MEDICATIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Raluca Ungureanu

CLASIFICAREA DROGURILOR

3 grupe principale: actiune pe parasimpatic actiune pe simpatic actiune pe ganglionii vegetativi Modul de actiune:mimetica/litica direct/indirect Drogurile pot modifica metabolismul neurotransmitatorului in fanta sinaptica (anticolinesterazice), iar postsinaptic stimuleaza direct receptorii sau interfera cu agonistul la nivel postjonctional

Raspunsul final al unui agonist/antagonist asupra organului efector depinde de :

Drog Concentratia sa plasmatica Numarul de receptori la nivelul organului efector Legarea de receptor Activitatile concomitente ale altor droguri sau hormoni Statusul metabolic celular Ajustarile reflexe produse de organism

Rezultatele vor fi astfel variabile la utilizarea in circumstante clinice diferite

Distributia receptorilor

PS:
Preganglionar rec. nicotinic -Ach Postganglionar rec. muscarinic -Ach

S:
Preganglionar rec. nicotinic Ach, +medulosuprarenala Postganglionar rec. adrenergici Noradrenalina - rec. muscarinic (gl. sudoripare) Ach

Somatic rec. nicotinic: placa neuromotorie m. scheletic -Ach

AGONISTI NICOTINICI

ganglionii autonomi S si PS similari dpdv. farmacologic( avind ca neurotransmitator comun acetilcolina),majoritatea agonistilor si antagonistilor actioneaza neselectiv si afecteaza in egala masura ggl. S si PS Ach si substantele Ach-like (precum nicotina) stimuleaza fibrele preganglionare ale ambelor sisteme Stimularea nicotinica la nivelul SNS produce HTA si tahicardie prin eliberarea de EPI si NE de la nivel medularei adrenale Nicotina este prototipul agonistului ganglionar, in doze mici stimuleaza ggl . autonom si jonctiunea neuromusculara la nivelul muschiului striat, iar in doze mari produce bloc ganglionar si neuromuscular(efect nicotinic) Fara utilitate clinica, dar larg utilizata sub forma tutunului

ANTAGONISTI NICOTINICI

Prototipul de blocant ganglionar este nicotina in doze mari Blocantii ganglionari isi exercita efectele prin competitie cu Ach, prin similitudine cu Ach sau interferind cu metabolismul Ach Hexametoniul, trimetafanul si pentolinium blocheaza nonselectiv neurotransmisia la nivel ganglionar, fara a produce bloc nicotinic la nivel neuromuscular
Vasodilatatie generalizata, TA, AV

Anticolinesterazicele pot produce bloc ganglionar de tip nicotinic prin competitie cu Ach si prin depolarizare prelungita datorita acumularii de Ach Efectele blocantilor ganglionari asupra unui sistem depinde de inervatia predominanta (S/PS) din acel sistem

AGONISTI MUSCARINICI
Localizare - la nivelul jonctiunii postganglionare in SNPS (la nivel miocardic, coronare, vase periferice si fibra musculara neteda), precum si in SNS la nivelul membranei presinapticereceptori muscarinici adrenergici (miocard, coronare, vase periferice) Stimularea receptorilor muscarinici PS se caracterizeaza prin bradicardie,scaderea inotropismului,bronhoconstrictie,mioza, hipersalivatie,hipermotilitate gastrointestinala,cresterea secretiei gastrice 1. Esteri ai colinei (Ach, metacolina, carbamilcolina, betanechol) 2. Alcaloizi (pilocarpina,muscarina,arecolina) 3. Anticolinesterazice (fizostigmina,neostigmina,piridostigmina,edrofoniul,ecotiophate)

EFECTELE ANTICOLINESTERAZELOR

Bradicardie stop cardiac Bronhospasm, hipersecretie bronsica Stimularea SNC (fizostigmina trece BBB) peristaltismul, secretiile intestinale, greata, varsaturi Mioza

Inhibitorii de colinesteraza isi exercita efectul colino-mimetic indirect, prin inhibitia acetilcolinesterazelor

1.

2.
3.

Rol major in antagonizarea relaxantelor musculare Inhibitia acetilcolinesterazei duce la acumulare de Ach la nivel sinaptic cu activitate PS intensa Acumularea Ach poate produce Stimularea receptorilor muscarinici la nivelul unitatilor efectoare - ef. blocat de atropina, glicopirolat Stimulare ,urmata de supresia tuturor ganglionilor autonomi,precum si a receptorilor nicotinici Stimulare cu supresie ulterioara a situsurilor receptoare la nivelul SNC (apare in cazul dozelor letale de anticolinesterazic) Efectul farmacologic predominant este cel muscarinic, insa actiunile lor cele mai utile sint cele de tip nicotinic(in tratamentul miasteniei gravis,glaucom,atonie GI sau vezicala,antagonizarea blocului neuromuscular)

INHIBITORII REVERSIBILI AI COLINESTERAZEI

Mecanismul de actiune implica legarea de situsul anionic si/sau esterazic al acetilcolinesterazelor cu formarea unor complexe inhibitor-enzima mult mai stabile decit complexele Ach-enzima Aceste complexe previn accesul stereotactic al Ach la situsurile enzimatice active,cu intirzierea hidrolizei si acumulare de Ach Inhibitorii reversibili intirzie hidroliza Ach cu 18 ore
durata mai scurta de actiune (ex. Edrofoniu) durata mai lunga de actiune (ex. Neostigmina, Fizostigmina)

INHIBITORII IREVERSIBILI AI ACETILCOLINESTERAZEI

Sint compusi organo-fosforici ce actioneaza ca inhibitori ai transferului protonic ;formeaza o enzima fosforilata rezistenta la hidroliza Liposolubili, trec cu usurinta BHE si sint rapid absorbiti prin tegumente Durata de actiune indelundata de zile-saptamini Singurul cu actiune terapeutica este ecotiophat Intoxicatia cu compusi organofosforici se exprima prin semne si simptome ale excesului de Ach Tratament: atropina 35-70 mg/Kc la 3-10 min si pralidoxima (reactivator al activitatii colinesterazei prin hidroliza enzimei fosforilate)

Drog Reversilbile: Fizostigmina Piridostigmina Neostigmina Edrofoniu Decamerium Ambenonium Nonreversibile Ecotiophate Isofluorophate Malathion Parathion Sarin

Cale de administrare Topic Oral,iv.,im Oral,iv. iv. Topic Oral Topic Topic Topic Topic Topic,gaz

Durata de actiune 6-12 ore 4 ore 4-6 ore 1-2 ore 3-5 zile 4 ore 3-14 zile 3-7 zile

Indicatii terapeutice Glaucom Miastenia gravis Reversia blocului neuromuscular Miastenia gravis Reversia blocului neuromuscular Reversia blocului neuromuscular Diagnosticul miasteniei gravis Glaucom Miastenia gravis Glaucom Cercetare Insecticid,relativ sigur la mamifere datorita metabolizarii hepatice rapide Insecticid foarte toxic,frecvente otraviri accidentale

Nerve gas

ANTAGONISTII MUSCARINICI (parasimpatolitice)

Cele mai utilizate sint atropina ,scopolamina si glicopirolatul Atropina a fost introdusa in practica anestezica pentru a preveni secretiile excesive la administrarea de eter si bradicardia in timpul administrarii cloroformului Mecanismul de actiune: inhibitie competitiva cu ACh la nivelul receptorilor terminatiilor nervoase colinergice postganglionare (rec. muscarinici) Efect redus pe rec. nicotinici Efectul poate fi anulat prin administrarea in concentratii mari de colinomimetice sau de anticolinesterazice Alcaloizii naturali (atropina si scopolamina) sint amine tertiare si trec cu usurinta BHE si placenta Glicopirolatul, produs de sinteza cu structura cuaternara, nu are efecte oculare si asupra SNC

Efectele drogurilor atropin-like : tahicardie,bronhodilatatie,relaxare gastrointestinala, tonusul sfincterului esofagian inferior, secretie salivara, gastrica, midriaza, cicloplegie, inhiba transmisia Ach la nivelul glandelor sudoripare (febra la atropina !), stimulare/depresie SNC Atropina si scopolamina in doze mici produc bradicardie paradoxala! Atropina si scopolamina au efecte antiemetice La nivelul SNC scopolamina are efecte predominant depresoare (sedare,amnezie) dar si euforie, iar atropina produce stimulare usoara,in doze mari produce halucinatii,dezorientare si delir Contraindicatii : tireotoxicoza, feocromocitom, boala coronariana, hipertermie

SINDROMUL ANTICOLINERGIC CENTRAL

Delirium postoperator; toxicitate atropinica Actiune asupra receptorilor muscarinici de la nivelul SNC Manifestari:- la nivel cerebral sedare,anxietate,dezorientare,halucinatii,stupor,coma - la nivel sistemic: uscaciunea mucoasei bucale, tulburari vizuale cu fotofobie, tegumente calde, hiperemice, febra. La doze letale apar convulsii si stop respirator Antidot :fizostigmina 1 mg iv. lent, maxim 3 mg (la doze mai mari are activitate colinergica periferica)

DROGURI CU ACTIUNE IN SISTEMUL NERVOS SIMPATIC

Drogurile care produc efecte S-like, dar care nu au structura catecolaminica se numesc simpato-mimetice 1. Drogurile S-mimetice Adrenergice: Catecolaminice (EPI,NE,dopamina,dobutamina,dopexamina,isoproterenol) Noncatecolaminice (metaraminol,mefentermina,efedrina,metoxamina,fenilefrina, clonidina) Nonadrenergice: xantine,glucagon,digitala,saruri de calciu 2. Antagonisti S antagonisti antagonisti antagonisti Blocanti ai canalelor de calciu

Raspunsul unui receptor la actiunea unui agonist adrenergic depinde de : 1. Concentratia agonistului 2. Numarul de receptori si afinitatea lor de legare 3. Factori care afecteaza cuplarea receptorului la kinaze sau activarea canalului ionic 4. Activitatea PDE 5. Biodisponibilitatea unor ioni ,precum ionul de calciu
Utilizarea cronica a agonistilor ( terbutalina,isoproterenol sau EPI) poate duce la tahifilaxie prin fenomen de down-regulation. Fenomenul se noteaza si in administrarile de scurta durata (1-6 ore).

Efectele stimularii receptorilor

1 postsinaptici (localizati la nivelul muschiului neted)
Midriaza secretia salivara Bronhospasm Inotrop , cronotrop secretia de insulina, inhiba lipoliza Glicogenoliza Vasoconstrictie splanhnica Contractia sfincterului VU, contractie uterina

2 presinaptici
Blocheaza eliberarea de NE Efect de feed-back , ce inhiba eliberarea NE de catre neuron

2 postsinaptici (la nivelul muschiului neted vascular):

vasoconstrictie

2 postsinaptici (la nivelul SNC) : sedare, tonusul S (hTA, RVS)

 1 postsinaptici inotrop + cronotrop + dromotropismul

Efectele stimularii receptorilor

2 postsinaptici secretia salivara Bronhodilatatie secretia de insulina, gluconeogeneza/glicogenoliza, lipoliza tonusul si motilitatea intestinala Vasodilatatie splanhnica Relaxare detrusor Relaxare uterina (ef. tocolitice) Relaxare intestinala 3 Rol in lipoliza si termogeneza t. adipos brun

Efectele stimularii receptorilor dopaminergici

DA 1 postsinaptici 1. Vase renale ,mezenterice, coronare : vasodilatatie 2. Tubi renali :natriureza, diureza 3. Celulele juxtaglomerulare : eliberare de renina (moduleaza diureza) 4. Ganglionul simpatic : inhibitie minora

DA 2 presinaptici Terminatii nervoase S postganglionare : inhiba eliberarea de NE, vasodilatatie secundara

DA 2 postsinaptici Vase renale,mezenterice: vasoconstrictie ?

EPINEFRINA

Prototipul catecolaminelor endogene,sintetizata, depozitata si eliberata de la nivelul medularei adrenale, element hormonal cheie in raspunsul organismului la stres Cea mai utilizata catecolamina in medicina, utilizata in tratamentul astmului, stopului cardiac, anafilaxie, hemostaza sau pentru a prelungi anestezia regionala La administrarea sistemica,efectele cardiovasculare se datoreaza stimularii directe a receptorilor si ,dependent de doza. Efectele asupra vaselor periferice sint mixte ,efectele 1 predomina la nivel cutanat,mucoase si la nivel renal (vasoconstrictie), iar cele 2 predomina la nivelul muschiului scheletic (vasodilatatie) Creste debitul cardiac cu scaderea suplimentara a fluxului in organele vitale Frecvente de tulburari de ritm la administrare, utilizare limitata in socul cardiogenic Utilizata frecvent pentru tratamentul insuficientei cardiace dupa chirurgia pe cord deschis

NOREPINEFRINA

NE este mediator natural al sistemului nervos simpatic si precursor al epinefrinei, standard de comparatie al celorlalte catecolamine Efectele hemodinamice se datoreaza actiunii directe asupra receptorilor si ,dependent de doza Hemodinamic: la doze mici cresc debitul cardiac si PA (efect 1),iar in doze mari produc vasoconstrictie arteriala (efect 1) Administrarea necesita monitorizare invaziva a PA De electie in tratamentul socului septic
Doza: 0,5-30 mcg/kg/min

METOXAMINA SI FENILEFRINA

Metoxamina este prototip de vasoconstrictor pur Metoxamina are actiune exclusiv 1,administrarea fiind urmata de cresterea rezistentei arteriale,creste postsarcina si scade fluxul chiar in conditiile PA crescute Indicatii terapeutice : intrerupe episodul de tahicardie atriala paroxistica prin mecanism reflex initiat de stimularea baroreceptorilor( masajul carotidian are rezultate similare prin acelasi mecanism) Fenilefrina ,agonist pur,are efect predominant venoconstrictor dependent de doza cu cresterea presarcinii Prin intermediul receptorilor 1 miocardici poate imbunatati inotropismul cu efect net de crestere a presiunii si a fluxului Nu creste debitul cardiac la individul sanatos, iar la pacientul cu BCI poate scade volumul bataie Utilizata pentru sustinerea presiunii in timpul by-pass-ului cardiopulmonar,in timpul interventiilor cerebrale si in teritoriul vascular periferic

EFEDRINA

Unul din cei mai utilizati agenti S-mimetici noncatecolaminici in practica anestezica Utilizata extensiv in tratamentul hTA consecutive anesteziei spinale sau epidurale Stimuleaza receptorii si prin actiune directa si indirecta, predominind efectul indirect prin eliberarea NE din depozite Apare rapid tahifilaxie prin depletia depozitelor de NE la injectari repetate Efectele cardiovasculare sint similare EPI, de potenta mai mica si cu durata de 10 ori mai mare Produce venoconstrictie in mai mare masura ca in teritoriul arterial ,creste presarcina,creste debitul cardiac si restabileste perfuzia uterina,fiind vasopresorul de electie in obstretica(fluxul uterin creste proportional cu PA) Efect moderat cu cresterea frecventei cardiace concomitent cu imbunatatirea intoarcerii venoase Efectele si duc la o crestere moderata si previzibila a PA

DOPAMINA

Agonist al celor trei tipuri de receptori adrenergici( DA>>) ,cu efecte variabile in functie de rata de perfuzie Dopamina are proprietatea unica printre catecolamine de vasodilatatie renala si mezenterica prin stimularea rec. DA, fara implicarea receptorilor La rate mici de perfuzie (0,5-2 g/Kc/min) efectele sint de vasodilatatie mezenterica si renala si promovarea natriurezei tubulare, prin stimularea recetorilor DA (dopamina in doze renale deoarece stimuleaza fluxul sangvin renal si diureza) Efectul diuretic se datoreaza si inhibitiei secretiei de aldosteron Administrarea de dopamina in doze renale cu sau fara furosemid la pacientul critic pentru preventia insuficientei renale nu are beneficiu demonstrat La administrarea in doze moderat crescute(2-5 g/Kc/min) dopamina va stimula receptorii , creste debitului cardiac prin cresterea cronotropismului , a contractilitatii si scaderea postsarcinii Efectele sint utile in ICC prin combinarea ef. inotrop pozitiv +scaderea postsarcinii+diureza

DOPAMINA

La doze mari >10 g/Kc/min,stimuleaza receptorii ce anuleaza efectele benefice ale stimularii rec.DA si La doze mari se comporta similar NE,prin eliberarea de NE (efecte indirecte) Nu este recomandata utilizarea fara alte asocieri la pacientii cu ARDS,IVD,HTP deoarece creste presiunea in artera pulmonara Reactii adverse : tahicardie, aritmii, gangrena la extravazare, inhibitia secretiei de insulina

DOBUTAMINA

Catecolamina de sinteza, derivata din isoproterenol Actioneaza direct pe receptorii 1,efect slab de stimulare a recetorilor 2 ,nu produce eliberare de NE si nu stimuleaza receptorii DA Efectul agonist slab pe receptorii 1este contracarat de activitatea 1 si 2 ,astfel incit nu se insoteste de modificari ale PA Creste debitul cardiac prin efect inotrop pozitiv, si secundar prin scaderea postsarcinii Creste automatismul NSA ,creste conducerea prin NAV si prin ventriculi Imbunatateste fluxul coronarian,cu consecinte favorabile pe miocardul ischemic Doze terapeutice: 2-30g/Kc/min Reactii adverse: tahicardie , creste automatismul NSA ,creste conducerea prin NAV si prin ventriculi (precautii la administrarea la pacientii cu fibrilatie atriala sau alte disritmii) Tahifilaxie la administrarea >72 ore

 2 agonisti

Metil dopa Clonidina Dexmedetomidina

ef rebound la intereuperea brusca (fen. de up-regulation)- criza hipertensiva.

Rol anestezic peridural/rahidian activare rec 2 din substanta gelatinoasa si inhibitia eliberararii de neurotransmitatori (subst P)

ISOPROTERENOLUL

Derivat al dopaminei, puternic agonist al receptorilor 1 si 2 fara efecte agoniste Efecte terapeutice : creste debitul cardiac prin cresterea frecventei cardiace si a inotropismului si prin scaderea rezistentei vasculare periferice Reactii adverse : extinde ariile de ischemie miocardica prin cresterea consumului miocardic de oxigen si scade perfuzia coronariana prin scaderea presiunii de perfuzie diastolica Indicatii clinice : IC ce asociaza bradicardie, astm sau CPC, pace-maker chimic in BAV de grad III, HTP idiopatica sau secundara

ANTAGONISTII ADRENERGICI
ANTAGONISTI

Droguri care actioneaza selectiv la nivelul receptorilor blocheaza actiunea catecolaminelor, efectul rezultant depinzind de receptorii neafectati si de nivelul preexistent al tonusului adrenergic Clasic blocantul este drogul care converteste raspunsul vascular la EPI din constrictie la dilatatie

FENOXIBENZAMINA-antagonist necompetitiv al receptorilor 1,utilizata in trecut in tratamentul feocromocitomului FENTOLAMINA-derivat imidazolic ,antagonist competitiv al receptorilor 1 si 2 Compusii imidazolici au activitate antihistaminica si colinomimetica Utilizata pentru diagnosticul si tratamentul feocromocitomului

TOLAZOLINA-derivat imidazolic, actioneaza similar fentolaminei

Mai putin potent pe receptorii periferici, are activitate histaminlike Utilizat in neonatologie in sd. de detresa respiratorie deoarece scade rezistenta vasculara pulmonara PRAZOSINUL-derivat de piperazina, cu selectivitate relativa pe receptorii 1 Efecte hemodinamice : scade rezistenta vasculara periferica si intoarcerea venoasa, cu modificari minime asupra AV si debitului cardiac Eficient antihipertensiv in combinatie cu un diuretic

YOHIMBINA-antagonist 2, blocheaza actiunea clonidinei pe receptorii presinaptici si creste eliberarea de NE Utilizata in cercetare

 ANTAGONISTI

Majoritatea drogurilor se gasesc sub forma de amestec racemic, in care d-izomerul are activitate stabilizatoare a membranelor iar lizomerul are activitate blocanta PROPRANOLOLUL prototipul blocantelor , standard de comparatie

al celorlalte droguri Actiune neselectiva, are actiune stabilizatoare a membranelor si activitate S-mimetica intrinseca Efecte hemodinamice : scade AV si contractilitatea, scade PA prin scaderea debitului cardiac si a eliberarii de renina Reactii adverse :bradicardie,BAV,agravarea ICC, bronhospasm si sedare, agraveaza depresia miocardica la anestezicele volatile

NADOLOLUL- blocant noncardioselectiv, fara activitate stabilizatoare

a membranelor sau activitate S-mimetica intrinseca

Potenta similara cu cea a propranololului, dar cu efecte prelungite datorita eliminarii mai lente (t1/2= 24 ore) Insolubil in lipide , nu trece BHE si nu exercita efecte la nivel cerebral Efecte hemodinamice similare propranololului cu avantajul administrarii in priza unica

TIMOLOLUL- blocant noncardioselectiv, cu minima activitate Smimetica intrinseca Singurul utilizat ca l-izomer De 5-10 ori mai potent ca propranololul, efecte hemodinamice similare ! Coliruri cu timolol-se absoarbe sistemic cu bradicardie si hTA refractare la tratament PINDOLOLUL- blocant neselectiv cu activitate stabilizatoare a membranelor si activitate S-mimetica intrinseca De 10-40 ori mai potent ca propranololul Indicatii terapeutice :angina pectorala, tulburari de ritm,HTA METOPROLOL- blocant selectiv, fara activitate stabilizatoare a membranelor sau activitate S-mimetica intrinseca ATENOLOLUL-similar metoprololului

ESMOLOLUL-are ca trasatura unica, legatura esterica incorporata intr-o structura fenoxipropanolaminica, ce permite degradarea rapida de catre esterazele citoplasmatice (la nivelul hematiilor) cu timp farmacologic scurt 10-20 min Efect 1 cardioselectiv, cu influente minime pe tonusul vascular sau arborele bronsic la dozele care scad AV Blocheaza raspunsul autonom la laringoscopie si este util in controlul HTA postoperatorii Contraindicatii : soc cardiogen, bradicardie sinusala, BAV>grad I

 ANTAGONISTI LABETOLOLUL (1, 1, 2)-efectele de blocare a receptorilor sau depind de calea de administrare ;la administrarea orala eficienta este de 1/3 iar in administrarile iv 1/7 (de 3-7 ori mai potent pe receptorii decit pe cei ) Efecte hemodinamice :scaderea rezistentei vasculare periferice cu scaderea AV si modificari minime ale debitului cardiac, cu beneficiu in controlul balantei de O2 la nivel miocardic Efectele sint accentuate de anestezicele inhalatorii necesitind scaderea dozelor in utilizarea intraoperatorie Reactii adverse: precipita IC la pacientii cu rezerva coronariana redusa, bronhospasm

BETA BLOCANTE

NONSELECTIVE
ISA Nadolol Propranolol Timolol Sotalol Tertalolol ISA + Pindolol Carteolol Penbutolol Alprenolol Oxprenolol Dilevanol

SELECTIVE
ISA Atenolol Esmolol Metoprolol Bevantolol Bisoprolol Betaxolol ISA + Acebutolol Celiprolol

CU ACTIUNE ALFA BLOCANTA

Labetolol Bucindolol Carvedilol