Modulul 9: Farmacologie generală

CURS 1
23.09.2021
Farmacologia este o ştiinţă biomedicală, care studiază medicamentele in relaţie cu sistemele
şi organismele vii. Farmacologia cuprinde 6 ramuri principale, unele cu caracter fundamental,
iar altele cu caracter aplicativ.
- Farmacocinetica studiază “mişcarea” medicamentelor in organism, respectiv absorbţia,
distribuţia, metabolizarea şi eliminarea.
- Farmacodinamia studiază fenomenele care se produc in urma interacţiunii dintre
medicament şi organism, respectiv efectele.
Farmacodinamia generală constituie partea teoretică a farmacologiei care se ocupă cu
regulile generale de acţiune ale medicamentelor.
Farmacodinamia specială explică acţiunea medicamentelor asupra diferitelor aparate şi
sisteme.
- Farmacotoxicologia studiază manifestările produse de administrarea greşită sau accidentală
a medicamentelor şi de combatere a efectelor produse, precum şi reacţiile adverse ale
medicamentelor.
- Farmacografia stabileşte regulile de prescriere a medicamentelor.
-Farmacoterapia studiază modul de administrare a unui medicament, indicaţiile,
contraindicaţiile.
- Farmacoepidemiologia cuprinde măsurile de precauţie menite să evite sau să diminueze
posibilele efecte nedorite ale medicamentelor.
Aceasta mai include şi farmacovigilenţa, care are ca obiect examinarea, inregistrarea,
validarea şi evaluarea reacţiilor adverse medicamentoase de către personalul medical care
efectuează farmacoterapia.
Farmacologia clinică reprezintă etapa de evaluare clinică a unui medicament care a trecut
examenul evaluărilor experimentale pe animale, se execută pe voluntari sănătoşi sau pe
bolnavi, respectandu-se anumite principii etice.

Din punct de vedere didactic farmacologia se clasifică in 2 părţi:

Farmacologia generală – studiază aspectele generale ale relaţiilor dintre medicament şi
organism, urmărind evidenţierea legilor obiective pe baza cărora au loc aceste relaţii.
Cuprinde noţiuni generale de farmacodinamie, farmacocinetică, farmacotoxicologie.
Farmacologia specială – cuprinde studiul analitic al diferitelor grupe de medicamente, pe
aparate şi sisteme (conform principiului ATC – anatomic, terapeutic, chimic).

FARMACOLOGIA GENERALĂ
NOŢIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT
Definiţia medicamentului – orice compus chimic pur sau produs complex, care datorită
acţiunii exercitate asupra organismului, poate fi folosit pentru diagnosticul, prevenirea,
tratamentul şi ameliorarea bolilor.
Originea medicamentelor
- vegetală: morfina, atropina, digoxinul;
- animală: hormoni (insulina porcină, bovină) ; enzime (tripsina, amilaza);
- minerală: sulfatul de magneziu, un purgativ;
- semisintetice: unele antibiotice (penicilina G);
- sintetice: chimioterapicele, sulfamidele antibacteriene, etc.

Drogul este materia primă brută folosită pentru prepararea medicamentelor. Conţine una sau
mai multe substanţe active care se pot extrage, izola sau reproduce şi materii balast.
Principiile active sunt substanţe medicamentoase chimic pure, cu efect farmacodinamic.
Principiile active se clasifică in funcţie de structura chimică, proprietăţile fizico-chimice şi
efectele biologice in:
Alcaloizi – compuşi organici cu azot, baze cuaternare de amoniu, au reacţie alcalină; sărurile
lor sunt hidrosolubile. Au efect farmacodinamic puternic. Ex. morfina, atropina.
Glicozide – au molecula formată din 2 componente: o parte neglucidică cu structură
steroidică, numită aglicon sau genină, responsabilă de efectul farmacodinamic şi o parte
glucidică, compusă din una sau mai multe oze. Ex. glicozidele tonicardiace, glicozidele
antrachinonice.
Saponine – au structură glicozidică, dar agliconul are structură steroidică sau triterpenică. Au
proprietăţi tensioactive, emulgatoare, producand spumă in contact cu apa. Local au efect
iritant, injectate intravascular produc hemoliză. Ex. infuzia din rădăcină de Primula, cu efect
expectorant.
Materii tanante – au structură chimică de derivaţi polifenolici condensaţi. Au acţiune
astringentă (de strangere), datorită precipitării proteinelor extracelulare. Se găsesc, de
exemplu in fructele de afin, care sunt folosite pentru tratamentul simptomatic al diareelor.
Uleiurile volatile (eterice) – sunt compuşi liposolubili, volatili cu miros aromat. Se obţin din
plante prin antrenare cu vapori de apă. Ex. uleiul de mentă, de cimbrişor, de eucalipt. Au
acţiune antiseptică şi spasmolitică.
Substanţele mucilaginoase – sunt compuşi cu structură polizaharidică, ce formează cu apa
soluţii coloidale vascoase. Realizează o peliculă protectoare la suprafaţa mucoaselor. Ex.
infuzia de nalbă.

PREPARATELE MEDICAMENTOASE
(formele medicamentoase)
Preparatele medicamentoase au următoarea compoziţie generală:
- substanţa sau substanţele active principale – responsabile de efectul terapeutic.
- substanţele adjuvante – care au rolul de a intensifica efectul substanţei active principale sau
de a contracara sau atenua unele efecte nedorite ale acesteia
- substanţele cu rol corectiv – folosite pentru ameliorarea proprietăţilor organoleptice
necorespunzătoare ale substanţelor active principale şi adjuvante (ex. edulcoranţi pentru
corectarea gustului, aromatizanţi pentru corectarea mirosului, coloranţi).
- excipientul – o substanţă inertă cu rol de completare a cantităţilor şi de inglobare a tuturor
celorlalte ingrediente. In cazul preparatelor lichide se numeşte vehicol.
- substanţele ajutătoare tehnice – conservanţi, emulgatori, antiagreganţi, stabilizanţi.

Clasificarea preparatelor medicamentoase:

- după starea de agregare: solide; semisolide şi moi; lichide; gazoase

- după calea de administrare:

- pentru uz extern – care se aplică pe tegumentele şi mucoasele accesibile. Cele preparate in
farmacie au eticheta albă cu chenar roşu.
- pentru uz intern care se administrează prin inghiţire sau per os. Cele obţinute in
farmacie au eticheta albă cu chenar albastru.
- pentru administrare parenterală sau injectabile: injecţiile şi perfuziile.

- după modul de prescriere şi preparare:

- magistrale – se prepară in farmacie după prescripţia medicului, avand o compoziţie
individualizată, indicată de reţetă. Ex. pilulele, poţiunile.
- oficinale – se prepară in farmacie după modul de preparare prevăzut de farmacopee. Pot fi
folosite ca atare sau intră in compoziţia preparatelor magistrale. Ex. tincturile, infuziile.
- tipizate (specialităţile farmaceutice) – se prepară in formă finită pe scară industrială in
fabricile de medicamente, fiind eliberate bolnavilor in farmacii. Au compoziţie fixă, aspectul
exterior, ca formă, culoare şi ambalaj este constant.

- după intensitatea acţiunii:

toxice şi stupefiante – stupefiantele pot determina dependenţă de tipul toxicomaniilor). In
Farmacopee se găsesc in tabelul cu denumirea generică “Venena”. Trebuie păstrate in dulap
special cu uşi duble, sub cheie. Recipientele care le conţin au etichete cu inscripţie albă pe
fond negru. Se eliberează cu semnul cap de mort şi/sau menţiunea “otravă”.
puternic active – in doze mici au efecte terapeutice bine definite, dar in doze mari determină
intoxicaţii primejdioase. Sunt enumerate in Farmacopee in tabelul “Separanda”. In farmacie
se păstrează in dulap separat, recipientele avand eticheta cu inscripţia roşie pe fond alb.
anodine (obişnuite) – au efecte de intensitate slabă, se păstrează in farmacii in recipiente
etichetate cu inscripţie neagră pe fond alb.

DENUMIREA MEDICAMENTELOR
Denumirea chimică – indică structura chimică a produsului. De multe ori este complicată,
fiind folosită numai pentru compuşii cu structură simplă, de obicei anorganici, pentru care
funcţionează ca denumire ştiinţifică. Ex. sulfatul de magneziu.
Denumirea comună internaţională (DCI) – este recomandată de OMS, derivă uneori din
denumirea chimică, este scurtă şi se foloseşte ca denumire ştiinţifică a substanţelor
medicamentoase. Ex. pornind de la denumirea chimică de “metil-propil-propandiol
dicarbamat” s-a stabilit denumirea comună internaţională de meprobamat (DCI).
Denumirea oficinală – este prevăzută de Farmacopee in limba latină. Se foloseşte pentru
prescrierea reţetelor magistrale. Uneori coincide cu DCI.
Denumirea comercială – de obicei este fantezistă, nu are nici o legătură cu DCI, sau poate
sugera efectul substanţei respective. Este inregistrată şi patentată, fiind stabilită de compania
farmaceutică producătoare.
Denumirile comerciale reprezintă patente referitoare la medicamentele in formă finită
(substanţa activă şi forma farmaceutică). Ex. HipopresolR, EnapR, Dormicum.

FARMACOPEEA – este un cod oficial referitor la denumirea, prepararea şi controlul

medicamentelor. Prima farmacopee din Romania a apărut in 1863, fiind redactată de
farmacistul C. Hepites in limba latină şi in limba romană. Actualmente este in vigoare ediţia
a X-a (FR. X), apărută in 1993. Completări apar din 2 in 2 ani sub formă de suplimente. Este
lucrarea care ghidează practica farmaceutică, dar unele din prevederile sale interesează şi
medicii. Cuprinde monografii ale substanţelor medicamentoase simple, formelor farmaceutice
şi preparatelor oficinale.
Urmează apoi metodele de analiză folosite in laboratoarele de farmacie, tabelele “Venena” şi
“Separanda”, modul de administrare, doza maximă pentru odată şi 24 de ore, observaţii. Un
deosebit interes il prezintă cunoaşterea dozelor maxime din FR. Prin doze maxime se inţeleg
cantităţile maxime care pot fi prescrise de medic in scop terapeutic. Acestea se găsesc reunite
intr-un tabel. Dozele maxime sunt valabile pentru adulţi intre 18-60 ani, fără insuficienţă
hepatică sau renală.
 FARMACOVIGILENŢA
Orice medicament este practic o otravă, iar Paracelsus afirma că “numai doza face otrava”.
Ordinul Ministerului Sănătăţii Nr. 949/1991 prevede reglementări referitoare la supravegherea
medicamentelor pe tot parcursul folosirii lor terapeutice.
Prin farmacovigilenţă se inţelege totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare si
prevenire a reacţiilor adverse la produsele medicamentoase.
Agentia Naţională a Medicamentului (ANM) a organizat un sistem naţional de
farmacovigilenţă, avand un sediu central numit Centrul National de Farmacovigilenţă, in
structura ANM.
Acest sistem este utilizat pentru a colecta informaţii utile privind supravegherea produselor
medicamentoase, cu referire in special la reacţiile adverse la om. Centrul National de
Farmacovigilenţă evaluează din punct de vedere ştiinţific aceste informaţii. Aceste informaţii
trebuie corelate cu datele privind consumul produselor medicamentoase in teritoriu. Acest
sistem trebuie, de asemenea, să colecteze şi să evalueze informaţii despre intrebuinţarea
greşită, observată frecvent si abuzul grav de produse medicamentoase.

Reacţia adversă este o reacţie dăunătoare şi neintenţionată, care apare la doze utilizate in mod
normal la om pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolii sau pentru modificarea unor
funcţii fiziologice.

Reacţia adversă gravă este o reacţie adversă care se finalizează cu deces; pune in pericol viaţa;
necesită spitalizarea persoanei sau prelungirea unei spitalizari deja existente; duce la
infirmitate/incapacitate persistentă sau semnificativă sau la malformaţii congenitale/defecte de
naştere.
Agenţia Naţională a Medicamentului de la Bucureşti are rolul de a analiza eficienţa, siguranţa
şi calitatea tuturor preparatelor farmaceutice produse in ţară sau străinătate in cadrul acţiunii
de farmacovigilenţă.

In ţara noastră activitatea de farmacovigilenţă este organizată sub forma unei reţele naţionale.
Structura acesteia este următoarea:
In cadrul unităţilor sanitare funcţionează nucleele de farmacovigilenţă. Acestea organizează
supravegherea tratamentului cu medicamente in unităţile sanitare pentru detectarea reacţiilor
adverse pe care le consemnează in fişa de reacţii adverse, pe care apoi o inaintează forului
ierarhic următor. De asemenea, semnalează telefonic colectivului de referinţă reacţiile adverse
severe cauzate de medicamente şi inaintează ANM probe din medicamentele ce au provocat
reacţii adverse severe.
Colectivele de referinţă funcţionează in cadrul universităţilor de medicină şi farmacie.
Urmăresc primirea de la unităţile sanitare a fişelor de semnalare a reacţiilor adverse pe care le
analizează, le validează şi le transmit ANM cu observaţiile respective. Mai efectuează studii
pe grupe populaţionale şi pe grupe de medicamente pentru a preciza mecanismul patogenic al
reacţiilor adverse. Recomandă unităţilor sanitare măsuri ce trebuie luate in prezenţa unor
reacţii adverse şi propune ANM măsuri pentru reducerea nocivităţii medicamentelor.
Centrul Naţional de Farmacovigilenţă analizează fişele de reacţii adverse şi propune fie
includerea acestor reacţii adverse in prospectele de medicamente, fie retragerea din circulaţie
a unui medicament. Acesta editează şi o revistă numită “Farmacovigilenţa”, prin care
personalul medico-sanitar este informat despre riscul utilizării unor preparate
medicamentoase, atat din ţară cat şi din străinătate, deoarece se află in legătură cu structuri
similare din cadrul Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii de la Geneva.
 ASPECTE GENERALE PRIVIND EFECTUL
FARMACOLOGIC
Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse de medicament in starea
morfo-funcţională a organismului.
Acţiunea este procesul prin care se ajunge la obţinerea efectului.
Pentru producerea efectului medicamentul trebuie să indeplinească 2 condiţii:
- substanţa activă să aibă proprietăţi fizicochimice adecvate pentru a reacţiona cu structurile
receptive din sistemele biologice;
- substanţa activă să ajungă in concentraţie adecvată la locul acţiunii.

Se cunosc mai multe tipuri de acţiuni pe care medicamentele le pot exercita:

- in funcţie de locul unde se desfăşoară, acţiunea poate fi locală sau generală;
- in funcţie de importanţă, acţiunea poate fi principală sau secundară (utilă sau nedorită);
- in funcţie de utilitate, poate fi terapeutică (in scop simptomatic, cauzal, substitutiv) sau
toxică;
- după desfăşurarea in timp, poate fi imediată sau tardivă, etc.

După administrarea medicamentului, acesta parcurge 3 faze, care se desfăşoară in parte

simultan:
1. Faza biofarmaceutică (galenică) – care constă in eliberarea substanţei active din preparatul
medicamentos, respectiv dizolvarea acesteia in lichidele biologice, făcand-o disponibilă
pentru absorbţia in organism;
2. Faza farmacocinetică – se desfăşoară la nivelul intregului organism, cuprinzand procesele
de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare;
3. Faza farmacodinamică – are loc in biofază (locul de acţiune al medicamentului), constand
in fixarea şi interacţiunea dintre medicament şi structurile receptoare, urmată de producerea
efectului farmacodinamic. Se petrece simultan cu faza farmacocinetică.
Pentru a produce un efect farmacologic medicamentele trebuie să străbată membranele
biologice ale organismului. Membranele biologice reprezintă un sistem complex
semipermeabil, care acoperă celulele şi organitele intracelulare, separand şi controland
schimburile intre compartimentele organismului.

Trecerea medicamentelor prin membranele biologice este dependentă de:

- factori dependenţi de membrană (conţinutul in lipide, prezenţa porilor, stările patologice ale
membranei);
- factori dependenţi de medicamente (masa moleculară, liposau hidrosolubilitatea, constanta
de ionizare);
- factori dependenţi de mediu (pH-ul, debitul circulator local).

Există 2 modalităţi principale de traversare a membranelor biologice:

1. procese de transport pasiv
2. procese de transport specializat

Procesele de transport pasiv sau difuziunea simplă se realizează fără consum de energie,
medicamentele mişcandu-se in sensul gradientului de concentraţie, de la o concentraţie mare
la o concentraţie mică.
Substanţele liposolubile pot difuza pe toată suprafaţa membranei, iar cele hidrosolubile pot
traversa membrana numai prin canale preformate sau pori.
Majoritatea medicamentelor sunt electroliţi slabi, prezentandu-se ca acizi slabi sau baze slabe,
care se pot găsi sub formă ionizată sau neionizată.
Forma neionizată este liposolubilă şi traversează uşor membrana, iar cea ionizată este
hidrosolubilă, traversand cu dificultate membrana lipidică.
Procesele de transport specializat sunt destinate pentru moleculele care nu pot traversa
membrana prin difuziune.
Difuziunea facilitată se face in sensul gradientului de concentraţie, de la o concentraţie mare
la o concentraţie mică prin intermediul unor molecule transportoare numite cărăuşi sau
molecule carrier. Acest mecanism transportor se caracterizează printr-o specificitate sterică,
iar compuşii cu structură asemănătoare pot concura pentru acelaşi cărăuş.
Transportul activ este un proces ce decurge cu cheltuială de energie in sens contrar
gradientului de concentraţie. Molecula de medicament este preluată de pe o parte a
membranei şi este transportată pe cealaltă parte, putandu-se acumula intr-un anumit
compartiment. Anumiţi compuşi pot incetini sau bloca procesele de transport activ prin
inhibarea formării de energie.
Pinocitoza (endocitoza) este o altă modalitate de transport, care constă in inglobarea de către
celule a unor picături care conţin substanţa dizolvată. Picătura este inconjurată de o porţiune
de membrană, formand o veziculă, care apoi se detaşează in citoplasmă, unde poate fi
metabolizată sau poate părăsi celula prin procesul invers, de exocitoză.

ELEMENTE DE FARMACOCINETICĂ GENERALĂ

Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei care studiază soarta medicamentelor in
organism, de la administrare pană la eliminare. Etapele farmacocineticii se derulează
simultan, realizand un sistem unitar.
Absorbţia reprezintă procesul de pătrundere a medicamentului de la locul administrării in
circulaţia sangvină.
Distribuţia reprezintă transportul medicamentului in sange şi trecerea lui in ţesuturi.
Metabolizarea constă in modificarea structurii chimice a moleculei iniţiale a medicamentului,
cu realizarea in general a unei inactivări a acestuia.
Eliminarea constă in excreţia medicamentului şi a metaboliţilor acestuia. Viteza de
desfăşurare a acestor etape ale farmacocineticii este caracteristică fiecărui medicament in
parte, deci fiecare substanţă are un profil farmacocinetic specific.

ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR
Absorbţia este primul proces al farmacocineticii, reprezentand pătrunderea medicamentului de
la locul de administrare in circulaţia sangvină.

Căile de administrare a medicamentelor sunt de 2 tipuri: naturale şi artificiale.

Căile naturale: calea digestivă; calea pulmonară; mucoasele; tegumentele.
Căile artificiale: extravasculare; intravasculare; intracardiacă; seroasele; articulaţiile; măduva
osoasă; măduva spinării (calea rahidiană).

Căile de administrare naturale

Calea digestivă (enterală) sau per os este cea mai frecvent intalnită in practica medicală, fiind
comodă şi avand avantajul autoadministrării. Medicamentele administrate prin inghiţire sunt
supuse tuturor proceselor secreto-motorii din tubul digestiv.

Absorbţia pe cale orală este influenţată de factori fiziologici (pH-ul local, circulaţia sangvină,
motilitatea gastrointestinală, varstă), de factori patologici (hipo- sau anaclorhidria,
hiperaciditatea, tulburările de motilitate gastrointestinală), precum şi de interacţiunile
medicamentoase care au loc in urma asocierilor de medicamente.
In stomac absorbţia este influenţată de pH-ul sucului gastric şi de prezenţa alimentelor. Un pH
acid al sucului gastric este esenţial pentru absorbţia sărurilor de fier (Fe2+) folosite in
tratamentul anemiilor feriprive.
Medicamentele cu caracter acid (aspirina, fenobarbitalul) se pot absorbi incă de la acest nivel.
Bazele slabe, intens ionizate (alcaloizii) nu se absorb.
Alimentele, prin diluare, pot intarzia absorbţia medicamentelor, astfel că optim ar fi ca acestea
să se administreze pe nemancate (a jeun).
Insă, din cauza efectelor iritante ale majorităţii substanţelor medicamentoase, ele se
administrează in general postprandial, sau se folosesc forme enterosolubile, care se absorb in
intestin. Absorbţia unor medicamente poate fi redusă sau chiar impiedicată de unele alimente:
de exemplu, administrarea concomitentă de tetraciclină cu preparate lactate determină
formarea de chelaţi insolubili, cu scăderea marcată a absorbţiei antibioticului şi reducerea
eficacităţii terapeutice.
Organul specializat pentru absorbţia medicamentelor este intestinul subţire, datorită circulaţiei
abundente, suprafeţei mari (cca. 100 m2), prezenţei vilozităţilor intestinale şi a proceselor de
transport activ.
PH-ul este variabil de-a lungul intestinului (slab acid in duoden şi slab alcalin in jejun). Se
absorb atat substanţele cu caracter bazic, cat şi cele cu caracter slab acid. De la nivelul
intestinului subţire medicamentele ajung prin vena portă in ficat, unde pot suferi un proces de
metabolizare parţială, numit “efectul primului pasaj hepatic” sau metabolizare presistemică.
In intestinul gros absorbţia medicamentelor este foarte redusă.

Calea pulmonară reprezintă administrarea medicamentelor prin inhalaţie. Aceasta se

realizează bine datorită suprafeţei mari şi vascularizaţiei bogate a plămanilor. La nivelul
alveolelor pulmonare se absorb gaze, lichide volatile şi aerosoli. Substanţele au molecule mici
(diametrul optim este de 1-5 microni) şi sunt liposolubile.

Mucoasele se pot folosi atat pentru obţinerea unor efecte sistemice, dar şi locale. Mucoasa
bucală este foarte bine vascularizată şi permite absorbţia substanţelor liposolubile la nivel
sublingual şi perlingual, care ajung direct in vena cavă superioară cu ocolirea ficatului, cu o
viteză de absorbţie destul de mare, care permite obţinerea unui efect rapid. De exemplu,
nitroglicerina folosită in tratamentul crizelor de angină pectorală, se absoarbe in cca 3 minute.
Administrarea la nivelul mucoasei rectale (sub formă de supozitoare şi clisme) poate
determina efecte locale sau sistemice.
Substanţele liposolubile trec in sange la nivelul venelor hemoroidale şi apoi in vena cavă
inferioară, cu ocolirea ficatului. Se preferă această cale in cazul intoleranţei gastrice, la
bolnavii hepatici, la comatoşi şi copii mici. Dozele de medicament sunt insă mai mari ca
pentru calea orală (cu cca 25-30%).
Mucoasa nazală este bine vascularizată şi permite absorbţia sistemică a unor compuşi
liposolubili (de ex. preparate hormonale ca pulberea de retrohipofiză, administrată prin
procedeul de prizare).
Mucoasa conjunctivală se foloseşte pentru administrarea unor medicamente sub formă de
soluţii, unguente, in general pentru efecte locale.
Mucoasa genitourinară este folosită limitat pentru aplicarea de antiseptice, anestezice locale,
fără apariţia unor efecte sistemice.

Tegumentele nu constituie o cale uzuală de administrare a medicamentelor datorită stratului

cornos, care face absorbţia dificilă in special pentru substanţele hidrosolubile. Medicamentele
liposolubile se pot absorbi lent, mai ales dacă pielea este fricţionată sau masată. In general,
această cale este preferată pentru efecte locale, dar se pot obţine şi efecte sistemice prin
aplicarea de plasturi sau sisteme terapeutice transdermice - TTS (de ex. cu hormoni sau
nitroglicerină). Pentru substanţele hidrosolubile o modalitate de absorbţie cutanată este prin
intermediul utilizării curentului electric, procedeul fiind denumit iontoforeză, folosit in
afecţiunile reumatice.

Căile de administrare artificiale (injectabile)

Căile artificiale sau parenterale se realizează prin străpungerea ţesuturilor. Asigură o absorbţie
mai rapidă şi completă, prezentand avantaje pentru medicamentele care nu se pot absorbi pe
cale digestivă sau in caz de urgenţe. Dezavantajele ar fi că necesită personal calificat, iar
preparatele trebuie să indeplinească o serie de condiţii (să fie sterile, apirogene, să aibă o
anumită presiune osmotică).
Căile extravasculare
Calea intradermică – reprezintă injectarea unui volum redus de soluţie (0,02-0,1 ml) pe faţa
anterioară a antebraţului, in scop de testare a sensibilităţii organismului sau pentru
desensibilizare.
Calea subcutanată – permite injectarea in volum de 1-2 ml a unor soluţii sterile, neiritante,
izotone, cu pH apropiat de neutralitate in ţesutul conjunctiv subcutanat, de unde substanţa
medicamentoasă se absoarbe prin capilarele sangvine şi limfatice. Injecţiile pot fi dureroase
datorită inervaţiei sensitive bogate. Dacă se adaugă hialuronidază, enzimă ce permeabilizează
substanţa fundamentală a ţesutului conjunctiv, este grăbită absorbţia substanţei.
Calea intramusculară – prezintă unele particularităţi deoarece in masele musculare
vascularizaţia este bogată ceea ce asigură o absorbţie rapidă, iar inervaţia senzitivă este redusă
şi injectarea este mai puţin dureroasă.
Pe această cale se pot administra soluţii apoase, uleioase, substanţe iritante cu pH diferit de al
plasmei, in cantitate de 1-10 ml. De asemenea, este o cale de administrare a medicamentelor
de depozit (retard). Se va urmări ca soluţiile uleioase să nu fie injectate intr-un vas de sange.
La sugari şi copii mici se recomandă reţinere de la folosirea acestei căi, datorită riscului de
fibroză musculară şi atrofie.
Căile intravasculare
Calea intravenoasă permite absorbţia rapidă şi completă a medicamentelor, cu apariţia
promptă a efectului terapeutic, fiind principala cale utilizată in urgenţele medico-chirurgicale.
Se pot administra soluţii apoase izotone, hipertone, cu pH diferit de al plasmei.
Nu se pot administra soluţii uleioase, hipotone, emulsii, suspensii, substanţe hemolitice şi
hemaglutinante. Se poate folosi, de asemenea, pentru administrarea unor cantităţi mari pe o
perioadă lungă de timp in ritm lent, prin intermediul trusei de perfuzie. Preparatele trebuie să
fie sterile şi apirogene (lipsite de impurităţi lipopolizaharidice care provoacă febră).
Calea intraarterială este folosită extrem de rar pentru dirijarea efectului intr-o zonă limitată a
organismului (de ex. pentru diagnostic radiologic in cazul arteriografiilor sau pentru
administrarea de citostatice). Riscuri: hemoragie, spasmul arterial şi ischemia acută a
ţesuturilor irigate de acea arteră.
Calea intracardiacă se foloseşte pentru resuscitare.
Seroasele (pleura, pericardul şi peritoneul) – permit absorbţia rapidă a soluţiilor apoase. Se
folosesc limitat, de exemplu pentru administrarea de citostatice sau izotopi radioactivi (calea
intraperitoneală in caz de tumori abdominale sau ascită carcinomatoasă).
Calea intraarticulară – se foloseşte pentru tratamente locale.
Măduva osoasă – se utilizează in pediatrie pentru obţinerea unor efecte sistemice.
Calea rahidiană – constă in administrarea medicamentelor la nivelul măduvei spinării.
Aceasta se poate realiza intrarahidian, in spaţiul subarahnoidian la nivelul vertebrelor L2-L3
(ex. rahianestezia) sau peridural, in jurul rădăcinilor nervilor spinali (ex. anestezia epidurală).
 ÎNCETINIREA ABSORBŢIEI
Incetinirea absorbţiei se indică pentru 2 scopuri: prelungirea acţiunii locale şi atenuarea sau
anihilarea efectelor generale, respectiv pentru realizarea unei acţiuni generale prelungite.
- prelungirea efectului local şi atenuarea sau anihilarea celor generale se poate realiza prin
administrarea concomitentă a unei substanţe vasoconstrictoare. Este cazul anestezicelor locale
(xilină, articaină), care in general au un efect vasodilatator şi difuzează de la locul injectării,
in asociere cu adrenalina produce prelungirea efectului lor local şi impiedică efectele
generale.
- pentru realizarea unei acţiuni generale prelungite şi obţinerea preparatelor retard (de
depozit).
Aceasta se poate realiza in următoarele moduri: pe cale injectabilă prin folosirea unor solvenţi
macromoleculari, a esterilor sau administrarea sub formă de soluţii uleioase, emulsii sau
suspensii, care se absorb lent sau cedează lent substanţele active (ex. Moldamin, o penicilină
retard folosită in profilaxia reumatismului articular acut); pe cale orală prin folosirea de
drajeuri cu invelişuri multiple (duplex, triplex), de spansule, comprimate tip sandwich sau cu
matriţă inertă; pe cale subcutanată prin aplicarea sub piele de pelete sau comprimate sterile
(de ex. cu disulfiram); pe cale cutanată prin folosirea de plasturi cu absorbţie transdermică (de
ex. cu nitroglicerină, scopolamină).

DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR
Distribuţia se realizează după absorbţie şi este procesul in care are loc transportul
medicamentelor in sange şi difuziunea in ţesuturi, in diferitele compartimente lichidiene ale
organismului.
Se pot deosebi 3 compartimente sau spaţii in care are loc distribuţia medicamentelor:
- intravascular (medicamentele se distribuie numai in sistemul vascular; are un volum de cca 3
litri sau 0,04 l/kgc);
- extracelular (medicamentele de distribuie in sange şi lichidul interstiţial; are un volum de
cca 12 litri sau 0,16-0,18 l/kgc);
- intracelular (medicamentele se distribuie in toată apa organismului; volumul este de cca. 42
litri sau 0,6 l/kgc).
Distribuţia poate fi uniformă sau neuniformă. Puţine substanţe se distribuie uniform in
organism (de ex. alcoolul), dar majoritatea medicamentelor se distribuie inegal.

Factorii care influenţează distribuţia medicamentelor sunt:

circulaţia sangvină – organele cu o vascularizaţie bogată (ficat, muşchi, rinichi) captează o
cantitate mare de substanţe, spre deosebire de organele slab irigate (oase, piele) care captează
cantităţi reduse de medicamente.
permeabilitatea capilară şi existenţa unor bariere fiziologice – pot determina o distribuţie
inegală intre diferite medicamente. Astfel, capilarele din ficat sunt foarte permeabile, sangele
venind in contact aproape direct cu celulele parenchimatoase; in sistemul nervos central
trecerea din sange in ţesut se face cu greutate deoarece la acest nivel se află bariera
hematoencefalică (capilarele sangvine sunt inconjurate de celule gliale sau nevroglii cu rol de
suport şi trofic al neuronilor). Astfel, medicamentele liposolubile pot trece cu uşurinţă in
creier, iar difuzibilitatea moleculelor polare, hidrosolubile este foarte mult limitată; bariera
placentară este foarte permeabilă pentru substanţe medicamentoase, mai ales in cazul sarcinii
la termen, unele medicamente distribuindu-se şi in organismul fetal, cu apariţia unor efecte
toxice.
raportul dintre solubilitatea în apă şi lipide (coeficientul de partiţie) - medicamentele
liposolubile pătrund uşor in ţesuturile bogate in lipide (creier, ţesut adipos).
legarea de proteinele plasmatice este un factor important care poate modifica distribuţia in
organism. Astfel, fracţiunea legată este inactivă, nu se elimină şi nu se transformă. Numai
fracţiunea liberă este activă farmacodinamic. La nivelul proteinelor plasmatice au loc
fenomene de interacţiune şi concurenţă cu deplasarea medicamentului legat de pe acest sediu,
creşterea eficacităţii şi chiar apariţia de efecte toxice. De exemplu, in cazul administrării de
antiinflamatoare nesteroidiene la bolnavi aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale sau
antidiabetice orale, din cauza legării puternice de proteinele plasmatice ele deplasează de pe
acest sediu medicamentele menţionate, cu creşterea proporţiei formei libere şi apariţia de
efecte adverse (hemoragii, respectiv hipoglicemie).
legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor medicamente in unele ţesuturi (de
ex. tetraciclina se poate acumula in oase). La nivel tisular medicamentele pot constitui
adevărate “situsuri silenţioase”, de unde in anumite condiţii se pot mobiliza, cu apariţia unor
efecte toxice locale sau determinand fenomene de intoxicaţie cronică (ex. plumbul).

Redistribuţia este procesul invers distribuţiei, cand medicamentul, după distribuţia primară
intr-un ţesut, ajunge din nou in sange şi de aici se redistribuie in alt ţesut. Acest fenomen are
loc in cazul narcoticelor intravenoase, substanţe liposolubile, care sunt captate de creier, organ
bine vascularizat, bogat in lipide. Işi produc efectul rapid, apoi trec in sange şi de aici se
redistribuie in ţesutul adipos. Insă, cu toate că efectul farmacodinamic (narcoza) dispare, ele
răman in organism şi o nouă administrare poate duce la depăşirea capacităţii organismului de
a metaboliza şi elimina medicamentul. De aceea, este interzisă repetarea administrării in
decurs de 24 de ore.

METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)
MEDICAMENTELOR
Metabolizarea medicamentelor este o etapă farmacocinetică importantă, fiind considerată o
modalitate de detoxifiere prin care organismul transformă compuşii exogeni, printr-un lanţ de
reacţii biochimice catalizate enzimatic in compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai
accentuată, uşor de eliminat. Uneori există situaţii in care metaboliţii sunt substanţe active
farmacodinamic, in cazul pro-drog-urilor şi in cazul in care metaboliţii au o solubilitate mai
redusă decat substanţa mamă (ex. sulfamidele).
Reacţiile de biotransformare pot să aibă loc in plasmă, in ficat, plămani, rinichi. Principalul
organ de metabolizare este ficatul.

Metabolizarea este catalizată de două tipuri de enzime:

enzime microzomiale (din ficat) – care prezintă slabă specificitate de substrat şi
determină transformarea diferitelor xenobiotice;
enzime nemicrozomiale (din citosol, mitocondrii) – cuprinde enzime libere, solubile, din
plasmă, ficat specifice metabolismului intermediar, care intervin in metabolizarea
medicamentelor hidrosolubile şi a celor cu o structură asemănătoare metaboliţilor fiziologici.

Reacţiile de biotransformare se clasifică in 2 categorii:

I. Reacţii ale fazei I (nonsintetice)
II. Reacţii ale fazei a II-a (de conjugare sau sinteză)

I.Reacţiile fazei I – sunt cele in care apar sau sunt puse in evidenţă grupări funcţionale care
conferă polaritate ridicată compusului respectiv (reacţii de oxidare, reducere, hidroliză, reacţii
mixte).
Hidroxilare alifatică sau aromatică.
Oxidare – oxidarea alcoolilor şi a aldehidelor.
Dezalchilare (demetilarea la codeină cu obţinerea de morfină).
Dezaminare oxidativă – ex. la adrenalină.
Dehidrogenarea – de la alcooli la aldehide şi apoi la acizi.
Reducerea – nitroreducere (cloramfenicol), cetoreducere (cloralhidrat).
Hidroliza – esterilor (acidul acetilsalicilic in acid salicilic), amidelor (procainamida,
lidocaina), peptidelor.

II.Reacţiile fazei a II-a (de sinteză sau conjugare) – sunt reacţii in care metaboliţii primari
rezultaţi in reacţiile fazei I sunt conjugaţi cu diferite substraturi endogene, rezultand
metaboliţi secundari, intens polari, cu hidrosolubilitate mărită, cu capacitate redusă de a
traversa membranele biologice, care sunt uşor eliminabili.
Glucuronoconjugarea - este o reacţie prin care se transferă acid glucuronic sub acţiunea
catalitică a glucuroniltransferazei.
Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar in doze mari se ajunge la epuizarea
grupărilor –SH libere ale glutationului cu necroză hepatică. Antidotul este acetilcisteina, care
serveşte ca donor de grupări –SH.
Sulfoconjugarea - sub acţiunea sulfotransferazei (de ex. pentru fenoli, steroizi).
Acetilarea - sub acţiunea acetiltransferazei (ex. la izoniazidă, sulfamide).
Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influenţat de administrarea
concomitentă a mai multor substanţe, in urma unor fenomene de interacţiune, care sunt
inducţia enzimatică şi inhibiţia enzimatică.

Inducţia enzimatică este un proces metabolic care constă in stimularea sintezei unor enzime
cu rol in metabolizarea medicamentelor, sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor
enzimatic. Este un proces care se adaptează la cantitatea de substrat şi poate fi blocat de
substanţe care inhibă sinteza proteică.
Are importanţă clinică deosebită deoarece poate afecta metabolizarea substanţei respective şi
a altora care se administrează concomitent. Astfel, creşte viteza de metabolizare a
medicamentelor, scade concentraţia plasmatică a acestora cu reducerea eficacităţii terapeutice
şi necesitatea creşterii dozei pentru a obţine acelaşi efect terapeutic.
Substanţele medicamentoase cu acţiune inductoare enzimatică sunt numeroase: barbiturice,
glutetimida, meprobamatul, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.
Fenobarbitalul creşte metabolizarea anticoagulantelor orale, antidepresivelor triciclice,
propranololului, glucocorticoizilor. Rifampicina creşte metabolizarea anticoagulantelor orale,
beta-blocanţilor, estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, glucocorticoizilor.
Cand substanţa inductoare enzimatică grăbeşte pe langă metabolizarea altor medicamente şi
propria metabolizare este vorba de autoinducţie enzimatică. Fenomenul de inducţie
enzimatică are şi aplicaţii clinice, de exemplu in icterul neonatal, cand administrarea de
fenobarbital creşte activitatea unei enzime implicate in conjugarea bilirubinei. Fumul de ţigară
şi unele hidrocarburi pot produce fenomenul de inducţie enzimatică, astfel că la fumători
trebuie ajustată doza unor medicamente (ex. teofilina).

Inhibiţia enzimatică este un proces care interferă cu activitatea enzimatică normală prin
inhibarea unor reacţii enzimatice, datorită impiedicării legării substratului. Acest proces este
un fenomen de sens opus inducţiei enzimatice. Administrarea concomitentă a 2 medicamente
care folosesc aceeaşi cale enzimatică sau care se leagă de aceleaşi situsuri de legare determină
apariţia unor concentraţii plasmatice apropiate de doza toxică, prin inhibarea metabolizării.
Mai multe medicamente se comportă ca inhibitori enzimatici: cimetidina inhibă metabolizarea
anticoagulantelor
orale, benzodiazepinelor, fenitoinei. Eritromicina inhibă metabolizarea teofilinei,
carbamazepinei. Alte inhibitoare enzimatice: fenilbutazona, cloramfenicolul, ketoconazolul,
disulfiramul.
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etapă farmacocinetică. Mecanismele
implicate sunt proprii fiecărei căi de eliminare şi sunt de fapt cele fiziologice prin care
organismul inlătură produşii de metabolism. Medicamentele se elimină ca atare sau sub forma
metaboliţilor rezultaţi prin biotransformare.

Eliminarea se face in principal prin rinichi, apoi prin ficat, plămani, mucoase, tegumente şi
secreţia lactată.

Eliminarea medicamentelor prin rinichi, cel mai important organ de excreţie se face prin 3
procese: filtrare glomerulară, secreţie şi reabsorbţie tubulară.
Filtrarea glomerulară este un proces pasiv, majoritatea medicamentelor filtrandu-se la nivelul
membranei glomerulare. Trecerea moleculelor in urina primară este in funcţie de cantitatea de
plasmă filtrată şi de proporţia moleculelor libere din plasmă.
Secreţia tubulară este un proces activ realizat prin intermediul unor molecule transportoare
specializate numite cărăuşi. Există cărăuşi speciali pentru acizii organici (anioni) şi pentru
bazele organice (cationi).
Medicamentele pot intra in competiţie pentru secreţia tubulară, modificandu-şi eliminarea (de
ex. probenecidul scade excreţia penicilinei G, ambele molecule acide, cu prelungirea efectului
penicilinei G in organism, ceea ce este benefic in anumite infecţii, cum ar fi sifilisul).
Reabsorbţia tubulară este un proces pasiv, prin care medicamentele trec din urina primară
către interstiţiu şi sange. Substanţele neionizate sunt liposolubile şi deci difuzibile, astfel se
reabsorb; cele ionizate nu difuzează şi răman in urină. Prin modificarea pH-ului urinar in aşa
fel incat substanţa să ionizeze se poate impiedica procesul de reabsorbţie. Astfel, la pH acid
creşte disocierea substanţelor alcaline cu favorizarea eliminării, iar alcalinizarea urinii creşte
disocierea substanţelor acide şi deci eliminarea acestora. Acest fapt are importanţă in
tratamentul intoxicaţiilor acute
medicamentoase. In intoxicaţiile cu aspirină sau fenobarbital se alcalinizează urina cu
bicarbonat de sodiu, iar in intoxicaţiile cu amfetamină sau alcaloizi se acidifică urina cu
clorură de amoniu sau vitamina C.

Ficatul este un alt organ de excreţie prin intermediul secreţiei biliare. Medicamentele sau
metaboliţii acestora folosesc mecanisme trasportoare active. Micşorarea fluxului biliar poate
duce la acumularea medicamentelor care se elimină prin bilă. Medicamente care se elimină
prin bilă sunt: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele, digitoxina, hormonii
steroidieni, tubocurarina. Unele medicamente care formează metaboliţi glucuronoconjugaţi se
elimină prin bilă in intestin, iar de aici se reabsorb, realizand circuitul entero-hepatic.

Plămânul este un organ de excreţie in general pentru acele substanţe care s-au administrat
inhalator: anestezicele generale volatile sau gazoase. Viteza eliminării depinde de debitul
ventilator, debitul circulator, diferenţa de presiune parţială a substanţei din sange şi aerul
alveolar.

Mucoasele pot constitui uneori căi de excreţie pentru unii halogeni (iod, brom), cu apariţia
unor fenomene locale inflamatorii (conjunctivită, rinită). Excreţia salivară este de mică
importanţă, dar ionii de metale grele se transformă in sulfuri insolubile şi precipită pe coletul
dinţilor, formand lizereul gingival, un simptom caracteristic in intoxicaţiile cu aceste metale.
La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin intermediul secreţiei sudorale,
seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub formă dizolvată in secreţia sudorală pot determina
fenomene iritative şi inflamaţie locală, de ex. bromul se excretă astfel şi determină acnee
bromică.

Glanda mamară poate constitui prin secreţia lactată o modalitate de excreţie a unor
medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza in lapte concentraţii chiar mai mari decat
cele plasmatice. Fenomenul prezintă importanţă la sugar, deoarece pot apare consecinţe
toxice. De ex. se excretă prin lapte glicozidele antrachinonice şi cloramfenicolul, care sunt
contraindicate in cursul perioadei de alăptare.

Principalii parametri farmacocinetici

Biodisponibilitatea (Bd) reprezintă fracţia din doza administrată oral care ajunge in circulaţia
generală.
Volumul aparent de distribuţie (Vd) reprezintă volumul total de lichid in care s-a dizolvat
medicamentul, după cum rezultă din concentraţia sa in plasmă. Nu exprimă un volum real, ci
unul imaginar, avand o semnificaţie relativă. Se exprimă in litri sau l/kgc.
Clearance-ul (Cl) redă procesul de epurare a medicamentelor şi reprezintă volumul de plasmă
epurat de medicament in unitatea de timp. Se exprimă in ml/min sau l/oră, raportat la
greutatea corporală.
Timpul de înjumătăţire (t 1/2) este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei
medicamentului in plasmă.

Farmacocinetica dozelor multiple

In cazul administrării repetate a medicamentelor contează intervalul de timp dintre doze. Cand
intervalul dintre doze este mai mic decat cel necesar epurării totale (adică de 4 ori timpul de
injumătăţire), substanţa se acumulează. Cand cantitatea administrată devine egală cu cea
epurată se realizează o stare de echilibru sau de platou. In jurul acestui platou se produc
fluctuaţii după fiecare administrare. Dacă o substanţă este puţin toxică se pot admite fluctuaţii
mari (de ex. penicilina G).
In cazul medicamentelor cu timp de injumătăţire lung, se incepe tratamentul prin
administrarea unei doze mai mari, de atac pană ce se ajunge la starea staţionară, iar apoi se
administrează doze mai mici, de întreţinere pentru inlocuirea cantităţii pierdute (de ex.
digoxinul). La administrări repetate apare riscul intoxicaţiei prin cumulare materială. Dar
există şi situaţia cand se produce o cumulare a efectelor in timp sau alobioza (de ex. la
alcoolul etilic).

ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALĂ

MECANISMUL DE ACŢIUNE AL MEDICAMENTELOR
CURS 2
30.10.2021
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază efectul medicamentului, in urma
interacţiunii cu structura vie. Ea determină relaţiile de cauzalitate dintre medicament şi efectul
farmacologic prin stabilirea mecanismului de acţiune. Medicamentele pot acţiona la nivelul
diferitelor aparate şi sisteme, la nivel celular şi la nivel molecular.
Acţiunea medicamentelor la nivelul aparatelor şi sistemelor organismului
- medicamentele pot acţiona asupra diferitelor aparate şi sisteme efectoare, precum şi asupra
organismului intreg ca sistem biologic. Astfel, ele pot acţiona asupra sistemului nervos
vegetativ, sistemului nervos central, la nivelul autacoizilor, etc.
Acţiunea medicamentelor la nivel celular
- majoritatea medicamentelor acţionează la nivel celular asupra unor structuri biologice ţintă.
La nivelul membranei celulare medicamentele pot modifica transportul unor ioni, cu
fenomene de depolarizare şi excitaţie sau hiperpolarizare cu inhibiţie; funcţia unor mecanisme
transportoare specifice (de ex. tonicardiacele inhibă ATP-aza Na+/K+- dependentă;
omeprazolul inhibă pompa protonică H+/K+-ATP-aza).
La nivelul organitelor pot acţiona unele antibiotice (cloramfenicol, macrolide) care interferă
cu sinteza proteică la nivel ribozomial; corticosteroizii stabilizează membrana lizozomală, etc.
La nivelul nucleului acţionează medicamentele anticanceroase, hormonii steroizi.
Acţiunea medicamentelor la nivel molecular
- la acest nivel medicamentele pot acţiona specific şi nespecific. Mecanismele nespecifice
sunt fenomene de tip fizic sau fizico-chimic. De exemplu, anestezicele generale produc o
modificare a stării coloid-osmotice a membranelor neuronale, cu stabilizare membranară şi
inhibiţie.
Mecanismele specifice se realizează atunci cand substanţa medicamentoasă produce
modificări la nivelul unor structuri biologice sau intervine in procese fiziologice.

Medicamentele pot influenţa anumite procese biochimice: blocarea unor canale ionice
(blocanţii canalelor de calciu); inhibarea sau stimularea activităţii enzimatice (de ex. inhibarea
activităţii enzimei de conversie a angiotensinei). Tot specifică este şi acţiunea asupra unor
structuri biologice specializate numite receptori farmacologici sau farmacoreceptori. Aceştia
sunt macromolecule proteice care au capacitatea de a recunoaşte şi lega specific molecule
mici (mediatori, medicamente), formand complexe, care comandă acţiuni biologice.
Substanţele medicamentoase care stimulează receptorii se numesc agonişti, iar cele care
blochează receptorii se numesc antagonişti.

Acţiunea medicamentului asupra structurii receptoare determină apariţia unui efect in urma a
3 etape farmacodinamice distincte:
- legarea medicamentului de structura biologică ţintă;
- amplificarea răspunsului produs de medicament prin reacţii enzimatice in cascadă;
- răspunsul biologic propriu-zis (contractil, secretor, metabolic).

RELAŢIILE DOZĂ-EFECT CARE CARACTERIZEAZĂ EFECTUL

FARMACOLOGIC
Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse in starea morfofuncţională a
organismului ca răspuns la o doză de substanţă activă. Relaţia dintre mărimea dozei şi efectul
medicamentului este o problemă fundamentală. Stabilirea relaţiei doză-efect impune
măsurarea efectului produs şi corelarea lui cu doza administrată.
Majoritatea efectelor farmacodinamice obţinute după administrarea medicamentelor se pot
incadra in următoarele 2 categorii:
- efecte gradate (cantitative) - care variază in funcţie de doză.
- efecte unice (cuantale, calitative) exprimate printr-un cuantum (procent) sau efecte de
tip „tot sau nimic”.
TIPURI DE DOZE
Există mai multe tipuri de doze ce caracterizează medicamentele:
Dozele eficiente (DE) sau dozele terapeutice sunt acelea care provoacă efecte
farmacodinamice corespunzătoare din punct de vedere terapeutic. Domeniul dozelor
terapeutice incepe cu doza eficientă minimă care produce efect numai la indivizii
hipersensibili.
Doza maximă tolerată sau doza eficientă 100 (DE100) este doza care produce efect la toţi
indivizii.
Doza cea mai semnificativă dn punct de vedere biologic este doza eficientă medie (DE50),
care provoacă efect in 50% din cazuri. In practica medicală se lucrează cu doze uzuale, care
sunt dozele eficiente medii pentru odată şi pentru 24 de ore. In Farmacopeea Romană Nr. X
sunt prevăzute dozele terapeutice maxime, adică acele cantităţi care pot fi administrate fără
risc de intoxicaţie.
Dozele toxice (DT) sunt acele doze mai mari decat cele terapeutice care determină intoxicaţii
acute medicamentoase (doză toxică minimă, medie şi maximă).
Dozele letale (DL) sunt acele doze care produc moartea animalelor de experienţă. De ex.
DL1, DL5, DL99. Cea mai importantă este doza letală medie (DL50), acea doză care produce
moartea a 50% din animalele unui lot de experienţă.
Riscul administrării unui medicament depinde de raportul intre dozele terapeutice, respectiv
toxice sau letale. Astfel, există mai multe relaţii intre doze, ca de exemplu:
Zona maniabilă (zona terapeutică) este intervalul dintre doza eficientă minimă şi doza
maximă tolerată;
Indicele terapeutic este raportul dintre doza letală medie (DL50) şi doza eficientă medie
(DE50); pentru ca un medicament să poată fi introdus in terapie trebuie să fie de minimum 10.
Marginea de siguranţă este distanţa dintre doza maximă tolerată şi doza toxică minimă.

FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ RELAŢIA DOZĂ-EFECT

Efectul medicamentului, ca răspuns la o anumită doză administrată poate fi influenţat de mai
mulţi factori: factori dependenţi de organism; factori dependenţi de mediu; efectul placebo
Factorii dependenţi de organism
specia - este importantă in cadrul farmacologiei experimentale, deoarece intre specii pot exista
deosebiri importante privind metabolizarea sau receptivitatea faţă de medicament. De
asemenea, nu există o suprapunere perfectă intre sistemele biologice de la om şi animal. De
exemplu, iepurele este rezistent la atropină, deoarece deţine o
enzimă care inactivează substanţa, care este insă foarte toxică pentru om.
vârsta - poate fi cauza unor modificări ale efectelor datorită unor particularităţi
farmacocinetice, mai ales la varstele extreme.
Astfel, la sugari şi copii mici, masa corporală este mai mică, cantitatea de apă mai mare,
sistemele enzimatice sunt imature. De aceea se folosesc anumite formule pentru a calcula
dozele la aceasstă categorie de varstă. Există formule care iau in calcul varsta, altele greutatea
corporală.
Cele mai bune sunt nomogramele, de pe care se pot citi direct dozele in funcţie de suprafaţa
corporală.
Formula lui Young: DC = DAx V/(V+12), unde DC este doza la copil, DA este doza la adult,
V este varsta copilului (in ani).
Formula lui Clark: DC = DA x G x F /70, unde G este greutatea copilului in kg, F este
factorul de corecţie a masei corporale (egal cu 2 dacă greutatea este cuprinsă intre 10-16 kg;
egal cu 1,5 dacă greutatea este cuprinsă intre 16-36 kg şi egal cu 1,25 dacă greutatea este
cuprinsă intre 36-56 kg).
Formula lui Fried (pentru sugari): DS = DA x VS/150, unde VS este varsta sugarului (in luni).
La copii distrofici - se foloseşte un procent calculat din doza corespunzătoare a adultului. (%)
CD = 2a + b } 12, unde a este varsta copilului (in ani); b este greutatea copilului (in kg); se
adaugă 12 dacă medicamentele sunt bine suportate de copil (ex. barbituricele) şi se scade 12
dacă copilul prezintă o tolerabilitate scăzută la medicament (ex. opioidele).
La bătrâni (peste 65 ani) dozele terapeutice trebuie reduse cu cca. 25% faţă de adult.
starea hormonală - poate uneori modifica relaţia doză-efect, deoarece hormonii androgeni
cresc metabolizarea hepatică a medicamentelor, iar estrogenii scad metabolizarea
medicamentelor.
factorii ereditari - pot modifica reactivitatea individuală a organismului. Există unele deficite
enzimatice congenitale, care determină apariţia unor reacţii paradoxale după unele
medicamente, ca urmare a alterării proceselor de metabolizare a medicamentelor (aşa numite
reacţii de idiosincrazie). Un exemplu este deficitul congenital de pseudocolinesterază, care
determină apariţia apneei prelungite după administrarea de suxametoniu.
stările patologice - influenţează răspunsul terapeutic la o anumită doză de medicament. De
obicei o funcţie dereglată este mai sensibilă la acţiunea unui medicament.
De exemplu, tonicardiacele nu au efect pe miocardul sănătos, dar cresc forţa de contracţie a
miocardului insuficient; antipireticele scad febra, dar nu influenţează temperatura normală.
Insuficienţa hepatică contribuie la diminuarea metabolizării la acest nivel a medicamentelor;
in ciroza hepatică există o hipoproteinemie care poate modifica legarea medicamentelor de
proteinele plasmatice. Insuficienţa renală duce la acumularea medicamentelor care se elimină
renal.
Factorii dependenţi de mediu
alimentaţia – poate modifica răspunsul biologic. Astfel, in timpul tratamentului cu unele
antihelmintice nu se consumă alimente bogate in grăsimi, deoarece este favorizată
emulsionarea medicamentelor, cu absorbţia sistemică şi efecte toxice asupra
macroorganismului.
temperatura ambiantă – poate influenţa eficacitatea unor medicamente. De exemplu,
antihipertensivele sunt mai eficiente vara datorită vasodilataţiei şi transpiraţiei intense, cu
pierdere marcată de ioni de sodiu, decat iarna cand există o vasoconstricţie reactivă.
bioritmurile (cronobiologia). De exemplu, administrarea glucocorticoizilor se face dimineaţa,
cand şi secreţia endogenă de cortizol este maximă, şi astfel se previne instalarea unei atrofii a
corticosuprarenalei, printr-un mecanism de contrareglare.
efectul placebo
Placebo este un termen din limba latină, care tradus inseamnă „eu voi place”.
Reprezintă un efect favorabil, de natură psihologică, a unei substanţe sau procedeu terapeutic,
fără a avea legătură cu proprietăţile farmacodinamice ale substanţei sau procedeului folosit.
In farmacologie prin placebo se inţelege efectul unui medicament aparent, lipsit de substanţă
medicamentoasă, dar cu formă identică cu a unui preparat medicamentos. Se consideră că cca
35% din populaţie sunt placebo reactivi şi un asemenea medicament aparent poate influenţa la
acest segment din populaţie un proces patologic.
Mecanismul de producere a acestui efect nu este pe deplin elucidat, considerandu-se că la
bază ar sta eliberarea de endorfine din nevrax, fenomene de ordin psihologic, autosugestia,
experienţa trecută, reflexele condiţionate. Prezintă efect placebo antialgicele, anxioliticele,
sedativele. Fenomenele organice severe, cum ar fi metastazele sau osteoporoza nu suferă
influenţe placebo.
Fenomenul placebo are importanţă in cadrul psihoterapiei, permiţand utilizarea unor doze
mai mici din medicamentele active şi astfel reducerea reacţiilor adverse, precum şi in studiile
clinice de evaluare a unui nou medicament, cand trebuie intotdeauna să existe un lot martor
sau control tratat cu placebo, iar efectul obţinut după placebo se scade din efectul substanţei
de cercetat.
Evaluarea clinică placebo controlată se face utilizand trei modele: modelul deschis, cand
bolnavul ştie că primeşte preparat placebo; modelul orb, in care bolnavul nu cunoaşte tipul
medicaţiei, dar personalul medical da; modelul dublu orb, cand nici bolnavul, nici personalul
medical nu cunosc medicaţia, ci numai persoana care face evaluarea studiului clinic.
 INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE
Interacţiunile medicamentoase apar la asocierea a două sau mai multe medicamente
administrate concomitent. Medicamentele pot acţiona independent fără a se influenţa reciproc,
sau mai frecvent, pot determina interacţiuni care modifică efectul terapeutic in sensul
intensificării sau al diminuării lui. Există o serie de preparate farmaceutice care conţin mai
multe medicamente in proporţie fixă. Dar, uneori, asocierea poate creşte riscul reacţiilor
adverse sau nu conduce la beneficii terapeutice reale.

INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACOCINETIC

Acest tip de interacţiuni au loc in diferite etape ale farmacocineticii (absorbţie, distribuţie,
metabolizare şi eliminare), putand avea consecinţe importante asupra efectelor farmacologice
şi a eficacităţii terapeutice.
Interacţiuni în cursul procesului de absorbţie
Modificarea de pH a sucurilor gastric şi intestinal modifică ionizarea substanţelor şi poate
influenţa absorbţia medicamentelor. Astfel, un pH acid reduce absorbţia medicamentelor
alcaline, iar un pH alcalin scade absorbţia medicamentelor acide.
Combinarea în tubul digestiv poate diminua absorbţia unor substanţe. De exemplu,
tetraciclinei in combinaţie cu metale bivalente sau trivalente formează chelaţi sau complexe
greu absorbabile. Colestiramina, o răşină chelatoare poate lega digitoxina, hormonii tiroidieni,
anticoagulantele orale, scăzandu-le absorbţia. Sucralfatul, un pansament gastric scade
absorbţia tetraciclinei şi ciprofloxacinei.
Sindroamele de malabsorbţie apărute ca urmare a administrării unor medicamente pot
influenţa negativ absorbţia altor substanţe. De exemplu, neomicina prin acest mecanism
inhibă absorbţia fierului, vitaminei B12 şi a acidului folic.
Întârzierea golirii stomacului poate scădea absorbţia. Astfel, parasimpatoliticele şi opioidele
pot intarzia absorbţia paracetamolului. Antiacidele intarzie absorbţia fenobarbitalului şi a
izoniazidei.
Grăbirea golirii stomacului poate accelera absorbţia. Metoclopramidul favorizează absorbţia
mai rapidă a aspirinei şi paracetamolului.
Scăderea motilităţii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1, antidepresive
triciclice şi neuroleptice fenotiazinice favorizează absorbţia substanţelor mai puţin solubile,
cum sunt anticoagulantele orale.
Creşterea motilităţii intestinale prin laxative, metoclopramid şi neostigmină scade absorbţia
medicamentelor mai puţin solubile.
In cazul administrării medicamentelor pe cale injectabilă pot apare interacţiuni la nivelul
absorbţiei. Iată cateva exemple: vasodilatatoarele favorizează absorbţia medicamentelor
injectate subcutanat sau intramuscular, iar vasoconstrictoarele o intarzie (adrenalina
incetineşte absorbţia anestezicelor locale); hialuronidaza favorizează difuziunea substanţelor
injectate subcutanat şi le grăbeşte absorbţia; asocierea benzilpenicilinei cu procaina determină
formarea unui ester greu solubil care se absoarbe lent de la locul injectării.

Interacţiuni la nivelul procesului de distribuţie

Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecinţe asupra biodisponibilităţii
medicamentelor metabolizate puternic de către ficat. De exemplu, propranololul scade fluxul
hepatic cu reducerea metabolizării lidocainei, procainamidei şi astfel creşterea concentraţiei
lor plasmatice. Izoprenalina creşte circulaţia hepatică şi scade concentraţia lidocainei in sange.
Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datorează concurenţei medicamentelor care se leagă
intens de acest sediu. Ca urmare a acestei interacţiuni, poate creşte eficacitatea
medicamentului deplasat sau chiar apariţia unor efecte toxice ale acestuia. De exemplu,
aspirina in doze mari deplasează sulfamidele antidiabetice cu apariţia hipoglicemiei, iar
sulfamidele antibacteriene deplasează anticoagulantele orale cu apariţia hemoragiilor.
Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul ţesuturilor poate determina creşterea
concentraţiei plasmatice a unor medicamente. De exemplu, verapamilul şi chinidina pot
deplasa digoxina.
Interacţiuni la nivelul procesului de metabolizare
Inhibiţia enzimatică este realizată de unele medicamente care inhibă mai ales enzimele
microzomiale oxidative hepatice, datorită competiţiei pentru locurile de legare ale substratului
pentru enzimă. Ca urmare cresc efectele farmacologice şi riscurile toxice, ceea ce impune
ajustarea dozei. De exemplu, cimetidina, fenilbutazona, unele sulfamide, cloramfenicolul,
ketoconazolul, disulfiramul micşorează metabolizarea fenitoinei, anticoagulantelor orale,
teofilinei, diazepamului şi medazepamului.
Inducţia enzimatică se realizează prin intervenţia unor medicamente cu proprietăţi inductoare
asupra enzimelor microzomiale care metabolizează xenobioticele, cu accelerarea
metabolizării substanţelor cu care se administrează concomitent şi astfel scăderea
concentraţiei lor plasmatice şi reducerea efectelor terapeutice. Au efect inductor enzimatic
fenobarbitalul, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina. De exemplu,
fenobarbitalul creşte metabolizarea anticoagulantelor orale, antidepresivelor triciclice,
propranololului, blocanţilor canalelor calciului, glucocorticoizilor. Rifampicina creşte
metabolizarea anticoagulantelor orale, chinidinei, estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, beta-
blocanţilor.

Interacţiuni la nivelul procesului de eliminare

Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbţiei tubulare, iar
forţarea diurezei este o metodă de tratament in cursul intoxicaţiilor acute medicamentoase.
Modificarea pH-ului urinar influenţează reabsorbţia tubulară a medicamentelor. Astfel,
alcalinizarea urinii creşte eliminarea substanţelor acide, iar acidifierea urinii creşte eliminarea
substanţelor alcaline.
Competiţia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea unor medicamente. De
exemplu, asocierea dintre probenecid şi penicilina G este utilă in practica terapeutică,
deoarece acesta inhibă procesul de eliminare la nivelul secreţiei tubulare a antibioticului şi-i
prelungeşte prezenţa in organism.

INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACODINAMIC

In cazul in care in urma asocierii a două sau mai multe medicamente au loc interacţiuni la
nivelul biofazei este vorba de interacţiuni de ordin farmacodinamic.
Efectul asocierii poate fi de creştere a eficacităţii terapeutice, cand se vorbeşte de un
sinergism sau dimpotrivă se poate ajunge la o diminuare, anulare sau chiar inversare a
efectului, cand este vorba de antagonism.
Sinergismul constă in intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii a
două sau mai multe medicamente.
In funcţie de gradul de influenţare deosebim 2 tipuri de sinergism:
Sinergismul aditiv (de sumare) apare atunci cand efectul asocierii este egal cu suma aritmetică
a efectelor parţiale. Se produce in urma asocierii medicamentelor cu efecte similare, cu
mecanisme de acţiune asemănătoare. De exemplu, apare intre medicamentele analgezice
antipiretice care intră in compoziţia unor preparate de tip antinevralgic (Fasconal, Codamin,
etc). Avantajul acestui fenomen este că permite reducerea dozei din fiecare ingredient şi astfel
scăderea incidenţei efectelor adverse.
Sinergismul supraaditiv (potenţializator) se realizează atunci cand efectul global al
combinaţiei depăşeşte cu mult suma efectelor parţiale sau asocierea determină intensificarea
unor efecte care se observă numai la unul din medicamentele asociate. De exemplu, la
asocierea dintre clorpromazină şi anestezice generale se observă intensificarea marcată a
efectului narcotic, cu prelungirea duratei şi profunzimii narcozei. Aceasta permite folosirea
unor doze mai mici de anestezic general cu mai puţine riscuri toxice.
Importanţa sinergismului rezidă in posibilitatea utilizării de doze mai mici de medicamente cu
mai puţine riscuri de efecte adverse. Dar sinergismul poate apare şi intre efectele secundare,
nedorite. De aceea nu se asociază niciodată medicamente care au efecte adverse similare (de
ex. aminoglicozide cu polimixine, metotrexat cu cloramfenicol).

Antagonismul se produce cand o substanţă scade, anulează sau chiar inversează efectul unei
alte substanţe cu care se asociază.
Există mai multe mecanisme de producere a antagonismului:
fizico-chimic - care se realizează prin reacţii fizice sau chimice. De ex. neutralizarea unui acid
cu o bază; folosirea substanţelor chelatoare (EDTA, dimercaptopropanol) care leagă metale
grele; impiedicarea absorbţiei toxicelor prin folosirea de substanţe adsorbante (cărbunele
medicinal).
fiziologic - se produce intre două medicamente care acţionează pe aceleaşi structuri biologice,
dar cu mecanisme de acţiune contrare. De ex. administrarea concomitentă de
parasimpatomimetice cu simpatomimetice sau de central-excitante cu central-deprimante.
farmacologic - se produce la nivelul receptorilor farmacologici.

După mecanism este de 2 feluri:

competitiv - apare cand cele 2 substanţe administrate concomitent concurează pentru ocuparea
aceluiaşi sediu de legare de la nivelul receptorului farmacologic. Antagonismul competitiv
este reciproc complet deoarece cele 2 substanţe işi pot anula reciproc efectele, reversibil şi
specific. De ex. antagonismul dintre acetilcolină (un parasimpatomimetic) şi atropină (un
parasimpatolitic), sau dintre morfină şi antagonistul de opioide naloxon.
necompetitiv - apare cand medicamentele acţionează pe diferite puncte de legare ale aceluiaşi
receptor, fără a intra in competiţie sau acţionează intr-o altă verigă, intr-un alt moment al
mecanismului de acţiune sau acţionează pe receptori diferiţi. Antagonismul necompetitiv este
ireversibil. De ex. antagonizarea efectului acetilcolinei cu papaverină, un antagonist
funcţional al acesteia.
Antagonismul este important in tratamentul intoxicaţiilor acute medicamentoase prin folosirea
de antidoturi, dar şi pentru reducerea sau anularea efectelor adverse ale unor substanţe
medicamentoase.

INCOMPATIBILITĂŢILE MEDICAMENTOASE
Incompatibilităţile medicamentoase reprezintă acele asocieri medicamentoase care sunt
nedorite, nefolositoare, chiar periculoase deoarece pot duce la anularea efectului terapeutic
sau la apariţia unor efecte adverse grave. Pot avea loc inaintea procesului de absorbţie (in
vitro), fiind numite incompatibilităţi farmaceutice sau după absorbţia in organism (in vivo),
care se numesc incompatibilităţi farmacodinamice.
Incompatibilităţile farmaceutice au loc inaintea pătrunderii medicamentelor in organism.
Pentru soluţiile injectabile sau perfuzii pot surveni complexări, precipitări, oxidări sau reacţii
fizico-chimice cu apariţia inactivării.

Exemple:
- Aminofilina nu se amestecă cu nici un alt medicament in seringă, iar in perfuzie nu se
amestecă cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalină, izoprenalină.
- Ampicilina nu se amestecă cu alte medicamente.
- Atropina sulfat nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu, noradrenalină.
- Bicarbonatul de sodiu nu se amestecă cu săruri de calciu, atropină, adrenalină.
- Calciul gluconat nu se amestecă cu bicarbonat şi tetracicline.
- Cloramfenicolul nu se amestecă cu tetraciclinele.
- Dopamina nu se amestecă cu alte medicamente.
- Diazepamul nu se amestecă cu alte medicamente in seringă, nu se diluează.
- Digoxinul nu se amestecă cu alte medicamente.
- Fierul injectabil nu se amestecă cu vitamina C.
- Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestecă cu alte medicamente.
- Furosemidul nu se amestecă cu alte medicamente.
- Gentamicina nu se amestecă cu alte medicamente.
- Heparina nu se amestecă cu gentamicină, barbiturice, opioide.
- Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestecă cu insulină, opioide.
- Insulina nu se amestecă cu aminofilină, heparină.
- Izoprenalina nu se amestecă cu aminofilină, barbiturice, calciu, ser fiziologic.
- Kanamicina nu se amestecă cu alte antibiotice, barbiturice.
- Lidocaina nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu.
- Lincomicina nu se amestecă cu alte antibiotice.
- MgSO4 nu se amestecă cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.
- Metotrexatul nu se amestecă cu alte medicamente.
- Noradrenalina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic, Ringer
lactat.
- Nitroprusiatul de sodiu nu se amestecă cu alte medicamente.
- Oxacilina nu se amestecă cu alte antibiotice, aminofilină, bicarbonat de sodiu.
- Oxitocina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu şi vitamina C.
- Papaverina nu se amestecă cu substanţe acide (vitamina C, heparină).
- Penicilina G potasică nu se amestecă cu aminofilină, vitaminele B, vitamina C, Ringer
lactat.
- Tetraciclinele nu se amestecă cu alte medicamente.
- Vitaminele B şi vitamina C nu se amestecă cu aminofilină, antibiotice.

Incompatibilităţile farmacodinamice - au loc in vivo.

De exemplu, nu se asociază antibiotice bactericide de tipul penicilinelor cu antibiotice
bacteriostatice de tipul tetraciclinelor sau al cloramfenicolului.

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERALĂ

Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care se ocupă cu studiul intoxicaţiilor
medicamentoase şi a reacţiilor adverse ale medicamentelor.

INTOXICAŢIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

Intoxicaţiile acute medicamentoase reprezintă o stare patologică determinată de administrarea
accidentală sau intenţionată a unei doze mari de medicament, mult superioare celei
terapeutice.
Intoxicaţiile acute sunt cele care apar după o doză unică, putandu-se clasifica in supraacute -
cand se administrează o doză superioară celei letale şi acute propriu-zise - cand se
administrează doze mai mari decat cele terapeutice.
Intoxicaţiile cronice fac obiectul toxicomaniilor şi a dopajului sportiv.
Intoxicaţiile acute medicamentoase ocupă un loc important in patologia umană. Printre
medicamentele incriminate curent in aceste intoxicaţii sunt benzodiazepinele, barbituricele,
antidepresivele, neurolepticele. Uneori apar intoxicaţii cu diverse asociaţii medicamentoase de
deprimante ale sistemului nervos central.
Tratamentul intoxicaţiilor acute constă in:
- măsuri nespecifice, care urmăresc micşorarea cantităţii de toxic din organism,
- tratament simptomatic şi susţinerea funcţiilor vitale,
- măsuri specifice care constau in folosirea medicaţiei de tip antidot.

Măsurile nespecifice
Micşorarea cantităţii de toxic în organism se poate realiza prin următoarele mijloace:
- cand toxicul a fost ingerat se recomandă provocarea varsaturii prin stimularea mecanică a
peretelui posterior al faringelui sau prin administrarea de substanţe emetizante: pulbere de
ipeca, pulbere de muştar in apă sau chiar ingestia de apă călduţă.
Se contraindică provocarea vărsăturilor in cazul intoxicaţiilor cu substanţe caustice, excitante
centrale precum şi la comatoşi.
- se pot efectua spălături gastrice, justificate pană la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. Se
contraindică in intoxicaţia cu caustice şi centralexcitante.
Se poate folosi şi cărbunele medicinal sau cărbunele activat, care are proprietăţi adsorbante,
fiind considerat un aşa numit „antidot universal”. Are o suprafaţă foarte mare, de cca 1000
m2/g, putand impiedica absorbţia digestivă a unui mare număr de substanţe cu excepţia
fierului, litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice, solvenţilor organici şi agenţilor
corozivi.
- se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).
- pentru creşterea eliminării urinare a toxicului se administrează manitol sau perfuzie cu
furosemid.
- pentru substanţele acide (aspirină, fenobarbital) eliminarea urinară poate creşte prin
alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanţele bazice (amfetamină) se
acidifiază urina cu acid ascorbic (vitamina C).
- in intoxicaţii masive se face dializă, iar uneori exsanghinotransfuzie.
- dacă pielea a fost expusă la toxic se fac spălături cu apă şi se indepărtează imbrăcămintea
contaminată, iar in cazul afectării ochiului se face imediat irigaţie cu apă timp de 5 minute.

Susţinerea funcţiilor vitale (circulaţia şi respiraţia) se face in servicii de terapie intensivă prin:
- ventilaţie mecanică,
- masaj cardiac extern,
- administrare de vasoactive simpatomimetice,
- oxigenoterapie,
- monitorizarea unor parametri ai funcţiei circulatorii, respiratorii şi a unor reflexe.

Măsurile specifice - constau in administrarea de antidoturi - substanţe capabile să combată

specific fenomenele toxice induse de unele medicamente.
Ele pot acţiona prin antagonism chimic, funcţional sau farmacologic. De exemplu:
- Nalorfina sau naloxona in intoxicaţii cu morfină şi alte opioide care deprimă centrul
respirator.
- Atropina şi obidoxima (Toxogonin) in intoxicaţii cu inhibitori de acetilcolinesterază
(compuşi organofosforici).
- Fitomenadiona (Vitamina K1) in intoxicaţii cu anticoagulante orale.
- EDTA in intoxicaţii cu plumb.
- Bemegridă (Ahypnon) sau Karion in intoxicaţii cu barbiturice sau anestezice generale.
- Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos in intoxicaţii cu substanţe
convulsivante.
- Trihexifenidil (Romparkin) in intoxicaţii cu neuroleptice care determină parkinsonism
medicamentos.
- Acetilcisteină in intoxicaţii cu paracetamol.
- Pilocarpină in intoxicaţii cu atropină sau parasimpatolitice.
- Propranolol in intoxicaţii cu beta-stimulatoare.
- Glucoză 10% sau glucagon in intoxicaţii cu insulină sau hipoglicemiante.
- Protamină in intoxicaţii cu heparină.
- Albastru de metilen in intoxicaţii cu substanţe methemoglobinizante.
- Vitamina B6 (Piridoxina) in intoxicaţii cu izoniazidă.
- Leucovorin in intoxicaţii cu metotrexat.
- Kelocyanor (Cobalt edetat) in intoxicaţii cu cianuri.
- Dimercaprol in intoxicaţii cu mercur şi arsenic.
- Deferoxamină (Desferal) in intoxicaţii cu fier.

REACŢIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE

Reacţiile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplăcute, dăunătoare, chiar
periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente. Frecvenţa lor in condiţii de
spitalizare este de cca 15%.
Bătranii, copiii şi femeile insărcinate prezintă un risc mai mare.
Principalele simptome se situează in ordinea descrescandă a frecvenţei la nivelul pielii,
tubului digestiv, sistemului nervos central, sangelui, aparatului circulator.
reacţiile adverse de tip toxic - sunt dependente de doză şi de proprietăţile farmacodinamice ale
medicamentului. Se manifestă prin tulburări funcţionale sau leziuni la nivelul diferitelor
aparate şi sisteme.

Factorii care determină dozele uzuale de medicament să provoace fenomene toxice depind de
individ şi de medicament.
factorii legaţi de individ:
- reactivitatea biologică individuală (prezintă risc mai ales indivizii hipersensibili, situaţi in
partea stangă a curbei lui Gauss);
- insuficienţa organelor de epurare (ficat, rinichi);
- anumite stări patologice de organ sau metabolice (de ex. miocardul bolnav sau
hipopotasemia favorizează aritmiile);
factori legaţi de medicament
- indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul);
- folosirea nejustificată a unor căi de administrare cu risc toxic mare (ex. injectarea
intravenoasă a adrenalinei, aminofilinei);
- scheme de administrare inadecvate;
- anumite interacţiuni farmacologice (de ex. asocierea adrenalină-halotan determină un risc
crescut de aritmii severe; asocierea anticoagulante orale - aspirină poate duce la hemoragii;
asocierea antiinflamatoare nesteroidiene - glucocorticoizi prezintă un risc marcat de a genera
ulcer gastric, iar asocierea tranchilizante minore - alcool duce la o sedare excesivă).
Exemple de reacţii adverse de tip toxic: hepatotoxicitatea determinată de izoniazidă,
nefrotoxicitatea după gentamicină, ototoxicitatea după streptomicină sau furosemid.

REACŢIILE ADVERSE DE TIP TERATOGEN, MUTAGEN ŞI

CANCERIGEN
Reacţiile de tip teratogen sau dismorfogen – se referă la capacitatea unor medicamente de a
determina malformaţii congenitale sau monstruozităţi (theratos = monstru) la produsul de
concepţie, in urma administrării lor in cursul perioadei de
graviditate.

In funcţie de perioada sarcinii in care apar tulburările, deosebim:

- zigopatii - cand medicamentul acţionează in primele 2 săptămani de sarcină. Se finalizează
de obicei cu avort spontan.
- embriopatii - cand medicamentul este administrat intre săptămanile 2 şi 12 de sarcină. Sunt
cele mai grave: gură de lup, buză de iepure, malformaţii cardiace, focomelie (alipirea
de trunchi a oaselor membrelor superioare sau absenta acestora).
- fetopatii - cand medicamentul se administrează după 12 săptămani de sarcină. Se aseamănă
cu reacţiile de tip toxic de la adult.
De exemplu, administrarea streptomicinei după 12 săptămani de sarcină determină surditate la
făt.
Datorită acestor considerente, administrarea medicamentelor la gravide se face cu multă
precauţie, evitandu-se, mai ales in primele 12 săptămani de sarcină.
Dacă totuşi se impune administrarea medicamentelor pe perioada gravidităţii, se aleg numai
acele medicamente demult introduse in terapie, care au trecut „proba timpului”.

Există insă unele medicamente strict contraindicate la gravide, şi anume:

- Citostaticele - opresc inmulţirea celulară;
- Substanţele hormonale şi antihormonale – de ex. steroizii anabolizanţi produc
masculinizarea fătului de sex feminin, iar estrogenii feminizarea fătului de sex masculin;
antitiroidienele produc guşă la făt;
- Anticoagulantele orale – produc malformaţii cranio-faciale, ale sistemului nervos central. Se
inlocuiesc cu heparină, care nu traversează bariera placentară;
- Antidiabeticele orale – se inlocuiesc cu insulină;
- Unele antibiotice: tetracicline, cloramfenicol, streptomicină, rifampicină.
- Prezintă risc incert amfetaminele care produc malformaţii diverse şi cresc mortalitatea
fetală;
- antidepresivele triciclice care produc malformaţii ale membrelor;
- glucocorticoizii care produc malformaţii cranio-faciale;
- vitaminele A şi D in doze mari, care pot produce malformaţii diverse.
- Medicaţia antiepileptică trebuie folosită in timpul sarcinii, dar in dozele active cele mai mici,
deoarece şi aceste substanţe pot produce malformaţii.
- Perinatal ocitocicele, beta-blocantele, purgativele antrachinonice pot fi cauză de avort sau
naştere prematură.
- Administrarea in preajma naşterii de beta 2-stimulatoare sau sulfat de magneziu injectabil
determină intarzierea naşterii sau oprirea travaliului.
- Morfina şi opioidele pot deprima centrul respirator al fătului şi nou-născutului.

Reacţiile de tip mutagen – reprezintă apariţia de mutaţii genetice in celulele germinative

(ovule, spermatozoizi) şi transmiterea lor la descendenţi. Pot duce la modificări permanente
ale genotipului, care după multe generaţii determină alterarea fenotipului.
Substanţele care determină efecte mutagene sunt citostaticele, fenotiazinele, metronidazolul,
pesticidele organofosforice.
Reacţiile de tip cancerigen – apar in urma mutaţiilor produse la nivelul celulelor somatice cu
producerea de cancere. Substanţele incriminate sunt citostaticele, uretanul, insecticidele de
tipul DDTului, gudroanele, nitrozaminele.
 REACŢIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC
Sunt provocate de deficienţe enzimatice congenitale, care determină o capacitate redusă de a
metaboliza medicamentele. Astfel, apar reacţii anormale, neobişnuite şi grave după
administrarea unor medicamente. Ele sunt independente de doză şi caracterizează un grup de
populaţie la care este prezent defectul enzimatic.
Exemple:
- la bolnavii cu deficit de pseudocolinesterază administrarea de suxametoniu duce la apnee
prelungită;
- la cei cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G-6-PDH) apare hemoliza după
administrarea de chinină, primachină, fenacetină sau acid nalidixic. Un alt exemplu este o
toxicitate crescută şi efecte adverse mai frecvente după izoniazidă datorită prezenţei unei
acetiltransferaze atipice.
In cazul intoleranţei nu se cunoaşte mecanismul de producere (ex. intoleranţa la aspirină).

REACŢIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC

Reacţiile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor mecanisme
imune. Apar la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente. Frecvenţa lor este de cca
10% din totalul reacţiilor adverse.
Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de timp pană la instalarea stării
de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvoltă după 5-14 zile de la prima administrare.
Contactul iniţial uneori este greu de stabilit, iar riscul cel mai marcat de sensibilizare apare
după aplicare locală.
Alergia este specifică pentru o anumită substanţă chimică, dar poate cuprinde şi compuşi
inrudiţi structural (alergie încrucişată). Pe langă medicamentele propriu-zise, pot fi
incriminate ca alergene şi diferite impurităţi sau substanţe auxiliare conţinute in formele
farmaceutice.

Există 4 tipuri de reacţii alergice in funcţie de mecanismul de producere:

- Reacţiile alergice de tip I sau anafilactic aparţin reacţiilor imediate. Sunt provocate de
cuplarea antigenului, care este medicamentul cu imunoglobulinele Ig E care acoperă suprafaţa
mastocitelor, producandu-se degranularea mastocitară, cu eliberare de mediatori ai inflamaţiei
şi alergiei: histamină, leucotriene, prostaglandine, bradikinină, care pot acţiona sistemic sau la
nivelul unor organe.
Aceste substanţe active produc creşterea permeabilităţii capilare cu extravazarea de plasmă,
edeme; vasodilataţie cu scăderea tensiunii arteriale; roşeaţa tegumentelor, prurit, erupţii
urticariforme, bronhospasm.
Manifestarea acută cu caracter sistemic a reacţiei de tip I este şocul anafilactic. Acest sindrom
survine rareori, dar este de o gravitate extremă. Este declanşat mai ales cand medicamentul
este introdus in organism pe cale injectabilă, deşi teoretic se poate declanşa pe orice cale.
Simptomele se dezvoltă in cateva minute şi constau in dispnee acută prin bronhospasm şi
edem laringian, hipotensiune arterială pană la colaps, urticarie.
Evoluţia poate fi rapid letală dacă nu se intervine in timp util cu tratament adecvat.

Medicamentele care produc reacţii alergice de tip anafilactic sunt:

- penicilinele,
- anestezicele locale (procaina, xilina).
Alte medicamente produc reacţii anafilactoide cu eliberare directă de histamină şi alte
autacoide, fără o sensibilizare prealabilă şi intervenţia mecanismelor imune:
- morfina intravenos,
- tubocurarina,
- dextranii.
Un tip particular de reacţie anafilactoidă este cea provocată de antiinflamatoarele
nesteroidiene: asfixie prin spasm bronşiolar, edem laringian şi/sau colaps. Reacţia este
incrucişată pentru medicamentele aparţinand acestei grupe.
Tratamentul de urgenţă al şocului anafilactic constă in oprirea imediată a administrării
medicamentului incriminat; adrenalină 0,5 mg s.c.; hidrocortizon hemisuccinat 100-250 mg
i.v.; calciu gluconic sau clorură i.v. foarte lent; antihistaminic H1 blocant (Romergan). Dacă
există risc de asfixie se practică traheostomia.
Prevenirea reacţiei alergice de tip anafilactic presupune evitarea polipragmaziei, evitarea
consumului de alimente mucegăite, interzicerea aplicării nejustificate pe tegumente sau
mucoase a penicilinelor, anamneza riguroasă şi testarea cutanată (cel mai frecvent se practică
intradermoreacţia cu doze foarte mici din medicamentul de injectat).
Reacţiile de tip II sau citotoxic se datorează formării de anticorpi de tip Ig G şi Ig M,
direcţionaţi impotriva unor constituenţi tisulari, deveniţi antigenici in urma contactului cu
substanţa medicamentoasă. Astfel, apare liza sau distrugerea ţesutului respectiv. De exemplu,
anemia şi trombocitopenia care apar după antimalarice, sulfamide sau granulocitopenia
determinată de antitiroidiene.
Reacţiile de tip III sau mediate prin complexe imune apar in urma formării de combinaţii
complexe intre antigen şi anticorp, care se fixează de membranele bazale şi vase mici, unde
determină fenomene inflamatorii: erupţii cutanate, febră, tumefieri articulare şi artralgii,
nefrită. Exemple: penicilinele, sulfamidele.
Reacţiile de tip IV sau mediate celular (întârziate) se produc prin intervenţia limfocitelor
sensibilizate, care determină fenomene inflamatorii in jurul vaselor, mai ales cutanat. Ex.
dermatita de contact după neomicină şi fotosensibilizarea produsă de tetraciclină.

TOLERANŢA, TAHIFILAXIA, REZISTENŢA

- sunt reacţii adverse caracterizate printr-o reducere a eficacităţii medicamentelor.
Toleranţa reprezintă scăderea eficacităţii medicamentului in urma administrării repetate.
Necesită creşterea dozei pentru a determina acelaşi efect terapeutic ca la inceputul
administrării. Mecanismul de producere poate fi cel mai frecvent farmacocinetic (ex. prin
inducţie enzimatică, cum este cazul la fenobarbital) sau farmacodinamic, prin scăderea
sensibilităţii neuronilor sau prin intervenţia unor mecanisme de tip contrar celui exercitat de
medicament.
Tahifilaxia este o scădere a eficacităţii in urma administrării de medicamente in doze mai
mari la intervale scurte de timp. Se datorează epuizării stocurilor de mediatori. Se recomandă
reluarea tratamentului cu doze mai mici la intervale mai mare. Ex. la efedrină şi cafeină.
Rezistenţa este o scădere a sensibilităţii microorganismelor la antibiotice şi chimioterapice,
medicamentul nemaiavand efect antiinfecţios.

DEPENDENŢA
Apare in urma consumului excesiv de medicament fără justificare terapeutică. Este o stare de
intoxicaţie cronică a organismului, caracterizată prin necesitatea constrangătoare de a folosi
un anumit medicament.
Are următoarele caracteristici:
Dependenţa psihică – este dorinţa invincibilă de ordin psihologic de a administra
medicamentul, datorită euforiei pe care acesta o produce.
Dependenţa fizică – este necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru a evita
tulburările grave ce apar la intreruperea administrării lui. Persoana va lua medicamentul, de
data aceasta, nu datorită dependenţei psihice, ci pentru a evita apariţia sindromului de
abstinenţă. Acesta este caracteristic pentru fiecare substanţă.
La cateva ore după oprirea administrării medicamentului apar fenomene clinice zgomotoase,
care reprezintă de fapt o imagine in oglindă a efectelor medicamentului respectiv:
- anxietate,
- disforie,
- căscat,
- hipersecreţie lacrimală, salivară,
- agitaţie,
- insomnie,
- dureri musculare,
- polipnee,
- tahicardie,
- hipertensiune arterială,
- crampe abdominale, vomă, diaree,
- frisoane cu piloerecţie, sudoraţie excesivă, deshidratare,
- colaps.
Toleranţa – este diminuarea progresivă a efectului la repetarea administrării, respectiv
necesitatea creşterii dozei pentru a obţine efectul scontat. Aceasta apare mai ales pentru
fenomenele de ordin subiectiv şi mai puţin pentru cele periferice. Mecanismele toleranţei pot
fi de tip farmacocinetic (prin inducţie enzimatică) sau farmacodinamic (scăderea reactivităţii
neuronilor şi intervenţia unor mecanisme adaptative de sens contrar).
Intoxicaţia cronică – duce la o degradare fizică, psihică, scăderea rezistenţei la infecţii, infecţii
intercurente cu virusul hepatitei B, HIV.
Pericolul social (psihotoxicitatea) – persoana prezintă tulburări de comportament, uneori cu
caracter psihotic, recurge la acte antisociale (talhărie, crimă), pentru a-şi procura
medicamentul respectiv.

Clasificarea dependenţei:
- majoră (eufomanie, narcomanie, addicţie, toxicomanie) - apare după stupefiante.
- minoră (obişnuinţă, habituaţie, acutumanţă) - apare după laxative.
Substanţele care determină dependenţa majoră sunt: opioidele (morfină, petidină, fentanyl,
heroină); cocaina; amfetaminele (amfetamina, ecstasy); halucinogenele (LSD25, marijuana,
haşişul); barbituricele + alcool; benzodiazepinele + alcool; solvenţii organici (aurolac,
prenadez); nicotina. Alcoolul este situat la graniţa dintre dependenţa majoră şi minoră.
Factorii care favorizează instalarea dependenţei majore ţin de caracteristicile medicamentului,
de terenul psihic şi de factorii sociali favorizanţi.

Tratamentul dependenţei majore include măsuri profilactice şi curative.

Profilactic se impune folosirea unor mijloace educative, indicarea şi folosirea judicioasă a
medicamentelor cu potenţial de dependenţă, existenţa unor reglementări care să prevină
abuzul de medicamente.
Curativ se realizează numai in condiţii de spitalizare in clinici de psihiatrie, sub supraveghere
medicală atentă, asociind medicaţia adecvată cu psihoterapie.
Se folosesc anxiolitice, sedative, antidepresive, substituenţi mai puţin toxici, medicamente
care impiedică efectele plăcute sau care fac neplăcută folosirea medicamentului („terapie de
aversiune”).