Doza de drog

administrată

Dezintegrarea
Farmaceutic drogului

Farmacocinetica Absorbția/distribuția
metabolism/excreție

Farmacodinamia Interacțiune
Drog/Receptor

Farmacoterapeutica Efectul drogului

sau Răspunsul
Introducere

Farmacodinamia studiază efectele biochimice și

fiziologice ale drogurilor și mecanismele lor de
acțiune
Acțiunea drogului
Căile principale prin care acționează drogurile sunt
via interacțiune cu proteinele celulare (mai precis,
receptori), canale ionice, enzime și proteine de
transport/carrier.
În plus, drogurile pot acționa prin ele însele, mecanic
sau chimic.
Este util de știut care sunt principiile de bază ale
acțiunii drogurilor.
Principiile acțiunii drogului
Stimulare:
Stimulare Accentuarea (întărirea) nivelului unei activități
biologice specifice. De ex., adrenalina crește frecvența
cardiacă.
Deprimare:
Deprimare Diminuarea nivelului unei activități biologice
specifice. De ex., barbiturații deprimă activitatea SNC.
Înlocuire:
Înlocuire Înlocuirea hormonilor naturali sau enzimelor
(sau oricărei substanțe) care sunt insuficiente în organism.
De ex., insulina în tratamentul diabetului.
Acțiune citotoxică:
citotoxică Efecte toxice asupra
microorganismelor patogene sau celulelor canceroase.
Cum se pot întâmpla toate?
Un drog poate produce toate efectele enumerate în
virtutea oricărei din următoarele acțiuni.
1.Prin intermediul enzimelor: un drog poate fie
stimula fie inhiba o enzimă.
2.Prin intermediul receptorilor:
receptorilor aceasta se
întâmplă când un drog își produce efectele prin
atașarea lui la o proteină numită receptor care la
rândul ei reglează funcția celulară.
Acționarea receptorului este calea cea mai obișnuită
pentru producerea efectului.
Continuare

3. Acțiune fizică: Proprietatea fizică este

responsabilă de acțiunea drogului. De ex.,
radioizotopul I131 și alți radioizotopi.
4. Acțiune chimică: Drogul acționează extracelular
după o ecuație chimică simplă. De ex., antiacidele
care neutralizează acidul gastric.
Receptor

Cel mai bine caracterizați receptori sunt proteine

regulatorii care mediază acțiunile semnalelor chimice
endogene (cum ar fi neuro-transmițătorii și hormonii).
Această clasă de receptori mediază efectele multor
dintre cei mai utili agenți terapeutici.
Alți receptori
 Alte clase de proteine identificate ca fiind
receptori pentru droguri includ:
1. Enzime, care pot fi inhibate (sau, mai puțin
obișnuit, activate), prin legarea drogului (de ex.,
dihidrofolat reductaza, receptor pentru drogul
antineoplazic metotrexat).
2. Proteine de transport (de ex., Na+/K+ ATPaza,
receptorul membranar pentru glicozidul
cardioactiv digitalis)
3. Proteine structurale (de ex., tubulina)
Agonist & Antagonist
Când un drog se leagă la un receptor pot apare
următoarele rezultate (pe baza cărora drogurile
sunt clasificate).
Agonist:
Agonist când un drog se leagă de receptor și-l
activează pentru a produce un efect.
Antagonist:
Antagonist când un drog se leagă de receptor și
previne acțiunea unui agonist (dar nu are acțiune
prin el însuși).
Alți termeni

Agonist invers:
invers când un drog activează un
receptor pentru a produce un efect în direcția opusă
celei determinate de agonist.
Agonist parțial:
parțial când un drog se leagă la receptor
și-l activează dar produce un efect submaximal
(prin antagonizarea efectului agonistului deplin).
Agonist & Agonist invers
Afinitate & Activitate intrinsecă

Afinitate:
Afinitate Este capacitatea drogului de a se lega la un
receptor (doar legare)
Activitate intrinsecă:
intrinsecă Este capacitatea unui drog de
a activa receptorul după ocuparea acestuia (legarea de
receptor).
Agonist

Agoniștii sunt substanțe chimice care

interacționează cu un receptor inițiind o reacție
chimică/biochimică în celulă având ca rezultat
producerea unui efect.
Exemplu – Acetilcolina (Ach) este agonist al
receptorului muscarinic din celula cardiacă.
Are atât Afinitate cât și Activitate intrinsecă
maxime.
Ce este un agonist al receptorului?
Orice drog care se leagă la receptor și stimulează
activitățile funcționale.
De ex.: Ach

Receptor
Efect

Acetilcolina

O celulă
Antagonist

Un drog care se leagă la receptor și blochează

efectul unui agonist al acelui receptor.
 Atropina este antagonist al Ach la nivel de
receptor muscarinic.
Va avea numai Afinitate dar nu și Activitate
intrinsecă.
intrinsecă
Ce este un antagonist?
Orice drog care previne legarea unui agonist
De ex.: Atropina (drog anticolinergic)

Atropina

Acetilcolina
Agonist invers

Agoniștii inverși sunt substanțe chimice care

interacționează cu un receptor producând efectul opus
determinatde cel mai bine recunoscut agonist pentru
acel receptor.
Va avea Afinitate și Activitate intrinsecă negativă.
negativă
Exemplu: Flumazenil este un agonist invers al
benzodiazepinelor.
Agonist invers
Orice drog care se leagă de un receptor și
produce un efect opus decât al unui agonist.

Receptor Efect opus celui al

agonistului
adevărat

Agonist invers

O celulă
Agonist parțial

Agonistul parțial activează receptorul pentru a

produce un efect; răspunsul obținut este mai
redus decât cel determinat de agonistul deplin.
Agonistul parțial blochează acțiunea
agonistului.
Va avea Afinitate dar Activitate intrinsecă
submaximală.
Agonist parțial
Produce răspuns submaximal

Agonist parțial Efect submaximal

Agonist deplin
Tipuri de receptori
Sunt ei specifici?
Obișnuit, dar nu totdeauna

Există subtipuri?
uneori…
exemple:
 Există câteva subtipuri de receptori pentru adrenalină
 Adrenalina

Receptori 1 Receptori 2
în cord în bronhiole
Problemă?!

Adrenalina este un drog nespecific: este agonist atât

pentru receptorii 1 cât și 2

Poate fi acest lucru o problemă pentru cineva cu

astm și hipertensiune?
Soluție...

Au fost dezvoltați agoniști mult mai specifici:

De ex.: terbutalina este un agonist mai specific al
receptorului 2 (este utilizat pentru tratamentul
pacienților cu astm).
Concepte majore

Adesea drogurile acționează legându-se de un

“receptor”
Receptorii se găsesc în membrana celulară, în
citoplasmă și în nucleul celular
Orice se leagă de un receptor este un “ligand”
Interacțiunea Drog-Receptor
În cele mai multe cazuri, un drog (D) se leagă la un
receptor (R) printr-o reacție bimoleculară reversibilă

Antagoniștii se pot lega la receptor ocupând locurile de

legare și de aceea participă numai în primul equilibrium.
Agoniștii au caracteristici structurale corespunzătoare
pentru a forța receptorul legat să intre în conformație
activă (DR*).
Aceste modificări conformaționale conduc la o serie de
evenimente care în final determină răspunsul celular.
Analiza ocupării receptorului
Măsurarea afinității

kd este o măsură relativă a afinității unui drog

pentru receptorul său.
Variază invers cu afinitatea drogului pentru
receptor.
Drogurile cu afinitate înaltă au valori scăzute
ale kd și ocupă un număr mai mare de
receptori decât drogurile cu afinități mai
scăzute.
Interacțiunea drog-receptor
În general, intensitatea răspunsului crește cu
doza.
Interacțiunea drog-receptor se supune legii
acțiunii masei

E= Emax x [D]
KD+[D]
Legea acțiunii masei

E este efectul observat al dozei [D] dintr-un drog

Emax este răspunsul maximal
KD este constanta de disociere a complexului
receptor-drog
KD este obișnuit egală cu doza dintr-un drog la care
este produs jumătate din răspunsul maximal.
Clasificarea receptorilor

Receptori cuplați cu proteina G

Receptori canale ionice
Receptori enzimatici
Receptori intracelulari (reglează expresia
genelor)
Canale ionice
Suprafața celulei include canale ionice specifice
pentru Ca2+, K+, Na+ etc.
Aceste canale ionice sunt controlate de receptori
De ex., Gs deschide canalele Ca2+ din miocard și
mușchiul scheletic iar Gi deschide canalele de K+
din cord
Unii receptori modulează, de asemenea, canalele
ionice fără intervenția unei proteinei de cuplare
sau a mesager secund.
De ex., benzodiazepinele modulează canalele Cl-
din creier
Canale ionice
Doza versus Răspuns

Răspunsul crește până atinge maximum, ulterior

rămâne constant în ciuda creșterii dozei … Efect de
platou
Curba doză-răspuns

Din acest punct,

% Răspuns

creșterea dozei nu
crește răspunsul

DOZA de drog
Curba Log doză-răspuns
Curba doză-răspuns este o
hiperbolă rectangulară
Dacă doza este trasată pe
o scală logaritmică, curba
devine sigmoidă
Poate fi observată o relație
lineară între log dozei și
răspuns
Eficacitatea și Potența
Eficacitatea este răspunsul maxim produs de un
drog
Depinde de numărul de complexe drog-receptor
format
Potența este măsura a cât de mult drog este
necesar pentru a evidenția un răspuns dat.
Cu cât este mai scăzută doza necesară pentru a
determina un anumit răspuns, cu atât mai potent
este acel drog.
DE50
Este doza de drog care determină 50% din răspunsul
maximal
Potența drogului A >Drog B > Drog C
A B C
100%
% răspuns

75%

50%

25%

0%
10mg 20mg 30mg 40mg 50mg 200mg
Log concentrației drogului
Eficacitatea și Potența

C
 Potența  Eficacitatea

Doza necesară pentru a Maximul efectului unui

produce 50% din efectul drog
maximal (DE50) Înălțimea curbei pe axa X
Poziția relativă a DRC pe axa indică eficacitatea drogului
X Cu cât este mai înaltă DRC,
Cu cât DRC este mai la cu atât este mai eficace
stânga cu atât mai potent drogul
este drogul
Panta DRC
Panta porțiunii medii a DRC (“dose-reponse curve”)
variază de la drog la drog.
O pantă abruptă indică faptul că o creștere mică a
dozei produce răspunsuri mari.
 Hidralazina - abrupt

Tiazide - plat

Doza drog
Panta
DRC abruptă DRC plată
Creștere moderată a Creșterea moderată a
dozei conduce la un dozei conduce la creșteri
răspuns mai crescut
reduse ale răspunsului
Doza necesită
Doza nu necesită
individualizare pentru
pacienți diferiți individualizare pentru
Nedorită și neobișnuită pacienți diferiți
De dorit și comună
Curbele doză-răspuns quantale
Curba quantală doză-efect este adesea
caracterizată prin stabilirea dozei mediane
eficiente (DE50), doza la care 50% dintre subiecți
evidențiază efectul quantal specificat.
Similar, doza necesară pentru a produce un efect
toxic particular la 50% din animalele de
experiență este numită doza mediană toxică
(DT50). Dacă efectul toxic este decesul, poate fi
definită experimental doza mediană letală
(DL50).
Curbele quantale doză-efect sunt folosite pentru a
genera informații privind marginile de siguranță
(index terapeutic)
DRC quantal
Index terapeutic
Index terapeutic (IT)

Doza letală (DL50) este estimată numai în studiile

preclinice pe animale
DL50 nu este calculată, BINEÎNȚELES, la oameni
Utilizăm expresia “margine de siguranță” a unui drog
sau “fereastră sau latitudine terapeutică”
Latitudine terapeutică
Este un index clinic mai relevant al securității
Descrie limitele de dozaj dintre concentrația
minimă terapeutică și concentrația minimă toxică
(concentrație sau doză)
De ex., teofilina are o concentrație plasmatică
minimă de 8 mg/L iar efectele toxice sunt
observate la 18 mg/L
Latitudinea terapeutică este 8 – 18 mg/L
 ic xic
e ut
e c t to
ap Ef
ter
ct
e

inim
Ef

m
nim

bil
lera
EFECT

mi

s to
tic
eu

ver
rap

d
t te

ct a
c
Efe

Efe
Limite terapeutice
8 mg/L 8-18mg/L 18mg/L
Semnificație clinică
Drogurile cu IT scăzut trebuie folosite cu
precauție și necesită monitorizare periodică (mai
puțin sigure)
De ex., warfarin, digoxin, teofilin
Drogurile cu IT mare pot fi utilizate relativ sigur
și nu necesită monitorizare atentă
De ex., penicilina, paracetamol
*Alți termeni utilizați: margine se siguranță largă,
margine de siguranță îngustă
Sinergism și antagonism

Când două droguri sunt administrate împreună sau în

succesiune rapidă, se pot întâmpla 3 lucruri:
1.Nimic (indiferente)
2.Acțiunea unui drog este facilitată de celălalt drog
(sinergism)
3.Acțiunea unui drog poate să scădă sau să inhibe
acțiunea altui drog (antagonism)
Sinergism
 Două tipuri:
1. Efect aditiv: efectul celor două droguri sunt în
aceeași direcție și se sumează.
 Efectul drogului A + B = efectul drogului A și B
2. Efect supraaditiv (potențare): efectul
combinației este mai mare decât efectul
individual al componentelor.
 Efectul drogului A + B > efectul drogului A +
efectul drogului B
Antagonism
 Diferite tipuri de antagonism
1. Fizic: bazat numai pe proprietățile fizice ale
unui drog.
 De ex., cărbunele activat absoarbe alcaloizii
prevenindu-le absorbția (în intoxicația cu
alcaloizi)
2. Chimic: bazat pe proprietățile chimice
rezultând un produs inactiv.
 De ex., chelarea agenților metalici (intoxicația
cu metale grele, rezultând complecși inactivi).
Continuare
3. Antagonism fiziologic: două droguri acționează
prin mecanisme diferite sau pe receptori diferiți
determinând efecte opuse.
 De ex., histamina și adrenalina pe musculatura
netedă a bronhiolelor.
 De ex., câteva acțiuni catabolice ale hormonilor
glucocorticoizi conduc la creșterea glicemiei, un
efect care este în mod fiziologic contracarat de
către insulină.
4. Antagonism la nivel de receptor.