FAMG _Farmacologie

L.p. 4

1. Curarizante
2. Intoxicația cu compuși organo-fosforici
3. Tratamentul șocului anafilactic

Schema sistemului colinergic – cu menționarea tipurilor de receptori colinergici

1. CURARIZANTELE
Curarizantele sunt substanțe care paralizează musculatura striată prin acțiune asupra
receptorilor colinergici nicotinici de la nivelul plăcii motorii (NM) Numele acestor medicamente provine
de la curara, care este extract brut din planta Chondodendron tomentosum, utilizat de băştinaşii
amerindieni pentru otrăvirea săgeţilor de vânătoare cu care omorau animalele vânate. Moartea
animalelor se producea prin paralizarea musculaturii striate, inclusiv a muşchilor respiratori. Ei
cunoşteau faptul că animalele vânate astfel pot fi consumate, deoarece substanța nu se absoarbe
digestiv. Actualmente există mai multe substanţe naturale sau de sinteză care produc paralizia
musculaturii striate şi se utilizează în anestezie.
Curarizantele se utilizează în principal pe durata anesteziei generale pentru a produce
paralizia musculaturii striate, necesară în special în intervenţiile pe abdomen şi torace. Relaxarea
musculară produsă de aceste medicamente permite scăderea necesarului de anestezice generale.
Curarizantele pot acționa ca antagoniști sau agoniști ai receptorilor NM.
Din punct de vedere chimic sunt compuşi bicuaternari de amoniu, adică au 2 grupări
cuaternare de amoniu legate printr-o catenă cu 10 atomi. Această catenă poate fi un lanț simplu,
linear, rezultând o moleculă de mici dimensiuni ca în cazul leptocurarelor (suxametoniu,
decametoniu) sau poate avea o structură complexă, rezultând o moleculă cu dimensiuni mari, ca în
cazul pahicurarelor (tubocurarină, pancuroniu și altele).
 După mecanismul de acțiune, curarizantele se clasifică în
⚫ curarizante antidepolarizante – acționează ca antagoniști pe receptorii NM;
⚫ curarizante depolarizante - acționează ca agoniști pe receptorii NM;
Musculatura striată este paralizată de către curarizante într-o anumită ordine. Cei mai sensibili
sunt mușchii de dimensiuni mici, cu mișcări rapide – mușchii oculari, mușchii mandibulei, degetelor,
apoi mușchii gâtului, membrelor și trunchiului, mușchii intercostali și ultimul diafragmul (paralizia sa
determină oprirea respirației). Curarizantele pot avea în măsură diferită acțiune histaminoeliberatoare,
acțiune ganglioplegică ce determină hipotensiune și acțiune blocantă vagală (de tip antimuscarinic) ce
provoacă tahicardie. Aceste acțiuni determină de fapt efecte adverse, îndeosebi cardiovasculare.
Curarizantele pot prezenta şi interacţiuni medicamentoase, în principal cu anestezicele
generale, care potenţează mai mult sau mai puţin efectul curarizant, sau cu antibiotice
aminoglicozidice. Antibioticele aminoglicozidice (gentamicină, streptomicină, etc) blochează canalele
de calciu presinaptice de tip N, ca urmare îngreunează eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică şi
potenţează efectul curarizant. Acestea trebuie evitate în cazul administrării de curarizante. Dacă
evitarea lor nu a fost posibilă, iar bolnavul îşi reia cu dificultate respiraţia la trezirea din anestezie, se
recomandă administrarea de calciu.

Curarizantele antidepolarizante
Curarizantele antidepolarizante blochează receptorii colinergici nicotinici ai plăcii motorii (NM)
împiedicând acţiunea acetilcolinei endogene și blocând depolarizarea membranei post-sinaptice.
Aceste substanțe sunt molecule voluminoase, de tip pahicurare, reprezentate de d-tubocurarină
(alcaloid natural) şi substanţe sintetice ca galamina (flaxedil), pancuroniu (pavulon), atracurium,
rocuronium, vecuroniu, mivacurium, gentacurium.
• Tubocurarina (d-tubocurarina) este substanță naturală (alcaloid din Chondodendron
tomentosum), care se administrează intravenos. Pe lângă efectul curarizant are efecte ganglioplegice
şi proprietăţi histaminoeliberatoare care determină reacţii adverse cum ar fi hipotensiunea arterială,
tahicardie, bronhospasm sau erupţii cutanate. Reacțiile adverse limitează considerabil utilizarea
acestui curarizant. Depăşirea dozei terapeutice determină moartea prin paralizie respiratorie. În
supradozajul d-tubocurarinei se foloseşte ca antidot neostigmina, la care se asociază atropină, pentru
a combate efectele muscarinice ale neostigminei. Efectele de tip histaminic se combat cu
antihistaminice.
• Galamina (flaxedil) şi pancuroniu (pavulon) au efect de durată mai scurtă. Acţiunea
histamino-eliberatoare este mai redusă.
 • Atracurium, rocuroniu sau vecuronium sunt în prezent frecvent utilizate, au durată
intermediara, de 35-45 minute.

• Mivacurium are durata scurtă, de 15-20 minute.

• Gentacurium, are o latenţă de instalare a efectului de 1-2 minute şi o durată a efectului de 5-10
minute, practic la fel cu suxametoniul (succinilcolina). Se pretează să înlocuiască suxametoniul pentru
facilitarea intubaţiei orotraheale, deoarece nu produce o serie de reacții adverse care apar la
suxametoniu. Nu produce fasciculaţii musculare, dureri musculare postoperatorii; nu creşte
potasemia; nu produce apnee toxică la bolnavii cu deficit în pseudocolinesterază.
 Curarizantele depolarizante
Curarizantele depolarizante acţionează ca agonişti ai receptorilor colinergici nicotinici din
placa motorie producând, similar acetilcolinei, depolarizarea membranei postsinaptice, ceea ce
determină într-un prim timp fasciculaţii musculare, iar ulterior se produce depolarizare intensă şi
durabilă, care va determina blocarea joncţiunii neuromusculare și paralizie musculară.
Curarizantele depolarizante sunt molecule mici, flexibile, numite şi leptocurare. Sunt
reprezentate de succinilcolină (suxametoniul) şi decametoniu.
Principalul curarizant depolarizant este succinilcolina. După administrarea i.v. produce rapid
(într-un minut) bloc neuro-muscular cu durată scurtă (5-10 minute). Efectul de scurtă durată se
datorează metabolizării rapide de către colinesterazele nespecifice (pseudocolinesteraze) plasmatice
şi tisulare. În plus, colinesteraza hepatică intervine în măsură apreciabilă în metabolizarea
suxametoniului.

Există persoane cu deficit genetic de pseudocolinesterază (1 din 3000 persoane). În astfel de

cazuri şi în insuficienţa hepatică cronică se produce prelungirea efectului curarizant; în cazuri grave de
apare apnee.
Datorită duratei scurte de acțiune, succinilcolina se indică în manevre non-chirurgicale –
bronhoscopie, reducerea fracturilor vechi, tratamentul crizelor de tetanos, tratamentul
laringospasmului, relaxarea mușchilor laringieni în vederea ușurării intubației traheale.
Ca urmare a contracturii musculare inițiale (fasciculații) pot apărea dureri musculare post-
anestezice și poate să crească potasemia, ceea ce implică risc de aritmii cardiace.
Decametoniul, compus bicuaternar de amoniu cu efect curarizant mai prelungit, este puţin
folosit.
 Spre deosebire de curarizantele antidepolarizante efectul curarizantelor depolarizante nu este
antagonizat de anticolinesterazice (neostigmina) ci, dimpotrivă, este potenţat de acestea.

De obicei, pentru anestezia generală propriu-zisă se utilizează pahicurare care au o latenţă de

acţiune ceva mai lungă dar durata efectului este prelungită.
Leptocurarele, având o latenţă extrem de scurtă (un minut) și efect de foarte scurtă durată (10
minute), se utilizează în următoarele cazuri:
- pentru a ușura intubarea pacientului în contextul anesteziei generale (este principala
indicație);
- pentru relaxare musculară în scopul reducerii unor fracturi vechi;
- relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii care necesită respiraţie asistată (ventilație
mecanică) pentru perioade relativ lungi de timp (este necesară scăderea rezistenţei opuse de cuşca
toracică la respiraţia asistată);
- tratamentul unor stări tetanice deosebite;
- pentru diminuarea disconfortului produs de convulsii în cazul tratamentului
electroconvulsivant (electroșocuri - în tratamentul unor depresii).
- pentru a facilita intubaţia traheală, necesară în alte situații decât anestezia generală.
Curarizantele sunt considerate medicamente cu puţine reacţii adverse, dar cu risc de asfixie
produsă prin paralizia musculaturii respiratorii. De aceea este necesar ca aceste medicamente să se
utilizeze doar în condiţii de spitalizare, în secţii special amenajate şi de către personal medical calificat
în acest sens, în general medici specializaţi în ATI (anestezie şi terapie intensivă).
 2. INTOXICAȚIA CU COMPUȘI ORGANO-FOSFORICI (COF)

Compușii organofosforici sunt anticolinesterazice ireversibile. Se leagă de sediul esterazic al

colinesterazei formând un compus fosforilat stabil, iar refacerea colinesterazei nu se produce decât
prin sinteza unei noi cantităţi de enzimă, ceea ce necesită un interval de peste o săptămână.
Derivaţii organofosforici sunt foarte toxici, deoarece au liposolubilitate foarte mare și inhibă
ireversibil colinesteraza. Liposolubilitatea determină absorbție rapidă și crescută pe orice cale,
(inclusiv prin tegumente și mucoase) și pătrunderea cu uşurinţă în creier.
Substanțele organo-fosforice sunt utilizate ca substanțe toxice de luptă (tabun, sarin, soman)
sau ca insecticide (paration, malation).
Intoxicaţia acută cu substanţe organofosforice este deosebit de gravă, practic mortală (letală)
în absența tratamentului.

Simptomatologia în intoxicaţia acută cu substanţe organofosforice

Se datorează acumulării de acetilcolină endogenă în sinapsele colinergice. Aceasta va
produce efecte muscarinice şi nicotinice, constând într-o multitudine de simptome, care realizează aşa
numita criză colinergică.
 Criza colinergică se caracterizează prin:
a) manifestări de tip muscarinic
- hipersecreția glandelor exocrine – hipersudorație, hipersalivație (sialoree), hiperlăcrimare;
- mioză;
- simptome respiratorii - bronhospasm, hipersecreţie bronşică și consecutiv dispnee;
- simptome cardiovasculare - hipotensiune arterială, bradicardie;
- simptome digestive – colici, diaree (prin creșterea peristaltismului), greață, vărsături;
b) manifestări de tip nicotinic
- fasciculaţii musculare, slăbiciunea musculaturii striate, convulsii, posibil chiar paralizia
musculaturii striate;
- manifestări cardiovasculare – creșterea tensiunii arteriale, tahicardie.
c) manifestări nervos centrale
- confuzie mintală, comă, convulsii.

Tratamentul intoxicației cu compuși organo-fosforici

Constă în:
- îndepărtarea toxicului, prin: îndepărtarea hainelor, spălarea tegumentului și a părului capului
(pentru că toxicul este liposolubil și pătrunde prin piele, iar părul reține toxicul); dacă e cazul spălătură
gastrică (în cazul în care toxicul a fost ingerat).
- aspiraţie bronșică, la nevoie respiraţie artificială;
- administrarea de Atropină în doze mari, adică 1 - 2 mg o dată (1-2 fiole) injectabil
intravenos (i.v.), repetat la interval de 5-8 minute, până la apariţia primelor semne de atropinizare
(midriază);
- administrarea de reactivatori de colinesterază reprezentați de compuși din categoria oxime,
respectiv Obidoximă (toxogonin) sau Pralidoximă. Reactivatorii de colinesterază dislocă şi fixează
toxicul de pe colinesterază, enzima redevenind astfel funcţională.
- tratament simptomatic - anticonvulsivante, hidratare, etc.
 3. TRATAMENTUL ȘOCULUI ANAFILACTIC
Anafilaxia este definită ca reacție alergică severă care survine brusc și poate cauza moartea.
A fost descrisă începând din antichitate, iar numele provine din cuvintele grecești ”ana” (contra)
și ”phylaxis” (protecție). Apoi s-a utilizat termenul „aphylaxis” inventat de Charles Richet (1902) și
schimbat mai târziu în „anaphylaxis” deoarece suna mai plăcut. Charles Richet a primit ulterior premiul
Nobel pentru medicină și fiziologie pentru lucrările sale asupra anafilaxiei din 1913.
Șocul anafilactic este forma cea mai severă de reacție alergică. Poate fi de cauză
medicamentoasă, alimentară sau să apară după înțepături ale unor insecte, mai rar după transfuzii de
sânge.
Clinic se manifestă prin:
- angioedem (edem Quincke) important (caracterizat prin edem al pielii, țesutului subcutanat,
mucoaselor) cu risc de asfixie prin edem glotic;
- edem bronșic și bronhospasm;
- hipotensiune marcată, până la șoc.

Tratamentul șocului anafialctic presupune administrarea de Adrenalină și Hemisuccinat de

hidrocortizon, la care se pot adăuga eventual și antihistaminice, bronhodialtatoare.
1. Adrenalina administrată în șocul anafilactic combate:
- hipotensiunea arterială – prin efectul α adrenergic care determină vasoconstricție la nivelul
pielii, mucoaselor, în teritoriul splanhnic și renal;
- bronhospasmul – prin efct β2 adrenergic;
- edemul laringian și edemul mucoasei bronșice – tot prin efect α adrenergic și vasoconstricție;
- deprimarea inimii – prin stimularea receptorilor β1 din cord.
În plus, prin stimularea receptorilor β2 produce vasodilatație la nivelul vaselor cerebrale,
coronarelor, vaselor din mușchi, plămâni, ficat – cu consecințe favorabile.
Adrenalina există sub formă de fiole a 1 mililitru (1 ml), soluție 1‰, ceea ce înseamnă că 1
fiolă conține 1 mg de adrenalină.
Adrenalina reprezintă medicația de primă intenție în șocul anafilactic, deoarece efectul ei se
instalează rapid. Doza și modul de injectare depind de severitatea șocului anafilactic.
Prin urmare:
a) în cazuri incipiente, ușoare – se injectează subcutanat (s.c) 0,25-0,5 mg (1/4-1/2 fiolă,
soluție nediluată). La nevoie se poate recurge la administrare injectabilă sublingual – până la 1 mg (1
fiolă).
b) în forme moderat-severe – se injectează intramuscular 0,5-1 mg (1/2-1 fiolă), repetând
dacă e cazul, dar fără să se depășească 2 fiole (2 mg) în 5 minute.
**De menționat că zona care se recomandă pentru injectarea intramusculară a Adrenalinei
este regiunea antero-laterală a coapsei, în treimea medie, preferabil cu un ac mai lung (pentru ca
injectarea să se poată face în mușchi). Eventual se poate administra intramuscular în deltoid.

Injectarea intramusculară în mușchii fesieri trebuie evitată deoarece poate determina necroză
tisulară.
c) în situații grave (dacă nu există risc cardio-vascular) – se injectează intravenos lent 0,1 – 0,3
mg din soluția de Adrenalină diluată (se aspiră conținutul fiolei plus ser fiziologic până la 10 ml și se
injectează i.v. lent 1-3 ml, ceea ce corespunde la 0,1-0,3 mg). Se poate repeta doza după 5-15
minute, sub supraveghere strictă.
Administrarea Adrenalinei are risc de aritmii cardiace și de creștere tensională.
Aritmiile preexistente, tahicardia cu frecvență peste 130-140/minut, hipertensiunea severă
reprezintă în mod obișnuit contraindicații pentru administrarea Adrenalinei, dar în caz de șoc
anafilactic acestea devin contraindicații relative.
În afară de soluția de Adrenalină în fiole, există dispozitive ”tip pen” cu denumirea
comercială Epipen, care ar trebui să existe într-o trusă personală de urgență în cazul persoanelor cu
antecedente de alergie sau anafilaxie. Prețul de cost este însă ridicat și este mai greu de procurat.
Practic există 2 variante de Epipen:
- Epipen 0,3 mg – pentru adult;
- Epipen 0,15 mg – pentru junior.
Dispozitivul permite autoinjectare intramusculară; se va face în regiunea antero-laterală a
coapsei. Pacientul trebuie instruit să nu injecteze accidental în mână sau degete deoarece se va
produce ischemie.
2. Hidrocortizonul este medicament care face parte din categoria glucocorticoizilor. Se
administrează după Adrenalină, cât mai curând posibil. Glucocorticoizii au efect antialergic,
antiinflamator și mențin reactivitatea vaselor la adrenalină (catecolamine), potențând activitatea
acestora.
Dintre glucocorticoizi, Hidrocortizonul este compusul care are acțiune rapidă și de scurtă
durată. Efectul său se instalează în aproximativ 2 ore și se menține timp de 12 ore. Se administrează
în doză de 200-300 mg o dată și se repetă în funcție de evoluție, putându-se ajung la doze de 1-2
grame pe zi. Se poate recurge la administrare inițială în bolus (eventual 1-2 bolusuri) urmată de
administrare în perfuzie.
De obicei se administrează sub forma preparatului Hemisuccinat de hidrocortizon – fiole a
25 mg.

Preparatul Hidrocortizon sodiu succinat se poate administra atât intravenos cât și

intramuscular, dar în urgență este preferabil să se administreze intravenos.
 Alt preparat, din categoria glucocorticoizilor, care s-ar putea administra în șocul anafialctic este
metilprednisolonul sodiu succinat (Solu-Medrol), cu administrare intravenoasă sau excepțional
intramusculară.

3. Antihistaminice – de preferat injectabil intramuscular.

4. Bronhodilatatoare
La nevoie se pot asocia bronhodilatatoare administrate inhalator – Ventolin (salbutamol)
sau fenoterol.
Dacă bronhospasmul continuă, se poate recurge la Miofilin (aminofilină) injectabil intravenos
foarte lent (în 20-30 minute), sub strictă supraveghere, în condiții de spital.