Capitolul I FARMACOLOGIE

GENERALA

1. Definiia i obiectul farmacologiei Farmacologia se ocup cu studiul originii, proprietilor fizice si chimice, absorbiei, metabolismului, excreiei, aciunilor i utilizrii medicamentelor. Este tiina care studiaz interaciunile dintre medicamente i organism. Etimologic deriv de la pharmakon (grec.) = medicament, logos (grec) = tiint. Farmacologia este domeniul care are drept scop studierea activitii functionale selective a unor structuri chimice diverse, asupra materiei vii. Farmacologia general studiaz aspectele generale ale relaiilor dintre medicament i organism si legile obiective pe baza crora se desfoar aceste relaii. Noiunea de medicament (definiie O. M. S.): o substan sau un produs destinat sau utilizat pentru studierea sau modificarea unui sistem fiziologic sau unei stri patologice, n interesul subiectului cruia i se administreaz; medicamentul este o substant sau un produs destinat sau utilizat n vederea prevenirii, ameliorrii, vindecrii sau diagnosticrii bolilor. Dup origine, medicamentele pot fi naturale, semisintetice sau sintetice, pot fi substane simple sau amestecuri de substane formate dintr-o substan activ i altele nsoitoare cu rol adjuvant, corectiv sau de excipient. Nomenclatura medicamentelor. n literatura de specialitate se disting cinci denumiri utilizate n identificarea unui medicament: > denumirea chimic (D.C.) este cea mai corect, dar de obicei este prea complicat pentru a fi folosit n limbajul curent; cuprinde structura chimic a substanei medicamentoase, cu indicarea componentelor structurale i poziiilor lor relative; se apeleaza la aceast denumire n formulri magistrale, oficinale i industriale numai n cazul substanelor cu structur simpl, pentru substanele cu structur complex se utilizeaz denumirea chimic nscris n farmacopee. {Farmacopeele (din latina Pharmacopaea, provenind din cuvintele Pharmacon -medicament i poiea - fac, prepar) sunt coduri oficiale legislative medico-farmaceutice care n fiecare ar stabilesc denumirea, condiiile de calitate i regulile de preparare, control, conservare i prescriere a medicamentelor); > denumirea comun internaional: (D.C.I.) recomandat de O.M.S. are drept scop stabilirea unei denumiri internaionale pentru substanele medicamentoase; exprim parial structura chimic sau clasa din care face parte compusul; se exprima n limba latin; > denumirea oficinal este cea prevzut pentru substane farmaceutice, produse farmaceutice i produse vegetale n farmacopeea n vigoare n fiecare ar; > denumirea comercial sau nregistrat: este cea data de firma care produce medicamentul respectiv pentru a-1 deosebi de produsul similar al altor firme; este simpla i prevede denumirea chimic pentru substanele simple. D.C.I, pentru substanele complexe, poate sugera efectul medicamentului (ex. Rinofug sau Paduden); > denumirea generic este denumirea oficial a numelui dat unui medicament fabricat, dup original, far a fi protejat de un brevet; de exemplu: - D.C.I.- ului 1- [3 - (6 , 7- dihidro - 1- metil -7 oxo - 3-propil 14-pirazolo - [4,3dipirimidin -5-il)- 4-etoxifenil] sulfonil] -4 metilpiperazina i corespunde urmatoarea denumire generic: Sildenafil, n timp ce denumirea comercial (sau numele de fabricare patentat) este Viagra (Pfizer Pharmaceutical Company).

2. Subdiviziunile farmacologiei
Farmacologia cuprinde 6 ramuri principale, trei cu caracter predominant fundamental, trei cu caracter predominant aplicativ. Fiecarei ramuri predominant fundamentale i corespunde una aplicativa . Farmacocinetica se ocup cu studiul absorbiei, transportului, distribuiei, metabolizarii i excreiei medicamentelor. Farmacodinamia studiaz efectele biologice ale medicamentului n organism(aciunile farmacodinamice). Farmacotoxicologia studiaz manifestrile produse de administrarea greit sau accidental a toxicelor i de combaterea efectelor produse. Altfel spus, studiaz efectele adverse i intoxicaiile acute i cronice. Farmacografia studiaz regulile de prescriere a medicamentelor, referitoare la formele farmaceutice, cile, modul de administrare, posologie(prescriere doze). Farmacoterapia - are ca obiect stabilirea condiiilor n care un anumit medicament poate fi folosit n scopul prevenirii, vindecarii sau ameliorarii unei stri patologice. Farmacoepidemiologia - studiaz situaiile restrictive n care anumite medicamente nu pot fi administrate la indivizi cu unele particulariti de ordin fiziologic sau patologic, deoarece le-ar putea fi dunatoare. Studiaz contraindicaiile i precauiile, precum i bolile de etiologie medicamentoasa cu mare rspndire. Farmacoepidemiologia include i farmacovigilena.
FARMACOLOGIA Ramuri cu caracter predominant FUNDAMENTAL APLICAT1V FARMACOCINETICA - "soarta" medicamentelor n organism Ramuri cu caracter predominant FARMACOGRAF1A - forme farmaceutice - ci de administrare - doze FARMACOTERAPIA indicatii terapeutice

FARMACODINAMIA - aciunile medicamentelor asupra organismului FARMACOTOXICOLOGIA FARMACOEPIDEMIOLOGIA - efecte adverse - intoxicatii acute i cronice

- contraindicaii - precauii - farmacovigilena

Farmacovigilena - are ca obiect exarninarea, nregistrarea, validarea i evaluarea sistematic a reaciilor adverse medicamentoase semnalate de ctre personalul medical care efectueaz farmacoterapia. Farmacologia clinic - reprezint etapa de evaluare clinic a unui medicament care, n prealabil, a trecut examenul evalurilor experimentale pe animale. Farmacogenetica - studiaz influenele variabilitii genetice asupra efectului medicamentului. Farmacognozia - se ocup. cu studiul originii, compoziiei, structurii i proprietilor fizico-chimice ale substanelor active de origine vegetal. Farmacia galenic - se ocup de metodologia preparrii medicamentelor n farmacii i i intereseaz n special pe farmaciti. Gerontofarmacologia-studiaz particularitile farmacologice la vrstnici. Cronofarmacologia-studiaz influena bioritmurilor asupra efectului medicamentului.

3. Forme farmaceutice - clasificarea medicamentelor

Forma farmaceutic (forma medicamentoas, preparatul farmaceutic) conine una sau mai multe substane medicamentoase i substane auxiliare prelucrate printr-o operaie farmaceutic. Prelucrarea se realizeaz n farmacie (medicament magistral) sau n industrie (medicament industrial, tipizat). Folosirea substanelor medicamentoase n practica medical este reglementat prin lege. Farmacopeele (din latina Pharmacopaea, provenind din cuvintele Pharmacon medicament i poiea - fac, prepar) sunt coduri oficiale legislative medico-farmaceutice care n fiecare ar stabilesc denumirea, condiiile de calitate i regulile de preparare, control, conservare i prescriere a medicamentelor. Anual, se elaboreaza tot cu caracter de lege "Nomenclatorul de medicamente si produse biologice de uz uman" n care sunt nscrise toate substanele medicamentoase i specialitile farmaceutice din ar si din import admise a fi folosite n practica medical, ct i preparatele scoase din uz. Trebuie facut diferena dintre medicament i toxic. Prin toxic sau otrav se nelege, n general, orice substana conceput sau aleas n scopul de a cauza tulburri funcionale, leziuni organice sau moartea organismului care vine n contact cu ea. De reinut c orice medicament administrat n cantitate mai mare dect cea permis sau n condiii necorespunztoare poate deveni un toxic. De asemenea, nenumrate substane folosite n procesele de producie au efecte toxice dac sunt lsate s ptrund n organism n cantiti mai mari dect prevd normele de securitate a muncii. Clasificarea medicamentelor se face dup diferite criterii. 1. Dup sursa de obtinere se diferentiaz medicamente naturale, semisintetice i sintetice. 1.1. Medicamentele naturale sunt obinute din regnul animal (organe, esuturi), regnul vegetal (rdcini, frunze, flori etc.) sau regnul mineral (clorura de sodiu etc.). Ca medicamente naturale se pot folosi, fie produsul brut luat ca atare din natur. fie numai partea activ din produs. Orice produs brut folosit ca medicament poart denumirea de drog (ex. Pulberea de Frunze de digitalis). Componentele active din droguri, responsabile de efectele farmacologice cutate, se numesc principii active si pot fi extrase din droguri fiind condiionate apoi ca medicamente (ex. Digitoxina este un principiu activ extras din frunzele de digitalis). Dup structura chimic, proprietile fizico-chimice i biologice, principiile active extrase din drogurile vegetale se pot grupa n mai multe categorii: - Alcaloizii sunt produi organici bazici ce conin azot. n soluie, au o reacie slab alcalin de unde le vine i numele. Cu acizii formeaz sruri, prin adiie la gruparea azotat. Bazele libere sunt solubile n solveni organici, iar srurile hidrosolubile. Majoritatea alcaloizilor sunt solizi (ex. Morfina, codeina folosite pentru suprimarea durerii, tusei), iar unii sunt lichizi (cei neoxigenai, ex. Nicotina din frunzele de tutun). Toi alcaloizii au gust amar, iar cu acidul tanic dau un precipitat inactiv, acesta acionnd ca un antidot nespecific. Denumirea alcaloizilor se termin n "ina", ex. morfina, atropina, cocaina etc. Glicozizii sunt produsi de condensare a unui component glucidic cu o molecula de alt natur numit aglicon sau genina (ex. glicozizii din frunzele de digitalis, utili n insuficiena cardiac).

Taninurile vegetale sunt glicozide naturale ce conin n molecula polimeri ai diferiilor acizi hidroxibenzoici. Precipit reversibil cu alcaloizii, glicozizii, metalele grele i albuminele (ex. taninul din coaja de stejar, flori de tei etc.). - Substanele mucilaginoase sunt principii active de origini i structuri chimice diferite. Mucilagiile vegetale sunt de obicei zaharuri complexe, de consisten gumoas (guma arabica, semine de in, amidonurile); cele de natur animal au structur mucopolizaharidic sau mucoproteic (mucinele, gelatina, albusul de ou). Toate substanele mucilaginoase sunt macromolecule vscoase, aderente i filante care cu ap formeaz geluri sau soluii coloidale. - Substanele amare se gsesc n multe droguri vegetale (ex, n coaja de China, rdcina de geniana etc.). Uleiuri volatile compui cu structuri diferite dar cu proprieti fizice comune: miros~aromatic, solubili n alcool, nu las pat pe hrtie (spre deosebire de uleiul gras), ex. uleiul de eucalipt, de ment etc. 1.2. Medicamente de semisintez se obin prin modificri aduse n structura chimic a substanelor medicamentoase naturale (ex. ampicilina este o penicilin de semisintez). 1.3. Medicamente sintetice sunt cele preparate prin sinteza n laborator (ex. sulfamidele, acidul acetil-salicilic etc.) 2. Dup modul de preparare. medicamentele se clasific n: 2.1. Medicamente magistrale: se prepar n farmacie la cerere, pe baz de reet eliberat de ctre medic; se prepar n cantiti mici i sunt destinate utilizrii imediate, avnd o perioad de valabilitate scurt: farmacistul le prepar respectnd B.P.F., Reguli de bunpractic farmaceutic; 2.2. Medicamente oficinale-sunt medicamente nscrise n farmacopei i se gsesc gata preparate n farmacie, dup formula dat n farmacopee. Cnd se prescriu ntr-o reet li se trece numai denumirea oficinal i cantitatea. fr s se mai specifice toate componentele (ex. glicerina boraxat, Solutia alcoolic de camfor 10%-Spirtul camforat; Soluie alcoolic de iod iodurat-Tinctura de iod;); 2.3. Medicamente tipizate/industriale sau specialiti farmaceutice, de asemenea se gsesc gata preparate n farmacie. Acestea au o formul fix, n funcie de necesitile terapeutice i sunt preparate pe cale industrial. Medicamentele tipizate au trei denumiri: -denumirea comercial (ND = nume depus, R = registred) dat de fabrica a de medicamente productoare si care nu trebuie s coincid cu denumirile date de alte fabrici de medicamente; -denumirea comun internaional(DCI) care se trece n prospect imediat dup cea comercial; -denumirea chimic, formula chimic ce se trece dupa primele dou, ntre paranteze. 3. Dupa componen sunt: 3.1. Medicamente simple, acelea care conin o singur substan activ; 3. 2. Medicamente complexe, acelea care conin dou sau mai multe subsane active. 4.Dup gradul de toxicitate, medicamentele se mpart n trei grupe, prevzute n farmacopee, iar n farmacie sau laborator au un regim de pstrare, manipulare si eliberare diferit:

4.1. Toxice ("Venena") sunt denumite substanele foarte active si foarte toxice, ntre care ntra si acelea care provoac toxicomanii (ex. morfina, cocaina etc.); acestea se pstreaz n ambalaje cu eticheta cu cap de mort; se elibereaz pe baza de reete speciale cu "timbru sec"; 4.2. Eroice ("Separanda") sunt substane foarte active care se pstreaz separat i sunt etichetate cu litere roii pe fond alb (ex. extract de belladona); 4.3. Anodine, obinuite, au activitate si toxicitate reduse. Acestea sunt etichetate cu litere negre pe fond alb iar chenarul este albastru sau negru pentru acelea care se administreaz pe cale oral, chenar rou pentru uz extern si cu specificaia "extern" si chenar galben pentru soluii sterile injectabile. . 5. Dupa consistenta se difereniaz n: 5.1. Solide (comprimate, supozitoare); 5.2. Semisolide (unguent); 5.3. Lichide (soluii injectabile); 5.4. Gazoase (anestezice generale gazoase).

6. Dup modul de prezentare n vederea administrrii pot fi: 6.1. Forme medicamentoase divizate n doze pariale (ex. comprimate, supozitoare, fiole etc.); 6.1. Forme medicamentoase nedizivate dar pe care i le divizeaza pacientul, n doze pariale, utiliznd uniti aproximative - linguria, lingura (ex. sirop expectorant); 6.1. Forme medicamentoase care nu necesita divizare (ex. unguent, colutoriu etc.). 7. Dup calea de administrare medicamentele se mpart n: 7.1. Medicamente pentru uz intern, care se administreaz pe cale oral 7.2. Medicamente de uz extern, care se aplic pe tegumente sau mucoase; 7.3. Medicamente pentru uz parenteral, sau injectabile, care sunt introduse n organism printr-o cale artificial creat cu acul de sering sau implantare. Indiferent de origine, orice substan medicamentoas pentru a putea fi folosit, adic administrat la bolnav, trebuie dat sub o anumit form farmaceutic sau preparat medicamentos. n componena oricrui preparat medicamentos intr una sau mai multe substane active, substane ajuttoare sau corective, substane conservante sau excipiente.

4. Doze i uniti de msur 4.1. Dozele medicamentoase

Doza este cantitatea de medicament care produce un anumit rspuns din partea organismului. Stabilirea dozelor este important la redactarea unei prescripii, la instituirea unui tratament sau la experimentarea unei substane medicamentoase. Stabilirea doze depinde de vrsta, greutatea i sexul bolnavului, farmacocinetica medicamentului, natura bolii precum i de factori mai deosebii cum sunt obinuina, tolerana, eufomania sau idiosincrazia.

n funcie de situaie (farmacoterapie sau experimentare farmacodinamica) deosebim mai multe tipuri de doze. Dozele se pot clasifica dup mai multe criterii. 4.1.1. In functie de efectul terapeutic Doza minim terapeutic - cea mai mic cantitate de medicament care provoaca efecte terapeutice fr a provoca efecte toxice; Doza toxic - cantitatea de medicament ce depete efectul terapeutic i la care apar fenomene secundare care prirnejduiesc funciile diverselor organe sau chiar a organismului ntreg; Doza letal cantitatea de medicament care provoac moartea individului la care s-a administrat substana. Intervalul cuprins ntre doza minim terapeutic si doza maxim terapeutic se numete latitudine terapeutica. Orice doz din acest interval produce un efect terapeutic la pacient. n cadrul latitudinii terapeutice exist o doz pe care o numim doza optim. Aceasta nu este plasat neaparat la mijlocul intervalului ntre doza terapeutic minim si cea maxim, n funcie de substan ea putnd fi mai apropiat de doza maxim sau minim. Doza optim - cantitatea de medicament care provoac efectele terapeutice cele mai bune. 4.1.2. n funcie de administrare Doza parial (dp) = cantitatea de substana pe care o primete pacientul o singur dat; Doza zilnic (pro die) (dz) = cantitatea de substana pe care o primete pacientul ntr-o singur zi si reprezint suma dozelor pariale din 24 de ore; dz = dp x nr.dp/zi. Doza total (DT) = cantitatea total de substan pe care o primete pacientul si reprezint suma dozelor pariale de pe durata unui ntreg tratament; DT = dz x nr. zile = dp x total dp. Doza de atac = doza administrat la nceputul unui tratament pentru a obine o concentraie mai mare la locul de aciune i reprezint de regula 1/3 sau 1/4 din doza total; Doza de ntreinere = doza administrat pentru meninerea unui efect terapeutic i a unei concentraii eficiente a medicamentului n organism; Doza unic = doza administrat o singur dat n tot tratamentul (ex. ceftriaxona lg n doza unic pentru tratamentul gonoreei de prima infecie); Doza de depozit = doza unic dar cu efect prelungit (zile, sptmni, luni) n funcie de modul n care s-a conceput retardarea difuziunii substanei medicamentoase (ex. benzatin penicilina G -Moldamin - la interval de 7 zile). Dozele maxime pentru o data si pentru 24 de ore pentru medicamentele admise oficial sunt prevzute n farmacopee. 4.1,3. n funcie de vrst 4.1.3.1. Doza pentru copil Exist anuraite particulariti fiziologice ale organismului copilului care pot influena farmaeocinetica substanelor administrate:

aciditatea gastric redus, care poate determina o rat de absorbie mare, ceea ce poate fi important n special pentru medicamente cu un interval mic ntre concentraia plasmatic maxim si doza toxic; suprafaa corporal mare comparativ cu greutatea, ceea ce determin o absorbie foarte mare a substanelor administrate topic la nivelul tegumentelor, cu accentuarea efectelor adverse; cantitatea sczut de esut gras, care se reflect ntr-un volum de distribuie mic pentru substanele liposolubile; legarea redus de proteinele plasmatice, datorit unei concentratii mici a albuminelor plasmatice; permeabilitate crescut a barierelor biologice n special a celei hematoencefalice, astfel nct substanele ptrund uor cu efecte adverse asupra sistemului nervos central; echipament enzimatic insuficient dezvoltat, iar metabolismul medicamentelor este uneori incomplet; mecanisme de eliminare renal (filtrare, secreie, reabsorbie) diminuate; 4.1.3.2. Doza pentru persoanele vrstnice (peste 60 de ani) Doza pentru btrni (persoane de peste 60 ani), va fi mai mic dect pentru adult reprezentnd aproximativ 1/3 sau 1/2 din valoarea acesteia. Modificrile biologice si fiziologice din cursul imbtrnirii au repercusiuni i asupra farmacologiei medicamentelor. a. Absorbia medicamentelor este influentat de reducerea suprafeei absorbite,a fluxului sanguin splanhinic, creterea pH-ului i ncetinirea evacurii gastrice. b. Distribuia medicamentelor n esuturi este determinat de: liposolubilitate, masa muscular, starea de hidratare i legarea medicamentului de proteinele plasmatice. Creterea relativ a esutului adipos n raport cu masa muscular paralel cu naintarea n vrst determin augmentarea volumului de distribuie (Vd) pentru produsele liposolubile (ex.: psihotrope) i, ca urmare, o prelungire a timpului lor de njumtire (Tl/2). Se tie c volumul de distribuie reprezint raportul dintre nivelul total al medicamentului n organism si concentraia sa plasmatic, iar Tl/2 = (0,693 x Vd)/Cl. Plasmatic. Deci, Vd a unui medicament este determinat de afinitatea acestuia fa de esut i nu de concentraia sa n snge. Reducerea masei musculare i a apei totale la vrstnici, are ca si consecin reducerea Vd pentru medicamentele hidrosolubile ca: digoxin, morfina, litiu si unele antibiotice, deci o cretere a concentraiei acestora cu posibile efecte nedorite. c. Legarea medicamentului de proteinelor plasmatice se altereaza cu vrsta, mai ales datorit scderii albuminelor plasmatice, de care se leaga majoritatea medicamentelor. Folosirea concomitent a doua sau mai multe medicamente favorizeaz dislocarea unor legturi ale acestora cu proteinele, ceea ce duce la creterea concentraie de substan activ liber n plasm, cu atingerea nivelelor toxice. d. Metabolismul medicamentelor este afectat la vrstnici mai ales datorit reducerii fluxului sanguin hepatic si activitii sale enzimatice. e. Excreia este cel mai mult influenat de mbtrnire, datorit reducerii funciei renale (filtrare si secreie) ii deci a clearance-ului medicamentelor. Se apreciaz c clearanceul creatininic este un bun indicator pentru aprecierea capacitaii renale de eliminare a unui drog. Dintre medicamentele cu eliminare predominant renal amintim: aspirina, aminoglicozidele, cefalosporinele, chinolonele, tuberculostaticele, captoprilul, clonidina, tiazidicele, inhibitorii receptorilor H2. Eliminarea lor la vrstnici va fi mai lent, Tl/2 prelungit, durata de aciune de asemenea, rezultnd tendina de acumulare, cu potenial toxic.

c. Sensibilitatea tisular se altereaz datorit modificrilor survenite la nivelul receptorilor medicamentelor n sensul reducerii sale, cu necesar de doze mai mari la unele medicamente n plus, strile patologice asociate, pot modifica diferite faze ale farmacocineticii substanelor; deloc de neglijat este medicaia pe care o primete pacientul, n special cea cronic, care poate s prezinte interaciuni multiple cu substanele administrate, cu apariia de efecte adverse;sistemul nervos central poate produce rnodificri imunologice, cu creterea riscului de producere a reaciilor alergice. 4.1.4. Doze folosite n studiul experimental al medicamentelor Doza eficace 50% = doza la care 50% din animale prezint un anumit efect farmacodinamic (DE5o). Doza letal minimal = doza la care 5% dintre animale mor (DLos). Doza letal medie = doza la care mor 50% dintre animale sau la care 50% dintre animale supravieuiesc (DL50) dup o administrare cronic. Doza letala absolut = doza la care 100% dintre animale mor (DLioo). Calcularea acestor doze se face prin tatonare, constnd n administrarea unor doze diferite de substana la mai multe loturi de animale, la care se urmarete fie efectul farmacodinamic, fie letalitatea. Raportul DL50 / DE50 este numit indice terapeutic (IT) sau factor relativ de securitate. Indicele terapeutic ofer informaii privind limitele de siguran n administrarea unei substane, prin direcionarea ateniei spre importana relaiei ntre dozele eficace i cele toxice.

5. Farmacocinetica
Farmacocinetica este acea parte a farmacologiei care studiaz procesele de baza ale cineticii medicamentelor i etapele prin intermediul crora se realizeaz circulaia acestora n organism, respectiv absorbia, distribuia, biotransformarea i eliminarea medicamentelor din organism.

5.1. Procese de baza ale cineticii medicamentelor

Procesele de baza ale cineticii medicamentelor, care intervin n diverse etape ale circulaiei acestora n organism sunt: 1. trecerea prin membrane (traversarea membranelor prin trei etape farmacocinetice: absorbie, difuziune i eliminare) 2. legarea de proteinele plasmatice i tisulare n etapele de transport i distribuire (fixare) 3. transformarea medicamentelor prin metabolizare (biotransformarea structurii chimice). 5.1.1. Transferul prin membranele biologice

Traversarea membranelor biologice este un proces care st la baza tuturor proceselor farmacocinetice. Tipuri de membrane biologice: membran celular - care separ compartimentul intracelular de compartimentul intercelular (interstitial) - membranele organitelor intracelulare endoteliilc capilarelor - care separ compartimentul intravascular de compartimentul interstitial epiteliile mucoaselor - care despart mediul intern al organismului de mediul extern intracavitar epidermul pielii-desparte mediul intern al organismului de mediul extern. Factorii ce intervin la transferul prin membranele biologice: a. Factori ce depind de substanta medicamentoasa: - structura chimic - greutatea molecular( masa molecular) - constanta de disociere (pKa) i gradul de disociere - liposolubilitatea formei nedisociate (coeficientul de repartiie n lipide-ap) - doza si concentraia b. Factori ce depind de membran b.l. - tipul membranei
1. lipidic, uor permeabil pentru medicamente lipofile i neionizabile (exemple: pielea, mucoasa bucal, mucoasa gastric, epiteliul tubular renal); 2. lipidic cu pori, bine permeabil pentru medicamente lipofile i neionizate i limitat permeabila pentru medicamentehidrofile sj cu molecul relativ mare (exemple:mucoasa intestinului subtire, a colonului. a rectului, mucoasa ocular, mucoasa nazal, mucoasa vezicii urinare); 3. lipidic, cu pori mari. permeabil pentru medicamente lipofile. hidrofile i cele cu molecula mare(exemple:alveole pulmonare, capilare din piele i muchi, placenta, bariera snge/ficat i ficat/bil, bariera creier/snge); 4. membran poroas permeabil pentru medicamente cu masa molecular mare pn la 50.000 (glomerulii renali) b.2. lipidele b.3. porii b.4. sistemele membranare active de transport b.5 polarizarea b.6 starea fiziologic sau patologic a membranei

c. Factori ce depind de mediul de pe cele doua fee ale membranei 1. proteinele din mediul respectiv 2. pH-ul mediului 3. vascularizaia i debitul circulator local Tipuri de transfer prin membranele biologice

Propietile fizico-chimice ale medicamentelor, eseniale pentru procesul de trecere prin membrane sunt: > dimensiunea moleculei > solubilitatea > coeficientul de partiie > gradul de ionizare n funcie de proprietile sus-menionate, medicamentele pot traversa membranele biologice prin urmatoarele mecanisme: a. Transfer pasiv: - filtrare sau penetrare - difuziune simpl (pasiv) b. Transfer specializat (activ) - transport activ - difuziune de schimb - difuziune uurat a. Transferul pasiv Filtrarea sau penetrarea implic trecerea medicamentului prin porii membranei, pentru substanele medicamentoase hidrosolubile, n sensul gradientului de concentraie sau electrochimic i diferenei de presiune hidrostatic i osmotic, pn la anularea diferenei. Majoritatea membranelor celulare au pori de dimensiuni mici (cea. 6-8 A) care permit trecerea numai pentru medicamente de dimensiuni cu masa molecular foarte mic (sub 100), ceea ce este rar ntlnit n domeniul medicamentului. Totusi, la nivelul majoritii capilarelor exist pori de dimensiuni relativ mari (60-80 A) care permit trecerea majoritii medicamentelor, dac nu sunt legate de proteinele plasmatice. Filtrarea poate fi favorizat de existena unui flux apos prin intermediul acestor pori. n acest sens, existena unor diferene transmembranare de presiune osmatic poate favoriza sau ngreuna filtrarea n funcie de sensul acestor diferene. Difuziunea simpla (pasiva), are loc la nivelul complexului lipoprotei membranar, pentru substanele medicamentoase liposoluhile, nedisociate, n sensul gradientului de concentraie pn la egalizarea concentraiei. Este n funcie de gradul de ionizare i deci de interrelaia dintre pKa sj pH. Difuziunea simpl este un proces fizic, pasiv. Prima condiie pentru traversarea membranei celulare prin acest mecanism este ca substana s fie liposolubil, respectiv s aib un coeficient de partiie grsimi-ap mare. Coeficientul de partiie ntre grsimi i ap rezult din solubilitatea relativ a medicamentelor ntre dou faze nemiscibile: o grasime nepolar (ulei de msline) sau un solvent organic (heptan, octanol), reprezentnd membrana i o solutie apoas tampon (obinuit la pH=7,4), reprezentnd plasma. Coeficientul de partiie poate fi considerat ca masur a afinitii relative a substanei medicamentoase fa de faza lipidica i faza apoas. Pentru stabilirea coeficientului de partiie grasimi-ap a fost folosit iniial uleiul de masline, iar n prezent se folosesc solveni organici lipofili ca octanolul (pentru modelarea trecerii prin mucoasa intestinal) sau heptanul, pentru traversarea barierei hematoencefalice. n afar de liposolubilitate, difuziunea simpl este influenat i de polaritatea moleculelor, de gradul lor de ionizare. Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de disociere al substantei (pK a) i de pH-ul mediului n care este dizolvat aceasta. Existena unor compartimente cu pH diferit realizeaz adevarate direcionari ale difuziunii medicamentelor. Pentru o substana acid care disociaz n soluie apoas conform reaciei chimice:

AH <=> A + H+ unde AH este substana nedisociata (protonat), iar A- si H+ sunt componentele disociate n soluie, exist ecuaia Henderson-Hasselbalch care arat c: [AH] log ---------- =pK a -pH

n care [AH] este concentraia formei nedisociate, iar [A"] concentraia formei disociate i care este echivalent din punct de vedere matematic cu relaia: [A]
mmmmmmmm

= 10(pH-pKa)

[AH] Cu ct pH-ul mediului este mai mic dect pKa-ul substanei, cu att medicamentul este mai puin disociat, mai nepolar, adic mai liposolubil i deci traverseaz cu mai mult uurin membranele biologice i invers, cu ct pH-ul mediului este mai mare dect pKa-ul substanei, cu att medicamentul disociaz, este mai polar adic mai hidrosolubil i deci traverseaz mai greu membranele biologice. Dac lum exemplul acidului acetilsalicilic (AAS), care are pKa =3,5, i i calculm proporia formei disociate n sucul gastric, la pH=1,5 i n snge la pH= 7,4, obtinem urmtoarele valori: > n sucul gastric: [AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10(15"3,5) = 10("2) = 1/100, deci 99 % din molecule sunt nedisociate, nepolare, putnd s traverseze membranele biologice. > n snge:[AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10(7'4"3,5) - 10(3'9) = aprox. 10000/1, adic numai 1 molecul din 10000 este nedisociat, capabil s traverseze membrana celular, restul fiind polare, neliposolubile. Aceasta presupune c acidul acetilsalicilic poate trece cu uurint prin difuziune din lumenul gastric n snge, dar trece foarte greu invers, din snge ctre lumenul gastric. Astfel de diferene de pH de o parte i de alta a membranelor biologice creaz un sens al micrii medicamentelor n organism, prin diferenele de presiune de difuziune pe care le realizeaz. pH-ul acid crete gradul de disociere a bazelor slabe i scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin crete gradul de disociere al acizilor slabi i scade ionizarea bazelor slabe. Uneori este posibil modificarea n scop terapeutic a pH-ului anumitor compartimente n vederea dirijrii circulaiei medicamentelor. Este foarte bine cunoscut n toxicologie c alcalinizarea urinii favorizeaz eliminarea medicamentelor acide, pe cnd acidifierea sa, pe a celor alcaline, n ambele cazuri prin creterea proporiei formei polare, hidrosolubile, i scderea consecutiv a reabsorbiei tubulare. b. Transportul specializat (activ) este un mecanism n care moleculele incapabile de a traversa membrana prin difuziune simpl sunt transportate prin intervenia unor sisteme transportoare specifice, active (crui"). Practic, molecula de medicament devine difuzibil prin complexarea cu astfel de transportori, care preiau molecula de o parte a membranei i o cedeaz de cealalta parte, transportorul circulnd n forma legata ntr-o directie, i liber, n cealalta, n cadrul unui proces ciclic. n mod obinuit acest sistem activ funcioneaz mpotriva gradientului de concentraie, deci cu consum de energie.

Exist i situaii cnd transportul se poate face n gradient de concentraie sau de potenial electric, n care caz nu necesit energie i poart numele de difuzie facilitat (uurat). Pinocitoza este o alt modalitate de transport activ, rareori ntlnit n cazul medicamentelor, care const n nglobarea de ctre celul a picturii ce conine substana dizolvat. Pictura este nconjurat de o poriune de membran, formnd o vezicul, care apoi se detaeaz de membran, ptrunznd n citoplasm. Sunt transportate astfel lipidele, glicerina, amidonul, vitaminele liposolubile (A, D, E, K), insulina, etc. O serie de medicamente pot traversa membranele prin mai multe mecanisme: vitamina B12 (transport facilitat, difuziune pasiv), glicozidele tonicardiace (parial transport activ, parial difuziune pasiv), medicamentele cu molecule mici (difuziune i filtrare). 5.1.2. Legarea de proteinele plasmatice Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componena materiei vii. Din punct de vedere farmacocinetic, este foarte important legarea de proteinele plasmatice i anume legarea de albumina, care reprezint jumtate din proteinele plasmatice. Alte proteine, mai puin importante cantitativ, beta-globulina i alfa1-glicoproteina pot forma i ele complexe, dar cu mult mai puine substane, cu caracter bazic n special. Anumite globuline leag specific hormoni (tiroxina, hormoni steroizi), vitamine (cianocabalamina, vitamine liposolubile), metale (Zn2+, Fe2+) Albumina are o greutate molecular de 66400 i poate lega o serie de medicamente cu caracter acid precum i unele (mai puine) cu caracter bazic. Legarea moleculelor medicamentoase se face n principal la nivelul grupelor polare de pe suprafaa proteinei (NH3+ a lizinei, -NH+ a histinei, -S~ a cisteinei) prin fore electrostatice. La fixarea medicamentelor mai pot interveni i puni de hidrogen, legturi hidrofobe, fore van der Waals. Legarea covalent este o situaie de excepie. Fixarea moleculelor este influentat de conformaia macromoleculei proteice, care determin disponibilizarea grupelor reactive i recunoaterea moleculei de medicament datorit unor complementariti infrastructurale. n mod obinuit, fixarea are un caracter reversibil i dinamic, conformndu-se Yegii aciunii maselor. K1 M + P<------- MP K2 unde: M = molecula de medicament, P = molecula de proteina, MP = complexul medicament - protein, K1 si K2 constantele vitezelor de asociere i disociere ale complexului medicament protein Fixarea reversibil se caracterizeaz prin 2 parametrii: - afmitatea, exprimat prin constanta de afinitate Ka, care rezult din raportul: Ka=k1/k2 - procentul de fixare, care rezult din raportul dintre fracia legat i cantitatea total de medicament din plasm.

Msura n care medicamentele se leaga de proteinele plasmatice depinde de urmtorii factori: concentraia medicamentului, concentraia proteinei, afinitatea pentru locurile de legare. 5.1.3. Transformarea biochimic a medicamentelor Multe medicamente sufer n organism transformri care le modific proprietile fizico-chimice i biologice. Sunt metabolizai mai ales compuii liposolubili. Metaboliii rezultai sunt mai polari i au n consecin o solubilitate mai scazut n grsimi. Reaciile chimice prin care are loc metabolizarea medicamentelor sunt catalizate enzimatic i sunt de mai multe tipuri: oxidari, reduceri, hidrolizari i conjugari (cuplari). Majoritatea proceselor de biotransformare a medicamentelor are loc n ficat, sub aciunea enzimelor microzomale i nemicrozomale. Enzime microzomale metabolizante ale medicamentelor se mai gsesc i n rinichi, mucoasa intestinal, glanda corticosuprarenala. Enzimele microzomale catalizeaza reaciile de oxidare, reducere i gluconoconjugare ale multor medicamente i ale ctorva substane fiziologice endogene (acizi grai, hormoni steroidici, bilirubina). n reaciile de oxidare ale medicamentelor care conduc la formarea unor derivai hidroxilici, un rol deosebit de important revine sistemului enzimatic microzomal, cunoscut sub denumirea de monooxigenaz, oxidaz mixt sau hidroxilaz. Reaciile de oxidare produse sub aciunea enzimelor microzomale din ficat sunt: dezalchilri oxidative, oxidri ale catenelor alifatice, oxidri ale compuilor aromatici, epoxidri, N-oxidri, sulfoxidri, dezaminri, desulfurri, S-demetilri. Tot sub aciunea unor enzime microzomale din ficat se produc i reaciile de glucuronoconjugare (cu acidul uridin-difosfat glucuronic) la nivelul grupelor amino, carboxil, sulfhidril i oxidril. Sub aciunea unor enzime microzomale extrahepatice se produc reacii de azo i nitroreducere. O serie de enzime nemicrozomale (libere, solubile) din ficat, plasm i alte esuturi catalizeaz alte biotransformri i anume: reacii de oxidare a unor alcooli, aldehide, amine, baze purinice, reacii de hidroliza a unor esteri. amine, peptide, reacii de transsulfurare, reacii de conjugare cu acid acetic, metil-derivai, sulfai, glicin, glutation, inclusiv formarea de ribonucleotide i nucleozide. Tipul de reacie prin care se realizeaz metabolizarea unui medicament depinde de grupele funcionale prezente n molecul, dupa cum urmeaz: > grupele hidroxil alcoolice sunt oxidate sau glucuronoconjugate; > grupele hidroxil aromatice sunt glicino- sau glucuronoconjugate; > grupele aminoalifatice sunt eliminate (dezaminare) sau glucuronoconjugate; > grupele aminoaromatice sunt acetilate, glucuronoconjugate sau metilate > nucleele aromatice sunt hidroxilate. Procesul de biotransformare const, de obicei, n reducerea pn la dispariie a activitii medicamentului i grbirea eliminrii sale prin variate procese biochimice. Biotransformarea poate modifica efectele unui medicament n unul din urmtoarele moduri: 1. Formnd un metabolit inactiv dintr-un medicament activ. 2. Formnd un metabolit activ dintr-un medicament iniial inactiv.

3. Formnd un metabolit activ dintr-un medicament iniial activ. 4. Formnd un metabolit toxic dintr-un medicament iniial netoxic (de ex., transformarea unui procent de fenacetin n anilin care d methemoglobinemie). Alturi de ficat, care este pricipalul esut care realizeaz metabolizarea medicamentelor, exist i alte esuturi care prezint o activitate de metabolizare a medicamentelor semnificativ: rinichiul, plmnii. tractul gastrointestinal i tegumentele. Consecutiv administrrii orale, o parte dintre medicamentele absorbite din tractul gastrointestinal i transportate pe calea sistemului venos port la ficat sufer procese de biotransformare ntr-o proporie semnificativ, ceea ce limiteaz ntr-un grad important biodisponibilitatea oral a acestor medicamente. Efectul poart denumirea de efectul primului pasaj hepatic. n faza I, metabolismul implic un sistem enzimatic de oxidare cu funcii mixte care, prin aciunea sa, convertete medicamentul iniial la un metabolit mai polar (introducerea unui grup funcional de tip -OH, -NH2, -SH), mrind solubilitatea n ap a medicamentelor, facilitnd printre altele i eliminarea renal. n faza II, grupul funcional nou ncorporat se combin cu un substrat endogen (acid glucuronic, acid sulfuric, acid acetic, aminoacid) pentru a forma un conjugat puternic polar. Biotransformrile au loc la diferite nivele n organism, dar majoritatea lor se petrec la nivelul microzomilor celulelor hepatice. n microzomi se gsesc enzimele care metabolizeaz majoritatea medicamentelor ce ptrund n celul. La acest nivel, au loc urmtoarele procese de metabolizare: 1. hidroxilri (de ex., trecerea anilinei n paraaminofenol); 2. dezaminri (trecerea amfetaminei n fenilceton); 3. dezalchilri (dezalchilarea morfinei la normorfin); 4. oxidri (oxidarea alcoolului etilic); 5. dehalogenri (dehalogenarea halotanului); 6. reduceri (reducerea cloramfenicolului); 7. conjugri (ex. Glucurono i sulfoconjugare); 8. metilri (cu ajutorul sistemului adenozil-metionin); 9. acetilri (ex. acetilarea sulfamidelor); 10. conjugarea cu aminoacizii; 11. conjugarea cu glutation (metabolizarea clorbenzenului). 5.2. Absorbia medicamentelor Absorbia medicamentelor reprezint prima etap farmacocinetica n care substanele medicamentoase administrate n forme farmaceutice, pe diferite ci (naturale sau artificiale), trece de la locul de administrare n snge, strbtnd una sau doua membrane biologice. 5.2.1. Factorii care influenteaz absorbia a. Factori generali - factori care influenteaz dizolvarea -factori ce influenteaz trecerea prin membrane b. Factori particulari (specifici cii de administrare) - tipul de membrana biologic - condiiile localesuprafata i grosimea membranei, vascularizatia, tipul de contact, coninut, pH

- efectul primului pasaj {tabel nr.I) - stare fiziologic sau patologic a cii de administrare i starea general. Tabel nr. 1 Corelana cailor de administrare cu efectul Efectul primului primului pasajCile de administrarePulmonarToate cile, pasaj excepie intraarterialPulmonar i hepaticOrala i rectal superioarPulmonar, hepatic i intestinalOral 5.2.2. Ci de administrare a medicamentelor a naturale b artificiale-injectabile-parenterale (gr. para enteron = n afara intestinului) a. Cile naturale a.l. La nivelul pielii-calea cutanat( aplicare pe i absorbie prin piele). a.2. La nivelul mucoaselor > calea oral (per os) sau enteral (medicamentul este nghiit i se absoarbe prin mucoas gastric i/sau intestinal; > calea sublingual (medicamentul este meninut n cavitatea bucal, sub limb, iar absorbia are loc la nivelul mucoasei sublinguale); > calea intrarectal (medicamentul este introdus n rect i se absoarbe prin mucoasa rectal); > calea respiratorie (medicamentul se administreaz inhalator, iar absorbia are loc prin mucoasele nazala, broniolar, alveolar); > calea ocular (medicamentul se administreaz n sacul conjunctival, iar absorbia are loc prin conjunctiv sau/i cornee); > calea intravaginal (medicamentul se introduce n vagin i se absoarbe prin mucoasa vaginal); > calea uretral (medicamentul se introduce n uretra i se absoarbe prin mucoasa uretral). b. Cile artificiale-injectabile-parenterale b.1. la nivelul sistemului cardiovascular (cile intravasculare): - intravenoas -intraarteriala., - intracardiac b.2. la nivel tisular - cile extravasculare (subcutanat, intramuscular) calea intraosoas (n mduva oaselor spongioase, scurte sau late) " b.3. la nivelul seroaselor cile intraseroase (intraperitoneal, intrapleural, intrapericardic, intrarticular, intrarahidian sau subarahnoidian, intraventricular n ventriculii cerebrali
i

Cile de administrare pot fi utilizate pentru aciune: > general

> local > general i local Cile de administrare utilizate exclusiv pentru aciune general sunt: sublingual intravenoas, intracardiac. subcutanat. intramuscular, intraosoas. Cile de administrare utilizate exclusiv pentru aciune local: ocular, imravaginal, intrauretral, intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraventricular 5.3. Distribuia medicamentelor n organism Odat absorbit, medicamentul poate circula fie liber n plasm, fie fixat in mod reversibil pe albuminele plasmatice. Din acest biorezervor, medicamentul se elibereaz fracional acionnd numai n stare liber. Substanele liposolubile, acide i cu greutate molecular mic au tendina de a se fixa mai uor. Medicamentul fixat nu poate fi eliminat prin rinichi i nici nu trece bariera hematoencefalica sau placentar. Uneori, aceast combinaie poate avea i efecte nedorite, de exemplu, n cazul sulfamidelor, care dizlocuiesc bilirubina de pe proteinele plasmatice i accentueaz icterul noului nscut. Distribuia n organism a medicamentelor poate fi uniform sau selectiv pentru anumite compartimente. n sistemul nervos central - medicamentele ptrund cu mai mare dificultate, datorit aa numitei bariere hematoencefalice, caracterizat printr-un spaiu interstiial, limitat i celulele gliale care cptuesc peretele capilar n exterior. Substanele liposolubile difuzeaz mai uor n SNC. n esutul adipos sau alte locuri de depozit. -medicamentele liposolubile se cumuleaz n concentraii nalte n esutul adipos (ex. tiopentalul); metalele grele se concentreaz n oase, vitamina B12 n ficat etc. La locurile de excreie i metabolism-medicamentele hidrosolubile se acumuleaz mai repede la locurile de metabolizare i excreie: n ficat, dac acesta este locul de biotransformare, n coninutul intestinal, dac se secret n bil, n rinichi, dac metabolifii se concentreaz la nivelul tubilor renali. Placenta prezint o imensa suprafa de schimb i o barier (relativ permeabil) n calea unor medicamente. Analgezicele, hipnoticele, narcoticele, hormonii i antibioticele trec n circulaia fetal, fapt de care trebuie s se in seama (influena asupra centrului respirator, sistemului nervos, aciuni teratogene etc.) cnd se administreaz medicamente mamei. Distribuia n lapte. Deoarece laptele este mai acid dect plasma, medicamentele bazice se vor concentra cu predilecie n lapte (ex. penicilina, streptomicina). n lapte pot trece i toxice precum: alcoolul, nicotina, bromurile, heroina. Dup ajungerea lor n snge, medicamentele sunt vehiculate de acesta ctre diverse aparate i sisteme distribuindu-le n ntreg organismul. Rareori medicamentele se distribuie uniform n organism. Cel mai adesea ele se concentraz preferenial n diverse compartimente ale acestuia i nu reuesc s ptrund n altele. n cazul n care medicamentele se distribuie n mod uniform, organismul poate fi considerat un singur compartiment i se vorbete depre modelul farmacocinetic monocompartimental. Alteori ns medicamentele se distribuie n dou sau mai multe compartimente, astfel nct se vorbete despre modele bi- sau tricompartimentale. ntre aceste compartimente medicamentele trec cu o anume vitez ntrun sens i cu alt vitez n cellalt pn cnd se instaleaz echilibre dinamice care fac ca medicamentul s se concentreze preferenial n anumite zone realiznd uneori adevarate depozite.

Unul din aceste compartimente conine locul de aciune farmacodinamica (receptorii farmacologici asupra crora acioneaz medicamentul) i poart numele de compartiment central, fiind compartimentul esenial din punct de vedere farmacodinamic. Un alt compartiment cu mare implicare clinic este compartimentul care conine sngele. Dac sngele se gsete n compartimentul central exist un paralelism ntre evoluia concentraiei plasmatice i intensitatea efectului farmacodinamic. Dac sngele nu este n compartimentul central nu mai exist un astfel de parallelism, efectul putnd s dureze mai mult sau mai puin dect persistena medicamentului n snge. Antiinflamatoarele, spre exemplu, persist mai mult n zonele inflamate dect n snge. Exist i situaii n care medicamentele realizeaz depozite n diverse zone ale organismului din care se elibereaz lent ceea ce duce la o persistena ndelungat a efectului. Exist i situaii de modele tricompartimentale. Astfel se comport, spre exemplu, medicamentele anestezice generale intravenoase. Anestezicele generale intravenoase sunt medicamente foarte liposolubile. Dup administrarea sa intravenoasa un astfel de medicament va ptrunde i se va concentra foarte repede n creier care este foarte bogat n lipide i foarte bine vascularizat. Aceasta va realiza foarte rapid o concentraie foarte nalt a medicamentului n creier responsabil de efectul farmacologic caracteristic (anestezia general). Ulterior ns, prin intermediul sngelui, medicamentul se va redistribui iniial n esutul muscular i ulterior n esutul adipos bogate n lipide dar mult mai puin vascularizate. Aceast redistribuire va scdea concentraia medicamentului n creier ceea ce va face s nceteze efectul farmacologic (efectul lor este de scurt durat). Este de remarcat ns c dispariia efectului farmacologic este datorat redistribuirii medicamentului din creier ctre esutul adipos i nu eliminrii sale din organism. Dac se administreaz doze repetate frecvent se ajunge la o saturare a esutului adipos care va impiedica redistribuirea, ceea ce face ca efectul s creasc periculos de mult att n ceea ce privete intensitatea ct i n ceea ce privete durata acestuia. Foarte multe medicamente se leag de proteinele plasmatice. De regula medicamentele se leag reversibil de albumine, iar forma legat este inactiv, disponibil pentru aciune fiind numai forma liber, nelegat. Forma liber este cea care ptrunde n diverse esuturi i organe i tot ea este cea care se elimin din organism prin metabolizare sau excreie urinar. ntre forma liber i cea legat se stabilete ns un echilibru dinamic, astfel nct proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezervoare de medicament din organism. Cu ct un medicament se leag mai mult de proteinele plasmatice, cu att concentraia formei libere va fi mai mic, medicamentul va fi mai puin activ n snge i va trece mai puin spre esuturi. Hipoalbuminemia (care poate s apar n sindromul nefrotic, n insuficienta hepatic, etc) poate crete toxicitatea medicamentelor prin creterea concentraiei formei libere. De asemenea, poate crete concentraia formei libere n cazul administrarii concomitente de medicamente care se leag n procent mare de aceleai proteine, una din substane deplasnd-o pe cealalt i crescndu-i efectul farmacodinamic. Spre exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul fenilbutazonei sau indometacinului pot s creasc intensitatea de aciune a medicamentelor anticoagulante orale de tipul acenocumarolului, crescnd riscul de sngerri grave. Alte depozite se constituie n funcie de particularitile medicamentului. Medicamentele foarte liposolubile se pot depozita n esutul adipos. Fiind slab vascularizat tesutul adipos realizeaz depozite care se satureaza lent i elibereaz ulterior medicamentul, de asemenea lent, pe o perioada lung de timp. Medicamentele hidrosolubile se pot acumula n lichidul de edem, atunci cnd acesta exist, ceea ce poate face necesar s se administreze doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului, cnd bolnavul este edemaiat, doze care, eventual, s devin toxice cnd a disparut edemul. Asemenea treceri de la doza eficace la doza toxic nu sunt posibile ns dect n cazul utilizrii unor doze relativ mari de medicamente cu indice terapeutic mic.

5.4. Eliminarea medicamentelor Majoritatea medicamentelor se elimin din organism prin excreie urinar sau metabolizare hepatic. Alte ci de eliminare sunt posibile, dar reprezint excepii: metabolizarea sub influena unor enzime sanguine (pseudocolinesteraza de exemplu metabolizeaz suxametoniul), eliminarea prin fanere (pr, unghii, cu importanta toxicologic n cazul arsenicului sau cu importan terapeutic n cazul antimicoticelor), eliminarea prin saliva (important pentru tratamentul unor afeciuni stomatologice sau pentru dozarea medicamentului), eliminarea prin laptele matern (cu implicaii pentru sugar n cazul tratrii femeilor care alpteaz), eliminarea prin respiraie (importanta n cazul substanelor volatile sau pentru determinarea indirecta a alcoolemiei) etc. Eliminarea medicamentelor prin excreie urinar se supune regulilor generale de funcionare a rinichiului i poate interesa medicamentul ca atare sau produii de metabolism ai acestuia. Excreia urinar a medicamentelor se poate face prin filtrare glomerular sau/i secreie tubular. Cu ct un medicament se leag mai puin de proteinele plasmatice cu att va filtra mai mult glomerular, cel mai adesea medicamentele avnd molecule de dimensiuni mici, filtrabile, dac nu sunt legate de proteinele plasmatice. n principiu se apreciaz c excreia urinar este principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism. Acestea, pe de o parte se leag puin de proteinele plasmatice i filtreaz mult glomerular, pe de alta parte, fiind polare, nu se reabsorb tubular astfel nct toat cantitatea filtrat glomerular se elimin ca atare prin urin. Aceasta face ca n caz de insufuciena renal s creasc riscul de toxicitate a acestor medicamente necesitnd o adaptare a dozelor i a intervalului ntre administrri, n funcie de gradul insuficienei renale. Medicamentele liposolubile se elimin puin prin excreie urinar. Pe de o parte se leag mult de proteinele plasmatice i nu filtreaz glomerular, pe de alta parte, fiind liposolubile, se reabsorb mult tubular astfel nct numai o mica parte din cantitatea filtrat glomerular ajunge s se elimine prin urin. Medicamentele liposolubile se elimin de obicei prin metabolizare hepatica. Trebuie avut ns n vedere c nici medicamentele care se elimin prin metabolizare hepatic nu sunt ntotdeauna complet lipsite de riscuri n caz de insuficien renal: dac prin metabolizare rezult produi activi biologic, eventual toxici, eliminarea acestora poate fi diminuat ceea ce conduce la creterea riscului de reactii adverse. Metabolizarea medicamentelor poate avea loc n diverse structuri (snge, mucoasa tubului digestiv, etc.) dar n imensa majoritate a cazurilor metabolizarea are loc n ficat. Sunt eliminate prin metabolizare de obicei medicamentele liposolubile. Pe de o parte deoarece acestea nu se pot elimina prin excreie urinar (a se vedea mai sus), pe de alta parte deoarece, fiind liposolubile, strbat cu uurin membranele biologice ajungnd astfel n interiorul reticulului endoplasmic unde se gsesc enzimele capabile s le metabolizeze. Extrem de rar metaboliyarea medicamentelor este complet, pn la bioxid de carbon i ap. Cel mai adesea n urma metabolizrii rezult substane cu polaritate crescut care se pot elimina mai uor prin excreie urinar. AICI ERA O FIGURA( FIG 1, PAG 36) De obicei, metabolizarea medicamentelor se face n 2 faze. ntr-o prima faz au loc procese de oxidare, reducere sau hidroliz n urma crora rezult compui mai activi din punct de vedere chimic. Aceast faz se desfoar de obicei n interiorul reticulului endoplasmic sub actiunea aa-numitelor enzime microzomiale (noiune de ordin experimental, microzomii fiind n fapt fragmente de reticul endoplasmic obinute prin centrifugare). De precizat c aceast activare chimic nu presupune i o activare farmacologic, un compus activ din punct

de vedere chimic nefiind ntotdeauna i activ din punct de vedere farmacologic. ntr-o a doua faz, compuii activi chimic rezultai din prima faz sunt supui unui proces de sintez, care const de regul dintr-un proces de conjugare (sulfoconjugare, glucuronoconjugare, acetilare etc.). Aceast a doua faza are loc de obicei n citoplasm, cu excepia glucuronoconjugrii, uridindifosfat-glucuronil-transferaza fiind o enzim microzomial. Uneori, dac medicamentul este suficient de activ chimic sufer direct reactiile celei de-a doua faze, fr s mai fie necesar un proces specific primei faze. Cel mai adesea, n urma metabolizrii rezult substane inactive din punct de vedere biologic, deci are loc un proces de inactivare biologic. Exist ns i situaii cnd n urma metabolizrii rezult substane cu aceeai activitate biologic, dar mai polare, precum exist i situaii n care n urma metabolizrii rezult substane mai active biologic dect medicamentul iniial, avnd deci loc un proces de bioactivare. n unele situaii avem de-a face cu substane complet inactive din punct de vedere biologic care devin active n organism prin bioactivare. Aceste substane se numesc de obicei promedicamente sau prodroguri. Astfel este cazul fenacetinei, inactiv ca atare dar care se transform n paracetamol, un analgetic activ, al prednisonului, inactiv ca atare, care se transform n prednisolon, activ etc. 5.5. Parametri farmacocinetici Procesele farmacocinetice pot fi urmrite n organism cu ajutorul unor parametri msurabili direct (parametri farmacocinetici primari) sau calculabili pe baza msurtorilor biologice (parametri farmacocinetici secundari).Cei mai importani parametri farmacocinetici sunt: concentraia plasmatic, volumul aparent de distribuie, clearance-ul i timpul de njumtire al medicamentului. 5.5.1. Concentraia plasmatic Concentraia plasmatic (Cp) a medicamentului este principalul parametru farmacocinetic primar. Se obine n urma msurrii directe, prin diverse metode (chimice, imunologice, radiochimice etc), a concentraiei realizat de medicament n plasm. Concentraia plasmatic a unui medicament variaz n timp. Dup administrarea intravenoasa a unei doze unice Cp crete brusc, apoi scade treptat tinznd ctre 0 dup un model exponenial. Dup o administrare care presupune absorbie (oral, subcutanat, intramuscular etc), Cp crete pe msur ce medicamentul se absoarbe de la locul administrrii, atinge un maxim i apoi scade progesiv ca n cazul administrrii intravenoase. Datorit acestor variaii temporale, Cp se msoar n dinamic. Pentru comparaii ntre bolnavi, ntre medicamente sau ntre diferite ci de administrare pentru acelai medicament se utilizeaz parametri sintetici ai Cp cum ar fi vrful concentraiei plasmatice sau aria de sub curb variaiei n timp a concentraiei plasmatice (ASC n limba romn sau AUC n limba englez). n general ASC a unui medicament este considerat o msur a expunerii unei persoane la medicamentul respectiv. FIGURA 2 Dac medicamentul se distribuie dup un model farmacocinetic monocompartimental sau dac receptorii i sngele sunt n acelai compartiment n cazul modelelor farmacocinetice bi- i tricompartimentale, concentraia plasmatic a medicamentului evolueaz paralel cu intensitatea efectului terapeutic sau toxic, putnd fi un instrument de lucru util ndeosebi n cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic. Concentraia

plasmatic permite de asemenea calcularea a o serie de ali parametri farmacocinetici secundari cum ar fi volumul aparent de distribuie, biodisponibilitatea, clearance-ul etc. 5.5.2. Volumul aparent de distribuie Cunoscndu-se concentratia plasmatic i doza administrat intravenos se poate calcula volumul aparent de distribuie Vd al unui medicament dup formula: D Vd= -------Cp unde Vd = volumul aparent de distribuie, D = doza administrat iar Cp = concentra ia plasmatic realizat n urma administrrii dozei D. Acest parametru ofer date informative privind distribuirea medicamentului n organism. Dac se obin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale organismului se poate aprecia ca medicamentul se distribuie n principal n acele compartimente. Spre exemplu, pentru un brbat de 70 kg, volumul plasmei este de aproximativ 3 1, volumul sngelui total de 5,5 1, volumul apei extracelulare de 12 1, iar volumul ntregii ape din organism de 42 1. Dac se obin valori mult mai mari dect volumul ntregii ape din organism (de pild n jur de 70 1 n cazul digoxinei) se poate aprecia c medicamentul realizeaz depozite n organism, far s se poat preciza unde sunt situate acele depozite. Volumul aparent de distribuie calculat pe baza concentraiei plasmatice realizat n urma administrrii intravenoase a unui medicament este o constant pentru medicamentul i bolnavul respectiv. Dac dup administrarea medicamentului pe alt cale dect cea intravenoas se obin volume de distribuie mai mari, rezult c medicamentul nregistreaz pierderi n procesul de absorbie, ceea ce permite calcularea biodisponibilitii medicamentului i adaptarea dozelor pentru fiecare cale de administrare. 5.5.3. Biodisponibilitatea Din punctul de vedere al medicului terapeut, un parametru relativ larg utilizat n legtur cu absorbia este biodisponibilitatea. Aceasta reprezint procentul de medicament din cantitatea administrat disponibil pentru aciune (n principiu medicamentul ajuns n circulaia sistemic). Pentru calcularea acestui parametru se pornete de la convenia c, n cazul administrrii intravenoase, biodisponibilitatea este 100 % i se calculeaz ct medicament este disponibil pentru aciune n cazul altor administrri, comparativ cu administrarea intravenoasa. Atunci cnd biodisponibilitatea este mai mic de 100% intervin pierderi: distrugere ale medicamentului la locul administrrii, absorbie incomplet (medicamente parial polare), metabolizare a medicamentului la prima trecere prin ficat (fenomen de prim pasaj hepatic) n cazul administrrii orale etc. Biodisponibilitatea poate fi influenat de forma farmaceutica. Soluiile au n general o biodisponibilitate mai bun dect comprimatele. n cazul comprimatelor biodisponibilitatea poate s varieze de la o firm producatoare la alta, cel mai adesea n func ie de excipient (material inert din punct de vedere biologic utilizat pentru constituirea formelor farmaceutice) sau de modul de preparare a formei farmaceutice.

Biodisponibilitatea poate fi influenat i de starea pacientului: poate fi modificat n afeciuni ale tubului digestiv, iar pentru medicamentele care sufer un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi crescut n insuficien hepatic sau n cazul micorrii debitului circulator al ficatului (insuficien cardic, hipertensiune portal etc.). Dupa cum se arata mai sus, biodisponibilitatea reprezint procentul, din cantitatea de medicament administrat, disponibil pentru aciune. Dac se cunoate concentraia plasmatic (Cp) i volumul aparent de distribuie (Vd) se poate calcula cantitatea total de medicament din organism (Q): Q = Vd x Cp Pentru calcularea biodisponibilitii se pornete de la premisa c n cazul administrrii intravenoase toat cantitatea de medicament administrat este disponibil pentru aciune, deci biodisponibilitatea n acest caz este 100%. n acest context, pentru oricare alt cale de administrare care presupune n general procese de absorbie, biodisponibilitatea procentual (Bd%) va fi: Qx Bd%=-----Qiv Vd* C Cpx Cpx x 100= -------------- x 100=----------- x 100 Vd x Cpiv Cpiv
Px

unde Qx i Cpx reprezint cantitatea i, respectiv, concentraia plasmatic a medicamentului pentru calea de administrare luat n consideraie (oral, intramuscular etc.) iar Qiv i Cpiv , pentru calea de administrare intravenoasa. Foarte important este momentul determinrii concentraiei plasmatice i, de aceea, fie se apeleaz la vrful concentraiei plasmatice, fie, cel mai bine, se face apel la aria de sub curba de variaie n timp a concentraiei plasmatice (ASC). n acest ultim caz formula biodisponibilitii devine: ASCX Bd% =--------ASCiv
x 100

Valori mici ale biodisponibilitii presupun de regul pierderi de medicament, fie n procesul de absorbtie, din considerente care in de substana activ, de forma farmaceutic sau de particularitile bolnavului, fie pe parcursul drumului strbtut de medicament de la locul administrrii pn n snge (de pild, metabolizare la primul pasaj hepatic n cazul administrrii orale). 5.5.4. Clearance-ul medicamentului Clearance-ul unui medicament este probabil eel mai important parametru farmacocinetic. n clinic se lucreaz n mod obinuit cu clearance-ul plasmatic al medicamentului care reprezint volumul de plasm epurat complet de medicament n unitatea de timp i se calculeaz pe baza variaiei concentraiei plasmatice a medicamentului n timp dup o administrare unic, conform formulei: D CI= --------ASC unde CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este doza administrat, iar ASC este aria de sub curba de variatie n timp a concentraiei plasmatice.

Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare meninerii constante a unei anumite concentraii plasmatice de medicament. Presupunnd c dorim s meninem constant concentraia plasmatic de c mg/ml, rezult c n fiecare minut se elimin din organism (c x CI) mg, care vor trebui substitute. Presupunnd o absorbie de 100%, doza necesar meninerii constante a unei concentraii c, pentru un medicament al crui clearance plasmatic este CI, va fi: D = c x CI x t unde t este intervalul ntre administrri msurat n minute. Aa cum a fost prezentat mai sus clearance-ul plasmatic al unui medicament nu ine seama de modul n care se elimin medicamentul din organism - prin metabolizare, prin excreie urinar etc. - i de aceea se mai numete i clearance total. Clearance-ul total este format din suma clearance-urilor diferitelo organe, prin clearance de organ nelegnd volumul de plasm epurat complet de medicament n unitatea de timp de ctre organul respectiv. Se apreciaz c diferitele clearance-uri de organ sunt aditive, astfel nct se poate scrie: Cltotal =Clrena + Clhepatic+ Clalte organe Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinsic a organului de a epura un medicament, numit n general clearance intrinsec (Clint) i de debitul sanguin al organului respectiv (Qs), conform ecuatiei: Clint Clorg = Qs ------------Q+CL int
l

Aceasta arat ca un organ epureaz cu att mai mult un medicament cu ct capacitatea sa de epurare este mai mare i cu ct este mai bine irigat. Cnd clearance-ul intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurarea medicamentetului prin organul respectiv nu este influenat de debitul sanguin. Dac ns capacitatea intrinseca de epurare a unui medicament prin organul respectiv este foarte mare, epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenat de modificarea debitului sanguin. Astfel se explic faptul c metabolizarea hepatic a medicamentelor care sufer un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi sczut n anumite situaii patologice care scad debitul sanguin hepatic, cum este, spre exemplu, insuficiena cardiac sau administrarea de medicamente care deprim contractilitatea cordului. ntruct parametrii funcionali ai activitii renale sunt mult mai uor de investigat dect parametrii funcionali ai altor organe, obinuit caracterul aditiv al clearance-urilor de organ se exprim prin ecuatia: Cltotal
=

Cl renal +Clnerenal

Aceasta permite apreciarea contribuiei rinichilui la eliminarea unui anumit medicament din organism. Spre exemplu, pentru digoxin, care are un clearance plasmatic de 130 ml/min i se elimin 60% prin excreie urinar, clearance-ul renal este: 130 x 60/100 = 78 ml/min iar clearance-ul nerenal va fi:

130 - 78 = 52 ml/min deci influenat mult de starea funcionala a rinichiului. 5.5.5. Timpul de njumtire Faptul c n unitatea de timp se elimin o proporie constant din cantitatea total de medicament din organism, face ca timpul necesar epurarii complete a medicamentului s nu depind de cantitatea acestuia n organism. Timpul necesar epurarii complete a medicamentului din organism tinde exponential ctre 0 i este relativ dificil de determinat experimental. Mult mai comod de determinat este ns timpul de njumtire plasmatic (T1/2), definit ca timpul necesar pentru a se reduce la jumtate concentratia plasmatic. n cinetica de ordinul I acest parametru are o valoare constant pentru aceeai substan, indiferent de cantitatea total de medicament din organism. n principiu, dac dup fiecare T1/2 concentraia plasmatic ajunge la jumtate, teoretic aceasta nu atinge niciodat valoarea 0, ci tinde ctre aceast valoare. Dup un timp de 4 ori mai mare decat T1/2 concentraia plasmatic ajunge ins la 1/16 din valoarea iniial, valoare considerat n general neglijabil i de aceea se apreciaz c un medicament se elimin complet din organism dup un timp de patru ori mai lung dect timpul de njumtire. Dac medicamentul se administreaz la intervale de timp mai mici dect 4 x T1/2, de fiecare dat noua administrare se aplic peste o cantitate de medicament restant, ceea ce face ca medicamentul s se acumuleze n organism. n aceste condiii, cantitatea total de medicament din organism crete progresiv i, odat cu ea, crete de asemenea cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp, deoarece proporia de epurare nu se modific. Aceast cretere este continu pn cnd cantitatea de medicament din organism atinge o valoare att de mare nct proporia de epurare aplicat acestei valori este egal cu doza administrat. Din acel moment, doza administrat este egal cu cantitatea epurat ntre administrri, iar cantitatea total de medicament din organism se menine constant, n platou. Pentru digitoxin, spre exemplu, care are o proporie de epurare de cea. 10% n 24 de ore, dac se administreaz zilnic 0,1 mg de medicament, cantitatea total din organism crete pan cnd atinge valoarea de 1 mg; din acel moment ea se menine n platou, deoarece zilnic se administreaz 0,1 mg i zilnic se elimin 10% din 1 mg, adic 1 mg x 10/100 = 0,1 mg. Se apreciaz c timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai mare dect T1/2. n mod evident concentraia n platou depinde de doza administrat, intervalul ntre administrri i proporia de epurare n intervalul de timp ntre administrri considerat ca unitate de timp. n mod obinuit ns, nu se lucreaza cu proporia de epurare ci cu valoarea clearance-ului plasmatic, astfel nct, concentraia n platou se calculeaz dupa formula: D Cpl= ----------Clxi unde prin Cp s-a notat concentraia n platou, D este doza administrat, i este intervalul intre administrri, iar CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului. Timpul de njumtire depinde de volumul de distribuie i de clearance-ul plasmatic al medicamentului, putnd fi calculat dup formula: Vd Vd

T1/2 =

(ln(2))x --------= 0,696 x -----------CI CI

unde Ti/2 este timpul de njumtire, Vd este volumul aparent de distribuie, iar CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului.

6. Farmacodinamie
n urma contactului dintre o substan activ (medicament) i organism (substratul reactiv) se pot declana fenomene fizice (mai rar) sau fenomene biochimice (mai frecvent) a cror intensitate depinde de numeroi parametri cum ar fi sensul (stimulator-excitant sau inhibitor-deprimant), intensitatea, selectivitatea, potena, latena, durata (timpul de njumtire), tipul i locul de aciune al medicamentului. O aciune farmacodinamic poate fi manifestat n sensul amplificrii sau deprimrii unui proces fiziologic sau fiziopatologic, deoarece medicamentele nu creaz funcii noi n organism. Sensul stimulator rezult prin stimularea unei funcii, dar i prin deprimarea unei functii antagoniste (exemplu: adrenalina -stimulator al SNV simpatic- produce tahicardie i midriaz la fel cu atrophia -blocant al SNV parasimpatic- deoarece SNV parasimpatic este antagonistul fiziologic al SNV simpatic). Sensul inhibitor apare prin inhibiia unei funcii sau prin stimularea excesiva a funciei respective pn la epuizarea ei (exemplu: deprimarea tonusului SNC, inclusiv a centrului respirator bulbar, apare prin deprimarea SNC-narcotice, hipnotice-, dar i prin excitante SNC- cafeina, nicotina, stricnina, atropina-, la doze mari. Unele medicamente pot produce stimularea unor funcii i inhibarea altor funcii. (exemplu: morfina deprim centrul tusei i centrul respirator, dar stimuleaz centrul vomei). Selectivitatea -este proprietatea unei substane medicamentoase de a influena un teritoriu ct mai limitat din organism i de a avea un numar ct mai limitat de aciuni farmacodinamice. Potena-este capacitatea unei substane de a avea activitate biologic. Se exprim prin dozele eficace (DE). Cu ct DE sunt mai mici, cu att potena este mai mare. Pentru compararea potenei se determin raportul dozelor echiactive( doze ce produc efect egal) Potena relativa se exprim prin raportul dozelor eficace 50%(DE5o). Potena este dependent de proprietile farmacocinetice i farmacodinamice ale substanei (n special de afinitatea pentru substrat, adic de numrul de receptori ocupai de substan) precum i de organismul asupra cruia acioneaz medicamentul. S-au observat potene diferite la indivizi diferii datorit polimorfismului enzimatic dar i datorit reactivitii individuale. Durata aciunii unei substane active = prin calcularea. timpului de njumtire Tl/2 n snge, adic timpul n care se menine n organism o jumtate din doza administrat. Acest timp poate varia de la cteva minute la caiva ani. De exemplu, papaverina are o semiviata biologic de 100 de minute, iar fenilbutazona de 72 de zile. Intensitatea aciunii (eficacitatea maxim) depinde n primul rnd de doza administrat. Cu ct doza este mai mare, cu att efectul este mai intens, pn se obine un efect maximal care nu poate fi depit. Exist de asemenea o doza care produce jumtate din efectul maximal. Aceasta se numesje DE50. n general, cnd se administreaz o substan ntr-un sistem biologic, ceea ce frapeaz la un prim abord este c efectul este dependent de doza. Cu ct doza este mai mare, cu att efectul este mai intens, pn cnd se obine un efect maxim care nu mai poate fi depit.

10 0 % 5 0 % Doza (C) Fig. nr. 3 Evolutia efectului unui medicament asupra unui sistem biologic, in functie de doza administrata (relajia doza/efect) Aceast curb corespunde unei anume relaii matematice: Emax xC
E =---------------C + DES0

unde E reprezint efectul, C reprezint concentraia sau doza substanei, Emax reprezint efectul maxim care se poate obine n sistemul respectiv, iar DE50 reprezint doza care produce jumtate (50%) din efectul maxim ce se poate obine n acel sistem. Aceast relaie este bine cunoscut n chimie sub numele de legea aciunii maselor. Ea descrie cantitatea de enzim (E) care a fixat substratul specific, n funcie de cantitatea total de enzim capabil s fixeze substratul (Emax), i de concentraia n substrat (C). Fixarea enzimei de substrat se face n mod specific datorit unei anume afiniti chimice pe care o au moleculele substratului faa de moleculele de enzim i invers, legarea fcndu-se stoichiometric. Aceasta presupune ca i n cazul medicamentelor, n sistemele biologice exist anume molecule care au anume afinitate specific fa de moleculele de medicament formnd cu acestea complexe specifice. Aceste molecule endogene cu afinitate specific fa de medicamente se numesc molecule receptoare sau receptori farmacologici. Dac se noteaz medicamentul cu A i receptorul farmacologie cu R se poate presupune c n cazul aciunii medicamentelor asupra sistemelor biologice are loc o reacie chimic reversibil de formare de complexe medicament-receptor (AR) la fel cum se formeaz complexe enzima-substrat. Se poate deci scrie: Kl A + R --------- K2 Conform acestei relaii efectul E al unui medicament A asupra unui sistem biologic este cu att mai intens cu ct se formeaz mai multe complexe medicament-receptor AR prin unirea reversibil a moleculelor de medicament A cu molecule de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe medicament-receptor (AR) este cu att mai mare cu ct raportul ntre viteza de formare a complexelor, notat Kl, i viteza de desfacere a acestora, notata K2, este mai mare. Acest raport se numete n mod obinuit constant de afinitate, notata Ka: AR ------- E

------------

Ka = K1/K2 Corespunztor, raportul invers poart numele de constant de disociere, notat Kd: \ Kd=K2/Kl Pe de alt parte curba doz-efect poate fi considerat o curb cumulat a unei curbe GaussLaplace (o integrala a unei curbe Gauss-Laplace sau aria de sub o curb Gauss-Laplace) ca in fig. nr. 4.

Fig.nr.4. Reprezentarea unei relafii doz-efect ca o curba cumulat a unei curbe Gauss-Laplace. Se poate constata c cele dou curbe (curba Gauss i curba cumulat debuteaz n acelai punct i se termin n acelai punct pe axa orizontal astfel nct se poate spune c efectul maxim se coreleaz cu numarul total de receptori farmacologici din sistem O astfel de curb Gauss nu poate fi datorat dect distribuiei particularitilor funcionale ale receptorilor farmacologici. n acest context minimul curbei doz-efect se coreleaz cu sensibilitatea maxim a receptorilor farmacologici, maximul acestei curbe se coreleaz cu numrul total de receptori, panta acestei curbe se coreleaz cu forma curbei Gauss din care provine. Din astfel de considerente cercetarea relaiei doz-efect ofer importante relaii despre receptorii farmacologici. n mod obinuit, se prefer ndreptarea acestei curbei doz-efect prin logaritmare, adic se reprezint efectul procentual n funcie de logaritmul dozei utilizate. Aceasta modific forma curbei care dobndete astfel aspectul unei curbe sigmoide {fig.5) avnd o poriune mijlocie (ntre 20% i 80% din efectul maximal) dreapt (rectilinie). ntruct n majoritatea cazurilor se utilizeaz logaritmul n baza 2, aceast reprezentare grafic mai este cunoscut i sub numele de reprezentare semilogaritmic (fig. nr.5 n asemenea condiii se poate aprecia c dou medicamente care realizeaz curbe doz-efect cu acelai minim, acelai maxim i aceeai pant actioneaz pe aceeai populaie de receptori farmacologici, bineneles numai dac este vorba i de acelai efect. Aceasta

Fig. nr. 5. Reprezentarea logaritmic a relaiei doz-efect pentru dou

deoarece este greu de presupus c pot exist dou populaii diferite de receptori farmacologici care s aib aceeai afinitate maxim, aceeai distribuie Gaussiana a afinitii i acelai numr n sistemul biologic respectiv. n fig. nr. 5 medicamentele a i b sunt dou medicamente care acioneaz pe aceeai populaie de receptori. Desi acioneaz pe aceeai populaie de receptori, se poate constata c pentru a obine o aceeai intensitate a efectului, de fiecare dat este nevoie de doze mai mici din substan a dect din substana b. Curba doz-efect a substanei a este situat la stnga curbei doz-efect a substanei b. n legtur cu acest aspect, se descrie un parametru care poart numele de poten. Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct, pentru a obine un anume efect, sunt necesare doze mai mici. n practic farmacologic aprecierea potenei unui medicament se face innd seama de valoarea dozei care produce jumtate din efectul maximal, doza notat obinuit cu DE50. Cu ct DE50 este mai mic cu att potena este mai mare. n exemplul din fig. nr. 5 medicamentul a are potena mai mare dect medicamentul b. Potena depinde n primul rnd de afinitatea receptorilor farmacologici pentru medicamentul respectiv. Cnd afinitatea este mic este nevoie de o concentraie mare de medicament pentru a se forma un anume numr de cupluri medicament-receptor i deci potena este mic. Tipul de aciune al medicamentului cuprinde mai multe aspecte i anume: A. 1. aciune principal care are o anume intensitate i pentru care medicamentul este utilizat n terapeutic; A. 2. aciune secundar - de obicei de intensitate mai slab i care poate fi benefic (ex. aciunea euforizant a glucocorticoizilor) sau advers (ex. uscciunea gurii dup atropina); B.l. aciune local (pe tegumente - topic- sau n tubul digestiv); B. 2. aciune general sau sistemic ce apare dup absorbia substanei; C. l. aciune reversibil ce dureaz pn la eliminarea sau inactivarea substanei administrate; C.2. actiune ireversibil. Locul de aciune al medicamentului poate fi la nivelul ntregului organism sau la nivel celular, molecular i submolecular. La locul de aciune se manifest grade diferite de specificitate: > acioneaz nespecific i doar la concentraii nalte (ex. anestezicele generale) > specific - realizeaz efecte farmacodinamice n urma interaciunii cu "locusuri" specializate = receptori. 6.1. Locul aciunii medicamentelor n cadrul caracteristicilor aciunii farmacodinamice, un rol de seama revine locului de aciune a medicamentului n organism. Aceast aciune poate fi evideniat la nivelul ntregului organism (aciuni descrise de farmacologia clasic) sau la nivel celular i molecular (aciuni descrise de farmacologia biochimic). Dac se studiaz mecanismul prin care moleculele unui medicament ii exercit influena asupra funciilor fiziologice, se observ c la locul de aciune se manifest grade diferite de specificitate. Exist medicamente care acioneaz nespecific, producnd aciunile la concentraii nalte (de ex. anestezicele generale). Totui, majoritatea medicamentelor folosite n terapeutic ii exercit aciunea la doze mici, realiznd efecte farmacobiochimice n urma interaciunii cu locuri ,,specializate" din esuturi, reprezentate prin macromolecule. n urma interaciunii medicamentului cu aceste locuri se declaneaza o reacie n lan care, n

final, duce la apariia efectului farmacologie. Locul specializat" din esut a fost numit receptor. Acest termen se atribuie, de regul, acelei componente tisulare care ndeplinete urmatoarele criterii: Un receptor este o macromolecula purttoare de locuri cu proprieti de recunoatere chimic pentru o molecula endogen sau pentru un anume xenobiotic. Specificitatea locurilor de pe macromoleculele receptoare,pentru o anume molecul endogen, este determinat genetic, iar acromolecula receptor are o funcie genetic determinat. Legarea cu o molecul endogen sau cu un xenobiotic trebuie s determine modificri specifice n starea receptorului (numit stimul"), modificri care s genereze un lant de evenimente metabolice i care se vor finaliza ntr-un rspuns. Iniierea rspunsului n urma legrii de receptor nu depinde de regul de formarea sau desfacerea unor legturi covalente cu agonistul. Pentru a caracteriza un receptor este necesar a cunoate: molecula endogen sau xenobioticul care acioneaz asupra sa; esutul specific int", asupra cruia se acioneaz; tipul de rspuns obinut. Capacitatea unei molecule endogene sau a unui medicament de a se combina cu un receptor, a fost numit afinitate, n timp ce proprietatea de a produce un rspuns consecutiv ocuprii receptorului a fost definit ca eficacitate sau activitate intrinsec. Noiunile de afinitate i eficacitate s-au dovedit utile n diferenierea aciunilor agoniste", parial agoniste" i antagoniste" fa de receptori, noiuni care vor fi explicate ulterior. Introducerea unui medicament n organism nu implic n mod necesar combinarea tuturor moleculelor sale cu receptori specifici. Medicamentul se mai fixeaz i pe alte locuri n esuturi, fr a declana vreun efect. Aceste locuri au fost numite receptori mui". Din informaiile acumulate pn n prezent, s-a dovedit existena mai multor tipuri de receptori. Deosebim, astfel, dup localizare: a) receptori membranari;

b) receptori citoplasmatici; c) receptori nucleari. O clasificare exact a receptorilor este dificil de fcut, avnd n vedere cunotinele noastre incomplete despre natura receptorilor. Totui, pentru gsirea unui limbaj comun n literatura tiinific, se folosete fie clasificarea dup agoniti (receptori ..muscarinic", receptor nicotinic"), fie cea care are n vedere efectele antagonitilor i care este considerat mai exact. n ultimele decenii, o comisie internaional de farmacologi se ocup de caracterizarea i clasificarea receptorilor, oferind indicaii asupra modului n care se caracterizeaz i se denumesc receptorii cunoscui sau recent descoperii. Se cunosc aproximativ 900 de receptori i se estimeaz c n urmtorii zece ani vor fi identificai cteva mii. 6.2. Interaciunea medicament - receptor Multe dintre presupusele evenimente ale acestei interaciuni sunt rezultatul unor laborioase calcule matematice i mai puin al unor date experimentale.

Medicamentul care prezint afinitate fat de un anumit receptor (prin afinitate intelegnd posibilitatea fixrii medicamentului, cu formarea unui complex) determin, n urma fixrii, o anumit activitate intrinsec care este, de fapt, capacitatea medicamentului de a produce o rearanjare a macromoleculei receptorului prin transfer de fore, de radicali sau prin modificri de configuraie. Aceast rearanjare permite apoi declanarea altor modificri cum ar fi, de exemplu, deschiderea porilor, transferul de sarcini sau activarea enzimatic. Receptorii sunt macromolecule de natur proteic sau glicoproteic care intervin n transmiterea semnalului biologic de la mesagerii primari ctre celulele int din organism. Mesagerii primari sunt: mediatori chimici (adrenalina, noradrenalina, acetilcolina, dopamina), substane biologic active (serotonina, histamina, prostaglandine, leucotriene, etc), hormoni (glucocorticosteroizii, insulina) La nivelul receptorului exist dou zone de specificitate care sunt foarte importante pentru recunoasterea moleculelor endogene sau a xenobioticelor i pentru transmiterea informaiei postreceptor: situsul de activitate i situsul de afinitate. Medicamentele care acioneaza att la nivelul situsului de activitate ct i a situsului de afinitate al receptorului au fost numite agonisii. Medicamentele care interacioneaz cu receptorii prevenind exercitarea aciunii unui agonist au fost numite antagoniti farmacologici specifici. Antagonismul poate fi competitiv cnd competiia se desfoar pentru locul de afinitate al receptorului i n acest caz creterea progresiv a concentraiei antagonistului inhib rspunsul dat de agonist i invers. n afara antagonismului competitiv discutat, care presupune reversibilitatea complexului medicament-receptor, exist i substane care formeaz legturi stabile cu receptorii, determinnd o blocare a acestora. Acest tip de antagonism a fost numit antagonism competitiv ireversibil i este folosit de farmacologi ca instrument de lucru n cercetrile de izolare a receptorilor. Antagonismul necompetitiv. Antagonitii necompetitivi previn exercitarea efectelor de ctre agoniti prin combinarea cu un loc altul dect locul activ de pe receptor. Antagonismul partial (dualism competitiv). Se ntlnesc situaii n care dou medicamente sunt administrate simultan i acioneaz asupra aceluiai receptor, dar difer doar prin activitatea lor intrinsec. Un exemplu este oferit de ctre antagonitii morfinei, nalorfina i Jevalorfanul, care au o astfel de aciune. Antagonismul multiplu. Se folosete termenul de antagonism multiplu pentru acele substane care pot exercita concomitent o varietate de aciuni ca: parial agonist, antagonism competitiv i antagonism necompetitiv. Agonism-antagonism. Sunt substane ce pot avea o aciune de stimulare asupra unui anumit tip de receptor i de inhibare asupra altui tip de receptor, din aceeai familie de receptori (ex. receptori opioizi), Agonitii i antagonitii pe acelai receptor se pot deplasa reciproc de pe receptor proces care depinde de aciunea legii maselor n condiiile asocierii a dou medicamente care acioneaz n acelai sens se produce un sinergism medicamentos, care poate fi: > de sumare cnd efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor dou substane, situaie care se realizeaz atunci cnd acestea acioneaz la acelai nivel (ex. asocierea ntre atropin i derivaii de scopolamin); > de potenare cnd efectul rezultat este mai mare dect suma efectelor celor dou substane, situaie care se realizeaz atunci cnd acestea acioneaz la diferite niveluri (ex. asocierea clorzoxazon, care blocheaza la nivel spinal receptorii muscarinici i diazepam

agonist la nivelul receptorului GABA, realizeaz potenarea efectului miorelaxant determinat de fiecare n parte).

Producerea rspunsului farmacologic n funcie de consecinele legrii unui agent farmacologic cu receptorul, putem deosebi: 1. Receptori ionotropi - legarea duce la deschiderea sau nchiderea unui canal ionic legat de receptor; 2. Receptori metabotropi - n urma combinaiei agonistului cu receptorul, se formeaz complexul medicament-receptor, care, activndu-se, acioneaz asupra unei molecule de substrat pe care o transform n produs. Produsul este cel care poate determina efectul farmacologic fie direct, fie declannd o alt serie de etape biochimice (de ex., sub aciunea adrenalinei, n urma activrii complexului adrenalin - receptor (3 adrenergic, este stimulat adenilciclaza (via proteina G), care transform ATP-ul n ciclic AMP care, la rndul su, printr-o serie de reacii enzimatice, duce, n final, la efectul glicogenolitic). n interaciunea dintre medicament i receptor intervin o serie de factori, dintre care mentionm: factorii energetici, pH-ul i tipul de legtur medicament-receptor. Majoritatea medicamentelor acioneaz reversibil la nivelul receptorilor, legtura drog-receptor fiind relativ uor disociabil. Pentru acest tip de legturi se consider c energia trebuie s fie de cel mult 10 Kcal/mol sau n jurul acestei cifre Se poate considera c relaia structur aciune se poate desfura n urmatoarele trei variante: Structur asemntoare - aciune asemntoare (de ex. glicozizii cardiaci care au comun nucleul ciclopentanoperhidrofenantrenic vor avea cu toii aciune asemntoare asupra funciilor cardiace); Structur asemntoare - aciune diferit (de exemplu, noradrenalina levogira este activ, iar forma dextrogir este inactiv); Structur diferit dar aciuni asemntoare (de ex. anestezicele generale, care difer mult ntre ele ca structur chimic, dar ofer aceeai aciune - somnul anestezic). Sistemele mesagerilor secunzi Transmiterea semnalului dup realizarea interaciunii medicament - receptor se face prin mesageri secunzi. Primul sistem descoperit a fost sistemul adenil-ciclaza-ciclic AMP, dar de atunci cercetrile au evoluat mult, De aceea nu se poate face o clasificare definitiv a acestor sisteme, ci numai un inventar" al cunotintelor actuale. Sistemul format de proteinele G, adenilciclaza i cAMP. Proteinele G sunt o familie de proteine reglatoare continnd guanin i notate Gs, Gj, Go, Gk, Gp, Gt aflate n legtur cu receptorii muscarinici, alfa2 i beta-adrenergici, serotoninergici, GABA-ergici i dopaminergici. Astfel, n funcie de esut, un agonist poate determina cuplarea cu una sau alta dintre proteinele G, putnd obine efecte diferite, stimulatoare sau inhibitoare, dei receptorul este acelai. Sistemul fosfoinozitolic. Acest sistem implic prezena n membrana fosfatidilinozitol difosfatului (PIP2) implicat n transmiterea mesajului. Sistemul Ca2+- calmodulin. Creterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca mesager secund n unele procese, dei poate fi i doar o etapa a acestora, iniiat anterior de ali mesageri. Calciul ionic se poate lega de calmodulin sau de alte proteine fixatoare de

calciu. Complexul Ca 2+- calmodulin activeaz un numr mare de enzime (ex. miokinaza lanurilor uoare, fosfodiesteraza). Sistemul acizilor grai. Este un sistem de traducere a semnalului intracelular prin intermediul acizilor grai provenii din fosfolipidele membranare (acid arahidonic, acid olei, acid linoleic, acid linolenic), acizi care se pot cupla la rndul lor cu sistemele descrise anterior sau pot modula canale ionice. 6.3. Receptorii "orfani". Abordarea clasic i modern n receptorologie Un numr mare de substane chimice descoperite n mediu ii exercit efectele la nivelul celulei prin interaciune cu molecule receptor specifice. Receptorii sunt proteine celulare cu o afinitate nalt i specific de legare a moleculelor electoare (liganzi). Aceast legtur are ca rezultat un rspuns funcional i producerea unei modificri electrofiziologice sau metabolice n funcie de cuplarea cu un receptor ionotrop, respectiv metabotrop. Receptorii nucleari interacioneaz cu hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, unele vitamine (vitamina D3, vitamina E) i acidul retinoic. Complexul hormon-receptor produce modificarea expresiei genelor int i modificri funcionale la nivelul celulelor, esuturilor i organelor. ntelegerea modului n care se realizeaz cuplarea receptorului i a mecanismului su de aciune este esenial n interpretarea semnalelor din mediul intern i extern. Identificarea i caracterizarea familiei de receptori pentru hormonii nucleari a nceput cu muli ani n urm, prin donarea receptorilor pentru hormonul estrogen i pentru glucocorticoizi. De atunci, muli membri ai acestei familii au fost identificai, iar la cei la care nu se cunoteau liganzii s-au numit: receptori "orfani". Receptorii cuplai cu proteina G (G protein-coupled receptors, GPCR) constituie cea mai mare clas de receptori ai celulelor de suprafa, reprezentnd astfel veriga primar prin intermediul creia celulele preiau i reacioneaz la informaiile din mediul exterior. Totodat aceast familie de receptori poate constitui punctul de plecare esenial pentru descoperirea unor noi medicamente cu eventual aplicabilitate n terapie. Aceti receptori sunt activai de o varietate de semnale extracelulare, incluznd: amine biogene, hormoni, neuropeptide, chemokine, mediatori i chiar proteaze, precum trombina. GPCR transmit aceste semnale de-a lungul membranei, prin interaciune cu proteine G heterotrimerice, producnd activarea intracelular a adenilatciclazei (cu creterea AMPc), a fosfolipazei C i a calciului. GPCR reprezint receptorii fundamentali pentru perceperea senzaiei luminoase, a gustului i a mirosului. Aceti receptori sunt proteine transmembranare ale cror laturi sunt situate att pe partea intern ct i pe cea extern a membranei. Secvena caracteristic comun a familiei de receptori GPCR este reprezentat de 7 regiuni hidrofobe distincte, fiecare format din 20-30 de aminoacizi, aceasta constituind poriunea transmembranara a acestor proteine integrate n membran. Aceste segmente sunt conectate ntre ele prin anse intra- i extracelulare. Partea amino terminal este situat n regiunea extracelulara, n timp ce partea carboxi terminal n zona intracelulara. Numele alternativ pentru aceast famiiie este de "receptor 7 TM". Secvena cheie este prezent, nsa, n subfamiliile de receptori care sunt nrudite filogenetic, aceast secven fiind foarte util pentru clasificarea membrilor descoperii de curnd. De la prima clonare a GPCR, cu mai bine de 10 ani n urm, au fost selectai peste o mie de membri ai acestei familii de receptori, dintr-o varietate de specii diferite. Aceast familie de receptori include -peste 160 de subspecii distincte de receptori umani, la care se

cunote ligandul natural, precum i peste 100 de secvene de receptori derivai din cei umani, pentru care ligandul urrneaz s fie identificat. Secvenele caracteristice care sunt prezente la aceti receptori pe care i numim receptori "orfani" i plaseaz ferm n cadrul familiei GPCR. Totui aceti receptori prezint n proporie de sub 40% i multe secvene identice cu secvenele altor receptori specifici cunoscui. Aceti receptori "orfani" sunt distribuii cam n tot arborele filogenetic al GPCR i n multe cazuri prezint mai multe similitudini unul cu cellalt dect cu receptorii GPCR deja cunoscui. Acest fapt poate sugera c aceti receptori orfani ar reprezenta alte subfamilii de receptori, poate chiar unele subfamilii noi de receptori. Majoritatea receptorilor "orfani" au fost obinui n urma secvenierii pe scara larga a ADN-ului i, deoarece analiza structurilor genomice este n continu desfurare, corespunzator va crete i numrul receptorilor "orfani" identificai din bazele de date continnd secvene ale ADN. Exist controverse serioase n ceea ce privete numrul total de GPCR care se gsesc n genomul uman, iar estimrile variaz ntre 400 i 5000. Farmacologia clasic i farmacologia "invers" Pentru descrierea receptorilor "orfani" s-a ncercat o abordare farmacologic "invers", alturi de metoda abordarii clasice. Abordarea clasic a fost iniiat, din punct de vedere istoric de descoperirea unei anumite activitai biologice, apoi s-a realizat identificarea ligandului corespunzator, care intervine n desfurarea acestui proces. Ulterior s-a studiat amnunit acest ligand i prin intermediul su s-a stabilit rolul fiziologic i farmacologic al tesutului respectiv. Cu ajutorul ligandului s-a donat receptorul corespunztor i pornind de la acesta s-au descoperit medicamente noi, cu aciune la acest nivel. Abordarea "invers" pornete de la studierea unui receptor "orfan" nou identificat. ale crui funcii nu sunt ns cunoscute, receptor utilizat pentru identificarea ulterioar a ligandului corespunzator. Acesta e folosit apoi pentru determinarea rolului biologic i fiziopatologic al receptorului, n paralel cu caracterizarea sa biologic, ce are ca scop descoperirea unor substane cu efect de agonist sau antagonist. Acestea vor fi utile n continuare pentru determinarea importanei terapeutice a receptorului respectiv i pentru obinerea de noi medicamente. 6.4. Factorii care influeneaz aciunea medicamentelor n organism Ajuns n organism, medicamentul i exercit efectul terapeutic sau toxic n funcie de mai muli factori dup cum urmeaz.. Doza este cantitatea de agent farmacologic care produce un anumit rspuns din partea organismului. Doza se poate exprima global, iar cnd se administreaz la copii se raporteaz la greutatea (doz/ kilogram corp) sau la suprafaa corporal. n general, pentru exprimarea dozelor se utilizeaz unitile de msura ale sistemului C.G.S. Se mai utilizeaz pentru unele medicamente netoxice msuri aproximative ca linguria, paharul etc. n situaia n care medicamentele nu sunt complet purificate, stabilirea cantitii se face prin standardizare biologic (de ex., antibioticele i unii hormoni sunt msurai n uniti internaionale, determinate prin metode biologice de apreciere). n urma studiului farmacologic al relaiilor dintre doza i efect se pot stabili o serie de tipuri de doze cu importan experimental, i anume:

> Doza medie eficace sau DE50, care este cantitatea de medicament care, la o specie animal, provoac efectul farmacologic urmrit la 50% din animale; \ > Doza letal medie - DL50 este doza de medicament care, administrat unei specii animale, omoar 50% din animalele de experien; > Doza letal absolut - DL100 este doza care omoar toate animalele de experien din lotul luat n lucru. Este deosebit de important raportul. dintre DL50 i DE50 numit indice terapeutic. Pentru ca un medicament s poat fi utilizat, valoarea indicelui sau terapeutic trebuie s fie peste 10. Trebuie de remarcat c n ultimii ani s-a precizat c DL50 nu este o valoare absolut, ea variind foarte mult n funcie de momentul injectrii (efect cronobiologic). De aceea se prefer ritmul palierelor de tip: > toxicitate foarte mare > toxicitate mare > toxicitate medie > toxicitate mic > lipsit de toxicitate Atunci cnd din motive obiective nu se poate determina doza letal se utilizeaz DMT - doza maxim tolerat, adic doza cea mai mare ce poate fi administrat la un animal fr a determina efect letal. n utilizarea clinic a medicamentelor se intalnete doza parial (doza administrat o dat individului), doza pentru 24 de ore - pro die -(este suma dozelor pariale din 24 de ore) i doza total care cuprinde suma dozelor pariale de pe durata unui ntreg tratament. Doza minim terapeutic este constituit de cea mai mic cantitate de medicament care provoac un efect terapeutic, n timp ce doza maxim terapeutic este cantitatea maxim de agent farmacologic ce poate da efecte terapeutice, fr a provoca efecte toxice. Diferena dintre aceste dou doze este numit latitudine terapeutic. Doza care depete efectul terapeutic i la care apar fenomene secundare ce primejduiesc funciile diverselor organe sau chiar organismul ntreg este doza toxic. Doza pentru copii. Particularitile fiziologice ale organismului copilului, coninutul diferit n ap i volumul de distribuie diferit fac deosebit de dificil alegerea corecta a dozei pentru copil. Se recomand ca dozarea medicamentelor n pediatrie s se fac, nu n funcie de greutatea corporala, ci n funcie de_suprafaa corporal, calcul care se face folosind nomograme special concepute n acest scop. Aceste formule se ntrebuineaz, n general, pentru calcularea dozei terapeutice a medicamentelor noi introduse n pediatrie. Totui, experiena a artat c se pot produce abateri nespecifice legate de insuficiena enzimatic pentru anumite reacii de metabolizare din partea copilului mic (de ex., accidentele observate la cloramfenicol, cnd a fost administrat la noi nascuti). Greutatea corporal. Substanele liposolubile, care se vor acumula n tesutul adipos, trebuie administrate, de regul, n cantiti mai mari. Sexul. Cercetarile au ilustrat deosebiri n metabolizarea i amplitudinea efectului medicamentelor n funcie de sex. Astfel, de exemplu, morfina are o aciune excitant mai

puternic_la sexul feminin. De asemenea, aciunea substanelor analgezice antipiretice de tipul aspirinei este mai puternic la femeie dect la brbat. Vrsta. influeneaz sensibil aciunea medicamentelor la copii. Batranii pot prezenta, datorit modificrilor degenerative ale organismului lor, reacii deosebite la medicamente. Detoxifierea n ficat a medicamentelor este mai redus, numrul de neuroni este sensibil mai mic. De aceea, barbituricele nu reuesc ntotdeauna s-i calmeze pe btrni care, ns, tolereaz mai bine alcoolul i morfina. 6.5. Reactivitatea individual la medicamente Practica farmacoterapiei a demonstrat indubitabil faptul c un medicament administrat n doze egale la diferii indivizi, chiar n condiii asemntoare, nu provoac ntotdeauna efecte similare. Acest fapt se datoreaz reactivitii deosebite a organismului uman fa de aciunea medicamentelor. Printre modificrile particulare care pot apare citam: > tolerana este consecina unei sensibiliti reduse sau a lipsei de sensibilitate a organismului la unele aciuni ale medicamentelor. Ea poate fi o toleran nnscut sau dobndit i, n acest din urma caz, poart numele de obinuin i const n diminuarea treptat a efectelor unei substane administrate n mod repetat. Obisnuina este, n general, un fenomen reversibil, care dispare dac se ntrerupe administrarea medicamentului pentru un timp; > dependena apare la unele medicamente i este de dou feluri: fizic i psihic. Dependena psihic const n necesitatea psihic imperioas de a-i administra drogul, iar dependena fizic este caracterizat de apariia unor simptome de gravitate variabila, ce constituie aa-numitul sindrom de abstinen, care se instaleaza la suprimarea drogului. Se deduce de aici ca drogul se integreaza n anumite procese celulare sau subcelulare, constituind n mod obligatoriu o veriga necesar pentru asigurarea funciilor normale ale organismului; > tahifilaxia este fenomenul care const n diminuarea pn la dispariie a efectului unui medicament administrat repetat n intervale scurte de timp. Se cunoate tahifilaxia provocat de efedrin, care este explicat printr-un dublu mecanism: epuizarea rezervelor de mediator chimic i aciunea direct la nivelul receptorului; > idiosincrazia const n declanarea unor reacii particulare ale organismului la medicamente obinute prin exagerarea unor efecte cunoscute sau prin apariia unor efecte deosebite. Acest fenomen poate fi consecina, fie a unei hipersensibiliti naturale, fie a sensibilizrii la unele droguri. Uneori, cauza acestor fenomene poate fi de natur genetic, capitol n care vor fi prezentate, mai pe larg, aceste aspecte; > cumularea const n amplificarea efectelor unui medicament chiar pn la fenomene toxice, n urma fie a administrrii sale repetate, fie a acumulrii medicamentului, fie a sumrii efectului n timp; n multe cazuri este vorba de o deficien a funcionrii anumitor organe, fapt care face ca biotransformrile i eliminarea medicamentului s fie ncetinit sau chiar mpiedicat.