can J Cardiol 2008;24(Suppl D):7D-12D. 44. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Curr Opin
493
Lipidol 1997;8:146-53. 45. Mittelman S, Van Citters GW, Kirkman EL et al. Extreme insulin resistance of the central adipose depot in vovi. Diabetes 2002;51:755-61. 46. Lebovitz HE, Banerji MA. Point: visceral adiposity is causally related to insulin resistance. Diabetes Care 2005;28:2322-5. 47. Miranda PJ, DeFronzo R, et al. Metabolic syndrome: definition, pathophysiology and mechanisms. Am Heart J 2005;149:33-45. 48. Despres JP. Is visceral obesity the cause of the metabolic syndrome? Ann Med 2006;38:52-63. 49. Despres JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature 2006;444:1-7. 50. Bergman RN. Why visceral fat is bad: mechanisms of the metabolic syndrome. Obesity 2006;14(Suppl 1):16S-9S. 51. Oda E. The metabolic syndrome as a concept of adipose tissue disease. Hypertens Res 2008;31:1283-91. 52. Lois K, Young J, Kumar S. Obesity; epiphenomenon or cause of the metabolic syndrome? Int J Clin Pract 2008;62:932-938 53. Jiao P, Xu H. Adipose inflammation: cause or consequence of obesity-related insulin resistance. Diabetes, Metab Syndrome and Obesity 2008;1:25-31 54. Rocha VZ, Libby P. Obesity, inflammation and atherosclerosis. Nat Rev Cardiol 2009;6:399-409 55. Gallagher EJ, LeRoith D, Karnieli E. The Metabolic Syndrome from Insulin Resistance to Obesity and Diabetes. Endocrinol Metab Clin N Am 2008;37:559579 56. Vincent HK, Innes KE, Vincent KR. Oxidative stress and potential interventions to reduce oxidative stress in overweight and obesity. Diab Obes Metab 2007;doi:10.1111/ j.1463-1326.2007.00692.x 57. Lambert GW, Straznicky NE, Lambert EA. Sympathetic nervous activation in obesity and the metabolic syndromeCauses,consequences and therapeutic implications. Pharmacology & Therapeutics 2010;126:159172 58. Borch-Johnsen K, Wareham N. The rise and fall of the metabolic syndrome. Diabetologia 2010;53:597599 59. Simmons RK, AlbertiKGMM, Gale EAM et al. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Diabetologia 2010; doi:10.1007/ s00125-009-1620-4
494
Riscurile sindromului metabolic i asociaii morbide
41. RISCURILE SINDROMULUI METABOLIC I ASOCIAII MORBIDE

Anca Cerghizan
1. Sindromul metabolic se asociaz n manifestarea sa clinic cu mai multe afeciuni: diabet zaharat tip 2, ficat gras non-alcoolic, sindromul ovarului polichistic, sindromul de apnee n somn, diferite tipuri de cancer, boli cardiovasculare. 2. Nu este foarte clar dac e vorba despre o simpl relaie de asociere ntre afeciuni (relaie bazat pe mecanisme etiopatogenetice comune) sau dac exprimarea clinic a componentelor sindromului metabolic confer un exces de risc pentru apariia celorlalte condiii clinice enumerate mai sus. Am ncercat s sistematizez i s prezint imparial datele existente n literatur, apelnd la logica clinicianului n interpretarea lor. 3. Studiile clinice au confirmat excesul de risc cardiovascular al persoanelor cu sindrom metabolic, exces de risc mai pronunat la femei, precum i la cei cu diagnostic anterior de diabet zaharat tip 2.
Cuprins:
41.1. Riscul diabetogen - Riscul cardiovascular: Conceptul de risc cardiometabolic 41.2. Afeciuni asociate sindromului metabolic 41.1. RISCUL DIABETOGEN - RISCUL CARDIOVASCULAR: CONCEPTUL DE RISC CARDIOMETABOLIC Abordarea teoretic a sindromului metabolic ca i factor de risc cardiovascular este o provocare, cu necunoscute i controverse. Asocierea factorilor de risc (componentele sindromului metabolic) se traduce, pe plan clinic, ntr-un risc crescut de diabet zaharat tip 2 i boli cardiovasculare, 495
ceea ce i confer sindromului metabolic o importan deosebit n domeniul preveniei cardiovasculare contemporane [1,2]. Dei n conformitate cu ultima definiie a sindromului metabolic, nu exist diferene ntre ponderea factorilor de risc participani, este evident c unii dintre acetia au o importan mai mare din punct de vedere al prediciei cardiovasculare. Este o certitudine faptul c diabetul zaharat este o entitate clinic cu risc cardiovascular crescut (eviden clasa I nivel A), el nsui fiind un factor de risc cardiovascular independent, iar atunci cnd disglicemia din sindromul metabolic se manifest prin diabet zaharat tip 2, din punct de vedere cardiovascular, crete puterea de predicie a celorlali factori de risc consacrai [3]. Practic, riscul diabetogen i cel cardiovascular al sindromului metabolic pot fi greu dihotomizate, abordarea cea mai modern fiind n cadrul riscului cardiometabolic [2]. Importana sindromului metabolic n medicina preventiv s-a ntrit prin publicarea mai multor studii care au ilustrat excesul de risc cardiovascular al acestui concept clinic [4,5]. O demonstraie elocvent n acest sens este o meta-analiz a 37 de studii, publicat n anul 2007, care concluzioneaz c: evidenele existente n acest moment sugereaz c persoanele cu sindrom metabolic au un exces de risc cardiovascular [6]. De fapt sindromul metabolic se integreaz n conceptul nou de risc cardiometabolic, prezena sa fiind asociat (semnificativ statistic) cu apariia diabetului zaharat tip 2 i manifestrile clinice ale bolii cardiovasculare [7,8]. Se poate afirma n baza datelor din literatur c: 1. Riscul cardiovascular al persoanelor cu sindrom metabolic este de 2-4 ori mai mare dect cel al persoanelor fr sindrom metabolic; 2. Femeile au un risc mai mare (de aproximativ 4 ori) comparativ cu brbaii (risc crescut de 2 ori); 3. Riscul este mai exprimat n prezena diabetului zaharat tip 2; 4. Excesul de risc cardiovascular este prezent chiar n cazul exprimrii moderate a unor factori de risc majori obezitate, disglicemie [9]. Mecanisme relaionale. Mecanismele prin care sindromul metabolic confer excesul de risc cardiovascular nu sunt pe deplin clarificate. De fapt, discuia se poart la nivelul etiopatogenezei sindromului metabolic. Sunt incriminate trei posibile categorii etiologice: 1.) obezitatea / adiposopatia, 2.) insulinorezistena i 3.) factori independeni (moleculari, celulari, 496
neuroendocrini) legai de o adaptare fiziologic la modificrile nutriionale timpurii i care mediaz componentele specifice ale sindromului metabolic [10-12]. Lsnd la o parte aceste aspecte teoretice, excesul de risc al sindromului metabolic este demonstrat de studiile clinice i unanim recunoscut de literatura de specialitate [13,14]. Astfel, primul studiu care a supus ateniei impactul cardiologic al sindromului metabolic a fost un studiu american, care a analizat populaia din NHANES III, cel mai amplu trial clinic observaional american [15]. Sindromul metabolic a fost un predictor semnificativ al bolii coronariene (odds ratio=2,07), iar excesul de risc coronarian atribuibil, a fost de 37,4% la grupul cu sindrom metabolic/fr diabet i de 50,3% la grupul cu sindrom metabolic i diabet zaharat tip 2. ntr-o analiz mai recent, care a luat n considerare i valorile CRP (proteina C reactiv), puterea de predicie a sindromului metabolic i a diabetului n prezena nivelelor crescute ale CRP au fost chiar mai mari: odds ratio de 3,33 la grupul cu sindrom metabolic i odds ratio de 7,73 la grupul cu diabet [16]. Abordarea clinic a acestor persoane, n termeni de risc cardiometabolic, trebuie realizat individualizat, n baza recomandrilor curente, respectnd trei etape: 1. Identificarea factorilor de risc i a manifestrilor clinice ale boli cardiovasculare i elaborarea diagnosticului clinic, 2. Interpretarea datelor, prin cuantificarea riscului cardiovascular global individual, ncadrarea ntr-o clas de risc (sczut, moderat sau crescut) i stabilirea tipului de prevenie - implicit a obiectivelor clinice, 3. Intervenia asupra factorilor de risc, prin metodele TEME (Tratament, Educaie, Monitorizare i Evaluare) [17,18]. Despre evaluarea i managementul riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom metabolic se va discuta pe larg n Capitolul 47, dar este important de amintit c n anul 2006 un grup de cercettori francezi a propus un scor de risc al sindromului metabolic, scor bazat pe rezultatele studiului DESIR. Prin acest scor, validat pe populaia analizat, ei au demonstrat c n cadrul sindromului metabolic se poate vorbi de un continuum al riscului cardiometabolic, iar riscul este influenat de nivelele de exprimare ale factorilor de risc [19].
497
41.2. AFECIUNI ASOCIATE SINDROMULUI METABOLIC 41.2.1. Boala ficatului gras non-alcoolic Boala ficatului gras non-alcoolic (cu cele trei forme evolutive de manifestare: steatoz, steatohepatit i ciroz) este o entitate etiopatogenetic care tinde s devin o caracteristic a sindromului metabolic. Severitatea afectrii hepatice este direct proporional cu gradul de insulinorezisten. n ultimii ani se vorbete din ce n ce mai mult n literatura de specialitate despre steatoza hepatic ca i o form de manifestare a insulinorezistenei n cadrul sindromului metabolic [20]. Aceast acumulare de grsime intrahepatic nu este o afeciune benign, unii dintre pacieni putnd dezvolta modificri necroinflamatorii - steatohepatita non-alcoolic, iar o parte fibroz hepatic, cu instalarea ulterioar a cirozei [21]. Mai multe studii au demonstrat c sindromul metabolic se asociaz cu un risc crescut (de 4 ori la brbai i de 11,2 ori la femei) de apariie a steatohepatitei non-alcoolice [22-24]. Mecanismul incriminat se pare c ar fi reducerea nivelului de adiponectin asociat cu excesul de esut adipos visceral, caracteristic sindromului metabolic [25]. n paralel cu insulinorezistena, prin neutilizarea glucozei periferic, la nivel hepatic are loc o cretere a produciei de acizi grai liberi. Excesul de acizi grai neoxidai este convertit la nivel hepatic n diacil- i triacilglicerol, depozitat n citoplasma hepatocitelor. Acumularea de esut adipos la nivel hepatic determin agravarea insulinorezistenei, elementul central al sindromului metabolic [26]. Un studiu n care au fost nrolate 271 persoane fr istoric personal de diabet, a demonstrat c gradul steatozei hepatice (evaluat prin rezonan magnetic nuclear) a fost de 4 ori mai mare la cei cu sindrom metabolic (diagnosticat conform criteriilor Federaiei Internaionale de Diabet), comparativ cu cei fr sindrom metabolic [27]. ncrcarea gras a ficatului a fost n medie de 6,3% n cazul prezenei a dou componente ale sindromului metabolic, de 8,2% la persoanele cu trei componente i de 15,5% atunci cnd s-au diagnosticat patru componente. n plus, toi parametrii din criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic s-au asociat semnificativ cu coninutul n grsime al ficatului, cea mai bun corelaie obinndu-se pentru valoarea circumferinei abdominale att la femei (r=0,59, p<0,0001), ct i la brbai (r=0,56, p<0,0001). Astfel, valoarea circumferinei abdominale poate explica 31-35% din variaia coninutului adipos al ficatului. Totodat a fost evaluat 498
capacitatea transaminazelor serice de a prezice coninutul n grsime al ficatului, demonstrndu-se c exist o corelaie semnificativ n acest sens att pentru alanin aminotransferaz (ALT), ct i pentru aspartat aminotransferaz (AST) [27]. Un alt studiu care a avut ca obiectiv evaluarea contribuiei relative a sindromului metabolic, obezitii i insulinorezistenei la activitatea ALT la pacienii cu steatohepatit non-alcoolic a nrolat peste 3000 de persoane [28]. Rezultatele au demonstrat creterea prevalenei valorilor mari ale ALT proporional cu creterea numrului de componente ale sindromului metabolic. Cei mai importani predictori ai hiperactivrii ALT la persoanele cu steatohepatit non-alcoolic sunt obezitatea abdominal, hipertrigliceridemia, HDLcolesterolul sczut i hiperglicemia, ALT fiind crescut n 30,7%, 32,0%, 28,1%, respectiv 29,0% din cazuri. Cadrul 41.1. Alturi de consumul excesiv de alcool, obezitatea reprezint una dintre cauzele cele mai importante de boal hepatic nonviral. Dei nu se cunosc mecanismele exacte etiopatogenetice, se poate afirma pe baza datelor din literatur c boala ficatului gras non-alcoolic apare frecvent n asociere cu sindromul metabolic ca i o consecin a insulinorezistenei. Forma cea mai comun de manifestare steatohepatita non-alcoolic poate fi definit ca i acumulare de grsime intrahepatic complicat cu modificri necroinflamatorii, i care nu se datoreaz consumului excesiv de alcool, medicamente sau alte substane toxice. 41.2.2. Sindromul ovarului polichistic Sindromul de ovar polichistic (SOP), descris pentru prima dat n 1935 i numit iniial sindromul Stein-Leventhal, a devenit afeciunea endocrin cu cea mai mare prevalen la femei, afectnd 5-10% dintre femei n etapa reproductiv [29,30]. SOP se caracterizeaz prin infertilitate oligoanovulatorie cronic i hiperandrogenie, manifestate clinic prin oligoamenoree, virilizare, acnee i obezitate (aproximativ 50% dintre femeile cu SOP au exces ponderal) - fenomene care pot aprea chiar n absena aspectului morfologic de ovare polichistice. De fapt, n ultimele ghiduri i recomandri 499
referitoare la diagnosticarea sindromului, prezena ovarelor polichistice evideniate prin ultrasonografie - nu mai apare ca i criteriu obligatoriu de diagnostic [31,32]. n pofida evidenelor epidemiologice nu exist un consens n ceea ce privete mecanismele etiologice primare [30]. Cert este c femeile cu SOP prezint mai multe disfuncii metabolice i/sau de organ - unele dintre ele recunoscute ca i factori de risc cardiovascular: Disglicemia, Dislipidemia, Boala hipertensiv, Inflamaia, Disfuncia endotelial. Aceste disfuncii se regsesc i ntre manifestrile sindromului metabolic iar elementul fiziopatologic unificator este insulinorezistena. De fapt, n baza datelor provenite din studiile clinice se poate afirma c aproximativ 45% dintre femeile cu SOP au i sindrom metabolic [33]. Femeile care au SOP prezint un risc crescut diabetogen (cu 50% mai mare n comparaie cu femeile de aceeai vrst i greutate dar fr SOP) i implicit un exces de risc cardiometabolic [20,33]. Mecanismul relaional sugerat de literatur este insulinorezistena periferic i hiperinsulinismul. Aceste tulburri sunt potenate de excesul ponderal [34]. Astfel, dac mai mult de jumtate dintre femeile cu SOP au insulinorezisten (cu sau fr exces ponderal), aceasta se manifest mai intens la femeile cu exces ponderal. Practic n termeni de risc cardiometabolic, SOP i obezitatea au un efect sinergic n prezena insulinorezistenei. Profilul lipoproteic al femeilor cu SOP este unul de tip aterogen, caracterizat prin nivele crescute ale trigliceridelor serice, nivele sczute ale HDLcolesterolului i pondere crescut a particulelor mici i dense de LDLcolesterol [32]. De fapt, acest tip de profil lipidic este cel care caracterizeaz i sindromul metabolic. Cu toate acestea, datele din literatur nu susin clar excesul de risc coronarian i cerebrovascular al SOP [20].
500
Cadrul 41.2. Nu este clar nici c SOP prezint un exces de risc cardiovascular, nici dac acest exces de risc este independent de prezena factorilor de risc consacrai, sau dac tocmai aceti factori - componente ale sindromului metabolic - confer excesul de risc. Cert este c datele din literatur dovedesc asocierea dintre SOP i urmtorii factori de risc: obezitate, hipertensiune arterial, dislipidemie, valori crescute ale proteinei C reactive, depresie, sindrom de apnee n somn [33,34]. 41.2.3. Sindromul de apnee n somn (SAS) SAS se asociaz cu un risc crescut de morbiditate i mortalitate cardiovascular, iar datele din literatur sugereaz o relaie independent ntre SAS i componentele sindromului metabolic, respectiv prevalena sindromului metabolic [35]. Acest fapt a fost iterat prin elaborarea n anul 2008 de ctre Federaia Internaional de Diabet i American Heart Association/ American College of Cardiology a dou rapoarte prin care se recunoteau consecinele cardiovasculare ale tulburrilor respiratorii n timpul somnului i existena relaiei ntre apneea n somn i diabetul zaharat, respectiv bolile cardiovasculare [36,37]. Dac prevalena SAS la nivel populaional este de 3-7% la brbai i 2-5% la femei, n cazul persoanelor cu sindrom metabolic, procentul se ridic pn la 14% [38,39]. De asemenea, un procent crescut al pacienilor cu apnee n somn prezint cel puin dou din urmtoarele componente ale sindromului metabolic: hipertensiune arterial, hiperglicemie, dislipidemie [40]. Rezultatele Sleep Heart Health Study au artat c indicele apneehipopnee (criteriu de evaluare a gravitii SAS) se asociaz cu raportul talie/ old, prezena hipertensiunii arteriale i a hipercolesterolemiei la brbai, respectiv hipo-HDLcolesterolemie i hipertrigliceridemie la femei [41]. De asemenea, exist evidene c indicele apnee-hipopnee este un predictor independent pentru apariia bolii hipertensive i a dislipidemiei aterogene [42]. Toate aceste date sugereaz faptul c apneea n somn reprezint un factor predispozant pentru apariia sindromului metabolic, chiar n cazul pacienilor normoponderali [40,43]. Pe baza asocierii dintre apneea n somn i sindromul metabolic, exist 501
lideri de opinie care au sugerat ca apneea n somn s fie inclus n constelaia de factori de risc ce caracterizeaz sindromul metabolic, iar acest asociere s poarte denumirea de sindrom Z [44]. O posibil explicaie pentru relaia strns dintre cele dou condiii este faptul c exist o serie de mecanisme fiziopatologice comune: hiperactivarea sistemului nervos vegetativ simpatic, stresul oxidativ, insulinorezistena/ hiperinsulinismul, disfuncia endotelial, inflamaia sistemic. Acestea favorizeaz apariia att la pacienii cu apnee n somn, ct i la cei cu sindrom metabolic a bolii hipertensive, a obezitii abdominale i a dislipidemiei aterogene [45,46]. Cadrul 41.3. n concluzie, dei nc nu exist un consens privind natura asocierii sindromului metabolic cu apneea n somn (cauz, efect sau manifestri clinice diferite ale aceluiai substrat patogenetic), evidenele arat c n prezena SAS factorii de risc cardiovascular (componente ale sindromului metabolic) sunt exprimai la un nivel semnificativ mai nalt, fapt tradus clinic printr-un exces de risc cardiovascular. 41.2.4. Cancere n ultimii ani au aprut tot mai multe date despre relaia dintre sindromul metabolic i oncogenez [47]. Se discut n literatur despre asocierea dintre sindromul metabolic i anumite tipuri de cancer, sau asocierea dintre anumite componente ale sindromului metabolic (obezitatea, disglicemia, dislipidemia) i riscul oncogen. Mecanismul incriminat este hiperinsulinismul - prin nivelele crescute de insulin se poteneaz efectul i biodisponibilitatea IGF I (Factorul de Cretere Insulin-Like I) cu rol esenial n promovarea i dezvoltarea carcinogenezei [48]. Epidemiologia, mecanismele patogenetice i implicaiile clinice ale acestor asocieri sunt prezentate detaliat n Capitolele 49 i 50, n continuare fiind abordate doar cteva dintre evidenele clinice. Dintre componentele sindromului metabolic, obezitatea are cele mai multe evidene n acest sens. Studiile arat o asociere semnificativ ntre excesul ponderal i prezena mai multor tipuri de cancer: esofagian, colorectal, hepatic, vezical, pancreatic, renal i gastric [26]. Astfel, ntr-un studiu prospectiv cu durat de 16 ani i n care au fost analizate 900.000 de persoane, s-a demonstrat c persoanele cu anumite grade de obezitate (IMC 502
40 kg/m2) au avut rate de mortalitate (prin toate tipurile de cancer) mai mari cu 52% n cazul brbailor, respectiv cu 62% n cazul femeilor, dect persoanele normoponderale [49]. n ceea ce privete relaia dintre sindromul metabolic i anumite tipuri de cancer, datele din literatur sugereaz o corelaie ntre prezena sindromului metabolic i cea a cancerelor colorectale, de prostat, endometriale i de sn (postmenopauz). ntr-un studiu recent publicat, n care s-a analizat asocierea sindrom metabolic - tipuri de cancer endometrial i n care au fost analizate 290.000 de femei, riscul relativ de cancer a fost de 1,37 (IC 95%:1,28-1,46), risc independent de prezena excesului ponderal [50]. Un alt studiu care a analizat relaia cu cancerul de prostat la 16.209 brbai, a concluzionat c sindromul metabolic poate fi utilizat ca i predictor al apariiei acestui tip de cancer, autorii sugernd asocierea dintre insulinorezisten/hiperinsulinism i cancerul de prostat [51]. Cadrul 41.4. Sindromul metabolic este asociat att cu creterea riscului pentru anumite forme de cancer, ct i cu evoluia cancerului. Datele din literatur sugereaz o corelaie ntre prezena sindromului metabolic i cea a cancerelor colorectale, de prostat, endometriale i de sn (postmenopauz). Referine:
1. Kahn R et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Join statement from ADA and EASD. Diab Care 2005; 28:2289-2304. 2. Alberti KG, Eckel RH and Grundy SM. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung and Blood Institute. American Heart Association. Circulation 2009; 120:1640-1650. 3. Task Force Members. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular disease of the ESC and EASD. Eur Heart J 2007; doi:10.1093/eurheartj/ehl261. 4. Goya S. Role of the metabolic syndrome in risk assessment for coronary heart disease. JAMA 2006; 295(7):819-821. 5. Grundy SM. Metabolic syndrome:conecting and reconciling cardiovascular and diabetes
503
worlds. J Am Coll Cardiol 2006; 47(6):1093-1100. 6. Gami AS, Witt BJ, Howard DE et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death, A meta-analisys. Am J Coll Cardiol 2007; 49:403-414. 7. Rutter MK, Meigs JB, Wilson PW. Cardiovascular risk and the Metabolic syndrome. Metabolic Syndrom and related disorders 2006; 4: 252-260. 8. Ballanthyne C, Vasudevan AC. Cardiometabolic risk assessment: an approach to the prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Cardiometabolic Risk Assessment/Clinical Cornestone 2006; vol7, no2&3:7-16. 9. Bonora E. The metabolic syndrome and cardiovascular risk. Annals of Medicine 2006; 38:64-80. 10. Sattar N. Metabolic Syndrome With and Without C-Reactive Protein as a Predictor of Coronary Heart Disease and Diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2003; 108:414-419. 11. Mc Millen IC. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity and programming. Physiol Rev 2005; 85(2):571-633. 12. Miranda PJ et al. Metabolic Syndrome: Definition, pathophysiology and mechanism. Am Heart J 2005; 149:33-35. 13. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001; 285: 24862497. 14. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. European Guidelines On CVD Prevention. Eur J Of Cardiovasc Prev And Rehab 2003;10 (suppl.1): S1-S78. 15. Alexander CM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 and older. Diabetes 2003;52(5):1210-1214. 16. Malik S. Cardiovascular disease in US patients with metabolic syndrome, diabetes and elevated C-reactive protein. Diab Care 2005; 28:690-693. 17. Wong AD. Metabolic syndrome. Cardiovascular risk assessment and management. Am J Cardiovasc Drugs 2007; 7(4): 259-272. 18. Hncu N, Veresiu IA. Particularitile ngrijirii bolilor metabolico-nutriionale. n Gaghi X, Hncu N. Diabetul zaharat, Nutriia i Bolile metabolice. Bucureti, 1999. Ed. Naional, pg 36-39. 19. Hillier TA. Practical way to assess metabolic syndrome using a continous score obtained from principal component analysis, The DESIR cohort. Diab Care 2006; 49(7):1528-1536. 20. Mittal S. Consequences of metabolic syndrome. The metabolic syndrome in clinical practice. London: Springer Verlag, 2008, pg. 131-153.
504
21. Angulo P. Long-therm mortality in nonalcoolic fatty liver disease: is histology of any prognostic significance. Hepatology 2010; 51: 373-375. 22. Kida Y, Sato T. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med 2006; 144:379-80. 23. Hsiao TJ, Chen JC, Wang JD et al. Insulin resistance and ferritin as major determinants of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese patients. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28:167-72. 24. Bugianesi F, McCullough AJ, Marchesini G et al. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology 2005; 42:987-1000. 25. Lafontan M, Girard J. Impact of visceral adipose tissue on liver metabolism. Part I: Heterogeneity of adipose tissue and functional properties of visceral adipose tissue. Diabetes&Metabolism 2008; 34:317-27. 26. Bray AG. Costs, Pathology and health risks of obesity and metabolic syndrome. The metabolic syndrome and obesity. New Jersey: Humana Press Inc, 2007, pg. 67-93. 27. Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R et al. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3490-3497. 28. Oh SY, Cho YK, Kang MS et al.The association between increased alanine aminotransferaze activity and metabolic risk factors in non-alchoolic fatty liver disease. Metabolism Clinical and Experimental 2006; 55:1604-9. 29. Stein I, Leventhal M. Amenorrhea associated with bilateralpolycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29:181. 30. Mason A, Colao A, Rice S. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Trilogy: A Translational and Clinical Review. Clin Endocrinol 2008;69(6):831-834. 31. Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Androgen Excess Society Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society Guideline. J Clin Endocrin Metab 2006; 91: 4237-4245. 32. Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society. Fert Ster 2009; 91 (2):456-488. 33. Chang A , Wild RA. Characterizing Cardiovascular Risk in Women with Polycystic Ovary Syndrome: More than the Sum of Its Parts? Semin Reprod Med 2009; 27(4):299-235. 34. Muckhatari K. Polycystic Ovary Syndrome. 2009, http://emedicine.medscape.com/ article/256806-overview. 35. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA et al. SASO is independently associated with an increase prevalence of metabolic syndrome. Eur Heart J 2004; 25:735-741. 36. Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep Apnea and Cardiovascular Disease. An
505
American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement From the American Heart Association, Circulation 2008;118:1080-1091. 37. Shaw GE et al. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes. A report from the International Diabetes Task Force on Epidemiology and Prevention. Diabetes Res Clin Pract 2008; 81:2-12. 38. Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apneea. Proc Am Thorac Soc 2008; 5:136-143. 39. Park YW, Zhu S, Palaniappan L et al. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003;163:427-436. 40. Kono M, Tatsumi K, Saibara T et al. Obstructive Sleep Apnea Syndrome Is Associated With Some Components of Metabolic Syndrome. CHEST 2007;131:13871392. 41. Newman AB, Nieto FJ, Guidry U et al. Relation of sleep-disordered breathing to cardiovascular disease risk factors: The Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol 2001;154:50-59. 42. Parish JM, Adam T, Facchiano M et al. Relationship of Metabolic Syndrome and Obstructive Sleep Apnea. Journal of Clinical Sleep Medicine 2007;3:467-72. 43. Tasali E, Ip MS. Obstructive Sleep Apnea and Metabolic Syndrome Alterations in Glucose Metabolism and Inflammation. Proc Am Thorac Soc 2008;5:20717. 44. Wilcox I, McNamara SG, Collins FL et al. Syndrome Z: the interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax 1998; 53:S25S8. 45. Sadikot SM. An overview: obstructive sleep apnea and the metabloic syndrome: should X be changed to Zzz...Zzzz...Zzzzzzzz...Zzz? Diabetes Metabolic Syndrome. Clinical Res Rev 2007; 1:287-302. 46. Aurora N, Punjabi N.Sleep apnea and metabolic syndrome: cause or co-relation? Sleep Med Clin 2007; 2:237-50. 47. Greenwald P, Dunn BK. Landmarks in the History of Cancer Epidemiology. Cancer Res 2009; 69:2151-62. 48. Dossus L, Kaaks R. Nutrition, metabolic factors and cancer risk. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:551-71. 49. Calle E et al. Overweight, obesity and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. NEJM 2003; vol 348, No17:1625-1638. 50. Bjorge T, Lukanova A, Stocks T et al. Metabolic syndrome and endometrial carcinoma. Am J Epidemiol 2010; 171-178. 51. Lund Haheim L et al. Metabolic syndrome predicts prostate cancer in a cohort of middleaged norwegian men followed for 27 years. Am J Epidemiol 2006;164:769-774.
506
Tabloul clinic al sindromului metabolic; screening, diagnostic, evaluare i predicie
42. TABLOUL CLINIC AL SINDROMULUI METABOLIC; ABORDARE PRACTIC: SCREENING, DIAGNOSTIC, EVALUARE I PREDICIE
Nicolae Hncu
Tabloul clinic al sindromului metabolic este heterogen, fiind dominat n majoritatea cazurilor de obezitate/ suprapondere. Componentele sindromului metabolic sunt redate n tabelul 42.1. Abordarea n practic se face conform triadei ngrijirii: 1) screening, diagnostic i evaluare, stabilirea obiectivelor, 2) managementul clinic prin metodele TEME i 3) optimizarea factorilor psiho-sociali. Screeningul sindromului metabolic ar trebui s aib ca punct de plecare talia hipertensiv (figura 42.2). Diagnosticul sindromului metabolic se face pe baza evidenierii a 3 criterii din urmtoarele cinci, nici unul nefiind o condiie sine qua non: 1. Glicemia 100 mg/dl sau tratament hipoglicemiant 2. Circumferina abdominal 80 cm (femei) sau 94 cm (brbai) 3. TA 130/85 mmHg sau tratament hipotensor 4. TG 150 mg/dL sau tratament hipolipemiant 5. HDL < 40 mg/dL (brbai) sau < 50 mg/dL (femei) Predicia sindromului metabolic se face prin existena obezitii abdominale, a nivelurilor crescute ale ALT, GT, CRPhs, a concentraiei sczute de adiponectin, precum i prin demonstrarea variantelor genetice PPARG-P12A i ADRB1. Evaluarea riscului cardiovascular (RCV) al sindromului metabolic pe termen scurt se face prin scorul Framingham optimizat cu CRPhs (figura 42.3). n cazul prezenei concomitente a sindromului metabolic i a diabetului zaharat se folosete scorul UKPDS. Prezena sindromului metabolic per se indic un risc nalt pe termen lung.
Cuprins
42.1. Introducere 42.2. Tabloul clinic; componentele sindromului metabolic 42.3. Abordare n practic: screening , diagnostic, evaluare, predicie 507
42.1. INTRODUCERE Tabloul clinic al sindromului metabolic se caracterizeaz printr-o extraordinar heterogenitate. El este dominat n majoritatea cazurilor de obezitate/ suprapondere, dar deseori pe prim plan este creterea simptomatic a tensiunii arteriale, diabetul zaharat nou depistat sau anomaliile biochimice evideniate la controalele periodice. ntre aceste extreme se gsesc toate celelalte componente sau asociaii morbide ale sindromului metabolic, dintre care se remarc patologia cardiovascular, hepatic, cancerul, ovarul polichistic, tulburrile de somn. Referitor la diagnosticul sindromului metabolic exist o disput: trebuie sau nu s l folosim n practic. n favoarea utilizrii lui pledeaz nsui faptul c este precizat ca atare n majoritatea literaturii de specialitate din care menionm doar ultima ediie a cunoscutului tratat Harrison [1]. Diagnosticul operant al sindromului metabolic este prezent i n raportul consensual din octombrie 2009 [2], unde se subliniaz chiar c diagnosticul sindromului metabolic trebuie folosit i n cazul prezenei diabetului zaharat. mpotriva utilizrii lui n practic ar pleda faptul c nu este vorba de o entitate clinic. Din acest motiv nu este codificat n clasificarea internaional a bolilor. Opinia noastr este n favoarea menionrii sindromului metabolic n diagnosticul clinic, chiar dac n foaia de observaie clinic sau n fia medical sunt punctate i componentele lui (ex. hipertensiunea arterial, diabetul zaharat etc). De aici rezult urmtoarele avantaje: Ar fi util n judecata clinic i n diagnosticul de etap, avnd deci rol educaional Subliniaz n plus riscurile sindromului metabolic Reprezint un indicator de severitate care trebuie raportat la necesitatea unui management clinic precoce i intensiv. O alt variant adus n discuie ar fi de nlocuire a diagnosticului de sindrom metabolic cu identificarea sindromului metabolic pe baza criteriilor nozologice menionate n capitolul 38. Identificarea este ns o aciune mai ampl, care de fapt cuprinde att screeningul, ct i diagnosticul de sindrom metabolic. Dac acceptm diagnosticul de sindrom metabolic n practic, se pune ntrebarea pn la ce nivel operm? Rspunsul depinde de poziionarea pacientului fa de primul medic consultant, care poate aparine unor 508
specialiti variate i unde de fapt se nate suspiciunea de sindrom metabolic; confirmarea lui se face imediat. Diagnosticul se va extinde n funcie de posibiliti spre componentele sale care nu sunt incluse n criteriile de diagnostic (inflamaia, sindromul protrombotic etc). Evident, extinderea vizeaz i comorbiditile. 42.2. TABLOUL CLINIC; METABOLIC COMPONENTELE SINDROMULUI
Principalele semne i simptome ale sindromului metabolic aparin componentelor sale i/sau co-morbiditilor. Acestea au o mare variaie n intensitate, n asocieri, n evoluie sau modificri paraclinice. De exemplu: 1) cazul unei tinere, amenoreice cu ovar polichistic, 2) un adult obez prezentat la urgen pentru un puseu hipertensiv i dispnee paroxistic nocturn, 3) un pacient obez cu tulburri de somn, sforit i apnee n timpul somnului. n alte situaii componentele sindromului metabolic sunt evideniate mai greu, exprimarea lor moderat necesitnd mult atenie. Acesta ar fi cazul unei persoane supraponderale, cu HTA i modificri biochimice minore. Mai dificil este situaia n care persoana este normoponderal, dar cu un tablou biochimic sugestiv. S-a descris sindromul metabolic la americanii normoponderali [3], iar obezitatea cu greutate normal dar cu un procent crescut de grsime corporal [4] pune serioase probleme de diagnostic practicianului care nu dispune de posibilitatea evalurilor antropometrice prin bioimpedan. n cazul acestor persoane, prevalena sindromului metabolic este de patru ori mai mare comparativ cu persoanele normoponderale, dar cu un procent redus de grsime corporal. O meta-analiz recent [5] referitoare la investigarea progresiei plcilor de aterom coronariene prin ultrasonografie a demonstrat accelerarea progresiei aterosclerozei la persoanele cu sindrom metabolic, n special n cazul prezenei hipertrigliceridemiei i/sau a unui IMC 30 kg/m2 [5]. Trebuie remarcat i prevalena mai mare a obezitii abdominale n rile Europei de Est, ceea ce influeneaz i frecvena populaional a sindromului metabolic [6]. O sintez a componentelor sindromului metabolic este prezentat n tabelul 42.1.
509
Tabelul 42.1. Tabloul clinic i principalii markeri ai sindromului metabolic; sintez a datelor din literatur Componentele definiiei consensuale [1, 2, 7-9] 1. Disglicemia 2. Creterea tensiunii arteriale 3. Niveluri crescute ale trigliceridelor 4. Scderea colesterolului HDL 5. Obezitatea, n special cea abdominal II. Principalii markeri [1, 2, 7-9] 1. Insulinorezistena/hiperinsulinemia: HOMA-IR, indicele QUICKI, indicele Reaven 2. Modificarea adipokinelor Creterea: leptinei, rezistinei, visfatinei Scderea: adiponectinei [10] 3. Citokine proinflamatorii: Proteina C reactiv (hs) TNF IL-6 IL-8 4. Markerii strii protrombotice: PAI-1, fibrinogen, factorul von Willebrand Hiperuricemia 5. Alte modificri lipidice: particule de LDL colesterol mici i dense, hiperlipidemia postprandial, HDL disfuncional [1, 9] hepatice: niveluri crescute ale GT, ALT [11, 12] renale: microalbuminuria [1, 2, 7-9] III. Ali parametrii clinici [1, 2, 7-9] 1. Stilul de via Alimentaia pro-risc Sedentarismul Fumatul Tulburrile de somn [13, 14] Consumul crescut de alcool Stresul psihosocial [15] 2. Vrsta / mbtrnirea IV. Asocieri morbide/ complicaii NAFDL/ NASH [16] Complicaii cardiovasculare [1, 2, 7-9] Apneea de somn [14, 17] Factori iatrogeni: tratament cu antipsihotice [18, 19] Disfuncia erectil [1, 2, 7-9] Sindromul ovarului polichistic [1, 2, 7-9] Ateroscleroza subclinic [20], stenoza aortic [21] HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance; TNFa - factorul de necroz tumoral a; IL-6,8 Interleukina-6,8; PAI-1 - Inhibitorul activatorului plasminogenului-1; QUICKI - quantitative insulin sensitivity check index; NAFDL/ NASH steatozahepatic/steatohepatita nonalcoolic; ALT alaninaminotransferaza: GT - gamma glutamil transferata I.
510
42.3. ABORDAREA N PRACTIC A SINDROMULUI METABOLIC: SCREENING, DIAGNOSTIC, EVALUARE I PREDICIE Abordarea n practic a sindromului metabolic se face conform triadei ngrijirii descris anterior. Complexitatea aciunilor este prezentat sub forma clepsidrei abordrii care se bazeaz pe secvenialitatea evenimentelor, aa cum se ntlnesc n practic (figura 42.1.).
Figura 42.1. Clepsidra abordrii sindromului metabolic (SM)
SUSPICIUNEA DE SM SCREENING DIAGNOSTIC SM DIAGNOSTIC EXTINS EVALUAREA RISCULUI

SOLICIT EXPERTIZ MULTIDISCIPLINAR
OBIECTIVELE NGRIJIRII COMORBIDITI COMPLICAII FARMACOTERAPIA COMPONENTELOR SUPORT PSIHOSOCIAL EDUCAIE-MONITORIZARE OPTIMIZAREA STILULUI DE VIA
MULTIDISCIPLINAR SOLICIT EXPERTIZ
Suspiciunea de sindrom metabolic se nate multidisciplinar, dar diagnosticul, mai ales cel extins necesit expertiz, la fel ca evaluarea riscului. n funcie de diagnostic se stabilesc obiectivele i metodologia ngrijirii. La nivel multidisciplinar este recomandat optimizarea stilului de via, educaia i monitorizarea, dar farmacoterapia componentelor i controlul complicaiilor sau a comorbiditilor solicit expertiz gradual. 511
42.3.1. Screeningul sindromului metabolic Cea mai simpl i logic metod de screening a sindromului metabolic este prezentat n figura 42.2.
Figura 42.2. Rolul taliei hipertensive n screeningul sindromului metabolic
Suspiciunea de sindrom metabolic Talia hipertensiv
Glicemie, HDL colesterol, trigliceride
Sindrom metabolic
Elementul pur clinic care st la baza screeningului este talia hipertensiv, adic prezena la o persoan a obezitii abdominale decelabil prin circumferina abdominal (talia) 80 cm la femei, respectiv 94 cm la brbai, la care se asociaz valorile crescute ale TA ( 130/85 mmHg) [22-24]. Depistarea taliei hipertensive este urmat de screening-ul propriuzis, ce const n determinarea glicemiei bazale, a trigliceridelor serice i a HDL colesterolului pentru evaluarea tuturor criteriilor de diagnostic ale sindromului metabolic. Pe lng uurina determinrii n practica medical curent a celor doi parametrii care definesc talia hipertensiv, conceptul are i o baz fiziopatologic [25]: Circumferina abdominal crescut reprezint un element central al criteriilor de diagnostic al sindromului metabolic [26, 27], demonstrat fiind faptul c obezitatea, n special cea abdominal, reprezint principala cauz de apariie a sindromului metabolic. Pe de alt parte, hipertensiunea arterial este cea mai frecvent component individual a sindromului metabolic, fiind prezent la 50-76% din cazuri [28], iar incidena hipertensiunii la persoanele cu obezitate este de cinci ori mai mare dect la cele normoponderale [29]. 512
Att obezitatea, ct i insulinorezistena, ca elemente centrale ale sindromului metabolic, determin creterea presiunii arteriale prin mecanisme complexe cum sunt hiperactivarea cronic a sistemului nervos simpatic i a tonusului vascular. Ni i colaboratorii au demonstrat abilitatea taliei hipertensive ca predictor al prezenei sindromului metabolic [24]. Date rezultate din acest studiu, ce a inclus 1294 persoane din populaia general, au demonstrat c rata prevalenei sindromului metabolic la persoanele cu talie hipertensiv a fost de 6.7 (IC 95%: 5.5-8.2), cu alte cuvinte riscul unei persoane cu talie hipertensiv de a avea sindrom metabolic este de 6.7 ori mai mare dect al unei persoane care nu prezint talie hipertensiv. Aceste rezultate, mpreun cu valorile mari ale sensibilitii (80.4%), specificitii (84.0%), valorii predictive pozitive (84.0%) i negative (85.0%), fac ca talia hipertensiv s reprezinte un predictor excelent al prezenei sindromului metabolic, putnd fi utilizat ca prim pas pentru screening, n special atunci cnd limitarea resurselor materiale i umane fac dificil determinarea tuturor criteriilor de diagnostic al sindromului metabolic. 42.3.2. Diagnosticul sindromului metabolic Diagnosticul sindromului metabolic se face pe baza celor cinci criterii consensuale prezentate n cadrul 42.1. Prezena a 3 criterii dintre cele 5 confirm diagnosticul. Nici un criteriu nu este obligatoriu [30]. Cadrul 42.1. Diagnosticul de sindrom metabolic se face pe baza a 3 criterii dintre urmtoarele cinci: Glicemia 100 mg/dl sau tratament hipoglicemiant Circumferina abdominal 80 cm (femei) sau 94 cm (brbai) Tensiunea arterial 130/85 mmHg sau tratament hipotensor Trigliceride 150 mg/dL sau tratament hipolipemiant HDL colesterol < 40 mg/dL (brbai) sau < 50 mg/dL (femei) Diagnosticul extins vizeaz evidenierea (tabel 42.1.): Stilului de via pro-risc (obligator n orice circumstane) 513
Stresului psihosocial Principalilor markeri Comorbiditilor i complicaiilor Criteriile de evideniere sau diagnostic sunt cele convenionale. Se va acorda atenie persoanelor normoponderale cu un procent crescut de grsime corporal [4]. n figura 42.3. redm un exemplu din grupul observat de noi.
Figura 42.3. Exemplul unei persoane normoponderale dar cu un procent crescut de grsime corporal
Brbat, 54 ani IMC= 22.3 kg/m2, CA=91 cm TA = 160/100 mmHg In Body: Grsimea corporal= 28.5% din greutate
Glicemie bazal = 163 mg/dl, Glicemia bazal repetat= 151 mg/dl Trigliceride = 345 mg/dl HDL colesterol= 30.6 mg/dl Colesterol= 227 mg/dl
Diagnostic: Diabet zaharat tip 2 Hipertensiune arterial gr. 2 risc cres cut Dislipidemie mixt moderat risc crescut. Sindrom metabolic
In Body evaluarea compoziiei corporale prin bioimpeden detalii n capitolul 19.
Interpretarea polimorfismului clinic i biochimic trebuie fcut n corelaie cu dinamica patogenetic, ceea ce induce o dinamic a componentelor sindromului metabolic. n acest sens se propune conceptul de cronomic a sindromului metabolic [31]. El se bazeaz pe constatarea c dei criteriile de diagnostic sunt dichotomice (prezente/ absente), fiecare component are o dinamic proprie, ca atare momentul diagnosticului surprinde 514
o etap din evoluia fiecruia. De aceea, se sugereaz ca valorile imediat apropiate de pragul diagnosticului s fie interpretate ca avnd semnificaie clinico-predictiv. Ar fi vorba de nivelurile superioare ale normalului glicemic, tensional, trigliceridemic, colesterolului HDL i taliei [31]. 42.3.3. Predicia sindromului metabolic Pe baza studiilor prospective din ultimii ani [12, 32-34], predicia sindromului metabolic este posibil prin evidenierea: Obezitii abdominale Nivelurilor crescute de ALT i GT sau sczute de adiponectin Valorilor crescute ale PCRhs Variantelor genetice PPARG-P12A (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) i ADRB1 (adrenergic receptor). Creterii procentului de grsime corporal evaluat prin bioimpedan [4]. 42.3.4. Evaluarea / stratificarea riscului cardiovascular Scopul principal al evalurii riscului cardiovascular n sindromul metabolic este acela de a identifica persoanele care trebuie farmacotratate. Grundy recomand interpretarea sindromului metabolic att ca un risc crescut pe termen scurt, dar mai ales pe termen lung [35]. Dac pentru prima eventualitate scorul Framingham este cuprinztor (predicie pe 10 ani), pe termen lung (> 10 ani) nc nu avem un instrument de predicie. Se sugereaz c o metod util ar fi identificarea aterosclerozei prin tehnici imagistice noninvazive la persoanele asimptomatice [35]. n concluzie, n practic se recomand: Cuantificarea riscului absolut pe termen scurt la persoanele cu sindrom metabolic care nu au boli cardiovasculare manifeste sau diabet zaharat. Scorul identific trei categorii de risc: sczut (< 10%), moderat (1020%) i nalt (> 20%). Prezena CRPhs > 2mg/dl n primele dou categorii crete riscul spre categoria superioar (figura 42.4.). Persoanele cu boli cardiovasculare sau diabet zaharat sunt considerate ca fiind situate n categoria risc nalt, iar nivelurile crescute ale PCRhs indic un grad mai mare de severitate. Cuantificarea riscului cardiovascular absolut la persoanele cu diabet se face prin scorul UKPDS [35]. 515
Cadrul 42.2. Prezena sindromului metabolic per se indic un risc nalt pe termen lung (lifetime risk).
Figura 42.4. Algoritmul i interpretarea scorului Framingham aplicat persoanelor cu sindrom metabolic [36]
SINDROM METABOLIC TA, Col, HDL, fumat, vrst, Scorul Framingham RCV < 10% 10-20% Risc intermediar Circumferinei abdominale TG GBM
DZ
20%
CRP hs >2 mg/l
Echivalent de risc coronarian
Categoriile cu risc nalt

Optimizarea stilului de via farmacoterapie Scderea n greutate
Optimizarea stilului de via Scderea n greutate
Farmacoterapia TA, HLP, DZ, obezitii Aspirina
TA DZ HLP
tensiunea diabet
arterial; zaharat; RCV
Col
risc
colesterol
total;
HDL CRP
colesterolul bazal proteina C
HDL; reactiv
TG-
trigliceride;
GBM
glicemie
modificat;
hiperlipidemie;
cardiovascular;
Pentru ilustrarea algoritmului i interpretrii scorului Framingham, vom prezenta n continuare un caz clinic. PG, brbat, 35 ani, sedentar, fumtor, hipertensiv (tratat cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei) Parametrii clinico-biologici nregistrai cu ocazia unui control ambulator: IMC=30.7 kg/m2, CA= 112 cm, TA=125/90 mmHg, glicemie =111 mg/dl, colesterol =244 mg/dl, HDL= 56,5 mg/dl, TG =83,7 mg/dl, CRP=4,45 mg/dl. Diagnostic: HTA grad 2. Obezitate grad I risc crescut. Hipercolesterolemie moderata risc crescut. Sindrom metabolic. Glicemie bazal modificat. Scorul Framingham este 14 (risc la 10 ani 16%). Datorit valorii CRP 516
hs (> 3 mg/dl), valorii CA i a glicemiei bazale, pacientul va fi ncadrat n categoria cu risc nalt, recomandndu-se pe lng optimizarea stilului de via, tratamentul hipertensiunii arteriale, farmacoterapie pentru controlul dislipidemiei (statine) i aspirin. A fost propus i o diagram de cuantificare a riscului cardiovascular n sindromul metabolic, bazat pe riscul continuu i nu pe dichotomizarea factorilor (adic prezeni sau abseni) (factorii inclui n acest diagram fiind: tensiunea arterial, glicemia, circumferina abdomianal, trigliceridele): diagrama DESIR [37]. Se ateapt validarea ei prin replicarea la alte populaii, diferite de cea francez unde a fost elaborat. Prin acest scor, s-a demonstrat c n cadrul sindromului metabolic se poate vorbi de un continuum al riscului cardiovascular, iar riscul este influenat de nivelurile factorilor de risc [37]. Referine:
1. Eckel RH. The metabolic syndrome. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, editors. Harrisons Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York: Mc Graw Hill; 2008. p. 1509-14. 2. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5. 3. St-Onge MP, Janssen I, Heymsfield SB. Metabolic Syndrome in Normal-Weight Americans. Diabetes Care 2004;27:2222-8. 4. Romero-Corral A, Somers VK, Sierra-Johnson J, et al. Normal weight obesity: a risk factor for cardiometabolic dysregulation and cardiovascular mortality. Eur Heart J 2010;31:737-46. 5. Bayturan O, Tuzcu EM, Lavoie A, et al. The Metabolic Syndrome, Its Component Risk Factors, and Progression of Coronary Atherosclerosis. Arch Intern Med 2010;170:478-84. 6. Fox KAA, Despres JP, Richard AJ, Brette S, Deanfield JE. Does abdominal obesity have a similar impact on cardiovascular disease and diabetes? A study of 91 246 ambulant patients in 27 European Countries. Eur Heart J 2009;30:3055-63. 7. Singh B, Arora S, Goswami B, Mallika V. Metabolic syndrome: A review of emerging markers and management. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and
517
Reviews 2009;3:240-54. 8. Mittal S. The metabolic synrome in clinical practice. London: Springer-Verlag; 2008. 9. Hansen BC. Chronomics of Metabolic Syndrome. In: Hansen BC, Bray GA, editors. The Metabolic Syndrome: Epidemiology, Clinical Treatment and Underlying Mechanisms Humana Press; 2008. p. 373-86. 10. Yun JE, Sull JW, Lee HY, et al. Serum adiponectin as a useful marker for metabolic syndrome in type 2 diabetic patients. Diabetes Metab Res Rev 2009;25:259-65. 11. Devers MC, Campbell S, Shaw J, Zimmet P, Simmons D. Should liver function tests be included in definitions of metabolic syndrome? Evidence from the association between liver function tests, components of metabolic syndrome and prevalent cardiovascular disease. Diabet Med 2008;25:523-9. 12. Grundy SM. Gamma-Glutamyl Transferase: Another Biomarker for Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:4-7. 13. Shaw JE, Punjabi NM, Wilding JP, Alberti KG, Zimmet PZ; International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes: a report from the International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. Diabetes Res Clin Pract 2008;81:2-12. 14. Sadikot SM. An overview: Obstructive Sleep Apnea and the Metabolic Syndrome: Should X be changed to Zzz...Zzzz....Zzzzzzzzz....Zzz? Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews 2007;1:287-302. 15. Despres JP. Targeting abdominal obesity and the metabolic syndrome to manage cardiovascular disease risk. Heart 2009;95:1118-24. 16. Musso G, Gambino R, Bo S, et al. Should Nonalcoholic Fatty Liver Disease Be Included in the Definition of Metabolic Syndrome? Diabetes Care 2008;31:562-8. 17. Rusu A, Todea D, Rosca L, Nita C, Bala C. The development of a sleep apnea screening program in Romanian type 2 diabetic patients: a pilot study. Acta Diabetol 2010;DOI:10.1007/s00592-010-0177-5. 18. Newcomer JW. Second-Generation (Atypical) Antipsychotics and Metabolic Effects: A Comprehensive Literature Review. CNS Drugs 2005;19:1-93. 19. Saddichha S. Metabolic syndrome in mental illness: evidence and way out. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:84-6. 20. Sipila K, Moilanen L, Nieminen T, et al. Metabolic syndrome and carotid intima media thickness in the Health 2000 Survey. Atherosclerosis 2009;204:276-81. 21. Katz R, Budoff MJ, Takasu J, et al. Relationship of Metabolic Syndrome With Incident Aortic Valve Calcium and Aortic Valve Calcium Progression. Diabetes 2009;58:813-9. 22. Hncu N, Roman G, Nit C, Negrean M. Metabolic syndrome--practical approach. Rom
518
J Intern Med 2004;42:237-45. 23. N. Hancu, Cerghizan A. The assessment of cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 2000;151:282. 24. Nita C, Hancu N, Rusu A, Bala C, Roman G. Hypertensive waist: first step of the screening for metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:105-10. 25. Nita C. Prescreening-ul sindromului metabolic i al riscului cardiometabolic: rolul taliei hipertensive. Cluj Napoca: Universitatea de Medicina si Farmacie Iuliu Hatieganu Cluj Napoca; 2009. 26. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005. 27. Grundy SM, BrewerJM, Cleeman JI, et al, for the Conference Participants Definition of Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004;109:433-8. 28. Lau DCW, Yan H, Dhillon B. Metabolic syndrome: a marker of patients at high cardiovascular risk. Can J Cardiol 2006;22(suppl B):85B-90B. 29. Hossain P, Kawar B, El Nahas M. Obesity and diabetes in the developing world--a growing challenge. N Engl J Med 2007;356:213-5. 30. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5. 31. Hansen BC. Chronomics of Metabolic Syndrome. In: Hansen BC, Bray GA, editors. The Metabolic Syndrome: Epidemiology, Clinical Treatment and Underlying Mechanisms: Humana Press; 2008. p. 373-86. 32. Lyssenko V, Sjgren M, Almgren P, et al. Genetic prediction of the metabolic syndrome. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews 2008;2:245-52. 33. Bo S, Rosato R, Ciccone G, et al. What predicts the occurrence of the metabolic syndrome in a population-based cohort of adult healthy subjects? Diabetes Metab Res Rev 2009;25:76-82. 34. Lee DS, Evans JC, Robins SJ, et al. Gamma Glutamyl Transferase and Metabolic Syndrome, Cardiovascular Disease, and Mortality Risk: The Framingham Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:127-33. 35. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:399-404.
519
36. Hancu N, Nita C, Roman G. Farmacoterapia sindromului metabolic. In: Hancu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2008. p. 376-402. 37. Hillier TA, Rousseau A, Lange C, et al. Practical way to assess metabolic syndrome using a continuous score obtained from principal components analysis. Diabetologia 2006;49:1528-35.
520
Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice
43. MANAGEMENTUL CLINIC AL SINDROMULUI METABOLIC. ASPECTE PROFILACTICE

Nicolae Hncu
Obiectivele primare ale ngrijirii sindromului metabolic sunt reprezentate de reducerea riscului cardiovascular pe termen scurt/lung i reducerea riscului diabetogen. Abordarea sindromului n totalitate se face prin optimizarea stilului de via, care vizeaz toate componentele lui. Importana sa este subliniat n unanimitate.
Metodele vizeaz: sindromul n totalitate, componentele sindromului metabolic, asociaiile morbide i complicaiile.
Farmacoterapia sindromului metabolic se aplic conform recomandrilor lui S. Grundy [1]: Abordarea global a sindromului metabolic, adic controlul multifactorial printr-un singur medicament nc nu exist. Farmacoterapia pentru fiecare component a sindromului metabolic este cea recomandat n momentul actual, n funcie de stratificarea riscului cardiovascular. Adeseori controlul multifactorial necesit asocierea a cel puin dou medicamente. Principala intervenie terapeutic se recomand a fi optimizarea stilului de via. Medicamentele vor fi meninute la doze minim eficiente. Se recomand iniierea precoce a terapiei antihiperlipidemiante i hipotensoare n doze mici. Se recomand utilizarea unui numr ct mai redus de medicamente pentru controlul unui factor de risc. Se recomand utilizarea unui numr ct mai redus de medicamente, eventual utilizarea unor combinaii fixe. Creterea aderenei la tratament prin simplificarea schemei terapeutice Cuprins
43.1. Introducere, obiectivele ngrijirii, metodele TEME 43.2. Optimizarea stilului de via 43.3. Farmacoterapia sindromului metabolic 521
43.1. INTRODUCERE, OBIECTIVELE NGRIJIRII; METODELE TEME Cadrul 43.1. ngrijirea sindromului metabolic se face conform modelului general prezentat n partea 1, adic triada ngrijirii. O component a triadei a fost descris n capitolul 42 cu referire la screening-ul, diagnosticul sindromului metabolic i evaluarea riscului, n urma crora se stabilesc obiectivele i metodele ngrijirii. Obiectivele primare ale ngrijirii sindromului metabolic (SM) sunt: Reducerea riscului cardiovascular pe termen scurt/lung Reducerea riscului diabetogen. Metodele vizeaz: Sindromul n totalitate Componentele sindromului Asociaiile morbide i complicaiile. Abordarea sindromului n totalitate se face prin optimizarea stilului de via care vizeaz toate componentele lui. Componentele sindromului metabolic beneficiaz i de farmacoterapie atunci cnd optimizarea stilului de via nu este eficient sau la Educaia terapeutic, monitorizarea aderenei i evaluarea periodic completeaz metodologia TEME. Optimizarea factorilor psihosociali ar trebui s fie realizat n cazurile indicate. 43.2. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIA Optimizarea stilului de via n sindromul metabolic cuprinde: Dietoterapia Combaterea sedentarismului, fumatului, excesului de alcool Controlul somnului. 43.2.1. Dietoterapia n sindromul metabolic OBIECTIVELE terapiei nutriionale medicale sunt complexe, avnd 522
n vedere rolul nutriiei n geneza SM [2-11]: scderea ponderal ameliorarea insulinorezistenei i a hiperinsulinismului compensator controlul dislipidemiei aterogene prevenirea diabetului zaharat la persoanele cu prediabet sau controlul glicemic dac diabetul era deja cunoscut controlul tensional normalizarea uricemiei. Cel mai important obiectiv este scderea ponderal care va produce ameliorarea celorlali factori, precum i a inflamaiei cronice subclinice, strii protrombotice i a stressului oxidativ [9]. Pentru scderea ponderal metodele nu se deosebesc de cele prezentate n capitolul Nutriia n obezitate. Particularitatea const n adaptarea lor la multitudinea factorilor care trebuie controlai. Recomandrile se vor face n funcie de istoria nutriional personal, corelate cu faza de scdere ponderal sau de meninere. Ele vizeaz att reducerea aportului caloric, ct i modificarea compoziiei dietei [2-6, 12-17]. Reducerea ingestiei calorice cu 500-1000 kcal/zi produce o scdere ponderal de 2-4 kg/lun i o micorare corespunztoare a circumferinei abdominale. Aceasta faz va dura aproximativ 4-6 luni. Meninerea noii greuti va fi monitorizat n urmtoarele 4-6 luni, perioad n care aportul caloric va fi mbuntit cu 200-300 kcal/zi, n condiiile n care regimul de activitate fizic va fi crescut, astfel ca bilanul energetic sa fie n continuare negativ. Dup aproximativ 8-12 luni se ncheie primul ciclu scderemeninere ponderal. Conform ghidului IDF, n primul an ar trebui s se obin o scdere ponderal de 7-10% fa de greutatea iniial. n acest moment se renegociaz posibilitatea unui nou ciclu care va depinde de dorina persoanei raportat la calitatea vieii, ameliorarea factorilor de risc dar i de recomandarile medicale. Modificarea compoziiei dietei este necesar pentru: reducerea ingestiei calorice, controlul lipidic, glucidic i tensional, ameliorarea insulinorezistenei i hiperinsulinismului, scderea hiperuricemiei. Cele mai importante sunt redate n tabelul 43.1. 523
Metodele dietoterapiei
Tabelul 43.1. Principalele modificri n compoziia dietei din tratamentul SM (modificat dup [2-6, 18-21]) Modificrile Reducerea aportului de lipide (<30% din totalul caloric) dintre care grsimile saturate <7% din totalul caloric, iar colesterolul <200 mg/zi. Efectele previzibile Scderea aportului caloric. Scderea TG, colesterolului, ameliorarea hiperlipemiei postprandiale. Ameliorarea insulinorezistenei, stressului oxidativ, strii inflamatorii i protrombotice. Efect global antiaterogen. Scade LDL-colesterolul, efect antiaterogen. Reducerea TG, efecte antiaterogene. Omega -3 scad adezivitatea plachetar, reduc riscul morii subite. Previne creterea TG. Ameliorarea hiperinsulinismului. Reducerea TG i a hiperuricemiei. Ameliorarea hiperinsulinismului, TG, HG-postprandiale, HDLcolesterolului. Controlul tensional. Ameliorarea HG-postprandiale. Prevenirea i reducerea hiperuricemiei.
Reducerea aportului de acizi grai trans (<1% din totalul caloric ). Creterea moderat a aportului de AGPN i AGMN (>10% din totalul caloric). Creterea moderat a aportului de proteine pn la aproximativ 20% din totalul caloric. Scderea ingestiei de glucide (45-50%) din care cele simple <10% din totalul caloric. Creterea aportului de fibre alimentare. Scderea aportului de Na (NaCl ) < 4g/zi. Reducerea ingestiei de cu indice glicemic Scderea aportului de purine
hiperglicemie
alimente mare.
TG - trigliceride, AGPN - acizi grai polinesaturai, AGMN - acizi grai mononesaturai, HG
Dieta mediteranean se apropie cel mai mult de aceste principii, mai ales atunci cnd este i hipocaloric.
524
Cadrul 43.2. Acestea sunt recomandri generale care trebuie intens individualizate n funcie de analiza istoriei personale nutriionale i de constelaia factorial. Chiar i n aceast situaie trebuie tiut c o recomandare eficient la o persoan, poate fi ineficient la altcineva. Din acest motiv se impune o atent monitorizare factorial pentru eventualele corecii nutriionale. Se vizeaz n special: glicemia bazal i postprandial, LDL colesterolul, trigliceridele, HDL colesterolul, uricemia care pot avea variaii mai mult sau mai puin previzibile de la o persoan la alta, chiar n cadrul aceleai diete. Exist multe comentarii n literatur referitoare la dietoterapia din sindromul metabolic. Acestea se datoreaz: Particularitii dislipidemiei aterogene (hipertrigliceridemie, HDL colesterol sczut) care poate coexista cu valori crescute ale LDL colesterolului, n special LDL mici i dense. Posibilitii inducerii dislipidemiei aterogene att prin dieta hiperlipidic, ct i prin cea hiperglucidic. Lipsei unor studii nutriionale controlate, de durat care s vizeze nu doar efectele tip surogat (spectrul lipidic, glucidic, etc), ci i morbimortalitatea cardiovascular i hepatic. Din acest motiv se consider c nu exist suficiente evidene pentru validarea n SM a multiplelor diete utilizate n scderea ponderal, hipertensiunea arterial sau dislipidemii. Referirile vizeaz: 1. dietele hipoglucidice (faimoasele low carb) dar hiperproteice i hiperlipidice 2. dietele hiperglucidice, hipolipidice, hipoproteice, hipocalorice 3. dietele hipocalorice dar echilibrate nutriional 4. dieta de tip DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) [22] 5. dieta bogat n acizi grai tip omega -3. Acestea sunt prezentate n capitolele respective (Obezitate, Dislipidemii, Hipertensiune). n ultimii ani ele au fcut obiectul mai multor studii care pe termen scurt (<1 an) au demonstrat efecte favorabile n scderea ponderal, controlul tensional i cel lipidic la persoane la care SM a fost analizat ca obiectiv secundar. Nu se cunosc efectele pe termen lung. Din 525
acest motiv exist reinere n validarea lor absolut la nivelul sindromului metabolic, dei rezultatele nu trebuie neglijate. Sunt de reinut studiile PREMIER [17], LOOK AHEAD [12], INTERGENE [23] i DIRECT [24]. n studiile PREMIER [17] i LOOK AHEAD [12] dieta a fost hipocaloric, hipolipidic (aportul de lipide 25% din totalul caloric), cu limitarea grsimilor saturate la 7% din totalul caloric. n INTERGENE [23] s-a demonstrat c persoanele care consum frecvent cereale integrale, fructe, legume, lactate degresate, ceai i pete au un indice de mas corporal i raportul talieold mai mic comparativ cu restul populaiei. n studiul DIRECT [24], dieta mediteranean (cu 1500-1800 kcalzi, bogat n vegetale, consum de carne pasre i pete, i < 35% kcal din totalul consumat provenind din grsimi) a produs o scdere ponderal semnificativ n timp de 2 ani. Reducerea ponderal maxim a fost n primele 6 luni, urmat de faza de meninere, n care a aprut un rebound parial urmat de un platou. Recent [25], o analiz a evidenelor relev c dieta mediteranean este eficient n managementul clinic al sindromului metabolic. Astfel, ea este invers corelat cu indicele de mas corporal, insulinorezistena, dislipidemia aterogen i starea proinflamatorie. Dac dieta nu este restrictiv energetic, adaosul de nuci amplific beneficiile, aa cum a demonstrat studiul PREDIMED [18]. Cadrul 43.3. Pn la apariia unor evidene convingtoare (adic replicarea beneficiilor prin studii controlate de durat i pe populaii numeroase), se sugereaz c cea mai corect atitudine practic este prudena n modificrile dietetice altele dect cele menionate, dar i acestea trebuie nsoite de o atent monitorizare a factorilor de risc i a aderenei persoanelor la dietoterapia recomandat. Din medicina alternativ i complementar avem date interesante referitoare la dietoterapia sindromului metabolic care sunt prezentate n tabelul 43.2.
526
Tabel 43.2. Efectele demonstrate i nedemonstrate ale suplimentelor nutritive asupra sindromului metabolic (modificat dup [26])
Suplimentul
Factorul de risc pentru care se recomand Dislipidemie
Beneficiul
Acizi grai -3
Soia
Dislipidemie
Psyllium Ciocolata neagr Vin Crom Dieta DASHb Magneziu L-arginina Garcinia cambodgiad Ceaiul verde Ephedra Trimspa e Hoodia Gordonii
Dislipidemie Insulinorezisten Insulinorezisten Insulinorezisten Hipertensiune Hipertensiune Hipertensiune Obezitate Obezitate Obezitate Obezitate Obezitate
Trigliceridele VLDL Colesterolul total LDL colesterolul (dar de dimensiuni mai mari) LDL colesterolul Colesterolul total Trigliceridele HDL colesterol LDL colesterolul Nedovedit Poate reduce riscul de sindrom metabolic i/sau DZ tip 2a Poate crete insulino sensibilitateac TAS i TAD Poate TAD Beneficiu i siguran nedovedite Beneficiu i siguran nedovedite Catehinele din ceai pot induce scderea n greutate Riscul depete beneficiul Beneficiu i siguran nedovedite Beneficiu i siguran nedovedite
a- persoanele care nu consum alcool nu ar trebui sftuite s bea pentru ameliorarea insulinorezistenei sau a parametrilor lipidici b- Dietary Approaches to Stop Hypertension c- Utilizarea de ctre persoane cu insuficien renal cronic ar trebui descurajat d- Acid hidroxicitric e- Trimspa, Inc, Whippany, NJ
Metodele dietetice se vor aplica mpreun cu terapia comportamental [27] (detalii n capitolul 21).
527
Indicaii
Dietoterapia va fi indicat n SM n funcie de factorii de risc care trebuiesc corectai [14-16]. Obezitatea abdominal (dar i cea gluteofemural) beneficiaz de: o Dieta hipocaloric, hipolipidic la care se asociaz obligatoriu un regim de activitate fizic moderat (minim 30 minute zilnic) de cel puin de cinci ori pe sptmn. o Terapie comportamental. Pentru dislipidemia aterogen se sugereaz recomandrile menionate n tabelul 43.1, adic dieta mediteranean la care se fac urmatoarele meniuni: o Substituia proteinelor animale cu cele vegetale, cu deosebire tip soia produce reducerea LDL colesterolului i a trigliceridelor. o Substituirea glucidelor, cu deosebire a celor simple, cu proteine animale scade LDL colesterolul, trigliceridele i crete colesterolul HDL. o Sursa recomandat pentru proteine: soia, pete, carne de pui sau curcan (cu deosebire carnea alb), urd, nuci, fasole, ciuperci. o Sursa recomandat pentru glucidele complexe: legume, fructe, cereale integrale, cele simple fiind limitate la <1% din totalul caloric. o Atenie la consumul alimentelor cu indice glicemic nalt. o Aportul de pete cu coninut crescut de acizi grai omega-3 (tip somon de 2x/sptmn) reduce trigliceridele, dar i procentul particulelor LDL mici i dense. Efectul de scdere al trigliceridelor prin acizii grai omega-3 apare la un consum de 2-4 g/zi. Hipertensiunea arterial beneficiaz de [28]: o Scdere ponderal o Diet conform tabelului 43.1. o Dieta DASH [22]. Studiul PREMIER [17] a demonstrat c la persoanele cu sindrom metabolic reducerea TAS i a TAD prin dieta DASH [22] este mai mic comparativ cu cei care nu au sindrom metabolic. 528
Prediabetul beneficiaz de: o scdere ponderal o diet mediteranean o reducerea alimentelor cu indice glicemic nalt. n Finnish Diabetes Prevention Study [16, 29] s-a demonstrat prevenirea DZ tip 2 cu 58% la persoanele cu prediabet; metoda a constat n scdere ponderal cu 5%, reducerea aportului de lipide totale <30%, iar a celor saturate <10% din energia consumat, consum de fibre cel puin 15g1000 kcal, exerciiu fizic moderat minim 30 minute zilnic. n studiul US Diabetes Prevention Program (DPP) [16, 30] s-a demonstrat reducerea incidenei DZ tip 2 cu 58% la grupul cu prediabet care a urmat optimizarea stilului de via. La acelai grup incidena sindromului metabolic a sczut cu 38%. Optimizarea stilului de via a constat n: scdere ponderal > 7% din greutatea iniial, exerciiu fizic moderat minim 150 minute sptmnal, reducerea aportului de lipide la 25% din aportul caloric zilnic [16, 30]. La femeile cu sindrom metabolic s-a demonstrat c restricia glucidelor simple din dieta mediteranean se asociaz cu reducerea riscului cardiovascular [31]. Dismetabolismul postprandial (hiperglicemia i hipertrigliceridemia postprandial), frecvent la persoanele cu sindrom metabolic, poate fi ameliorat prin urmtoarele componente ale stilului de via [32]: o Consum crescut de fibre, hidrai de carbon cu indice glicemic mic: cereale integrale, vegetale, fructe. o Proteine slabe la cele trei mese principale: omlet alb (doar din albuuri), carne alb, pete. o Consum de nuci, alune, semine (un pumn) n loc de snacks-uri bogate n hidrai de carbon sau la mesele principale vegetale, fructe, cereale integrale. o Consum de salat verde, brocoli, spanac la care se adaug oet (2 lingurie), ulei de msline (1 linguri). o Eliminarea alimentaiei intens procesate precum: dulciurile rafinate, siropurile (n special de porumb ce conin mult fructoz), grsimile trans. o Poriile s fie moderate. o Atenie! Porii mari chiar din alimente recomandate vor induce 529
dismetabolism postprandial. o Scderea ponderal i a circumferinei abdominale. o Exerciiu fizic moderat: 30 minute zilnic. o Consum moderat de alcool (1 porie pe zi la femei i dou pe zi la brbai) la cin sau imediat dup. o Consum de ceai verde, negru sau alb. n figura 43.1 sunt prezentate efectele favorabile ale dietei sntoase asupra sindromului metabolic i diabetului zaharat tip 2 prin creterea nivelului de adiponectin, a sensibilitii la insulin, reducerea sindromului proinflamator i a disfunciei endoteliale [33].
Figura 43.1. Efectele dietei sntoase asupra sindromului metabolic i diabetului zaharat tip 2 (modificat dup [33])
Alimentaia sntoas
CRP hs, IL-6, IL-18 TNF-a stresul oxidativ adiponectina
Insulinorezistena
Disfuncia endotelial
Sindrom metabolic Diabet zaharat tip 2
TNFa - factorul de necroz tumoral a; IL-6,8 Interleukina-6,8; CRP proteina C reactiv
Insulinorezistena, aflat n centrul patogenezei SM, are un semnificativ determinism nutriional. Ca atare, ameliorarea ei ar fi posibil prin: o Scdere ponderal prin diet mediteranean hipocaloric la care 530
se adaug: o Consumul de vin n cantitate moderat [34] crete sensibilitatea la insulin [35]. Totui, nu se poate prescrie vinul ca remediu al insulinorezistenei pn la optimizarea celorlali parametrii [35]. o Ciocolata neagr (Theobroma Cacao), n cantitate de 100 g zi este asociat cu creterea insulinosensibilitii. Atenie la aportul caloric, cariile dentare, precum i la inducerea oxaluriei i calciuriei [35]. o Exerciiul fizic moderat are un rol important n ameliorarea insulinorezistenei [9]. Steatohepatita nonalcoolic (NASH) este frecvent asociat cu sindromul metabolic, ridicnd serioase probleme legate de dietoterapie. o Pn n prezent nu exist un consens referitor la tipul de diet ideal pentru NASH [36]. o Se recomand dieta mediteranean hipocaloric cu meniunea unor stricte individualizri i a extinderii monitorizrii asupra enzimelor hepatice i a markerilor de fibroz. o Efectul specific al altor diete trebuie dovedit prin studii de lung durat i bine controlate. Hiperuricemia face parte din definiia extins a SM, dar nu ntotdeauna se regsete ntre obiectivele terapeutice. Ea se evideiaz n dou circumstane clinice: 1) din momentul diagnosticului sindromului metabolic, 2) dup o scdere ponderal marcat (> 4 kg/lun), probabil pe un fond genetic particular. Recomandrile nutriionale vizeaz: o Aport caloric redus cu 500 kcal / zi. o Reducerea aportului de purine, dar atenie i la creterea ingestiei proteice. o Scderea ingestiei de glucide simple: glucoz i fructoz, ambele fiind recunoscute ca avnd potenial uricemiant. o Consum crescut de lichide noncalorice. 43.2.2. Combaterea sedentarismului, fumatului i a consumului crescut de alcool Rolul sedentarismului, fumatului i al consumului crescut de alcool n geneza sindromului metabolic este recunoscut, iar mecanismele au fost prezentate (capitolul 40). n toate recomandrile i ghidurile existente 531
combaterea acestora este subliniat cu mult insisten [2, 7-9, 37, 38]. Dei nu exist pn n prezent studii controlate i pe termen lung care s confirme beneficiul lor, avem totui suficiente date ce susin recomandrile ferme referitoare la [2, 7-9, 27, 34, 37-43]: Creterea nivelului de activitate fizic la cel puin 30 minute zilnic n majoritatea zilelor sptmnii (dac este posibil n fiecare zi). Atingerea unui scor nalt de fitness cardiorespirator (70-90 puncte: In Body). Minimizarea consumului de alcool la o doz pe zi la femei i la dou doze pe zi la brbai. Abandonarea fumatului activ i evitarea celui pasiv. 43.2.3. Controlul somnului Numeroase date din literatur au semnalat asocierea duratei i a calitii somnului cu componente ale sindromului metabolic, n particular cu obezitatea, hipertensiunea arterial i insulinorezistena [44, 45]. Posibilele mecanisme ale asocierii ntre tulburrile de somn i sindromul metabolic sunt reprezentate de creterea apetitului prin intermediul sistemului leptinghrelin, reducerea activitii fizice, modificarea secreiei unor hormoni (ex. cortizol, STH), stresul oxidativ i statusul proinflamator. Reducerea duratei somnului sau fragmentarea lui n contextul apneei n somn reprezint principalele cauze ale somnolenei diurne, care la rndul ei determin modificri de comportament. Printre acestea se numr i reducerea actvitii fizice care, dac nu se nsoete de reducerea aportului alimentar, duce la agravarea obezitii i n consecin a tulburrilor respiratorii n timpul somnului [46]. n concluzie, se recomand [47]: Creterea/reducerea duratei somnului la 7-9 ore /noapte Stabilirea i respectarea unui orar de culcare i de trezire Evitarea consumului de alcool i cofein cu 4-6 ore nainte de culcare Evitarea consumului de alimente hipercalorice cu 4-6 ore nainte de culcare Screeningul tulburrilor respiratorii n timpul somnului i tratamentul lor.
532
43.3. FARMACOTERAPIA SINDROMULUI METABOLIC 43.3.1. Introducere Strategia terapeutic pentru sindromul metabolic a fost sugerat de Grundy n anul 2007 [1]. Se propune ca terapia sindromului metabolic s varieze n raport cu stratificarea riscului cardiovascular conform scorului Framingham (vezi figura 42.4). Astfel, dac sunt prezente bolile cardiovasculare sau diabetul zaharat tip 2 sau riscul cardiovascular estimat este 10%, farmacoterapia componentelor sindromului metabolic devine o necesitate [1, 48]. Strategia terapeutic necesit unele precizri [49, 50]: Abordarea global a sindromului metabolic, adic controlul multifactorial printr-un singur medicament nc nu exist. Farmacoterapia pentru fiecare component a sindromului metabolic este cea recomandat n momentul actual n funcie de stratificarea riscului cardiovascular. Adeseori controlul multifactorial necesit asocierea a cel puin dou medicamente. Principala intervenie terapeutic se recomand a fi optimizarea stilului de via. Medicamentele vor fi meninute la doze minim eficiente. Se recomand iniierea precoce a terapiei hipolipemiante i hipotensoare n doze mici. Se recomand utilizarea unui numr ct mai redus de medicamente pentru controlul unui factor de risc. Se recomand utilizarea unui numr ct mai redus de medicamente, eventual utilizarea unor combinaii fixe. Creterea aderenei la tratament prin simplificarea schemei terapeutice
533
Tabelul 43.3. Strategia terapeutic n sindromul metabolic (modificat dup [1] )
inta terapeutic Obezitate
Recomandrile terapeutice Risc sczut (<10%): Obiectiv primar: reducerea cu 10% a greutii (prin optimizarea stilului de via); obiectivul secundar este obinerea i meninerea unui IMC sub 25 kg/m2 Risc moderat (10-20%) i crescut (>20 %): Obiectivul primar: reducerea cu 10% a greutii (se vor lua n considerare agenii farmacologici); obiectivul secundar este obinerea i meninerea unui IMC sub 25 kg/m2 Diet antiaterogen, indiferent de clasa de risc Exerciiu fizic 30-60 minute zilnic indiferent de clasa de risc Risc sczut (<10%)- optimizarea stilului de via pentru obinerea LDL colesterol<130 mg/dl (obiectiv secundar < 100 mg/dl) Risc moderat (10-20%) optimizarea stilului de via, eventual farmacoterapie, pentru obinerea LDL colesterol<130 mg/dl (obiectiv secundar < 100 mg/dl) Risc crescut (>20 %)- farmacoterapie pentru obinerea LDL colesterol<100 mg/dl (obiectiv secundar < 70 mg/dl) Risc sczut (<10%) i moderat (10-20%): optimizarea stilului de via Risc crescut (>20 %): optimizarea stilului de via farmacoterapie Risc sczut (<10%) i moderat (10-20%): farmacoterapie pentru atingerea obiectivului primar: TA< 140/90 mmHg, optimizarea stilului de via pentru atingerea obiectivului secundar: TA< 130/80 mmHg Risc crescut (>20 %): farmacoterapie pentru atingerea obiectivului primar: TA< 140/90 mmHg i a obiectivului secundar: TA< 130/80 mmHg la pacienii cu diabet zaharat i insuficien renal cronic Risc sczut (<10%) i moderat (10-20%): optimizarea stilului de via pentru meninerea glicemiei bazale < 100 mg/dl la cei cu prediabet; farmacoterapie pentru meninerea A1c < 7% la persoanele cu diabet zaharat Risc crescut (>20 %): optimizarea stilului de via, eventual medicamente care cresc sensibilitatea la insulin, pentru meninerea glicemiei bazale < 100 mg/dl la cei cu prediabet; farmacoterapie pentru meninerea A1c < 7% la persoanele cu diabet zaharat Risc sczut (<10%)- optimizarea stilului de via Risc moderat (10-20%) eventual terapie antiplachetar (aspirin, clopidogrel) Risc crescut (>20 %)- terapie antiplachetar (aspirin, clopidogrel) Abandonarea fumatului, indiferent de clasa de risc
Dieta proaterogen Sedentarism LDL colesterol
HDL colesterol Hipertensiunea arterial
Disglicemia (prediabet, diabet zaharat)
Statusul protrombotic
Statusul proinflamator
534
Pe msur ce sindromul metabolic progreseaz patogenetic i apare diabetul zaharat tip 2 este necesar asocierea mai multor medicamente, ceea ce impune pruden referitor la efectele secundare, interaciunile medicamentose i mai ales determin reducerea aderenei la tratament [1]. 43.3.2. Farmacoterapia dislipidemiei intele terapeutice n dislipidemia care nsoete sindromul metabolic sunt redate n tabelul 43.3. Managementul dislipidemiei din sindromul metabolic se bazeaz pe scderea n greutate, creterea activitii fizice i consum moderat de alcool. La acestea se adaug farmacoterapia n cazul eecului atingerii intelor prin optimizarea stilului de via n cazul pacienilor cu risc cardiovascular moderat (10-20%). La pacienii cu risc cardiovascular crescut (>20 %) se recomand iniierea farmacoterapiei antihiperlipidemiante concomitent cu dieta i exerciiul fizic (figura 42.4). Obiectivul primar al farmacoterapiei este reducerea LDL colesterolului. Dac LDL colesterolul a atins valorile int (variabile n raport cu riscul cardiovascular al persoanei), ne vom ndrepta atenia asupra celorlalte anomalii ale metabolismului lipidic [9]. n cazul pacienilor cu dislipidemie aterogen (caracterizat prin creterea trigliceridelor, reducerea HDL colesterolului i LDL mici i dense), nonHDL colesterolul va deveni o int secundar n terapie dup reducerea LDL colesterolului. n acest moment exist discuii la nivel de experi referitoare la nlocuirea nonHDL colesterolului cu ApoB ca int secundar a terapiei hipolipemiante [51], tiut fiind faptul c nivelul ApoB este corelat cu numrul de lipoproteine aterogene din circulaie [52, 53]. O alt int terapeutic o reprezint creterea HDL colesterolului, dup ce s-a realizat reducerea LDL colesterolului i a nonHDL colesterolului [9]. Selectarea medicaiei antihiperlipidemiante se va face n raport cu prioritile controlului lipidic [54, 55]: n cazul n care principala anomalie metabolic este creterea LDL colesterolului, prima opiune terapeutic sunt statinele. Dac exist contraindicaii sau intoleran/ alergii la statine, tratamentul se va baza pe fibrai,rezine sau inhibitori ai absorbiei colesterolului. De asemenea, aceste clase se pot asocia statinelor cnd obiectivul pentru LDL nu este obinut prin monoterapia cu statine. n cazul hipertrigliceridemiei severe ( 500 mg/dl) sau izolate, prima 535
opiune terapeutic o reprezint fibraii [9]. Ca o a doua alegere, cnd fibraii sunt contraindicai, se vor avea n vedere acizii grai omega-3. n cazul dislipidemiei aterogene, pentru reducerea nonHDL colesterolului, dup obinerea controlului LDL colesterolului, se recomand asocierea de fibrai sau acid nicotinic la terapia cu statine. De asemenea, att fibraii ct i acidul nicotinic cresc HDL colesterolul, reduc trigliceridele i particulele LDL mici i dense. Se prefer asocierea de fenofibrat unei statine i nu de gemfibrozil datorit riscului redus de miopatie n cazul fenofibratului [56]. n cazul dislipidemiei mixte prima alegere va fi statinoterapia n doze mari, urmat de adugarea fibrailor n cazul persistenei valorilor crescute ale trigliceridelor sau de asocierea acidului nicotinic sau acizilor grai omega-3 dac exist contraindicaii la fibrai. Recent, rezultatele studiului ACCORD au reconfirmat aceste recomandri [57]. S-a demonstrat c asocierea fenofibratului la terapia cu simvastatin n cazul pacienilor cu diabet zaharat tip 2 nu a determinat reducerea riscului de evenimente cardiovasculare fatale i nonfatale comparativ cu monoterapia cu simvastatin (HR 0.92, 95%IC: 0.79-1.08, p=0.32) [57]. n subgrupul pacienilor cu un nivel crescut al trigliceridelor ( 204 mg/dl) i cu nivel redus al HDL colesterolului ( 34 mg/dl) tratai cu simvastatin plus fenofibrat s-a observat o rat mai mic a evenimentelor cardiovasculare comparativ cu grupul cu caracteristici similare, dar tratat cu simvastatin n monoterpie (12.4% vs. 17.3%) [57]. Detalii asupra claselor de medicamente i asupra posibilitilor de realizare a terapiei hipolipemiante combinate sunt descrise n capitolul 33. 43.3.3. Farmacoterapia obezitii Datorit rolului pe care obezitatea abdominal l joac n definirea i diagnosticul sindromului metabolic, prevenirea i tratamentul ei joac un rol central n farmacoterapia sindromului metabolic. Principala intervenie recomandat, att n reducerea greutii, ct i n meninerea noii greuti este optimizarea stilului de via, la care n cazul persoanelor cu risc moderat i crescut se poate asocia orlistatul [58] (detalii n capitolul 21). inta este reducerea cu 10% a greutii corporale i meninerea ei pe termen lung, iar ori de cte ori este posibil reducerea indicelui de mas corporal sub 25 kg/m2 [1]. 536
Orlistatul este un inhibitor non-sistemic selectiv al lipazei intestinale implicate n digestia grsimilor alimentare. Blocarea acestei enzime mpiedic hidroliza grsimilor alimentare, determinnd eliminarea a aproximativ 30% din aceste grsimi sub form nedigerat. Cantitatea de grsimi eliminat prin scaun depinde de cantitatea de grsimi ingerate. Nu are efect inhibitor pe celelalte enzime intestinale, neafectnd hidroliza i absorbia glucidelor, proteinelor i fosfolipidelor [59]. Rezultatele unei meta-analize care a inclus 20 de studii efectuate cu orlistat (3562 pacieni) administrat timp de un an la pacieni cu sindrom metabolic au demonstrat urmtoarele efecte [60]: 57% dintre pacienii tratai cu orlistat nu mai ndeplineau criteriile de diagnostic pentru sindromul metabolic comparativ cu 39% dintre pacienii tratai numai prin optimizarea stilului de via. Reducerea greutii n medie cu 11.9% i a circumferinei abdominale cu 11.3 cm, semnificativ mai mult dect la cei din grupul la care s-a administrat placebo. Reducerea semnificativ a tensiunii arteriale sistolice i diastolice. Reducerea glicemiei bazale comparativ cu grupul tratat numai prin optimizarea stilului de via. Creterea HDL colesterolului cu 9.9%. 43.3.4. Farmacoterapia hipertensiunii arteriale Majoritatea ghidurilor de tratament a hipertensiunii arteriale recomand n acest moment [61, 62]: Reducerea valorilor tensionale < 140/90 mmHg n cazul pacienilor fr diabet sau insuficien renal cronic. n prezena diabetului zaharat sau a afectrii renale de diverse etiologii se recomand obinerea i meninerea unei tensiuni arteriale < 130/80 mmHg. Dac aceste obiective nu pot fi atinse prin optimizarea stilului de via se recomand iniierea terapiei hipotensoare. n ceea ce privete tipul medicaiei hipotensoare, nici o clas de hipotensoare nu s-a dovedit a fi superioar n cazul pacienilor cu sindrom metabolic [63]. Totui, se recomand iniierea terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, sartani sau blocante ale canalelor de calciu, iar pentru asociere vor fi luate n considerare doze mici de diuretice [63]. Nu se 537
recomand asocierea diureticelor tiazidice cu -blocante datorit potenialului de cretere a glicemiei [63]. ntre agenii hipotensori recomandai de ghidurile actuale ca prima linie n tratamentul hipertensiunii arteriale, exist cteva clase care i-au dovedit eficiena terapeutic i pe alte componente ale sindromului metabolic: 1 blocantele i agonitii receptorului imidazolinic (moxonidina) reduc insulinorezistena. Moxonidina inhib hiperactivarea sistemului nervos simpatic i produce vasodilataie, care se bnuiete a fi unul dintre mecanismele prin care acest medicament reduce insulinorezistena [49]. Blocanii sistemului renin-angiotensin: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei i sartanii (blocai ai receptorilor de angiotensin) reduc riscul de apariie a diabetului la pacienii cu prediabet, fapt dovedit de rezultatele studiilor STAR (The Study of Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resistance) [64], VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) [65] i mai recent NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) [66]. 43.3.5. Farmacoterapia disglicemiei n acest moment exist doar dou clase de ageni antihiperglicemiani care i-au dovedit eficiena n reducerea insulinorezistenei caracteristice sindromului metabolic: Metforminul a dovedit efecte benefice n prevenia diabetului zaharat la persoanele cu risc crescut. Rezultatele Diabetes Prevention Program au demonstrat c asocierea metforminului cu recomandri de optimizare a stilului de via a determinat o reducere a progresiei spre diabet zaharat tip 2 cu 31 % [67]. De asemenea, a determinat reducerea incidenei sindromului metabolic la trei ani ( 33%). Aceast valoare a incidenei a fost mai mic dect n cazul pacienilor care au primit placebo, dar mai mare dect n condiiile unui program intensiv de optimizare a stilului de via fr medicaie asociat, cnd a fost de 27 % [68]. Tiazolidindionele (TZD) produc creterea esutului adipos subcutanat i reducerea esutului adipos visceral, n special a celui hepatic, care este una dintre cele mai importante cauze de insulinorezisten la persoanele 538
cu sindrom metabolic. Numeroase studii clinice au demonstrat i efecte benefice asupra metabolismului lipidic, TZD determinnd creterea HDL colesterolului cu aproximativ 10% precum i creterea dimensiunii particulelor de LDL colesterol [69]. Efectul asupra nivelului trigliceridelor plasmatice este variabil, reducerea fiind mai eficient n cazul pioglitazonei, comparativ cu rosiglitazona, existnd studii in vitro care au demonstrat c pioglitazona acioneaz parial ca un PPARa, n timp ce rosiglitazona pare a fi un PPARg pur [70]. 43.3.6. Farmacoterapia sindromului protrombotic Mecanismul implicat n determinarea strii protrombotice din sindromul metabolic este multifactorial i implic prezena disfunciei endoteliale, hiperactivitatea plachetar, hipercoagulabilitatea i reducerea fibrinolizei. n acest moment se recomand utilizarea aspirinei pentru profilaxia primar a bolilor cardiovasculare la persoanele cu sindrom metabolic i risc cardiovascular moderat (10-20%) i crescut (> 20%). De asemenea, aspirina este recomandat i ca metod de profilaxie secundar la persoanele cu istoric de boli cardiovasculare [50]. n unele studii, clopidogrelul s-a dovedit superior aspirinei n reducerea evenimentelor vasculare, ns inferior acesteia din punct de vedere al costeficienei [71], astfel nct indicaia pentru utilizarea sa n profilaxia boli cardiovasculare se rezum deocamdat la persoanele cu boal cardiovascular sever i progresiv n asociere cu aspirina sau n monoterapie n cazul persoanelor cu intolera sau contraindicaii la aspirin. 43.3.7. Farmacoterapia strii proinflamatorii Sindromul metabolic a fost asociat cu creterea nivelurilor circulante de citokine proinflamatorii i markeri ai inflamaiei: interleukina (IL)-6, factorul de necroz tumoral- (TNF-), proteina C-reactiv (hsPCR), implicai n patogeneza bolilor cardiovasculare aterosclerotice i a diabetului zaharat tip 2 [72]. Datele din literatur au artat c o serie de clase terapeutice determin reducerea nivelului proteinei C reactive (ex. statinele, acidul nicotinic, fibraii, IECA, tiazolidindionele) [73-75]. S-a demonstrat c, pe lng efectele lipidice, fibraii influeneaz starea proinflamatorie prin reducerea markerilor inflamaiei [76]: proteina C reactiv, PAI-1, fibrinogen, factori de adeziune celular, citokine inflamatorii. 539
Recent, Belfort i colaboratorii au publicat rezultatele unui studiu care a inclus pacieni cu sindrom metabolic, dar fr diabet zaharat [77]. S-a demonstrat c, independent de efectele pe metabolismul glucidic i lipidic, n cazul pacienilor cu sindrom metabolic terapia cu fenofibrat 200 mg zilnic timp de 12 sptmni a determinat reducerea nivelului proteinei C reactive hs cu 49.5 8% (p = 0.005) i a nivelului IL-6 cu 29.8 7% (p = 0.03) comparativ cu placebo [77]. n acest moment, ca urmare a rezultatelor studiului JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) publicate de Ridker i colaboratorii [78], singurul medicament aprobat pentru profilaxia primar a bolilor cardiovasculare la pacieni cu niveluri crescute ale proteinei C reactive i cu sau fr hipercolesterolemie (cu alte cuvinte singurul aprobat pentru terapia strii proinflamatorii) este rosuvastatina [79]. Studiul JUPITER a inclus 15.548 de pacieni fr boal cardiovascular, cu niveluri ale LDL colesterolului < 130 mg/dl, dar cu valori crescute ale proteinei C reactive i care au primit 20 mg rosuvastatin sau placebo. Studiul, care a fost oprit prematur (dup o durat medie de urmrire de 1,9 ani) a demonstrat reducerea cu 54% a riscului de infarct miocardic, cu 48% a riscului de accident vascular cerebral n grupul tratat cu rosuvastatin comparativ cu grupul placebo [78]. 43.3.8. Aderena/compliana la tratament Sindromul metabolic este o condiie cronic, care odat diagnosticat necesit tratament de-a lungul ntregii viei. Studiile desfurate n special n rndul pacienilor cu diabet zaharat sau obezitate au demonstrat c aderena la tratament reprezint o real problem, n special cnd terapia presupune optimizarea stilului de via prin diet i exerciiu fizic. Dei farmacoterapia ideal a sindromului metabolic ar fi cea care s vizeze simultan toi, sau ct mai muli dintre factorii de risc, n momentul de fa nu exist un singur agent farmacologic care s poat trata n monoterapie sindromul metabolic i s reduc n consecin riscul cardiometabolic [58]. Exist ns medicamente eficiente pentru controlul fiecrei componente a sindromului metabolic, dovedit fiind faptul c farmacoterapia multifactorial, centrat pe atingerea obiectivelor, determin reducerea important a riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom metabolic. Din pcate, aderena la acest tip de farmacoterapie este grevat de numrul mare de medicamente, 540
de reaciile adverse, de posibilele interaciuni ntre agenii farmacologici i de costuri [28]. Pentru creterea aderenei la terapia sindromului metabolic, Kappagoda i Adams [6] au propus elaborarea unui program de interveie care s vizeze toate aspectele sindromului metabolic i care presupune noi roluri, att pentru pacient, ct i pentru personalul medical. Rolul central este atribuit pacientului, care va adera la planul terapeutic n funcie de percepia propie legat de importana i eventualele beneficii ale interveiei terapeutice. Rolul personalului medical este acela de a facilita nvarea de ctre pacient i de a antrena pacientul n aplicarea n practic a cunotinelor teoretice dobndite. Astfel este asigurat suportul teoretic i practic care s motiveze i s permit persoanelor cu sindrom metabolic implicarea activ n controlul bolii [80]. 43.3.9. Optimizarea factorilor psihosociali n optimizarea factorilor psihosociali, n cea mai mare parte reprezentai de stresul psihosocial, trebuie avut n vedere colaborarea cu psihologul. Adesea este nevoie de tehnici speciale pentru inducerea suportului psihosocial. Oricum, realizarea acestui obiectiv este foarte dificil [81]. 43.3.10. Aspecte profilactice Profilaxia sindromului metabolic este o mare provocare pentru individ i societate. Este posibil prin optimizarea stilului de via naintea apariiei sindromului metabolic, deci ct mai devreme posibil. Aciunea se ncadreaz perfect n noul concept al preveniei primordiale, aplicabil la nivel populaional n grupurile sau la persoanele aflate la risc [82, 83] i n esen se refer la prevenirea factorilor de risc cardiovascular. Referine:
1. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:399-404. 2. Mittal S. The metabolic synrome in clinical practice. London: Springer-Verlag; 2008. 3. Mann J, McAuley K. Nutrition; it`s relevance in development and treatment of the metabolic syndrome. In: Byrne CD, Wild SH, editors. The metabolic syndrome. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. p. 333-52. 4. Hanefeld M, Schaper F. Treatments for the metabolic syndrome. In: Byrne CD, Wild SH,
541
editors. The metabolic syndrome. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. p. 381-406. 5. Hu G, Lakka TA, Lakka HM, Tuomilehto J. Obesity, phisical activity, and nutrition in the metabolic syndrome. In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic syndrome and cardiovascular disease. New York: Informa Healthcare Inc; 2007. p. 241-78. 6. Kappagoda CT, Amsterdam EA. Management of patients with the metabolic syndrome: compliance with or adherence to treatment? In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic syndrome and cardiovascular disease. New York: Informa Healthcare Inc; 2007. p. 279-306. 7. Despres JP, Brewer HB. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional adipose tissue and insulin resistance. European Heart Journal Supplements 2008;10:B1-B3. 8. Despres JP. Our Passive Lifestyle, Our Toxic Diet, and the Atherogenic/Diabetogenic Metabolic Syndrome: Can We Afford to Be Sedentary and Unfit? Circulation 2005;112:453-5. 9. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 10. Hncu N, Roman G, Ni C, Negrean M. Metabolic Syndrome- practical approach. Romanian J Intern Med 2004;42:237-45. 11. Grundy SM, Hansen B, Smith SC, et al. Clinical Management of Metabolic Syndrome. Report of the American Heart Association /National Heart, Lung, and Blood Institute/ American Diabetes Association Conference on Scientific Issues Related to Management. Circulation 2004;109:551-6. 12. Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, et al. Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the Look AHEAD trial. Diabetes Care 2007;30:1374-83. 13. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005. 14. Aude YW, Mego P, Mehta JL. Metabolic syndrome: dietary interventions. Curr Opin Cardiol 2004;19:473-9. 15. Esposito K, Ceriello A, Giugliano D. Diet and the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2007;5:291-6. 16. Hu G, Lakka TA, Lakka HM, Tuomilehto J. Lifestyle management in the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2006;4:270-86. 17. Lien LF, Brown AJ, Ard JD, et al. Effects of PREMIER lifestyle modifications on participants with and without the metabolic syndrome. Hypertension 2007;50:609-16. 18. J Salas-Salvado, Fernandez-Ballart J, Ros E, et al, for the Predimed Study Investigators. Effect of a Mediterranean Diet Supplemented With Nuts on Metabolic Syndrome Status: One-Year
542
Results of the PREDIMED Randomized Trial. Arch Intern Med 2008;168:2449-58. 19. Dulloo AG, Yang Z, Montani JP. Dysfunctional foods in pathogenesis of obesity and metabolic syndrome. Int J Obes 2008;32:S1-S3. 20. Tremblay A, Gilbert JA. Milk Products, Insulin Resistance Syndrome and Type 2 Diabetes. J Am Coll Nutr 2009;28:91S-102S. 21. Brown T, Avenell A, Edmunds LD, et al. Systematic review of long-term lifestyle interventions to prevent weight gain and morbidity in adults. Obes Reviews 2009;10:627-38. 22. Azadbakht L, Mirmiran P, Esmaillzadeh A, Azizi T, Azizi F. Beneficial Effects of a Dietary Approaches to Stop Hypertension Eating Plan on Features of the Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2005;28:2823-31. 23. Berg CM, Lappas G, Strandhagen E, et al. Food patterns and cardiovascular disease risk factors: The Swedish INTERGENE research program. Am J Clin Nutr 2008;88:289 97. 24. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, et al; Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT) Group. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med 2008;359:229-41. 25. Babio N, Bull M, Salas-Salvad J. Mediterranean diet and metabolic syndrome: the evidence. Public Health Nutrition 2009;12:1607-17. 26. JM Hollander, Mechanick JI. Complementary and Alternative Medicine and the Management of the Metabolic Syndrome. Journal of the American Dietetic Association 2008;108:495-509. 27. Bray GA. The metabolic syndrome and obesity: Humana Press; 2007. 28. Van Horn L, McCoin M, PM Kris-Etherton, et al. The evidence for dietary prevention and treatment of cardiovascular disease. J Am Diet Assoc 2008;108:287-331. 29. Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003;26:32306. 30. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, et al. The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: The Diabetes Prevention Program randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:6119. 31. Esposito K, Ciotola M, Giugliano D. Low-carbohydrate diet and coronary heart disease in women. N Engl J Med 2007;356:750. 32. OKeefe JH, Gheewala NM, OKeefe JO. Dietary Strategies for Improving PostPrandial Glucose, Lipids, Inflammation, and Cardiovascular Health. J Am Coll Cardiol 2008;51:249-55. 33. Giugliano D, Ceriello A, Esposito K. The Effects of Diet on Inflammation: Emphasis on the Metabolic Syndrome. J Am Coll Cardiol 2006;48:677-85.
543
34. Covas MI, Gambert P, Fita M, Torre R. Wine and oxidative stress: Up-to-date evidence of the effects of moderate wine consumption on oxidative damage in humans. Atherosclerosis 2010;208:297-304. 35. Hollander JM, Mechanick JI. Complementary and alternative medicine and the management of the metabolic syndrome. J Am Diet Assoc 2008;108:495-509. 36. Zivkovic AM, German JB, Sanyal AJ. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr 2007;86:285-300. 37. McHugh CM, Holt RIG. Growth hormone, exercise, and energy expenditure in the metabolic syndrome. In: Byrne CD, Wild SH, editors. The metabolic syndrome. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. p. 353-80. 38. Stewart KJ, Bacher AC, Turner K, et al. Exercise and risk factors associated with metabolic syndrome in older adults. American Journal of Preventive Medicine 2005;28:9-18. 39. Crandall JP, Polsky S, Howard AA, et al, for the Diabetes Prevention Program Research Group. Alcohol consumption and diabetes risk in the Diabetes Prevention Program. Am J Clin Nutr 2009;90:595-601. 40. Fagard RH, Nilsson PM. Smoking and diabetes - The double health hazard! Prim Care Diabetes 2009;3:205-9. 41. Campbell SC, Moffatt RJ, Stamford BA. Smoking and smoking cessation - The relationship between cardiovascular disease and lipoprotein metabolism: A review. Atherosclerosis 2008;201:225-35. 42. Dobson R. Smoking may increase abdominal obesity. BMJ 2005;13:1466-75. 43. Bray GA. Treatment of tthe metabolic syndrome with weight loss, exercise, hormones and surgery. In: Hansen BC, Bray GA, editors. The metabolic syndrome Epidemiology, clinical treatment, and undelying mechanisms. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2008. p. 57-74. 44. Tasali E, Ip MS. Obstructive sleep apnea and metabolic syndrome: alterations in glucose metabolism and inflammation. Proc Am Thorac Soc 2008;5:207-17. 45. Gangwisch JE. Epidemiological evidence for the links between sleep, circadian rhythms and metabolism. Obes Rev 2009;10:37-45. 46. Pillar G, Shehaden N. Abdominal Fat and Sleep Apnea. The chicken or the egg? Diabetes Care 2008;31:S303S9. 47. Owens JA, Avidan A, Baldwin D, Landrigan C. Improving sleep hygiene. Arch Int Med 2008;168:1229-30. 48. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72. 49. Grundy SM. Drug therapy for the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in
544
polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 2006;5:295-309. 50. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al; American Heart Association; National Heart Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005;112:2735-52. 51. Munigoti SP, Rees A. Apolipoprotein B: can we continue to ignore? Curr Opin Lipidol 2010;21:99-100. 52. Sniderman AD. Applying apoB to the diagnosis and therapy of the atherogenic dyslipoproteinemias: a clinical diagnostic algorithm. Curr Opin Lipidol 2004;15:433-8. 53. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-52. 54. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. 55. Schwartz SL. Diabetes and dyslipidaemia. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8:355-64. 56. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. Am J Cardiol 2005;95:120-2. 57. The Accord Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010;DOI: 10.1056/NEJMoa1001282. 58. Hancu N, Nita C, Roman G. Farmacoterapia sindromului metabolic. In: Hancu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2008. p. 376-402. 59. Roman G, Hncu N, Ni C. Farmacoterapia controlului ponderal i a comportamentului alimentar. In: Hncu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetuluzi zaharat. a II-a ed. Cluj Napoca: Ed Echinox; 2008. p. 365-75. 60. Krempf M, Laville M, Basdevant A, et al. Effect of orlistat on NCEP ATP-IIIdefined metabolic syndrome in obese or overweight patients: Meta-analysis from 20 randomised double-blind studies worldwide. Obes Rev 2005;6:166. 61. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 2007;28:88 - 136. 62. Mancia G, Laurentb S, Agabiti-Roseic E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58. 63. Redon J, Cifkova R, Laurent S, et al, on behalf of the Scientific Council of the European Society of Hypertension. The metabolic syndrome in hypertension: European society of
545
hypertension position statement. J Hypertens 2008;26:1891-900. 64. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, et al, on behalf of the STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006;29:25927. 65. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G, et al, VALUE Trial Investigators. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 2006;24:140512. 66. The Navigator Study Group. Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2010:NEJMoa1001121. 67. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393403. 68. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, et al, for the Diabetes Prevention Program Research Group. The Effect of Metformin and Intensive Lifestyle Intervention on the Metabolic Syndrome: The Diabetes Prevention Program Randomized Trial. Ann Itern Med 2005;142:611-9. 69. Parulkar A, Pendergrass M, Granda-Ayala R, et al. Nonhypoglycemic effects of thiazolidindiones. Arch Intern Med 2001;134:61-71. 70. Yki-Jarvinen H. Thiazolidindiones. N Engl J Med 2004;351:1106-18. 71. Boden G, Vaidyula VR, Homko C, et al. Circulating Tissue Factor Procoagulant Activity and Thrombin Generation in Patients with Type 2 Diabetes: Effects of Insulin and Glucose. J of Clin Endocrinol Metab 2007;92:4352-8. 72. Pradhan A, Manson J, Rifai N, Buring J, Ridker P. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286:32734. 73. Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj SE. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001;103:19335. 74. Schieffer B, Bunte C, Witte J, et al. Comparative effects of AT1-antagonism and angiotensin-converting enzyme inhibition on markers of inflammation and platelet aggregation in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004;44:3628. 75. Nesto R. C-reactive protein, its role in inflammation, Type 2 diabetes and cardiovascular disease, and the effects of insulin-sensitizing treatment with thiazolidinediones. Diabet Med 2004;21:8107. 76. Steiner G. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? . Diab Vasc Dis Res 2007;4:368-74. 77. Belfort R, Berria R, Cornell J, Cusi K. Fenofibrate Reduces Systemic Inflammation Markers Independent of Its Effects on Lipid and Glucose Metabolism in Patients with the
546
Metabolic Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:829-36. 78. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al, the Jupiter Study Group. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 79. Food and Drug Administration News Release. FDA Approves New Indication for Crestor. available at: http://wwwfdagov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm200128htm 2010. 80. Roman G. Educatia terapeutica in sindromul metabolic. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2003. 81. Rozanski A, Blumenthal JA, Davidson KW, Saab PG, Kubzansky L. The epidemiology, pathophysiology, and management of psychosocial risk factors in cardiac practice: The emerging field of behavioral cardiology. J Am Coll Cardiol 2005;45:637-51. 82. Kaplan GA, Lynch JW. Socioeconomic Considerations in the Primordial Prevention of Cardiovascular Disease. Preventive Medicine 1999;29:S30-S5. 83. Hancu N, Gaghi X. Introducere in bolile metabolico-nutritionale. In: Hancu N, Veresiu IA, editors. Diabetul zaharat, nutritia, bolile metabolice. Bucuresti: Editura National; 1999. p. 33-52.
547
PARTEA A ASEA NUTRIIA, BOLILE METABOLICE I RISCUL CARDIOVASCULAR

Cuprins
44. Definirea termenilor, importan, epidemiologia riscului cardiovascular 45. Bazele metabolice ale aterogenezei 46. Nutriia riscul cardiovascular/cardiometabolic 47. Abordarea n practic a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte profilactice
549
Definirea termenilor, importan, epidemiologia riscului cardiovascular
44. DEFINIREA TERMENILOR, IMPORTAN, EPIDEMIOLOGIA RISCULUI CARDIOVASCULAR

Bolile cardiovasculare reprezint condiii cronice caracterizate prin evoluia iniial a factorilor de risc cardiovascular, urmat de apariia aterosclerozei subclinice, iar ulterior de manifestri clinice variate la nivelul aparatului cardiovascular, insuficien de organ i, n final, deces. n contextul bolilor cardiovasculare, factorii de risc descriu acele caracteristici ale unei persoane sntoase care sunt independent corelate cu apariia ulterioar a bolilor cardiovasculare, fr a fi neaprat necesar existena unei relaii de cauzalitate ntre factor i boal. O caracteristic esenial a factorului de risc este prezena sa nainte de apariia bolii. Ponderea factorilor de risc, biomarkerilor i condiiilor clinice cronice n riscul cardiovascular este inegal. n practic, factorii de risc de importan major fac parte din programul de management clinic curent. Riscul cardiometabolic este definit ca totalitatea factorilor de risc care sunt asociai cu riscul cardiovascular i riscul pentru apariia diabetului zaharat tip 2 La nivel mondial, bolile cardiovasculare sunt responsabile pentru aproximativ 17.5 milioane de decese anual (30% din totalul deceselor), n principal prin infarcte miocardice acute i accidente vasculare cerebrale.
Cuprins
44.1. Definirea termenilor 44.2. Istoric 44.3. Importana i epidemiologia riscului cardiovascular/cardiometabolic
550
44.1. DEFINIREA TERMENILOR 44.1.1. Bolile cardiovasculare Bolile cardiovasculare reprezint condiii cronice caracterizate prin evoluia iniial a factorilor de risc cardiovascular, urmat de apariia aterosclerozei subclinice, iar ulterior de manifestri clinice variate la nivelul aparatului cardiovascular, insuficien de organ i, n final, deces. Aceast succesiune de evenimente fiziopatologice implicate n apariia bolii cardiovasculare clinic manifeste a dus la formularea conceptului de continuum cardiovascular [1]. Debutul clinic al bolii cardiovasculare se asociaz cu un prognostic nevaforabil marcat de recurena evenimentelor acute i de o rat crescut a morbiditii i mortalitii [2]. 44.1.2. Factori de risc i biomarkeri n domeniul factorilor de risc cardiovascular exist muli termeni utilizai. Considerm util sistematizarea lor pe baza informaiilor recente i a posibilitii de a fi utilizai n practic. O anumit variabil este catalogat ca fiind factor de risc prin compararea riscului la cei expui i la cei ne-expui la potenialul factor de risc. Termenul de factor de risca fost folosit pentru prima dat de T.R. Dawber n 1961, n cadrul primului raport al studiului Framingham. A fost utilizat pentru atribuirea riscului de boal cardiovascular prezenei unor condiii asociate (hipertensiune arterial, hipercolesterolemie, fumat) [3]. n contextul bolilor cardiovasculare, factorii de risc descriu acele caracteristici ale unei persoane sntoase care sunt independent corelate cu apariia ulterioar a bolilor cardiovasculare, fr a fi neaprat necesar existena unei relaii de cauzalitate ntre factor i boal. O caracteristic esenial a factorului de risc este prezena sa nainte de apariia bolii. Exist numeroase clasificri ale factorilor de risc, bazate pe variate criterii. Cea mai cunoscut este cea care folosete potenialul de a fi controlai prin intervenii terapeutice (hiperglicemie, hipertensiune arterial, dislipidemie, obezitate, fumat, sedentarism, alimentaia pro-aterogen, sindromul metabolic), spre deosebire de cei ce nu pot fi influenai (vrsta, vechimea diabetului, sexul masculin, istoricul personal i/sau familial). 551
Factorii de risc reprezint variabile asociate cu un risc crescut de boal.
Raportat la semnificaia lor, pentru factorii de risc se folosete etichetarea de majori i independeni, atunci cnd rolul lor n patologie este cert dovedit i, mai ales, nu este corelat cu ali factori de risc (de exemplu: fumatul, hipertensiunea arterial, dislipidemia i hiperglicemia). n literatur se mai utilizeaz clasificarea n sau convenionali pentru cei care au fost ntre primii descrii (hipertensiunea arterial, hipercolesterolemia, fumatul, diabetul zaharat), crora li se adaug factorii de risc noi sau non-tradiionali (obezitatea abdominal, microalbuminuria, anemia, sindromul metabolic, biomarkerii). ntre cele dou categorii nu exist o delimitare clar.
Biomarkerii reprezint parametri biologici sau biochimici care pot fi
msurai obiectiv, sunt asociai cu o boal i prezint cel puin una din urmtoarele caracteristici [4, 5]: pot prezice/stratifica riscul la persoane simptomatice sau asimptomatice prezena lor este necesar pentru diagnostic sunt utili n monitorizarea progresiei bolii prin msurarea lor se poate monitoriza rspunsul la o intervenie terapeutic sunt predictivi pentru eficiena/sigurana tratamentului. O clasificare a biomarkerilor mparte aceti parametrii n [2]: biomarkeri de risc- identific riscul de apariie a unei boli biomarkeri de screening- utili n identificarea bolii subclinice biomarkeri diagnostici- prezeni n stadiul clinic manifest al bolii biomarkeri stadiali- identific severitatea bolii n diferite stadii evolutive biomarkeri prognostici- prezic evoluia bolii, recurenele, rspunsul terapeutic, eficiena tratamentului. Evaluarea biomarkerilor nu este obligatorie, dar atunci cnd exist posibilitatea determinrii lor pot aduce informaii preioase referitoare la stratificarea riscului cardiovascular i la progresia bolii [6]. Un progres remarcabil n analiza factorilor de risc a fost realizat de studiul INTERHEART [7] care a evaluat importana mai multor factori de
552
risc cardiovascular i puterea de asociere a acestora cu riscul de apariie a infarctului miocardic acut. Dintre factorii analizai, nou s-au dovedit semnificativi n termeni de predicie: 1. Raportul apoB/apoA1 2. Fumatul 3. Diabetul zaharat 4. Hipertensiunea arterial 5. Obezitatea abdominal 6. Factorii psihosociali 7. Sedentarismul 8. Consumul de alcool 9. Consumul sczut de fructe i legume Dar concluzia cea mai important a studiului a fost c prezena simultan a acestor nou factori de risc explic 90% din evenimentele clinice majore cardiace. Noi considerm c o sistematizare util este cea care se bazeaz pe realitatea practic. n acest sens am conceput tabelul 44.1 n care redm factorii de risc, biomarkerii i condiiile clinice care au rol n abordarea practic a riscului cardiovascular [8]. Factorii de risc de importan major sunt reprezentai de: Stilul de via pro-risc, care cuprinde alimentaia pro-risc, fumatul, sedentarismul i consumul crescut de alcool. Alimentaia pro-risc are urmtoarele caracteristici [8]: o Proaterogen: bogat n lipide saturate i acizi grai forma trans-, bogat n colesterol, glucide simple i produi finali avansai de glicozilare o Hiperglicemiant: alimente cu index glicemic crescut o Obezogen: hipercaloric o Hipertensinogen: hipersodat o Hiperuricemiant: bogat n carne roie, viscere, glucoz, fructoz o Trombogen: bogat n lipide saturate i forma transo Determin creterea stresului oxidativ: toate tipurile de alimentaie descrise anterior 553
Hipertensiunea arterial, dislipidemia, statusul glicemic necontrolat, obezitatea abdominal, sindromul metabolic i microalbuminuria sunt factori de risc majori i independeni, dar controlabili. Ei particip cvasi-cauzal la producerea riscului cardiovascular, avnd o importan clinic semnificativ. Fibrilaia atrial este factor de risc pentru accidentul vascular cerebral, fiind un element de cuantificare a riscului cardiovascular prin softul UKPDS la persoanele cu diabet zaharat.
Tabelul 44.1. Factori de risc, biomarkeri i condiii clinice cu rol n riscul cardiovascular. Valoarea lor este inegal, dar judecata clinic le va evalua corect semnificaia [8]
Factori de risc, biomarkeri, condiii clinice
Semnificaie, importan clinic
FACTORI DE RISC DE IMPORTAN MAJOR 1. Stilul de via pro-risc cardiometabolic Alimentaie pro-risc Sedentarism Consum crescut de alcool Fumat 2. Hipertensiunea arterial 3. Dislipidemia: colesterol total, LDL colestrol, HDL colesterol, trigliceride 4. Status glicemic necontrolat: A1c7%, glicemia bazal110 mg/dl, glicemia postprandial 140 mg/dl 5. Obezitatea abdominal: IMC, CA 6. Sindromul metabolic, insulinorezistena, hiperinsulinismul: importante n selectarea farmacoterapiei, pot fi uor estimate prin scorul Reaven (TG/HDL3) 7. Microalbuminuria Factori de risc controlabili cu participare semnificativ la riscul cardiovascular/cardiometabolic Evaluarea lor este foarte util Amplific expresia clinic a celorlali factori de risc Factori de risc major o Controlabili o Participare cvasi-cauzal la producerea riscului cardiovascular/riscului cardiometabolic, a microi macroangiopatiei din diabetul zaharat o Rol n cuantificarea riscului cardiovascular o Importan clinic major
Rol n cuantificarea riscului cardiovascular la persoanele cu diabet (Soft UKPDS)
554
BIOMARKERI, CONDIII CLINICE 8. Proteina C reactiv cu specificitate crescut (2 mg/dl) 9. Anemia (Hb<12g/dl) 10. Disfuncia erectil 11. Steatohepatita nonalcoolic 12. Depresia 13. Stresul psihosocial 14. Indice gamb-bra (<0,9) 15. ngroarea intima-media carotidian 16. Determinarea scorului de calcificare arterial 17. Rigiditatea arterial (arterial stiffness) Controlabili Contribuie la complexul patogenetic al riscului cardiovascular, micro- i macroangiopatiei Rol n evaluarea riscului cardiovascular global, n funcie de judecata clinic
Markeri ai aterosclerozei subclinice
Biomarkerii i condiiile clinice cronice sugestive pentru riscul cardiovascular sunt [8]: Proteina C reactiv (hs CRP) este un marker al inflamaiei cronice subclinice foarte util n stratificarea riscului cardiovascular. Importana sa n riscul cardiovascular a cptat valene crescute dup publicarea rezultatelor studiului JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [9], primul studiu prospectiv amplu care a examinat rolul terapiei de lung durat cu rosuvastatin la indivizi cu niveluri mici/normale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular crescut, identificat prin creterea proteinei C-reactive nalt specifice (hs CRP). O recent analiz post-hoc a trialului a demonstrat c relaia dintre valoarea hsCRP i riscul cardiovascular este continu i gradual, una din consecine fiind reducerea difereniat a riscului cardiovascular prin terapie cu rosuvastatin (cele mai importante reduceri ale riscului absolut nregistrndu-se la persoanele cu cele mai crescute valori ale hsCRP la nrolare) [10]. Anemia, disfuncia erectil, steatohepatita nonalcoolic i depresia sunt condiii clinice asociate cu riscul cardiovascular n grade variate. Investigarea lor este util n managementul clinic al riscului cardiovascular/cardiometabolic. Stresul psihosocial este tot mai mult reconsiderat i, ca atare, 555
orice ncercare de a-l evalua este util. Ateroscleroza subclinic poate fi cuantificat prin metode neinvazive (indice gamb-bra, ngroarea intima-media carotidian, determinarea scorului de calcificare arterial, rigiditatea arterial). Toi aceti factori se regsesc sub influena factorilor genetici care formeaz obiectul unor cercetri intense n marile laboratoare ale lumii. Ei acioneaz fie n sens pro-risc, fie anti-risc. n practic investigarea lor este posibil doar prin analiza istoricului familial. Acesta are semnificaie prorisc dac la rudele de gradul I sunt prezente: mori subite sub vrsta de 40 de ani la brbai sau sub 50 de ani la femei, boli cardiovasculare, obezitate, dislipidemie, cu sau fr diabet. Factorii genetici care acioneaz anti-risc confer o protecie semnificativ fa de apariia evenimentelor cardiovasculare majore, uneori independent de ali factori de risc cardiovascular cunoscui. Cadrul 44.1. Ponderea acestor factori de risc, biomarkeri i condiii clinice cronice n riscul cardiovascular este inegal. n practic, factorii de risc de importan major (18) fac parte din programul de management clinic curent. Ceilali sunt investigai i controlai n msura posibilitilor, deoarece orice factor de risc, biomarker sau condiie clinic asociate cu riscul cardiovascular are importan. Viitorul va aduce elemente noi la aceast list, modificnd numrul i semnificaia lor, precum i prioritile ngrijirii. 44.1.3. Riscul absolut, riscul relativ, riscul rezidual Ricul absolut reprezint riscul de apariie a unei boli ntr-un anumit interval de timp. Reducerea riscului absolut prin intervenii terapeutice se poate exprima n termeni de numr de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment cardiovascular (number needed to treat), i cuantific costurile i beneficiile unei terapii [11]. Riscul relativ reprezint riscul de apariie a unei boli n grupul expus factorului de risc, raportat la riscul din grupul neexpus. Scderea riscului relativ descrie n general beneficiile reducerii unui anumit factor de risc [11]. 556
Riscul rezidual este cel care rmne dup controlul mono- sau multifactorial aplicat corect. Exemple n acest sens sunt: Riscul rezidual lipidic, care cuprinde parametrii lipidici/lipoproteici mai puin investigai n practica curent, dar care sunt predictori puternici i independeni ai riscului cardiovascular: ApoB, Apo A1, trigliceridele postprandiale, lipoproteina (a), sau rapoartele ApoB/Apo A1, trigliceride/ HDL colesterol, colesterol total/HDL colesterol, LDL/HDL colesterol sau non-HDL colesterol (detalii n capitolul 30). Riscul rezidual glicemic format de asemenea din variabile ale controlului glicemic care au un impact major n riscul cardiovascular, chiar dup obinerea unui bun control glicemic evaluat prin parametrii tradiionali (glicemie bazal i postprandial, hemoglobina glicozilat A1c). Cea mai important component a riscului rezidual glicemic este variabilitatea glicemic identificat prin sistemul de monitorizare continu a glucozei care evideniaz amplitudinea excursiilor glicemice. 44.1.4. Riscul pe termen lung (lifetime risk) Acesta reprezint riscul de apariie a bolii cardiovasculare pe parcursul vieii unei persoane sau riscul de mortalitate datorat bolii curente n urmtorii 30 de ani. Poate fi evaluat cu ajutorul modelului Archimedes [12]. De exemplu, riscul pe termen lung de apariie a diabetului zaharat la persoanele nscute n anul 2000 n Statele Unite este de 32.8% pentru brbai i de 38.5% pentru femei [13]. Date din Framingham Heart Study, au artat c [14]: Absena oricrui factor de risc la vrsta de 50 de ani se asociaz cu cel mai redus risc pe termen lung pentru bolile cardiovasculare Prezena diabetului zaharat la vrsta de 50 ani confer cel mai crescut risc pe termen lung de apariie a bolilor cardiovasculare, comparativ cu oricare alt factor de risc inclus n analiz Agregarea mai multor factori de risc la o persoan se asociaz cu creterea important a riscului pe termen lung. Aceste rezultate demonstreaz importana estimrii riscului global i a iniierii precoce a interveniilor terapeutice asupra tuturor factorilor de risc prezeni la un moment dat.
557
44.1.5. Sindromul metabolic Este definit ca o asociere de anomalii metabolice care confer un risc crescut de apariie a bolilor cardiovasculare [15] sau un factor de risc cardiovascular multiplex[16] care cuprinde: dislipidemia aterogen, hipertensiunea arterial, insulinorezisten cu sau fr intoleran la glucoz, statusul protrombotic i statusul proinflamator. Deosebit de important este faptul c aceast combinaie de factori determin un risc cardiovascular mai crescut dect prezena izolat a factorilor tradiionali: fumat, hipertensiune arterial, hipercolesterolemie, diabet zaharat [16]. Sindromul metabolic este discutat n detaliu n partea a cincea a prezentului Tratat (capitolele 38-43). 44.1.6. Riscul cardiovascular global Riscul cardiovascular global reprezint aciunea i consecinele tuturor factorilor de risc care acioneaz simultan sau consecutiv asupra organismului, determinnd apariia aterogenezei/aterosclerozei i a manifestrilor clinice sau clinice ale acestora: boal coronarian, boala cerebrovascular, arteriopatia periferic, anevrismul aortic [17]. 44.1.7. Riscul cardiometabolic Riscul cardiometabolic (RCM) este definit ca totalitatea factorilor de risc care sunt asociai cu riscul cardiovascular i riscul pentru apariia diabetului zaharat tip 2 (DZ tip 2) [17]. Conceptul subliniaz importana evalurii complete i a intirii obiectivelor specifice pentru toi factorii de risc cardiovascular prezeni la o persoan. n cadrul riscului cardiometabolic global, sindromul metabolic reprezint un factor de risc modificabil [18]. Aceast definiie necesit unele comentarii [8]: Pe plan structural, riscul cardiometabolic este suma factorilor de risc convenionali/tradiionali (LDL colesterol crescut, HDL colesterol sczut, disglicemie, hipertensiune arterial, fumat, vrst, sex masculin) i a componentelor sindromului metabolic Pe plan funcional, aceti factori de risc pot produce diabet zaharat tip 2 i boli cardiovasculare Pe plan clinic, riscul cardiometabolic este reprezentat de factorii de risc 558
prezeni la o persoan, fie c sunt convenionali, fie c aparin sindromului metabolic Pe plan evolutiv, trebuie subliniat c riscul cardiometabolic precede diabetul zaharat tip 2 i bolile cardiovasculare, dar continu i dup apariia lor, contribuind la agravarea diabetului i a bolii cardiovasculare aterosclerotice Pe plan predictiv, pn n prezent nu exist nici o ecuaie, model sau program care s utilizeze toi factorii de risc cardiometabolic pentru a cuantifica riscul cardiovascular sau riscul diabetogen. n practic dispunem de urmtoarele posibiliti (detalii n capitolul 47): o Riscul cardiovascular poate fi cuantificat n populaia general i la cei cu DZ tip 1 prin diagramele de risc Framingham i SCORE, iar n cazul DZ tip 2 prin scorul UKPDS o Riscul diabetogen este estimat prin diferite chestionare de risc sau cu ajutorul modelului Archimedes. Programul Archimedes [19] ofer cea mai complet evaluare a riscului att pe termen lung (30 de ani), ct i pe termen scurt. o Riscul cardiovascular al sindromului metabolic poate fi cuantificat prin diagrama DESIR care ns trebuie validat pentru a putea fi aplicat n practic [20] o Factorii riscului cardiometabolic care nu intr n cuantificarea riscului (IMC, circumferin abdominal, hsCRP, istoric familial, istoric personal) vor fi evaluai n cadrul judecii clinice.
559
Figura 44.1. Riscul cardiometabolic global alctuit din sindromul metabolic i riscul cardiovascular convenional [nodificat dup [18]]
Sindromul metabolic LDL HDL
Un nou factor de risc cardiovascular
Sindrom metabolic
LDL
HDL
44.2. ISTORIC La 28 septembrie 1948, la Framingham, a nceput unul din cele mai importante studii din istoria medicinei: Framingham Heart Study. Atunci, n 1948, multiple date clinico-biologice de la 1.980 brbai i 2.421 femei erau colectate cu intenia unei observaii longitudinale de lung durat. Aciunea iniial s-a finalizat n 1951, iar primele observaii au fost comunicate dup 10 ani, n 1961 [23]. Ele demonstrau asocierea dintre HTA, fumat, hipercolesterolemie i boala cardiovascular aterosclerotic. Aa s-a nscut conceptul factorilor de risc. El a avut o enorm importan, deoarece pe baza rezultatelor lui s-au iniiat apoi multiple studii epidemiologice transversale i longitudinale. Lista factorilor de risc s-a extins considerabil, de la cei genetici, la cei ctigai, numrul lor depind cu mult dou sute. O parte din ei sunt modificabili, devenind inta multor studii intervenionale care au 560
demonstrat c prin controlul factorilor de risc, n special al lipidelor, tensiunii arteriale, fumatului se scade incidena evenimentelor cardiovasculare. Aceste rezultate s-au convertit n evidene, pe baza crora s-au nscut primele ghiduri de prevenie cardiovascular, iniial n Statele Unite (1988), apoi n Europa (1994). Ele au fost actualizate la intervale de timp raportate la noi evidene demonstrate. Remarcabil a fost i cuantificarea riscului cardiovascular sub forma scorului Framingham. Acesta a cluzit multe ghiduri elaborate ulterior, inclusiv Ghidul European. Mult mai trziu (2003) a fost elaborat diagrama SCORE pentru calculul riscului cardiovascular, specific populaiilor europene. Un important studiu inspirat din Framingham Heart Study a fost Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) [24]. El a cuprins o impresionant cohort de 356.222 persoane observate timp de 6 ani. Rezultatele au fost publicate n 1986, demonstrnd pentru prima dat c relaia ntre valorile colesterolului i cardiopatia ischemic este puternic, gradat i continu. Excesul de risc pleac de la valori ale colesterolului de 180 mg/dl. Acest studiu deine paternitatea decrierii grupului de risc sczut pentru cardiopatia ischemic, caracterizat prin: valori optime ale colestrolului, tensiunii arteriale sistolice i diastolice, starea de nefumtor i absena diabetului zaharat. Doar 2% din brbaii investigai ndeplineau aceste criterii, iar mortalitatea n rndul lor a fost cu 87% mai sczut dect n restul cohortei [25]. Framingham Heart Study continu i azi, participanii fiind la a treia generaie. El este o surs permanent de referine sau de inspiraie pentru noi aciuni sau concepte. Citm doar cteva: Conceptul riscului multifactorial sau global Conceptul cardiovascular continuum Extinderea factorilor de risc spre biomarkeri i strategia multimarkeri Riscul cardiovascular rezidual Cuantificarea riscului pe termen lung prin modelul Archimedes Epidemiologia genetic i medicina personalizat. n ultimii ani, conceptul riscului cardiovascular a fost mbuntit prin extinderea sa sub forma riscului cardiometabolic. Acesta reprezint suma tuturor factorilor de risc cardiovascular i diabetogen convenionali i neconvenionali. Ultimii ar fi reprezentai de sindromul metabolic care 561
la rndul su s-a nscut din ideea original a lui G.Reaven: sindromul X, lansat n 1988. Controlul global al riscului cardiometabolic ofer premisele unei optimizri spectaculoase n cardiologia preventiv. n Romnia, preocuprile asupra riscului cardiovascular au nceput prin cercetrile excepionalului colectiv de la Clinica Medical I din Cluj Napoca, condus n anii `60 de A. Moga. Din acele remarcabile realizri citm monografia Ateroscleroza, publicat n 1963, ca fiind una din primele din lume n acest domeniu. Trebuie s reamintim lumii medicale c A. Moga a elaborat conceptul aterosclerozei ca boal multifactorial, avnd ca determinism: hipertensiunea arterial, obezitatea, hipercolesterolemia i diabetul zaharat. Aceat asociere era denumit n clinic i n manualele studeneti HADO: hipertensiune/hipercolesterolemie, ateroscleroz, diabet zaharat, obezitate. Se definea astfel nc de atunci viitorul sindrom metabolic. n 1985 a fost publicat monografia Aterogeneza n practica medical (N. Hncu, Editura Dacia), iar 10 ani mai trziu, lucrarea Factorii de risc cardiovascular sub redacia N. Hncu i R. Cplneanu la Editura DiabMan. Riscul cardiovascular n diabetul zaharat a fost obiectul monografiei Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes Mellitus, publicat n 2003 la cunoscuta Springer Verlag, sub redacia N. Hncu, cu o larg participare internaional, dar i naional. 44.3. IMPORTANA I EPIDEMIOLOGIA RISCULUI CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC Epidemia bolilor cardiovasculare reprezint un fenomen global ce afecteaz deopotriv rile industrializate i pe cele n curs de dezvoltare. n prima jumtate a secolului XX s-a produs o cretere rapid a prevalenei i incidenei bolilor cardiovasculare, ca rezultat al industrializrii, urbanizrii, prosperitii economice a unor largi categorii sociale din rile dezvolatate. Msurile de prevenie aplicate n urma constatrii acestor fenomene ngrijortoare au determinat n rile menionate declinul important al mortalitii de cauz cardiovascular n a doua jumtate a secolului trecut, constatndu-se n schimb o cretere accelerat a prevalenei bolilor i a mortalitii cardiovasculare n rile n curs de dezvoltare. n acest context, se discut n literatur tot mai frecvent despre tranziia epidemiologic, concept prin care se pot explica diferenele mari 562
de prevalen a factorilor de risc i a bolilor cardiovasculare ntre diferite regiuni ale lumii, n relaie cu schimbrile produse n diferitele societi [26]. n tabelul 44.2 redm principalele caracteristici ale celor 4 stadii ale tranziiei epidemiologice: 1) stadiul epidemiilor i al foametei, 2) stadiul de dispariie a pandemiilor, 3) stadiul bolilor degenerative cauzate de om i 4) stadiul tardiv al bolilor degenerative [26]. Se observ diferenele majore ntre cauzele i prevalena deceselor cardiovasculare de la o etap la alta a tranziiei, precum i impactul urbanizrii i al occidentalizrii asupra acestor parametrii.
Tabelul 44.2. Stadiile tranziiei epidemiologice (modificat dup [26])
Descriere
Sperana de via
Procentul de decese de cauz cardiovascular
Principala cauz de mortalitate cardiovascular
Stadiul epidemiilor i al foametei (sfritul secolului 18- nceputul secolului 19) Malnutriie Boli infecioase 35 ani <10% Boal cardiovascular reumatismal Nutriia deficitar
Stadiul de dispariie a pandemiilor (sfritul secolului 19-nceputul secolului 20; n prezent unele zone din India i China) Ameliorarea nutriiei i a sntii publice Boli cronice Hipertensiunea arterial 50 ani 10-35% Boal cardiovascular reumatismal Accident vascular cerebral hemoragic
Stadiul bolilor degenerative cauzate de om (SUA ntre 1930-1965; Europa de Vest 1945-1975; China, India, Orientul Mijlociu, Europa de Est, America Latin n prezent) Creterea consumului de grsimi i calorii Fumat Boli cronice populaionale Infecii, malnutriie >60 ani 35-65% Boal coronarian ischemic n grupurile cu status socioeconomic crescut Accident vascular cerebral hemoragic i ischemic
563
Stadiul tardiv al bolilor degenerative (Statele Unite, Canada, Europa de Vest n prezent) Boli cardiovasculare Cancere Prevenie cardiovascular Reducerea mortalitii de cauz cardiovascular >70 ani 40-50% Boal coronarian ischemic la tineri cu status socioeconomic sczut i la vrstnici cu status socioeconomic crescut Accident vascular cerebral ischemic Insuficiena cardiac
Cu toate acestea, bolile cardiovasculare reprezint nc principala cauz de mortalitate la nivel mondial. Vom reda n continuare unele din cele mai relevante date statistice care dovedesc importana i magnitudinea bolilor cardiovasculare i a factorilor de risc n contextul sntii publice: La nivel mondial, bolile cardiovasculare sunt responsabile pentru aproximativ 17.5 milioane de decese anual (30% din totalul deceselor), n principal prin infarcte miocardice acute i accidente vasculare cerebrale [27]. n Europa, situaia este chiar mai ngrijortoare, bolile cardiovasculare fiind cauza a peste 4.3 milioane decese (48% din totalul deceselor) [27]. Boala coronarian reprezint cea mai frecvent cauz de mortalitate n Europa, fiind responsabil pentru 1.92 milioane decese anual, la nivelul ntregului continent, i pentru peste 741.000 decese anual n Uniunea European [27]. Se estimeaz c n anul 2008, peste 1.4 milioane locuitori ai Marii Britanii cu vrsta peste 35 ani, au suferit un infarct miocardic acut [27]. Aproximativ 619.000 brbai i 336.000 femei cu vrste cuprinse ntre 5575 ani din Marea Britanie prezint simptomatologie de angin pectoral. La nivel mondial, peste 15 milioane persoane sufer anual un accident vascular cerebral, n anul 2005 nregistrndu-se 5.7 milioane decese din aceast cauz. n plus, aproximativ 5 milioane persoane devin dizabilitate n urma acestor accidente [27]. Accidentele vasculare cerebrale reprezint a doua cauz de deces n Europa i n Uniunea European, fiind responsabile pentru 1.24 milioane, 564
respectiv 508.000 decese anual [27]. Insuficiena cardiac este prezent la 707.000 persoane n Marea Britanie, anual nregistrndu-se aproximativ 68.000 de cazuri nou diagnosticate [27]. 27 de milioane de persoane din Europa i America de Nord au arteriopatie periferic. Din acestea 10.5 milioane sunt simptomatice, iar 16.5 milioane sunt asimptomatice [27]. Bolile cardiovasculare afecteaz n principal adulii de vrst mijlocie, cauznd imense probleme socioeconomice datorate dificultilor de inserie familial i la locul de munc [27]. Exist o important variaie a ratei deceselor de cauz cardiovascular n funcie de nivelul de dezvoltare al rilor i regiunilor lumii. Astfel, chiar dac la nivel mondial decesele de cauz cardiovascular reprezint aproximativ 30%, rata acestora n Europa de Est ajunge la 58%, n timp ce n Africa sub-saharian este de doar 10% [28]. De altfel, 80% din decesele de cauz cardiovascular sunt nregistrate n rile n curs de dezvoltare [28]. Costul bolilor cardiovasculare n Uniunea European este estimat la 192 miliarde lire sterline anual, din care 49 miliarde se datoreaz bolii coronariene i 38 miliarde accidentelor vasculare cerebrale [27]. Prevalena global a factorilor de risc cardiovascular este n continu cretere. Hipertensiunea arterial, hipercolesterolemia i fumatul sunt primele 3 cauze de mortalitate n rile industrializate, iar obezitatea, diabetul zaharat i sedentarismul au de asemenea o contribuie major n acest sens [29]. n tabelul 44.3 este descris prevalena celor mai importani factori de risc cardiovasculari n rndul adulilor din Statele Unite[22].
Tabelul 44.3. Prevalena celor mai importani factori de risc cardiovascular n Statele Unite [22]
Factor de risc Fumat IMC 30 kg/m2 Sedentarism Alimentaie pro-risc Colesterol total 240 mg/dl Hipertensiune arterial (TAS 140 mmHg i/sauTAD 90 mmHg) Glicemia bazal 126 mg/dl 100-125 mg/dl
Prevalena 24% 34% 32% 76% 16% 17% 8% 34%
565
Impactul factorilor de risc cardiovascular asupra mortalitii de cauz coronarian, n diferite regiuni ale lumii, este redat n tabelul 44.4 [22].
Tabelul 44.4. Procentul de mortalitate cardiovascular atributabil factorilor de risc populaional [22]
Regiune Asia de EstPacific Europa i Asia Central America Latin i Caraibe Orientul Mijlociu i Africa de Nord Asia de Sud Africa SubSaharian Regiuni cu venituri mici i medii Regiuni dezvoltate, cu venituri mari
Hipertensiune arterial (%)
Hiper colesterolemie (%)
Fumat (%)
Obezitate/ Suprapondere (%)
Sedentarism (%)
41 61 47 48
32 55 49 47
6 17 10 11
10 24 23 22
19 20 20 20
39 43 47 49
43 15 43 52
10 5 11 15
5 8 14 19
19 20 20 19
Diabetul zaharat este un factor de risc major pentru apariia bolilor cardiovasculare, rata mortalitii de cauz cardiovascular n rndul adulilor cu diabet fiind de 2-4 ori mai mare dect n cazul celor fr diabet [30]. Analiza mortalitii cardiovasculare la populaia nondiabetic relev scderea sa n ultimele decenii n mai multe ri, n timp ce la persoanele cu diabet mortalitatea nu s-a modificat. Fenomenul este denumit paradoxul diabet-risc cardiovascular [31]. Riscul pe termen lung (lifetime risk) pentru cardiopatia ischemic este de 67.1% la femeile cu diabet zaharat fa de 38.0% la cele fr diabet. La 566
brbai datele sunt asemntoare: 78.0% la cei cu diabet, fa de 54.8% la cei fr diabet. Acest risc variaz corelat cu indicele de mas corporal, fiind mai crescut la persoanele cu diabet i obezitate: 80% la femei i la 90% la brbai [32]. Prezena sindromului metabolic determin dublarea riscului de boal cardiovascular i de mortalitate de cauz cardiovascular [33]. O treime din persoanele cu sindrom metabolic prezint risc crescut pentru apariia bolii coronariene (>20%) i jumtate din acetia au un risc moderat (10%) [34]. Numrul persoanelor cu multiplii factori de risc cardiovascular este de asemenea n continu i alarmant cretere. Obezitatea, care atinge actualmente proporii epidemice, existnd la nivel mondial conform datelor Organizaiei Mondiale a Sntii peste 1 miliard de persoane supraponderale, din care peste 300 milioane obezi [35], este responsabil pentru apariia n cascad a altor factori de risc cardiovascular cum sunt diabetul zaharat, hipertensiunea arterial sau dislipidemiile. Fumatul, cel mai uor de prevenit factor de risc cardiovascular, este responsabil pentru 11% din decesele de cauz cardiovascular la nivel mondial (aproximativ 890.000 decese prin boal coronarian i 420.000 decese prin boal cerebrovascular) [28]. Hipercolesterolemia este cauza a 56% din decesele prin boal coronarian i a 18% din cele prin accident vascular cerebral, fiind implicat n peste 4.4 milioane decese anual la nivel global [28]. Probabil c impactul hipercolesterolemiei asupra mortalitii de cauz cardiovascular este chiar mai crescut, ns multe ri n curs de dezvoltare nu posed date exacte referitoare la prevalena dislipidemiei. Un studiu publicat de R. Khan n august 2008 a demonstrat c aproximativ 78% din adulii americani ar trebui s beneficieze de minim o activitate de prevenie i c dac pentru fiecare persoan s-ar preveni factorii de risc la care actualmente este expus s-ar obine o reducere cu 63% a prevalenei infarctului miocardic i cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale. Cele mai importante beneficii rezult din tratamentul cu aspirin, controlul tensional n cazul persoanelor cu diabet, controlul prediabetului, scderea n greutate la persoanele cu obezitate i reducerea LDL colesterolului la cei cu boal coronarian [36]. Singura aciune de prevenie cost-saving este abandonarea fumatului. Celelalte implic cheltuieli importante din 567
partea sistemelor de sntate public, dar eficiena lor n ceea ce privete reducerea riscului cardiovascular este de necontestat, cu alte cuvinte sunt life-saving. Cadrul 44.2. n concluzie, bolile cardiovasculare reprezint o problem de sntate public esenial, atingnd proporii pandemice n rile dezvoltate i n curs de dezvoltare. Prevalena factorilor de risc cardiovascular este n continu cretere, iar strategiile de prevenie actuale sunt insuficiente. Evaluarea corect a riscului cardiovascular/cardiometabolic global i managementul intensiv al tuturor factorilor de risc reprezint strategiile care trebuiesc implementate la nivel individual pentru reducerea impactului bolilor cardiovasculare. Referine:
1. Dzau VJ, Antman EM, Black HR et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006;114:2850-70. 2. Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation. 2006;113:2335-62. 3. Greenland P, Knoll MD, Stamler J, et al. Major risk factors as antecedent of fatal and nonfatal coronary heart disease events. Journal of the American Medical Association. 2003;290:891-97. 4. Gay J. Clinical Epidemiology & Evidence-Based Medicine Glossary [online]. 2007; available at: http://www.vetmed.wsu.edu/courses-jmgay/GlossClinEpiEBM.htm. 5. LaDale SC, Ballantyne CM. Biological Surrogates for Enhancing Cardiovascular Risk Prediction in Type 2 Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. 2007;99:80B-8B. 6. Zethelius B, Berglund L, Sundsrom J, et al. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2008;358:2107-16. 7. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937-52. 8. Nita C, N Hancu. Riscul cardiovascular n diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. 9. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group. Rosuvastatin
568
to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-207. 10. Ridker PM, MacFadyen J, Libby P, Glynn RJ. Relation of baseline high-sensitivity C-reactive protein level to cardiovascular outcomes with rosuvastatin in the Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Am J Cardiol. 2010;106:204-9. 11. Davidson MH. Global Risk Management in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. 2007;99 41B-50B. 12. Stern M, Williams K, Eddy D, Kahn R. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes model and comparison with other predicting models. Diabetes Care. 2008;31:1670-1. 13. Shiel WC, Stppler MC, editors. Websters New World Medical Dictionary, 3rd Edition: Wiley Publishing, Inc; 2008. 14. Lloyd-Jones DM, Leip EP, Larson MG, et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Circulation. 2006;113:791-8. 15. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition. 2005. 16. Grundy SM, BrewerJM, Cleeman JI, et al, for the Conference Participants Definition of Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation. 2004;109:433-8. 17. Hancu N, Cerghizan A. Global approach to cardiovascular risk in type 2 diabetic persons. In: Hancu N, editor. Cardiovascular risk in type 2 diabetes: Springer Verlag; 2003. p. 240-76. 18. ET Beckley. New ADA Initiative Moves Beyond `Metabolic Syndrome. `Cardiometabolic risk proposed as umbrella term for diabetes riskfactors DOC News 2006;3:1. 19. Despres JP, Brewer HB. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional adipose tissue and insulin resistance. European Heart Journal Supplements. 2008;10:B1-B3. 20. Adams TD, Hunt SC. Cancer and Obesity: Effect of Bariatric Surgery World J Surg. 2009;33:2028-33. 21. Hillier TA, Rousseau A, Lange C, et al; D.E.S.I.R. Cohort. Practical way to assess metabolic syndrome using a continuous score obtained from principal components analysis. Diabetologia. 2006;49:1528-35. 22. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab. 2007;14(suppl 2):S1-S113. 23. Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D et al; American Heart Association Strategic
569
Planning Task Force and Statistics Committee. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Associations strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation. 2010;121:586-613. 24. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A et al. Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience. The Framingham Study. Ann Intern Med. 1961;55:53-60. 25. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA. 1986;256:2823-8. 26. Stamler J, Neaton JD. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)--importance then and now. JAMA.300:1343-45. 27. Gersh BJ, Sliwa K, Mayosi BM, Yusuf S. The epidemic of cardiovascular disease in the developing world: global implications. Eur Heart J. 2010;31:642-48. 28. American Heart Association. International Cardiovascular Statistics. 2009 Update. Available at: http://wwwamericanheartorg/presenter.Accesed 16 Jul 2010. 29. Gaziano TA, Bitton A, Anand S et al. Growing epidemic of coronary heart disease in lowand middle-income countries. Curr Probl Cardiol. 2010;35:72-115. 30. Dahlf B. Cardiovascular disease risk factors: epidemiology and risk assessment. Am J Cardiol. 2010;105(suppl 1):3A-9A. 31. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to Act; 2001; available at: http://www.idf.org/home/index.cfm?node=1158. 32. Barengo NC, Katoh S, Moltchanov V, Tajima N, Tuomilehto J. The diabetes-cardiovascular risk paradox: results from a Finnish population-based prospective study. European Heart J. 2008;29:1889-95. 33. Fox CS, Pencina MJ, Wilson PW, Paynter NP, Vasan RS, DAgostino RB Sr. Lifetime risk of cardiovascular disease among individuals with and without diabetes stratified by obesity status in Framingham Heart Study. Diabetes Care. 2008;31:1582-4. 34. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. JACC. 2007;49:403-14. 35. Hoang KC, Ghandehari H, Lopez VA, et al. Global coronary heart disease risk assessment of indivisuals with the metabolc syndrome in the US. Diabetes Care. 2008;31:1405-9. 36. World Health Organization. Obesity and overweight. Available at: http://wwwwhoint/ dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/printhtml. Accesed on 17 July 2010. 37. Khan R, Robertson RM, Smith R, Eddy D. The impact of prevention on reducing the burden of cardiovascular disease. Diabetes Care. 2008;31:1686-96.
570
Bazele metabolice ale aterogenezei
45. BAZELE METABOLICE ALE ATEROGENEZEI

Alin tirban
Complicaiile cardiovasculare reprezint una dintre cele mai frecvente cauze ale morbiditii i mortalitii n rile vestice, tendina fiind n cretere. Dintre cauze sunt de menionat evoluia nutriional nspre surplus alimentar i consumul crescut de alimente cu o densitate caloric ridicat pe de o parte, pe de alt parte reducerea activitii fizice. Ceea ce rezult este o cretere a tulburrilor metabolice care duc la rndul lor, la exacerbarea proceselor aterosclerotice. Leziunea la nivel endotelial este unul dintre primele patomecanisme n aceast direcie i ntreine o serie de alte mecanisme ale inflamaiei vasculare sau stressului oxidativ, care duc la perpetuarea lezrii vasculare. Capitolul de fa i propune s treac succint, n revist, bazele metabolice ale aterosclerozei, precum i modificrile la nivel celular i molecular, pe care aceasta le determin.
Cuprins
45.1. Definiie i clasificare 45.2. Disfuncia endotelial 45.3. Infiltraia i rolul patogenetic al lipidelor 45.4. Stimularea inflamaiei vasculare 45.5. Produii avansai de glicozilare (Advanced glycation end products (AGE) i ateroscleroza 45.6. Calcifierea vascular 45.7. Alte mecanisme ale aterosclerozei 45.8. Particulariti ale aterosclerozei n diabetul zaharat 45.9. Concluzii
571
45.1. DEFINIIE I CLASIFICARE Ateroscleroza reprezint o afectare a arterelor musculare mari i medii, cele mai frecvent afectate fiind cele de la nivelul inimii, creierului, rinichiului i a intestinului subire. Ateroscleroza este un proces care apare foarte timpuriu n cursul vieii. Depunerile de material lipidic au putut fi evideniate n peretele aortic nc din prima decad a vieii, iar la nivel coronarian din a doua decad [1]. Procesul evolueaz pe tot parcursul vieii, cu perioade de stagnare i exacerbare. Date actuale sugereaz c viteza de progresie a aterosclerozei poate fi redus prin intervenia urmtorilor patru factori: scderea nivelului lipidelor sanguine, renunarea la fumat, scderea hemoglobinei glicate i a hipertensiunii arteriale [2]. O cretere a prevalenei bolii cardiovasculare la persoanele cu diabet zaharat n comparaie cu cele fr diabet se face remarcat deja de la vrsta de 30 de ani (10%, respectiv 2%), devenind mai pronunat n decada urmtoare (40%, respectiv 5%) . De aceea pornim de la premiza c,n cazul persoanelor cu diabet, exist factori precipitani pentru ateroscleroz. O caracteristic a leziunilor aterosclerotice este aceea c ele apar focal. O clasificare a plcilor de ateroscleroz n funcie de histologie a fost publicat cu civa ani n urm de ctre American Heart Association [3] identificnd ase tipuri de leziuni numerotate cu cifre romane. Tipul I - conine material aterogenic lipoproteic care determin o cretere a macrofagelor cu formarea celulelor spumoase. Tipul II - conine straturi de celule spumoase, precum i straturi de celule vasculare musculare netede ncrcate cu lipide. Tipul III constituie un stadiu intermediar ntre tipul II i tipul IV (ateromul, o leziune care poate genera simptome). n plus fa de celulele ncrcate cu lipide, care apar n leziunile de tipul I i II, leziunile de tip III conin conglomerate extracelulare de material lipidic i alte particule care ntrerup coerena unor celule musculare netede de la nivelul intimei vasculare. Aceste lipide extracelulare constituie precursorii nucleului extracelular lipidic mai mare, mai confluent i cu proprieti distructive mai pronunate care caracterizeaz tipul IV de leziuni aterosclerotice. ncepnd n jurul celei de a patra decade a vieii, leziunile care au un nucleu lipidic pot prezenta de asemenea straturi groase de esut fibros 572
conjunctiv (tipul V de leziuni) i/sau fisuri, hematoame i trombi (tipul VI de leziuni). Unele leziuni de tip V sunt puternic calcificate (tipul Vb), iar unele sunt constituite, n cea mai mare parte din esut conjunctiv fibros, prezentnd o acumulare sczut sau absent de lipide i calciu (tipul Vc). Tipul 1 de leziuni aterosclerotice este deci caracterizat printr-o acumulare de macrofage i apariia celulelor spumoase la nivelul intimei vasculare. Locul predilect de apariie al acestor leziuni este acolo unde a avut loc o ngroare adaptativ a intimei vasculare (de ex. datorit unui shear stress crescut). La nivelul vascular acumularea de macrofage activate reprezint totodat i un prim pas al unui rspuns inflamator [4]. Acest lucru este demonstrat i de faptul c la nivelul acestor leziuni au putut fi gsite limfocite T. Dezvoltarea aterosclerozei implic deci [1] o disfuncie endotelial urmat de [2] infiltrare lipidic, [3] stimularea inflamaiei, [4] aciunea produilor de glicare avansat (advanced glycation end products, AGE) [5] procese de calcifiere precum i [6] alte procese. 45.2. DISFUNCIA ENDOTELIAL Ipoteza rspunsului la injurie (engl. response-to-injury) presupune c disfuncia endotelial (DE) este primul pas n dezvoltarea aterosclerozei [5]. Disfuncia endotelial este acompaniat de inflamaie vascular, acumulare de lipide, colesterol i calciu, care determin o ngroare a intimei, formarea plcii ateromatoase, remodelare vascular, obstrucie luminal, anormaliti de flux sanguin, ducnd n final la tulburri de oxigenare a organelor int. Ateroscleroza este ntreinut i complicat prin tulburri ale trombogenitii peretelui vascular, a activitii plachetare, a cascadei factorilor de coagulare i fibrinoliz [6]. Un rol important n apariia i regresia proceselor aterosclerotice a fost atribuit apoptozei (morii celulare programate) [7]. Celulele endoteliale sunt principalele responsabile de producerea oxidului de azot (NO), un mediator important care contribuie la sntatea vascular. NO determin vasodilataie, are proprieti antiaterosclerotice, antioxidante i antitrombotice [8]. Producia endotelial de NO rezult din 573
transformarea L-argininei n citrulin, prin intermediul enzimei NO- sintetaz (NOS). NOS constitutive au fost descrise n celule endoteliale (eNOS) i neuronale (nNOS), existnd i o enzim NOS inductibil (iNOS) care este activat de inflamaie n celulele inflamatorii. Exist numeroi factori de risc pentru DE [6], unii dintre acetia putnd fi ntlnii n tulburrile metabolice, cum este cazul n diabet: hiperglicemia, dislipidemia, hiperinsulinemia i naintarea n vrst [8]. Unul dintre mecanismele patogenetice comune ale acestor factori de risc este generarea crescut de radicali de oxigen (ROS) [9]. ROS pot inactiva n mod direct NO i pot scdea activitatea NOS, producnd astfel vasoconstricie, peroxidare lipidic, stres nitrativ i activarea inflamaiei. Shear stress (efectul rezultat din friciunea fluxului sanguin laminar de peretele vascular) are un important rol fiziologic prin stimularea de proteine sensibile la flux de la suprafaa celulelor endoteliale, activeaz cascade intracelulare, ducnd la o secreie crescut de NO [10]. Dar un shear stress exagerat poate induce inflamaie i producerea de ROS, prin mecanisme legate de activarea NF-kB [11]. Shear stress poate, de asemenea, crete permeabilitatea vascular i altera integritatea citoscheletului [12], explicnd astfel predilecia aterosclerozei pentru regiuni de bifurcaie i iregulariti geometrice ale plcii de aterom, acolo unde se produc turbulene sanguine. n cazul persoanelor cu diabet zaharat se constat un shear stress crescut, datorit unei reologii sanguine modificate, a creterii tensiunii arteriale, tonusului miogenic modificat [13], precum i o scdere a elasticitii vasculare datorit calcifierii [14]. 45.3. INFILTRAIA I ROLUL PATOGENETIC AL LIPIDELOR Acumularea de LDL n matricea subendotelial este unul dintre evenimentele de debut ale aterosclerozei i este promovat de o cretere a permeabilitii i o scdere a compactrii stratului de celule endoteliale, frecvent ntlnite n diabet, ca urmare a unei disfuncii endoteliale [15]. O cretere a permeabilitii vasculare poate fi determinat de tulburri metabolice. Hiperglicemia, de exemplu, crete permeabilitatea vascular prin fosforilarea i relaxarea unor proteine ale citoscheletului i a unor molecule de adeziune [16], ducnd astfel la o scdere a contactului ntre celule i o cretere a permeabilitii pentru albumine [17]. Aceasta explic unul dintre 574
multiplele mecanisme aterogenice ale hiperglicemei. Transportul intracelular de colesterol este unul dintre procesele eseniale ale homeostazei celulare [18], care devine ns patologic n momentul n care exist un surplus de substrat i mai ales o modificare a substratului, ca i n cazul oxidrii LDL. Este cunoscut faptul c LDL devine aterogen prin oxidare [19]. Depozitele de lipide sunt ntlnite att n spaiul extracelular, ct i n interiorul macrofagelor i a unor celule vasculare musculare netede. n spaiul extracelular lipoproteinele se leag de proteinele matricei extracelulare avnd o afinitate crescut pentru proteoglicanii peretelui arterial. Prin aceast legare se produc att modificri structurale i funcionale ale proteinelor vasculare, care predispun la modificri aterosclerotice, ct i la creterea susceptibilitii LDL de a fi oxidat. Lipoproteina (a) constituie o clas de particule similare LDL, heterogene din punct de vedere structural, datorit unei cantiti variabile de apolipoprotein (a). Concentraii crescute de Lp(a) reprezint un factor de risc independent pentru ateroscleroz i evenimente cardiovasculare [20]. Lp(a) este implicat n transportul colesterolului ctre peretele vascular, blocheaz sinteza de plasminogen, stimuleaz proliferarea celulelor vasculare musculare netede i controleaz angiogeneza [21]. LDL internalizat este supus unor procese de oxidare i glicare proteic. Diverse enzime sunt implicate n aceste procese, printre care lipooxigenaza, NADPH-oxigenaza, mieloperoxidaze, enzime mitocondriale, NO-sintetaza, lipoprotein-lipaza, etc. Particulele care rezult sunt fixate de ctre proteoglicani, supuse unor procese suplimentare de oxidare i apoi preluate de ctre macrofage. LDL oxidat (oxLDL) exercit efecte toxice la nivelul peretelui vascular: stimuleaz inflamaia prin activarea NF-B, expresia unor molecule de adeziune la suprafaa celular, precum i secreia de substane chemoatractante (chemokine) din celulele endoteliale, ducnd la recrutarea monocitelor/macrofagelor i a limfocitelor T [6] cu iniierea unui rspuns inflamator. 45.4. STIMULAREA INFLAMAIEI VASCULARE Menionasem anterior c inflamaia joac un rol important n dezvoltarea aterosclerozei. Celulele inflamatorii implicate sunt n special monocitele/macrofagele i limfocitele T. Disfuncia endotelial (determinat de ex. de hiperglicemie, hiperlipidemie, stress oxidativ) se caracterizeaz 575
printr-o cretere a numrului de molecule de adeziune la suprafaa celulelor endoteliale vasculare. Dintre moleculele de adeziune, cele mai studiate sunt VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), ICAM-1 (intracellular adhesion molecule 1), iar dintre selectine, E-selectina. Selectinele sunt primele care leag leucocitele, legturile sunt ns slabe, ceea ce determin o ncetinire a acestora. Leucocitele ncep s se rostogoleasc pe stratul de celule endoteliale pn cnd vor fi fixate, mult mai stabil, de moleculele de adeziune. VCAM-1 o glicoprotein de suprafa, exprimat n mod selectiv de celule endoteliale activate de citokine - pare s joace un rol important n adeziunea monocitelor i limfocitelor [22]. Diapedeza leucocitar este reglat de molecule chemoatractante cum ar fi MCP-1 (monocyte chemoattractant protein)[23]. Secreia de MCP-1 este stimulat de ctre oxLDL [6]. Dup diapedez, monocitele ptrunse n spaiul subendotelial se difereniaz n macrofage sub influena unor factori de cretere (de ex. M-CSF) secretai de ctre celulele endoteliale i macrofagele deja existente. Urmtorul pas este acela al activrii macrofagelor, proces produs sub influena oxLDL, produi de glicare avansat (AGE), angiotensina II i endotelina (substan cu puternice efecte vasoconstrictoare secretat de celulele endoteliale). Activarea, de exemplu prin intermediul oxLDL, are loc prin legarea de receptorii de la suprafaa macrofagelor i declanarea unor cascade intracelulare de semnalizare. Cei mai importani receptori sunt: MSRs (macrophage scavenger receptors) cu diverse subtipuri, CD36 i CD38 [24]. Un proces important care ntreine inflamaia i face parte din cascada intracelular de semnalizare a diferitelor celule este activarea NF-B. Pe scurt, NF-B se gsete n citoplasma celular legat n form inactiv de molecula inhibitorie IB [25]. Odat activat, IB este rapid fosforilat i degradat elibernd NF-B care va fi translocat n nucleul celular [25]. NF-B se leag aici de ADN, activnd transcripia unor gene care codific proteine cum ar fi citokine, molecule de adeziune, produi cu efect protrombotic i vasoconstrictiv, RAGE (receptori pentru produi finali de glicare) i IB [26,25]. O caracteristic a activrii RAGE de ctre NF-B este durata lung a activrii, care depete cu mult durata semnalelor inhibitoare, cu rol de reglare [27]. n mod interesant, un numr de gene antiapoptotice, incluznd Bcl-XL, Bcl-2, i omologul A1 al Bcl-2 sunt, de asemenea, reglate de ctre NF-B [25,27]. De aceea, activarea NF-B poate promova i supravieuirea celular, n absena unei sinteze proteice, prin generarea unui rspuns celular 576
rapid [27]. Macrofagele joac un rol important n dezvoltarea plcii de ateroscleroz, ruptura plcilor, coagularea sanguin i fibrinoliza. Aceste efecte se realizeaz prin interaciunea macrofagelor cu celulele endoteliale, celulele vasculare musculare netede i alte celulele inflamatorii, n special limfocitele T i celulele dendritice [23]. Macrofagele activate produc PDGF, FGF, HBEGF, M-CSF, GM-CSF, dar i substane cu rol de inhibiie a proliferrii cum ar fi TGF-, IL-1 i TNF- [28]. n plus de aceasta, macrofagele produc enzime litice, cum ar fi metaloproteinaze, care pot duce la ruptura plachetar i iniierea procesului de ocluzie vascular. n momentul n care fagocitoza lipidic este superioar exportului de lipide, macrofagele acumuleaz esteri de colesterol n citoplasm, ducnd la formarea celulelor spumoase. Macrofagele prezint la suprafa receptori specifici (de ex. MSRAI i MSR-AII) prin care capteaz AGE sau precursori ai acestora. Scopul este acela de clearance al AGE. Sub influena unui stress oxidativ crescut, macrofagele pot produce AGE din precursorii fagocitai. 45.5. PRODUII FINALI DE GLICOZILARE AVANSAT (ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS (AGE)) I ATEROSCLEROZA AGE sunt cel mai bine cunoscui n contextul diabetului zaharat ca i produi ai hiperglicemiei i produciei mitocondriale de superoxizi [29], dar sunt produi ai metabolismului fiecrui organism. Rolul AGE nu este nc pe deplin clarificat, lor atribuindu-se n special efectele nocive. Printre altele, procesul de mbtrnire se caracterizeaz printr-o acumulare de AGE n diverse esuturi, unul dintre acestea fiind pielea. AGE constituie o clas heterogen de substane din punct de vedere chimic, rezultat n mod tipic, din glicarea neenzimatic a unor proteine, lipoproteine i acizi nucleici [30] n cadrul aa-numitei reacii Maillard. Prima reacie este aceea ntre o grup carbonil (de exemplu a unui zaharid redus) i o grupare aminoterminal a unei proteine, lipoproteine sau unui acid nucleic. Acest prim pas este reversibil din punct de vedere chimic i duce la formarea aa-numitelor baze schiff. Printr-o reorientare a structurii chimice se produc n cadrul unei reacii chimice ireversibile [31] ketoamine stabile, aa-numiii produi Amadori. Un exemplu de produs Amadori este hemoglobina glicat A1c (HbA1c). Substanele astfel obinute sunt supuse unor transformri chimice ulterioare, 577
dnd natere unor produi intermediari dicarbonil (de ex. 3-deoxiglucozon: 3-DG sau metilglioxal: MG), pentru a duce n final la formarea produilor stabili chimici i la degradare: AGE [31]. 45.5.1. Mecanismele de aciune ale AGE AGE produi intracelular pot produce o lezare celular prin cel puin 4 mecanisme: 1. local, prin modificarea unor proteine intracelulare cum ar fi proteinele implicate n transcripia genetic [32]. 2. AGE i precursori ai acestora prsesc celulele prin difuzie, modific moleculele matricei intercelulare din vecintate [33], impietnd astfel asupra lanului semnale ntre celule i producnd disfuncie celular [34]. 3. Precursori ai AGE ptrund n circulaie, modific proteinele sanguine i le reduc funcionalitatea. 4. Moleculele modificate de AGE se leag de receptori specifici de suprafa ai unor celule determinnd stres oxidativ i inflamaie, ceea ce duce n final la disfuncie celular i lezare tisular [35,36]. AGE i exercit deci efectele fie prin legarea de receptori specifici, fie prin intermediul unor efecte nespecifice i nemediate de receptori. 45.5.2. Efecte independente de receptori AGE pot determina modificri morfologice i funcionale ale diferitelor esuturi, fie prin legturi intermoleculare foarte stabile, fie prin reactivitatea lor crescut [31]. Odat cu procesele de glicare pot fi generai radicali liberi de oxigen (reactive oxygen species - ROS) care, la rndul lor, pot determina fragmentri proteice sau oxidri ale lipidelor sau a acizilor nucleici [37]. Prin modificarea structurii unor proteine, lipide sau acizi nucleici, AGE pot scdea activitatea unor enzime, afinitatea acestora pentru receptori specifici, precum si clearance-ul lor. n felul acesta apar disfuncionaliti la nivel molecular, celular i apoi tisular, care n timp pot duce la apariia complicaiilor diabetice i cardiovasculare [38]. Ca i exemplu, pot fi citate apariia glomerulosclerozei, ngroarea membranei bazale capilare i progresia aterosclerozei [39]. Toate aceste modificri au loc i n condiii fiziologice, dar sunt exacerbate, n condiiile unor concentraii crescute de AGE , cum ar fi n cazul diabetului sau/i insuficienei renale [40]. Nu doar proteine structurale, ci i proteine plasmatice sunt supuse glicrii 578
(de ex. apolipoproteinea B, HDL i LDL), constituind una dintre cauzele de accelerare a formrii aterosclerozei n diabet [41]. 45.5.3. Efecte dependente de receptori Activarea celular datorat legrii AGE de receptori specifici de suprafa joac un rol important n patogeneza complicaiilor vasculare n diabet [42,27]. Totui s-ar prea c exist i efecte pozitive ale acestei legri, cum ar fi, de exemplu, modularea activitii funciei osteoclastelor [43]. Diferite linii celulare prezint receptori pentru AGE cu rol fie n activarea celular (receptori pentru AGE: RAGE)[27], fie n clearance-ul AGE [42]. La nivelul urmtoarelor celule au fost descrii astfel de receptori: macrofage, adipocite, celule endoteliale, celule vasculare musculare netede [44,45,46,47]. Se cunosc mai multe tipuri de receptori care pot lega cu toi AGE, cum ar fi receptori de andocare (scavenger receptors): MSRAI, MSR-AII, CD 68, CD 36, i receptori pentru AGE cu rol activator: RAGE, AGE-R1, AGE-R2 i AGE-R3 [48,49,50]. n vreme ce receptorii de andocare duc la legarea, internalizarea i clearance-ul AGE, RAGE par s medieze majoritatea efectelor biologice ale AGE [51]. RAGE aparin familiei receptorilor multiliganzi pentru imunglobuline i sunt implicai n lanul de semnalizare intracelular [27]. Activarea RAGE determin un rspuns imun, apoptoz, o cretere a activitii protrombotice, expresia unor molecule de adeziune i stres oxidativ [52,27,53]. Prin activarea RAGE ,de ctre AGE, este activat un lan de semnale mediate parial, prin intermediul radicalilor de oxigen i care duc la o activare a NF-B. NF-B este deci unul din mecanismele care mediaz efectele AGE, modulnd astfel transcripia genic pentru endotelin-1, factorul tisular (tissue factor) i trombomodulin, sinteza citokinelor proinflammatorii (IL-1a, IL-6, TNF-a), precum i expresia moleculelor de adeziune (VCAM-1, ICAM-1) [54,55]. La nivelul celulelor endoteliale, legarea AGE de RAGE determin apariia stresului oxidativ, prin producerea de radicali de oxigen. n modele animale a putut fi artat c infuzia de AGE duce la o cretere a stresului oxidativ [56]. O alt enzim care joac un rol important n modularea aterosclerozei i care poate fi activat de AGE i ROS este NO-sintetaza inductibil (iNOS), care este ntlnit preponderent la nivelul celulelor inflamatorii i este supus reglrii prin intermediul citokinelor inflamatorii [57]. Enzima iNOS mai poate 579
fi activat i de ctre NF-kB[58], ducnd la o cretere a sintezei de NO. Dei NO este o substan cu efecte vasodilatatoare i antiaterogene, n prezena unei concentraii crescute de radicali de oxigen, NO reacioneaz cu acetia, ducnd la formarea unui metabolit deosebit de reactiv - peroxinitritul care reacioneaz la rndul lui cu proteine i ADN ducnd la nitrozilare proteic (stress nitrativ, engl. nitrative stress), lezarea ADN-ului, activarea NFB, a caspazei-3 i la apoptoza unor celule vasculare [59,60]. RAGE sunt ntlnii n concentraii crescute n plcile de ateroscleroz [61] i sunt supraexprimai n cadrul diabetului zaharat [62]. n mod paradoxal, receptorii de andocare pentru AGE sunt ntlnii n concentraii sczute la pacienii cu diabet, un mecanism care duce probabil la un clearance sczut al AGE [63,64]. Deoarece producia de AGE este crescut n cadrul diabetului, supraexprimarea RAGE explic de ce patomecanismele mediate de AGE joac un rol important n apariia complicaiilor cardiovasculare i a complicaiilor specifice diabetului [65]. Interaciune ntre AGE i RAGE pare s joace un rol important n apariia disfunciei vasculare [66]. La nivelul celulelor endoteliale umane, activarea RAGE prin intermediul unor substane modificate de AGE a dus la creterea concentraiei VCAM-1, ICAM-1 i de E-selectin, precum i la o cretere a adeziunii leucocitelor de celulele endoteliale, efecte care au putut fi blocate de ctre inhibitori de RAGE [67]. Studii pe animale, cu RAGE solubili (care blocheaz interaciunea ntre AGE i RAGE), au putut arta o scdere a leziunilor vasculare acompaniate de o scdere a permeabilitii i disfunciei vasculare [68]. Pentru a explica efectele AGE asupra funciei vasculare, a fost propus un model cu dou lovituri [68]. Acest model presupune o prim interaciune ntre AGE-RAGE , care determin o activare celular i a inflamaiei, urmat de o acumulare de lipoproteine aterogene. n felul acesta se creaz un cerc vicios dominat de inflamaie i aterogenez. Un alt mecanism prin care AGE pot determina complicaii diabetice i cardiovasculare este acela al scderii produciei de prostacicline vasodilatatoare, precum i o exacerbare a sintezei de PAI-1. Aceasta conduce la efecte protrombotice prin creterea agregrii trombocitare, a adeziunii trombocitelor i stabilizarea fibrinei efecte care au putut fi demonstrate la nivelul urmtoarelor linii celulare umane: celule endoteliale, monocite i trombocite [69,70,71]. 580
45.6. CALCIFIEREA VASCULAR O caracteristic important a bolii vasculare este constituit de 2 procese de calcifiere: [1] calcifierea aterosclerotic orientat ctre stratul intimal, excentric i care este iniiat la baza plcilor necrotice, prin vezicule apoptotice provenite din celule vasculare musculare netede moarte [72,3] i [2] calcifierea arterial medial concentric (engl.: medial artery calcification -MAC). MAC reprezint o modificare specific aprnd n cadrul diabetului i bolii renale [73,74] ( un excelent articol pe aceast tem a fost publicat de Shao i colaboratori) [14]. Un prim pas este constituit de ctre depunerea de fosfat de calciu apatitic n cadrul tunicii medii vasculare n jurul unor vezicule matriceale de mineralizare eliberate de celule vasculare musculare netede (vascular smooth muscle cells VSMC) i celule vasculare calcifiante [75,76]. Acest proces prezint anumite similariti cu mineralizarea oaselor membranoase [75,77]. Semnalul primordial pare s fie dat de ctre hiperglicemia mural, citokinele inflamatorii (de ex. TNF-) i stressul oxidativ [78,79]. Acestea activeaz un omolog muscular al unei proteine aortice morfogenice osoase (aortic bone morphogenic protein)-2 (BMP2-Msx2), care va determina o cascad de semnale la nivelul adventiiei [14]. Aceste semnale de calcifiere vor fi mai apoi transferate nspre tunica medie prin intermediul vasa vasorum [78,79,80,81]. Acest proces este, la rndul su, exagerat n cadrul diabetului datorit creterii neoangiogenezei murale [82,83]. O privire atent asupra celulelor implicate ne permite s concluzionm c semnalele de calcifiere provin de la nivelul [1] esutului fibro-adipos care expansioneaz nspre adventiia periaortic [78,80,81,82] i interstiiul valvelor aortice [84] ducnd la eliberarea de citokine proinflamatorii, [2] datorit creterii produciei proteinei BMP2, activat de hiperglicemie, n cadrul pericitelor i a fibroblastelor mezangiale [78,85] i [3] de la nivelul celulelor endoteliale care produc BMP2 dup activare prin intermediul TNF-, a stresului oxidativ respectiv a shear stress-ului [86]. Aceste semnale sunt apoi transmise ctre cel puin dou tipuri de celule, despre care se crede c produc vezicule matriceale de mineralizare, fundamentul calcifierii vasculare: [1] progenitori vasculari mezenchimali, multipoteni, care se pot diferenia nspre celule calcifiante n cadrul lezrii vasculare i [2] celule vasculare musculare netede care pot fi supuse diferenierii osteo/ condrogenice ca i rspuns la hiperfosfatemie [14], un mecanism important 581
care determin calcifiere aberant mai ales n cadrul insuficienei renale [87]. Celulele vasculare calcifiante constituie un subtip al miofibroblastelor macrovasculare, avnd similitudini cu pericitele microvasculare [88], prelund funcie de osteoprogenitori, cel puin n experimente n vitro [88]. Civa inhibitori ai mineralizrii au fost descrii, cum ar fi de exemplu:fetuina care controleaz n special metabolismul veziculelor matriceale vasculare [89] - i osteopontina , care are funcii complexe [90]. Deficiena lor duce la mineralizare vascular exacerbat [14]. Semnalele iniiale ale calcifierii aterosclerotice sunt dependente de inflamaie i de statutul redox [91]. BMP2 pare s joace i aici un rol important, de vreme ce calcifierea aterosclerotic [92] este de asemenea promovat de celule vasculare calcifiante i acompaniat de depunere de colagen tip I i tip II i invazie angiogenic [93]. Particulariti ale calcifierii aterosclerotice n comparaie cu MAC sunt date de fibroz, formarea de corpi apoptotici i acumularea de cristale de colesterol [14]. 45.7. ALTE MECANISME ALE ATEROSCLEROZEI 45.7.1. Rolul angiotensinei II Sistemul renin-angiotensin joac un rol important n dezvoltarea complicaiilor cardiovasculare. Angiotensina II i exercit efectele n special prin intermediul receptorului AT-1 ducnd la un efect presor important. n plus de aceasta, numeroase efecte celulare sunt atribuite angiotensinei II, printre acestea numrndu-se: hipertrofie i hiperplazie (de ex. hiperplazia celulelor vasculare musculare netede), stimularea activitii NADH, NADPH i a NADPH oxidazei, creterea produciei de ROS, a endotelinei-1, activarea inflamaiei, proliferarea celular, migrarea i apoptoza, precum i stimularea adeziunii leucocitare [94,95]. Pe scurt, angiotensina II poate determina proliferare ateromatoas [6]. Aa se explic faptul c n cadrul studiului HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) tratamentul cu un inhibitor al enzimei de conversie a fost n msur s reduc morbiditatea i mortalitatea de cauz cardiovascular la pacieni cu un risc nalt [96]. Hipercolesterolemia, la rndul ei, determin o supraexprimare a receptorului AT-I, potennd astfel efectele angiotensinei II [97]. 582
45.7.2. Neoangiogeneza O dat cu creterea grosimii plcii de ateroscleroz se produce i o cretere a numrului de vase a peretelui vascular (vasa vasorum). Cteva molecule - cum ar fi endostatina i trombospondina - sunt implicate n proliferarea vascular [6]. Relevana neoangiogenezei i implicaiile terapeutice ale modulrii acesteia sunt un domeniu de interes pentru viitor. 45.7.3. Celulele vasculare musculare netede Progresia aterosclerozei nspre plci complicate are loc datorit proliferrii celulelor vasculare musculare netede (smooth muscle cellsSMC), care se acumuleaz n placa ateromatoas i duc la sinteza unei matrici extracelulare abundente (constituit din glicozaminoglicani, proteoglicani, colagen, elastin, fibronectin, laminin, vitronectin i trombospondin), determinnd astfel formarea capsulei fibroase [98]. Aceste efecte se produc sub influena unor factori stimulani cum ar fi factori de cretere sau citokine. Capsula fibroas este responsabil de stabilitatea plcii de ateroscleroz i are rolul de a proteja fa de infiltrri suplimentare de LDL i de celule inflamatorii. Enzimele litice secretate de macrofage duc ns la destabilizarea capsulei fibroase, la fisurarea plcii de aterom i astfel la instabilitatea ei. n plus de aceasta, macrofagele stimuleaz SMC s acumuleze lipide [99]. 45.7.4. Remodelarea vascular Procesul dinamic de formare i degradare a matricei extracelulare este o component important a remodelrii vasculare n diferite situaii, cum ar fi, hipertensiunea arterial, lezri vasculare, dar i n cadrul aterosclerozei. Aceste procese se afl sub influena a numeroase mecanisme de reglare, inhibitorii i de stimulare, n condiii patologice aprnd o tulburare a echilibrului ntre acestea. De exemplu, s-a constat c alturi de metaloproteinaze, proteazele cisteinice lizozomale contribuie la procesul de remodelare n cadrul aterosclerozei. Enzime litice pentru elastin i colagen cum ar fi catepsinele S, K i L sunt supraexprimate n plcile de ateroscleroz, n vreme ce enzima inhibitoare (cistatina C) este redus [6]. 45.7.5. Evenimentele trombotice n plcile ateromatoase avansate sunt prezeni fie trombi, fie resturi ale acestora. Un rol important n formarea trombilor l joac macrofagele 583
prin destabilizarea plcii aterosclerotice. Macrofagele produc substane care degradeaz matricea extracelular cum ar fi mieloperoxidaza, urokinaza, ROS, eicosanoizi, TNF- i interleukin-1 [100]. n plus fa de degradarea matricei extracelulare, macrofagele activate produc substane care determin apoptoza diferitelor linii celulare (ex. SMC sau celule endoteliale), necroz a plcii de ateroscleroz, potennd astfel instabilitatea ei. Factorii care pot determina ruptura unei plci ateromatoase, cu risc de producere a evenimentelor cardiovasculare ocluzive acute, sunt: un nucleu necrotic de peste 50% din mrimea plcii, un acopermnt fibros subire, o producie crescut de factor tisular, o densitate sczut a VSMC i o densitate crescut a macrofagelor, care produc metaloproteinaze [101]. 45.8. PARTICULARITI ALE ATEROSCLEROZEI N DIABETUL ZAHARAT Hiperglicemia este principalul factor patogenetic al diabetului. Cu toate c hiperglicemia afecteaz toate celulele i organele corpului uman, cteva linii celulare, cum ar fi celulele endoteliale vasculare, celulele mezangiale glomerulare, precum i neuronii i celulele Schwann de la nivelul nervilor periferici par s sufere alterri mai pronunate, datorit patomecanismelor induse de hiperglicemie [29]. Explicaia este aceea c afectarea este mai pronunat n celule care nu sunt n msur s reduc n mod eficient transportul intracelular de glucoz n condiii de hiperglicemie, ducnd astfel la acumulri marcate intracelulare ale glucozei [102]. De aceea, explicaia pentru apariia complicaiilor diabetului trebuie cutat mai mult la nivel intracelular, dect n afara celulelor [29]. Patru mecanisme patogenetice majore au fost descrise ca avnd un rol important n apariia complicaiilor diabetice: (1) calea polyol [103], (2) calea hexozaminei - care duce la modificri ale proteinelor cu producie crescut de N-acetylglucozamin-, (3) activarea protein kinazei C (PKC) de ctre hiperglicemie i (4) formarea crescut de produi avansai de glicozilare (advanced glycation end products AGEs). Implicarea unora dintre aceste mecanisme n apariia aterosclerozei au fost discutate anterior. Brownlee i colaboratorii [29] au propus c aceste mecanisme patogenetice (Figura 45.1) sunt legate printr-un singur 584
patomecanism indus de hiperglicemie: supraproducia de superoxizi de ctre lanul de transport de electroni mitocondrial, rezultnd stres oxidativ (Figura 45.2). Aceast teorie a fost mai apoi dezvoltat de ctre Ceriello i colaboratori, care au sugerat c stresul oxidativ este patomecanismul care st la baza insulinorezistenei, bolii cardiovasculare, diabetului [9], precum i complicaiilor diabetice [104].
Figura 45.1. Inhibiia GAPDH prin intermediul radicalilor de oxigen poteneaz cele 4 mecanisme determinate de hiperglicemie prin acumularea de produi intermediari ai glicolizei (Adaptat dup Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813820, 2001).
Glucoz
NADPH NADP+
Sorbitol
Fructoz NAD+ NADH
Glucoz- 6 - P Fructozo- 6 -P
gln GFAT glu
Calea Poliol
glucozamin 6 - P
UDP- GLcNAc
Calea Hexozamin
a-glicerol - P DAG PKC
DHAP NADH
Gliceraldehid- 3 -P NAD+ GAPDH NADH PARP
NAD+ Calea Protein kinaz C
Metilglioxal
AGEs
O2
Sinteza de AGE
1, 3 Difosfoglicerat
585
Figura 45.2. Lanul mitocondrial de transport al electronilor, producia de ATP i radicali de oxigen. Pi = fosfor anorganic; complexele mitocondriale membranare sunt denumite: I, II, III, IV; Q= coenzima Q (Adaptat dup fig. 6, Brownlee M: The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 54:1615-1625, 2005).
Aminoacizi
Piruvat
Acetil-CoA
Acizi grai
-oxidare
TCA
NADH NADH+H
+
Mitocondria
FAD FADH 2
O2
ADP+ Pi
H 2O
ATP
cldur
I
e-
eII Q
III
e-
CytC
IV
e-
Producia crescut de ROS este datorat n bun parte autooxidrii glucozei, produciei exagerate de superoxizi de ctre lanul mitocondrial de transport al electronilor [9] i activrii RAGE [27]. n cazul diabetului avem de-a face pe de o parte, cu o producie crescut de ROS, iar pe de alt parte, cu o scdere a produciei intracelulare de enzime antioxidante i un consum crescut al acestora. Date provenite din modele animale sugereaz c fluxul crescut de glucoz prin calea poliol este una dintre cauzele majore care duc la producerea de ROS. Mecanismul este acela al unei scderi a nivelului glutationului redus (GSH) cu rol de inactivare a ROS [105]. Un alt mecanism
Crete gradientul H+ Scade gradientul H+
O2-
O2
Sintez ATP
H+
586
important, care duce la apariia complicaiilor n diabet, este acela al activrii factorului nuclear B (nuclear factor -NF-B) i activarea unor mecanisme proinflamatorii [27,25]. Exacerbarea inflamaiei nu este responsabil doar de distrugerea celulelor pancreatice, ci induce la rndul ei o producie ridicat de ROS, citokine proinflamatorii, metaloproteinaze i factori de cretere, care sunt toate implicate n apariia unor complicaii ale diabetului, de exemplu a nefropatiei diabetice [106]. Acumularea de monocite i macrofage identificate n cadrul nefropatiei diabetice sugereaz o stare de inflamaie cronic [106]. Dar inflamaia cronic ntlnit n diabet duce la apariia i a altor complicaii cum ar fi angiopatia, neuropatia i retinopatia. 45.9. CONCLUZII n concluzie, ateroscleroza este un proces complex, care apare de timpuriu n cursul vieii i la care contribuie o seam de linii celulare menite n principiu s asigure integritatea i repararea vascular. Factori de risc cum ar fi dislipidemia, diabetul zaharat sau hipertensiunea arterial determin o exacerbare a mecanismelor de aprare vascular, care devin nocive, ducnd la formarea plcii de ateroscleroz, progresia i mai apoi destabilizarea acesteia i rezultnd complicaii cardiovasculare acute cum sunt infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral sau obliterrile arteriale periferice. nelegerea mecanismelor formrii aterosclerozei ne permite i un tratament ct mai intit i eficient al acesteia. Referine:
1. Strong, JP, McGill, HC, Jr. The natural history of coronary atherosclerosis. Am J Pathol 1962; 40:37-49 2. McGill, HC, Jr., Strong, JP, Tracy,REet al. Relation of a postmortem renal index of hypertension to atherosclerosis in youth. The Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:2222-2228 3. Stary, HC, Chandler,AB, Dinsmore, REet al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:1512-1531
587
4. Naghavi,M, Libby,P, Falk,Eet al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation 2003; 108:1664-1672 5. Ross,R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362:801-809 6. Marzio,DD, Mohn,A, Mokini,ZHet al. Macroangiopathy in adults and children with diabetes: from molecular mechanisms to vascular damage (part 1). Horm Metab Res 2006; 38:691-705 7. Geng,YJ, Libby,P. Progression of atheroma: a struggle between death and procreation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:1370-1380 8. Calles-Escandon,J, Cipolla,M. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective. Endocr Rev 2001; 22:36-52 9. Ceriello,A, Motz,E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:816-823 10. Garcia-Cardena,G, Comander,J, Anderson,KRet al. Biomechanical activation of vascular endothelium as a determinant of its functional phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:4478-4485 11. Dai,G, Kaazempur-Mofrad,MR, Natarajan,Set al. Distinct endothelial phenotypes evoked by arterial waveforms derived from atherosclerosis-susceptible and -resistant regions of human vasculature. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:14871-14876 12. Cunningham,KS, Gotlieb,AI. The role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosis. Lab Invest 2005; 85:9-23 13. Henrion,D. Pressure and flow-dependent tone in resistance arteries. Role of myogenic tone. Arch Mal Coeur Vaiss 2005; 98:913-921 14. Shao,JS, Cai,J, Towler,DA. Molecular mechanisms of vascular calcification: lessons learned from the aorta. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26:1423-1430 15. Perrin,RM, Harper,SJ, Bates,DO. A role for the endothelial glycocalyx in regulating microvascular permeability in diabetes mellitus. Cell Biochem Biophys 2007; 49:65-72 16. Stasek,JE, Jr., Patterson,CE, Garcia,JG. Protein kinase C phosphorylates caldesmon77 and vimentin and enhances albumin permeability across cultured bovine pulmonary artery endothelial cell monolayers. J Cell Physiol 1992; 153:62-75 17. Ramirez,MM, Kim,DD, Duran,WN. Protein kinase C modulates microvascular permeability through nitric oxide synthase. Am J Physiol 1996; 271:H1702-H1705 18. Soccio,RE, Breslow,JL. Intracellular cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1150-1160 19. Steinberg,D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. J
588
Biol Chem 1997; 272:20963-20966 20. Schaefer, EJ, Lamon-Fava, S, Jenner, JLet al. Lipoprotein(a) levels and risk of coronary heart disease in men. The lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. JAMA 1994; 271:999-1003 21. Hajjar, KA, Nachman,RL. The role of lipoprotein(a) in atherogenesis and thrombosis. Annu Rev Med 1996; 47:423-442 22. Cybulsky, MI, Fries, JW, Williams, AJet al. Gene structure, chromosomal location, and basis for alternative mRNA splicing of the human VCAM1 gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:7859-7863 23. Takahashi, K, Takeya, M, Sakashita, N. Multifunctional roles of macrophages in the development and progression of atherosclerosis in humans and experimental animals. Med Electron Microsc 2002; 35:179-203 24. Boyle, JJ. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture. Curr Vasc Pharmacol 2005; 3:63-68 25. Barnes, PJ, Karin, M.Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 1997; 336:1066-1071 26. Li,J, Schmidt,AM. Characterization and functional analysis of the promoter of RAGE, the receptor for advanced glycation end products. J Biol Chem 1997; 272:16498-16506 27. Bierhaus, A, Humpert,PM, Morcos,Met al. Understanding RAGE, the receptor for advanced glycation end products. J Mol Med 2005; 83:876-886 28. Young, JL, Libby,P, Schonbeck,U. Cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis. Thromb Haemost 2002; 88:554-567 29. Brownlee, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005; 54:1615-1625 30. Huebschmann,AG, Regensteiner,JG, Vlassara,Het al. Diabetes and advanced glycoxidation end products. Diabetes Care 2006; 29:1420-1432 31. Ahmed, N. Advanced glycation endproducts--role in pathology of diabetic complications. Diabetes Res Clin Pract 2005; 67:3-21 32. Giardino, I, Edelstein,D, Brownlee,M. Nonenzymatic glycosylation in vitro and in bovine endothelial cells alters basic fibroblast growth factor activity. A model for intracellular glycosylation in diabetes. J Clin Invest 1994; 94:110-117 33. McLellan, AC, Thornalley,PJ, Benn,Jet al. Glyoxalase system in clinical diabetes mellitus and correlation with diabetic complications. Clin Sci (Lond) 1994; 87:21-29 34. Charonis,AS, Reger,LA, Dege,JEet al. Laminin alterations after in vitro nonenzymatic glycosylation. Diabetes 1990; 39:807-814 35. Vlassara,H, Cai,W, Crandall,Jet al. Inflammatory mediators are induced by dietary
589
glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:15596-15601 36. Vlassara,H. Advanced glycation end-products and atherosclerosis. Ann Med 1996; 28:419-426 37. Baynes JW. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. Diabetes 1991; 40(4):405-412 38. Vlassara H, Palace MR. Diabetes and advanced glycation endproducts. J Intern Med 2002; 251(2):87-101 39. Monnier VM, Mustata GT, Biemel KLet al. Cross-Linking of the Extracellular Matrix by the Maillard Reaction in Aging and Diabetes: An Update on a Puzzle Nearing Resolution. Ann N Y Acad Sci 2005; 1043:533-544 40. Singh,R, Barden,A, Mori,Tet al. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia 2001; 44:129-146 41. Bucala,R, Makita,Z, Koschinsky,Tet al. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90:6434-6438 42. Vlassara,H. The AGE-receptor in the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17:436-443 43. Zhou,Z, Immel,D, Xi,CXet al. Regulation of osteoclast function and bone mass by RAGE. J Exp Med 2006; 203:1067-1080 44. Lu,C, He,JC, Cai,Wet al. Advanced glycation endproduct (AGE) receptor 1 is a negative regulator of the inflammatory response to AGE in mesangial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:11767-11772 45. Pugliese,G, Pricci,F, Iacobini,Cet al. Accelerated diabetic glomerulopathy in galectin-3/ AGE receptor 3 knockout mice. FASEB J 2001; 15:2471-2479 46. Li,JJ, Dickson,D, Hof,PRet al. Receptors for advanced glycosylation endproducts in human brain: role in brain homeostasis. Mol Med 1998; 4:46-60 47. Vlassara,H. Recent progress in advanced glycation end products and diabetic complications. Diabetes 1997; 46 Suppl 2:S19-S25 48. Stitt,AW, He,C, Vlassara,H. Characterization of the advanced glycation end-product receptor complex in human vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1999; 256:549-556 49. Reddy,GK. Cross-linking in collagen by nonenzymatic glycation increases the matrix stiffness in rabbit achilles tendon. Exp Diabesity Res 2004; 5:143-153 50. McFarlane,S, Glenn,JV, Lichanska,AMet al. Characterisation of the advanced glycation endproduct receptor complex in the retinal pigment epithelium. Br J Ophthalmol 2005; 89:107-112
590
51. Bucciarelli,LG, Wendt,T, Rong,Let al. RAGE is a multiligand receptor of the immunoglobulin superfamily: implications for homeostasis and chronic disease. Cell Mol Life Sci 2002; 59:1117-1128 52. Ramasamy,R, Vannucci,SJ, Yan,SSet al. Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology 2005; 15:16R-28R 53. Rosen,P, Nawroth,PP, King,Get al. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and its complications: a summary of a Congress Series sponsored by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and the German Diabetes Society. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17:189-212 54. Bierhaus,A, Hofmann,MA, Ziegler,Ret al. AGEs and their interaction with AGEreceptors in vascular disease and diabetes mellitus. I. The AGE concept. Cardiovasc Res 1998; 37:586-600 55. Neumann A, Schinzel R, Palm Det al. High molecular weight hyaluronic acid inhibits advanced glycation endproduct-induced NF-kappaB activation and cytokine expression. FEBS Lett 1999; 453(3):283-287 56. Yan SD, Schmidt AM, Anderson GMet al. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding proteins. J Biol Chem 1994; 269(13):9889-9897 57. Wever,RM, Luscher,TF, Cosentino,Fet al. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 1998; 97:108-112 58. Griscavage,JM, Wilk,S, Ignarro,LJ. Inhibitors of the proteasome pathway interfere with induction of nitric oxide synthase in macrophages by blocking activation of transcription factor NF-kappa B. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93:3308-3312 59. Mohamed,AK, Bierhaus,A, Schiekofer,Set al. The role of oxidative stress and NFkappaB activation in late diabetic complications. Biofactors 1999; 10:157-167 60. Kowluru,RA. Effect of advanced glycation end products on accelerated apoptosis of retinal capillary cells under in vitro conditions. Life Sci 2005; 76:1051-1060 61. Cipollone,F, Iezzi,A, Fazia,Met al. The receptor RAGE as a progression factor amplifying arachidonate-dependent inflammatory and proteolytic response in human atherosclerotic plaques: role of glycemic control. Circulation 2003; 108:1070-1077 62. Stern DM, Yan SD, Yan SFet al. Receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) and the complications of diabetes. Ageing Res Rev 2002; 1(1):1-15 63. He,CJ, Koschinsky,T, Buenting,Cet al. Presence of diabetic complications in type 1 diabetic patients correlates with low expression of mononuclear cell AGE-receptor-1 and elevated serum AGE. Mol Med 2001; 7:159-168
591
64. Cai,W, He,JC, Zhu,Let al. Advanced glycation end product (AGE) receptor 1 suppresses cell oxidant stress and activation signaling via EGF receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:13801-13806 65. Vlassara,H, Uribarri,J. Glycoxidation and diabetic complications: modern lessons and a warning? Rev Endocr Metab Disord 2004; 5:181-188 66. Rojas,A, Morales,MA. Advanced glycation and endothelial functions: a link towards vascular complications in diabetes. Life Sci 2004; 76:715-730 67. Basta G, Lazzerini G, Massaro Met al. Advanced glycation end products activate endothelium through signal-transduction receptor RAGE: a mechanism for amplification of inflammatory responses. Circulation 2002; 105(7):816-822 68. Schmidt AM, Yan SD, Wautier JLet al. Activation of receptor for advanced glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis. Circ Res 1999; 84(5):489-497 69. Yamagishi,S, Fujimori,H, Yonekura,Het al. Advanced glycation endproducts inhibit prostacyclin production and induce plasminogen activator inhibitor-1 in human microvascular endothelial cells. Diabetologia 1998; 41:1435-1441 70. Gawlowski,T, Stratmann,B, Stirban,AOet al. AGEs and methylglyoxal induce apoptosis and expression of Mac-1 on neutrophils resulting in platelet-neutrophil aggregation. Thromb Res 2007; 121:117-126 71. Gawlowski,T, Stratmann,B, Ruetter,Ret al. Advanced glycation end products strongly activate platelets. Eur J Nutr 2009; 48:475-481 72. Abedin,M, Tintut,Y, Demer,LL. Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1161-1170 73. London,GM, Marchais,SJ, Guerin,APet al. Arteriosclerosis, vascular calcifications and cardiovascular disease in uremia. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14:525-531 74. Lehto,S, Niskanen,L, Suhonen,Met al. Medial artery calcification. A neglected harbinger of cardiovascular complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:978-983 75. Tanimura,A, McGregor,DH, Anderson,HC. Matrix vesicles in atherosclerotic calcification. Proc Soc Exp Biol Med 1983; 172:173-177 76. Reynolds,JL, Joannides,AJ, Skepper,JNet al. Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations: a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD. J Am Soc Nephrol 2004; 15:2857-2867 77. Kim,KM. Calcification of matrix vesicles in human aortic valve and aortic media. Fed Proc 1976; 35:156-162
592
78. Towler,DA, Bidder,M, Latifi,Tet al. Diet-induced diabetes activates an osteogenic gene regulatory program in the aortas of low density lipoprotein receptor-deficient mice. J Biol Chem 1998; 273:30427-30434 79. Shao,JS, Cheng,SL, Pingsterhaus,JMet al. Msx2 promotes cardiovascular calcification by activating paracrine Wnt signals. J Clin Invest 2005; 115:1210-1220 80. Bujan,J, Bellon,JM, Sabater,Cet al. Modifications induced by atherogenic diet in the capacity of the arterial wall in rats to respond to surgical insult. Atherosclerosis 1996; 122:141-152 81. Hu,Y, Zhang,Z, Torsney,Eet al. Abundant progenitor cells in the adventitia contribute to atherosclerosis of vein grafts in ApoE-deficient mice. J Clin Invest 2004; 113:1258-1265 82. Zhang,L, Zalewski,A, Liu,Yet al. Diabetes-induced oxidative stress and low-grade inflammation in porcine coronary arteries. Circulation 2003; 108:472-478 83. Moreno, PR, Fuster,V. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis. J Am Coll Cardiol 2004; 44:2293-2300 84. Otto,CM, Kuusisto,J, Reichenbach,DDet al. Characterization of the early lesion of degenerative valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies. Circulation 1994; 90:844-853 85. McMahon,R, Murphy,M, Clarkson,Met al. IHG-2, a mesangial cell gene induced by high glucose, is human gremlin. Regulation by extracellular glucose concentration, cyclic mechanical strain, and transforming growth factor-beta1. J Biol Chem 2000; 275:9901-9904 86. Csiszar,A, Smith,KE, Koller,Aet al. Regulation of bone morphogenetic protein-2 expression in endothelial cells: role of nuclear factor-kappaB activation by tumor necrosis factor-alpha, H2O2, and high intravascular pressure. Circulation 2005; 111:2364-2372 87. Moe,SM, Chen,NX. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ Res 2004; 95:560-567 88. Collett,GD, Canfield,AE. Angiogenesis and pericytes in the initiation of ectopic calcification. Circ Res 2005; 96:930-938 89. Reynolds,JL, Skepper,JN, McNair,Ret al. Multifunctional roles for serum protein fetuin-a in inhibition of human vascular smooth muscle cell calcification. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2920-2930 90. Steitz,SA, Speer,MY, McKee,MDet al. Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification. Am J Pathol 2002; 161:2035-2046 91. Proudfoot,D, Davies,JD, Skepper,JNet al. Acetylated low-density lipoprotein stimulates human vascular smooth muscle cell calcification by promoting osteoblastic differentiation and inhibiting phagocytosis. Circulation 2002; 106:3044-3050 92. Bostrom,K, Watson,KE, Horn,Set al. Bone morphogenetic protein expression in human
593
atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1993; 91:1800-1809 93. Tyson,KL, Reynolds,JL, McNair,Ret al. Osteo/chondrocytic transcription factors and their target genes exhibit distinct patterns of expression in human arterial calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:489-494 94. Griendling,KK, Minieri,CA, Ollerenshaw,JDet al. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994; 74:1141-1148 95. Huraux,C, Makita,T, Kurz,Set al. Superoxide production, risk factors, and endotheliumdependent relaxations in human internal mammary arteries. Circulation 1999; 99:53-59 96. Yusuf,S, Sleight,P, Pogue,Jet al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-153 97. Nickenig,G. Central role of the AT(1)-receptor in atherosclerosis. J Hum Hypertens 2002; 16 Suppl 3:S26-S33 98. Paulsson,G, Zhou,X, Tornquist,Eet al. Oligoclonal T cell expansions in atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:10-17 99. Vijayagopal,P, Glancy,DL. Macrophages stimulate cholesteryl ester accumulation in cocultured smooth muscle cells incubated with lipoprotein-proteoglycan complex. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:1112-1121 100. Sugiyama,S, Kugiyama,K, Aikawa,Met al. Hypochlorous acid, a macrophage product, induces endothelial apoptosis and tissue factor expression: involvement of myeloperoxidase-mediated oxidant in plaque erosion and thrombogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1309-1314 101. Davies,MJ. Acute coronary thrombosis--the role of plaque disruption and its initiation and prevention. Eur Heart J 1995; 16 Suppl L:3-7 102. Kaiser,N, Sasson,S, Feener,EPet al. Differential regulation of glucose transport and transporters by glucose in vascular endothelial and smooth muscle cells. Diabetes 1993; 42:80-89 103. Gabbay,KH, Merola,LO, Field,RA. Sorbitol pathway: presence in nerve and cord with substrate accumulation in diabetes. Science 1966; 151:209-210 104. Ceriello,A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a causal antioxidant therapy. Diabetes Care 2003; 26:1589-1596 105. Lee,AY, Chung,SS. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. FASEB J 1999; 13:23-30 106. Ichinose,K, Kawasaki,E, Eguchi,K. Recent advancement of understanding pathogenesis of type 1 diabetes and potential relevance to diabetic nephropathy. Am J Nephrol 2007; 27:554-564
594
Nutriia riscul cardiovascular/cardiometabolic
46. NUTRIIA RISCUL CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC

Anca Cerghizan
Promovarea unei alimentaii sntoase este unul dintre obiectivele majore ale strategiei de reducere a riscului cardiovascular. Acest fapt se bazeaz pe rolul deplin recunoscut n literatur al alimentaiei nesntoase n predicia cardiovascular. Dei nu sunt pe deplin elucidate mecanismele prin care componentele alimentaiei (micro i macronutrienii) influeneaz pe termen lung riscul cardiovascular/ cardiometabolic, studiile recent ncheiate precum i cele aflate n derulare ne ofer toate motivele s credem c vor fi identificate n urmtorii ani noi abordri, mai eficiente din punct de vedere nutriional, ale unei alimentaii protective n termeni de risc cardiovascular. Cu toate acestea, se poate afirma pe baza datelor din literatur c dietele bazate pe un consum crescut de fructe, legume, leguminoase uscate, semine oleaginoase i cereale integrale, consum moderat de pete, carne slab i produse lactate degresate sunt asociate cu o reducere de aproximativ 30% a riscului cardiovascular.
Cuprins
46.1. Relaia diet risc cardiovascular/cardiometabolic 46.2. Grupe de alimente asociate cu morbiditate/mortalitate redus cardiovascular/cardiometabolic 46.3. Diete adaptate anumitor factori de risc cardiovascular majori - evidene clinice
595
46.1. RELAIA DIET RISC CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC Acest subcapitol reprezint o sintez a cunotinelor actuale asupra felului n care alimentaia (nutrienii) influeneaz morbiditatea/mortalitatea cardiovascular, fie indirect prin modificarea nivelului anumitor factori de risc cardiovascular, fie direct ca i element promotor al aterotrombozei [1-4]. De asemenea, n acord cu lrgirea conceptului clasic de risc cardiovascular i apariia n terminologia preventiv a riscului cardiometabolic (care definete prezena mai multor factori de risc a cror exprimare este asociat cu apariia ulterioar a bolilor cardiovasculare i a diabetului zaharat), vor fi abordate i acele elemente nutriionale care sunt corelate cu prezena sindromului metabolic [5,6]. Cu scopul de a oferi baze tiinifice ghidurilor de nutriie, studiile din ultimii ani (observaionale sau randomizate) au analizat corelaii ntre anumite grupe/surse alimentare i riscul cardiovascular/cardiometabolic, explicnd asocierile observate prin efectele pe care nutrienii (n principal macronutrienii) le exercit asupra factorilor de risc cardiovascular. n Tabelul 46.1. sunt redate sursele alimentare de macronutrieni.
Tabel 46.1. Componentele dietei: Macronutrienii i sursele alimentare de macronutrieni. [7,8]
Macronutrieni Glucide
Surse alimentare Dulciuri concentrate, cereale, leguminoase uscate (coninut crescut) Fructe, legume (coninut redus) Unt, untur, ulei de pete (grsimi animale) Uleiuri (grsimi vegetale) Lactate, ou, pete, carne i derivate (proteine animale) Cereale, leguminoase uscate (proteine vegetale)
Lipide Proteine
Studiile clinice n domeniul nutriiei (att cele epidemiologice ct i cele randomizate) au anumite limite. Dei numeroase studii epidemiologice au asociat anumite grupe de alimente cu un risc sczut cardiovascular/ cardiometabolic, interpretarea acestor studii este limitat de natura lor observaional [9]. De asemenea, studii clinice randomizate au sugerat c anumii nutrieni/anumite grupe de alimente au efect protector cardiometabolic 596
[10-15]. Din pcate, heterogenitatea compoziiei dietelor utilizate n studiile clinice randomizate face dificil interpretarea efectului pe termen lung ale diferitelor componente nutriionale asupra riscului cardiovascular [16]. 46.2. GRUPE DE ALIMENTE ASOCIATE CU MORBIDITATE/ MORTALITATE REDUS CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC n cele ce urmeaz vor fi prezentate acele grupe de alimente a cror consum a fost asociat n studiile clinice cu un risc redus de apariie a fenomenelor cardiovasculare acute. Este important de precizat c nu exist un consens n ceea ce privete apartenena unor alimente ntr-un anumit grup alimentar sau n anumite cazuri o denumire comun acceptat pentru un grup de alimente. Mai mult ncadrarea unor alimente din punct de vedere tiinific nu corespunde ntotdeauna cu definirea lor din punct de vedere culinar/ gastronomic. 46.2.1. Fructele i legumele Fructele reprezint din punct de vedere culinar partea comestibil, cu gust dulce a unei plante, iar legumele - orice parte comestibil a unei plante care nu face parte din urmtoarele categorii: cereale, fructe sau mirodenii. Din acest grup sunt excluse dintre legume pstioasele, cunoscute n literatur sub denumirea de leguminoase sau leguminoase uscate, care vor fi tratate ntr-un subcapitol separat. Cea mai mare parte a fructelor i legumelor sunt bogate n nutrieni (micro- i macronutrieni) i srace n calorii iar efectul lor cardioprotector este susinut de numeroase date din literatur. Studiul INTERHEART (studiu care a analizat 15.000 de persoane, cu 14.800 de subieci control, n 52 de ri i n care s-a evaluat importana mai multor factori de risc cardiovascular i puterea de asociere a acestor factori de risc cu apariia infarctului miocardic acut) a dovedit c relaia de asociere cu infarctul miocardic a consumului sczut de fructe i legume este mai puternic dect n cazul unor factori de risc consacrai: diabetul i lipsa exerciiului fizic - risc atributabil populaional de 13,7% versus 9,9%, respectiv 12,2% (Tabelul 46.2.) [17]. Rezultatele studiului INTERHEART sunt susinute i de studiul BHRS (British Regional Heart Study), studiu 597
prospectiv care a urmrit 6513 brbai cu vrste ntre 40-59 de ani pe o perioad de 10 ani [18].
Tabelul 46.2. Factori de risc cardiovascular n populaia general. Modelul INTERHEART. [17]
Factor de risc Fumat ApoB/ApoA1 crescut Hipertensiune Diabet Zaharat Obezitate abdominal Factori psihosociali Consum de fructe i legume Consum de alcool Activitate fizic
Odds ratio IM 2.87 3.25 1.91 2.37 1.12 2.67 0.70 0.91 0.86
RAP (%) 35.7 49.20 17.90 9.90 20.10 32.50 13.70 6.70 12.20
Legend. IM (infarct miocardic), RAP (risc atributabil populaional).
Dei nu se cunosc mecanismele exacte de protecie cardiovascular ale consumului regulat de fructe i legume, literatura ofer cteva ipoteze relaionale: modificarea profilului lipidic, scderea tensiunii arteriale, ameliorarea insulinosensibilitii i a activitii fibrinolitice. Se pare c elementele nutritive prin care fructele i legumele intervin n aterotromboz sunt vitaminele antioxidante, acidul folic, sterolii i fibrele solubile, i conform datelor mai recente din literatur i flavonoizii [19,20]. Acidul folic (care se gsete n frunzele unor vegetale) acioneaz asupra bolilor cardiovasculare n principal prin reducerea nivelului seric al homocisteinei [21]. Vitaminele antioxidante. Dintre vitamine, vitamina A ( carotenul), vitamina E ( tocoferolul) i vitamina C sunt implicate n ameliorarea statusului oxidativ. Este recunoscut rolul stresului oxidativ n iniierea i progresia aterotrombozei, stres oxidativ manifestat prin intermediul speciilor reactive de oxigen (ROS) i al radicalilor liberi. Rolul sinergic al celor trei vitamine n protecia mpotriva stresului oxidativ - printr-o aciune inhibitoare asupra oxidrii LDLcolesterolului i ameliorarea disfunciei endoteliale este pe larg dezbtut n literatura de specialitate [22]. Vitaminele 598
E i A reprezint o component esenial a centrului lipidic al particulelor de LDL colesterol, n timp ce vitamina C acioneaz ca stabilizator al nivelelor serice ale celor dou vitamine liposolubile [22]. Studiile oxidative in vitro precum i cele epidemiologice au demonstrat o corelaie invers ntre nivele lor serice i mortalitatea cardiovascular [22,23]. Cu toate acestea nu este clar dac exist o legtur direct ntre suplimentarea cu doze farmacologice i protecia vascular. Pe de alt parte, trebuie spus c studiile intervenionale randomizate care au utizat n scop profilactic suplimente de vitamine A, E i C au avut rezultate contradictorii. Astfel, studiul CHAOS (Cambridge Heart AntiOxidant Study) a raportat o reducere a incidenei infarctelor miocardice nonfatale [24], studiile GISSI-PREVENZIONE (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarcto miocardico Prevenzione), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) i MRC/BHF HPS nu au avut rezultate relevante [25-27] iar studiile ATBC (the Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group) i CARET au asociat administrarea vitaminelor antioxidante cu creterea mortalitii cardiovasculare [28,29]. n concluzie, n pofida contradiciei ntre datele din studiile in vitro/observaionale i cele din studiile clinice randomizate referitor la profilul protector cardiovascular al vitaminelor A, E i C, evidenele sugereaz c cele trei vitamine n combinaie pot avea efecte benefice la persoanele cu un nivel crecut de stres oxidativ: fumtori, persoane cu diabet zaharat, vrstnici [22]. Sterolii i fibrele solubile reduc nivelul colesterolului seric ntr-o msur mai mare dect reducerea aportului de acizi grai saturai, iar consumul lor constant este nsoit n studii de reducerea mortalitii cardiovasculare [30]. Mai multe date legate de fibrele alimentare vor fi discutate n paragraful urmtor.
599
Cadrul 46.1. Important de reinut este c: I. persoanele care consum zilnic minim 3 porii de fructe i legume au un risc cardiovascular cu 27% mai mic dect cei care nu consum regulat acest tip de alimente, II. recomandrile curente pentru o alimentaie protectiv cardiovascular sugereaz un aport zilnic de minim 5 porii (aproximativ 400 grame) de fructe i legume, de preferin proaspete i crude, consumul optim fiind de 4 porii de fructe i 5 de legume zilnic [1,31]. Not: 1 porie de fructe este echivalent cu 1 fruct mediu, de can de fructe boabe/tiate, de can de fructe uscate, de can de suc natural de fructe, iar 1 porie de legume este echivalent cu de can de legume, 1 de can de legume-frunze, de can de suc natural de legume [1,7]. 46.2.2. Cerealele i fibrele alimentare Cerealele (n literatura anglofon grains) sunt fructele mici i dure ale plantelor semnate i arate anual. n forma lor natural - cereale integrale sunt bogate n vitamine, minerale, fibre alimentare, hidrai de carbon, grsimi i uleiuri. n forma rafinat prin nlturarea trei i a germenilor vitaminele, mineralele i fibrele alimentare se pierd. Cerealele i derivatele lor (pinea, pastele, mmliga etc) reprezint, alturi de dulciuri, cea mai important surs de glucide a organismului. Impactul metabolic al consumului de glucide se poate msura prin: indicele glicemic al alimentului - sistem de clasificare al alimentelor care conin hidrai de cardon, sistem prin care se atribuie fiecrui astfel de produs un indice ntre 0 i 100, n funcie de impactul lui asupra glicemiei, n comparaie cu efectul a 50 de grame de pine, sau prin ncrcarea glicemic pe care acel tip de aliment o produce sistem de clasificare care ine cont att de indicele glicemic, ct i de cantitatea alimentelor consumate [8]. Datele din literatur, susinute de studii prospective populaionale i epidemiologice observaionale, sugereaz c un aport zilnic de produse cerealiere integrale ofer protecie cardiovascular [32,33]. Exist dou 600
ipoteze relaionale: una legat de efectul elementelor nutriionale componente (n principal fibre alimentare), iar cealalt care acord importan relaiei de tip invers a consumului de cereale integrale cu aportul de produse cu densitate caloric mare i indice glicemic crescut. 1. Nu este clar dac efectul protector cardiometabolic se datoreaz doar coninutului crescut de fibre sau efectului combinat al fibrelor i al micronutrienilor prezeni n cerealele integrale: minerale (magneziu), vitamine (folai, vitamina B6, vitamina E), antioxidani i fitoestrogeni [34]. Este important de spus c cea mai mare parte a acestor micronutrieni se distrug prin procesarea/prelucrarea cerealelor, i chiar dac ulterior sunt nlocuii prin aditivare/suplimentare se pare c efectele lor nu sunt aceleai. Dei fibrele alimentare nu au valoare caloric, au impact nutriional prin reducerea insulinorezistenei, ameliorarea insulinosensibilitii, a metabolismului glucidic i a profilului lipidic [21]. De asemenea, se pare c fibrele reduc nivelele serice ale proteinei C reactive, marker recunoscut al dezvoltrii i progresiei aterotrombozei [35]. O metanaliz a 67 de studii clinice a demonstrat c fibrele solubile (n special pectinele i -glicanii) reduc colesterolul total i LDL colesterolul, fr s influeneze nivelele serice ale HDL colesterolului i trigliceridelor [36]. Conform acestor studii, 5 grame de fibre solubile reduc n medie cu 5% LDLcolesterolul. O alt metanaliz a 10 studii prospective a dovedit c riscul coronarian poate fi redus cu 23% pentru fiecare 10 grame de fibre/zi provenite din cereale. Asocierea a fost mai slab n ceea ce privete fibrele din fructe i nu a fost semnificativ n ceea ce privete fibrele provenite din leguminoasele uscate [37]. Pe de alt parte, rezultatele provenite din studiile epidemiologice susin faptul c aportul de fibre alimentare intervine n reducerea mortalitii cardiovasculare prin scderea, semnificativ statistic, a greutii corporale [38]. Cantitatea de fibre considerat optim pentru o alimentaie sntoas este de 38 grame fibre totale/zi la femei, respectiv 25 grame/zi la brbai, din care 1025 grame s fie reprezentate de fibrele solubile [39,40]. 2. A doua ipotez relaional ntre consumul de cereale integrale i riscul redus cardiovascular/cardiometabolic se refer la faptul c un aport crescut de produse de acest tip este n general asociat cu o scdere a consumului de alimente cu indice glicemic mare i dense caloric, 601
alimente care cresc insulinemia postprandial i trigliceridele serice, i care promoveaz astfel exprimarea unor factori de risc cardiovascular [41]. Produsele cerealiere integrale reprezint varianta optim, cu indice glicemic redus, a aportului de glucide, iar recomandrile nutriionale se refer la optimizarea raportului ntre glucidele cu indice glicemic mic (sub 50) i cele cu indice glicemic mare (peste 70), astfel nct cel puin jumtate din aportul zilnic de glucide s fie reprezentat de produse cerealiere integrale ct mai puin procesate/prelucrate [1]. Cele mai comune exemple de cereale integrale le reprezint: grul integral, porumbul, secara, orzul, ovzul, meiul, orezul brun i cel slbatic. Cadrul 46.2. I. Consumul zilnic de produse cerealiere integrale reduce cu 27% morbiditatea cardiovascular [42]. II. Cantitatea recomandat protectoare de cereale integrale este de minim 3 porii/zi, optim 6 porii/zi [1,43]. III. O diet care conine cantitatea optim de fibre alimentare (cantitate care n studiile observaionale a redus evenimentele cardiovasculare iar n cele clinice a redus LDLcolesterolul) poate fi realizat prin respectarea aportului recomandat de fructe (4 porii/zi), legume (5 porii/zi) i cereale integrale (minim 3 porii/zi) [35]. Not: 1 porie de cereale este echivalent cu 1 felie de pine (50 grame), de can de orez, paste sau alt tip de produse cerealiere gtite, 30 grame de cereale [1,7]. 46.2.3. Leguminoasele uscate Consumul crescut de leguminoase este asociat n unele studii de reducerea riscului cardiovascular, n timp ce n alte studii efectul este neutru [44,45]. Din acest grup de alimente (care cuprinde mazrea, fasolea, lintea, soia etc) o atenie mrit a fost acordat produselor pe baz de soia, ca o alternativ la consumul de proteine de origine animal. O metanaliz recent asupra efectelor anti-inflamatoare ale micronutrienilor din soia (n principal izoflavonoizi) concluzioneaz c dei datele din literatur sugereaz un 602
efect protector cardiovascular (mecanismele incriminate fiind reducerea colesterolului total, reducerea tensiunii arteriale i ameliorarea exprimrii anumitor markeri inflamatori E-selectina, proteina C reactiv, producerea de oxid nitric) consumul de produse din soia nu este dovedit c reduce n mod direct riscul de evenimente cardiovasculare [35,46]. Astfel, n timp ce unele ghiduri nutriionale nu acord importan aportului de leguminoase uscate, altele recomand consumarea a 3 porii/sptmn [1,47,48]. Cadrul 46.3. I. Dei leguminoasele uscate au cel mai mare coninut n fibre alimentare, rolul protector cardiovascular al acestui grup de alimente nu este dovedit [37,43]. II. Consumul recomandat de ctre unele ghiduri este de 3 porii/sptmn de leguminoase uscate. III. Produsele pe baz de soia constituie o alternativ vegetal a aportului de proteine i cu toate c rolul lor protector cardiovascular este un subiect de dezbatere, ele sunt benefice din punct de vedere nutriional datorit coninutului crescut n vitamine, minerale i acizi grai nesaturai [35]. Not: 1 porie de leguminoase uscate este echivalentul a de can. 46.2.4. Semine oleaginoase Acest grup alimentar este compus din fructe i semine uscate al cror nveli devine dur la maturitate, n interior avnd un smbure uleios comestibil: migdale, nuci, arahide, alune, castane, fistic, nuca de cocos, semine de pin. Din punct de vedere tiinific este vorba despre familia fructelor nucifere. Exist mai multe studii care indic faptul c aportul de semine oleaginoase se asociaz cu un risc sczut cardiovascular [49-51]. Acest efect se regsete att la brbai, ct i la femei: O cantitate de 150 grame de semine oleaginoase consumat sptmnal le confer femeilor o reducere cu 35% a riscului de infarct miocardic, n comparaie cu cele care consum doar 30 grame sptmnal [49], Brbaii care consum de dou ori pe sptmn semine oleaginoase beneficiaz de o reducere de 47% a riscului de moarte subit, respectiv de 30% a mortalitii de cauze cardiace, n comparaie cu cei care nu 603
consum semine oleaginoase [50]. Analize mai recente ale datelor din literatur au evideniat posibile efecte directe ale consumului de semine oleaginoase asupra exprimrii anumitor factori de risc cardiovascular. Astfel pe termen lung, consumul regulat al acestui tip de produse se asociaz cu o prevalen sczut a diabetului zaharat tip 2, cu o greutate corporal mai mic i risc redus de obezitate [52]. Nutrienii care se crede c sunt implicai n realizarea acestor efecte protectoare sunt: acizii grai mono- i polinesaturai (MUFA Monounsaturated Fatty Acids i PUFA Polyunsaturated Fatty Acids), fibrele i mineralele, iar principalul mecanismul relaional se crede c este influenarea stresului oxidativ, prin coninutul crescut de acizi grai [53]. Cadrul 46.4. Dei nu exist cantiti clar recomandate de ctre ghidurile nutriionale, un consum moderat sptmnal de semine oleaginoase (aproximativ 100 grame) este asociat cu reducerea riscului cardiovascular/cardiometabolic. 46.2.5. Petele i acizii grai nesaturai Analiza datelor din literatur sugereaz c un consum regulat de cantiti mici de pete se asociaz cu o reducere de 17% a riscului coronarian i de 27% a riscului de infarct miocardic nonfatal [54]. Mai mult dect att, creterea consumului de carne de pete ofer beneficii adiionale: pentru fiecare porie consumat suplimentar sptmnal, riscul de mortalitate de cauz cardiac se reduce cu nc 3,9%. Se pare c acest efect se datoreaz coninutului de acizi grai polinesaturai (PUFA), mai precis acizii grai omega-3: acidul eicosapentanoic (EPA) i acidul docosahexanoic (DHA), carnea gras de pete fiind sursa alimentar cea mai important de EPA i DHA [21]. ntr-un studiu, persoanele care au consumat sptmnal o porie de pete gras (aproximativ 5,5 grame/lun de EPA i DHA) au prezentat o inciden cu 50% mai mic a deceselor de natur cardiac, n comparaie cu cei care nu au consumat deloc pete [55]. Exist numeroase studii epidemiologice i intervenionale, precum i metanalize care susin efectele benefice cardioprotectoare ale acizilor grai omega-3 provenii din pete i ulei de pete. Mecanismele relaionale atribuite sunt: efecte anti-inflamatorii, antiplachetare, anti-aritmice, precum i intervenia direct asupra unor factori 604
de risc cardiovascular - trigliceridele serice, HDLcolesterol i tensiunea arterial [21,56]. Astfel, consumul de EPA i DHA este asociat cu: reducerea consistent a nivelului trigliceridelor serice (att bazal ct i postprandial), creterea moderat a nivelelor HDLcolesterolului, reducerea tensiunii arteriale i a rimului cardiac [57,58,59,60]. n ultimii ani au aprut numeroase date care susin contaminarea cu derivai de mercur (n special metilmercur) i dionin a produselor de pete, fapt care a condus la adaptarea recomandrilor referitoare la cantitatea i tipul de derivate de pete care sunt benefice i sigure din punct de vedere nutriional [61-63]. Cadrul 46.5. I. Efectul protector al consumului regulat de pete gras se datoreaz n principal coninutului crescut de acizi grai polinesaturai EPA i DHA. II. Cantitatea optim recomandat de acizi grai polinesaturai este de aproximativ 500 mg/zi de EPA i DHA [21] . III. Aceast cantitate poate fi furnizat prin : consumul sptmnal de 2 porii de pete gras sau suplimentele de ulei de pete existente pe pia n variate concentraii - n cazul personelor care nu pot consuma sau nu au acces la pete [1]. IV. Speciile de pete cu un coninut ridicat n EPA i DHA i coninut redus de contaminani sunt: somonul, pstrvul, tonul, halibutul, codul (specii de pete cu o durat scurt de via) [16,21] . Not: 1 porie de pete este echivalentul a 100-120 grame de carne gtit. 46.2.6. Alcoolul Relaia ntre consumul de alcool i mortalitatea cardiovascular este una de tip U (sau J) i a fost prima dat descris n 1926. Riscul cardiovascular crescut al celor care nu consum alcool a fost explicat prin faptul c o mare parte dintre ei de fapt sunt ex-butori care din diverse cauze medicale au renunat la consumul de alcool, excesul de risc fiind dat de fapt de patologia asociat. Riscul crescut al marilor butori se traduce paraclinic prin creteri ale trigliceridelor i ale VLDL colesterolului i reducerea HDL colesterolui, iar clinic prin pancreatita acut, cardiomiopatie i boli cerebrovasculare 605
[64]. Conform studiilor epidemiologice, consumat n cantitate moderat alcoolul (indiferent de tipul su) exercit un efect protector cardiovascular [65]. Aproximativ jumtate din acest efect este explicat prin creterea HDL colesterolului, mai ales a subtipului HDL3. Restul se datoreaz probabil efectelor hemoreologice: reduce concentraiile serice ale fibrinogenului i antitrombinei III i crete nivelele plasminogenului i a factorului activator tisular [4]. n mod particular, consumul de vin rou este asociat n anumite studii cu efecte protectoare cardiovasculare, n principal datorit coninutului crescut n polifenoli (resveratrol) [16]. n momentul de fa, nu exist studii clinice randomizate controlate placebo care s dovedeasc efectul protectiv cardiovascular al consumului moderat de alcool. Dar meta-analizele studiilor observaionale au concluzionat c un consum moderat de alcool se asociaz cu un risc sczut de mortalitate i morbiditate coronarian [66]. n concluzie, individualizat se poate considera consumul unei cantiti echivalente de 10-30 grame de alcool pur (etanol) pe zi [3,4]. Cadrul 46.6. I. Recomandrile nutriionale curente precizeaz c brbaii pot consuma pn la 2 echivalente de alcool pe zi, n timp ce femeile maxim un echivalent-alcool zilnic, datorit riscului asociat de apariie a cancerului de sn [1]. II. Persoanele care nu consum deloc alcool nu trebuie ncurajate s nceap acest lucru n baza efectului protector cardiovascular [1]. Not: 1 echivalent alcool reprezint cantitativ: aproximativ 25 ml de trie sau 100-120 ml de vin sau 250-300 ml de bere. 46.3. DIETE ADAPTATE ANUMITOR FACTORI DE RISC CARDIOVASCULAR MAJORI - EVIDENE CLINICE n practica medical curent principiile unei alimentaii protective din punct de vedere cardiovascular se regsesc n recomandri dietetice individualizate i n anumite tipuri de diete adaptate unor afeciuni/grup de afeciuni recunoscute ca i factori de risc cardiovascular. Este important de precizat c alimentele/dietele au efecte superioare fa de constituenii lor 606
biologici nutrienii. Acest lucru a dus la propunerea unui nou concept, cel de sinergie a alimentelor, concept care se traduce practic prin recomandarea unei diete variate, compus din alimente bogate n nutrieni, care mpreun asigur protecia cardiovascular pe termen lung [67]. Exist mai multe modele de diete cardioprotective care au fcut obiectul studiilor clinice, iar n subcapitolele urmtoare se vor regsi cele mai cunoscute dintre ele. Efectele obiceiurilor alimentare i a grupurilor de alimente asupra riscului cardiovascular sunt operate prin efectele asupra factorilor de risc cardiovascular. Factorii majori de risc influenai de alimentaie sunt: tensiunea arterial, obezitatea i factorii lipidici. 46.3.1. Dieta n boala hipertensiv La nivel individual, boala hipertensiv este rezultatul interaciunii dintre factorii genetici i factorii de mediu, alimentaia fiind reprezentantul cel mai important al factorilor de mediu [68]. Exist numeroase dovezi tiinifice care susin conceptul relaional diet tensiune arterial i faptul c interveniile alimentare sunt eseniale n prevenirea i managementul bolii hipertensive [69]. Astfel, n Tabelul 46.3. sunt redate componente alimentare/ tipuri de diete a cror implicare n dezvoltarea bolii hipertensive a fost dovedit n studiile clinice, iar n Tabelul 46.4. acele intervenii alimentare care duc la scderea tensiunii arteriale.
Tabelul 46.3. Componente alimentare/tipuri de diete implicate n apariia bolii hipertensive [1,68-75].
Diete hipercalorice (excedent al aportului caloric n raport cu nivelul consumului) Aport crescut de sodiu > 100 mmol Na/zi sau 6 gr. NaCl/zi Aport sczut de potasiu < 40 mEq/zi Consum exagerat de alcool > 3 echivalente - alcool/zi Diete bogate n dulciuri (mai ales fructoz) Deficit de vitamina D < 400-600 UI/zi
607
Tabelul 46.4. Modificri alimentare relaionate cu reducerea tensiunii arteriale [1,68-76].
Reducerea aportului de calorii (prin scderea n greutate) Reducerea aportului de sodiu i creterea aportului de potasiu Reducerea consumului de alcool Reducerea aportului de dulciuri (fructoz) Consum regulat de ciocolat neagr (cu peste 70% cacao) echivalentul a 30 Kcal/zi Consum de produse lactate degresate Dieta DASH
Dintre modele propuse i verificate de diete adaptate bolii hipertensive cea mai cunoscut este dieta din studiul DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) [68,69]. Acest tip de diet se bazeaz pe un aport crescut de hidrai de carbon i presupune: consum zilnic de fructe i legume minim 9 porii /zi, consum zilnic de produse lactate degresate aproximativ 1,5 porii/zi, ncurajarea consumului de cereale integrale, carne alb (pui, pete) i semine oleaginoase, excluderea grsimilor, a crnii roii, a buturilor carbogazoase i a dulciurilor concentrate reducerea aportului de sodiu pn la 50 mmol/zi. Dieta DASH are la anumite persoane aceeai aciune asupra valorilor tensionale ca i monoterapia antihipertensiv, producnd o scdere a tensiunii arteriale sistolice cu 8-14 mmHg [68]. Acest tip de diet apare n mai multe ghiduri/recomandri ca i prim pas n planul de management individual n scopul prevenirii evenimentelor cardiovasculare [1,69]. 46.3.2. Dieta n suprapondere/obezitate Excesul ponderal, exprimat clinic prin obezitate i suprapondere i evaluat prin indicele de mas corporal (IMC), are o influen marcat negativ asupra riscului cardiovascular. Acest efect se manifest att direct asupra morbiditii i mortalitii cardiovasculare ct i indirect, prin influenarea ntregului aparat cardiovascular i a altor factori de risc cardiovascular: tensiune arterial, dislipidemie, disglicemie [1,77]. Dintre componentele alimentare grsimile, dulciurile, sarea i alcoolul sunt implicate n apariia i dezvoltarea excesului ponderal, prin intermediul 608
promovrii insulinorezistenei i a statusului proinflamator [78]. Limitarea i nlocuirea acestor tipuri de alimente disfuncionale reprezint principalul obiectiv n prevenia/managementul obezitii. Este recunoscut n literatura de specialitate c la nivel individual, scderea n greutate se realizeaz printr-o balan negativ ntre nivelul aportului caloric i nivelul consumului [1,77]. Exist numeroase controverse asupra felului n care diferite tipuri de diete influeneaz pe termen mediu/ lung greutatea i respectiv riscul cardiovascular. O analiz detaliat a acestor aspecte va fi realizat n capitolul referitor la obezitate. n acest capitol voi aminti doar rezultatele unui studiu publicat recent, studiu n care au fost analizate 4 tipuri de diete hipocalorice, coninnd proporii diferite de glucide, grsimi i proteine. La finalul perioadei analizate nu au existat diferene ntre cele 4 grupuri nici n ceea ce privete numrul de kilograme sczute i nici n numrul factorilor de risc ameliorai [79]. n urm cu civa ani, Francie M. Berg, profesor de nutriie la Universitatea din Nord Dakota SUA, a lansat un concept revoluionar: din punct de vedere al preveniei cardiometabolice greutatea ideal a unei persoane nu este cea determinat prin indici antropometrici. Astfel, conceptul HAES (Healthy At Every Size) promoveaz optimizarea greutii individuale, nu atingerea greutii ideale sntoase (calculat prin IMC). Acest concept este susinut de observaii clinice i epidemiologice: managementul obezitii este nsoit pe termen lung de eecul atingerii obiectivelor ponderale (n studii i n activitatea curent medical), iar modificarea stilului de via are beneficii clinice cardiovasculare chiar n absena scderii ponderale semnificative (n studiile intervenionale) [80]. n concluzie, obinerea i meninerea unei greuti ideale pe parcursul vieii indiferent de tipul de diet ales este obiectivul pricipal n prevenia cardiovascular. Este adevrat ns c nu se cunosc efectele pe termen lung ale anumitor tipuri de restricii, mai ales n cazul dietelor hiperlipidice srace n glucide i n cazul dietelor hiperproteice [16]. 46.3.3. Dieta n dislipidemii Studiul INTERHEART a demonstrat c dintre factorii de risc analizai, nivelele LDL colesterolului ofer cea mai puternic predicie a infarctului miocardic acut (risc atributabil populaional de 54%) [17]. LDLcolesterolul este puternic corelat cu riscul de apariie al BCV, la 609
persoanele cu sau fr antecedente de BCV, la ambele sexe i indiferent de vrst. Creterea cu 10% a nivelelor de LDL colesterol produce o cretere cu 20% a riscului de BCV [4]. Dintre cele 3 categorii majore de macronutrieni, grsimile alimentare sunt cel mai clar relaionate cu riscul cardiometabolic, efect realizat prin intermediul insulinorezistenei i al altor ci fiziopatologice specifice sindromului metabolic [21]. n baza datelor epidemiologice, clinice observaionale i intervenionale au existat dezbateri referitoare la tipul/ cantitatea optim a grsimilor n alimentaie [81-83]. Cea mai cunoscut diet cu impact asupra riscului cardiovascular generat de dislipidemii este cea promovat n ultimul set de recomandri american n domeniul preveniei - National Cholesterol Education Programme - Adult Treatment Panel III Guidelines 2001, revizuit n 2004 (pe care n continuare l voi numi ATP III) [2,40]. Acest tip de diet este parte a modificrilor stilului de via cuprinse n ATP III n denumirea original dieta TLC (Therapeutic Lifestyle Changes). n Tabelul 46.3.3.1 sunt redate cantitile recomandate de ATP III pe tipuri de grsimi [2]. 46.5.
Tabelul 46.5. Componena n grsimi a dietei TLC [2]
Tip de grsime Acizi grai mononesaturai MUFA Acizi grai polinesaturai PUFA: AG omega 6 AG omega 3 (acidul alfalinolenic ALA, acid eicosapentaenoic EPA, docosahexaenoic DHA) Acizi grai saturai Grsimi totale Colesterol
Cantitate recomandat Pn la 20% din aportul caloric total Pn la 10% din aportul caloric total
Sub 7% din aportul caloric total 25 - 35% din aportul caloric total Sub 200 mg/zi
610
Cadrul 46.7. n concluzie: Exist evidene tiinifice puternice referitoare la rolul anumitor grupe de alimente asupra riscului cardiometabolic [84]. Factorii protectivi alimentari, n termeni de risc cardiometabolic, sunt reprezentai de consumul crescut alimente funcionale alimente cu caliti nutriionale, care reduc riscul cardiovascular i promoveaz starea de sntate: fructele, legumele, leguminoasele uscate, seminele oleaginoase, cerealele integrale, lactatele degresate i petele [85-87]. Factorii predispozani alimentari, n termeni de risc cardiometabolic, sunt reprezentai de consumul de alimente disfuncionale: alimente cu indice glicemic mare/ncrcare glicemic mare i dense caloric, produse cerealiere procesate/prelucrate, grsimi i carne roie, alcool n exces [78]. Referine:
1. Lichtenstein A, Faha DSc, Lawrence JA et al. Diet and lifestyle recommendations Revision 2006, A scientific statement from AHA Nutrition Committe. Circulation 2006; 114:82-96. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001; 285: 2486 2497. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease and International Atherosclerosis Society. Pocket Guide to Prevention of Coronary Heart Disease, January 2003, http://www.chd-taskforce.com Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. European Guidelines On CVD Prevention. Eur. J. Of Cardiovasc. Prev. And Rehab. 2003; 10 (suppl.1): S1-S78. Vasudevan AR, Ballantyne CM. Cardiometabolic risk assessment: an approach to the prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Cardiometabolic Risk Assessment/Clinical Cornestone 2006; vol 7, no 2&3:7-16. Watson C. Cardiometabolic risk. In Managing cardiometabolic risk: an evolving approach
2.
3.
4.
5.
6.
611
to patient care, Ed. Sanofi Aventis 2006; 9-12. 7. Simu D, Roman G, Szilagy I. Ghidul Nutriiei i alimentaiei optime. Ed Dacia 2004. 8. Mahan LK, Escott-Stump S. Krause`s Food and Nutrition Therapy, 12th Ed. Saunders 2007. 9. Hu FB, Willett WC. Optimal diets for prevention of coronary heart disease. JAMA 2002; 288:2569. 10. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. NEJM 1997; 336:1117. 11. Blumenthal JA, Babyak MA, Hinderliter A et al. Effects of the DASH diet alone and in combination with exercise and weight loss on blood pressure and cardiovascular biomarkers in men and women with high blood pressure: the ENCORE study. Arch Intern Med 2010; 25;170(2):126-135. 12. Resnick LM, Oparil S, Chait A et al. Factors affecting blood presuure responses to diet: The Vanguard Study. Am J Hypertens 2000; 13:956. 13. Steffen LM, Kroenke CH, Yu X et al. Association of plant food, dairy product, and meat intakes with 15-y incidence of elevated blood pressure in young black and white adults: the coronary Artery Risk Development in Yuong Adults (CARDIA) Study. Am J Clin Nutr 2005; 82:1169. 14. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M et al. Diet and lifestyle recommendations revision 2006. A scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation 2006; 114:82. 15. Kokkinos P et al. Dietary influences on blood pressure: The effect of the Mediterranean diet on the prevalence of hypertension. J Clin Hypertens 2005; 7(3):165-170. 16. Krauss RM. Nutrition and Cardiovascular Disease. In Braunwald`s Heart Disease, 2008; Ch.44:1107-1115. 17. Yusuf S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. The Lancet 2004; vol. 364, no. 9438. 18. Emberson JR et al. Re-assesing the contribution of serum total colesterol, blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease- impact of regression dilution bias. Eur Heart J 2003; 24: 1719-1726. 19. Joshipura KJ et al. The effect of fruit and vegetable intake on risk for coronary heart disease. Ann Intern Med 2001; 134:1106-1114. 20. Knekt P et al. Flavonoid intake and risk of chronic disease. Am J Clin Nutr 2002; 76:560-568. 21. Di Minno MN, Tremoli E, Coppola A et al. Homocysteine and arterial thrombosis: Challenge and opportunity. Thromb Haemost 2010. PMID: 20352150. 22. Honarbakhsh S, Schachter M. Vitamins and cardiovascular disease. Review article. Br J
612
Nutr 2009; 101: 1113-1131. 23. Riccioni G, Bucciarelli T, Mancini B, Di Ilio C, Capra V, Di Orazio N. The role of the antioxidant vitamin supplementation in the prevention of cardiovascular diseases. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16(1):25-32. 24. Stephens NG et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart AntiOxidant Study(CHAOS). Lancet 1996; 347:781-786. 25. Marchioli R et al. Dietary supplimentation with N-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto Miocardico(GISSI) - Prevenzione trial, Lancet 1999; 354:447-455. 26. Yusuf S et al. Vitamin E supplimentation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:154-160. 27. Collins R et al. The MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplimentation in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:23-33. 28. The ATBC Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1994; 330:1029-1035. 29. Ommen GS et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334:1150-1115. 30. Rudkovska I. Plant sterols and stanols for healthy ageing. 2010; PubMed: http:// www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ PMID: 20060666. 31. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al. Fruit an vegatable intake and risk of cadiovascular disease in US adults: The first National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study. Am J Clin Nutr 2002;76: 93. 32. Liu S, Stampfer MJ, Hu FB et al. Whole-grain consumption and risk of coronary heart disease: results form the Nurses Health Study. Am J Clin Nutr1999; 70: 412-419. 33. Flight I, Clifton P. Cereal grains and legumes in the prevention of coronary heart disease and stroke: A review from lterature. Eur J Clin Nutr 2006; 60:1145-1159. 34. Seal CJ. Whole grains and CVD Risk. Proc Nutr Soc 2006; 65(1): 24-34; PubMed: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ PMID: 16441941. 35. North CJ, Venter CS, Jerling JC. The effects of dietary fibre on C-reactive protein, an inflammation marker predicting cardiovascular disease. Eur J Clin Nutr 2009; 63(8):92133. PubMed: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/PMID: 19223918. 36. The role of diet in the prevention and treatment of cardiovascular disease. In Nutrition in the prevention and treatment of disease. Ed. Elsevier, 2nd Edition 2008; Chapter 29: 515-549.
613
37. Pereira M et al. Dietary Fiber and Risk of Coronary Heart Disease: A Pooled Analysis of Cohort Studies, Arch Intern Med 2004;164:370-376. 38. Slavin J. Dietary fiber and body weight. Nutrition 2005; 21(3):411-418. 39. Panel on dietary reference intakes for macronutrients. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and aminoacids (Macronutrients). The National Academies Press, Washington DC 2007; www.nal.usda.gov 40. Grundy SM. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239. 41. Pereira MA, O Reilly E, Augustsson K et al. Dietary fiber and risk of coronary heart disease: A pooled analysis of cohort studies. Arch Intern Med 2004; 164: 370-376. 42. Anderson JW, Hanna TJ, Peng X, Kryscio RJ. Whole-grain foods and heart disease risk. J Am Coll Nutr 2000; 19: 291S-299S. 43. Beaser RS et al. Joslin`s Diabetes Deskbook. Ed Lippincott Wiliams and Wilkins, Second Ed, 2007; 81-123. 44. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al. Legume consumption and risk of coronary heart disease in US men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-Up study. Arch Intern Med 2001; 161:2573-2578. 45. Sacks FM, Lichtenstein A, van Horn L et al. Soy protein, isoflavones and cardiovascular health: an American Heart Association Science Advisory for professionals from the Nutrition Committee. Circulation 2006; 113:1034-1044. 46. Nagarajan S. Mechanisms of anti-atherosclerotic functions of soy-based diets. J Nutr Biochem 2010; 21(4): 255-260. 47. Svetkey LP, Simons-Morton D, Vollmer WM et al. Effects of dietary patterns on blood pressure: Subgroup analysis of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) randomised clinical trial. Arch Intern Med 1999; 159:285. 48. Retelny VS, Neuendorf A, Roth JL. Nutrition protocols for the prevention of cardiovascular disease. 2008; 23(5):468-476. 49. Albert CM, Gaziano JM, Willet WC, Manson JE. Nut consumption and decreased risk of sudden cardiac death in the Physicians Health Study. Arch Intern Med 2002; 162(12):1382-1387. 50. Feldman EB. The scientific evidence for a beneficial health relationship between walnuts and coronary heart disease. J Nutr 2002; 132: 1062S. 51. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A et al. Dose response of almonds on coronary heart disease risk factors: blood lipids, oxidised low-density lipoproteins, lipoprotein (a), homocysteine and pulmonary nitric oxide: A randomised controlled crossover trial. Circulation 2002; 106: 1327-1332.
614
52. Sabate J, Ang Y. Nuts and health outcomes: new epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 2009;89(5):1643S-1648S. 53. Lpez-Uriarte P, Nogus R, Saez G et al. Effect of nut consumption on oxidative stress and the endothelial function in metabolic syndrome. Clin Nutr. 2010 Jan 9. PMID: 20064680. 54. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 acids and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 2747-2757. 55. Siscovick DS, Raghunathan T, King I et al. Dietary intake of long-chain n3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. Am J Clin Nutr 2000; Vol. 71, No. 1, 208S-212S. 56. Anand RG, Alkadri M, Lavie CJ, Milani RV. The role of fish oil in arrhythmia prevention. J Cardiopulm Rehabil Prev 2008; 28(2): 92-98. 57. Holub BJ. Docosahexaenoic acid (DHA) and cardiovascular disease risk factors. PLEFA 2009; http://www.plefa.com/article/S0952-3278(09)00091-X. 58. Buyken AE, Flood V, Rochtchina E. Modifications in dietary fat quality are associated with changes in serum lipids of older adults independently of lipid medication. J. Nutr 2009; Vol. 140 No.1: 88-94. 59. He K. Fish, long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids and prevention of cardiovascular disease-eat fish or take fish oil supplement? Progr Cardiovasc Dis 2009 Sep-Oct; 52(2):95-114. 60. Cicero AF, Ertek S, Borghi C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids: their potential role in blood pressure prevention and management. Curr Vasc Pharmacol 2009;7(3):330-337. 61. Etheridge SM. Paralytic shellfish poisoning: Seafood safety and human health perspectives. Toxicon 2009. PMID: 20035780. 62. Selin NE, Sunderland EM, Knightes CD, Mason RP.Sources of mercury exposure for U.S. seafood consumers: implications for policy. Environ Health Perspect 2010;118(1):137-143. 63. Rodellar s, Fontcuberta M, Arques JF et al. Mercury and methylmercury intake estimation due to seafood products for the Catalonian population (Spain). 2010; PMID: 19787515. 64. Mukamal KJ, Rimm EB. Alcohols effects on the risk for coronary heart disease. Alcohol Res Health 2001; 25:255-261. 65. Rimm EB et al. Review of moderate alcohol consumption and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999; 319:1523-1528. 66. Koppes LLJ, Dekker M, Hendriks HFJ, HeineRJ. Meta-analysis of the relationship between alcohol consumption and coronary heart disease and mortality in type 2 diabetic patients. Diabetol 2006; 49(4):648-653. 67. Jacobs DR, Gross MD, Tapsell LC. Food synergy: an operational concept for understanding
615
nutrition. Am J Clin Nutr 2009; 89(5):1543S-1548S. 68. European Societyof Hypertension /European Society of Cardiology. Guidelines for the management of arterial hypertension, J Hypertension 2003; 21: 1011-1053. 69. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). JAMA 2003; 289: 2560-2572. 70. Kaplan NM, Rose BD. Potassium and hypertension. In Basow DS, ed. UpToDate. Watham MA UpToDate, 2009. 71. Saunders E. High blood pressure - tips to stop the silent killer. University of Maryland Medical Center. www.umm.edu/features/blood_pressure.htm 72. Johnson R, Perez-Pozo S, Schold J, Lilo JL. High sugar diet increases mens blood pressure;gout drug protective. Abstract P127. American Heart Association, September, 2009. 73. Overweight and obesity. Data and statistics. Centers for Disease Control and Prevention. www.cdc.gov/obesity/data/index.htlm. 74. Griffin FC, Sowers MR, Gadegbeku CA. Vitamin D deficiency in younger women is associated with increases risk of high blood pressure in mid-life. Abstract P253, American Heart Association, September, 2009. 75. Johnson RJ et al. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2007; 86:899-906. 76. Taubert D, Roesen R, Lehmann C. Effects of low habitual cocoa intake on blood pressure and bioactive nitric oxide. JAMA 2007; 298:49-60. 77. Poirier P et al. Obesity and cardiovascular disease: Pathophysiology, Evaluation and Effect of weight loss, An update of the 1997 AHA scientific statement. Circulation 2006; 113:898-918. 78. Dulloo AG, Yang Z, Montani JP. Dysfunctional foods in pathogenesis of obesity and metabolic syndrome. Int J Obesity 2008; 32: S1-S3. 79. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ. Comparison of weight-loss diets with different composition of fat, protein and carbohydrates. N Engl J Med 2009; 360:859-873. 80. ***. What is HAES?, http://www.healthyweight.net. 81. Zhomson GR. History of the cholesterol controversy in Britain. QJ Med 2009; 102:81-86. 82. Micha R, Mozaffarian D. Trans Fatty acids: effects on metabolic syndrome, heart disease and diabetes. Nature Reviews 2009, Macmillan Publishers Ltd; Vol 5:335-344. 83. Delarue J, Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr Op Clin Nutr Metab Care 2007; 10:142-148. 84. Mente A, de Koning L, Shannon HS, Anand SS. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern
616
Med 2009; vol 169 (No 7): 659-664. 85. Tremblay A, Gilbert JA. Milk products, Insulin resistance syndrome and Type 2 diabets. J Am Coll Nutr 2009; Vol 28 No 1: 91S-102S. 86. Okeefe JH, Gheewala NM, Okeefe JO. Dietary strategies for improving postprandial glucose, lipids, inflammation and cardiovascular health. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 249-255. 87. Sirtori CR, Galli C, Anderson JA, Sirtori E, Arnoldi A. Functional foods for dyslipidemia and cardiovascular risk prevention. Nutr Res Rew 2009; 22:244-261.
617
Abordarea n practic a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte profilactice
47. ABORDAREA N PRACTIC A RISCULUI CARDIOVASCULAR/CARDIOMETABOLIC; ASPECTE PROFILACTICE

Nicolae Hncu, Cristina Ni, Adriana Rusu
Relaia dintre factorii de risc i riscul cardiovascular global este continu, fr a putea fi definite valori prag pentru apariia bolii cardiovasculare. Rareori se descrie prezena izolat a factorilor de risc, cel mai adesea ei se asociaz, aproximativ 70% dintre persoane avnd multiplii factori de risc cardiovascular. Principiul suprem al managementului clinic al riscului cardiovascular este controlul multifactorial, continuu intensiv i precoce, care reprezint baza profilaxiei primare i secundare a bolilor cardiovasculare aterosclerotice. Evaluarea riscului cardiovascular global reprezint un instrument extrem de util pentru realizarea celor mai eficiente strategii de prevenie cardiovascular. Cuantificarea riscului cardiovascular este un element important pentru managementul clinic, deoarece metodele acestuia vor fi aplicate n funcie de clasa clinic de risc. Exist n acest moment 3 metode validate i recomandate de ghidurile internaionale pentru calculul riscului cardiovascular: scorul Framingham, diagrama SCORE, scorul UKPDS. La acestea se adaug modelul Archimedes, care reprezint instrumentul oficial al American Diabetes Association pentru evaluarea riscului cardiometabolic i de complicaii ale diabetului zaharat. n evaluarea complet a riscului cardiovascular/cardiometabolic se va ine ntotdeauna cont i de prezena altor factori de risc, neinclui n diagramele sau scorurile de calcul. Obiectivele preveniei cardiovasculare sunt multifactoriale. Aproximativ 78% dintre adulii americani ar trebui s beneficieze de minim o activitate de prevenie. Dac pentru fiecare persoan s-ar preveni factorii de risc la care actualmente este expus, s-ar obine o reducere cu 63% a prevalenei infarctului miocardic i cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale. Optimizarea stilului de via reprezint att un obiectiv, ct i o metod de control al celorlai factori de risc. Farmacoterapia reprezint o metod obligatorie pentru obinerea controlul glicemic, tensional, lipidic i plachetar, fiind adesea necesar i pentru controlul ponderal.
618
Rolul educaiei terapeutice este esenial pentru ca pacientul s contientizeze importana i impactul factorilor de risc cardiovascular asupra strii de sntate, dar i pentru creterea aderenei la tratament Evaluarea psihologic a persoanelor cu risc cardiovascular crescut i interveniile comportamentale specifice, aplicate la momentul oportun pot reduce semnificativ nivelul factorilor de risc psihosociali, determinnd consecutiv ameliorarea factorilor de risc tradiionali. Discrepana uria dintre recomandrile ghidurilor i aplicarea acestor recomandri n practica medical, reitereaz necesitatea implicrii mult mai profunde a tuturor factorilor decizionali, a medicilor de familie, a medicilor specialiti i a asistentelor medicale n aciunile de prevenie a bolilor cardiovasculare.
Cuprins
47.1. Introducere 47.2. Identificarea i diagnosticul factorilor de risc cardiovascular 47.3. Evaluarea i stratificarea riscului cardiovascular/cardiometabolic 47.4. Stabilirea obiectivelor preveniei cardiovasculare 47.5. Managementul clinic multifactorial 47.6. Optimizarea factorilor psihosociali 47.7. Aspecte profilactice 47.8. Controlul riscului cardiovascular n viaa real 47.1. INTRODUCERE Controlul, ct mai precoce i ct mai intensiv posibil, al tuturor factorilor de risc cardiovascular este singura metod care ne ofer sperane n prevenia primar i secundar a riscului cardiovascular. Relaia dintre factorii de risc i riscul cardiovascular global este continu, fr a putea fi definite valori prag pentru apariia bolii cardiovasculare [1]. Rareori se descrie prezena izolat a factorilor de risc, cel mai adesea ei se asociaz, aproximativ 70% dintre persoane avnd multipli factori de risc cardiovascular. Aciunea acestora este sinergic, determinnd creterea riscului cardiovascular. Astfel, dac n cazul prezenei unui singur factor, riscul de boal cardiovascular este de 4 ori mai crescut dect la 619
persoanele fr nici un factor de risc, prezena a 5 factori crete riscul de pn la 60 de ori [1]. Majoritatea bolilor cardiovasculare apar la persoane cu valori moderat crescute i, din aceast cauz adesea neglijate, ale unor multipli factori de risc. Cadrul 47.1. 1. Controlul factorilor de risc cardiovascular este una dintre cele mai importante aciuni profilactice ale medicinii contemporane, fiind parte integrant a cardiologiei preventive, care se aplic n ntreaga patologie metabolic populaional. 2. La rndul su, cardiologia preventiv este bazat pe controlul bolilor metabolice, n cadrul aciunilor de prevenie primar i secundar. 3. Abordarea n practic a riscului cardiovascular se face prin triada ngrijirii (figura 47.1.) 4. Principiul suprem al managementului clinic al riscului cardiovascular este controlul multifactorial, intensiv i precoce (MIP) care reprezint baza profilaxiei primare i secundare a bolilor cardiovasculare aterosclerotice. 5. Aplicarea n practic a metodelor managementului clinic se face prin respectarea standardelor din ghidurile i recomandrile internaionale, individualizate prin judecata clinic, raportat la condiiile clinice i economice ale persoanei. n practic, controlul multifactorial, precoce i intensiv al riscului cardiovascular se realizeaz prin triada ngrijirii care cuprinde [2]: 1. Identificarea, diagnosticul i evaluarea factorilor de risc cardiovascular, cuantificarea riscului cardiovascular i stratificarea lui, n scopul stabilirii obiectivelor medicale i psihosociale 2. Managementul clinic, alctuit din: Terapia propriu-zis: optimizarea stilului de via i farmacoterapie Educaia terapeutic Monitorizarea efectelor terapeutice i a ntregii evoluii clinice Evaluarea realizrii obiectivelor stabilite- n funcie de 620
rezultate se vor reconsidera terapia, educaia i monitorizarea Aceste patru elemente ale managementului clinic se regsesc n acronimul TEME. 3. Optimizarea psihosocial i ambiental, prin care se asigur persoanei suportul psihologic, organizatoric, economic i legislativ.
Figura 47.1. Triada ngrijirii n controlul riscului cardiovascular (modificat dup [2])
Screeningul, diagnosticul i evaluarea factorilor de risc cardiovascular Cuantificarea/stratificarea riscului cardiovascular Stabilirea obiectivelor ngrijirii
Management clinic Metodele TEME Terapie
Triada ngrijirii riscului cardiovascular Control multifactorial, intensiv i precoce, individualizat
Optimizarea psihosocial i ambiental
47.2. IDENTIFICAREA I DIAGNOSTICUL FACTORILOR DE RISC CARDIOVASCULAR Cadrul 47.2. 1. Factorii de risc cardiovascular pot fi controlai doar dac sunt corect identificai. 2. Identificarea factorilor de risc cardiovascular modificabili i nemodificabili n populaia general sau n grupurile cu risc crescut este una dintre cele mai importante aciuni profilactice din medicina modern. Metodologia identificrii factorilor de risc cardiovascular, conform recomandrilor Societii Europene de Cardiologie din anul 2007, este prezentat n tabelul 47.1. [3]. 621
n scopul identificrii i diagnosticului factorilor de risc cardiovascular majori se vor desfura urmtoarele aciuni [4]: Anamneza i screening-ul stilului de via pro-risc Screening-ul i diagnosticul diabetului zaharat/ prediabetului Screening-ul i diagnosticul hipertensiunii arteriale Screening-ul i diagnosticul dislipidemiei Screening-ul i diagnosticul supraponderii/obezitii Screening-ul i diagnosticul sindromului metabolic n tabelele 47.2.-47.8. prezentm succint cele mai importante aspecte care privesc screening-ul, diagnosticul i evaluarea principalilor factori de risc cardiovascular. Fiecare din aceste aciuni sunt descrise n detaliu n capitolele care trateaz patologia respectiv.
Tabelul 47.1. Metodologia identificrii factorilor de risc cardiovascular (modificat dup [3])
Identificarea grupurilor populaionale prioritare pentru activitile de prevenie cardiovascular 1. Pacieni diagnosticai cu boal cardiovascular aterosclerotic 2. Persoane asimptomatice, dar cu risc cardiovascular crescut prin: prezena a multiplii factori de risc care determin creterea riscului cardiovascular la 5% (diagrama SCORE) prezena diabetului zaharat tip 2 sau a diabetului zaharat tip 1, cu microalbuminurie prezena unui singur factor de risc major, cu valori foarte crescute, n special dac se asociaz cu afectare de organ. 3. Rude de gradul I ale persoanelor cu risc cardiovascular foarte crescut sau cu boal cardiovascular aterosclerotic prematur. Identificarea persoanelor la care evaluarea riscului cardiovascular este obligatorie 1. Oricnd pacientul solicit acest lucru 2. Cu ocazia consultaiilor medicale, dac persoana: fumeaz prezint obezitate, n special obezitate abdominal prezint cel puin unul din urmtorii factori de risc: hipertensiune arterial, dislipidemie, hiperglicemie prezint istoric familial pozitiv pentru boala cardiovascular prematur sau pentru ali factori de risc cardiovascular
622
prezint simptome sugestive pentru boala cardiovascular. Dac diagnosticul de boal cardiovascular se confirm, se va efectua evaluarea complet a tuturor factorilor de risc, ns stratificarea riscului nu mai este necesar, persoana avnd oricum risc crescut.
Motivaia evalurii riscului cardiovascular global 1. Procesul de ateroscleroz care determin apariia bolilor cardiovasculare este rezultatul aciunii mai multor factori de risc. 2. Aceti factori de risc interacioneaz, aciunile lor fiind de tip multiplicativ. Din aceast cauz, prezena simultan a 2 sau mai muli factori de risc la o persoan, determin un proces de ateroscleroz mai accelerat, comparativ cu prezena unui singur factor de risc. 3. Scopul preveniei cardiovasculare este reducerea riscului cardiovascular total, astfel, dac obiectivele controlului nu pot fi obinute pentru unul din factorii de risc, riscul total poate fi sczut prin managementul multifactorial al celorlai factori de risc. Metode pentru evaluarea rapid i facil a riscul cardiovascular Prezint RISC CARDIO1. Persoanele cu: VASCULAR CRESCUT, Diabet zaharat tip 2 deci n aceste cazuri evaluarea Diabet zaharat tip 1 cu microalbuminurie Nivele foarte crescute ale factorilor de risc riscului prin metode specifice individuali nu mai este necesar. Se impune managementul intensiv Istoric personal de boal cardiovascular al tuturor factorilor de risc. 2. Pentru toate celelalte categorii de persoane, riscul cardiovascular poate fi evaluat cu ajutorul diagramelor SCORE, scorului Framingham sau a altor metode de cuantificare a riscului. Evaluarea riscului cardiovascular global este extrem de important, innd cont de faptul c extrem de multe persoane pot avea nivele moderat crescute ale mai multor factori de risc care, mpreun, contribuie la definirea unui risc cardiovascular global foarte crescut. Componentele evalurii riscului cardiovascular global 1. Anamneza i istoricul personal: statusul de fumtor, obiceiuri alimentare, exerciiu fizic, status educaional i socio-economic, diagnostic de boli cardiovasculare sau echivalente 2. Istoricul familial de boal cardiovascular prematur sau ali factori de risc cardiovascular 3. Parametrii biochimici: examen de urin, microalbuminuria la persoanele cu diabet zaharat, profil lipidic (colesterol total, HDL colesterol, trigliceride, LDL colesterol), glicemia, creatinina
623
4. Electrocardiograma, test de efort (dac exist suspiciune de angin pectoral) 5. Ecocardiografie la persoanele cu hipertensiune arterial 6. n anumite situaii (boal cardiovascular prematur sau cu evoluie nefavorabil, istoric familial de boal cardiovascular prematur) se vor determina: proteina C reactiv nalt specific (hsCRP), lipoproteina(a), fibrinogenul, homocisteina (dac exist acces la laboratoare specializate).
Tabelul 47.2. Screening-ul stilului de via pro-risc cardiometabolic (modificat dup [4])
Statusul de fumtor: se va lua n considerare fumatul a peste 5 igarete/zi, minim 1 an Tulburrile de somn: 3 ntrebri intite adresate pacientului sau familiei (detalii n capitolul 4): Pacientul sforie n mod obinuit? Se ntrerupe respiraia n timpul somnului? Resimte oboseal excesiv sau este somnolent n timpul zilei? Alimentaia pro-risc: ntrebri simple, cu valoare orientativ mare: Consumai grsimi? Consumai alimente prjite (niele, chiftele, cartofi prjii etc)? Consumai smntn, brnz de oaie, brnzeturi fermentate? Consumai dulciuri? Consumai sucuri? De cte ori pe sptmn consumai fructe i legume? Dac rspunsul la oricare dintre primele 5 ntrebri este pozitiv, se poate aplica un chestionar detaliat de screening pentru alimentaia pro-risc, conform modelului din tabelul 47.3. Nivelul de activitate fizic: Estimarea activitii fizice prin auto-evaluare (detalii n capitolul 4) Consumul de alcool: Evaluarea consumului de alcool (detalii n capitolul 4)
624
Tabelul 47.3. Model pentru auto-evaluarea alimentaiei [5]
1. De cte ori pe sptmn consumai cereale (pine, cartofi, orez, paste finoase, mmlig)? 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic 2. De cte ori pe sptmn consumai legume i zarzavaturi? 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic 3. De cte ori pe sptmn consumai fructe? 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic 4. De cte ori pe sptmn consumai lactate? 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic 5. De cte ori pe sptmn consumai carne sau mezeluri? 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic 6. De cte ori pe sptmn consumai pete? 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic 7. De cte ori pe sptmn consumai dulciuri (prjituri, ciocolat, ngheat etc)? 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic 8. De cte ori pe sptmn consumai? - unt 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic - margarin 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic - untur 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic - ulei vegetal 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic - smntn 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic - fric 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic - slnin 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic - alimente prjite 0 - 1 ori 2 3 ori 4 6 ori zilnic
Tabelul 47.4. Screening-ul i diagnosticul diabetului zaharat/prediabetului [6]
Screening-ul pentru diabetul zaharat se realizeaz conform recomandrilor American Diabetes Association (detalii n capitolul 55): la intervale de 3 ani pentru persoanele cu vrsta peste 45 de ani din populaia general mai frecvent i mai precoce la persoanele care prezint unul sau mai muli factori de risc (rude de gradul I cu diabet zaharat, suprapondere/obezitate, activitate fizic redus, istoric de glicemie bazal modificat sau scderea toleranei la glucoz, hipertensiune arterial, HDL colesterol <35 mg/dl i/sau trigliceride serice 250 mg/dl, istorie personal de diabet gestaional sau femei care au nscut copii cu greutatea peste 4.5 kg, ovar polichistic, boli cardiovasculare aterosclerotice, alte condiii asociate cu insulinorezistena) la intervale de 2 ani, ncepnd de la vrsta de 10 ani sau de la debutul pubertii, la tinerii supraponderali care prezint nc 2 factori de risc.
625
Tabelul 47.4 continuare
Diagnosticul diabetului zaharat se bazeaz pe: prezena simptomatologiei specifice (poliurie, polidipsie, scdere n greutate) i a unei glicemii plasmatice crescute (200 mg/dl) sau evidenierea a cel puin dou valori crescute ale glicemiei bazale ( 126 mg/dl) sau evidenierea unei glicemii 200 mg/dl la 2 ore dup 75 g glucoz (TTGO) Hiperglicemiile care nu ndeplinesc criteriile de diagnostic pentru DZ sunt clasificate ca i glicemie bazal modificat (GBM) sau scderea toleranei la glucoz (STG): o GBM: glicemia bazal ntre 100 mg/dl i 125 mg/dl o STG: glicemia la 2 ore post TTGO ntre 140 mg/dl i 199 mg/dl
Tabelul 47.5. Screening-ul i diagnosticul hipertensiunii arteriale [3]
Screening-ul pentru depistarea hipertensiunii arteriale: Tensiunea arterial se va msura la toate persoanele, cu ocazia fiecrei vizite la cabinetul medical Dac oricare dintre valori prezint creteri uoare*, msurtorile se vor repeta pe parcursul mai multor luni Dac oricare dintre valori prezint creteri importante*, msurtorile se vor repeta pe parcursul urmtoarelor zile/sptmni Msurtori mai frecvente se vor efectua i n cazul persoanelor care prezint i ali factori de risc cardiovascular Tensiunea arterial se va msura la ambele brae, n poziie eznd, dup 5 minute de repaus Diagnosticul de hipertensiune arterial: Se poate formula n general dup 2-3 msurtori Se realizeaz pe baza msurrii a cel puin 2 valori tensionale 140/90 mmHg, n zile diferite. n cazul persoanelor cu diabet zaharat sau alte echivalente de boal cardiovascular, diagnosticul de hipertensiune arterial presupune msurarea a cel puin 2 valori 130/80 mmHg, n zile diferite
* detalii n tabelul 47.13.
626
Tabelul 47.6. Screening-ul i diagnosticul dislipidemiei [3, 7, 8]
Screening-ul pentru dislipidemii: Ar trebui efectuat cel puin o dat la 5 ani la toate persoanele cu vrsta peste 20 de ani Datorit resurselor limitate, se va efectua prioritar la grupele populaionale cu risc crescut (detalii n capitolul 31) Se va determina profilul lipidic complet, n condiii bazale i se va calcula valoarea LDL colesterolului (detalii n capitolul 31) Diagnosticul dislipidemiilor- se consider ca fiind dislipidemii toate situaiile n care (detalii n capitolul 31): Colesterolul total 190 mg/dl LDL colesterolul 115 mg/dl HDL colesterolul < 40 mg/dl la brbai i < 45 mg/dl la femei Trigliceridele 150 mg/dl
Tabelul 47.7. Screening-ul i diagnosticul supraponderii/obezitii [3]
Screening-ul pentru suprapondere/obezitate (detalii n capitolul 19): Se va face la toate persoanele, cu ocazia fiecrui control medical Se vor msura greutatea, nlimea i circumferina abdominal Se va calcula indicele de mas corporal (IMC) Diagnosticul supraponderii/obezitii se realizeaz pe baza (detalii n capitolul 19): IMC (kg/m2): o 25.0- 29.9- suprapondere o 30.0- 34.9- obezitate gradul I o 35.0- 39.9- obezitate gradul II o 40- obezitatea gradul III A valorii circumferinei abdominale: o 80 cm la femei, 94 cm la brbai
Tabelul 47.8. Screening-ul i diagnosticul sindromului metabolic [4]
Screening-ul sindromului metabolic (detalii n capitolul 42): ar trebui s fie efectuat la nivel populaional, ceea ce nu este posibil, motiv pentru care considerm util efectuarea unui pre-screening, reprezentat de determinarea prezenei taliei hipertensive Diagnosticul sindromului metabolic: criteriile de diagnostic al sindromului metabolic sunt detaliate n capitolul 42
627
47.3. EVALUAREA I STRATIFICAREA CARDIOVASCULAR/CARDIOMETABOLIC
RISCULUI
47.3.1. Importana evalurii riscului cardiovascular global Asocierea mai multor factori de risc cardiovascular n cazul majoritii indivizilor, precum i interaciunea permanent dintre factorii de risc prezeni la o persoan, fac ca evaluarea riscului cardiovascular global s reprezinte o necesitate [9]. Majoritatea evenimentelor cardiovasculare se produc la categoria extrem de cuprinztoare a persoanelor cu risc cardiovascular moderat, iar evaluarea i stratificarea corect a riscului poate identifica att persoanele cu risc crescut care necesit intervenii terapeutice intensive, ct i pacieni care aparent au un risc cardiovascular sczut, dar care n urma evalurii prin metode specifice demonstreaz c, de fapt, aparin categoriei de risc moderat, sau chiar crescut [1,10]. Evaluarea riscului cardiovascular global reprezint un instrument extrem de util pentru realizarea celor mai eficiente strategii de prevenie cardiovascular. Argumente n acest sens provin din mai multe studii clinice prospective. Studiul Whitehall, n care au fost urmrii peste 19.000 de brbai pe o perioad de 38 de ani, a demonstrat c prezena la evaluarea iniial a trei factori de risc cardiovascular (fumat, hipertensiune arterial, hipercolesterolemie) s-a asociat cu o rat de trei ori mai crescut a mortalitii de cauz cardiovascular i cu o durat cu 10 ani mai scurt a speranei de via, comparativ cu absena acestor factori de risc la evaluarea iniial [11]. De asemenea, brbaii cu risc cardiovascular n quintila superioar la nrolarea n studiu, au avut o speran de via cu 15 ani mai sczut, comparativ cu cei al cror risc cardiovascular iniial se ncadra n quintila inferioar [11]. Emberson i colaboratorii au calculat eficiena mai multor strategii de reducere a ricului cardiovascular n prevenia primar, demonstrnd c evaluarea riscului global i, consecutiv, intervenia terapeutic multifactorial sunt net mai eficiente, comparativ cu tratamentul intensiv al unui singur factor de risc [10]. Astfel, reducerea moderat, cu 10%, a valorilor colesterolului total i ale tensiunii arteriale au determinat scderea cu 45% a riscului de evenimente cardiovasculare majore [10]. Aceste evidene sunt susinute i de rezultatele unui studiu care a analizat datele a 563.144 persoane incluse n baza de date Asia Pacific Cohort 628
Studies Collaboration, urmrite pe o perioad de 6.8 ani, n scopul evalurii impactului asocierii dintre fumat i hipertensiunea arterial [12]. Concluzia studiului este c fumatul exacerbeaz impactul tensiunii arteriale sistolice asupra riscului de accident vascular hemoragic i c abandonarea fumatului, asociat cu reducerea valorilor tensionale, are efecte benefice suplimentare, comparativ cu controlul izolat al fiecrui factor de risc [12]. Toate aceste date pledeaz pentru evaluarea riscului cardiovascular/ cardiometabolic global i pentru managementul clinic multifactorial. Cadrul 47.1. [5, 13] Cuantificarea riscului cardiovascular este un element important pentru managementul clinic, deoarece metodele acestuia vor fi aplicate n funcie de clasa clinic de risc. ncadrarea n una dintre clasele de risc va permite stabilirea tipului de prevenie i a obiectivelor terapeutice pentru fiecare din factorii de risc identificai. Unul dintre cele mai importante aspecte ale cuantificrii riscului cardiovascular este rolul su educativ! Astfel, pacientul are o motivaie n plus pentru aplicarea recomandrilor care vizeaz managementul clinic al factorilor de risc cardiovascular, deoarece: o poate afla valoarea concret a riscului cardiovascular actual o se poate simula modificarea nivelului riscului prin ameliorarea/ agravarea valorilor factorilor de risc.
7.3.2. Metode de evaluare a riscului cardiovascular/cardiometabolic Exist n acest moment 3 metode validate i recomandate de ghidurile internaionale pentru calculul riscului cardiovascular: scorul Framingham, diagrama SCORE, scorul UKPDS. La acestea se adaug modelul Archimedes, care reprezint instrumentul oficial al American Diabetes Association pentru evaluarea riscului cardiometabolic i de complicaii ale diabetului zaharat, putnd fi accesat la adresa http://www.diabetes.org/ diabetesPHD. Fiind relativ recent, nu este deocamdat menionat n ghiduri. Primele trei metode evalueaz riscul de boal cardiovascular pe termen scurt (10 ani), n timp ce ultima estimeaz att riscul pe termen scurt, ct i riscul pe termen lung (lifetime risk sau riscul la 30 de ani). 629
Redm n tabelul 47.9. caracteristicile principalelor metode de cuantificare a riscului cardiovascular/cardiometabolic. Deoarece este cea mai important metod de evaluare a riscului cardiovascular validat n populaia european, redm mai detaliat unele aspecte referitoare la diagramele SCORE: Deoarece exist o important variaie a ratei deceselor de cauz cardiovascular n funcie de nivelul de dezvoltare al rilor i regiunilor lumii, au fost concepute dou diagrame SCORE: pentru rile cu risc sczut (Belgia, Elveia, Frana, Grecia, Italia, Luxemburg, Spania i Portugalia), respectiv pentru rile cu risc crescut (toate celelalte ri europene, inclusiv Romnia). Exist dou variante ale diagramelor i n ceea ce privete factorul de risc lipidic luat n calcul: o diagram bazat pe valoarea colesterolului total (figura 47.1) i o diagram bazat pe raportul colesterol total/HDL colesterol. n plus, exist o diagram pentru interpretarea riscului relativ de mortalitate cardiovascular la 10 ani, util n special n cazul persoanelor tinere, cu risc sczut, pentru a le demonstra c n pofida nivelului redus al riscului absolut, acesta este totui de 1012 ori mai crescut dect n cazul celor cu aceeai vrst, dar fr factori de risc cardiovascular. Se recomand utilizarea diagramelor SCORE prin prisma experienei i judecii clinice a medicului, n special cu referire la specificul fiecrei ri/regiuni. Riscul poate fi mai crescut dect cel indicat de diagrame dac persoana evaluat: o Prezint obezitate (n special obezitate abdominal) sau este sedentar o Are un istoric familial pozitiv pentru boala cardiovascular prematur o Triete n condiii socio-economice precare o Are diabet zaharat- riscul poate fi de 5 ori mai crescut la femeile i de 3 ori mai crescut la brbaii cu diabet, comparativ cu cei fr diabet zaharat o Are valori sczute ale HDL colesterolului sau valori 630
crescute ale trigliceridelor serice o Dei asimptomatic, prezint evidene de ateroscleroz subclinic (index gamb-bra redus, stenoze carotidiene detectate prin ultrasonografie sau computer tomograf). Cadrul 47.2. n evaluarea complet a riscului cardiovascular/cardiometabolic se va ine ntotdeauna cont i de prezena altor factori de risc, neinclui n diagramele sau scorurile de calcul (obezitate, prezena istoricului familial de boal cardiovascular, anumii biomarkeri etc.)! Un exemplu elocvent n acest sens este adus de scorul Reynolds, recent validat n populaia american, care, pe lng factorii de risc inclui n mod clasic n metodele de cuantificare a riscului cardiovascular (vrst, sex, status de fumtor, colesterol total i HDl colesterol, tensiunea arterial sistolic), ia n considerare i valoarea hsCRP i istoricul familial de boal cardiovascular prematur [14]. Prin utilizarea scorului Reynolds, riscul cardiovascular a 40% din cele peste 24.000 de femei ale cror date au fost analizate a fost reclasificat ntr-o categorie de risc superioar sau inferioar, comparativ cu scorul Framingham [14]. Aceste rezultate au fost confirmate ulterior i la brbai, n 18% din cazuri includerea hsCRP i a istoricului familial de boal cardiovascular determinnd reclasificarea riscului, comparativ cu scorul Framingham [15]. Scorul Reynolds este foarte uor de folosit i este disponibil la http://www.reynoldsriskscore.org, iar principalele sale caracteristici sunt descrise n tabelul 47.9. n afara acestor metodelor validate, exist o serie de alte posibiliti de evaluare a riscului cardiovascular, elaborate n ncercarea de a facilita stratificarea riscului n cazurile n care medicul nu are acces la diagramele menionate anterior sau nu are suficient timp pentru a le utiliza. Astfel, se poate recurge la: Evaluarea riscului pe criterii clinice. n anul 2008, au fost publicate rezultatele unei analize a studiului NHANES I referitoare la acurateea evalurii riscului cardiovascular la 5 ani doar pe criterii clinice atunci cnd exist dificulti n determinarea parametrilor biochimici 631
[16]. Au fost utilizate dou modele care luau n considerare vrsta, tensiunea arterial sistolic, statusul de fumtor, prezena diabetului zaharat. n modelul bazat pe laborator a mai fost introdus valoarea colesterolului total, n timp ce n modelul fr analize de laborator, aceasta a fost nlocuit cu valoarea indicelui de mas corporal. Dei exist anumite limite ale studiului n ceea ce privete metoda de evaluare a riscului cardiovascular, rezultatele au demonstrat c atunci cnd accesul la laborator este dificil, o bun estimare a riscului se poate face i prin metode neinvazive. Numrarea factorilor de risc este util n situaii speciale, cnd nu se pot aplica alte metode de cuantificare.
Tabelul 47.9. Caracteristicile celor mai importante metode de evaluare a riscului cardiovascular/ cardiometabolic
Diagramele SCORE [17, 18] (figura 47.1) Caracteristici Sunt metode de predicie europene oferite n dou variante: - pentru regiunile cu risc sczut - pentru regiunile cu risc crescut Ofer predicie la 10 ani asupra evenimentelor cardiovasculare fatale Utilizeaz urmtorii factori majori de risc: sex, vrst, starea de fumtor, colesterol total, tensiune arterial sistolic, HDL colesterol Stratificarea n clase de risc: - < 1% risc sczut, - 1-5% risc moderat - 5% risc crescut. Avantaje Se bazeaz pe populaia european Este uor de folosit Prin utilizarea variantei electronice (www. escardio. org): - se poate alege perioada de predicie - ofer imagini ale ponderii factorilor de risc n determinarea riscului - ofer automat pe baza riscului calculat obiectivele terapeutice corespunztoare Dezavantaje Subevalueaz riscul la anumite categorii (de exemplu diabet, sindrom metabolic, rude ale persoanelor cu boal cardiovascular prematur)
632
Scorul Framingham [18-20] (figura 47.2) Avantaje Uor de folosit ine cont de antihipertensiv terapia Dezavantaje Se bazeaz doar pe o populaie american (cea inclus n studiul Framingham) Subevalueaz riscul la persoanele cu mai muli factori de risc exprimai moderat sau un singur factor exprimat agresiv Nu ofer predicie pentru teritoriul cerebrovascular
Caracteristici Utilizeaz 6 factori de risc: sex, vrst, starea de fumtor, colesterolul total, HDL colesterolul, tensiunea arterial sistolic. Ofer predicie pentru evenimente coronariene majore (angina pectoral, infarctul miocardic, moartea subit) Stratificarea n clase de risc: - < 10% risc sczut - 10-20% risc moderat - 20% risc crescut.
Softul UKPDS [21] (figura 47.3) Caracteristici Se adreseaz specific persoanelor cu diabet zaharat tip 2 Ofer predicie pentru patru categorii de obiective clinice: - morbiditate coronarian - morbiditate cerebrovascular - mortalitate coronarian - mortalitate cerebrovascular Utilizeaz 10 factori de risc: vrsta, durata diabetului, sexul, etnicitatea, prezena fibrilaiei atriale, starea de fumtor, Hb A1c, colesterol total, HDLcolesterol i tensiune arterial sistolic stratificarea n clase de risc: - < 15% risc sczut - 15-30% risc moderat - 30% risc crescut. Avantaje Este metoda cea mai potrivit pentru persoanele cu DZ tip 2 deoarece folosete att factori specifici diabetului (durat, echilibru glicemic), ct i prezena fibrilaiei atriale Dezavantaje Utilizarea sa necesit existena unui computer
633
Scorul Reynolds [14, 18] Avantaje Identific persoane cu risc cardiovascular crescut, subevaluate prin alte metode de cuantificare a riscului Atrage atenia asupra oportunitii iniierii managementului clinic intensiv la persoane considerate anterior ca avnd risc moderat sau chiar sczut Dezavantaje Utilizarea sa necesit existena unui computer Este validat deocamdat doar pe populaia american
Caracteristici Utilizeaz 9 factori de risc: sex, vrst, starea de fumtor, colesterolul total, HDL colesterolul, tensiunea arterial sistolic, hsCRP, istoricul familial de boal cardiovascular i valoarea A1c n cazul persoanelor cu diabet Ofer predicie pentru: - infarct miocardic - accident vascular cerebral - revascularizare coronarian - deces de cauz cardiovascular
Modelul Archimedes [22] (figura 47.4) Caracteristici A fost creat prin combinarea rezultatelor din mai multe studii clinice randomizate efectuate la persoane cu disglicemie Este un model matematic complex care utilizeaz peste 20 de variabile, inclusiv medicaia concomitent. Avantaje Poate fi folosit pentru calcularea riscului individual de apariie a: - Bolii cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral) - Diabetului zaharat - Complicaiilor microvasculare ale diabetului zaharat Poate fi folosit de ctre medic n scop educativ, dar i direct de ctre pacient care, prin vizualizarea grafic a reducerii riscului, se poate convinge singur de importana controlului factorilor de risc. Dezavantaje Utilizarea sa necesit existena unui computer i este consumatoare de timp
634
Cadrul 47.3. Evaluarea riscului cardiovascular reprezint un element cheie pentru [23]: identificarea tuturor factorilor de risc, dar i a biomarkerilor riscului cardiovascular stabilirea obiectivelor terapeutice selectarea celor mai eficiente metode de management clinic n prevenia primar i secundar a bolilor cardiovasculare.
Figura 47.1. Diagrama SCORE pentru evaluarea riscului cardiovascular la populaiile cu risc crescut, inclusiv Romnia [disponibil la: http://www.escardio.org/Policy/prevention/initiatives/ Documents/SCORE_low_risk_chart.pdf]
635
Figura 47.2. Scorul Framingham pentru calculul riscului cardiovascular (disponibil la: http://www. nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/risk_tbl.htm)
Estimarea riscului pe 10 ani la brbai Punctele scorului Framingham Puncte Vrst 20-34 -9 35-39 -4 40-44 0 45-49 3 50-54 6 55-59 8 60-64 10 65-69 11 70-74 12 75-79 13 Colesterol total Vrst < 160 160-199 200-239 240-279 280 Vrst Nefumtor Fumtor Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 4 3 2 1 0 7 5 3 1 0 9 6 4 2 1 11 8 5 3 1 Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 8 5 3 1 1 Puncte -1 0 1 2 Netratat 0 0 1 1 2 Tratat 0 1 2 2 3 Estimarea riscului pe 10 ani la femei Punctele scorului Framingham Puncte Vrst -7 20-34 -3 35-39 0 40-44 3 45-49 6 50-54 8 55-59 10 60-64 12 65-69 14 70-74 16 75-79 Colesterol total Vrst < 160 160-199 200-239 240-279 280 Vrst Nefumtor Fumtor Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 4 3 2 1 1 8 6 4 2 1 11 8 5 3 2 13 10 7 4 2 Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 9 7 4 2 1 Puncte -1 0 1 2 Netratat 0 1 2 3 4 Tratat 0 3 4 5 6
HDL (mg/ dl) 60 50-59 40-49 < 40 TA sistolic (mmHg) < 120 120-129 130-139 140-159 160 Total puncte <0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
HDL (mg/ dl) 60 50-59 40-49 < 40 TA sistolic (mmHg) < 120 120-129 130-139 140-159 160 Total puncte <9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Risc la 10 ani (%) <1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 25 30
Risc la 10 ani (%) <1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27 30
636
Figura 47.3. Model de calcul al riscului cardiovascular prin utilizarea softului UKPDS (disponibil la http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc=/riskengine/)
Figura 47.4. Model de evaluare a riscului cardiometabolic prin utilizarea programului ArchimedesPersonal Health Decisions (disponibil la : http://www.diabetes.org/diabetesPHD)
637
47.4. STABILIREA OBIECTIVELOR PREVENIEI CARDIOVASCULARE Exist n momentul de fa mai multe seturi de recomandri referitoare la obiectivele preveniei cardiovasculare, n funcie de categoria de risc. Redm n tabelul 47.10 recomandrile Societii Europene de Cardiologie, cu privire la aceste obiective [3].
Tabelul 47.10. Obiectivele preveniei cardiovasculare, n funcie de categoria de risc (modificat dup [3])
1. Obiective generale: Meninerea categoriei actuale de risc cardiovascular n cazul celor cu risc sczut i reducerea riscului n cazul persoanelor cu risc crescut 2. Obiectivele preveniei pentru persoanele cu risc cardiovascular sczut: Meninerea strii de nefumtor Alegerea unei diete sntoase, anti-risc cardiometabolic Efectuarea unui exerciiu fizic de intensitate moderat, minim 30 minute/zi Meninerea unui IMC<25 kg/m2 i evitarea obezitii abdominale Meninerea valorilor tensiunii arteriale< 140/90 mm Hg Meninerea unui colesterol total< 190 mg/dl Meninerea unui LDL colesterol<115 mg/dl Meninerea glicemiei bazale< 110 mg/dl 3. Obiectivele preveniei pentru persoanele cu risc cardiovascular crescut, n special pentru cele cu diabet zaharat i istoric personal de boal cardiovascular Tensiunea arterial< 130/80 mmHg Colesterol total< 175 mg/dl (obiectiv secundar < 155 mg/dl) LDL colesterol< 100 mg/dl (obiectiv secundar< 80 mg/dl) Glicemia bazal< 110 mg/dl i A1c<6.5% 4. n cazul persoanelor cu risc cardiovascular crescut (n special al celor cu boal coronarian aterosclerotic) va fi luat n considerare farmacoterapia factorilor de risc
Tot n contextul necesitii de a stabili obiective ct mai concise pentru prevenia bolilor cardiovasculare, n februarie 2010 American Heart Association (AHA) a propus conceptul de sntate cardiovascular ideal, definit prin [24]: 1. Prezena simultan a patru comportamente favorabile sntii: abstinena de la fumat n ultimul an valoare ideal a indicelui de mas corporal (IMC)

638
activitate fizic conform recomadrilor o diet care promoveaz sntatea cardiovascular. 2. Prezena simultan a patru factori favorabili sntii (protectori): abstinena de la fumat n ultimul an colesterol total < 200 mg/dl, n absena tratamentului tensiunea arterial < 120/80 mmHg, n absena tratamentului absena istoricului personal de diabet zaharat. 3. Absena bolii cardiovasculare clinic manifeste.
Tabelul 47.11. Obiectivele comportamentelor i factorilor care definesc sntatea cardiovascular ideal [24]
Comportament/factor Fumat Aduli >20 ani Copii ntre 12-19 ani Indice de mas corporal (IMC) Aduli >20 ani Copii ntre 2-19 ani Activitate fizic Aduli >20 ani Copii ntre 12-19 ani
Obiectiv pentru sntatea cardiovascular ideal Nefumtor sau ex-fumtor de peste 1 an Nu a ncercat niciodat s fumeze sau nu a fumat niciodat o igar ntreag
<25 kg/m2 < percentila 85 pentru vrst 150 minute/sptmn de exerciiu fizic moderat sau 75 minute/sptmn de exerciiu fizic viguros sau n combinaie cu cel de intensitate moderat 60 minute de exerciiu fizic moderat sau viguros zilnic 1. Consum de legume i fructe 4,5 porii/zi 4-5 componente* 2. Consum de pete (preferabil gras) 2 porii/sptmn 3. Consum de sodiu<1500 mg/zi 4. Consum de dulciuri i buturi calorigene 450 kcal/ sptmn 4-5 componente* 5. Cereale integrale 3 porii/zi <200 mg/dl, n absena tratamentului <170 mg/dl, n absena tratamentului
Scorul de diet sntoas Aduli >20 ani
Copii ntre 5-19 ani
Colesterolul total Aduli >20 ani Copii ntre 6-19 ani
639
Tensiunea arterial Aduli >20 ani Copii ntre 8-19 ani Glicemia bazal plasmatic Aduli >20 ani Copii ntre 12-19 ani
*detalii n capitolul 4
<120/80 mmHg, n absena tratamentului <percentila 90 pentru vrst, n absena tratamentului <100 mg/dl, n absena tratamentului <100 mg/dl, n absena tratamentului
Includerea abstinenei de la fumat att n categoria comportamentelor, ct i n cea a factorilor favorabili sntii cardiovasculare se datoreaz impactului extrem de crescut al fumatului ca factor de risc pentru bolile cardiovasculare. Atingerea obiectivelor sntii cardiovasculare ideale la nivel populaional, pn n anul 2020, reprezint scopul Comitetului pentru Planificare Strategic al AHA. Dac acest deziderat se va transforma n realitate, se va realiza ameliorarea dramatic a speranei de via, n condiiile unei reduceri semnificative a costurilor pentru sntate [24]. Redm n tabelul 47.11. obiectivele comportamentelor i factorilor care definesc sntatea cardiovascular ideal, att pentru aduli, ct i pentru copii. Cadrul 47.4. Obiectivele preveniei cardiovasculare sunt multifactoriale. n tabelul 47.10 sunt redate obiectivele obligatorii, dar oricare alt factor de risc controlabil depistat la o persoan trebuie s fie abordat prin metodele managementului clinic. Optimizarea stilului de via reprezint att un obiectiv, ct i o metod de control al celorlai factori de risc.
640
47.5. MANAGEMENTUL CLINIC MULTIFACTORIAL 47.5.1. Principiile managementului riscului cardiovascular Cadrul 47.5 Managementul clinic optim al riscului cardiovascular trebuie s fie multifactorial, intensiv i precoce. Acesta se realizeaz prin metode multiple, fiind vizate obiective multiple. Anumite prioriti n abordare vor fi stabilite prin judecata clinic. Este esenial ca toate metodele TEME s fie aplicate individualizat. Principalele etape ale managementului clinic n abordarea riscului cardiovascular sunt abordate n tabelul 47.12.
Tabelul 47.12. Managementul clinic multifactorial, intensiv, precoce al riscului cardiovascular [5]
OBIECTIVE MULTIPLE METODE MULTIPLE
Glicemia bazal postprandial A1c
IMC CA
TA
Col TG HDL LDL
Control plachetar
Optimizarea stilului de via Dieta anti-risc Exerciiu fizic moderat, zilnic Abandonarea fumatului/ meninerea statusului de nefumtor Farmacoterapie Educaie terapeutic Monitorizare multifactorial, curent Automonitorizare Monitorizare convenional Evaluarea riscului cardiovascular global la 3-6 luni
Conform recomandrilor din acest tabel, metodele TEME se aplic factorilor de risc multiplii, n scopul obinerii controlului multifactorial.
641
47.5.2. Optimizarea stilului de via Optimizarea stilului de via cuprinde dieta anti-risc, exerciiu fizic moderat zilnic i abandonarea fumatului/meninerea statusului de nefumtor, igiena somnului. Aceast metod a managementului riscului cardiovascular este obligatorie pentru controlul tuturor factorilor de risc vizai: hiperglicemie, hipertensiune arterial, obezitate, dislipidemie, control plachetar. Optimizarea stilului de via este prezentat n detaliu n capitolul 4. 47.5.3. Farmacoterapia riscului cardiovascular Farmacoterapia reprezint o metod obligatorie pentru obinerea controlului glicemic, tensional, lipidic i plachetar, fiind adesea necesar i pentru controlul ponderal. Metodele specifice ale farmacoterapiei pentru factorii de risc menionai anterior se regsec n capitolele 91, 92, 21, respectiv 33.
Controlul tensiunii arteriale

n ceea ce privete controlul tensional sugerm consultarea recomandrilor n vigoare ale Societii Europene de Cardiologie care propune ca managementul tensiunii arteriale s fie realizat conform indicaiilor din tabelul 47.13, n funcie de riscul cardiovascular global, cuantificat prin diagramele SCORE [3].
Tabelul 47.13. Managementul tensiunii arteriale n contextul controlului risului cardiovascular global (modificat dup [3]) Stadializarea valorilor tensionale Normal (<130/85 mmHg) nalt crescut (130-139/85-89 mmHg) Riscul cardiovascular evaluat prin diagramele SCORE Sczut <1%
OSV OSV
Moderat 1-4%
OSV OSV
Crescut 5-9%
OSV Farmacoterapie
Foarte crescut 10%

Farmacoterapie Farmacoterapie
642
Tabelul 47.13. continuare OSV Gradul 1 (140159/90-99 mmHg) Gradul 2 (160170/100-109 mmHg) Gradul 3 (180/110 mmHg)
Farmacoterapie dac persist valorile crescute dup OSV Farmacoterapie
Farmacoterapie
Farmacoterapie
Farmacoterapie
Farmacoterapie
Farmacoterapie
Farmacoterapie
Farmacoterapie
Farmacoterapie
Farmacoterapie
OSV- optimizarea stilului de via
Consensul Societilor Europene de Hipertensiune i de Cardiologie (ESH i ESC) din 2007 sugereaz un posibil algoritm pentru asocierea diferitelor clase de ageni hipotensori (figura 47.5) [25]. Este subliniat rolul central al blocanilor sistemului renin-angiotensin .
Figura 47.5. Posibile asocieri ntre diferitele clase de antihipertensive [modificat dup[26]]
Diuretice tiazidice
Blocante ale canalelor de calciu
Blocani RAS (IECA, sartani)
Alfa blocante
RAS sistemul renin-angiotensin-aldosteron IECA inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Beta blocante
643
Sgeile pline sugereaz combinaiile cu efecte benefice dovedite n controlul hipertensiunii arteriale, iar cele punctate combinaiile nerecomandate curent n practic. n tabelul 47.14. sunt redate aa zisele indicaii specifice, obligatorii (compelling) pentru clasele de medicamente de hipotensoare n diverse afeciuni aa cum au fost sumarizate n JNC 7 (the Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) [27].
Tabelul 47.14. Indicaii specifice pentru diversele clase de hipotensoare [27] Diuretice Betablocante IECA Blocante ale receptorului II al angiotensinei Da Blocante ale canalelor de calciu Da Antagoniti de aldosteron
- Insuficiena cardiac - Post infarct miocardic - Risc cardiovascular - Diabet zaharat - Boli renale - Prevenirea recurenei accidentelor vasculare cerebrale
Da Da
Da Da Da
Da Da Da
Da Da -
Da Da
Da -
Da Da Da
Da Da -
Da -
Una din afirmaiile asupra crora revin ghidurile este c scderea valorilor presiunii arteriale, atingerea i meninerea obiectivelor terapeutice este chiar mai important dect clasa de antihipertensive prin care se realizeaz controlul tensional [3, 27, 28]. n tabelul 47.15. sunt redate clasele de antihipertensive orale i dozele recomandate pentru principalii ageni hipotensori [27]. 644
Tabelul 47.15. Medicamente antihipertensive orale (modificat dup [27])
Clasa
Medicament Clorotiazida Hydroclorotiazida Indapamida Metolazona Bumetanid Furosemid Torsemid Amilorid Triamteren Eplerenona Spironolactona Atenolol Betaxolol Bisoprolol Metoprolol Metoprolol extended release Nadolol Propranolol Propranolol long-acting Timolol
Doze recomandate mg/zi 125-500 12.5-50 1.25-2.5 0.5-5 0.5-2 20-80 2.5-10 5-10 50-100 50100 25-50 25100 520 2.510 50100 50100 40120 40160 60180 20-40 200800 1040 1040 12.550 200800 1040 25100 540 1040 1040 48 1080 2.520 14
Diuretice tiazidice
Diuretice de ans Diuretice economizatoare de potasiu Blocani ai receptorului de aldosteron
Beta blocante
Beta-blocante cu activitate simpatomimetic intrinsec Combinaii alfa-beta blocante
Acebutolol Penbutolol Pindolol Carvedilol Labetalol Benazepril Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril
Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
645
Blocani ai receptorilor de angiotensin
Candesartan Eprosartan Irbesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Valsartan Diltiazem cu eliberare prelungit Verapamil cu eliberare rapid Verapamil cu aciune prelungit Verapamil Amlodipina Felodipina Isradipina Nicardipina cu eliberare prelungit Nifedipina cu aciune prelungit Nisoldipine Doxazosin Prazosin Terazosin Clonidina Methyldopa Reserpina Guanfacina Hydralazina Minoxidil
832 400800 150300 25100 2040 2080 80320 120540 80320 120480 120360 2.510 2.520 2.510 60120 3060 1040 116 220 120 0.10.8 2501.000 0.10.25 0.52 25-100 2.5-80
Blocante de calciunondihidropiridine
Blocante de calciudihidropiridine
Alfa 1 blocante
Agoniti centrali alfa 2 i alte medicamente cu aciune central Vasodilatatoare directe
O atenie special trebuie acordat selectrii medicaiei antihipertensive la persoanele cu sindrom metabolic, la care ar trebui evitate beta blocantele i diureticele tiazidice, datorit potenialului efect de cretere a glicemiei [3]. De obicei este necesar o combinaie de mai multe hipotensoare pentru controlul satisfctor al presiunii arteriale [29]. Acest abordare terapeutic reduce cu 30% riscul pentru accidente vasculare cerebrale i cu 20% riscul de boal coronarian [30]. 47.5.4. Educaia terapeutic Educaia terapeutic va cuprinde noiuni specifice pentru fiecare 646
factor de risc i se va desfura permanent, prin abordarea la fiecare ntlnire cu medicul a unei teme noi sau reluarea unora discutate anterior. Rolul educaiei terapeutice este esenial pentru ca pacientul s contientizeze importana i impactul factorilor de risc cardiovascular asupra strii de sntate, dar i pentru creterea aderenei la tratament. n acest context, un impact extrem de favorabil l are cuantificarea riscului cardiovascular prin diferite metode, mpreun cu pacientul, precum i ncurajarea pacientului de a simula cu ajutorul diagramelor sau softurilor de calcul al riscului, diferite situaii prin modificarea valorilor factorilor de risc specifici. Detalii referitoare la metodele educaiei terapeutice sunt descrise n capitolul 6. 47.5.5. Monitorizarea multifactorial curent Monitorizarea factorilor de rosc cardiovascular se refer la dou aspecte: o Automonitorizarea care trebuie efectuat n scopul atingerii obiectivelor glicemice, tensionale i ponderale. o Monitorizarea convenional care se va efectua periodic pentru toi factorii de risc, cu excepia controlului plachetar care pn n acest moment nu poate fi monitorizat n practica curent. 47.5.6. Evaluarea riscului cardiovascular global Aceast component a metodelor TEME implic evaluarea tuturor componentelor riscului cardiovascular la intervale de 3-6 luni. 47.6. OPTIMIZAREA FACTORILOR PSIHOSOCIALI Evidene tiinifice numeroase atest faptul c factorii psihosociali contribuie independent la exprimarea riscului cardiovascular/cardiometabolic i la apariia sindromului metabolic, chiar dup ajustarea pentru factorii de risc convenionali [31-34]. n plus fa de aciunea direct de cretere a riscului de apariie a evenimentelor coronariene, factorii psihosociali contribuie i indirect la augmetarea riscului cardiovascular, prin reducerea aderenei la metodele de optimizare a stilului de via i farmacoterapie. Statusul socio-economic precar, lipsa suportului social, accesibilitatea limitat la serviciile de sntate, stresul n familie i/sau la locul de munc sau depresia, reprezint factori care 647
determin att apariia bolilor cardiovasculare, ct i agravarea prognosticului acestei patologii. Din aceast cauz, n Ghidul Societii Europene de Cardiologie pentru Prevenia Bolilor Cardiovasculare, un capitol special este dedicat discutrii importanei i managementului factorilor psihosociali [3]. n mod similar agregrii factorilor de risc tradiionali, care n cazuri extrem de rare se gsesc izolat la o persoan, de cele mai multe ori fiind prezeni minim 2-3 factori de risc concomitent, i n cazul factorilor psihosociali exist o tendin de agregare la acelai individ. Astfel, persoanele cu venituri reduse, cu status socio-economic precar, prezint frecvent comportamente ostile, depresie, izolare social i un stil de via pro-risc cardiometabolic [3]. Asocierea acestor factori psihosociali negativi determin alterarea funcionalitii sistemului nervos autonom (creterea variabilitii frecvenei cardiace), a axului hipotalamo-hipofizar i a altor markeri neuro-endocrini implicai n apariia i agravarea inflamaiei sau a disfunciei endoteliale. n acest context, evaluarea psihologic a persoanelor cu risc cardiovascular crescut i interveniile comportamentale specifice aplicate la momentul oportun pot reduce semnificativ nivelul factorilor de risc psihosociali, determinnd consecutiv ameliorarea factorilor de risc tradiionali [3]. Detalii referitoare la managementul factorilor de risc psihosociali sunt discutate n capitolul 7. Cadrul 47.6. Cea de a treia component a triadei ngrijirii, respectiv optimizarea psihosocial i ambiental, este frecvent neglijat n practic, dei importana sa n apariia i agravarea bolilor cardiovasculare a fost cert demonstrat. Cauzele acestei marginalizri se explic probabil prin necesitatea interveniei psihologului clinician, specialist care, din pcate, n sistemul de sntate public din ara noastr, ajunge extrem de rar s fac parte din echipa de ngrijire a persoanelor cu risc cardiovascular crescut.
648
47.7. ASPECTE PROFILACTICE Exist n mod clasic trei categorii de aciuni de prevenie n domeniul riscului cardiovascular [3]: Prevenia populaional- caracterizat prin aciuni ce au ca obiectiv schimbarea distribuiei factorilor de risc prezeni ntr-o populaie, n scopul reducerii nivelului i al impactului acestora. Aceste aciuni nu necesit examinarea medical a persoanelor. Prevenia primar la persoanele cu risc crescut- vizeaz implemetarea msurilor de prevenie la persoane aparent sntoase, dar cu risc cardiovascular crescut. Prevenia secundar- care se aplic la persoane cu boal cardiovascular diagnosticat, n scopul prevenirii recurenelor evenimentelor acute i a mortalitii. Cele trei categorii de aciuni se refer de fapt la managementul riscului cardiovascular/cardiometabolic n diferite perioade de evoluie. Aceast clasificare este ns oarecum artificial, dac inem cont de faptul c riscul cardiovascular este continuu i c multe persoane asimptomatice, dar cu risc crescut, au evidene de ateroscleroz subclinic, astfel nct tipul de prevenie aplicat acestora se ncadreaz de fapt n prevenia secundar [3]. n anul 2010, American Heart Association a propus utilizarea n domeniul bolilor cardiovasculare a conceptului de prevenie primordial, definit prin strategiile de implemetare a msurilor de prevenie la nivel populaional, viznd n special promovarea stilului de via sntos i reducerea prevalenei factorilor de risc cardiovascular la nivel global [24]. Conceptul este similar cu cel al preveniei populaionale. Integrarea aciunii factorilor de risc n cadrul conceptului de continuum cardiovascular [35], impune desfurarea continu a diferitelor aciuni de prevenie n etape variate de exprimare a multiplilor factori de risc. De exemplu, este posibil ca la un moment dat al existenei sale, o persoan s beneficieze de msuri de prevenie populaional pentru abandonarea fumatului i de msuri de prevenie primar pentru profilaxia obezitii. Un studiu publicat de R. Khan, n august 2008, a demonstrat c aproximativ 78% dintre adulii americani ar trebui s beneficieze de minim o activitate de prevenie i c, dac pentru fiecare persoan s-ar preveni 649
factorii de risc la care actualmente este expus, s-ar obine o reducere cu 63% a prevalenei infarctului miocardic i cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale. Cele mai importante beneficii rezult din tratamentul cu aspirin, controlul tensional n cazul persoanelor cu diabet, controlul prediabetului, scderea n greutate la persoanele cu obezitate i reducerea LDL colesterolului la cei cu boal coronarian [36]. Singura aciune de prevenie cost-saving este abandonarea fumatului. Celelalte implic cheltuieli importante din partea sistemelor de sntate public, dar eficiena lor n ceea ce privete reducerea riscului cardiovascular este de necontestat, cu alte cuvinte sunt life-saving. Societatea European de Cardiologie propune o serie de msuri care ar putea facilita aplicarea aciunilor de prevenie n practica medical [3]: Existena unor ghiduri simple, concise i bazate pe dovezi tiinifice de cel mai nalt nivel. Durat suficient de lung a consultaiei, pentru a putea parcurge toate, sau ct mai multe, din etapele abordrii practice a riscului cardiovascular. Din pcate acest aspect este complet neglijat n Romnia, unde durata maxim permis prin lege pentru o consultaie n ambulatoriile de specialitate n contract cu Casa Naional de Asigurri de Sntate este de doar 15 minute. Suportul factorilor de decizie politici i a instituiilor guvernamentale pentru alocarea de resurse materiale i umane n scopul desfurrii aciunilor de prevenie primordial i primar. Implementarea unor strategii de educaie sanitar la nivel populaional, n scopul creterii aderenei pacienilor la metodele managementului clinic. Acelai forum tiinific recomand n mod specific utilizarea anumitor ageni farmacologici cu rol cardioprotector, pe lng tratamentul prescris pentru controlul hipertensiunii arteriale, al diabetului i/sau al dislipidemiei [3]: Aspirina va fi utilizat la toate persoanele cu boal cardiovascular diagnosticat, dar i la cele cu valori ale riscului cardiovascular evaluat prin diagramele SCORE 10%, dup controlul tensiunii arteriale. Beta-blocantele se vor administra post-infarct miocardic acut, dar i la cei cu insuficien cardiac, n situaia din urm fiind necesar 650
titrarea atent a dozelor. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei se vor administra preferenial n cazul persoanelor cu disfuncie ventricular stng i al celor cu diabet zaharat asociat cu hipertensiune sau nefropatie. Anticoagulantele vor fi utilizate la pacienii cu risc crescut de accidente tromboembolice, n special la cei cu fibrilaie atrial. 47.8. CONTROLUL RISCULUI CARDIOVASCULAR N VIAA REAL 47.8.1. Evidene din viaa real Mai multe studii i-au propus s evalueze modul n care recomandrile din ghidurile de prevenie cardiovascular sunt implementate n practica clinic.
Tabelul 47.16. Prevalena i controlul factorilor de risc cardiovascular la persoanele cu risc crescut: rezultatele studiului EUROASPIRE III (modificat dup [40])
Factorii de risc cardiovascular i prevalena lor Fumat IMC30 kg/m2 Tensiunea arterial 140/90 mmHg sau 130/80 mmHg n cazul persoanelor cu diabet zaharat Colesterol total 190 mg/dl sau 175 n cazul persoanelor cu diabet zaharat Diabet zaharat Utilizarea farmacoterapiei pentru controlul factorilor de risc Medicaie hipotensoare la pacienii cu hipertensiune arterial: o Beta-blocante o IECA/sartani o Blocante ale canalelor de calciu o Diuretice Statine la pacienii cu hipercolesterolemie Aspirin sau alte antiplachetare Atingerea obiectivelor tensionale la pacienii tratai cu medicaie hipotensoare Atingerea obiectivelor pentru colesterolul total la cei tratai cu medicaie antihiperlipidemiant Atingerea obiectivelor controlului glicemic la persoanele cu diabet 34.1% 60.8% 26.3% 36.9% 47.0% 22.0% 26.3% 30.6% 39.9% 16.9% 43.5% 70.8% 26.3% 30.2%
Atingerea obiectivelor controlului factorilor de risc cardiovascular
651
Studiile EUROASPIRE, desfurate sub patronajul Societii Europene de Cardiologie au evaluat prevalena i tratamentul factorilor de risc cardiovascular, la pacienii cu boal coronarian din mai multe ri europene. EUROASPIRE I [36] s-a desfurat ntre anii 1995-1996, EUROASPIRE II [37] ntre anii 1999-2001, iar EUROSPIRE III ntre 2006-2007 [38]. Chiar dac procentul persoanelor care prezentau diferii factori de risc s-a redus n EUROASPIRE II, comparativ cu I, i n EUROASPIRE III, comparativ cu II, rezultatele sunt dezamgitoare i ngrijortoare totodat [39]. Redm n tabelul 47.16 principalele date referitoare la controlul factorilor de risc cardiovascular la persoanele cu risc crescut, provenite din studiul EUROASPIRE III [40]. Aceste rezultate ale studiului EUROASPIRE III, care reflect clar discrepana uria dintre recomandrile ghidurilor i aplicarea acestor recomandri n practica medical, reitereaz necesitatea implicrii mult mai profunde a tuturor factorilor decizionali, a medicilor de familie, a medicilor specialiti i a asistentelor medicale n aciunile de prevenie a bolilor cardiovasculare. Date concrete referitoare la prevalena i controlul factorilor de risc n Romnia nu exist pn n acest moment, ns innd cont de faptul c i ara noastr a participat la studiul mai sus menionat, probabil c rezultatele acestuia pot fi extrapolate i pentru populaia romneasc. 47.8.2. Barierele implementrii ghidurilor de prevenie cardiovascular Principalele bariere ale implementrii ghidurilor de prevenie cardiovascular n practic sunt [3, 41]: Contextul organizaional: o Bariere financiare (resurse limitate pentru organizarea aciunilor de depistare a factorilor de risc, pentru compensarea medicaiei necesare controlului multifactorial) o Organizarea deficitar a asistenei medicale (de exemplu, timpul redus acordat consultaiei) o Relaia medic-pacient (ateptrile pacientului, percepia medicului, deficite de comunicare). Contextul social: o Atitudinea liderilor de opinie referitoare la ghiduri o Cunotinele insuficiente ale medicului o Neimplicarea companiilor farmaceutice. 652
Contextul profesional: o Competena medicului n evaluarea i managementul riscului cardiovascular o Efectuarea unor investigaii inutile (i, adesea, neefectuarea unor gesturi sau investigaii simple i puin costisitoare, dar cu mare valoare n evaluarea riscului) o Incapacitatea de a aplica n practic recomandrile ghidurilor. Referine:
1. Dahlof B. Cardiovascular disease factors: epidemiology and risk assessment. Am J Cardiol 2010;105(suppl):3A-9A. 2. Hncu N. Particularitile managementului clinic n diabetul zaharat. In: N Hncu, editor. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj Napoca: Editura Echinox; 2002. p. 20-37. 3. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. 4. Nita C, N Hancu. Riscul cardiovascular n diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. 5. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. 6. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes2010. Diabetes Care 2010;33(suppl 1):S11-S61. 7. Genest J, McPherson R, Frohlich J et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79. 8. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 9. Hancu N, Cerghizan A. Global approach to cardiovascular risk in type 2 diabetic persons. In: Hancu N, editor. Cardiovascular risk in type 2 diabetes: Springer Verlag; 2003. p. 240-76. 10. Emberson J, Whincup P, Morris R et al. Evaluating the impact of population and high-risk strategies for the primary prevention of cardiovascular disease. Eur Heart J 2004;25:484-91. 11. Clarke R, Emberson J, Fletcher A et al. Life expectancy in relation to cardiovascular risk factors: 38 year follow-up of 19,000 men in the Whitehall study. British Medical Journal 2009;339:b3513.
653
12. Nakamura K, Barzi F, Lam TH et al; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Cigarette smoking, systolic blood pressure, and cardiovascular diseases in the Asia-Pacific region. Stroke 2008;39:1694-702. 13. Nita C. Controlul factorilor de risc cardiovascular: stilul de via, obezitatea, dislipidemia, hipertensiunea arterial. In: Mota M, editor. Ghidul Educatorului pentru educatia terapeutica a pacientului cu diabet. Bucuresti: Ilex; 2010. 14. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007;297:611-19. 15. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation 2008;118:2243-51. 16. Gaziano AT, Young CR, Fitzmaurice G, et al. Laboratory-based versus non-laboratorybased method for assessment of cardiovascular disease risk: the NHANES I Follow-up Study cohort. Lancet 2008;371:923-31. 17. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. European Guidelines On Cardiovascular Prevention. Eur J Of Cardiovasc Prev And Rehab 2003;10:S1-S78. 18. Berger JS, Jordan CO, Lloyd-Jones D, Blumenthal RS. Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients. J Am Coll Cardiol 2010;55:1169-77. 19. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 20. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al; National Heart Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart, Association. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 21. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al, on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001;101:6719. 22. Stern M, Williams K, Eddy D, Kahn R. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes model and comparison with other predicting models. Diabetes Care 2008;31:1670-1. 23. Lloyd-Jones DM. Cardiovascular risk prediction: basic concepts, current status, and future directions. Circulation 2010;121:1768-777. 24. Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D et al; American Heart Association Strategic Planning Task Force and Statistics Committee. Defining and setting national goals for
654
cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Associations strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation 2010;121:586-613. 25. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension , The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-536. 26. Volpe M, Tocci G. Managing hypertension in cardiology practice according to risk profile. Int J Clin Pract 2008;62:1403-12. 27. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72. 28. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary:. Eur Heart J 2007;28:88-136. 29. (EASD) The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 2007;28:88 - 136. 30. Grundy SM. Drug therapy for the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 2006;5:295-309. 31. Bove M, Carnevali L, Cicero AF et al. Psychosocial factors and metabolic parameters: Is there any association in elderly people? The Massa Lombarda Project. Aging Ment Health 2010;9:1-6. 32. Denollet J, Gidron Y, Vrints CJ, Conraads VM. Anger, suppressed anger, and risk of adverse events in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2010;105:1555-60. 33. White KS. Assessment and treatment of psychological causes of chest pain. Med Clin North Am 2010;94:291-318. 34. Nugteren LB, Sandau KE. Critical review of health-related quality of life studies of patients with aortic stenosis. J Cardiovasc Nurs 2010;25:25-39. 35. Dzau VJ, Antman EM, Black HR et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation 2006;114:2850-70. 36. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology
655
survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. Eur Heart J 1997;18:1569-82. 37. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J 2001;22:554-72. 38. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al for the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from twenty two European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:121-37. 39. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries Lancet 2009;373:929-40 40. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al; the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III. Management of cardiovascular risk factors in asymptomatic high-risk patients in general practice: cross-sectional survey in 12 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010, 23 June;[Epub ahead of print]. 41. Hakkennes S, Dodd K. Guideline implementation in allied health professions: a systematic review of the literature. Qual Saf Health Care 2008;17:296-300.
656
PARTEA A APTEA NUTRIIA, BOLILE METABOLICE I CANCERUL

ntre factorii nutriionali, obezitate, diabet zaharat i cancer exist o legtur strns i cu semnificative consecine clinice. Unele date referitoare la aceast legtur sunt clasice, dar majoritatea sunt din ultimii ani. De interes deosebit este posibilitatea prevenirii i ameliorrii prognosticului cancerelor prin onconutriie.
Cuprins
48. Nutriia i cancerul 49. Obezitatea, sindromul metabolic i cancerul 50. Diabetul zaharat i cancerul 51. Aspecte profilactice i terapeutice
657
Nutriia i cancerul
Carcinogeneza i nutriia
48.NUTRIIA I CANCERUL
Prezentare / introducere Alimentaia i nutriia modific riscul pentru cancer sau evoluia acestuia la diferite niveluri. Aceasta nseamn c unele alimente i buturi, constitueni alimentari i metodele de producie alimentar, procesare, prezervare i pregtire (gastrotehnia) influeneaz dezvoltarea unor cancere. Mai recent s-au acumulat evidene referitoare la influena activitii fizice i a compoziiei corpului asupra riscului unor cancere, sugernd c biogenetica este un alt factor determinant al riscului de cancer i al evoluiei tumorilor [1].
Cuprins
48.1. Carcinogeneza i nutriia 48.2. Factorii nutriionali n diferite forme de cancer
48.1. CARCINOGENEZA I NUTRIIA

Nicolae Hncu, Adriana Rusu Cancerul este un grup de mai mult de 100 de boli cronice, cu determinism multifactorial stadializat n care sunt prezente celule tumorale. Acestea au urmtoarele caracteristici principale [1-4] (fig. 48.1.): Creterea necontrolat datorit semnalelor de cretere autonome Lips de rspuns la semnalele anticretere Potenial replicativ nelimitat Lipsa apoptozei Angiogeneza Invazia altor esuturi prin metastazare
658
Figura 48.1. Caracteristicile celulei canceroase (reprodus dup [1])
Semnale de cretere autonome Invazie i metastazare Celula canceroas
Lips de rspuns la semnalele anticretere Absena apoptozei
Angiogeneza susinut
Replicare nelimitat
O excelent descriere a carcinogenezei i a rolului factorilor nutriionali o gsim n raportul World Cancer Research Fund (WCRF) [1] din care redm aspectele eseniale: Majoritatea cancerelor nu sunt motenite. ns, cancerul este o boal a expresiei genice modificate cu originea n modificrile ADN-ului, puttorul informaiei genetice. Pentru ca o celul s devin canceroas trebuie s dobndeasc anumite caracteristici fenotipice care rezult din alterarea genotipului. Majoritatea cancerelor devin identificabile clinic la ani sau decenii de la alterarea structurii ADN [1]. Dezvoltarea cancerului sau carcinogeneza necesit o serie de modificri celulare. O singur gen nu determin apariia cancerului. Este vorba de o succesiune de modificri determinate de acumularea de erori la nivelul genelor ce controleaz procesele celulare. O mutaie genetic poate permite achiziionarea unei singure caracteristici de ctre o linie celular (ex. creterea supravieuirii), iar descendenii acestei linii celulare pot la rndul lor s achiziioneze mutaii genetice adiionale. Prin urmare, cancerul se dezvolt doar n cazul unor mutaii ce afectez gene multiple i care confer avantaje de cretere i supravieuire fa de celulele vecine normale [1]. Capacitatea celular de reparare sau de prevenie a cancerului este dependent de micromediul extracelular, inclusiv de energia
659
disponibil i de prezena macro- i micronutrienilor. Tumorile nu sunt simple mase de celule canceroase. n realitate ele reprezint o colecie heterogen de celule canceroase i celule stromale care comunic ntre ele n interiorul tumorii. Microclimatul tumoral cuprinde numeroase tipuri de celule, inclusiv infiltrat imun, cum ar fi limfocite, macrofage, celule endoteliale, celule nervoase i fibroblati. Toate aceste celule pot produce factori de cretere, mediatori ai inflamaiei i citokine care susin transformarea malign i creterea tumoral, i reduc rspunsul gazdei. Mai mult, factorii produi de celulele tumorale moduleaz activitatea i comportamentul celulelor stromei tumorale[1]. Metabolismul celular normal este controlat de proteine, fiecare protein fiind produsul unei singure gene din ADN-ul nuclear. Dei fiecare celul din organism conine gene identice, celule din organe diferite au structuri i funcii diferite datorit unui proces de reglare care determin expresia anumitor gene (cu alte cuvinte determin care gene sunt active i care sunt inactive). Aceast exprimare genic diferit variaz nu numai de la un esut la altul, dar i pe parcursul vieii unei persoane. Expresia genic este reglat att de regiunile promotor, ct i de factorii epigenetici - care altereaz expresia genic fr a modifica secvena de nucleotide. Acest proces este influenat de disponibilitatea nutrienilor n mediul nconjurtor (figura 48.2.) [1].
Figura 48.2. Intervenia nutriiei, obezitii i a activitii fizice n carcinogenez (dup [1] cu permisiune)
Nutriia Obezitatea Activitatea fizic Expresia genic
Nutrigenetic
ADN
ARN
proteine
metabolii
Genomic Epigenomic
Transcript omic Proteomic
Metabolomic
Nutrigenomic
660
nelegerea legturilor dintre diet i cancer este complex deoarece mii de componente ale dietei sunt consumate zilnic. Determinarea aportului unor constitueni este dificil datorit variaiilor cantitative din anumite alimente. Constituenii dietei modific o multitudine de procese att n celulele normale, ct i n cele canceroase [1]. Rspunsul este cu att mai complicat cu ct un singur constituent alimentar bioactiv poate influena etape multiple din carciogenez. De asemenea, celulele normale i cele canceroase rspund diferit la constituenii alimentari bioactivi n termeni de doz (cantitate) i durata expunerii necesar producerii acestor efecte. Pentru nelegerea contribuiei nutriiei la carcinogenez trebuie descifrat procesul biologic din spatele carcinogenezei. Exist evidene extinse referitoare la implicarea factorilor nutriionali n anumite procese carcinogenetice (figura 48.3.)[1].
Figura 48.3. Principalele mecanisme prin care nutriia, obezitatea i activitatea fizic intervin n procesul canceros (reprodus din [1] cu permisiune)
Repararea ADN Ciclul celular Proliferarea celular
Apoptoz celular
Nutriia Obezitatea Activitatea fizic
Reglarea hormonal
Inflamaie Imunitate
Difereniere celular
Nutrigenomica este o tiin nou cu implicaii profunde n terapia i prevenia cancerului. Ea ncearc s clarifice impactul nutriiei asupra stabilitii genomului uman i influena genotipului asupra rspunsului la diet. Nutrigenomica studiaz influena nutriiei asupra variabilitii fenotipice individuale bazndu-se pe diversitatea 661
genomic. De asemenea, studiaz polimorfismul mononucleotidic, precum i amplificarea i deleia n interiorul secvenelor ADN ca rspuns la alimente i constituenii lor. Epigenomica nutriional este un alt determinant al exprimrii genelor. Include modificri noncodante ale genelor (cum ar fi metilare, modificri ale homeostaziei histonelor, micro-ARN i stabilitatea ADN-ului) ca rspuns la nutriie. Transcriptomica nutriional este studiul expresiei genice la nivelul ARN-ului i poate identifica la nivelul promoterilor genici elementele care pot fi modulate prin diet. Proteomica studiaz proteinele care pot fi exprimate pe suprafaa celular i care pot fi influenate prin nutriie. Metabolomica studiaz metabolismul celular i reglarea metabolismului celular i tisular. Acestea pot fi la rndul lor influenate prin nutriie i activitate fizic [1]. Ciclul celular (figura 48.4.) este influenat de factorii nutriionali n diferitele lui faze: 1. de repaus (G0) 2. pregtirea pentru replicare (faza G1) 3. sinteza ADN-ului (faza S) 4. pregtirea pentru diviziune (faza G 2) 5. mitoza (faza M) Integritatea secvenial, structural i funcional a ADN-ului este esenial pentru un ciclu celular normal. Modificrile n ciclul celular care pot induce carcinogenez se produc astfel [1]: perturbarea transmiterii semnalelor celulare modificarea expresiei genelor modificarea epigenetic efecte asupra diferenierii celulare lezarea i repararea ADN
662
Figura 48.4. Ciclul celular i influenarea lui de ctre factorii nutriionali (reprodus dup [1] cu permisiune)
Factorii de cretere/ hormonii determin trecerea G0G1 Macro/micro
G0
Folatul necesar replicarii ADN Faza S
nutrientii necesari pt. biosinteza componentelor celulare
G0
G1
Retinoizi pot opri ciclul n G1
G2
Faza M
M checkpoint se verific dac fiecare celul fiic a primit ADN-ul corect
Replicarea ADN
Compuii fenolici pot inhiba trecerea G0?G1
G1 checkpoint oprete ciclul celular dac ADN ul este lezat. Se produce fie repararea ADN, fie apoptoza.
G2 checkpoint oprete ciclul celular dac ADN-ul este lezat sau nu este replicat. Se produce fie repararea ADN, fie apoptoza
Apoptoza: Curcumin
G0
Repararea ADN: Retinoizi/vit. A
Un rol deosebit n carcinogenez l are metabolismul carcinogenelor (substane care pot induce apariia tumorilor maligne [1]) care poate fi modificat prin numeroi factori nutriionali cum ar fi: seleniu, produii alil sulfurai din usturoi, sulforafanul i izoflavonoidele etc [1]. Metabolismul carcinogenelor se face prin 2 sisteme enzimatice, rezultnd metaboliii intermediari reactivi care pot modifica ADN-ul. Unii factori nutriionali care intervin n aceste procese n sens pozitiv sau negativ sunt redai n figura 48.5. 663
Un numr de factori sunt identificai n prezent drept cauze ale cancerului (Tabel 48.1). Factorii nutriionali pot influena att factorii endogeni ct i cei exogeni n sens pro sau anticarcinogenic.
Figura 48.5. Metabolismul carcinogenelor i interrelaia cu factorii nutriionali (modificat dup [2])
Enzime de faz II (de conjugare) Glutation S-transferaza N-acetiltransferaza Epoxid hidrolaze
Toxine
Enzime de faz I (de activare) Citocrom P450s
Antioxidani
Metabolii intermediari
Alterarea structurii ADN
Interaciunea cu diverse structuri celulare
Metabolii hidrosolubili
Cancer Alte boli
Excreie (urin/bil)
Tabel 48.1. Cauzele cancerului (dup [1])
Factori endogeni Mutaii genetice motenite Stresul oxidativ Inflamaia i modularea sistemului imun Hormonii estrogeni Factorii exogeni Fumatul Agenii infecioi Radiaiile Substanele chimice industriale Medicamentele Carcinogenii alimentari
n contextul datelor prezentate relaia ntre nutriie i cancer se interpreteaz conform figurii 48.6. 664
Figura 48.6. Efectele pro-cancer sau anti-cancer ale nutriiei, activitii fizice i obezitii (reproducere dup [1] cu permisiune)
Efecte pro-cancer
Timp Mutaii ale liniilor germinative Disponibilitatea nutrienilor Creterea fetal Stresul matern (infecii, boli) Hipoproteinemia matern Obezitatea Obezitatea central nlimea la vrsta adult Sindromul metabolic n-6 PUFA IGF Insulin Leptin Estrogen Obezitate
Efecte anti-cancer Celula normal
Expunere fetal
Compoziia corpului
Restricie energetic Compui organusulfurici Restricie energetic Flavonoizi Retinoizi Zinc Curcumin Licopen VitaminaA, E, C Compui organosulfurici Seleniu Indole-3carbinol n-3 PUFA Restricie energetic Enzime de faz II
Proliferare celular
Specii reactive ale oxigenului Aflatoxine Compuii N-nitrozo Amine heterociclice Deficit de folat Malnutriie
Bifenili policlorinai Inflamaie Enzime de faz I
Carginogene, ali factori de mediu
Flavonoizi Izotiocianai Seleniu Indol-3carbinol n-3-PUFA Seleniu Folat Vitamina A Coenzima Q10 Genisteina Retinoizi Polifenoli Vaniloizi Indol-3-carbinol n-3-PUFA Folat
Reparare ADN euat
ADN lezat
Reparare ADN
Euarea apoptozei
Apoptoz
IGF
Difereniere
Epigenetic
Celul cu ADN lezat i mutaii Potenial cancerigen
Precizm urmtoarele: Factorii nutriionali, nutrieni sau substane bioactive, acioneaz fie n sens pro-cancer, fie anti-cancer. Corelaia pozitiv sau negativ se desfoar n toate etapele carcinogenezei, factorii nutriionali avnd rol de: iniiatori (ex. 665
nitrii, nitrai, nitrozamine), promotori (ex. alcoolul, carnea roie) sau inhibitori (ex. fibrele vegetale, seleniul). Este puin probabil ca un nutrient cu un singur compus bioactiv s fie capabil de a induce oncogeneza; asocierea factorilor nutriionali, interaciunea diet-gene este modus operandi cel mai plauzibil [1-4]. O alt interaciune operant ar fi diet epigenetic [1]. Astfel se recunoate dereglarea epigenetic din cancer caracterizat prin hipometilare genomic, hipermetilarea genelor tumorale supresoare i modificarea codului histonelor [1]. Factorii nutriionali bioactivi sunt considerai reglatori importani (key regulators) n epigenetic, opernd din perioada intrauterin, facilitnd apariia sindromului metabolic n perioada adult. Asocierea acestuia cu riscul pentru cancer este cunoscut. Interaciunea diet gene trebuie privit n dublu sens: 1) genele afecteaz aciunea compuilor nutriionali bioactivi i 2) compuii bioactivi influeneaz genele Exist mai mult de 3000 de compui nutriionali bioactivi; fiecare are mai multe aciuni, interacionnd cu ali componeni i cu mai multe gene, iar genele interacioneaz ntre ele. Din acest motiv este foarte greu s identificm aciunea i efectul specific n carcinogenez al unui singur compus [1].
n ultimii ani se acord tot mai mult atenie relaiei cancer-inflamaie [5, 6]. Astfel, prin prisma datelor moderene, se reia ipoteza lui Virchow asupra rolului microinflamaiei n producerea cancerului, aterosclerozei, artritei reumatoide, sclerozei multiple, etc [5]. Redm n figura 48.7. modalitile de inducere a inflamaiei cronice subclinice i consecinele ei asupra cancerului. Se remarc rolul nutriiei i a altor componente a stilului de via.
666
Figura 48.7. Activarea cilor inflamaiei i consecinele ei (modificat dup [5, 6])
Fumat Alcool Dieta NF-kB TNF, IL-1, IL-6, iNOS MMP, COX2, ICAM chemokine Bacterii Ali factori de mediu Virusuri
Inflamaie
Fructe Exerciiu fizic
Cereale Legume
Sn Prostat Piele
Cancer
Colon Plmni Leucemie
Mielom multiplu
NF-kB- Factor nuclear kappa al celulelor B; TNF- factorul de necroz tumora-l; IL-1 interleukina-1; IL-6 interleukina-6; iNOS- sintetanza oxidului nitric; MMP- metaloproteinaza matriceal; COX2 ciclooxigenaza 2; ICAM molecule de adeziune intercelular
Vom reda n continuare concluziile relaiei alimente buturi cancer aa cum sunt oficial prezentate de World Cancer Research Found [1].
Tabel 48.2. Relaia alimente buturi cancer (modificat dup [1])
Tipul Scad riscul alimentelor/ Expunere Localizarea nivelul cancerului evidenelor Cereale, rdcinoase Convingtoare Fibre Colorectal Probalil alimentare Esofag Dovezi limitate Fibre alimentare
Cresc riscul Expunere Localizarea cancerului Aflatoxine1 Ficat
667
Fructe, legume, nuci, semine, condimente Convingtoare Leguminoase Faringe, laringe, Probalil fr amidon2 esofag Ceap2 Stomac Usturoi2 Colorectal Fructe2 Faringe, laringe, esofag, stomac, plmni Alimente ce Pancreas conin folat3 Alimente Faringe, laringe, ce conin plmni carotenoizi3 Alimente Esofag ce conin -caroten3 Alimente Prostat ce conin licopen3 Alimente Esofag ce conin vitamina C3 Alimente Prostat ce conin seleniu3 Dovezi limitate Leguminoase Nazofaringe, fr amidon2 plmni, colorectal, ovar, endometru Morcovi2 Cervix Fructe2 Nazofaringe, pancreas, ficat, colorectal Legume4 Stomac, prostat Alimente ce Esofag, conin folat3 colorectal Alimente Esofag, prostat ce conin vitamina E3 Alimente Plmni, stomac, ce conin colorectal seleniu3
Chilli
Stomac
668
Carne, pete, ou Convingtoare
Carnea roie5 Carnea procesat6 Pete Alimente ce conin vitamina D3 Colorectal Colorectal Carnea roie5
Colorectal Colorectal
Probalil Dovezi limitate
Esofag, pancreas, plmni, endometru Esofag, stomac, prostat, plmni Colorectal Stomac Stomac
Carnea procesat6 Alimente ce conin fier3 Carne afumat Carne fript sau preparat la grtar
Lapte i produse din lapte Convingtoare Probalil Dovezi limitate Lapte7 Lapte7 Colorectal Vezic urinar Diete bogate n calciu8 Lapte i produse din lapte8 Brnza Prostat Prostat Colorectal
Grsimi, uleiuri Convingtoare Probalil Dovezi limitate
Lipidele totale Alimentele ce conin grsimi animale3 Untul
Plmni, sn (postmenopauz) Colorectal
Plmni
669
Sarea i alimentele ce conin sare Alimentele Dovezi limitate ce conin zaharuri9 Apa, sucurile din fructe, alte buturi non-alcoolice, buturi calde Arsenicul Convingtoare din apa potabil Arsenicul Probalil din apa potabil Mat10 Arsenicul Dovezi limitate din apa potabil Mat10 Buturi fierbini Buturile alcoolice
Sare, zaharuri Convingtoare Probalil
Stomac Colorectal
Plmni Piele Esofag Rinichi, vezic urinar Cavitatea bucal, faringe, laringe Esofag Cavitate bucal, faringe, laringe, esofag, Colorectal(brbai), sn (pre- i postmenopauz) Ficat, colorectal (femei) Plmni
Buturi alcoolice Convingtoare
Probalil
Buturile alcoolice Dovezi limitate Ali constitueni ai dietei i suplimentele alimentare Suplimentele Convingtoare ce conin -caroten11 Calciu12 Colorectal Probalil Seleniu13 Prostat Piele Suplimentele Dovezi limitate Retinol14 AlfaProstat cu retinol14 tocoferol12 Seleniu13 Plmni, Suplimentele colorectal cu seleniu13
Plmni Piele
670
1 aflatoxinele pot fi prezente n cereale, legume, nuci, semine, precum i n unele fructe 2 nu sunt incluse legumele i fructele conservate prin srare sau murate 3 att alimentele care conin aceste substane n mod natural, ct i cele care au un adaos din aceste substane 4 inclusiv soia i produsele din soia 5 include carnea de porc, vit, miel, capr (animale domestice) 6 include carnea conservat prin afumare, srare, sau cu adaos de conservani chimici 7 se refer la laptele de vac 8 efect evident doar n cazul unui aport crescut de calciu ( 1500 mg/zi) 9 includ dulciurile rafinate, mierea, de albine, precum i zaharurile coninute n sucurile de fructe i siropuri. Nu sunt incluse zaharurile prezente n mod natural n fructe i nici lactoza provenit din alimentele de origine animal. 10 o varietate de ceai care se bea firbinte printr-un pai de metal n anumite zone din America de Sud; se consider c riscul de cancer este datorat modificrilor epiteliale induse de temperaturile ridicate i nu de plantele utilizate la prepararea lui. 11 evidenele provin din studii n care s-au utilizat doze mari (20 mg/zi) 12 - evidenele provin din studii n care s-au utilizat 200 g/zi 13 - evidenele provin din studii n care s-au utilizat 200 g/zi (n doze mai mari seleniul este toxic) 14 - evidenele provin din studii n care s-au utilizat 25000 uniti internaionale/zi
Dei se pn de curnd se bnuia c tipul alimentaiei (natura, cantitatea, proporia ntre diferii constitueni alimentari i frecvena cu care acetia sunt consumai) influeneaz riscul de cancer, World Cancer Research Found afirm n raportul publicat n 2007 c n acest moment exist dovezi insuficente n ceea ce privete relaia ntre tipul alimentaiei i riscul de cance [1]. Probabil aceast afirmaie se datoreaz faptului c tipurile de alimentaie sunt dificil de caracterizat i sunt rareori subiectul investigaiilor epidemiologice, care prin natura lor se adreseaz n principal unor alimente specifice sau anumitor componente ale dietei [1].
671
Factori nutriionali n diferite forme de cancer
48.2. FACTORI NUTRIIONALI N DIFERITE FORME DE CANCER

Lorant Szentagotai 48.2.1. NUTRIIA I CANCERUL DE COLON Anual sunt diagnosticate pe glob peste 940 de mii de cazuri de cancer colorectal. S-a estimat c n anul 2006, numai n UE, au fost descoperite 307 432 cazuri noi de cancer de colon. n fiecare an acest tip de cancer determin aproximativ 522 900 decese n ntreaga lume, 60% din aceste decese survenind n rile dezvoltate [7]. Din pcate cancerul colorectal devine tot mai frecvent n rndul populaiei tinere, dup cum reiese dintr-o analiz a American Cancer Society. n perioada 1992-2005 rata incidenei cancerului de colon a crescut anual la persoane tinere cu 1,5% la brbai i 1,6% la femei. Prevalena mare a obezitii i consumul de alimente tip fast food constituie principala cauz a creteri incidenei cancerului de colon. [8]. Cancerul de colon apare mai frecvent la populaiile cu un standard de via mai ridicat, care locuiesc n zonele urbane, existnd o corelaie direct ntre mortalitatea prin cancer de colon i consumul mediu de calorii, proteine din carne i grsimi alimentare sau uleiuri vegetale, pe cap de locuitor. Variaiile geografice ale incidenei, nu par a fi datorate diferenelor genetice, ci mai degrab stilului de via, dat fiind faptul c populaiile care migreaz tind s adopte rata de inciden a cancerului de colon existent n ara de reziden [9]. Predispoziia genetic explic aproximativ 15% din toate cazurile de cancer, restul fiind determinate de mutaiile datorate diferiilor factori de risc [7]. Studiile migraionale sugereaz astfel importana westernizrii ca fiind principalul factor de risc pentru cancerul de colon. Ipoteza implicrii dietei n determinarea cancerului de colon este susinut i de incidena diferit a acestui tip de cancer n diverse regiuni ale globului. Astfel, incidena cancerului de colon n SUA este de 26,5 la 100 de mii de locuitori, n timp ce n China este de 12,2 la 100 de mii de locuitori. Parial, aceast diferen poate fi explicat prin consumul diferit de carne i grsimi saturate n cele dou populaii: 124 g de carne pe zi i 12 g grsimi saturate pe zi n SUA, comparativ cu 45 g de carne i 3 g grsimi saturate pe zi n China [10]. 672
n tabelul 48.1. sunt prezentai principalii factori de risc pentru cancerul colorectal.
Tabel 48.2.1.Factori de risc pentru cancerul colorectal (dup [1,11])
Cresc riscul ALIMENTE - - Carnea roie Carnea prelucrat termic - - - - - - - - -
Scad riscul Vegetalele Fructele Leguminoase Fibre vegetale Calciul, vitamina D2 Folaii Vitamina B6 Acizii grai omega 3 Restricia caloric
COMPONENI ALIMENTARI - - Grsimile Fierul
FACTORI ASOCIAI DIETEI - - - - - Obezitatea Insulinorezistena Metilarea ADN-lui Acizii biliari Alcoolul
ALI FACTORI - Activitatea fizic
Acizii biliari Consumul crescut de grsimi alimentare, stimuleaz secreia hepatic acizi biliari, ducnd n final la creterea concentraiei acizilor biliari secundari (acid deoxicolic i litolitic) n lumenul intestinal. Acizii biliari secundari induc proliferarea celular i inhib apoptoza, fiind factori promotori n carcinogenez. La populaiile cu risc crescut de cancer de colon exist o excreie crescut a acizilor biliari secundari [2]. Grsimile alimentare Incidena cancerului de colon este strns corelat cu consumul per capita a grsimilor alimentare [12]. Exist cel puin 4 mecanisme prin care grsimile alimentare induc cancerul de colon [1]: A) influenarea compoziiei florei microbiene intestinale care este 673
implicat n apariia procesului neoplazic; B) stimularea apariiei acizilor biliari secundari; C) alterarea duratei de via a membranelor celulare fosfolipidice i a sintezei de prostagladine; D) reducerea radicalilor liberi care altereaz la rndul lor ADN-ul celular Aceste constatri sunt valabile nu numai pentru acizii grai saturai ci i pentru uleiurile n care predomin acizii grai polinesaturai (PUFA) (uleiul de florarea soarelui, uleiul de germene de prorumb, soia) [13]. Acizii grai mononesaturai Omega 3 (MUFA) au efecte de inhibare a carcinogenezei [14, 15]. Uleiul de msline, bogat n acid oleic i cu un coninut crescut de fenoli antioxidani, are un potenial nalt de inhibare a carcinogenezei [14], fapt ce explic reducerea cu 25% a riscului de cancer colorectal la cei care adopt dieta mediteranean [1]. Carnea roie i carnea procesat Regimul alimentar bogat n carne roie (vit, porc, miel, crnai i hamburgeri) crete riscul de cancer colorectal. n 2007, World Cancer Research Fund i American Institute For Cancer Research, analiznd 16 studii de cohort i 71 de studii caz control, a stabilit o relaie cauzal ntre consumul de carne i riscul de cancer de colon [1]. Mai mult, s-a stabilit c riscul este direct proporional cu cantitatea de carne consumat, astfel pentru fiecare 50 grame de carne procesat, consumat zilnic, riscul crete cu 15 % [1]. Rolul crnii albe (pui, pete), n geneza cancerului de colon, este nc neclar. Cercetrile recente au demonstrat c i carnea alb, ar putea fi ncriminat n producerea cancerului de colon. De exemplu, n cazul brbailor, consumul de carne alb de minim 2 ori pe sptmn crete riscul de cancer de colon de 3.3 ori comparativ cu cei care nu consum carne [16, 17]. Carnea roie este ncriminat n apariia proceselor tumorale n special n poriunea distal a colonului (jonciune rectosigmoidian), n timp ce, carnea alb produce tumorile n partea proximal a colonului [18]. Asemenea crnii roii, i carnea procesat reprezint un factor de risc pentru cancerul colorectal [1]. Substanele incriminate sunt reprezentate de nitrai i nitrii pe care acest tip de carne i conine i care sunt bnuii a fi implicai n carcinogenez. De asemenea, prin prelucrarea termic a crnii roii i a crnii procesate sunt generate amine heterociclice i hidrocarburi policiclice aromatice (ex. benzopirenul), care produc alterarea ADN-ului [1]. 674
Fierul
Numeroase studii caz-control i de cohort au demonstrat implicarea fierului din alimente n determinarea creterii riscului de cancer [1]. O posibil explicaie este afectarea mucoasei colonice prin formarea de radicali liberi, scderea activitii sistemului imunitar, favorizarea multiplicrii celulare [1]. De asemenea, gruparea hem din carnea roie, afecteaz direct mucoasa colonului i stimuleaz proliferarea epitelial [18].
influeneaz apariia cancerului colorectal. Prezena insulinorezistenei crete riscul de cancer cu aproximativ 50% prin stimularea proliferrii celulare [19]. Alimentaia bogat, n proteine de origine animal, determin o cretere semnificativ a IGF-1 seric (insulin like growth factor-1), un hormon polipeptid implicat n fiziopatologia cancerului de colon, jucnd un rol esenial n diferenierea i proliferarea celular i avnd i proprieti antiapoptoz. Un aport crescut de carne i de lactate se asociaz semnificativ cu creterea concentraiei serice ale IGF-1 [20]. Alcoolul Numeroase studii au demonstrat o cretere a riscului de cancer n urma consumului de alcool [1]. Relaia dintre consumul de bere i cancerul colorectal este recunoscut din 1974. Cercetrile au demonstrat c, un consum zilnic de 500 ml bere, dubleaz riscul de cancer colorectal [21]. De asemenea, se pare c exist o relaie doz-rspuns ntre consumul de alcool i riscul de cancer, riscul crescnd proporional cu cantitatea de alcool consumat [1]. Consumul unei cantiti de alcool pur, peste 30 g zilnic, reprezint un factor de risc pentru cancerul de colon la brbai. n ceea ce privete femeile, riscul este probabil, dar dovezile sunt insuficiente [1]. Mecanismele prin care alcoolul crete riscul cancerului colorectal sunt multiple: lezarea direct a celulelor epiteliale, modularea metilrii ADN-ului, precum i alterarea mecanismelor de reparare a ADN-ului [1]. Fibrele vegetale Numeroase date din literatur, demonstreaz efectul protector al fibrelor alimentare, fa de cancerul de colon. Studiul Multitehnic Cohort, 675
Insulinorezistena Elementul principal al sindromului metabolic insulinorezistena
cuprinznd aproape 200 000 de persoane, raporteaz o scderea a riscului de cancer de colon cu 40% la brbaii, care consum zilnic peste 35 grame de fibre, n comparaie cu cei care consum mai puin de 15 grame pe zi, iar Greenwald descrie o scdere cu 33% a mortalitii prin cancer de colon n cazul creterii aportului zilnic de fibre cu 10 grame [22]. Mecanismele prin care ingestia de fibre scade riscul cancerului de colon sunt multiple [17]: A) mecanisme directe: - creterea bolului fecal, dilund astfel concentraia posibilelor substane carcinogene; - creterea timpului de tranzit, scznd timpul de contact al mucoasei intestinale cu substanele potenial duntoare; - fixarea acizilor biliari secundari; B) mecanisme indirecte: - scderea PH-lui fecal; - producerea de acizi grai cu lanuri scurte (acid butiric), care servesc nutriiei mucoasei intestinale, promoveaz apoptoza i diferenierea celular [1]. Fructele, vegetalele, leguminoasele n rile, unde n mod tradiional se consum multe fructe, vegetale i leguminoase, bogate n fibre, antioxidani, flavonoizi i fitoestrogeni, frecvena cancerului de colon este mult mai mic dect n rile vestice [23]. Leguminoasele, datorit coninutului lor de inhibitori de proteaz inhib absorbia i cresc excreia proteinelor ingerate, iar prin intermediul saponinelor leag acizii biliari secundari. Vegetalele verzi, cerealele integrale i leguminoasele sunt surse valoroase de folai i vitamina B6, cunoscui ca factori implicai n sinteza, metilarea i repararea ADN-lui [1]. Metilarea anormal a ADN-ului a fost corelat cu expresia genic aberant i dezvoltarea anumitor tipuri de cancere [1]. S-a demonstrat c persoanele care consum cantiti crescute de folai, au un risc cu 40% mai redus de a face cancer de colon i un risc cu 25% mai mic de cancer colorectal dect indivizii care consum cantiti mici [24]. Vitamina B6 este implicat n suprimarea genezei tumorale prin reducerea stresului oxidativ i a angiogenezei. Cei care consum cantiti mari 676
de vitamina B6 prezint un risc cu 33-34% mai sczut de cancer colorectal dect cei care consum cantiti mai mici de vitamin B6 [25]. Vitamina D i calciul Numeroase date din literatur susin implicarea calciului i a vitamiei D n prevenia cancerului de colon [1, 26]. Inactivarea carcinogenilor intestinali, prin formarea de sruri insolubile, legarea acizilor biliari secundari i stimularea apoptozei, sunt cteva dintre mecanismele prin care actioneaz calciul [26]. Aceste mecanisme sunt puternic corelate cu nivelul vitaminei D. S-a constatat o asociere invers ntre expunerile la razele solare (factor esenial in formarea vitaminei D) i mortalitatea prin cancer colorectal [27]. 48.2.2. NUTRIIA I CANCERUL DE PROSTAT Dup cancerul cutanat, cancerul de prostat, este cea mai frecvent neoplazie la brbai. n cursul vieii 1 din 6 brbai este diagnosticat cu aceast maladie, iar din 100 de pacieni diagnosticai, 4 -5 vor deceda din cauza lui [28]. n Europa, n anul 2006, s-au nregistrat 86000 de decese [29] datorate cancerului de prostat, iar n SUA, n 2007, au fost nregistrate 218 890 de cazuri noi i 27 050 de decese atribuibile acestui tip de cancer [30]. Incidena cancerului de prostat este de ase ori mai mare, n rile dezvoltate, comparativ cu cele n curs de dezvoltare. La nivel global, rata de inciden a cancerului variaz de la 100 cazuri noi la 100 000 brbai n America de Nord i Oceana, pn la 10 cazuri noi la 100 000 brbai n Malaezia i Asia [31]. Aceste variaii sunt doar parial atribuibile creterii accesului la metodele de screening n rile dezvoltate. Astfel, n SUA, incidena este mai mare n rndul populaiei afro-americane comparativ cu populaia caucazian [1]. Incidena cancerului de prostat a crescut dramatic ntre 1988 i 1992 [32]. Aceast cretere a incidenei se datoreaz, intensificrii screening-ului acestui tip de cancer, prin determinarea antigenului specific prostatic (PSA). ns, s-a constatat, o cretere a incidenei i n trile n curs de dezvoltare unde screening-ul nu este uor accesibil [33]. Deosebirile mari n ceea ce privete cancerul de prostat ntre diferite ri sau regiuni, confirm faptul c stilul de via i n special nutriia, joac un rol esenial n procesul de carcinogenez prostatic. Incidena sczut a ratei cancerului de prostat n Asia, comparativ cu SUA i Europa i creterea 677
incidenei la brbaii asiatici dup emigrare n SUA, explic de ce cancerul de prostat a fost numit pe bun dreptate boal de nutriie[34]. Datele epidemiologice recente, sugereaz c diferenele etnice i geografice n incidena i mortalitatea cancerului de prostat, pot fi explicate prin componena dietei. Consumul de antioxidani, vitamina D, E, licopen, seleniu i soia, joac un rol protectiv [35], iar adoptarea unei diete mediteraniene reduce riscul de cancer de prostat cu 10% [36].
Tabel 48.2.2. Factorii dietetici i cancerul de prostat (dup [1])
Cresc riscul ALIMENTE Carnea roie Produsele lactate
Scad riscul Vegetalele Fructele Leguminoasele Vitamina D Vitamina E Carotenoizii Flavonoizii Licopenul Seleniul
Componeni alimentari Grsimile Calciu Zincul
Factori legai de alimentaie Obezitatea Aportul energetic Hipercolesterolemia ALI FACTORI Alcoolul nlimea Activitatea fizic
n 2007, World Cancer Research Fund i American Institute For Cancer Research, au subliniat c dei nu exist dovezi convingtoare privind relaia cauzal ntre cancerul de prostat i alimentaie, totui este posibil ca proteinele i grsimile animale s fie implicate n producerea cancerului de prostat, n timp ce leguminoasele, vegetalele i fructele s joace un rol protectiv [1] (a se vedea tabelul 42.2.2.).
678
Carnea roie Investigaiile epidemiologice au raportat o asociere pozitiv ntre consumul de carne, n special cea roie i cancerul de prostat. Studiul National Institute of Health and AARP Diet and Health (NIH- AARP Diet and Health Study), care a inclus 175 000 de persoane a demonstrat o cretere cu 30% a riscului de cancer de prostat la brbaii care consumau o cantitate mare de carne roie [37]. ntr-o metanaliz publicat n 2006 n British Journal of Nutrition au fost examinate rezultatele a 22 de studii (8 studii de cohort i 14 studii caz control). 16 dintre studiile incluse n aceast analiz, au raportat o asociere pozitiv ntre consumul de carne roie i creterea riscului de cancer de prostat [38]. Mecanismele posibile prin care carnea roie crete riscul de cancer sunt multiple: - Efectul androgenic: dietele bogate n grsimi saturate i srace n fibre vegetale sunt corelate cu un nivel crescut de testosteron, fie prin producie n exces, fie prin reducerea eliminrii testosteronului [39]. - Proteinele din carne i produsele din carne sunt bogate n aminoacizi cu sulf (cistein, metionin) i aminoacizi aromatici (fenilalanina, tirozin), iar produsele lor de degradare (crezolul, fenolul) favorizeaz carcinogeneza [39]. - Carnea bogat n grsimi saturate, cu un coninut crescut de acid arahidonic, favorizeaz producia de prostaglandine E-2 cu acine proinflamatorie [39]. - Nivelul IGF-1 crete prin consumul de carne roie, proteine i grsimi de origine animal, iar creterea acestuia produce anomalii n diferenierea i apoptoza celular [39]. S-a demonstrat c o cretere a concentraiei serice a IGF-1 se asociaz cu creterea de 2-4 ori a riscului de cancer de prostat [40]. - Aminele heterociclice i hidrocarburile aromatice policiclice, care apar n cursul prelucrrii termice a crnii, determin o cretere a riscului de apariie a acestui tip de cancer [1]. Grsimile alimentare n ceea ce privete asocierea ntre consumul de grsimi animale i creterea riscului de cancer de prostat, literatura ofer informaii 679
contradictorii. Astfel, ntr-un articol publicat n 2001, care a analizat rezultatele a 4 studii de cohort i 16 studii caz-control s-a raportat prezena unei asocieri pozitive ntre cancerul de prostat i consumul de grsimi [41]. Un efect similar s-a observat i n cazul unui consum crescut de acizi grai polinesaturai (PUFA) (ulei de florare soarelui, germeni de porumb) [42]. n schimb studiile au demonstrat o asociere invers ntre acizii grai omega-3 i riscul de cancer de prostat. Efectele pozitive ale acizilor grai mononesaturai (MUFA) i n special a uleiului de msline, se datoreaz prezenei antioxidanilor, vitaminei E i polifenolilor [15]. n anul 2008 au fost publicate rezultatele studiului European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) [43]. Acest studiu a inclus 142 520 brbai urmrii pe o perioad de 8.7 ani i nu s-a demostrat existena unei asocieri ntre consumul de grsimi i riscul de cancer de prostat. De asemenea, nu s-a gsit nici o asociere ntre proveniena grsimilor consumate (carne roie, pete, produse lactate) i riscul de cancer de prostat. Aportul total de grsimi i n special consumul de grsimi saturate este asociat pozitiv cu riscul de cancer de prostat, prin stimularea proceselor inflamatorii, alterarea sistemului imunitar (scderea activitii limfocitelor T), creterea nivelului de IGF-1 i formarea radicalilor lipidici [42]. Laptele i produsele lactate. Calciul Rolul acestora n creterea riscului de cancer de prostat se pare c este diferit de celelalte produse alimentare. Dou studii de cohort: Health Professional Follow-Up Study i Physicians Health Study, au raportat o asociere puternic ntre consumul crescut de lactate i cancerul de prostat [44, 45]. Similar, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene (ATBC) Cancer Prevention Study, care a inclus 29 133 brbai fumtori, a demonstrat creterea cu 26% a riscului de cancer de prostat la cei care consum cantiti mari de lapte si lactate [46]. Cazurile cele mai numeroase de cancer de prostat se ntlnesc n rile cu consumul cel mai mare de produse lactate, cum sunt Elveia, SUA i rile Scandinave, acestea avnd i aportul cel mai ridicat de calciu. Pe lng calciu, produsele lactate conin i o cantitate relativ mare de fosfor, care deasemenea poate reduce nivelul vitaminei D. Mecanismele implicate sunt: - Efectul hormonal al produselor lactate: laptele poate conine o serie de substane cu activiti hormonale accentuate, care duce la creterea 680
nivelului seric al IGF-1 [39] - Capacitatea de suprimare a aciunii vitaminei D: nivelul crescut de Ca din snge suprim producia i aciunea vitaminei D. Se pare c persoanele care au raportat un consum crescut de lactate, au un risc dublu de a dezvolta cancer fa de cei care au raportat un consum mai redus [47, 48]. n cadrul Health Proffesional Follow Up Study, brbaii cu un aport de 1500-1999 mg Ca pe zi au prezentat o cretere a riscului de cancer de prostat cu 85%, iar la cei care au avut un aport de peste 2000mg pe zi, riscul a crescut cu 245% fa de persoanele cu un consum zilnic de 500-749 mg [49]. Alcoolul Numeroase studii epidemiologice au demonstrat c alcoolul este un factor de risc pentru apariia cancerului de prostat. Acetaldehida, care rezult din metabolismul alcoolului, afecteaz integritatea membranei celulare, crete producia de radicali liberi, altereaz funcia imun i scade nivelul enzimelor care repar leziunile ADN-lui [40]. Leguminoasele Frecvena cancerului de prostat este mult mai mic n Asia, China, Japonia, unde tradiional se consum cantiti mari de soia. Numeroase studii au demonstrat, de asemenea, o relaie proporional ntre aportul de leguminoase i cancerul de prostat [44] iar consumul de soia este asociat cu o scdere a riscului de cancer cu 26% [34]. Soia fiind bogat n fitoestrogeni i izoflavonoizi (genistein, daidzein) poate reduce semnificativ riscul de cancer, prin efectul estrogenic, inhibarea apoptozei i suprimarea angiogenezei [39]. De asemenea, fitoestrogenii din legume i soia pot exercita un efect antiandrogenic cu inhibarea creterii prostatei indus de testosteron [1]. Carotenoizii i flavonoizii Carotenoizii i flavonoizii mpiedic apariia cancerului de prostat prin inhibarea alfa-5-reductazei, a aromatazei tisulare, a angiogenezei i a proliferrii celulare [40,50]. Flavonoizii cresc sinteza hepatic de globulin, care fixeaz hormonii sexuali, n felul acesta scznd nivelul hormonilor androgeni n snge. 681
Cruciferele Consumul de vegetale, crucifere, incluznd brocoli, conopid i toate soiurile de varz, se asociaz cu o reducere a riscului de cancer de prostat. Se pare c acest efect se datoreaz componentelor eseniale din crucifere, (glucosinolai, sulforan i indol-3-carbinol) care previn alterarea adn-lui, induc apoptoza, stimuleaz funcia imunitar i inhib proliferarea celulelor canceroase [51]. De asemenea, vegetalele crucifere favorizeaz aciunea glutation-S tranferazei, implicat n neutralizarea substanelor cancerigene care se formeaz n urma prelucrrii termice a crnii [40]. ntr-un studiu publicat n anul 2007, Kirsh i colaboratorii, au demonstrat c un consum crescut de crucifere, n special brocoli i conopid, se asociaz cu reducerea cu 60% a riscului de apariie a formelor agresive de cancer de prostat [51]. Licopenul Licopenul, cel mai puternic carotenoid, antioxidant, sintetizat de plante pentru a le proteja de leziunile produse de soare, ocup un loc central n profilaxia cancerului de prostat. Principala surs de licopen este reprezentat de tomate, dar poate fi gsit n cantiti importante i n alte fructe i legume de culoare roie, cum sunt: morcovii, pepenele verde, papaya. Proprietile anticanceroase ale licopenului se explic prin [1]: - inhibarea fosforilrii unor proteine - efectul antiproliferativ - efectul antioxidant - protejarea unor biomolecule celulare ca lipidele, lipoproteinele, ADN-ul - reducerea inflamaiei Studiile, care au investigat consumul de licopen sau consumul de roii i preparate din roii, au demonstrat reducerea cu peste 25% a riscului de cancer de prostat la persoanele care consum cantiti crescute din aceste alimente [1, 40]. 48.2.3. NUTRIIA I CANCERUL MAMAR Dac n urm cu decenii, cancerul mamar era considerat o boal a lumii apusene, n momentul de fa, a devenit un motiv de ngrijorare global. Pe glob, n fiecare an, peste un milion de femei se confrunt pentru prima dat 682
cu aceast maladie, care anual produce 500 de mii de decese [52]. Incidena pe glob este extrem de variat, ratele cele mai mari apar n rile occidentale, unde incidena este de trei ori mai mare, comparativ cu rile n curs de dezvoltare [52]. Riscul de cancer de sn se dubleaz cu fiecare decad, pn la menopauz, dup care scade sau rmne stabil [53]. Studiile care au inclus femei care migreaz din zone cu risc redus n zone cu risc crescut, pentru cancerul de sn, au demonstrat c n decurs de una sau dou generaii, incidena acestui tip de cancer, atinge nivelul zonei n care femeile au migrat. Aceast constatare, dovedete implicarea factorilor de mediu n progresia acestei maladii [53]. n sprijinul acestei afirmaii vin i rezultatele unor studii desfurate n China, care au demonstrat c n cazul femeilor chineze care au adoptat buctria apusean riscul de a dezvolta cancer de sn este cu 60% mai mare comparativ cu cele care au continuat s pstreze alimentaia tradiional [9,54].
Tabel 48.3.1. Factorii nutriionali i cancerul mamar (dup [1])
CRESC RISCUL ALIMENTE Proteinele de origine animal (carne, lactate)
SCAD RISCUL Vegetalele Fructele Leguminoasele Fitoestrogenii Fibrele alimentare Calciul Vitamina D Flavonoizii Restricia caloric ALI FACTORI Activitatea fizic
COMPONENI ALIMENTARI Grsimile
Factori legai de alimentaie Obezitatea Alcoolul Fumatul nlimea
Cercettorii sunt de acord c aceast explozie a cancerului mamar se datoreaz stilului de via nesntos, cu o diet bogat n alimente rafinate, proteine i grsimi animale n exces, snacks-uri, fast-food i consumul crescut 683
de alcool [1, 55]. n contrast cu aceasta, dietele prudente, sunt asociate cu un risc mai sczut de cancer de sn, de exemplu dieta mediteranean, caracterizat prin consum crescut de cereale integrale, vegetale, fructe i ulei de msline, [36, 56-60]. Proteinele de origine animal Studiile epidemiologice indic faptul c, dietele vestice i principalii lor constitueni (carne, ou, lapte), sunt o cauz probabil pentru creterea incidenei cancerului mamar [61,62]. Proteinele de origine animal bogate n aminoacizi cu sulf (cistein, metionin) produc cantiti mari, de crezol i fenol, care favorizeaz apariia cancerului, prin influena negativ asupra sistemului imunitar. Hidrocarburile policiclice aromatice i aminele heterociclice, produse puternic mutagene, apar n urma prelucrrii termice, a crnii i determin alterarea ADN-ului. Hormonii exogeni administrai animalelor pentru creterea masei musculare i a produciei de lapte, sunt consumai odat cu carnea i laptele i stimuleaz creterea tumoral, n cazul oamenilor [63]. Grsimile alimentare nc din anul 1970, s-a observat c att mortalitatea i morbiditatea atribuite cancerului mamar, sunt strns corelate cu cantitatea i calitatea grsimilor ingerate. Astfel, populaiile care consum cantiti mici de grsimi de origine animal, au o rat redus de deces, prin cancer mamar, n timp ce, un aport crescut de acizi grai saturai, tripleaz incidena acestei afeciuni [64]. Acizii grai influeneaz, att compoziia fosfolipidic a membranei celulare, ct i activitatea receptorilor, situai pe aceste membrane. Modificrile induse de acizii grai afecteaz rspunsul la factorii i hormonii de cretere celular, stimulnd producerea protein-kinazei C, cu rol critic n proliferarea i diferenierea celular [65]. Acidul arahidonic, este o alt verig important n carcinogenez. Acest acid ajunge n organism numai prin alimentele de origine animal: carne, mezeluri, ou, produse lactate. Organismul necesit zilnic 1 mg de acid arahidonic, ns alimentaia de tip vestic ofer cel puin 300 mg pe zi [65]. Un alt mecanism, l reprezint creterea nivelului seric al hormonilor estrogenici. Se pare c, un consum crescut de grsimi animale, favorizeaz reabsorbia intestinal a hormonilor estrogenici i determin creterea 684
activitii enzimei de conjugare a acestor hormoni. S-a demonstrat c nivelul seric crescut al estrogenilor se asocieaz cu un risc mai mare a cancerului mamar [65]. Sursele cele mai importante de acizi grai trans sunt margarina, produsele de patiserie, biscuiii, chipsuri, cartofi prjii. Acizii grai trans, rezult din esterificarea uleiurilor vegetale i mpreun cu acizi grai saturai sunt implicai n procesul de carcinogenez. n contrast cu acizii grai saturai, se pare c acizii grai Omega-3, sunt implicai n prevenirea cancerului mamar [36, 65, 66]. Uleiul de msline, sursa principal de acizi grai mononesaturai (MUFA), conine cantiti apreciabile de antioxidani i polifenoli, cu efecte anticancerigene. nlimea Date provenite din 33 de studii de cohort i 56 de studii caz-control, susin relaia ntre nlimea la adult i riscul de cancer de sn. Este puin probabil ca nlimea s reprezinte un factor de risc. Mai probabil, factorii de cretere, secretai n copilrie, sunt implicai n carcinogenez, iar relaia este de tip doz-rspuns [1]. Alcoolul n ultimii 20 de ani numeroase studii au demonstrat, relaia ntre consumul de alcool i cancerul de sn. S-a demonstrat c aproximativ 4 % din cazurile de cancer, pot fi atribuite consumului de alcool [38]. De asemenea, se pare c exist o legtur ntre, cantitatea de alcool consumat, vrsta la care acesta este consumat i riscul de cancer de sn att n premenopauz ct i n postmenopauz [1]. Vom prezenta n continuare, rezultatele unui studiu prospectiv, care a inclus 90 000 de femei i care a urmrit relaia, ntre consumul de alcool i riscul de cancer mamar. S-a demonstrat c, un consum zilnic de 5-14 g alcool pur, se asociaz cu creterea riscului cu 30 %, n timp ce n cazul un consum de peste 15g alcool pur zilnic a determinat creterea riscului de cancer cu 60%. Riscul de cancer a fost cu att mai mare cu ct vrsta la care alcoolul a fost consumat a fost mai mic. Consumul de alcool naintea vrstei de 35 ani, s-a asociat cu creterea riscului de cancer de sn cu 120%, n timp ce consumul alcoolului dup vrsta de 35 de ani a determinat o cretere a riscului cu 60-80% [67]. 685
Mecanismele posibile atribuite alcoolului n carcinogeneza mamar, sunt reprezentate de [1]: - formarea de acetaldehid (principalul metabolit al alcoolului etilic) cu efecte puternic mutagene; - creterea produciei de prostaglandine; - creterea peroxidrii lipidice - stres oxidativ - aciunea de solvent la nivelul mucoasei intestinale, favoriznd ptrunderea n organism a carcinogenelor - perturbarea metabolimului estrogenilor, cu creterea nivelului seric al acestor hormoni Fibrele vegetale Exist o serie de date n literatur, care susin implicarea fibrelor alimentare n prevenia cancerului mamar. Un mecanism posibil este reprezentat de reducerea reasbsorbiei estrogenilor (prin inhibarea estrogen sintetazei) [64]. Sursele majore, de fibre vegetale, sunt fructele, zarzavaturile, leguminoasele i cerealele integrale. Vitamina D i calciul Vitamina D, pe lng importantul rol de meninere a sntii oaselor, are i efecte anticanceroase [27, 38, 68], jucnd rol protector i n profilaxia cancerului mamar. Vitamina D, reduce substanial riscul de cancer mamar, la femeile n postmenopauz prin suprimarea hiperproliferrii epiteliale n glanda mamar, favorizarea apoptozei i inhibarea angiogenezei [27]. Calciul este implicat n prevenirea cancerului de sn prin suprimarea proliferrii celulare induse n special de alimentele bogate n grsimi i favorizarea apoptozei [27]. Soia i produsele din soia Soia i alimentele din soia ofer protecie mpotriva cancerului mamar n premenopauz. n cadrul Shangai Women Health Study, care a inclus 73 000 de femei, s-a constatat o reducere cu 50% a riscului de cancer de sn n premenopauz, la femeile cu dieta bogat n soia, n comparaie cu cele care au avut un aport sczut de soia [69]. Nu s-a observat nici o asociere semnificativ ntre consumul de soia i cancerul mamar, la femeile n 686
postmenopauz. Mecanismul implicat ar fi reprezentat de inhibarea creterii celulare de ctre fitoestrogenii din soia (soia genisteina i diadzeina). Cerealele integrale Componentele principale ale cerealelor integrale (fibrelele i ligninele) ofer protecie semnificativ mpotriva cancerelor de natur hormonal (mamar si de prostat). Dietele vestice, caracterizate prin consumul de alimente rafinate, se nsoesc de risc crescut de cancer mamar [55], deoarece prin procesul de rafinare sunt ndeprtate fibrele i ligninele. Antinutrienii inhibitori de proteaz, acidul fitic i saponinele - prezeni n cerealele integrale, considerate mult timp ca avnd numai aciune negativ, funcioneaz ca inhibitor n dezvoltarea celulelor canceroase, mpiedicnd formarea carcinogenilor i interaciunea acestora cu celulele sntoase [64]. Fructele i vegetalele Fructele i vegetalele constituie un adevrat coktail de antioxidani (vitamina A, C, seleniu, zinc, betacaroten) i anticancerigeni (fenol, flavonoizi, polifenol). Ele realizeaz o adevrat chimioprofilaxie a cancerului prin [38, 70]: - prevenirea mutaiilor i a proliferrii necontrolate a celulelor - inducerea apoptozei - mpiedicarea angiogenezei - prevenirea degradrii membranelor celulare - mpiedicarea lezrii ADN-lui - stimularea reparrii ADN-lui 48.2.4. ALTE ASPECTE Referitor la influena consumului de fructe i legume asupra riscului de cancer, studiul EPIC (The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) a artat: Existena unei asocieri inverse cu riscul de cancer pulmonar, fr a demonstra o corelaie evident cu subtipuri histologice specifice [71]. Reducerea riscului de cancer pulmonar la fumtorii care consum fructe i legume [71]. Absena unei asocieri ntre riscul pentru cancerul vezicii urinare i consumul de fructe i legume [72]. 687
Rezultatele unui alt studiu caz-control publicat recent [73] i care a investigat asocierea ntre cancerul de pancreas i obiceiurile alimentare a demonstrat: Existena unei relaii inverse ntre apariia cancerului de pancreas i consumul de fructe i legume. Prezena unei corelaii directe ntre riscul de cancer de pancreas i consumul de carne fript sau pregtit la grtar, dar i ntre acest tip de cancer i consumul de zahr la mas. Referine:
1. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR; 2007; available at: www.wcrf.org and www.aicr.org. 2. Freudenheim JL. Interaction of Nutrition and Genes in Carcinogenesis. In: Coulston AM, Boushey CJ, editors. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease. 2nd ed: Academic Press; 2008. p. 623-34. 3. Barba M, Fuhrman B, Teter B, Muti P. Epidemiology of Breast, Prostate, and Colon Cancers. In: Awad AB, Bradford PG, editors. Nutrition and Cancer Prevention. Boca Raton: CRC Press, Taylor & Francis Group; 2006. p. 3-17. 4. Harris DM, Go VLW. How Dietary Components Protect from Cancer. In: Awad AB, Bradford PG, editors. Nutrition and Cancer Prevention. Boca Raton: CRC Press, Taylor & Frances Group; 2006. p. 28-52. 5. Aggarwal BB, Gehlot P. Inflammation and cancer: how friendly is the relationship for cancer patients? Curr Opin Pharmacol 2009;9:351-69. 6. Aggarwal BB. Inflammation, a silent killer in cancer is not so silent! Curr Opin Pharmacol 2009;9:347-50. 7. Pearson J, Gill CIR, Rowland IR. Diet, Fecal Water and Colon Cancer Development of a Biomarker. Nutr Rev 2009;67:509-26. 8. Slegel RL, Jemal A, Ward EM. Increase in Incidence of Colorectal Cancer Among Young Men and Women in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1695-8. 9. Lee HP. Diet and Cancer Among Chinese in Singapore. Asia Pacific J Clin Nutr 1994;3:99-102. 10. Satia JA. Study of Diet Biomarkers and Cancer risk in the United States, China and Costa Rica. Int J Cancer 1999;82:28-32. 11. Huxley RR, Ansary-Moghaddam A, Clifton P, Czernichow S, Parr CL, Woodward M.
688
The impact of dietary and lifestyle risk factors on risk of colorectal cancer: A quantitative overview of the epidemiological evidence. Int J Cancer 2009;125:171-80. 12. Willett WC. Relation of Meat, Fat and Fibre Intake to Risk of Colon Cancer in Prospective Study Amongst Women. N Eng J Med 1990;323:1664-72. 13. Bartsch H, Nair J, Owen R. Dietary Poliunsaturated Fatty Acids and Cancers of the Breast and Colorectum: Emerging Evidence for Their Role and Risk Modifiers. Carcinogenesis 1999;20:2209-18. 14. Owen RW. The Antioxidant/Anticancer Potential of Phenolic Compounds Izolated from Olive Oil. Eur J Cancer 2000;36:1235-47. 15. Bosetti C, Pellucchi C, La Vecchia C. Diet and Cancer in Mediterranean Countries Carbohydrate and Fats. Publ Health Nutr 2009;12:1595-600. 16. Fraser GE. Associations Between Diet and Cancer, Ischemic Heart Disease and All Cause Mortality in Hispanic with Californian Seventh-Day Adventist. Am J Clin Nutr 1999;70:532S-8S. 17. Devita TV, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer. Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997. 18. Chao A. Meat Consumption and Risk of Colorectal Cancer. JAMA 2005;293:172-82. 19. Giovannuci E. Insulin and Colon Cancer. Cancer Causes Control 1995;6:167-79. 20. Crowe F. The Association Between Diet and Serum Concentrations of IGF-1, IGF-2 and IGFBP-3 in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1333-40. 21. Anderson JC, Alpern Z, Sethi G, et al. Prevalence and Risk of Colorectal Neoplasia in Consumers of Alcohol in a Screening Population. Am J Gastroenterol 2005;100:2049-55. 22. Greenwald P, Cliford CK, Mielner JA. Diet and Cancer Prevention. Eur J Cancer 2001;37:948-65. 23. Koushik A. Fruits, Vegetables and Colon Cancer Risk in a Pooled Analysis of 14 Cohort Studies. J Natl Cancer Inst 2007;99:1471-83. 24. Kim YI. Role of Folate in Colon Cancer Development and Progression. J Nutr 2003;133:3731S-9. 25. Theodoratou E, Farrington SM, Tenesa A, et al. Dietary Vitamin B6 Intake and the Risk of Colorectal Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:171-82. 26. Larsson SC, Bergkvist R, Rutegard J, et al. Calcium and Dietary Food Intakes Are Inversely Associated with Colorectal Cancer risk in the Cohort of Swedish Men. Am J Clin Nutr 2006;83:667-73. 27. Lappe MJ, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D, Calcium Supplimentation Reduces Cancer Risk: Results of a Randomized Trial. Am J
689
Clin Nutr 2007;85:1586-91. 28. Simon JA, Chen YN, Bent S. The Relation of alfa-linolenic acid to the risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2009;89:1558S-64S. 29. Kasperzyk JL. One-carbon metabolism-related nutriens and prostate cancer survival. Am J Clin Nutr 2009;90:561-69. 30. Minelli A, Ballezza I, Conte C, Culig Z. Oxidative Stress-relate Aging. A Role for Prostate Cancer. Biochimica et Biophysica Acta 2009;795:83-91. 31. International Agency for Research on Cancer. Globocan 2002; available at: http:// wwwdep.iarc.fr/. 32. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, et al. Cancer Incidence in Five Continents. Lyon: IARC; 2005. 33. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108. 34. Yan L, Spiznagel E. Soy consumption and prostate cancer risk in men; a revisit of metaanalysis. Am J Clin Nutr 2009;89:1155-63. 35. Pathak SK, Sharma RA, Mellon JK. Chemoprevention of Prostate Cancer by Diet Derived Antioxidant Agents and Hormonal Manipulation. Int J Oncol 2003;22:5-13. 36. Bosetti C, Pulucchi C, Lavecchia C. Diet and Cancer in Mediterranean Countries Carbohydrate and Fats. Public Health Nutr 2009;12:1595-600. 37. Sinha R, Park Y, Grau BB, et al. Meat and meat-releated compound and risk of prostate cancer in large prospective cohort study in the United States. Am J Epidemiol 2009;170:1165-77. 38. Gonzalez CA. Nutrition and Cancer the Current Epidemiological Evidence. Br J Nutr 2006;96:S42-S5. 39. Coulston AM, Boushy CJ. Nutrition in the prevention and treatment of Disease: Elsevier Academic Press; 2008. 40. Radulescu E. Cancerul de prostat boal de nutriie. Bucureti: Editura Via i Sntate; 2007. 41. Kolonel LN. Diet: Fat, Meat, and Prostate Cancer. Epidemiol Rev 2001;23:72-81. 42. Bidoci E, Talalmini R, Bosetti C, et al Macronutriens, faty acids, cholesterol and prostate cancer risk. Ann Oncol 2005;16:152-7. 43. Crowe FL, Key TJ, Appleby PN, et al. Dietary fat intake and risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am J Clin Nutr 2008;87:1405-13. 44. Giovannuci E, Rimm EB, Wolk A, et al. Calcium and fructose in relation to risk of prostate cancer. Cancer Res 1998;58:442-7.
690
45. Chan JM, Stampfer MJ. Dairy products, Calcium and Prostate Cancer Risk in the Physicians Helth Study. Am j Clin Nutr 2001;74:549-54. 46. Mitrou PN, Albanes D, Weistein SJ, et al. A prospective Study of Dietary Calcium, Dairy Products and Prostate cancer Risk (Finland). Int J Cancer 2007;120:2466-73. 47. Tseng M, Breslow RA, Graubard BI, et al. Dairy, Calcium and Vitamin D Intakes and Prostate Cancer Risk in the National Health and Nutriton Examination Epidemiologic Follow-up Study Cohort. Am J Clin Nutr 2005;81:1147-54. 48. Watson RR, Mutfi SI. Nutrition and Cancer Prevention. Boca Raton: CRC Pres Inc; 1996. 49. Giovannucci E, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. A prospective Study of Calcium Intake and Fatal Prostate Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:203-10. 50. Kirsh V. Supplimental and Dietary Vitamin E, Beta-caroten and Vitamin C Intakes and Prostate Cancer Risk. J Natl Cancer Inst 2006;98:245-54. 51. Kirsh V, Peters U, Mayne ST, et al. Prospective Study of Fruit and Vegetable Intake and Risk of Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99:1200-9. 52. Garcia M, Jemal A, Ward EM, Center MM, Hao Y, Siegel RL, et al. Global Cancer Facts & Figures 2007. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2007. 53. McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 2000;321:624-8. 54. Satia JA, Patterson RE, Herrero R, et al. Study of diet, biomarkers and cancer risk in the United States, China and Costa Rica. Int J Cancer 1999;82:28-32. 55. Collins AT, Rosenberg L, Makambi K, Palmer JR, Adams-Campbell L. Dietary Patterns and Breast Cancer Risk in Women Participating in the Black Womens Health Study. Am J Clin Nutr 2009;90:621-28. 56. Pala V, Krogh V, Berrino F, et al. Meat, eggs, dairy products, and risk of breast cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Am J Clin Nutr 2009;90:602-12. 57. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Stanczyk FZ, Pike MC. Dietary patterns and breast cancer risk in Asian American women. Am J Clin Nutr 2009;89:1145-54. 58. Sieri S, Pala V, Brighenti F, et al. Dietary glycemic index, glycemic load, and the risk of breast cancer in an Italian prospective cohort study. Am J Clin Nutr 2007;86:1160-6. 59. Bradshaw PT, Sagiv SK, Kabat GC, et al. Consumption of sweet foods and breast cancer risk: a case-control study of women on Long Island, New York. Cancer Causes Control 2009;20:1509-15. 60. Cottet V, Touvier M, Fournier A, Touillaud MS, Lafay L, Clavel-Chapelon F, et al. Postmenopausal Breast Cancer Risk and Dietary Patterns in the E3N-EPIC Prospective Cohort Study. Am J Epidemiol 2009;170:1257-67.
691
61. Pala V, Krogh V, Berrino F, et al. Meat, eggs, dairy products, and risk of breast cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Am J Clin Nutr 2009;90:602-12. 62. Bingham SA. High-meat diets and cancer risk. Proc Nutr Soc 1999;58:243-8. 63. Linos E, Willett W. Meat, dairy, and breast cancer: do we have an answer? Am J Clin Nutr 2009;90:455-6. 64. Radulescu E. Cancerul mamar i stilul de via. Bucureti: Ed. Via i Sntate; 2008. 65. Stoll BA. Breast cancer and the Western diet: role of fatty acids and antioxidant vitamins. Eur J Cancer 1998;34:1852-6. 66. Kushi LH, Sellers TA, Potter JD, et al. Dietary Fat and Postmenopausal Breast Cancer. J Natl Cancer Inst 1992;84:1092-9. 67. Sreter L. A tpllkozs szerepe a daganatos betegsgek kialakulsban s megelzsben. Orv Het 1999;140:2275-83. 68. Thorne J, Campbell M. The Vitamin D Receptor in Cancer. Proc Nutr Soc 2008; 67:115-27. 69. Lee S, Shu X, Li H, et al. Adolescent and Adult Soy Food Intake and breast Cancer Risk: Results from Shanghai Womens Health Study. Am J Clin Nutr 2009;89:1920-26. 70. Minich DM, Beand JS. A review of the Clinical Efficacy and safety of Cruciferous Vegetable Phytochemicals. Nutr Rev 2007;65:259-67. 71. Bchner FL, Bueno-de-Mesquita HB, Linseisen J, et al. Fruits and vegetables consumption and the risk of histological subtypes of lung cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer Causes Control 2010;21:357-71. 72. Bchner FL, Bas Bueno-de-Mesquita H, Ros MM, et al. Consumption of vegetables and fruit and the risk of bladder cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2009;125:2643-51. 73. Polesel J, Talamini R, Negri E, et al. Dietary habits and risk of pancreatic cancer: an Italian case-control study. Cancer Causes Control 2010;21:493-500.
692
Obezitatea, sindromului metabolic, activitatea fizic i cancerul
49. OBEZITATEA, SINDROMUL METABOLIC, ACTIVITATEA FIZIC I CANCERUL

Nicolae Hncu, Adriana Rusu, Cristina Ni
Obezitatea i adipozitatea sunt factori de risc majori pentru cancerul de sn (la femeile n postmenopauz), endometru, colon, pancreas, rinichi, esofag (adenocarcinoame) i limfoame cu celule B [1]. Niveluri crescute ale activitii fizice regulate reduc riscul de cancer de colon i sn i posibil i riscul apariiei altor tipuri de tumori [1]. Posibilele legturi de natur endocrin i/sau metabolic ntre obezitate, sedentarism i riscul de cancer sunt reprezentate de insulinorezisten i hiperinsulinism (cancerul de colon, endometru, pancreas, limfom cu celule B), creterea glicemiei (cancer pancreatic, de rinichi, endometru, ficat, colon), creterea produciei ovariene de androgeni (cancer de endometru la femeile n postmenopauz) i creterea nivelului seric i tisular al estrogenilor (cancer de sn i endometru doar n postmenopauz) [1]. Mecanismele adiionale, care fac legtura ntre adipozitatea n exces i riscul de cancer, includ i statusul inflamator determinat de creterea produciei de adipokine i citokine de ctre adipocite i macrofage [1]. Nivelul crescut de IGF-I crete riscul de cancer de prostat, sn i posibil colorectal; ns nivelul circulant total de IGF-I nu poate fi corelat direct cu adipozitatea [1].
Cuprins
49.1. Epidemiologie 49.2. Mecanisme patogenetice 49.3. Implicaii clinice
693
49.1. EPIDEMIOLOGIE Asocierea obezitii cu riscul crescut de cancer a fost studiat intens n ultimii ani. Ea este foarte complex, fiind analizat sub multiple aspecte cum ar fi: 1) Distribuia esutului adipos; 2) Ctigul ponderal; 3) Factorii care produc obezitatea i ngrarea; 4) Rata creterii n nlime; 5) Lactaia; 6) Nivelul activitii fizice. Exist numeroase date epidemiologice referitoare la fiecare aspect. Avnd n vedere importana lor vom prezenta datele semnificative din rapoartele organizaiilor internaionale (OMS, WCRF/ACS) [2-4], proiectele internaionale (EPIC) [5, 6], meta-analizele i cercetrile recente [1, 7-14]. 49.1.1. Obezitatea, supraponderea i distribuia abdominal a esutului adipos Supraponderea, obezitatea i distribuia abdominal a esutului adipos sunt semnificativ asociate cu principalele forme de cancer. Aceasta este concluzia general a organizaiilor internaionale referindu-se att la incidena cancerului ct i la mortalitatea produs de el [2, 3, 5, 6]. Raportul WORLD Cancer Research Foundation / American Institute for Cancer Research din anul 2007 este considerat ca avnd valoarea unui ghid internaional [2]. Principalele concluzii sunt: n cazul supraponderii / obezitii evidenele sunt: o Convingtoare pentru cancerul de esofag (adenocarcinom), pancreas, rectocolic, sn (postmenopauz), endometru, rinichi. o Probabile pentru cancerul de vezicul biliar, posibil datorit litiazei. o Limitate pentru cancerul hepatic. Referitor la distribuia abdominal a esutului adipos evidenele sunt: o Convingtoare pentru cancerul colorectal. o Probabile pentru cancerul pancreatic, de sn (postmenopauz) i de endometru i pentru protecia fa de cancerul de sn n premenopauz. Exist dovezi limitate referitor la rolul protector al scderii IMC fa de cancerul pulmonar unde factorul de confuzie cu fumatul trebuie luat n considerare. 694
Aceste concluzii sunt n cea mai mare parte confirmate de o meta-analiz publicat n anul 2008 bazat pe 141 de articole ce sumeaz 282.137 cazuri [8]: La brbai creterea IMC este puternic asociat cu adenocarcinomul esofagian, tiroidian, colon i rinichi. O asociere nesemnificativ se descrie n cazul melanomului malign, mielomului multiplu, cancerului rectal, leucemiei i limfomului non-Hodkin. Cancerul hepatic ocup o poziie intermediar. La femei creterea IMC este puternic asociat cu cancerul de endometru, vezicul biliar, renal i esofagian. Asocierea este nesemnificativ n cazul leucemiei, cancerului tiroidian, mamar la femeia n postmenopauz, pancreas, colon i limfomul non-Hodkin. O corelaie invers se evideniaz n cazul cancerului bronhopulmonar, dup ajustarea la starea de fumtor, care reprezint riscul major pentru aceast form de cancer. Corelaie nesemnificativ att la brbai ct i la femei se descrie pentru cancerul pancreatic. Ali autori [15] demonstreaz o asociere semnificativ ntre cancerul pancreatic i obezitate, subliniind dou aspecte: 1) vrsta tnr la care se diagnosticheaz cancerul 2) sperana de via redus. Obezitatea abdominal este asociat cu creterea riscului pentru cancerul mamar n postmenopauz, pancreas i endometru dar mai ales pentru cancerul colorectal [2, 16-18]. Obezitatea protejeaz mpotriva cancerului de sn n premenopauz [2]. Alte studii [19] relev: Asocierea obezitii cu: 1) severitatea progresiei cancerului, 2) reducerea speranei de via 3) scderea eficienei terapeutice, 4) creterea recurenei, 5) scderea calitii vieii la cancer survivors/ persoanele cu cancer . IMC crescut la vrsta de 20 ani este asociat cu un risc crescut de limfoame maligne [20, 21]. Obezitatea i creterea n greutate n perioada adult sunt asociate cu riscul de cancer de prostat [6, 22] i de sn. ngrarea cu 25 kg dup vrsta de 18 ani este asociat cu o cretere cu 50% a riscului de cancer de sn invaziv (RR: 1.45; 95% CI, 1.27-1.66). femeile care ctig ponderal 10 kg dup menopauz au un risc crescut de cancer de sn 695
(RR: 1.18; 95%CI, 1.03-1.35) [23]. Beneficiile scderii ponderale sunt i ele evaluate. Scderea ponderal cu 10% dup menopauz i meninerea ei reduce la jumtate riscul de cancer de sn (RR: 0.43; 95%CI, 0.21-0.86) [23]. IMC-ul este asociat cu carcinogeneza colorectal, fapt demonstrat prin monitorizarea colonoscopic [13]. Pe baza unei meta-analize se cuantific riscul de cancer colorectal n funcie de creterea IMC i a circumferinii abdominale, astfel [24]: pentru 2 kg/m2 cretere a IMC, riscul pentru cancer colorectal crete cu 7% (4-10%), iar pentru 2 cm, augumentare, a circumferinei abdominale, riscul crete cu 4% (25%). Corelaia s-a demonstrat i pentru polipii adenomatoi, cunoscui ca precursori ai leziunilor canceroase [25, 26]. O meta-analiz care cuprinde 10 studii referitoare la o populaie de peste 3 milioane, indic supraponderea i obezitatea ca fiind asociate cu risc crescut de cancer gastric [12]. Cancerul de endometru este puternic asociat cu obezitatea ( IMC 40-45 kg/m2) n termeni de: 1) inciden, 2) mortalitate, 3) calitatea vieii, 4) eficiena terapeutic. Recurena se pare c nu este influenat. Cteva date sunt foarte semnificative: riscul relativ (RR) de moarte la femeile cu cancer de endometru este de 2.53 n cazul unui IMC de 30-34 kg/m2, el crescnd la 6.25 dac IMC este > 40 kg/m2. acesta este considerat cel mai mare risc de mortalitate indus de obezitate din totalitatea cancerelor [27]. Dei aceste date sunt convingtore, un recent articol tip seminar din prestigioasa Lancet [28] nu menioneaz obezitatea / supraponderea sau distribuia abdominal a esutului adipos ntre factorii de risc a cancerului de ovar. Studiul EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) a demonstrat asocierea ntre cancerul ovarian i prezena obezitii (IMC 30 kg/m2) [29]. n tabelul 49.1 sunt redate principalele forme de cancer asociate cu obezitatea, precum i mecanismele posibile.
696
Tabel 49.1. Principalele forme de cancer asociate cu obezitatea (modificat dup [30])
Tipul de cancer Colon
Mecanismul posibil Efectul pro-inflamator i pro-carcinogenic al obezitii abdominale Aciunea local a produselor pe baz de carne Aciunea local a ndulcitorilor artificiali Creterea secreiei de estrogen i reducerea nivelului SHBG Hiperinsulinism Creterea nivelului IGF-1 Creterea secreiei de estrogen i reducerea nivelului SHBG Hiperinsulinism Creterea nivelului IGF-1 Necunoscut Inflamaie local produs de refluxul gastro-esofagian Efectul indirect al insulinei (?) Steatohepatita nonalcoolic Inflamaie local indus de colestaz Necunoscut
Sn (postmenopauz)
Endometru
Renal Esofag Pancreas Ficat Vezica biliar Stomac
Sindromul metabolic este asociat i el att cu creterea riscului pentru anumite forme de cancer, ct i cu evoluia cancerului, aa cum rezult din studii i meta-analize recente [31]. Cele mai numeroase evidene sunt cele referitoare la cancerul de colon [32, 33], prostat [34] i cancerul mamar la femeia n postmenopauz [35]. Asocierea se refer, fie la sindromul metabolic ca entitate, fie la componentele sale: obezitatea, disglicemia i dislipidemia [36]. Primele dou componente sunt prezentate separat, dar de semnificativ importan sunt asocierile: Nivelurile sczute de HDL cancer pulmonar Niveluri sczute de LDL colesterol ( 70 mg/dl) cu hemopatii maligne, riscul apariiei acestora crescnd de 15 ori. Hipertrigliceridemia cu riscul crescut de cancer prostatic, de sn n postmenopauz [36] i de endometru [37].
697
Este de remarcat asocierea ntre circumferina abdominal i riscul pentru cancerul de colon, att la brbai ct i la femei [36]. Recent, aria grsimii viscerale a fost corelat cu riscul de apariie cancerului colorectal [38]. O real provocare este reprezentat de creterea prevalenei sindromului metabolic n rndul persoanelor cu cancer (cancer survivors), aflate sub tratament specific anticanceros [31]. 49.1.2. Alte modificri antropometrice Ctigul n greutate, n perioada adult, este probabil o cauz a cancerului de sn n postmenopauz [2, 39]. nlimea adulilor normoponderali este direct corelat cu cancerul colorectal i cu cancerul de sn n postmenopauz (evidene convingtoare), cu cancerul de pancreas, sn (premenopauz), ovar (evidene probabile) i cancerul de endometru (evidene limitate) [2]. Se pare c greutatea mare la natere, este i ea corelat, direct cu riscul pentru cancerul de sn n premenopauz, ns evidenele sunt limitate [2]. 49.1.3. Lactaia Exist evidene convingtore c lactaia (hrnitul la sn) protejez mpotriva cancerului de sn la toate vrstele. Evidenele sunt limitate referitor la aceste efecte asupra cancerului ovarian [2]. 49.1.4. Factorii de risc ai obezitii Avnd n vedere evidenele impresionante, referitoare la asocierea cancerului cu obezitatea, supraponderea, distribuia abdominal a esutului adipos i ctigul n greutate, raportul WCRF/ACS [2] consider c toi factorii de risc, care produc aceste modificri, trebuie considerai ca asociai cu riscul cancerelor prezentat n subcapitolele 49.1.1. 49.1.4. Raportul se refer la: Sedentarism Alimente cu densitate caloric mare Buturile cu ndulcitori, calorigeni n special zahr i fructoz din sirop de porumb Fast food Vizionarea TV Factori socio-culturali i ambientali 698
Cadrul 49.1. Aceti factori trebuie considerai drept cauze adiionale, indirecte ale cancerelor menionate [2]. 49.2. MECANISME PATOGENETICE Complexitatea relaiei obezitate-cancer este redat n figura 49.1. Obezitatea este caracterizat de creterea masei esutului adipos i este determinat de pozitivarea balanei energetice. Dieta reprezint unul dintre principalii determinani ai compoziiei corporale, iar factorii nutriionali sunt responsabili de 30% din formele de cancer. n acest moment, se consider c att aportul caloric, ct i compoziia alimentelor reprezint factori de risc pentru cancer [30]. Adiional, sedentarismul este asociat cu creterea cantitii de esut adipos i n consecin cu alterri metabolice i endocrine, n special, creterea nivelului citokinelor proinflamatorii. Exerciiul fizic determin reducerea adipozitii i a consecinelor ei metabolice i endocrine. Mai mult, exerciiul fizic prin reducerea stresului oxidativ i creterea nivelului citokinelor, cu rol protectiv, este asociat cu reducerea mortalitii prin cancere [30]. Datele din literatur au demonstrat c esutul adipos hipertrofic i hiperplastic poate determina alterarea secreiei hormonilor i a factorilor de cretere, cu consecine asupra cilor intracelulare implicate n inflamaie, proliferare celular, stres oxidativ i carcinogenez [30] (figurile 49.1. i 49.2.).
Figura 49.1. Relaia obezitate cancer (modificat dup [30])
Diet
Carcinogene Hiperinsulinism IGF1 SHBG sinteza ectopic de T, E T, E liber
Obezitate
Sedentarism
Leptina
Hiperglicemia
Inflamaia
Riscul de cancer
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; T testosteron; E - estrogen
699
Principalele mecanisme patogenetice implicate n relaia obezitate cancer sunt reprezentate de: 1) axul insulin - IGF, 2) hormonii steroizi sexuali i SBG, 3) adipokine (adiponectina i leptina). La acestea se adaug: 1) citokinele inflamatorii, 2) factorii nucleari kB, 3) modificarea sistemului imun, 4) stresul oxidativ, 5) peroxidarea [19, 40-42]. n figura 49.2. redm mecanismele poteniale ale implicrii obezitii n progresia cancerului (dup [41]).
Figura 49.2. Mecanisme poteniale ale relaiei dintre obezitate i cancer (modificat dup [41])
Obezitate Insulinorezisten/ Hiperinsulinism
IGF1
Adipokine
Activarea PI-3K/Akt Inhibarea AMPK
Inflamaie Stres oxidativ
Axul insulin-hormoni steroizi sexuali

Activitatea aromatazei Estrogeni Progesteron
Activarea mTOR Proliferare Riscul de cancer
AMPK - adenosin monofosfat kinaza activat; mTOR - mamalian target of rapamicin; PI-3K fosfatidilinozitol-3 kinaza; IGF-1 - insulin-like growth factor-1
49.2.1. Insulina i factorii de cretere insulin-like (IGF) Insulina i IGF-1 sunt factori de cretere, avnd rol n dezvoltatrea tumoral, iar hiperinsulinismul cronic i insulinorezistena, reprezint factori de risc pentru o serie de cancere [30, 42]. Mecanismele nu sunt nc pe deplin elucidate, dar se presupune c insulina acioneaz att direct prin stimularea 700
creterii celulare ct i indirect, prin intermediul IGF-1 i prin stimularea eliberrii altor hormoni implicai n carcinogenez [30]. Dei implicat n creterea tumoral, insulina nu poate detemina mutaii la nivelul celulelor somatice normale i n consecin nu poate fi considerat carcinogen [43]. Obezitatea este considerat ca o stare de insulinorezisten cu hiperinsulinism. Ca atare axul insulin - IGF este implicat n relaia obezitate cancer conform datelor din tabelul 49.2. Facem urmtoarele precizri: 5. Asocierea hiperinsulinismului cu rezultatele meta-analizei mai multor studii epidemiologice [19, 40]. n majoritatea cazurilor ca marker al nivelului insulinei a fost utilizat Peptidul C [40]. Asocierea acestuia cu riscul pentru cancer a fost evideniat pentru cancerul de sn (postmenopauz), colorectal, endometru i pancreas [40]. 6. Insulina este mitogenic doar la niveluri suprafiziologice, iar efectele proliferative sunt mediate prin receptorii IGF-1 [41]. Analogii de insulin sunt mai mitogenici deoarece au o afinitate pentru receptorii IGF-1 mai mare dect insulina. Datele din tabelul 49.2. ofer i interpretarea modern a ipotezei insulin - cancer, care iniial se fcea doar prin prisma hiperinsulinismului caracteristic obezitii [41].
Tabel 49.2. Insulina, IGF i tumorogeneza (modificat dup [41])
Rolul insulinei 3. Aciune mitogenic i anti-apoptotic 4. Stimularea factorilor de cretere, inclusiv IGF, prin farnesilarea ras 5. Activarea kinazei reglatorii extracelulare (ERK) i a fosfatidilinozitol-3 kinazei (PI-3K) prin care se realizeaz 1 6. Stimuleaz -catenina care este un semnal precoce n multe cancere 7. Induce proteoliza n ser a IGF-binding protein 3 (IGFBP-3) care va determina creterea IGF-1 liber prin scderea afinitii fragmentelor IGFBP Rolul IGF* 1. Aciune mitogenic, anti-apoptotic i pro-angiogenic 2. Inducerea limfangiogenezei tumorale 3. Creterea migrrii celulare 4. Reglez citoscheletul, prin diferenierea celular 5. Poteneaz efectul altor stimulatori ai creterii cum ar fi estrogenii 6. Controleaz locaia, stabilitatea i activitatea transcripional a -cateninei
* Sistemul IGF (insulin-like growth factors) este o reea molecular complex care cuprinde 2 liganzi (IGF-I i IGF-II), doi receptori (IGF-IR i IGF-IIR), ase binding-proteine (IGFBP 1-6) i mai multe proteaze [41]. n creterea riscului pentru cancer sunt considerate n prezent a fi implicate n special IGF-I i IGFBP-3 dar i integritatea IGF-IR [41, 42] .
701
Un rol deosebit n relaia cu cancerul se acord receptorilor insulinici (IR) i receptorilor IGF-I (detalii asupra IR i IGF-IR sunt prezentate n capitolul 2, vol.1 i capitolul 54, vol.2). O excelent sintez pe aceast tem a fost recent publicat [42]. Vom prezenta datele eseniale: Receptorul insulinic uman (IR) n forma matur, exist ca dou izoforme IR-A i IR-B. IR-B este exprimat n esuturile unde insulina i exercit efectul metabolic: ficat, muchi, adipocite i rinichi. IR-A este exprimat n special n special n esuturile fetale, fiind upregulated n diabet i cancer. Se consider c insulina reglez trecerea de la IR-A spre IR-B n diferite esuturi. IR-A are o afinitate pentru insulin de 2 ori mai mare dect IR-B, fiind un trigger pentru semnalele mitogenice i anti-apoptotice. n anumite condiii IR-A i IR-B mpreun cu IGF-IR, prin heterodimerizare, formeaz receptori hibrizi (HR) care sunt difereniai n HR-A (conin mai muli IR-A) i HR-B (cu coninut predominant n IR-B). Se consider c HR-A este un receptor funcional pentru IGF-I, II i insulin. HR-A sunt supra-exprimai (overexpressed) n celulele canceroase, mpreun cu IR-A, n prezena hiperinsulinismului, acesta, evident, ca o consecin a insulinorezistenei din obezitatea abdominal, DZ tip 2 i sindromul metabolic. Aa se explic, asocierea obezitii abdominale cu riscul crescut pentru cancerul de sn, colon, rect, endometru, stomac, prostat. Chiar i prediabetul nsoit de insulinorezisten i hiperinsulinism este asociat cu risc crescut pentru cancer. Prognosticul pacienilor cu cancer este deasemenea afectat de IR-A i HR-A. Condiiile clinice care produc hiperinsulinism cresc riscul de cancer, aa cum este cazul terapiei cu insulin i sulfonilureice. n sens contrar acioneaz metforminul care este insulinosensibilizant, reducnd nivelurile de insulin.
702
Figura 49.3. Obezitatea i riscul de cancer: rolul axei insulin-IGF (modificat dup [41, 44])
Obezitatea Insulina IGFBP-1 IGFBP-2 IGFBP-3

IGF-IR
IGF-I
IR
Proliferarea
Apoptoza Angiogeneza
IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP IGF binding protein; IR- receptorul insulinei; IGF-IR receptorul IGF-1
Cadrul 49.2. n concluzie, hiperinsulinismul compensator al insulinorezistenei are cel puin dou aciuni principale implicate n carciogenez: 1. Stimuleaz IR-A i HR-A care sunt supraexprimai n celulele canceroase 2. Crete nivelul IGF-I liber Condiiile clinice care cresc nivelul insulinei, sunt asociate cu creterea riscului de cancer. Consecina practic a supra-exprimrii IR-A i HR-A n celulele tumorale este foarte important, n sensul c, trebuie fcut o profilaxie eficient sau eventual tratamentul insulinorezistenei i a hiperinsulinismului compensator.
703
Cadrul 49.3. Se preconizeaz ca viitoarele preparate de analogi de insulin s realizeze un raport favorabil, efecte mitogene / efecte metabolice, evitndu-se cele cu afinitate crescut pentru IR-A i HR-A. Referitor la terapia anticanceroas, ar fi posibil intirea IR-A i HR-A n special n tumorile care au un raport crescut IR-A / IGF-IR. 49.2.2. Steroizii sexuali (hormonii sexuali) Hormonii sexuali sunt asociai cu cancerul de sn i de endometru. Mecanismele implicate sunt reprezentate de: Creterea activitii aromatazei n esutul adipos este urmat de creterea sintezei estradiolului prin creterea conversiei precursorilor androgenici produi la nivelul suprarenalelor i gonadelor [41]. Hipeinsulinismul i creterea nivelului IGF-1, caracteristice obezitii, sunt asociate cu reducerea nivelului circulant al SHBG (sex hormone bindind globulin), rezultnd n creterea nivelului estradiolului liber (i posibil i a testosteronului liber) [30]. Hormonii estrogeni sunt mitogenici prin inducerea legrii ADN i prin stimularea proliferrii celulare, fenomene care stau la baza ipotezei estrogenice n explicarea asocierii obezitii cu riscul pentru cancer de sn [41]. n acest moment, exist numeroase dovezi n literatur, referitor la asocierea existent ntre creterea concentraiei de androgeni i creterea riscului pentru cancerul de sn n pre i postmenopauz [41], corelativ cu creterea IMC [41]. Ipoteza estrogenic opereaz probabil i n cancerul endometrial corelat cu obezitatea. Aici intervine i activitatea androgenic a ovulelor, probabil indus genetic, aa cum se ntmpl n sindromul ovarului polichistic (figura 49.4) [41]. Rolul obezitii n apariia cancerului i mecanismele implicate sunt redate n figura 49.4. pentru cancerul de endometru, figura 49.5 pentru cancerul de sn.
704
Figura 49.4. Mecanismele relaiei obezitate cancer de endometru (modificat dup [10])
Obezitate
IGF-1
Insulinorezisten/ Hiperinsulinism
Activitii aromatazei
Ovar Androgeni (predispoziie genetic?) Cicluri anovulatorii Progesteron
SHBG
Biodisponibilitatea estrogenilor
Endometru IGF-1 IGF-1 liber IGFBP1 Cancer de endometru
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP1 IGF binding protein 1 Figura 49.5. Mecanismele relaiei obezitate cancer de sn (modificat dup [45, 46])
Celule canceroase
Estrogenul liber
Proliferarea Apoptoza Angiogeneza SHBG
PPAR-
Dieta Medicamente Lipoxigenaza/ ciclooxigenaza
Sinteza SHBG
Adipocite Activitii aromatazei (sinteza de estrogen) Leptina Adiponectina TNF- PAI-1
Hiperinsulinism
Insulinorezisten
Obezitate
PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1; TNF- factorul de necroz tumoral; PPAR- peroxisome proliferator-activated receptor-
705
Mecanismele relaiei sindrom metabolic cancer sunt redate n figura 49.7., pentru cancerul de prostat i n figura 49.6, pentru cancerul de sn n premenopauz. Obezitatea i stilul de via caracteristic persoanelor cu sindrom metabolic se caracterizeaz prin creterea nivelului IGF-1, insulinorezisten i hiperinsulinism. Consecinele insulinorezistenei/hiperinsulinismului sunt reprezentate de creterea expresiei receptorilor IGF-1, reducerea proteinei care leag IGF (IGF binding protein), cu creterea consecutiv a nivelului IGF-1, activarea aromatazei, creterea nivelului estradiolului liber, inflamaie i stres oxidativ [36]. Toate aceste mecanisme sunt implicate n promovarea proliferrii celulare i a angiogenezei i n reducerea apoptozei, iar n final n apariia cancerului de sn n premenopauz (figura 49.6.).
Figura 49.6. Mecanismele relaiei dintre sindromul metabolic i cancerul de sn n premenopauz (modificat dup [36])
Obezitate Stil de via

IGFBP 1,2
IGF-I
expresia IGF-IR
Activarea aromatazei
SHBG
Hiperglicemie Trigliceride HDL Grsimea visceral

Inflamaie Stres oxidativ
Estradiolul liber
Proliferarea Apoptoza Angiogeneza
Cancer de sn n premenopauz
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP1,2 IGF binding protein1,2; IGF-IR receptorul IGF-1
706
Prin mecanisme similare obezitatea i sindromul metabolic sunt implicate n apariia cancerului de prostat. n plus, exist evidene potrivit crora obezitatea este asociat cu creterea riscului pentru cancer de prostat cu grading mare i cu reducerea riscului de cancer de prostat cu grading mic [47]. Acest efect al obezitii asupra diverselor subtipuri de cancer de prostat s-ar putea datora heterogenitii etiologice a acestor tumori i interaciunilor complexe dintre metabolismul androgenilor i factorii de risc implicai: insulinorezistena, diabetul, inflamaia, susceptibilitatea genetic [47].
Figura 49.7. Mecanismele relaiei dintre sindromul metabolic i cancerul de prostat (modificat dup [47])
Obezitate Sindrom metabolic

Insulinorezisten/ Hiperinsulinism Testosteronul SBHBG
IGF-1 IGFBP1 citokinele Riscul global pentru cancer de prostat Cancer de prostat cu grading mare
Cancer de prostat cu grading mic
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP1 IGF binding protein1
49.2.3. Adipokinele Leptina, secretat n exces n obezitate, are o aciune proliferativ direct i indirect. Receptorii leptinei sunt supraexprimai n cancerul de sn [41]. Leptina induce expresia VEGF (vascular endothelial growth factor) care este responsabil de progresia cancerului, prin efect proangiogenic [19]. Adiponectina este asociat invers proporional cu prezena cancerului: 707
nivelul sczut de adiponectin reprezint un factor de risc pentru cancerul de sn, prostat i pentru carcinomul gastric [41]. Explicaia o gsim n contextul insulinorezistenei asociate obezitii, n care adiponectina are un rol cheie. Leptina i adiponectina sunt secretate i de ctre esutul adipos peritumoral, unde particip la crearea unui ambient ce favorizeaz creterea tumoral (cancerul de sn) [23, 41]. 49.2.4. Markerii inflamatori Excesul de esut adipos este sursa citokinelor inflamatorii, efect mediat de leptin (n sens proinflamator) i adiponectin (n sens anti-inflamator). Fenomenul este corelat cu insulinorezistena i deci cu cancerul [41]. Este posibil ca activitatea mitogenic i anti-apoptotic a insulinei s fie exercitat prin intermediul cii sistemului factorilor nucleari NFkB [41]. Adipokinele proinflamatorii (TNF-, PGE2, IL 6,8,10, MIP i MCP1) produc un ambient celular favorabil creterii celulelor canceroase. n plus, TNF- stimuleaz producia de VEGF [19].
708
Figura 49.8. Mecanismele asocierii obezitate-inflamaie-insulinorezisten (modificat dup [48])
INFLAMAIE Insulina
AGL Citokine proinflamatorii
Obezitatea
TNF-R IR IRS-1 Ser-P Tyr-P PI3K Insulino rezisten Akt ROS JNK-1
TLR IL-1R
IKK- SOCS1 NO
Activitii aromataziei tisulare Leptina
NF-kB
Adiponectina PPAR IL-10

Estradiolul/
INFLAMAIE
Alterarea structurii ADN
testosteronul liber
Proliferarea i supravieuirea celular

IR- receptorul insulinei; TNF-R receptorul factorului de necroz tumoral; TLR- toll like receptors; IL-1R receptorpentru interleukina-1;IRS-1 substratul receptorului insulinei; Tyr-P fosporilare tirozin-kinazic a substratului receptorului insulinei; Ser-P fosforilarea serinei din substratul receptorului insulinei; PI3K - fosfatidilinozitol-3 kinaza; Akt- protein kinaza B; JNK-1 - c-jun-Nterminal kinaza; IKK- I kappa kinaza- ; SOCS1 - supresoare de citokine de semnalizare 1; NO oxid nitric; NF-kB factorul nuclear KB; Il-10 interleukina-10; PPAR- peroxisome proliferatoractivated receptor-; ROS specii reactive ale oxigenului; AGL- acizi grai liberi
49.2.5. Stresul oxidativ Studii in vivo i in vitro au demonstrat creterea nivelului speciilor reactive de oxigen (radicali liberi i peroxizi) la persoanele cu obezitate. Nivelul crescut al speciilor reactive de oxigen (radicali liberi i peroxizi) poate induce modificri mutagenice i alterarea proteinelor implicate n repararea ADN, contribuind astfel la dezvoltarea cancerului [41]. Speciile reactive ale oxigenului pot altera structura ADN prin cteva mecanisme: modificarea bazelor ADN, deleii, rearanjamente cromozomiale, 709
etc. Alterarea ADN poate surveni la nivelul genelor implicate n proliferarea celular (Ras) sau n supraveiuirea celular (p53), declannd astfel progresia cancerului [49]. De asemenea, speciile reactive ale oxigenului, pot reaciona cu lipidele, n special cu acizii grai, determinnd formarea produilor de peroxidare a acizilor grai. Acetia, la rndul lor, sunt descompui n aldehide reactive, implicate n mutaii ale genei p53, implicat n apariia cancerului hepatic. n plus, crete activitatea ciclooxigenazei-2 (COX-2), implicat n cancerul de sn, colon i cancerul de prostat [49]. 49.3. IMPLICAII CLINICE Implicaiile clinice ale relaiei obezitate - cancer vizeaz dou aspecte: 1) identificarea persoanelor cu cancer aflate la risc, 2) profilaxia i ameliorarea prognosticului cancerelor prin optimizarea stilului de via [19]. Identificarea persoanelor cu cancer aflate la risc nalt se refer la : Evaluarea stilului de via i identificarea factorilor pro-obezogeni Identificarea obezitii, supraponderii Evaluarea gradului obezitii Identificarea obezitii abdominale Evaluarea insulinorezistenei, hiperinsulinismului, Peptidului C Determinarea markerilor inflamatori Controlul cancerelor prin optimizarea stilului de via va fi prezentat n capitolul 51. Referine:
1. Dossus L, Kaaks R. Nutrition, metabolic factors and cancer risk. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:551-71. 2. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR; 2007; available at: www.wcrf.org and www.aicr.org. 3. World Health Organization, Food and Agriculture Organization of the United Nations. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. Report of a joint WHO/FAO expert consultation (WHO Technical Report Series 916). Geneva; 2003.
710
4. Greenwald P, Dunn BK. Landmarks in the History of Cancer Epidemiology. Cancer Res 2009;69:2151-62. 5. Riboli E, Hunt KJ, Slimani N, et al. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC): study populations and data collection. Public Health Nutrition 2002;5:1113-24. 6. Riboli E, Kaaks R. The EPIC Project: rationale and study design. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Epidemiol 1997;26:S6-14. 7. Adams TD, Hunt SC. Cancer and Obesity: Effect of Bariatric Surgery World J Surg 2009;33:2028-33. 8. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008;371:569-78. 9. Harriss DJ, Atkinson G, George K, et al; C-CLEAR group. Lifestyle factors and colorectal cancer risk (1): systematic review and meta-analysis of associations with body mass index. Colorectal Dis 2009;11:547-63. 10. Nickles Fader A, Arriba LN, Frasure HE, von Gruenigen VE. Endometrial cancer and obesity: Epidemiology, biomarkers, prevention and survivorship. Gynecologic Oncology 2009;114:121-7. 11. Larsson SC, Wolk A. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2007;86:556-65. 12. Yang P, Zhou Y, Chen B, Wan H-W, Jia G-Q, Bai H-L, et al. Overweight, obesity and gastric cancer risk: Results from a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer 2009;45:2867-73. 13. Jacobs ET, Ahnen DJ, Ashbeck EL, et al. Association Between Body Mass Index and Colorectal Neoplasia at Follow-Up Colonoscopy: A Pooling Study. Am J Epidemiol 2009;169:657-66. 14. Elwood JM, Sutcliffe SB. The cancer challange. In: Elwood JM, Sutcliffe SB, editors. Cancer Control: Oxford University Press; 2010. p. 3-22. 15. McWilliams RR, Petersen GM. Overweight, Obesity, and Pancreatic Cancer: Beyond Risk Alone. JAMA 2009;301:2592-3. 16. Oh TH, Byeon JS, Myung SJ, et al. Visceral obesity as a risk factor for colorectal neoplasm. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:411-7. 17. Yamamoto S, Nakagawa T, Matsushita Y, et al. Visceral Fat Area and Markers of Insulin Resistance in Relation to Colorectal Neoplasia. Diabetes Care 2010;33:184-9. 18. Pischon T, Lahmann PH, Boeing H, et al. Body Size and Risk of Colon and Rectal Cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). J
711
Natl Cancer Inst 2006;98:920-31. 19. Parekh N, Okada T, Lu-Yao GL. Obesity, insulin resistance, and cancer prognosis: implications for practice for providing care among cancer survivors. J Am Diet Assoc 2009;109:1346-53. 20. Pylypchuk RD, Schouten LJ, Goldbohm RA, Schouten HC, van den Brandt PA. Body Mass Index, Height, and Risk of Lymphatic Malignancies: A Prospective Cohort Study. Am J Epidemiol 2009;170:297-307. 21. Kanda J, Matsuo K, Suzuki T, et al. Association between obesity and the risk of malignant lymphoma in Japanese: a case-control study. Int J Cancer 2010;126:2416-25. 22. Hernandez BY, Park S-Y, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN. Relationship of Body Mass, Height, and Weight Gain to Prostate Cancer Risk in the Multiethnic Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2413-21. 23. van Kruijsdijk RCM, van der Wall E, Visseren FLJ. Obesity and Cancer: The Role of Dysfunctional Adipose Tissue. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2569-78. 24. Moghaddam Ansary A, Woodward M, Huxley R. Obesity and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-analysis of 31 Studies with 70,000 Events. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:2533-47. 25. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC. Physical Activity, Obesity, and Risk for Colon Cancer and Adenoma in Men. Ann Intern Med 1995;122:327-34. 26. Leitzmann MF, Flood A, Ferrucci LM, et al. Adiposity in relation to colorectal adenomas and hyperplastic polyps in women. Cancer Causes Control 2009;20:1497-507. 27. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-38. 28. Hennessy BT, Coleman RL, M Markman. Ovarian cancer. The Lancet 2009;374:1371 - 82. 29. Lahmann PH, Cust AE, Friedenreich CM, et al. Anthropometric measures and epithelial ovarian cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2010;126:2404-15. 30. Percik R, Stumvoll M. Obesity and Cancer. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009;117:563-6. 31. de Haas EC, Oosting SF, Lefrandt JD, Wolffenbuttel BH, Sleijfer DT, Gietema JA. The metabolic syndrome in cancer survivors. Lancet Oncol 2010;11:193-203. 32. Giovannucci E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. Am J Clin Nutr 2007;86:836S-42S. 33. Matthews CE, Sui X, Lamonte MJ, Adams SA, Hbert JR, Blair SN. Metabolic syndrome and risk of death from cancers of the digestive system. Metabolism 2009;Doi:10.1016/j.
712
metabol.2009.11.019 34. Barnard RJ. Prostate cancer prevention by nutritional means to alleviate metabolic syndrome. Am J Clin Nutr 2007;86:889S-93S. 35. Kabat GC, Kim M, Chlebowski RT. A Longitudinal Study of the Metabolic Syndrome and Risk of Postmenopausal Breast Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2046-53. 36. Pothiwala P, Jain SK, Yaturu S. Metabolic syndrome and cancer. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:279-88. 37. Lindemann K, Vatten LJ, Ellstrm-Engh M, Eskild A. Serum lipids and endometrial cancer risk: results from the HUNT-II study. Int J Cancer 2009;124:2938-41. 38. Yamamoto S, Nakagawa T, Matsushita Y, et al. Visceral fat area and markers of insulin resistance in relation to colorectal neoplasia. Diabetes Care 2010;33:184-9. 39. Baer HJ, Tworoger SS, Hankinson SE, Willett WC. Body Fatness at Young Ages and Risk of Breast Cancer Throughout Life. Am J Epidemiol 2010;171:1183-94. 40. Pisani P. Hyper-insulinaemia and cancer, meta-analyses of epidemiological studies. Arch Physiol and Biochem 2008;114:63-70. 41. Renehan AG, Frystyk J, Flyvbjerg A. Obesity and cancer risk: the role of the insulinIGF axis. Trend Enocrionol Metab 2006;17:328-36. 42. Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R. Insulin receptor isoforms and insulin receptor/ insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease. Endocr Rev 2009;30:586-623. 43. Godsland IF. Insulin resistance and hyperinsulinemia in the development and progresion of cancer. Clinical Science 2010;118:315-32. 44. Sridhar SS, Goodwin PJ. Insulin-Insulin-Like Growth Factor Axis and Colon Cancer. J Clin Oncol 2009;27:165-7. 45. Carter JC, Church FC Obesity and Breast Cancer: The Roles of Peroxisome ProliferatorActivated Receptor- and Plasminogen Activator Inhibitor-1. PPAR Research 2009;2009:1-13,Article ID 345320,doi:10.1155/2009/. 46. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4:579-91. 47. Hsing AW, Sakoda LC, Chua SC. Obesity, metabolic syndrome, and prostate cancer. Am J Clin Nutr 2007;86:843S-57S. 48. Godsland IF. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer. Clin Sci (Lond) 2009;118:315-32. 49. Cowey S, Hardy RW. The Metabolic Syndrome: A High-Risk State for Cancer? Am J PaThol 2006;169:1505-22.
713
Diabetul zaharat, prediabetul i cancerul
50. DIABETUL ZAHARAT, PREDIABETUL I CANCERUL

Nicoale Hncu, Adriana Rusu, Cristina Ni
Studii epidemiologice au demonstrat creterea riscului pentru anumite tipuri de cancer (pancreatic, hepatic, de sn, colorectal, de tract urinar, endometru, ovarian) la pacienii cu diabet. De asemenea, i mortalitatea este moderat crescut [1]. Mecanismele patogenetice sunt complexe, incluznd obezitatea, insulina, complexul IGF dar i alte modificri. Terapia antihiperglicemiant este i ea asociat cu creterea sau scderea riscului de cancer.
Cuprins
50.1. Epidemiologie i mecanisme patogenetice generale 50.2. Diabetul zaharat tip 2 i cancerul pancreatic 50.3. Diabetul zaharat i cancerul colorectal 50.4. Diabetul zaharat i cancerul de endometru 50.5. Diabetul zaharat i cancerul de sn 50.6. Diabetul zaharat i cancerul de prostat 50.1. EPIDEMIOLOGIE I MECANISME GENERALE Relaia dintre diabetul zaharat i cancer era cunoscut n special datorit locului pe care cancerul pancreatic l ocup n formele specifice de diabet, conform clasificrii actuale. Asocierea diabet risc crescut pentru cancer este mai recent, de cnd meta-analize consistente au demonstrat o corelaie pozitiv ntre diabet i majoritatea formelor de cancer [1-8]. Aa se explic de ce n tratatele cunoscute de diabetologie subiectul lipsete aproape n totalitate. Majoritatea studiilor epidemiologice se refer la diabetul zaharat tip 2, n timp ce n multe investigaii nu se face nici o distincie ntre cele dou tipuri de diabet [1]. Un alt element de dificultate n interpretarea datelor este reprezentat de heterogenitatea studiilor i incompleta caracterizare a persoanelor cu diabet. 714
Se consider azi c DZ tip 2 predispune la unele forme de cancer [1-8], cum ar fi: Cancerul de colon: exces de risc 30% Cancerul de pancreas: exces de risc 52% Cancerul de sn: exces de risc 20% Cancerul hepatic: de 2-3 ori mai frecvent Diabetul zaharat tip 1 se asociaz cu un exces de risc de 20% doar pentru cancerul de stomac, endometru i uterin [1, 9]. Analiznd datele din literatur, se constat o convergen a concluziilor: Un studiu prospectiv, cu durata de 10 ani, cuprinznd 1.2 milioane de persoane din Coreea de Sud, a demonstrat o cretere a riscului de a dezvolta anumite forme de cancer corelat cu creterea nivelului de glucoz i prezena diabetului [7]. Un alt studiu de cohort (1.8 milioane persoane) din California confirm c diabetul nu este asociat cu creterea riscului pentru cancerul pulmonar [10]. La persoanele cu DZ tip 2, s-a evideniat o asociere de tip U ntre valoarea LDL colesterolului i cancer, respectiv, riscul de cancer este mai mare la niveluri ale LDL colesterolului < 2.80 i > 3.80 mmol/L. S-a demonstrat, c pentru fiecare mmol/L peste 3.80, HR pentru cancer, crete cu 1.54 (95%CI: 1.19-1.99) la persoanele care nu au folosit statine [11, 12]. Mai recent [13], s-a demonstrat c la persoanele cu DZ tip 2, cu microalbuminurie i niveluri reduse ale LDL colesterolului, netratate cu statine, riscul de cancer este de 2.8 ori mai mare comparativ cu persoanele care folosesc statine. Explicaia ar fi, c n grupul respectiv, pacienii aveau o vechime mai mare a diabetului, erau necontrolai glicemic i insulinotratai. Se postuleaz, c nivelurile sczute de LDL colesterol, activeaz calea mevalonat, care este responsabil de creterea riscului de cancer. Statinele inhib calea mevalonat i reduc riscul de cancer [13]. Asocierea ntre diabet i riscul de cancer, este influenat de sex i de asemenea de tipul i localizarea cancerului [14]. Mortalitatea datorat cancerului la persoanele cu diabet, este i ea semnificativ 715
influenat, fr a se putea preciza cu exactitate mecanismele [1, 2, 4-6]. Precizm urmtoarele: Diabetul este un predictor independent de mortalitate pentru cancerul de colon, pancreas, sn, ficat i vezic urinar [2]. Persoanele cu cancer i diabet preexistent au un risc crescut de mortalitate de orice cauz (HR 1.41) comparativ cu persoanele fr diabet [4]. Explicaiile sunt multiple: 1) hiperinsulinemia i hiperglicemia care favorizeaz proliferarea i metastazarea tumoral; 2) terapia anticanceroas mai puin agresiv; 3) rspuns moderat la terapia anticanceroas i mortalitate perioperatorie crescut; 4) screening deficitar al cancerului la pacienii cu diabet; 5) mortalitatea de cauz cardiovascular. Scderea toleranei la glucoz este un predictor independent pentru mortalitate la pacienii cu cancer [15]. Concluziile Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-III) [16] au artat, c hiperglicemia i insulinorezistena sunt asociate cu creterea mortalitii prin cancer, astfel, la fiecare cretere a glicemiei cu 50 mg/dl, mortalitatea prin cancer crete cu 22%. Mortalitatea corelat cu cancerul, este mai mare la persoanele tratate cu insulin i sulfonilureice i mai redus la cele care au ntrebuinat metforminul [5, 12, 17][18]. Mecanismele care ar explica creterea riscului de cancer n diabet, sunt determinate de particularitile biochimice, ale celulelor canceroase caracterizate prin [19]: Creterea captrii glucozei Creterea activitii glicolitice i a produciei de acid lactic (efectul Warburg) Reducerea activitii mitocondriale i deci a fosforilrii oxidative Reducerea pierderilor de energie Creterea turn-over-ului fosfolipidelor n diabetul zaharat tip 2 aceste particulariti gsesc un microclimat adecvat pentru a fi iniiate i apoi exacerbate. Factorii favorizani sunt reprezentai de [19]: Hiperglicemie Hipoactivarea axei fosfatidilinozitol-3 kinaza/ protein kinaza B/ target of rapamicin (PI3K/AKT/TOR) Creterea produciei de specii reactive ale oxigenului (ROS) Formarea produilor de glicozilare avansat (AGE) i caracterul 716
multifuncional al receptorilor lor (RAGE) Cadrul 50.1. Asocierea cancerului cu diabetul zaharat tip 2, are efecte aditive sau chiar de potenare a proceselor patogenetice la nivel molecular din cele dou boli [16]. Vom descrie n continuare unele particulariti patogenetice ale diabetului zaharat tip 2 asociat cu principalele forme de cancer. 50.2. DIABETUL ZAHARAT TIP 2 I CANCERUL PANCREATIC Relaia dintre diabet i cancerul pancreatic este complex. n ultimii ani, numeroase studii clinico-epidemiologice au demonstrat, creerea riscului de cancer pancreatic la pacienii cu diabet, avnd considerabile implicaii clinice [20-23]. Constatrile epidemiologice se bazeaz n principal pe o meta-analiz [20] care stabilete c la persoanele cu diabet diagnosticat relativ recent (< 4 ani) riscul de cancer de pancreas este cu 50% mai mare comparativ cu cei la care diabetul are o durat 5 ani. Se sugereaz c diabetul cu o lung evoluie, reprezint un factor etiologic pentru cancerul pancreatic, iar diabetul nou depistat ar putea fi prima manifestare a cancerului pancreatic [21]. Aceast constatare epidemiologic, reclam o diferen patogenetic asupra relaiei cancer pancreatic diabet, precum i o sugestie referitoare la screening-ul cancerului de pancreas. Mecanismele patogenetice implicate n asocierea diabetului cu cancerul pancreatic sunt prezentate n figura 50.1. Se consider c, cancerul de pancreas precede DZ cu muli ani nainte de apariia hiperglicemiei, inducndu-se treptat n special disfuncia -celular, urmat de insulinorezisten, dar de intensitate redus [21]. Ca dovad stau valorile crescute ale peptidului C i hiperinsulinismul. Se adaug rolul substaelor secretate de tumora malign, care chiar la dimensiuni ce nu permit diagnosticul, acionez n sens diabetogen, n special prin agravarea disfunciei -celulare [21]. Nu se cunoate nc cu exactitate care este relaia temporal ntre factorii prezentai n figura 50.1, dar este puin probabil ca diabetul s apar prin distrugerea pancreasului endocrin. Afirmaia este susinut de ameliorarea toleranei la glucoz dup ablaia tumorii pancreatice [21]. 717
Figura 50.1. Mecanisme patogenetice ale asocierii cancerului pancreatic diabet zaharat (modificat dup [21])
Factori predispozani Obezitate/predispoziie genetic/vrst Factori predispozani (Obezitate/predispoziie genetic/vrst) Factori diabetogeni umorali Insulinorezisten Disfuncie -celular
Insulinorezisten Hiperinsulinism compensator Simulare croniccelular
Reducerea secreiei de insulin Glicemie bazal modificat
Toleran normal la glucoz
Glicemie bazal modificat
Diabet zaharat
Rezecia cancerului Diabet zaharat ndeprtarea factorului diabetogen Scdere n greutate postoperator Insulinorezisten Ameliorarea toleranei la glucoz
Pe baza acestei ipoteze patogenetice, se sugereaz posibilitatea ca diabetul nou depistat s reprezinte un marker al cancerului pancreatic preexistent. Depistarea diabetului zaharat, ar fi o prim etap n screening-ul i diagnosticul cancerului pancreatic [21] (figura 50.2.).
718
Figura 50.2. Screening-ul cancerului pancreatic, avnd ca punct, de plecare diagnosticul diabetului zaharat (modificat dup [21])
Strategia de screening a cancerului pancreatic utiliznd hiperglicemia ca indicator la pacienii > 50 ani
Evaluarea glicemiei bazale ca i component a examenului medical de rutin
DZ nou depistat
Dozarea biomarkerilor unui posibil cancer de pancreas asociat
Confirmarea diagnosticului prin tehnici imagistice (ex. CT)
Un alt aspect patogenetic al relaiei cancer pancreatic DZ ar fi rolul carcinogenetic potenial al diabetului, care prin mecanismele descrise n figura 50.3., produce cancer de pancreas [22].
719
Figura 50.3. Relaia patogenetic diabet zaharat cancer pancreatic (modificat dup [22])
Diabet zaharat Metfmorfin Insulin exogen Insulinorezisten Hiperinsulinism IGF-1 liber Activarea AMPK Proliferare Apoptoz Transformare Cancer pancreatic
+
Hiperplazia celulelor Proliferarea ductal Displazie ductal
IGF-1 - insulin-like growth factor-1; AMPK - adenosin monofosfat kinaza activat
Se sugereaz astfel, rolul cauzal al diabetului zaharat n carcinogeneza pancreatic [22], acordndu-se importan insulinorezistenei, hiperinsulinismului endogen i al celui exogen, ca rezultat al insulinoterapiei [22]. n felul acesta se explic, de ce cancerul pancreatic, este mai frecvent la pacienii cu diabet zaharat insulinotratat i mai puin frecvent la cei tratai cu metformin [17, 18, 22]. Mecanismul anticarcinogenetic al metforminului este prezentat n capitolul 51. Un alt mecanism implicat n carcinogeneza pancreatic ar fi acumularea produilor finali de glicozilare (AGE), care reacioneaz aberant cu receptorii lor (RAGE) [24]. 50.3. DIABETUL ZAHARAT I CANCERUL COLORECTAL n ultimii ani mai multe studii epidemiologice prospective, confirm existena unei certe asocieri ntre DZ i riscul de cancer colorectal. O excelent analiz a acestei relaii este realizat de ctre Berster i Goke [25]. Redm principalele constatri: DZ este factor de risc pentru cancerul colorectal, excesul de risc fiind de 30-40% la brbai i femei. Dac istoria familial este pozitiv, riscul se amplific. 720
Riscul de cancer colorectal apare chiar nainte de diagnosticul diabetului, cnd fiecare cretere a A1c cu 1%, amplific riscul cu 34%. Riscul cel mai mic este semnalat la valori ale A1c < 5%. Mortalitatea la pacienii cu DZ i cancer colorectal este crescut comparativ cu cei care nu au diabet [25, 26]. Alte studii aduc n discuie influena terapiei antihiperglicemiante asupra riscului de cancer colorectal [5, 17, 18, 25], principalele constatri fiind: Tratamentul cu insulin sau sulfonilureice este asociat cu un risc crescut de cancer colorectal. Mortalitatea la cei insulinotratai este dubl (HR 1.9) comparativ cu cei tratai cu metformin, fiind crescut i la cei tratai cu sulfoniluerice (HR 1.3). S-a demonstrat c riscul crete paralel cu durata insulinoterapiei, fiind de 3 ori mai mare dac insulinoterapia are o durat > 3 ani. Considernd insulinoterapia ca o variabil continu, riscul de cancer colorectal crete cu 20% pentru fiecare an de la iniierea ei. Se consider c riscul de apariie al cancerului colorectal la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu insulin este egal cu al celor ce au un istoric familial pozitiv [25]. Se confirm i n cazul cancerului colorectal rolul protector al metforminului [17, 18]. Factorii asociai cu creterea riscului de cancer colorectal la pacienii cu DZ tip 2 sunt prezentai n figura 50.4.
Figura 50.4. Factorii de risc pentru asocierea cancerului colorectal cu DZ tip 2 (modificat dup [25])
Riscul crescut Grsimi i hidrai de carbon Suprapondere/Obezitate Sedentarism Vrst Inflamie Stres oxidativ
Efectul protectiv Fructe i legume Greutate normal Exerciiu fizic zilnic (30`) Diete hipocalorice Antioxidani
721
Se remarc rolul supraponderii/ obezitii, a factorilor ce o determin, precum i a consecinelor ei n termeni de inflamaie i stres oxidativ. Mecanismele patogenetice, aduc n discuie ipoteza hiperinsulinismului, completat cu rolul IGF-1, aa cum a fost prezentat n capitolul 49 (obezitatea i cancerul). Consecinele practice ale acestor constatri clinico-epidemiologice ar fi posibilitatea screening-ului i apoi a diagnosticului precoce al cancerului colorectal la pacienii cu diabet. Se consider, c 90% dintre aceste forme de cancer, pot fi prevenite, cu condiia depistrii precoce [25]. n acest sens se sugereaz folosirea algoritmului din figura 50.5.
Figura 50.5. Algoritmul pentru screening-ul cancerului colorectal la pacienii cu DZ tip 2 [25]
Screening de la vrsta de 50 ani
Colonoscopie complet
nu Diabet zaharat tip 2 ? da Insulinotratat ? da Screening de la vrsta de 50 ani sau nainte nu Factori de risc adiionali ? (ex. fumat) da Colonoscopie complet
Pacientul refuz colonoscopia
Interval optim pentru
Sigmoidoscopie
722
Acest algoritm de screening este recomandat: La pacienii cu diabet cu vrsta 50 ani. Tuturor celor la care se iniiaz insulinoterapia. Motivaia screeningului intensiv este dat, de faptul, deja menionat, c insulinoterapia cu o durat > 3 ani crete riscul de cancer colorectal de 3 ori, acesta fiind egal cu cel din istoria familial pozitiv de cancer. Intervalul de screening este de maximum 5 ani [25]. 50.4. DIABETUL ZAHARAT I CANCERUL DE ENDOMETRU Se consider c diabetul crete riscul de cancer endometrial, n special, dac se asociaz cu obezitate i sedentarism. Cea mai important analiz n acest sens, este fcut de Frieberg i colaboratorii [27], cuprinznd cohorte de > 60.000 de femei din Uppsala (Swedish Mammography Cohort). Redm principalele concluzii: Riscul relativ de cancer de endometru la femeile cu diabet fa de cele fr diabet, este semnificativ crescut (RR 1.94). La femeile obeze, cu diabet, riscul relativ de cancer endometrial crete la 6.39, comparativ cu femeile non-obeze i non diabetice. Femeile cu diabet i nivel sczut de activitate fizic, au un RR de 2.8 comparativ cu femeile non-diabetice dar active. Femeile obeze cu DZ i sedentarism, au cel mai mare RR de 9.6, comparativ cu femeile normoponderale nediabetice i active. Diabetul este asociat cu creterea de 2 ori a riscului de cancer de endometru; obezitatea i sedentarismul amplific semnificativ riscul, ceea ce are importante consecine terapeutice, profilactice. Mecanismele relaiei DZ cancer de endometru, sunt cele prezentate n figura 49.4. Se remarc, rolul obezitii i a tuturor modificrilor induse de esutul adipos disfuncional, care se tie, c sunt operante la majoritatea femeilor cu diabet zaharat tip 2.
723
50.5. DIABETUL ZAHARAT I CANCERUL DE SN Prima observaie referitoare la hiperglicemie i cancer a fost fcut n 1885 [28]. Dup 1950, se constat, c rata incidenei diabetului la femeile cu cancer de sn, este crescut [28]. n 2007, dou excelente meta-analize, confirm riscul crescut de cancer de sn n diabet, dar i incidena crescut a diabetului la femeile cu cancer de sn [28, 29]. Redm principalele constatri: Excesul de risc pentru cancerul de sn datorat diabetului, este de aproximativ 20% (RR 1.2; 95% CI: 1.12-1.28), n marea lor majoritate fiind vorba de femei cu DZ tip 2. Femeile cu cancer de sn au o probabilitate mai mare de a avea diabet (OR: 1.10-2.15). Stratificarea riscului asocierii DZ cancer de sn, n funcie de menopauz, relev c aceasta, este puternic semnificativ, n postmenopauz, dar nu i n premenopauz. Trebuie menionat, c indicele de mas corporal, este corelat negativ cu cancerul de sn n premenopauz i pozitiv n postmenopauz. ntre cele dou perioade biologice, exist i alte diferene, atunci cnd asocierea cancer mamar DZ se corelez cu ali parametrii: 1)greutatea la natere crete riscul cancerului de sn n premenopauz cnd i IGF-1 este crescut; 2) estrogenii endogeni sunt asociai cu creterea riscului de cancer de sn n postmenopauz. Nu numai incidena cancerului mamar este crescut la femeile cu diabet, dar i riscul de mortalitate (HR: 1.27-1.4), cea prematur fiind i mai mare (HR: 1.76). Aceasta se explic prin creterea tumoral datorat hiperinsulinismului i IGF-1 [28]. Sindromul metabolic este i el asociat cu creterea riscului de cancer de sn. Este vorba n special de componentele sale mai importante: obezitatea abdominal, hipertensiunea arterial i scderea HDL colesterolului. La acestea se adaug creterea colesterolului total [28]. Insulina i glicemia bazal au o corelaie modest cu cancerul de sn, dar receptorii de insulin sunt direct corelai cu mrimea tumorii. Concentraia lor n esutul canceros este mai mare dect normal iar mitogenitatea insulinei din esutul mamar normal sau canceros se explic prin aceasta. Femeile cu valori crescute ale peptidului C, ca marker al 724
hiperinsulinismului, au un risc crescut pentru cancerul de sn comparativ cu cele care au valori mici. Corelaia cu IGF-1 devine semnificativ doar la femeile n premenopauz. Dac sunt prezeni receptorii hibrizi IR/IGF-1, se produce hiperexpresia acestor receptori n esutul mamar canceros al femeilor cu DZ tip 2. Estrogenii sunt i ei implicai n asocierea DZ cancer de sn. Relaia se explic prin faptul c: 1)hiperinsulinismul reduce nivelurile de SHBG (sex hormon binding globulin), avnd drept consecin creterea concentraiilor de estrogen liber; 2) IGF-1 are efect sinergic cu insulina [28]. Mecanismele patogenetice ale asocierii cancerului de sn cu diabetul tip 2 sunt prezentate n figura 50.6. Principala anomalie este hiperinsulinismul aa cum a rezultat i din datele epidemiologice descrise anterior. Se remarc de asemenea rolul IGF-1, al estrogenilor i al hiperactivrii cii pentozofosfat. Corelaia lor temporal este foarte complex i dificil de interpretat. La datele din figura 50.6 se adaug mai recent [30] constatarea c asocierea obezitii abdominale cu DZ tip 2 crete riscul de cancer de sn i prin alte mecanisme cum ar fi: creterea IL-6, a proteinei C reactive i a leptinei alturi de scderea concomitent a adiponectinei. Implicaiile clinice ale datelor epidemiologice i patogenetice descrise, vizeaz identificarea condiiilor asociate cu hiperinsulinismul/insulinorezis tena n DZ tip 2 i obezitatea abdominal la femeile n premenopauz. Se identific astfel o stare de risc crescut pentru cancerul de sn. Corolarul terapeutic ar fi optimizarea stilului de via (detalii n capitolul 51).
725
Figura 50.6. Mecanismele patogenetice poteniale ale relaiei DZ risc crescut pentru cancerul de sn modificat (dup [28])
Expresia receptorilor hibrizi IGF-1/IR
Hiperglicemie Insulinorezisten/ Hiperinsulinism Peptidul C
Cross activare
expresia IGF-1R Androgenii
SHBG
Testosteronul
Semnalele IGF-1
Estrogen liber
Disloc estrogenul de pe SHBG
Proliferarea Apoptoza Angiogeneza
Metabolismul prin calea pentozo-fosfat
Cancer de sn
SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGF-1R receptorul IGF-1
50.6. DIABETUL ZAHARAT I CANCERUL DE PROSTAT Relaia dintre diabet i cancerul de prostat este complex, fiind abordat n numeroase studii. Majoritatea [31-37] concluzioneaz c diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un risc sczut de cancer de prostat. Protecia este corelat pozitiv cu durata mai lung a bolii. Rezultatele unui recent studiu de cohort multietnic, n care 86.303 brbai urmrii timp de 12 ani sunt sugestive n acest sens. Redm principalele aspecte [35]: Diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un risc mai sczut de cancer de prostat comparativ cu persoanele non-diabetice (RR: 0.8; 95%CI: 0.74-0.89). Nivelul mediu al PSA a fost mai redus la persoanele cu diabet fa de non-diabetici (1.07 vs. 1.128). 726
Explicaia rolului protector al DZ tip 2 cu o durat lung rezid din hipoinsulinismul care treptat ar nlocui hiperinsulinismul iniial [36]. Alte studii au demonstrat o legtur genetic ntre DZ tip 2 i cancerul de prostat [32]. Este vorba de o variant comun a genei HNF1B (hepatocyte nuclear factor 1) care confer protecie fa de ambele boli. O alt variant genetic, JAZF1, se asociaz att cu DZ tip 2 ct i cu cancerul de prostat [32], confirmnd observaia clinic conform creia exist asociere invers ntre istoria familial a cancerului de prostat i DZ tip 2. n interpretarea relaiei DZ tip 2 cancer de prostat exist unii factori de confuzie, cum ar fi obezitatea i gradul cancerului de prostat: la un IMC > 30 kg/m2 scade cu 18% riscul pentru cancerul de prostat cu grad redus de malignitate, dar crete cu 29% riscul pentru cancerul de prostat cu grad nalt de malignitate. Aceast posibilitate ar fi explicat de heterogenitatea din diabet a factorilor implicai n carcinogenez: insulina, IGF-1, leptina i testosteronul liber. Implicaiile clinice ale datelor prezentate sunt importante n sensul c nivelurile reduse ale PSA la pacienii cu DZ tip 2 obezi pot masca cancerul de prostat. Din acest motiv, screening-ul pentru aceast form de cancer, trebuie s fie complex i activ. Brbaii cu DZ tip 2 de lung durat nu trebuie discriminai n investigarea PSA, plecndu-se de la constatarea epidemiologc c DZ tip 2 este protector fa de cancerul de prostat [31, 35]. Referine:
1. 2. 3. 4. Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R. Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009;16:1103-23. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, Petrelli J, Thun MJ. Diabetes Mellitus as a Predictor of Cancer Mortality in a Large Cohort of US Adults. Am J Epidemiol 2004;159:1160-7. Van Horn L. What Do Cancer, Diabetes, and Cardiovascular Disease Have in Common? Journal of the American Dietetic Association 2009;109:1329. Barone BB, Yeh H-C, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, et al. Long-term AllCause Mortality in Cancer Patients With Preexisting Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2008;300:2754-64. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin. Diabetes Care 2006;29:254-8. Saydah SH, Loria CM, Eberhardt MS, Brancati FL. Abnormal Glucose Tolerance and
5.
6.
727
7. 8. 9. 10.
11. 12.
13. 14. 15. 16.
17. 18. 19.
20.
21.
the Risk of Cancer Death in the United States. Am J Epidemiol 2003;157:1092-100. Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Yun JE, Ji M, Samet JM. Fasting Serum Glucose Level and Cancer Risk in Korean Men and Women. JAMA 2005;293:194-202. Ujpl M, Matos O, Bbok G, Somogyi A, Szab G, Suba Z. Diabetes and oral tumors in Hungary: epidemiological correlations. Diabetes Care 2004;27:770-4. Nicolucci A. Epidemiological aspects of neoplasms in diabetes. Acta Diabetol 2010;47:87-95. Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Van Den Eeden SK, Shan J, Ferrara A. Patients diagnosed with diabetes are at increased risk for asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, and pneumonia but not lung cancer. Diabetes Care 2010;33:55-60. Ding EL, Hu FB. Cancer and cholesterol: understanding the V-shaped association in patients with diabetes. CMAJ 2008;179:403-4. Yang X, So WY, Ko G, et al. Independent associations between low-density lipoprotein cholesterol and cancer among patients with type 2 diabetes mellitus. CMAJ 2008;179:427-37. Yang X, So WY, Ma R CW, et al. Low LDL Cholesterol, Albuminuria, and Statins for the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009;32:1826-32. Chodick G, Heymann AD, Rosenmann L, et al. Diabetes and risk of incident cancer: a large population-based cohort study in Israel. Cancer Causes Control 2010;21:879-87. Zhou XH, Qiao Q, Zethelius B, Group et al; for the DECODE Study. Diabetes, prediabetes and cancer mortality. Diabetologia 2010;DOI:10.1007/s00125-010-1796-7. Parekh N, Lin Y, Hayes RB, Albu JB, Lu-Yao GL. Longitudinal associations of blood markers of insulin and glucose metabolism and cancer mortality in the third National Health and Nutrition Examination Survey. Cancer Causes & Control 2010;21:631-42. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009;52:1699708. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1766-77. Masur K, Thvenod F, Znker K. Diabetes and Cancer: The Road Ahead. In: Masur K, Thvenod F, Znker KS, editors. Diabetes and Cancer Epidemiological Evidence and Molecular Links. Basel: Karger; 2008. p. 134-44. Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de Gonzalez A, Barzi F, Woodward M. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer 2005;92:2076-83. Pannala R, Basu A, Petersen GM, Chari ST. New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer. Lancet Oncol 2009;10:88-95.
728
22. Yang YX. Do Diabetes Drugs Modify the Risk of Pancreatic Cancer? Gastroenterology 2009;137:412-5. 23. Li D, Yeung SCJ, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetic Therapies Affect Risk of Pancreatic Cancer. Gastroenterology 2009;137:482-8. 24. Takada M, Hirata K, Ajiki T, Suzuki Y, Kuroda Y. Expression of receptor for advanced glycation end products (RAGE) and MMP-9 in human pancreatic cancer cells. Hepatogastroenterology 2004;51:928-30. 25. Jutta MB, Burkhard G. Type 2 diabetes mellitus as risk factor for colorectal cancer. Archives Of Physiology And Biochemistry 2008;114:84 - 98. 26. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes Mellitus and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:1679-87. 27. Friberg E, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes and Risk of Endometrial Cancer: A Population-Based Prospective Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:276-80. 28. Xue F, Michels KB. Diabetes, metabolic syndrome, and breast cancer: a review of the current evidence. Am J Clin Nutr 2007;86:823S-35. 29. Larsson SC, CS Mantzoros, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: A meta-analysis. Int J Cancer 2007;121:856-62. 30. Alokail MS, Al-Daghri NM, Al-Attas OS, Hussain T. Combined effects of obesity and type 2 diabetes contribute to increased breast cancer risk in premenopausal women. Cardiovasc Diabetol 2009;8:33. 31. Muller H, Raum E, Rothenbacher D, Stegmaier C, Brenner H. Association of Diabetes and Body Mass Index with Levels of Prostate-Specific Antigen: Implications for Correction of Prostate-Specific Antigen Cutoff Values? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1350-6. 32. Frayling TM, Colhoun H, JC Florez. A genetic link between type 2 diabetes and prostate cancer. Diabetologia 2008;51:1757-60 33. Wallstrom P, Bjartell A, Gullberg B, Olsson H, Wirfalt E. A prospective Swedish study on body size, body composition, diabetes, and prostate cancer risk. Br J Cancer 2009;100:1799-805. 34. Pannala R, Leibson CL, Rabe KG, et al. Temporal Association of Changes in Fasting Blood Glucose and Body Mass Index With Diagnosis of Pancreatic Cancer. Am J Gastroenterol 2009;doi:10.1038/ajg.2009.253. 35. Waters KM, Henderson BE, Stram DO, Wan P, Kolonel LN, Haiman CA. Association of Diabetes With Prostate Cancer Risk in the Multiethnic Cohort. Am J Epidemiol 2009;169:937-45.
729
36. Gapstur SM , Peter HG, Colangelo LA, et al. Postload plasma glucose concentration and 27-year prostate cancer mortality (United States) Cancer Causes and Control 2001;12:763-72. 37. Albanes D, Weinstein SJ, Wright ME, et al. Serum Insulin, Glucose, Indices of Insulin Resistance, and Risk of Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101(18):1272-9.
n luna iulie 2010, revista Diabetes Care a publicat punctul de vedere oficial al American Diabetes Association i American Cancer Society asupra relaiei diabet - cancer. [Giovannuci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and Cancer. A consensus report. Diabetes Care 2010;33:1674-1685]. Reproducem aspectele principale: Mecanismele posibil implicate n relaia diabet cancer sunt reprezentate de hiperinsulinemie, hiperglicemie i inflamaie. Dieta sntoas, activitatea fizic i controlul ponderal reduc riscul i amelioreaz prognosticul att n diabetul zaharat tip 2, ct i n anumite tipuri de cancer. Personalul medical ar trebui s recomande n special pacienilor cu diabet, screeningul pentru diverse forme de cancer, conform recomandrilor specifice pentru vrst i sex. Evidenele privind influena terapiei antihiperglicemiante asupra riscului de cancer sunt limitate. Asocierile observate ar putea fi influenate de indicaiile specifice ale diverselor clase de antihiperglicemiante sau de efectul lor asupra unor factori de risc pentru cancer (cum ar fi greutatea sau hiperinsulinismul). De asemenea, aceste asocieri ar putea fi explicate prin natura evolutiv a hiperglicemiei i a farmacoterapiei din diabetul zaharat tip 2. Dei nc limitate, exist o serie de evidene care sugereaz c metforminul detemin reducerea riscului de cancer, n timp ce insulina exogen ar crete riscul. Cercetri viitoare sunt necesare pentru a clarifica aceste observaii. Mai mult, aceste cercetri vor stabili dac glargina se asociaz cu un risc mai crescut de cancer, comparativ cu alte insuline. Riscul de cancer nu trebuie s reprezinte factorul major implicat n alegerea terapiei antihiperglicemiante. n cazuri selecionate (pacieni cu risc foarte crescut de a dezvolta cancere sau de recuren a unor forme specifice de cancer), aceste decizii trebuie atent evaluate. 730
Addendum
Aspecte profilactice i terapeutice
51. ASPECTE PROFILACTICE I TERAPEUTICE

Nicolae Hncu, Cristina Ni, Adriana Rusu
n capitolele 48-50 s-au prezentat principalele aspecte ale implicrii nutriiei i ale bolilor metabolice n cancer. Capitolul 51 este dedicat: Profilaxiei cancerului prin optimizarea stilului de via, adic nutriie adaptat caloric i nutritiv, exerciiului fizic moderat i regulat, starea de nefumtor, consum moderat de alcool, control ponderal ct mai apropiat de optim. Aplicnd n practic aceste msuri n populaia general i la persoanele aflate la risc crescut pentru cancer, aproximativ 50% dintre cancere pot fi prevenite; dac se aplic la persoanele cu cancer (cancer survivor), mortalitatea se reduce cu 50%. Relaiei farmacoterapiei antihiperglicemiante cu cancerul. Altor aspecte farmacoterapeutice, cum ar fi rolul statinelor n cancer, dar i influenei terapiei anticancer asupra bolilor metabolice i de nutriie.
Cuprins
51.1. Optimizarea stilului de via i cancerul 51.2. Farmacoterapia antihiperglicemiant i cancerul 51.3. Alte terapii i riscul de cancer n diabetul zaharat 51.1. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIA I CANCERUL 51.1.1 Rol n profilaxie i ngrijire Numeroase studii au demonstrat c aproximativ 30% dintre cazurile de cancer pot fi atribuite fumatului, iar 35% din cazuri sunt datorate nutriiei nesntoase, sedentarismului i obezitii [1]. Consecinele profilactice sunt evidente: optimizarea stilului de via devine metoda prin care se reduce incidena i mortalitatea prin cancer, contribuind totodat semnificativ la calitatea vieii bolnavilor (cancer survivors). n anul 1980 se estima c 1/3 din cancere pot fi prevenite prin abolirea fumatului i 1/3 prin diet. Astzi se consider c 30-40% din cancere ar putea fi prevenite prin alimentaie adecvat, activitate fizic regulat i evitarea obezitii [1]. La scar global, nseamn c 3-4 milioane de noi cazuri de cancer pot fi prevenite anual prin 731
optimizarea stilului de via [2]. nc din 2003 se semnalase creterea cu 50-60% a mortalitii prin cancer la obezi fa de normoponderali [3]. Ulterior (2004), American Diabetes Association (ADA), American Heart Association (AHA) i American Cancer Society (ACS) lanseaz agenda comun pentru prevenirea cancerului, diabetului i a bolilor cardiovasculare [4]. Factorii comuni care unesc cele trei boli devastatoare sunt cei corelai cu insulinorezistena: hiperinsulinemia, obezitatea, prediabetul/ diabetul zaharat, adipokinele i markerii inflamatori [5, 6] (figura 51.1). n anul 2006 ACS public Ghidul nutriiei i activitii fizice pentru prevenirea cancerului [7]. Ca un corolar, World Cancer Research Fund i American Institute for Cancer Research au publicat n 2007 recomandri complete referitoare la prevenirea unor forme de cancer prin nutriie adecvat, activitate fizic regulat i evitarea obezitii [2]. Abolirea fumatului a fost analizat i recomandat n raportul din anul 2003 [8]. Avnd n vedere importana lor, le vom reda integral. Recomandrile se adreseaz populaiei generale (recomandrile globale) i persoanelor la risc (recomandrile personale), identificarea acestora fiind deci necesar (capitolul 51.1.2.).
Figura 51.1. Mecanisme patogenetice poteniale ale relaiei obezitate insulinorezisten- progresia cancerului (modificat dup [6])
Obezitate
Adiponectina
Leptina VEGF Angiogenez
Inflamaie
TNF - PGE2 IL+6,8,10 MIP - 1 MCP - 1
IGF - 1 IGFBP3
Creterea tumoral
TNF- factorul de necroz tumoral ; PGE2 prostaglandina E2; IL-6,8,10 interleukina-6,8,10; MIP-1 proteina inflamatorie a macrofagelor; MCP-1 - monocyte chemotactic protein 1
732
Deoarece activitatea fizic este recomandat n mod curent, alturi de alimentaia sntoas, vom reproduce constatrile i recomandrile WCRF/AICR [2]: Numeroase date epidemiologice provenite din studii prospective au demonstrat reducerea riscului de cancer colorectal paralel cu creterea nivelului activitii fizice, att a frecvenei ct i a intensitii ei i a existenei unui efect de tip doz-rspuns. Evidenele nu sunt att de clare n cazul cancerului rectal ca i n cazul cancerului de colon. Exist evidene plauzibile referitoare la mecanismele implicate. Evidenele referitoare la nivelul crescut al activitii fizice care confer protecie fa de cancerul de colon sunt convingtoare. Exist numeroase evidene provenite din studii prospective care arat c riscul de cancer de sn n postmenopauz se reduce cu creterea nivelului activitii fizice, cu o relaie doz rspuns. Exist puine evidene referitoare la influena frecvenei, duratei sau intensitii activitii fizice asupra riscului de cancer. Sunt evidene puternice referitoare la mecanismele implicate. Activitatea fizic probabil protejeaz mpotriva cancerului de sn n postmenopauz. Date provenite din studii caz-control au artat reducerea riscului de cancer de endometru odat cu creterea nivelului activitii fizice. Exist evidene referitoare la mecanismele implicate la oameni. Activitatea fizic probabil protejeaz mpotriva cancerului de endometru. Dovezi provenite din studii prospective i caz-control arat reducerea riscului de cancer pulmonar cu creterea activitii fizice, dar nu exist dovezi referitoare la mecanismele implicate. Relaia ntre activitatea fizic, IMC i cancerul pulmonar face ca dovezile s fie greu de interpretat. Exist puine dovezi care s demostreze c activitatea fizic protejeaz mpotriva cancerului pulmonar. n acest moment exist dovezi limitate care s demostreze implicarea activitii fizice n protecia mpotriva cancerului de pancreas. De asemenea, exist evidene c o cretere a activitii fizice este asociat cu reducerea riscului unor forme avansate sau agresive de cancer de prostat.
733
n figura 51.2. prezentm mecanismele poteniale ale implicrii pe termen lung a exerciiului fizic n prevenirea apariiei cancerului de sn n postmenopauz [9].
Figura 51.2. Relaia activitate fizic risc crescut / sczut de cancer de sn n postmenopauz (modificat dup [9])
esut adipos
Insulinorezisten
Leptina Adiponectina
IMC G
Activitate fizic H androgeni SHBG
Insulina
Activitate fizic
TNF IL-6 PCR
Inflamaie
estrogenul
Riscul crescut de cancer de sn postmenopauz IMC indice de mas corporal; G greutate; SHBG sex hormone binding protein; TNF- factorul de necroz tumoral-; IL-6 interleukina-6; PCR proteina C reactiv
Cadrul 51.1. n concluzie, exist evidene convingtoare c activitatea fizic confer protecie fa de cancerul de colon. Activitatea fizic probabil protejeaz mpotriva cancerului de sn n postmenopauz, dar evidenele referitoare la protecia fa de cancerul de sn n premenopauz sunt limitate. Activitatea fizic probabil confer protecie fa de cancerul de endometru. Evidenele referitoare la protecia oferit de activitatea fizic n cancerul pulmonar i de pancreas sunt limitate [2].
734
51.1.2. Recomandrile privind nutriia, activitatea fizic i controlul ponderal (reprodus dup [2] cu permisiune)
Tabel 51.1. Recomandri generale (reprodus din [2] cu permisiune)
Recomandri Grsimea corporal: s fie ct mai redus n limitele unei greuti normale Activitatea fizic Activitatea fizic trebuie s fac parte din viaa de zi cu zi. Alimente i buturi care promoveaz creterea n greutate Limiteaz consumul alimentelor cu densitate caloric mare. Evit buturile ndulcite cu zahr. Produse alimentare de origine vegetal Consum de preferin alimente de origine vegetal. Produse alimentare de origine animal A se limita aportul de carne roie i a se evita carnea procesat. Buturile alcoolice A se limita consumul de buturi alcoolice. Conservarea, procesarea, prepararea A se limita consumul de sare. A se evita consumul de cereale sau legume mucegite. Suplimentele nutritive Se recomand asigurarea nevoilor nutriionale doar prin diet. Alptarea la sn Mamele trebuie s alpteze; copiii trebuie s fie alptai. Pacienii cu cancer (Cancer survivors) Trebuie s urmeze recomandrile pentru prevenirea cancerului.
Tabel 51.2. Recomandarea 1 (reprodus din [2] cu permisiune)
Grsimea corporal: s fie ct mai redus n limitele unei greuti normale1 Obiectivele sntii publice Valoarea medie a indicelui de mas corporal a adultului s fie cuprins ntre 21 i 23, n funcie de valorile normale pentru diferite populaii2. Procentul din populaie cu suprapondere sau obezitate s se menin constant sau s scad n urmtorii 10 ani. Recomandri personale Graficul3 creterii n greutate n timpul copilriei i adolescenei s asigure atingerea unui IMC la limita inferioar a normalului la vrsta de 21 ani. Meninerea greutii n limite normale dup vrsta de 21 ani. Evitarea creterii n greutate i a creterii circumferinei abdominale n timpul perioadei de adult.
735
Limitele normale se refer la limitele recomandate de organisme naionale sau de Organizaia Pentru a reduce la minim proporia de persoane n afara limitelor normale ale IMC. Graficul n acest context se refer la urmarea unui model de cretere (greutate i nlime) n timpul
Mondial a Sntii.
2 3
copilriei care s conduc la un IMC n perioada de adult la limita inferioar a normalului. Astfel de modele de cretere sunt menionate n graficele International Obesity Task Force i OMS. Tabel 51.3. Recomandarea 2 (reprodus din [2] cu permisiune)
ACTIVITATEA FIZIC Activitatea fizic trebuie s fac parte din viaa de zi cu zi. Obiectivele sntii publice Procentul de populaie sedentar1 s se njumteasc la fiecare 10 ani. Nivelul mediu al activitii fizice (PALs) 1 s se situeze peste 1.6. Recomandri personale Activitate fizic moderat echivalent cu mersul vioi 2, cel puin 30 minute zilnic. Pe msur ce condiia fizic se mbuntete, se va crete la 60 minute sau mai mult de activitate fizic de intensitate moderat zilnic sau 30 minute activitate fizic de intensitate crescut 2,3. Limitarea sedentarismului (ex. privitul la televizor).
1
Termenul de sedentar se refer la un PAL (physical activity levels) de 1.4 sau mai puin. PAL este un
mod de reprezentare a intensitii medii a activitii fizice zilnice. PAL reprezint consumul total de energie i se calculeaz ca multiplu a ratei metabolice bazale.
2
Poate fi ncorporat n activitile de transport, de la locul de munc, ngrijirea casei sau activitile Deoarece activitatea fizic cu durat mai lung sau de intensitate mai mare este mai benefic.
recreative.
3
ALIMENTE I BUTURI CARE PROMOVEAZ CRETEREA N GREUTATE Limitarea consumului de alimente cu densitate caloric mare1. Evitarea buturilor dulci 2. Obiectivele sntii publice Coninutul mediu n calorii al alimentelor3 s scad spre 125 kcal/100 g. Consumul mediu de buturi dulci2 s se reduc la jumtate la fiecare 10 ani. Recomandri personale A se consuma rar alimente cu densitate caloric mare 1,4. A se evita buturile dulci2. A se consuma rar alimente de tip `fast food`5 sau deloc.
736
Alimentele bogate caloric sunt definite ca acele alimente cu un coninut caloric peste 225275 kcal Se refer n principal la buturile cu zahr. De asemenea, sucurile de fructe ar trebui limitate. Nu include buturile. A se limita alimentele procesate cu densitate caloric mare (vezi i recomandare 4). Alimentele cu
/ 100 g
2 3 4
coninut ridicat n calorii dar neprocesate, cum ar fi nucile i seminele, nu s-a dovedit a contribui la creterea n greutate cnd sunt consumate ca parte a unei diete tipice, i acestea mpreun cu multe uleiuri vegetale reprezint o surs valoroas de nutrieni.
5
Termenul fast foods se refer la alimente gata preparate i accesibile, cu coninut caloric crescut,
care sunt consumate frecvent i n cantitate mare. Tabel 51.5. Recomandarea 4 (reprodus din [2] cu permisiune)
PRODUSE ALIMENTARE DE ORIGINE VEGETAL A se consuma de preferin alimente de origine vegetal Obiectivele sntii publice Consumul populaional mediu de leguminoase fr amidon1 i fructe s fie de cel puin 600 g (21oz) zilnic 2. S se asigure un consum populaional mediu de minim 25 g polizaharide fr amidon zilnic, provenite din cereale neprocesate (boabe) i/sau legume i alte alimente bogate n fibre alimentare. Recomandri personale A se consuma zilnic cel puin 5 porii (cel puin 400g sau 14 oz) de leguminoase fr amidon i fructe 2. A se consuma cereale relativ neprocesate (boabe) i/sau legume la fiecare mas 3. A se limita alimentele rafinate bogate n amidon. Persoanele care consum rdcinose cu amidon sau tuberculi 4 ca materie prim, trebuie s i asigure un aport suficient de leguminoase fr amidon, fructe i legume.
1
Alctuit dintr-o varietate de leguminoase fr amidon i fructe de culori diferite: rou, verde, galben, Cerealele relativ neprocesate (boabe) i / sau legumele s asigure o medie de cel puin 25 g Aceste alimente au o densitate caloric redus i deci promoveaz o greutate redus. De exemplu, populaii din Africa, America Latin i regiunea Asia-Pacific.
alb, portocaliu, inclusiv produse pe baz de tomate i usturoi n diverse cantiti.

2
polizaharide fr amidon zilnic.

3 4
737
PRODUSE ALIMENTARE DE ORIGINE ANIMAL A se limita aportul de carne roie1 i a se evita carnea procesat2 Obiectivele sntii publice Consumul populaional mediu de carne roie s fie mai mic de 300 g (11 oz) pe sptmn, din care o cantitate minim sau deloc s fie procesat. Recomandri personale Persoanele care consum carne roie1 s consume sub 500g (18 oz) pe sptmn, din care o cantitate minim sau deloc s fie procesat2.
1
Carnea roie cuprinde carnea de vac, porc, miel i capr provenit de la animale domestice, Carnea procesat cuprinde carnea conservat prin afumare, srare sau prin adugarea de
inclusiv cea coninut n alimentele procesate.

2
conservani chimici; include i carnea din alimentele procesate. Tabel 51.7. Recomandarea 6 (reprodus din [2] cu permisiune)
BUTURILE ALCOOLICE A se limita consumul de buturi alcoolice1 Obiectivele sntii publice Proporia din populaie care consum alcool peste limitele recomandate s se reduc cu o treime la fiecare 10 ani1,2. Recomandri personale Dac se consum buturi alcoolice, consumul trebuie limitat la maxim 2 porii pe zi pentru brbai i 1 porie pe zi pentru femei1,2,3.
1 2 3
Aceast recomandare se bazeaz pe probabilitatea unui efect protectiv fa de bolile coronariene. Copii i femeile gravide nu trebuie s consume alcool. O porie conine 10-15 grame de etanol.
CONSERVAREA, PROCESAREA, PREPARAREA A se limita consumul de sare1 A se evita consumul de cereale sau legume mucegite Obiectivele sntii publice Consumul mediu populaional de sare din toate sursele s fie sub 5 g (2 g de sodiu) zilnic. Procentul din populaie care consum peste 6 g de sare zilnic (2.4 g sodiu) s se njumteasc la fiecare 10 ani. A se reduce la minimum expunerea la aflatoxine din cereale sau legume mucegite.
738
Recomandri personale A se evita alimentele conservate cu sare sau srate; a se conserva alimentele fr folosirea srii1. Limitarea consumului de alimente procesate cu adaos de sare pentru a asigura un aport de maxim 6 g (2.4 g sodiu) zilnic. A nu se consuma cereale sau legume mucegite.
Metodele de conservare care nu necesit utilizarea srii includ refrigerarea, congelarea, uscarea,
mbutelierea i fermentarea. Tabel 51.9. Recomandarea 8 (reprodus din [2] cu permisiune)
SUPLIMENTELE NUTRITIVE Se recomand asigurarea nevoilor nutriionale doar prin diet1 Obiectivele sntii publice A se crete procentul din populaie care i asigur nevoile nutriionale fr suplimente nutriionale. Recomandri personale Suplimentele nutriionale nu sunt recomandate pentru prevenirea cancerului.
1
Aceasta nu este ntotdeauna realizabil. n anumite situaii patologice sau de consum inadecvat,
suplimentele pot fi valoroase. Tabel 51.10. Recomandarea 9 (recomandri speciale) (reprodus din [2] cu permisiune)
ALPTAREA LA SN Mamele trebuie s alpteze; copiii trebuie s fie alptai1 Obiectivele sntii publice Majoritatea mamelor ar trebui s alpteze exclusiv n primele 6 luni2,3. Recomandri personale Copiii pn la 6 luni ar trebui exclusiv2 alptai, iar dup primele 6 luni alimentai complementar3
1 2 3
Alptarea protejeaz att mama ct i copilul. Exclusiv semnific doar lapte matern, fr nici un alt aliment sau butur, inclusiv apa. Potrivit UN Global Strategy on Infant and Young Child Feeding
739
PACIENII CU CANCER (Cancer survivors) 1 Trebuie s urmeze recomandrile pentru prevenirea cancerului2 Obiectivele sntii publice Toi pacienii cu cancer3 trebuie s primeasc recomandri nutriionale de la persoane instruite Dac nu sunt altfel sftuii, trebuie s urmeze recomandrile privind dieta, greutatea i activitatea fizic2.
1
Cancer survivors sau pacienii cu cancer sunt acele persoane care triesc cu un diagnostic de Aceste recomandri nu se aplic celor care urmeaz tratament oncologic. Include toi Cancer survivors nainte, n timpul sau dup terapia oncologic.
cancer, inclusiv cei care s-au recuperat dup aceast boal.

2 3
Tabel 51.12. Alte metode de conservare i preparare (reprodus din [2] cu permisiune)
ALTE METODE DE CONSERVARE I PREPARARE Majoritatea metodelor de conservare, procesare i preparare nu sunt subiectul acestor recomandri. Cteva sunt metode de interes public i unele sunt menionate aici. Uscarea, fermentarea, conservarea, mbutelierea. Nu sunt evidene suficiente c aceste metode de conservare ar influena riscul de cancer. Cnd ele nu implic utilizarea srii sunt de preferat altor metode care utilizeaz sarea. Refrigerarea. Dovezile epidemiologice care asociaz refrigerarea cu un risc redus de cancer gastric sunt substaniale. n acest raport se consider c efectul refrigerrii asupra riscului de cancer nu este direct. Totui, beneficiile refrigerrii, rcirii sau ngherii industriale sau domestice cuprind disponibilitatea alimentelor perisabile, cum ar fi legume i fructe, pe durata ntregului an, protecia fa de contaminarea microbian i reducerea necesitii conservrii alimentelor prin srare. Din acest punct de vedere refrigerarea este benefic. Aditivii, impuritile. Exist puine evidene epidemiologice care s susin relaia ntre aditivii alimentari i impuriti, a cror utilizare este reglementat, i riscul de cancer. Prepararea la abur, fierberea, nbuirea, coacerea, frigerea, prepararea la grtar. n timp ce evidenele care sugereaz c alimentele gtite la grtar cresc riscul de cancer gastric sunt limitate, exist evidene de laborator care arat c substanele cancerigene se formeaz cnd carnea, alimentele animale i alte tipuri de alimente sunt gtite la temperaturi foarte nalte, n special cnd sunt expuse la flacr direct. Dei evidenele epidemiologice care s dovedeasc relaia cauzal direct sunt limitate, este de recomandat evitarea alimentelor gtite n acest fel. Acest efect nu apare cnd alimentele sunt gtite prin fierbere.
Recomandrile American Cancer Society [7] sunt prezentate n tabelul 51.13.
740
Tabelul 51.13. Recomandrile American Cancer Society viznd nutriia i activitatea fizic, att pentru prevenia cancerului, ct i pentru persoanele cu cancer (dup [7])
Recomandrile American Cancer Society pentru alegerile individuale Pstrai de-a lungul vieii o greutate sntoas. Echilibrai aportul caloric cu activitatea fizic. Evitai creterile excesive n greutate de-a lungul vieii . Atingei i meninei o greutate optim dac n prezent suntei supraponderali sau obezi. Adopt un stil de viaa activ din punct de vedere fizic. Adulii: efectueaz cel puin 30 minute de exerciiu fizic moderat intens n plus fa de activitatea obinuit, de minim 5 ori pe sptmn. Sunt de preferat 45-60 minute efort fizic zilnic. Copii i adolesceni: efectueaz cel puin 60 de minute de activitate fizic moderat intens cel puin 5 zile pe sptmn. Adopt o diet sntoas, bogat n vegetale. Alege alimente i buturi n cantiti care ajut la atingerea i meninerea unei greuti sntoase. Mnnc minim 5 porii de legume i fructe variate n fiecare zi. Alege cereale integrale. Limiteaz consumul de carne roie i carne procesat. Limiteaz consumul de buturi alcoolice. 1 butur pe zi n cazul femeilor i 2 pe zi n cazul brbailor. Recomandrile American Cancer Society pentru aciunile comunitare Organizaiile private i publice ar trebui s colaboreze pentru crearea unui mediu social care s promoveze adoptarea i meninerea unui stil de via sntos. Creterea accesului la o mncare sntoas n coli, locuri de munc i n comuniti. Asigurarea unui mediu sigur i accesibil pentru desfurarea exerciiului fizic n coli i pentru transport i recreere n comuniti.
American Cancer Society [7] face recomandri speciale pentru unele forme de cancer, care sintetizate sunt prezentate n tabelul 51.14.
741
Tabel 51.14. Alimentaia i activitatea fizic n unele forme speciale de cancer (sintez dup referina [7]) Forma de cancer Cancer de sn Recomandri pentru reducerea riscului de cancer Exerciiu fizic moderat-intens 45-60 minute, de cel puin 5 ori pe sptmn. Reducerea creterii n greutate de-a lungul vieii prin restricie caloric i activitate fizic. Evitarea sau reducerea buturilor alcoolice. Creterea duratei i intensitii activitii fizice. Evitarea obezitii. Limitarea consumului de carne roie i procesat. Consumarea cantitilor recomandate de calciu (sub 1500 mg/zi). Creterea aportului de fructe i legume. Evitarea excesului de buturi alcoolice. Screeningul cancerului colorectal (identificarea i ndeprtarea polipilor din colon poate preveni aceast form de cancer). Meninerea unei greuti optime prin diet i activitate fizic. Diet bazat predominant pe alimente de origine vegetal. Meninerea unei greuti optime. Evitarea tutunului. Evitarea tutunului (inclusiv a fumatului pasiv). Evitarea expunerii la radon. Consumarea de minim 5 porii de legume i fructe variate n fiecare zi. Consumul moderat de alcool poate reduce riscul de cancer de ovar. Rolul obezitii i activitii fizice este neclar. Evitarea tutunului. Meninerea unei greuti optime. Exerciiu fizic. Consumarea de minim 5 porii de legume i fructe variate n fiecare zi. Evitarea utilizrii tutunului n orice form. Consumarea de minim 5 porii de legume i fructe variate n fiecare zi.
Cancer colo-rectal
Cancer de endometru Cancer rinichi Cancer pulmonar
Cancer de ovar
Cancer pancreatic
Cancer de esofag
n recomandrile American Cancer Society unele aspecte ale relaiei nutriie - cancer sunt comentate sub form de ntrebri i rspunsuri [7], pe care le prezentm n tabelul 51.15. 742
Tabel 51.15. ntrebri i rspunsuri legate de nutriie, activitate fizic i cancer (sintez dup referina [7])
Cele mai frecvente ntrebri Este crescut riscul de cancer prin consum de alcool?
Ce sunt antioxidanii i ce legtur au cu cancerul? Aspartamul provoac cancer? Beta carotenul reduce riscul de cancer? Ce sunt alimentele obinute prin inginerie genetic? Sunt sigure? Colesterolul din diet crete riscul de cancer? Consumul de cafea determin apariia cancerului? Dieta srac n grsimi scade riscul de cancer? Ce sunt fibrele alimentare? Pot ele preveni cancerul?
Rspunsurile conform ghidului ACS [7] Da. Alcoolul crete riscul de cancer al cavitii bucale, de faringe, laringe, esofag, ficat, colorectal i de sn. Combinaia alcool fumat crete riscul de cancer mai mult dect fiecare separat. Consumul regulat a ctorva buturi pe sptmn se asociaz cu risc crescut pentru cancer de sn (n special la femeile cu aport redus de folat). Femeile cu risc crescut pentru cancer de sn ar trebui s evite consumul de alcool. Pentru a reduce riscul de cancer n prezent se recomand aportul de antioxidani prin alimente i nu suplimente. Nu. Evidenele nu au demonstrat o legtur ntre consumul de aspartam i creterea riscului de cancer. Fructele i legumele bogate n beta-caroten ar putea fi folositoare, dar suplimentele cu coninut crescut n betacaroten trebuie evitate. n prezent nu exist evidene c substanele care se gsesc n alimentele obinute prin inginerie genetic sunt duntoare sau c ar crete sau reduce riscul de cancer. Nu. n prezent exist puine evidene care s demonstreze c riscul se datoreaz colesterolului. Se pare c nu exist nici o legtur ntre consumul de cafea i riscul de cancer. Exist puine evidene care leag consumul total de lipide de creterea riscului de cancer. Exist dovezi c lipidele saturate ar putea crete riscul de cancer. Fibrele alimentare includ diveri carbohidrai nedigerabili de origine vegetal. Asocierea ntre fibre i riscul de cancer este redus, dar se recomand consumul acestor alimente deoarece conin ali nutrieni care pot reduce riscul de cancer. Petele este o surs important de acizi grai omega-3. n prezent exist dovezi limitate referitoare la efectele acestor substane n prevenirea cancerului.
Protejeaz petele mpotriva cancerului?
743
Fluorurile cresc riscul de cancer? Ce este folatul, i poate el preveni cancerul?
Nu s-a demonstrat c fluorurile cresc riscul de cancer.
Aditivii alimentari determin apariia cancerului? Poate usturoiul s previn cancerul? n cazul predispoziiei genetice pentru cancer cum poate dieta s ajute la prevenirea lui? Alimentele iradiate riscul de cancer? cresc
Folatul este o vitamin din complexul B care se gsete n legume, fructe, cereale. Evidenele arat c pentru reducerea riscului de cancer, folatul trebuie s provin din fructe, legume sau cereale mbogite cu folat. Aditivii sunt prezeni n cantiti mici n alimente i nu exist dovezi convingtoare c aditivii consumai n aceste cantiti determin cancer. Exist dovezi insuficiente care s demonstreze rolul usturoiului n prevenia cancerului. Dieta poate proteja ADN-ul. Un stil de via sntos poate ntrzia sau preveni dezvoltarea cancerului la persoanele cu un risc genetic crescut.
Nu. n prezent nu exist evidene c riscul de cancer crete la cei care consum alimente iradiate. Cteva studii au raportat reducerea riscului de cancer prin consumul de roii. Nu este clar dac licopenul sau ali nutrieni din roii sunt responsabili pentru aceast asociere. Consumul de carne procesat sau conservat prin afumare sau srare crete riscul expunerii la substane carcinogenice i ar trebui limitat. Cteva studii au artat c prjirea i prepararea la grtar la temperaturi foarte nalte determin formarea unor substane care cresc riscul de cancer. Prepararea la aburi, microunde sau nbuirea crnii se asociaz cu apariia unor cantiti mai reduse din aceste substane.
Licopenul reduce riscul de cancer?
Trebuie evitat procesat?
carnea
Cum influeneaz metoda de preparare a crnii riscul de cancer?
Supraponderea crete riscul de cancer?
Da. Supraponderea i obezitatea sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de sn (dup menopauz), colon, endometru, vezic biliar, adenocarcinom de esofag, pancreas, rinichi.
744
Uleiul de msline influenez riscul de cancer? Sunt alimentele organice mai eficiente n reducerea riscului de cancer? Pesticidele sunt implicate n apariia cancerului? Creterea activitii fizice scade riscul de cancer? Zaharina produce cancer? Nivelul crescut de sare n alimente crete riscul de cancer? Pot alimentele pe baz de soia s reduc riscul de cancer? Zahrul cancer? crete riscul de
Consumul de ulei de msline este asociat cu reducerea riscului cardiovascular, dar este neutru din punct de vedere al riscului de cancer. n prezent nu exist studii care s demonstreze reducerea riscului de cancer prin consumul acestor alimente.
n prezent nu sunt dovezi c aceste substane n dozele mici din alimente ar determina creterea riscului de cancer. Da. Persoanele care fac exerciiu fizic moderat-intens au un risc mai redus de cancer de colon i sn. Nu. Rezultatele unor studii au demonstrat c dietele care conin cantiti crescute de alimente conservate prin srare se asociaz cu un risc crescut pentru cancerul gastric, de nazofaringe i gt. n prezent exist evidene limitate care s dovedeasc efectul benefic al suplimentelor de soia n reducerea riscului de cancer. Zahrul crete aportul de calorii fr a asigura nutrienii implicai n prevenia cancerului. Prin promovarea obezitii i hiperinsulinism, aportul crescut de zahr poate crete indirect riscul de cancer. Nu exist evidene c suplimentele alimentare pot reduce riscul de cancer, dimpotriv, exist studii care au artat c dozele mari de suplimente alimentare pot crete riscul de cancer. Nu. n fructe i legume exist numeroase componente care probabil acioneaz sinergic pentru a-i exercita efectul benefic.
Pot suplimentele alimentare s reduc riscul de cancer?
Se poate obine echivalentul nutriional al fructelor i legumelor ntr-o tablet?
Ceaiul reduce cancer?
riscul
de
Nu s-a dovedit c ceaiul reduce riscul de cancer.
745
Grsimile saturate forma trans cresc riscul de cancer? Consumul de fructe i legume reduce riscul de cancer? Ce sunt cruciferele, i sunt ele importante n prevenirea cancerului? Gtitul afectez valoarea nutriional a legumelor?
Relaia lor cu cancerul nu a fost determinat. Da. Un consum crescut de fructe i legume s-a asociat n majoritatea studiilor epidemiologice cu un risc mai redus de cancer pulmonar, de esofag, gastric i de colon. Legumele crucifere includ brocoli, varza, conopida. Aceste legume conin anumite substane care se presupune c ar reduce riscul de cancer colorectal. Fierberea, n special un timp ndelungat, poate determina pierderea vitaminelor hidrosolubile. Prepararea la microunde sau la abur reprezint cele mai bune metode de conservare a coninutului nutriional al legumelor. Nu se poate trage o concluzie n acest moment.
Dietele vegetariene riscul de cancer?
reduc
Vitamina A reduce riscul de cancer?
Vitamina C reduce riscul de cancer? Vitamina D reduce riscul de cancer? Vitamina E reduce riscul de cancer? Ce cantitate de ap i alte lichide ar trebui s consumm?
Nu s-a demonstrat c suplimentele cu vitamina A, sub form de beta-caroten sau retinol ar reduce riscul de cancer. Dimpotriv, dozele mari cresc riscul de cancer pulmonar la fumtori sau ex-fumtori. Exist puine studii n care vitamina C a fost recomandat ca supliment i nu s-a dovedit reducerea riscului de cancer. Evidene provenite din studii epidemiologice au demonstrat efectul benefic al vitaminei D n unele tipuri de cancer (de colon, prostat, sn). Studii randomizate aflate n desfurare vor furniza mai multe informaii. Consumul de ap i alte lichide ar putea reduce riscul de cancer de vezic urinar, deoarece apa dilueaz substanele carcinogene i limiteaz timpul de contact al acestora cu vezica urinar. Se recomand 8 cni de lichide pe zi.
746
Cadrul 51.2. Prin aplicarea acestor recomandri, la care se adaug renunarea la fumat, jumtate din cazurile de cancer pot fi prevenite. 51.1.3. Terapia nutriional la persoanele cu cancer (cancer survivors) Persoanele cu cancer (cancer survivors) trebuie s beneficieze de o terapie nutriional special, numit nutriie oncologic [6]. Ea va fi precedat de identificarea persoanelor cu risc metabolico-nutriional. Este vorba de explorri care vizeaz: Stilul de via: alimentaia, nivelul activitii fizice, consumul de alcool, fumatul Obezitatea / supraponderea, n special forma abdominal Insulinorezistena: glicemia, Peptidul C, insulinemia, adiponectina, leptina Markerii inflamaiei: proteina C reactiv Cadrul 51.3. Existena obezitii abdominale, a markerilor inflamaiei i a insulinorezistenei permit etichetarea de risc metabolico-nutriional nalt. Recomandrile American Cancer Society referitoare la nutriia oncologic a persoanelor cu cancer sunt prezentate n tabelul 51.16.
Tabelul 51.16. Recomandri nutriionale i de activitate fizic la persoanele cu cancer (cancer survivors) (dup [10])
Echilibrarea aportului caloric cu activitatea fizic. Evitarea creterii excesive n greutate. Scderea n greutate n cazul persoanelor supraponderale/ obeze (lund n considerare efectele secundare ale terapiei i scderea n greutate datorat cancerului). Adoptarea unui stil de viaa activ din punct de vedere fizic, prin recomandarea unui program de exerciii fizice individualizat n funcie de: 7. vrst 8. exerciiul fizic anterior 9. tipul de cancer 10. stadiul tratamentului 11. tipul terapiei 12. comorbiditi.
747
Controlul ponderal are o importan deosebit la persoanele cu cancer (cancer survivors). El va fi realizat conform algoritmului prezentat n figura 51.3 [6]. Se precizeaz urmtoarele: Istoria personal a curbei ponderale trebuie s vizeze: 1) ctigul ponderal, 2) scderea ponderal involuntar, 3) eventuala modificare a greutii sub influena terapiei anticanceroase. Exerciiul fizic la persoanele cu cancer nu trebuie proscris, ci prescris; nivelul i intensitatea depinznd de diagnosticul oncologic. n implementarea recomandrilor nutriionale ar fi foarte util activitatea dieteticienilor specializai. Monitorizarea ponderal trebuie s fie parte din monitorizarea oncologic
Figura 51.3. Algoritmul managementului controlului ponderal la persoanele cu cancer (cancer survivors) (modificat dup [10])
IMC
Tulburri de alimentaie? Sarcin? Chimioterapie, radioterapie? Este necesar scderea n greutate? Da IMC 25 sau CA> 102 (brbai) > 88 (femei) Da Evaluarea FR: DZ, HTA, vrst, terapia actual Pacient motivat Da
inte individualizate: aprox. 10% din G iniial
Nu Nu Meninerea greutii actuale
Nu
Stabilirea nivelului acivitii fizice recomandate
Diet: aportului caloric cu 5001000 kcal fa de necesarul estimat
Aport adecvat de vitamine i minerale
Terapie comportamental
748
Beneficiile terapiei nutriionale i ale controlului ponderal la persoanele cu cancer sunt semnificative: n WOMENS Intervention Nutrition Study (WINS) o diet hipolipidic (aproximativ 20% din calorii s fie din lipide) asociat cu o reducere ponderal de aproximativ 2 kg i cu meninerea noii greuti timp de 6 luni, a determinat reducerea recurenei cancerului de sn; n grupul de intervenie perioada relapse free a fost cu 24% mai mare dect n grupul de control [11]. Efectele sunt prezente n cancerele cu receptori estrogenici negativi i se explic prin ameliorarea insulinorezistenei, reducerea IGF-1 i a biomarkerilor inflamatori [11]. Aceste rezultate sunt ncurajatoare deoarece demonstreaz efectele anticancerigene ale unor modeste modificri dietetice, nsoite de o minim scdere ponderal. Recent un studiu publicat de De Roos i colaboratorii a demonstrat c o scdere n greutate de 22 kilograme sau mai mult, s-a asociat cu o cretere de 68% a riscului de cancere limfohematopoetice [12]. Replicarea rezultatelor este necesar pentru o concluzie definitiv. Activitatea fizic reduce mortalitatea la persoanele cu cancer colorectal i de sn [13]. Efectele terapiei anticanceroase sunt mai reduse la persoanele cu cancer colorectal i cu IMC crescut [14, 15]. Exist numeroase dovezi care arat c n cazul persoanelor cu cancer mamar, activitatea fizic crescut, asociat cu scderea ponderal asistat, determin optimizarea prognosticului [16]. Studiul SOS (Swedish Obese Subjects Study) a demonstrat, c scderea ponderal prin chirurgie bariatric, s-a asociat cu reducerea incidenei cancerelor doar la femeile obeze, nu i la brbai [17]. Cadrul 51.4. Dei aceste beneficii sunt semnificative i convingtoare, doar o mic parte dintre pacienii cu cancer ader la recomandrile pentru un stil de via sntos.
749
51.1.4. Onconutriia: instrument vital n lupta anticancer Abordarea cancerului se face prin trei strategii majore: tratament, ngrijire i control [18]. Primele dou se refer la persoanele cu cancer, iar controlul vizeaz posibilitatea de prevenire a cancerului. Cele trei strategii pot fi optimizate prin onconutriie. Onconutriia este reprezentat de totalitatea strategiilor nutritive n scopul: o Prevenirii cancerului o Ameliorrii prognosticului su Strategiile nutritive se refer la: o Recomandrile nutritive i de activitate fizic o Implementarea lor o Monitorizarea/evaluarea efectelor/obiectivelor o Ajustrii i intensificriilor n cazul feedback-urilor negative Obiectivele strategiilor nutritive: o Adoptarea unui stil de via sntos o Control ponderal; evitarea obezitii/supraponderii o Ameliorarea insulinorezistenei/hiperinsulinismului i a inflamaiei cronice subclinice intele sunt: vizeaz prevenirea cancerului o Populaia general o Persoanele cu risc nalt o Persoanele cu cancer (cancer survivors) vizeaz optimizarea prognosticului o Persoanele cu cancer i risc nalt Riscul nalt are dou componente: o Riscul nalt pentru cancer o Riscul nalt metabolico-nutriional, care crete riscul pentru cancer Riscul nalt pentru cancer se refer la: o Factorii de risc pentru formele specifice de cancer o Riscul nalt matabolico-nutriional Riscul nalt metabolico-nutriional cuprinde: o Insulinorezistena, care se estimeaz prin: Obezitate, suprapondere, n special forma abdominal: IMC, circumferina abdominal Creterea n greutate la femeia n postmenopauz Sindromul metabolic Diabetul zaharat tip 2 750
Dislipidemiile: hipertrigliceridemii, scderea HDL colesterolului, raport TG/HDL 3 Reducerea raportului insulinemie/ Peptid C; HOMA-IR o Inflamaia cronic subclinic Proteina C reactiv (hs) Relaia temporal ntre aceste elemente este sugerat n figura 51.4. o n populaia general se identific persoanele fr risc sau cu risc nalt pentru cancer sau metabolico-nutriional; asocierea lor amplific riscul. Recent a fost descris comportamentul corelat cu cancerul [19] din care face parte stilul de via nesntos, obezitatea, fumatul, consumul excesiv de alcool, expunerea la soare, etc. Onco-nutriia trebuie interpretat i n acest context. o Cancerul poate s apar la oricare din aceste persoane, dar evident riscul este mai mare n cazul celor cu risc nalt. o Onco-nutriia aplicat acestor persoane poate preveni cancerul; din acest motiv sugerm s o denumim onco-nutriie profilactic (sau preventiv). o Onco-nutriia aplicat persoanelor cu cancer optimizeaz prognosticul: reduce recidivele, scade mortalitatea, scade incidena celui de al 2-lea cancer pulmonar. Sugerm denumirea de onco-nutriie terapeutic.
Figura 51.4. Relaia temporal a onco-nutriiei profilactice i terapeutice cu cancerul
Populaia general Fr risc Cu risc nalt
Onco-nutriie profilactic
Metabolico-nutriional
Pentru cancer
Persoane cu cancer (cancer survivors)

Onco-nutriie terapeutic
Fr risc metaboliconutriional
Cu risc metabolico-nutriional
751
Optimizare eficienei onco-nutriiei este condiionat de: o Desfurarea ei pe ntregul ciclu al vieii, ncepnd chiar cu faza de pregtire a sarcinii. o Aderena maxim a persoanelor la recomandri ca urmare a unei educaii specifice. o Asocierea cu descurajarea fumatului i abandonarea lui. Beneficiile onco-nutriiei profilactice sunt reducerea incidenei cancerului cu aproximativ 50%, iar ale onco-nutriiei terapeutice, reducerea mortalitii prin cancer cu 50% [1, 2]. Cadrul 51.5. n concluzie, onco-nutriia devine deci metoda cea mai eficient n profilaxia cancerului i o component foarte important a ngrijirii pacienilor cu cancer (cancer survivors), alturi de terapia specific anticancer pentru optimizarea prognosticului. 51.2. FARMACOTERAPIA ANTIHIPERGLICEMIANT I CANCERUL 51.2.1. Terapia cu insulin i cancerul. Date de farmaco-epidemiologie Dac trebuie s considerm cancerul o complicaie a diabetului [20], atunci este firesc s analizm relaia ntre farmacoterapia antihiperglicemiant i cancer. Prima semnalare n acest sens a fost probabil fcut n anul 2004 [21] cu referire la creterea incidenei cancerului rectocolic la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu insulin. n anii urmtori s-a sugerat c metforminul este asociat cu reducerea riscului de cancer la persoanele cu DZ tip 2 [22]. Ulterior, n anul 2006, alerta se extinde: la pacienii cu DZ tip 2 tratai cu insulin i sulfonilureice mortalitatea prin cancer este crescut [23]. Un simpozion pe tema Insulin i cancer desfurat n anul 2008 apare ca firesc. n editorialul publicat cu acel prilej [24], P. Lefebvre menioneaz c nu trebuie s ne fie fric, ci doar s fim vigileni i s avem mai multe studii. Iar studiile nu au ntrziat, anul 2009 fiind o real provocare sau, poate, doar nceputul unei provocri.
752
Pe fondul concluziilor deja relatate n noiembrie 2008 se public rezultatele unui studiu observaional de cohort din Germania care cuprinde analiza a 127 031 persoane insulinotratate i observate timp de 1.63 ani (perioada medie de urmrire 1.41 ani, iar perioada maxima 4.41 ani). Obiectivul major a fost diagnosticul de cancer. Rezultatele acestui studiu au confirmat asocierea dintre terapia cu insulin i riscul crescut de cancer, att pentru insulinele umane ct i pentru analogii de insulin [25]. Riscul este dependent de doz pentru unele tipuri de insulin, fiind mai mare n cazul glarginei (Lantus). Evident, rezultatele au provocat o reacie emoional puternic avnd n vedere numrul mare de persoane tratate cu glargin. Reaciile tiinifice nu au ntrziat nici ele. Studiului german i se imput multe deficiene, care n opinia unor experi reputai, [26] nu ar fi permis concluziile prezentate i mai ales mediatizarea lor intens din partea EASD i a revistei Diabetologia. Criticile studiului vizeaz: 1) vrsta medie de 69.5 ani a pacienilor inclui; 2) lipsa informaiilor asupra duratei diabetului, controlului glicemic (A1c) i IMC; 3) neincluderea datelor referitoare la tipurile de cancer aprute. O analiz detaliat relev c de fapt comparaia global ntre glargin i insulina uman este favorabil primei, deoarece HR este 0.85 (95%CI 0.79-0.93) indicnd o scdere cu 15% a riscului de cancer. Concluzii asemntoare rezult dup ajustri pentru vrst i sex (HR:0.86, 95%CI 0.79-.94) i mortalitate de cauze generale (HR: 0.68, 95%CI 0.65-0.72). Interpretarea riscului crescut pentru cancere doar la dozele crescute de insulin, cu deosebire la glargin, se consider c nu poate fi validat deoarece [26]: 1) subiecii nu au fost stratificai n funcie de doz la nceputul studiului; 2) calculul dozei s-a fcut n funcie de durata de expunere; 3) exist o mare disproporie ntre grupurile comparate: 13% persoane tratate cu glargin i 46% tratate cu insulin uman, ceea ce nseamn c la grupurile tratate cu doze > 40 UI/ zi au fost 103 evenimente la cei care au folosit glargina i 2075 evenimente n cazul insulinei umane. Alte trei studii publicate simultan nu au confirmat relaia ntre glargin i cancer. Citm: Nu este nici un rezultat statistic semnificativ referitor la malignitatea general [27]. Glargina nu este asociat cu creterea riscului de cancer global sau specific [28]. 753
Utilizarea analogilor de insulin nu este asociat cu creterea riscului de cancer atunci cnd se compar cu insulina uman [20]. Pe baza acestor rezultate organizaiile internaionale i grupurile de experi internaionali [29] au reacionat prompt. ADA, FDA, EMEA [3032] consider datele studiului german ca inconsistente i conflictuale, ca atare recomand ca terapia cu glargin s nu fie ntrerupt. Sunt necesare n continuare studii prospective foarte bine structurate. EASD [33] recomand pruden n administrarea glarginei la femeile n postmenopauz cu istorie personal sau familial de cancer de sn [33]. De fapt, ntr-un amplu editorial al revistei Diabetologia se analizeaz complexitatea situaiei i se concluzioneaz [34]: Nu exist nici o eviden c insulina cauzeaz cancer. Nu exist evidene c glargina ar crete rata dezvoltrii cancerului, iar unele sugestii ar pleda chiar pentru reducerea lui. n iunie 2009 s-a tras un semnal inutil de alarm sau s-a deschis cutia Pandorei? De fapt se ncearc diferite interpretri ale studiului german [3537]. Dincolo de interpretri stau faptele: n termeni de meta-analiz ele atest c nici tratamentul cu detemir [38], nici cu glargin [39], nu se nsoesc de risc crescut de cancer. Un alt fapt remarcabil este Programul de Cercetri Majore asupra Insulinei, n parteneriat cu comunitatea tiinific internaional, lansat n septembrie 2009 de ctre compania Sanofi-Aventis [40]. El are ca obiectiv generarea de date robuste, care s ajute la stabilirea siguranei preparatelor de insulin, i evident a Lantus [30]. Recent s-au reafirmat [41-45]: Deficienele i inexactitile studiului german. Inoportunitatea panicii referitor la glargin. Utilitatea informrii pacienilor, n special a celor cu cancer, asupra suspiciunii legate de glargin. Credem c intele dialogului ar putea fi i persoanele cu un risc crescut pentru cancer (de exemplu pacienii cu hepatopatii cronice). Date experimentale (preclinice) Asocierea insulinoterapiei cu cancerul se discut pe trei planuri: 1) epidemiologic; 2) modificri de laborator produse de axul insulin - IGF-1 i 3) modificarea culturilor de celule tumorale prin insulin [34]. Datele epidemiologice au stimulat efectuarea experimentelor in vitro 754
i in vivo, umane i pe animale care pleac de la axul insulin - IGF-1. Recent a fost publicat o analiz a acestor rezultate [34] din care le vom sintetiza pe cele care ajut la nelegerea relaiei insulin cancer. Axul insulin - IGF-1 este extrem de complex, fiind format din trei liganzi (insulin, IGF-1, IGF-2) pentru trei receptori primari (IR, IGF-R1 i 2), mai muli receptori hibrizi (HR) cu variate izoforme (detalii n capitolul 49.2). Expresia lor variaz interindividual i intraindividual n funcie de esut i chiar de celule [24]. Rolul lor n tumorogenez este prezentat n tabelele 49.1 i 49.2 i n figura 49.1. Se subliniaz rolul cii AKP pentru efectele metabolice ale insulinei i ale cii Ras-MAPK pentru efectele de cretere i proliferare celular (MAPK: mitogenic - activated protein kinase). Axul are funcii foarte flexibile i complexe din care amintim doar c receptorii insulinici transmit semnale mitogenice iar receptorii IGF-1 transmit semnale metabolice. Pe de alt parte, se tie c celulele tumorale au o hiperexpresie a tuturor receptorilor, inclusiv a celor hibrizi. n felul acesta semnalele de cretere i proliferare celular devin aberante alturi de rezistena la apoptoz. Este ceea ce se ntmpl n cancerul de colon, sn, pancreas i prostat [34]. Efectul insulinei pe diferite culturi de celule tumorale este variat i pn n prezent nu exist demonstraia c insulina induce cancerul. Se sugereaz c probabil acioneaz asupra unor foci (centrii) maligni preexisteni [34]. Aciunile mitogenice ale insulinei se refer la capacitatea sa de a aciona ca un hormon de cretere, promovnd creterea i diviziunea celular, migrarea i inhibiia apoptozei. Termenul a fost propus de Sasaoko i colaboratorii [46] n anul 1994. Ulterior mecanismele moleculare ale acestei aciuni au fost elucidate [46]. Ceea ce este important de menionat este faptul c la concentraii mari de insulin, crete rspunsul celular mitogenic promovnd o cretere i proliferare celular necontrolat, mai ales n prezena insulinorezistenei [46]. Reamintim c n cazul insulinorezistenei se produce blocarea cii metabolice PI3K concomitent cu suprastimularea cii mitogenice prin activarea MAPK; prin aceasta se promoveaz progresia cancerului i a aterosclerozei [46-48].
755
Cadrul 51.6. Din punct de vedere terapeutic trebuie subliniat faptul c trebuie evitat orice circumstan care induce hiperinsulinism exogen pe fondul insulinorezistenei. Acest lucru se produce frecvent n cazul insulinoterapiei din DZ tip 2 cu obezitate abdominal. Un alt aspect ar fi legat de posibilitatea ca prin optimizarea stilului de via (diet, activitate fizic) s se reduc insulinorezistena, obezitatea i n consecin dozele de insulin [46]. n contextul datelor prezentate, posibila mitogenitate a analogilor de insulin se explic prin modificarea structurii lor, aceasta crescndu-le afinitatea pentru receptorii de insulin, IGF-1 i receptorii hibrizi [34]. Foarte recent [49] s-a demonstrat pe culturi de celule canceroase (cancer colorectal, de prostat i adenocarcinom de sn) creterea proliferrii i protecia fa de apoptoz n cazul glarginei, detemir i lispro. Fenomenul este asemntor cu efectul IGF-1 de iniiere i progresie a cancerului. Aceste date au fost ulterior contestate[50]. Insulina uman nu are aceste efecte [34]. Cum pot fi transpuse n practic aceste modele in vitro din moment ce studiile in vivo la animale i oameni nu au dovedit pn n prezent nici un efect carcinogenic al analogilor de insulin? [51]. Un posibil rspuns ar veni de la demonstraia conform creia n culturile celulelor de cancer de pancreas provenite de la 125 persoane, incubate cu glargin i insulin uman timp de 22 luni nu s-a produs modificarea proliferrii, apoptozei i expresiei receptorilor de insulin i IGF-1 [52]. Lipsa unui rspuns diferit n cazul glarginei fa de insulina uman a permis autorilor recomandarea ca persoanelor la care s-a practicat pancreatectomia total pentru cancer s li se poat aplica terapia fie cu glargin, fie cu insulin uman [52]. Totui, pentru completarea siguranei preparatelor de analogi insulinici se pretinde efectuarea unor teste preclinice pe animale prin care timp de 2 ani s se exclud posibilitatea riscului de cancer. n cazul glarginei acest lucru a fost studiat i pentru cei doi produi de degradare M1 i M2 care apar n circulaie dup 30 min. de la injectare [34].
756
Cadrul 51.7. n concluzie , 8) nu exist nici un motiv s credem c insulina cauzeaz cancer, dar fr ndoial concentraiile mari pot promova dezvoltarea sa; 9) situaia este extrem de complex mai ales pentru c este imposibil iniierea unui trial randomizat controlat care s elucideze necunoscutele problemei; 10) se ateapt rezultatele studiului ORIGIN; 11) ncercnd o evaluare a relaiei ntre insulinoterapie i riscul de cancer trebuie s avem n vedere imensele beneficii pe care insulina le ofer persoanelor cu diabet. Studiul ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention), care este nc n desfurare, a inclus 12 612 pacieni ncepnd cu anul 2003 i are ca obiective primare: Reducerea morbiditii i mortalitii cardiovasculare la pacienii cu risc crescut de boli cardiovasculare i cu glicemie bazal modificat/ scderea toleranei la glucoz/ diabet, tratai cu glargin. Reducerea mortalitii cardiovasculare la pacienii cu glicemie bazal modificat/ scderea toleranei la glucoz / diabet, prin terapia cu acizi grai omega-3. Compararea incidenei cancerelor la pacienii tratai cu glargin i la cei din grupul cu terapie standard ar putea rezolva disputa referitoare la efectul carcinogenic al glarginei. ns, dac se va constata o inciden mai mare a cancerelor n grupul tratat cu glargin va fi imposibil de precizat dac acest efect se datoreaz tratamentului cu insulin n general sau terapiei cu glargin n special [26]. O sumarizare a evidenelor preclinice referitoare la sigurana pe termen lung a glarginei este prezentat n tabelul 51.17. (dup [53]).
757
Tabelul 51.17. Evidenele preclinice ale siguranei glarginei (modificat dup [53])
Ciaraldi i colab (2001): studiile pe culturi de celule musculare au artat o afinitate similar a glarginei i insulinei umane pentru IR i IGF-1R, mitogenicitate similar, dar mai redus comparativ cu IGF-1 Kurtzhals et al (2000): afinitate de 6.5 ori mai mare a glarginei pentru IGF-1Rs comparativ cu insulina uman; pe celule de osteosarcom (supraexprim IGF-1R) mitogenicitatea glarginei a fost de 8 ori mai mare dect a insulinei umane Staiger et al (2007): studii pe celule mamare epiteliale normale (MCF-10) i pe celule mamare canceroase (MCF-7) au demonstrat o mitogenicitate similar a glarginei i insulinei umane Mayer i colab (2008): mitogenicitate mai mare a glarginei pe celulele MCF-7, dar efecte similare cu ale insulinei umane pe MCF-10 Shukla et al (2009): activitate mitogenic mai mare a glarginei pe MCF-7 comparativ cu insulina uman Sanofi-aventis: metaboliii glarginei (M1, M2) au afinitate mai redus pentru IGF-1R comparativ cu glargina Stammberger et al (2002): studii pe animale cu durata de 2 ani nu au demonstrat creterea riscului de cancer
51.2.2. Rolul sulfonilureicelor i a altor medicamente Din analiza studiilor comparative rezult c [54-56]: Terapia cu glibenclamid este asociat cu un risc crescut de maligniti. Tratamentul cu gliclazid se asociaz cu un risc redus de cancer, probabil datorit efectului de reducere a stresului oxidativ demonstrat in vitro [56]. Se sugereaz c terapia cu acarboz i tiazolidindione determin reducerea riscului de cancer, dar este necesar confirmarea rezultatelor. Referitor la terapia incretinic datele recente sunt contradictorii: Pe de o parte se consider c beneficiile controlului glicemic depesc posibila cretere a riscului de cancer la ce tratai cu GLP-1 sau cu inhibitori DPP-IV [57]. Pe de alt parte se consider c riscul de pancreatit acut, cronic sau de cancer este semnificativ i nu ar trebui neglijat [58].
758
51.2.3. Rolul protector anticancer al metforminului Date farmaco-epidemiologice n anul 2005 Evans i colaboratorii comunic pentru prima dat asocierea terapiei cu metformin cu riscul sczut de cancer, avnd raportul de probabilitate, OR: 0.79 (95%CI: 0.67-0.93). Se sugereaz chiar o relaie de tip doz rspuns [59, 60]. Un studiu de cohort din UK publicat n 2009 confirm c metforminul la pacienii cu DZ tip 2 reduce riscul de cancer de colon i pancreas dar nu influeneaz riscul de cancer de sn sau prostat [20]. Analiznd mai multe grupuri terapeutice i comparndu-le cu grupul tratat prin monoterapie cu metformin, rezultatele exprimate prin Hazard Ratio (HR) sunt: - grupul metformin + sulfonilureice: HR= 1.08 (95%CI: 0.96-1.21) - grupul sulfoniluree: HR= 1.36 (95%CI: 1.19-1.54) - grupul insulinoterapie: HR= 1.42 (95%CI: 1.27-1.6) - n grupul n care s-a adugat metformin la insulin se reduce riscul de cancer: HR= 0.54 (95%CI: 0.43-0.66) Date similare au fost raportate de Libby i colaboratori [61]. Astfel, la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu metformin, cancerul a fost diagnosticat la 7.3% din pacieni fa de comparator, unde diagnosticul similar a fost stabilit la 11.6% dintre pacieni. Timpul mediu de apariie a cancerului n primul grup a fost de 3.5 ani fa de 2.6 ani n grupul comparator. HR neajustat pentru cancer a fost 0.46 (95%CI: 0.40-0.53) iar dup ajustarea pentru sex, vrst, IMC, HbA1c, fumat i alte medicamente, reducerea riscului pentru cancer se menine, HR devenind 0.63 (95%CI: 0.53 0.75). Concluzia autorilor este clar: cei tratai cu metformin au un risc sczut de cancer. Primul studiu observaional prospectiv a fost publicat n februarie 2010 de Landman i colaboratorii i a inclus 1353 pacieni cu diabet zaharat tip 2 urmrii timp de 9.6 ani. Rezultatele acestui studiu au demonstrat reducerea mortalitii prin cancere cu 57% n grupul tratat cu metformin, comparativ cu pacienii fr metformin. De asemenea s-a demonstrat reducerea cu 42% a riscului de moarte prin orice form de cancer la fiecare cretere a dozei de metformin cu 1gram [62]. n domeniul oncologiei se public alte date referitoare la potenialul anticancerigen al metforminului: Comparnd grupuri de femei cu cancer de sn i cu diferite tipuri 759
de tratament, cu sau fr diabet, se constat c pacienii cu diabet care au folosit metformin au avut cea mai mare rat de rspuns patologic complet (PCR: pathologic complete response) (24%) fa de comparator (8%), evident chimioterapia fiind identic [63]. Un studiu tip case-control hospital-based efectuat pe 973 pacieni cu cancer pancreatic dintre care 259 aveau DZ, relev c la cei tratai cu metformin riscul de cancer a fost cel mai sczut (OR: 0.38, 95%CI: 0.22-0.69) dup ajustarea pentru eventuali factori de confuzie [64, 65]. Efectul este semnalat: 1) la cei tratai mai mult de 5 ani i nu la cei cu o durat redus de administrare a medicamentului ( 2 ani); 2) la nefumtori, i 3) la normoponderali (IMC < 25 kg/m2) dar nu i la obezi (IMC 30 kg/m2). Mecanismul de aciune Efectele antitumorale ale metforminului sunt sintetizate n tabelul 51.18 i figura 51.5 pe baza datelor din literatur. Evident, o parte sunt explicate prin efectele antihiperglicemiante, dar dincolo de acestea exist mecanisme doar n parte cunoscute.
Tabel 51.18. Mecanismele anticanceroase ale metforminului; sintez pe baza datelor din literatur [20, 34, 61, 64-68]
Mecanisme mediate prin activarea AMPK care de fapt explic i o parte din efectele metabolice (detalii n capitolul 80, vol.2) Activarea AMPK, care necesit prezena LKB1, produce scderea insulinorezistenei i n paralel inhibiia rapid a sintezei proteice i a creterii celulare. Aceasta se realizeaz prin fosforilarea complexului TSC2 (tuberous sclerosis complex) care este un supresor tumoral ce acioneaz prin inhibiia unui alt reglator al sintezei celulare de proteine numit mTOR (mamalian target of rapamicin) [67]. n cancerul de sn a fost demonstrat activarea mTOR, care corespunde cu progresia cancerului i prognosticul infaust [67] (figura 51.5). Prin activarea fosforilrii substratului clasic, p53 i p27, se inhib proliferarea celular i se activeaz apoptoza [64] (figura 51.5). Mecanisme antitumorale directe (non AMPK) Efect antiproliferativ direct n fazele iniiale (G0 / G1) ale cancerului de prostat [69]. Efect anti-cancer prin influenarea imuno-competenei, mai exact creterea memoriei limfocitelor T (in vitro) [70].
760
Distrugerea celulelor stem canceroase, ceea ce doxorubicina nu reuete.
Acest fapt are consecine deosebite deoarece recomand asocierea celor dou medicamente (doxorubicina omornd doar celulele canceroase non-stem). De remarcat c efectul se obine cu doze mult mai mici de metformin dect cele folosite n tratamentul diabetului. n sens mai larg, omorrea celulelor stem canceroase prin metformin susine ipoteza celulelor stem canceroase n progresia bolii [71].
mTOR este o serin/treonin kinaz atipic, component a familiei fosfatidil-inozitol kinazelor. Aceast enzim formeaz nucleul catalitic a cel puin dou complexe funcionale distincte: mTORC1 i mTORC2 [72]. mTORC1 reprezint principalul reglator al sintezei proteice celulare, integrnd semnalele provenite de la diferii factori de cretere n condiiile energetice i nutriionale de la nivel celular. De asemenea, sub influena factorilor de cretere (VEGF, EGF, IGF), a hormonilor (estrogen, progesteron) i a diverilor nutrieni (aminoacizi, glucoz) acest complex promoveaz creterea i proliferarea celular [72] i inhib autofagia, un proces adaptativ care crete ansele de supravieuire ale celulelor prin degradarea constituenilor celulari de ctre lizozomi pn la stadiu de aminoacizi [73]. Recent s-a demonstrat c mTORC1 joac un rol important i n reglarea sintezei lipidelor i a metabolismului mitocondrial [74]. Frecvent, activitatea mTORC1 este modificat n cancer. Inactivarea unor supresori tumorali cum ar fi LKB1, PTEN (gene supresoare tumorale) sau TSC1/2 (tuberous sclerosis complex) ce antagonizeaz activarea mTOR PI3K-dependent promoveaz geneza tumoral prin stimularea sintezei proteice. Mai mult, numeroase cercetri au raportat prezena unor niveluri crescute ale efectorilor mTOR n diverse tipuri de cancere i corelarea acestor niveluri cu agresivitatea tumorilor i cu un prognostic rezervat [74]. Controlul sintezei citoscheletului a fost prima funcie descris pentru complexul mTORC2. Recent s-a demonstrat implicarea acestui complex n controlul dimensiunilor celulare i a progresiei ciclului celular [72]. Dei iniial s-a crezut c acest complex nu este implicat n cancerogenez, prin identificarea substratului Akt al mTORC2 s-a dovedit c joac un rol important n proliferarea i supravieuirea celular i migrarea celulelor [72].
761
Figura 51.5. Mecanismele aciunii anticanceroase ale metforminului (modificat dup [67])
METFORMIN AMPK
IR
PI3K TSC1, TSC2 P27kip1
mTOR
creterea i proliferarea celular
AMPK - adenosin monofosfat kinaza activat; mTOR - mamalian target of rapamicin; IR receptorul pentru insulin; TSC1, TSC2 - tuberous sclerosis complex; PI3K fosfatidilinozitol 3 kinaza
Consecine clinice Consecinele clinice ale efectului anticanceros al metforminului sunt remarcabile, motiv pentru care este numit i misteriosul metformin [75]: Metforminul induce un rspuns patologic complet (PCR) mpreun cu chimioterapia indicat la femeile cu cancer de sn [63]. n prezent se desfoar largi studii de faz III avnd ca obiectiv principal evaluarea consecinelor clinice, recurena i mortalitatea [67]. Se sugereaz terapia combinat metformin + doxorubicin pentru blocarea creterii tumorale i prelungirea remisiunii. Indicaia se bazeaz pe efectul sinergic al celor dou medicamente: primul acionnd pe celulele stem canceroase, al doilea viznd celulele canceroase non-stem [71]. Fiind un inhibitor potenial al proliferrii celulelor canceroase endometriale, metforminul ar putea fi implicat n noi strategii terapeutice [76]. Ar fi posibil chiar i un efect preventiv al metforminului n cancerul 762
pancreatic [64] sau n cel prostatic [69]. Asocierea metforminului la insulinoterapie, frecvent recomandat n terapia antihiperglicemiant, are i valene anticanceroase prin blocarea mitogenitii insulinei, mai ales atunci cnd aceasta este folosit n doze mari [65]. Datorit efectului metforminului de reducere a insulinemiei cu 22% la femeile nediabetice cu cancer de sn n stadiu precoce se sugereaz c beneficiile anticanceroase sunt semnificative, ceea ce permite recomandarea lui n circumstane clinice dovedite [63]. Cadrul 51.8. n concluzie, credem c la persoanele cu DZ tip 2 mai ales n cazul celor obeze unde rezistena la insulin i hiperinsulinismul sunt constante, metforminul trebuie recomandat i pentru efectul anticanceros. Aceasta cu deosebire la: 1) persoanele cu risc crescut de cancer (istoria personal); 2) cei tratai cu insulin i / sau sulfonilureice; 3) persoanele cu cancer de sn, colon, pancreas i prostat. 51.3. ALTE TERAPII I RISCUL DE CANCER N DIABETUL ZAHARAT Statinele sunt neutre din punct de vedere al riscului pentru cancer pe termen scurt. Nici un tip de cancer nu este afectat de statine i nici un subtip de statin nu influeneaz riscul pentru cancer [77, 78]. Aa cum am menionat anterior, s-a descris un risc crescut pentru cancer la persoanele cu DZ tip 2 care prezentau colesterol LDL sczut (< 2.8 mmol/L), microalbuminurie i nu erau tratai cu statine. Comparativ cu grupul similar, dar care folosea statine, riscul de cancer este de 4.9 ori mai mare [79]. Explicaia const n faptul c nivelul sczut de LDL colesterol n prezena microalbuminuriei activeaz calea mevalonat care ar fi responsabil de riscul de cancer. Statinele inhib aceast cale metabolic i prin aceasta atenueaz riscul de cancer n circumstanele clinice descrise [79]. Aspirina are efecte antitumorale poteniale n doza de 81 mg/zi. Mecanismul de aciune ar fi inducerea apoptozei i reducerea proliferrii 763
celulelor canceroase. Un consens internaional recent consider c datele existente nu permit concluzii i nici recomandri ferme n acest sens [80]. Vitamina D ar putea fi util n prevenirea i tratamentul unor cancere [81]. n sprijinul acestei afirmaii st pleiotropismul paricalcitolului un potent analog al receptorilor vitaminei D. Dei s-au obinut rezultate ncurajatoare n ceea ce privete efectele antiproliferative, apoptotice i antiangiogenetice ale paricalcitolului n cancerul de pancreas, colon, prostat i sn, se ateapt replicarea rezultatelor [81] Referine:
1. 2. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2009. Atlanta: American Cancer Society; 2009. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR; 2007; available at: www.wcrf.org and www.aicr.org. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-38. Eyre H, Kahn R, Robertson RM. Preventing Cancer, Cardiovascular Disease, and Diabetes. Diabetes Care 2004;27(7):1812-24. Van Horn L. What Do Cancer, Diabetes, and Cardiovascular Disease Have in Common? Journal of the American Dietetic Association 2009;109:1329. Parekh N, Okada T, Lu-Yao GL. Obesity, Insulin Resistance, and Cancer Prognosis: Implications for Practice for Providing Care among Cancer Survivors. J Am Diet Assoc 2009;109:1346-53. Kushi LH, Byers T, Doyle C, et al, The American Cancer Society Nutrition and Physical Activity Guidelines Advisory Committee. American Cancer Society Guidelines on Nutrition and Physical Activity for Cancer Prevention: Reducing the Risk of Cancer With Healthy Food Choices and Physical Activity. CA Cancer J Clin 2006;56:254-81. World Health Organization, Food and Agriculture Organization of the United Nations. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. Report of a joint WHO/FAO expert consultation (WHO Technical Report Series 916). Geneva; 2003. Neilson HK, Friedenreich CM, Brockton NT, Millikan RC. Physical activity and postmenopausal breast cancer: proposed biologic mechanisms and areas for future
3.
4. 5. 6.
7.
8.
9.
764
research. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:11-27. 10. Parekh N, Okada T, Lu-Yao GL. Obesity, insulin resistance, and cancer prognosis: implications for practice for providing care among cancer survivors. J Am Diet Assoc 2009;109:1346-53. 11. Blackburn GL, Wang KA. Dietary fat reduction and breast cancer outcome: results from the Womens Intervention Nutrition Study (WINS). Am J Clin Nutr 2007;86:878S-81S. 12. De Roos AJ, Ulrich CM, Ray RM, et al. Intentional weight loss and risk of lymphohematopoietic cancers. Cancer Causes Control 2010;21:223-36. 13. Irwin ML Smith, Ashley Wilder, McTiernan A, Ballard-Barbash R, et al. Influence of Pre- and Postdiagnosis Physical Activity on Mortality in Breast Cancer Survivors: The Health, Eating, Activity, and Lifestyle Study. J Clin Oncol 2008;26:3958-64. 14. Litton JK, Gonzalez-Angulo AM, Warneke CL, et al. Relationship Between Obesity and Pathologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy Among Women With Operable Breast Cancer. J Clin Oncol 2008;26:4072-7. 15. Griggs JJ, Sabel MS. Obesity and Cancer Treatment: Weighing the Evidence. J Clin Oncol 2008;26:4060-2. 16. Lynch BM, Dunstan DW, Healy GN, Winkler E, Eakin E, Owen N. Objectively measured physical activity and sedentary time of breast cancer survivors, and associations with adiposity: findings from NHANES (2003-2006). Cancer Causes Control 2010;21:283-8. 17. Sjstrm L, Gummesson A, Sjstrm CD, et al. Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective, controlled intervention trial. Lancet Oncol 2009;10:653-62. 18. Elwood JM, Sutcliffe SB. Cancer Control and the Burden of cancer. In: Elwood JM, Sutcliffe SB, editors. Cancer Control: Oxford University Press; 2010. p. 3-22. 19. Hill D, Dixon H. Achieving behavioural changes in individuals and populations. In: Elwood JM, Sutcliffe SB, editors. Cancer Control: Oxford University Press; 2010. p. 43-62. 20. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1766-77. 21. Yang YX, Hennessy S, Lewis JD. Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients. Gastroenterology 2004;127:1044-50. 22. Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304-5. 23. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin. Diabetes Care 2006;29:254-8.
765
24. Lefebvre P. Insulin and cancer: should we worry? Arch Physiol and Biochem 2008;114:1-2. 25. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009;52:1732-44. 26. Garg SK, Hirsch IB, Skyler JS. Insulin Glargine and CancerAn Unsubstantiated Allegation. Diabetes Technology & Therapeutics 2009;11:473-6. 27. Jonasson JM, Ljung R, Talback M, et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignanciesa population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009;52:1745- 54. 28. Colhoun HM, SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. . Diabetologia 2009;52:1755-65. 29. Sanofi-aventis expert statement July 16th 2009. http://en.sanofi-aventis.com/ binaries/20090716_expert _Statement_EN_tcm28-25680.pdf 30. Association American Diabetes. Statement from the American Diabetes Association related to studies published in Diabetologia. http://wwwdiabetesorg/for-media/prglargine-0602609jsp Accessed June 2009. 31. Food and Drug Admninistration. Early Communication About Safety of Lantus (insulin glargine). Available at: http://endojournalclubblogspotcom/2009/07/press-release-forlantushtml 2009; Accessed July 2009. 32. Agency European Medicines. PRESS RELEASE.European Medicines Agency update on safety of insulin glargine. Available at: http://wwwemaeuropaeu/humandocs/PDFs/ EPAR/Lantus/40847409enpdf;Accessed: July 2009. 33. Diabetes European Association for the Study of. EASD Statement: Lantus insulin: a possible link with cancer which requires further investigation. Available at: http:// webcasteasdorg/press/glargine/glarginehtm;Accessed June 2009. 34. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009;52:1699708. 35. Stumvoll M, Nawroth PP. The insulin glargine dilemma: an opportunity for the diabetes community? . Diabetologia 2009;52:1987-9. 36. Gale EAM. Collateral damage: the conundrum of drug safety. Diabetologia 2009;52:1975-82. 37. Pocock SJ, Smeeth L. Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet 2009;374:511-3. 38. Dejgaard A, Lynggaard H, Rastam J, Krogsgaard Thomsen M. No evidence of
766
39.
40.
41. 42.
43. 44. 45. 46. 47. 48.
49.
50.
51. 52.
increased risk of malignancies in patients treated with insulin detemir: a meta-analysis. Diabetologia 2009;52:2507-12. Home PD, Lagarenne P. Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009;[Epub ahead of print]. Sanofi-aventis. Sanofi-aventis launches major insulin research program in partnership with the international scientific community. Available at: http://ensanofi-aventiscom/ binaries/20090929_easd_lantus_en_tcm28-26400pdf;Accessed September 2009. Simon D. Diabetes treatment with insulin glargine and risk of malignancy: methodological pitfalls and ethical issues. Diabetologia 2010;53:204-5. Nagel JM, Mansmann U, Wegscheider K, Rhmel J. Insulin resistance and increased risk for malignant neoplasms: confounding of the data on insulin glargine. Diabetologia 2010;53:206-8. Pollak M, Russell-Jones D. Insulin analogues and cancer risk: cause for concern or cause clbre? Int J Clin Pract 2010;64:628-36. Vigneri R. Diabetes: diabetes therapy and cancer risk. Nat Rev Endocrinol 2009;5:651-2. Thomson GA. Insulin, insulin analogues and cancer: no cause for panic. Int J Clin Pract 2010;64:525-7. Draznin B. Mitogenic action of insulin: friend, foe or frenemy? . Diabetologia 2010;53:229-33. Muntoni S, Muntoni S, Draznin B. Effects of chronic hyperinsulinemia in insulinresistant patients. Curr Diab Rep 2008;8:233-8. Donadon V, Balbi M, Zanette G. Hyperinsulinemia and risk for hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver diseases and Type 2 diabetes mellitus. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009;3:465-7. Weinstein D, Simon M, Yehezkel E, Laron Z, Werner H. Insulin analogues display IGFI-like mitogenic and anti-apoptotic activities in cultured cancer cells. Diabetes Metab Res Rev 2009;25:41-9. Kazda C, Slieker L, Ilag L, Byrd R, Rees T, Prince M. Appraising the mitogenicity of insulin analogues relative to human insulin-response to: Weinstein D, Simon M, Yehezkel E, Laron Z, Werner H. Insulin analogues display IGF-I-like mitogenic and anti-apoptotic activity in cultured cancer cells. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:145-9. Cordera R, Salani B, Briatore L. Insulin analogues: fears, facts and fantasies. Diabetes Metab Res Rev 2009;25:50-1. Erbel S, Reers C, Eckstein VW, et al. Proliferation of Colo-357 Pancreatic Carcinoma Cells and Survival of Patients With Pancreatic Carcinoma Are Not Altered by Insulin
767
Glargine. Diabetes Care 2008;31:1105-11. 53. Haring H. Long-term safety of insulin: Review of preclinical evidence. EASD 2009 Abstract Book 2009:9. 54. Monami M, Balzi D, Lamanna C, et al. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:479-84. 55. Monami M , Lamanna C, Balzi D, Marchionni N, Mannucci E. Sulphonylureas and cancer: a casecontrol study Acta Diabetol 2009;46:279-84. 56. Sliwinska A, Blasiak J, Kasznicki J, Drzewoski J. In vitro effect of gliclazide on DNA damage and repair in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Chem Biol Interact 2008;173:159-65. 57. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, Bergenstal RM, Sherwin RS, Buse JB. IncretinBased Therapies for the Treatment of Type 2 Diabetes: Evaluation of the Risks and Benefits. Diabetes Care 2010;33:428-33. 58. Butler PC, Dry S, Elashoff R. GLP-1Based Therapy for Diabetes: What You Do Not Know Can Hurt You. Diabetes Care 2010;33:453-5. 59. Evans MM , Donnelly LA, Emslie-Smith AM , Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304-5. 60. Bowker S, Yasui Y, Veugelers P, J Johnson. Glucose-lowering agents and cancer mortality rates in type 2 diabetes: assessing effects of time-varying exposure. Diabetologia 2010;DOI:10.1007/s00125-010-1750-8. 61. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JMM. New Users of Metformin Are at Low Risk of Incident Cancer. Diabetes Care 2009;32:1620-5. 62. Landman GWD, Kleefstra N, van Hateren KJJ, Groenier KH, Gans ROB, Bilo HJG. Metformin Associated With Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care 2010;33:322-6. 63. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformin Is an AMP Kinase-Dependent Growth Inhibitor for Breast Cancer Cells. Cancer Res 2006;66:10269-73. 64. Yang YX. Do diabetes drugs modify the risk of pancreatic cancer? Gastroenterology 2009;137:412-30. 65. Li D, Yeung SCJ, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetic Therapies Affect Risk of Pancreatic Cancer. Gastroenterology 2009;137:482-8. 66. Duncan BB, Schmidt MI. Metformin, Cancer, Alphabet Soup, and the Role of Epidemiology in Etiologic Research. Diabetes Care 2009;32:1748-50. 67. Goodwin PJ, Ligibel JA, Stambolic V. Metformin in Breast Cancer: Time for Action. J Clin Oncol 2009;27:3271-3.
768
68. Gruzman A, Babai G, Sasson S. Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK) as a New Target for Antidiabetic Drugs: A Review on Metabolic, Pharmacological and Chemical Considerations. Rev Diabet Stud 2009;6:13-36. 69. Ben Sahra I, Laurent K, Loubat A, et al. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level. Oncogene 2008;27:357686. 70. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, et al. Enhancing CD8 T-cell memory by modulating fatty acid metabolism. Nature 2009;460:103-7. 71. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells, and Acts Together with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission. Cancer Res 2009;69:7507-11. 72. Foster KG, Fingar DC. mTOR: Conducting the cellular signaling symphony. J Biol Chem 2010;DOI: 10.1074/jbc.R109.094003. 73. Bai X, Jiang Y. Key factors in mTOR regulation. Cell Mol Life Sci 2010;67:239-53. 74. Dowling RJO, Topisirovic I, Fonseca BD, Sonenberg N. Dissecting the role of mTOR: Lessons from mTOR inhibitors. Biochim Biophys Acta 2010;1804:433-9. 75. Chong CR, Chabner BA. Mysterious metformin. Oncologist 2009;14:1178-81. 76. Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL. Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation--implications for a novel treatment strategy. Gynecol Oncol 2010;116:92-8. 77. Bonovas S, Filioussi K, Tsavaris N, Sitaras NM. Statins and Cancer Risk: A LiteratureBased Meta-Analysis and Meta-Regression Analysis of 35 Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol 2006;24:4808-17. 78. Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM. Statins and Cancer Risk: A Meta-analysis. JAMA 2006;295:74-80. 79. Yang X, So WY, Ma RCW, et al. Low LDL Cholesterol, Albuminuria, and Statins for the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009;32:1826-32. 80. Cuzick J, Otto F, Baron JA, et al. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement. Lancet Oncol 2009;10:501 - 7. 81. Chiang KC, Chen TC. Vitamin D for the prevention and treatment of pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2009;15:3349-54.
769
INDEX ALFABETIC
A
acantosis nigricans acid nicotinic acizi grai liberi acizi grai mononesaturai acizi grai omega 3 acizi grai omega 6 acizi grai polinesaturai acizi grai trans adiponectina antioxidani arc cornean atorvastatin
69, 117 353 60, 62, 233, 268, 366, 385, 487, 498, 709 524, 685 368 610 294, 360, 394, 524, 604-605, 680 685 64, 66, 173, 459, 479, 485, 700, 708, 747, 771 431, 489, 601, 674, 676, 678, 685, 687, 743 280, 282-284, 331 250, 327, 370-378, 408, 411, 428-429, 433-438, 442, 447, 450 343, 550, 552, 635, 749 236 7, 89, 118, 145, 176-177, 198 2, 4, 6, 87, 108-111, 114, 131, 133, 147, 149, 155, 278, 457-458, 478, 480, 482, 512, 627, 698, 750 374 551, 649 521, 533, 618, 620
biomarkeri
chilomicroni chirurgia bariatric circumferina abdominal citocromul P450 continuum cardiovascular control multifactorial, intensiv, precoce
771
Declaraia de la Milano depresie diabet zaharat dieta anti-risc dieta Atkins Dieta DASH dieta hipocaloric dieta hipoglucidic dieta hipolipidic disfuncie endotelial dislipidemia aterogen dislipidemia primar Dislipidemie combinat dislipidemie secundar dislipidemii monogenice dislipidemii poligenice dismetabolism postprandial
2, 9, 15 107, 166, 169, 170, 177, 186, 226, 501, 648 2, 14, 21-22, 36, 63, 84, 91, 95, 98, 109, 159, 161, 172-173, 176, 196, 204205, 211-212, 215, 253, 256, 277, 282, 284-285, 292, 295, 297, 306-307, 317, 331, 343-344, 346-374, 377, 383, 387, 392-393, 397, 401-402, 426, 429, 430, 439, 454-455, 465, 479, 480, 495-497, 515-516, 534, 536, 538, 540, 554, 558, 562, 566, 572, 574, 599, 623, 625-626, 630, 633, 638-639, 651, 657, 718, 720, 723, 759 641 356 528, 608 97 166 361 490, 573 105, 109-110, 112, 287, 289, 316, 380, 402, 457, 484, 526, 528, 558 263, 337, 420 338 287 264 264 530 388, 411, 439, 440 552
E F
Ezetimibe factori de risc non-tradiionali 772
factori de risc tradiionali fenofibrat fibre alimentare FINDRISK fluvastatin Framingham Frederickson
552 378, 381-382, 389, 397, 426, 430, 439, 536, 540 164, 166, 213, 368, 524, 600-603, 737 147 370, 378, 408, 427, 433 92, 94, 101, 147, 242, 244, 249, 260, 297, 303, 309-310, 321, 323-325, 341, 343, 346, 406, 492, 507, 515- 516, 519, 533, 551, 557, 559, 560-561, 570, 618, 623, 629, 631, 633, 636 237, 240 297, 378, 382, 409, 431, 436, 536, 545 484, 485 7, 14, 34-49, 81, 84, 86, 90-97, 115123, 131, 133, 149, 161, 167, 171, 177-181, 184, 197-199, 204-207, 211-217, 227, 278, 332, 352, 363, 366, 500, 509, 527, 535, 567, 604, 608-609, 626, 650, 695, 698, 734-737, 741-742, 747, 749, 750 238, 253-254, 271, 280-283, 289, 331, 335-336, 360, 366, 390-393, 397, 402, 431, 438, 440, 540, 551, 558, 560, 562, 628, 651 8, 42, 48, 79, 80 98, 238, 240-241, 266, 270, 285-289, 295, 298, 329, 335, 339, 343, 366-367, 395, 461, 501, 525 244, 256, 261, 265, 287, 386 346, 373, 400, 420, 432, 555, 559, 624, 631, 634 773
gemfibrozil grsime visceral greutate
hipercolesterolemie hiperfagie hipertrigliceridemie hipoHDL-mia hsCRP
in body incontinena urinar indice de mas corporal indice glicemic inflamaia insuficiena cardiac congestiv insuficiena renal insulinemie insulinorezistena
190 119 44, 84, 112, 141, 171, 197, 278, 479, 526, 734 524, 528-529, 601-602, 611 110, 115, 500, 664, 751 112 288, 315, 337, 377 98 62, 65-66, 83-84, 97, 111, 116, 167, 311, 314, 453, 456-457, 461, 475, 479, 482, 484, 487, 490, 496, 498, 500, 502, 513, 526, 532, 538, 625, 675, 700, 707-708, 716, 725, 732, 756 3, 54-56, 66, 111, 116, 459, 479, 700, 727, 747 261, 270, 314 69, 70 66-69 269 106, 117, 198 662 375-376, 377, 382 343, 634 700, 760-762, 769 376, 378, 384-388, 392, 398, 410-411, 430, 437, 440, 445 535-536 661
leptina lipemia retinalis lipoame lipodistrofia lipoprotein lipaza litiaza biliar
metabolomica miopatie Modelul Archimedes mTOR
niacin nonHDL colesterol nutrigenomica 774
obezitatea abdominal obezitatea gluteofemural obezitatea hiperplazic obezitatea metabolic-benign obezitatea reactiv obezitate hipertrofic obezitate metabolic activ omacor onconutriia orlistat
47, 52, 86-87, 109, 111, 167, 288, 302, 457-458, 461-462, 475-479, 480, 483, 486-487, 499, 536, 552, 554, 702, 724 141 6, 66 77-78, 95 77-78 6 95 396, 412, 431 750 93, 158, 171-173, 189, 190, 537, 545 240, 246, 261, 270, 286, 291, 314, 343, 423, 605 322, 370, 378, 408, 427-429, 432-437, 442, 450 523, 529, 534, 538 352, 383, 397, 425, 620, 649 649, 650 306, 388 329-330 584 212, 618, 620 95 662
pancreatita acut pravastatin prediabet prevenie primar prevenie primordial prevenie secundar prevenie teriar produi avansai de glicozilare profilaxie profil lipidic proteomica
raport colesterol total/HDL colesterol 340 raport LDL/HDL colesterol 310, 311 raport trigliceride/HDL colesterol 311 rezine 353, 369 rezistina 63, 486 risc absolut 452, 453 775
risc cardiometabolic risc pe termen lung risc relativ risc rezidual rosuvastatin
97, 303-308, 400, 479, 481-483, 495497, 500, 559, 611, 624, 638, 648 91, 557 109, 115, 120, 300, 302 383, 397 247, 342, 370, 373, 378, 402, 407-409, 413, 432, 438, 441, 447, 450, 540, 555, 569
scdere ponderal 57, 95, 139, 150, 158, 160, 163, 168, 173, 176, 177, 180-182, 186, 198, 202 208, 523, 526, 529, 531, 749 SCORE 147, 151, 296, 343, 346, 559, 561, 618, 622-623, 629-632, 635, 642, 650 Scor Reynolds 346 screening 130, 330, 507, 511 sedentarism 203, 213, 263, 534, 565-566, 698 simvastatin 250, 283, 370, 378, 390-391, 397, 407, 408, 411, 426, 431, 434, 438, 440, 450 sindromul de apnee n somn 115, 501 sindromul ovarului polichistic 69, 458, 495, 704 sistemul endocanabinoid 57, 489 stanoli 360, 368, 369 statina 445 status protrombotic 351, 397 steatohepatita non-alcoolic 118, 246, 498, 499 steroli 360, 368-369, 388 stres oxidativstatus proinflamator 484, 532, 558 stres psihosocial 203
talia hipertensiv TEME tensiune arterial 776
507, 512-513 153-160, 180, 349, 352, 497, 507, 521522, 621, 641, 647 98, 174, 481, 607-608, 632-633
terapia nutriional terapie comportamental test chilomicronic tratament antihiperlipidemiant triada ngrijirii TTGO
747 158, 160, 181, 186, 349 279 445 1, 152-157, 231, 349-350, 522, 620 459, 626 147, 151, 343, 348, 507, 515, 554, 559, 618, 629, 633, 637, 654 64, 486 270-271, 283 284
UKPDS
V X
visfatina xantom xantomatoz
777

D 2

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

D 2

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

NICOLAE HNCU

IOAN ANDREI VEREIU

DIABETUL ZAHARAT, NUTRIIA I BOLILE METABOLICE

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei HNCU, NICOLAE

IOAN ANDREI VEREIU

DIABETUL ZAHARAT, NUTRIIA I BOLILE METABOLICE

Editura Echinox, Cluj-Napoca, 2010

Motto: Orice act medical trebuie s se bazeze pe cunotin, contiina i contiinciozitate.

Cluj Napoca Iulie, 2010

TG TNF- TSH TZD VAT VCAM-1 VLDL

Ioan Andrei Vereiu

PARTEA A TREIA OBEZITATEA

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

14. NOZOLOGIE, TAXONOMIE, ISTORIC, IMPORTAN; OBEZITATEA O PROBLEM DE SNTATE PUBLIC

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Risc sczut Brbai Femei < 94 cm < 80 cm

Risc probabil 94-101 cm 80-87 cm

Risc cert 102 cm 88 cm

Condiia clinic IMC kg/m2

18.5-24.9 25-29.9 30.0-34.9 35.0-39.9 40

Nu este demonstrat + ++ +++ ++++

+ moderat; ++ crescut; +++ foarte crescut; ++++ extrem

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Activitatea fizic la locul de munc Ingestia alimentar: aportul caloric

Politica sanitar Politica de alimentaie

Alimentaia la locul de munc

Piaa local agricol

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

GREUTATEA SNTOAS O RESPONSABILITATE COMUN

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

Nozologie, taxonomie, istoric, importan: obezitatea o problem de sntate public

15. EPIDEMIOLOGIA OBEZITII

Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezitii

16. ETIOPATOGENEZA, FIZIOPATOLOGIA, MORFOPATOLOGIA OBEZITII

Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezitii

Factori genetici i epigenetici

Acumulare de esut adipos n exces

OBEZITATE I CONSECINELE SALE

Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezitii

Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezitii

Activitatea fizic la locul de munc Ingestia alimentar: aportul caloric

Politica sanitar Politica de alimentaie

Alimentaia la locul de munc

Piaa local agricol

Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezitii

Tabelul 16.1. Principalii factori de risc obezogeni [2, 5, 6]

Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezitii

Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezitii

POPULAIA DE STUDIU Indienii Pima

CROMOZOM 11q23.3 11q24.1 11q24.3