Petroiu Ionut-Viorel

541B

Dispozitive BioMEMS pentru livrarea

medicamentelor

Rezultatele terapeutice de succes în urma administrării de medicamente, inclusiv

molecule mici și mari biomolecule, necesită nu numai selecția unui medicament adecvat, ci și
livrarea acestuia la locul adecvat de acțiune, cu prezentare temporală adecvată. Livrarea
medicamentelor este un domeniu de cercetare extrem de vast, deoarece fiecare moleculă
prezintă propriul profil de absorbție, distribuție, metabolism, excreție și toxicologie (ADMET).
Mai mult, momentul eliberării medicamentului poate afecta eficacitatea agentului
farmacologic. Orice mijloc prin care livrarea de medicamente poate fi acționat și controlat este,
prin urmare, de interes şi nu ar trebui să fie surprinzător faptul că sistemele micro
electromecanice (MEMS) au primit o atenție considerabilă în ultimul deceniu în domeniul
administrării de medicamente. Capacitatea de a genera construcții de materiale bidimensionale
(2-D) și tridimensionale (3-D) în mod precis și reproductibil folosind MEMS poate duce la
progrese substanțiale față de sistemele convenționale de administrare a medicamentelor.

BioMEMS este definit în general ca „dispozitive sau sisteme, construite folosind tehnici
inspirate din fabricarea la scară micro/nano, care sunt utilizate pentru procesarea, livrarea,
manipularea, analiza sau construirea de entități biologice sau chimice”. Fabricarea la scară
micro sau nanometrică înseamnă cel mai adesea, dar nu exclusiv, fabricarea folosind tehnici
adaptate din industria semiconductoarelor, în special fotolitografia.

Pe scurt, lumina strălucește printr-o mască pe un polimer fotosensibil care acoperă un

substrat. Lumina stabilizează sau degradează selectiv polimerul expus. Polimerul degradat sau
nestabilizat este apoi spălat, lăsând un șablon polimeric care își protejează substratul subiacent
de prelucrarea ulterioară, inclusiv gravarea, acoperirea sau dopajul, prin procese fizice și/sau
chimice care utilizează lichide sau gaze (plasme). În acest fel, modelele sunt reproduse cu
acuratețe la scară mare, cu caracteristici desenate în mod arbitrar cu o lungime mai mică de un
micron.

Pe lângă producerea de produse finite prin aceste tehnici, tehnologia MEMS este adesea
folosită pentru a grava matrițe cu ajutorul cărora se pot produce ieftin și ușor structuri
polimerice cu precizie submicroană, o tehnică cunoscută sub numele de litografie moale.
Fasciculele de electroni, ioni și laser au fost, de asemenea, adaptate pentru prelucrarea de sus
în jos. Procesarea de jos în sus, care se bazează pe autoasamblarea moleculară, depășește
scopul acestei revizuiri.

Începem această revizuire cu o discuție despre dispozitivele externe de livrare a

medicamentelor, care nu necesită implantare în organism. Astfel de dispozitive includ
microacele și alte sisteme microprelucrate pentru îmbunătățirea eliberării transdermice,
oculare sau bucale.

În această categorie sunt incluse și dispozitivele microfabricate care fabrică formule

terapeutice pentru internalizare

Exemple de astfel de dispozitive sunt mixerele microfluidice și generatoarele de

particule pentru inhalare sau injectare. Grupăm acest subset ca dispozitive de formulare,
împreună cu dispozitive care fac ele însele parte din formulare, cum ar fi plasturi
gastrointestinali (GI)

Acești plasturi se atașează de căptușeala GI și oferă terapii care altfel ar fi dificil de

administrat pe cale orală. O a treia categorie, dispozitivele implantate intern, includ sisteme de
microrezervoare, depozite de eliberare non-Fickian și capsule de imunoizolare pentru celulele
terapeutice (de exemplu, insulițe pancreatice).

Sisteme externe

Cel mai larg dezvoltat domeniu al tehnologiei MEMS extern este microacul pentru
administrarea transdermică de medicamente. Livrarea transdermică este o alternativă populară
pentru medicamentele cu biodisponibilitate orală scăzută, cum ar fi proteinele. Pielea, totuși,
este o barieră eficientă împotriva pătrunderii de către majoritatea agenților și au fost folosite
multe strategii pentru a ocoli această barieră, inclusiv tratamentul cu intensificatori de
permeație chimică, iontoforeză și ultrasunete. Cel mai simplu mijloc de a contracara bariera
cutanată este să o perforați cu un ac, dar acele convenționale provoacă un disconfort
considerabil și pot duce la cicatrici, infecții și alte leziuni ale țesuturilor subiacente. Cu toate
acestea, partea de sus 20 µm a stratului epidermic, numit stratul cornos, constituie bariera
primară de penetrare a pielii, în timp ce nervii pielii sunt localizați la câteva sute de microni
dedesupt. Microacele cu lungimea de aproximativ 100 µm pot pătrunde în bariera în celulele
subiacente și în lichidul interstițial fără a provoca durere. Tehnologia MEMS este folosită în mod
precis pentru a fabrica o mare varietate de microace care pot fi utilizate fie pentru prelevarea
de probe de lichid interstițial, fie pentru livrarea medicamentelor. Aceste ace se împart în trei
categorii generale: solide durabile, solide degradabil și gol.

Cel mai simplu sistem de microace este o serie de ace solide, durabile, care produc
micropuncții în bariera pielii. Agenții terapeutici sunt ulterior aplicați și difuzați prin găuri.
Această tehnică a fost demonstrată pentru prima dată in vitro cu peste un deceniu în urmă cu
acele prezentate, a fost utilizat pentru livrarea vivo a insulinei și pentru genetică imunizare.
Celulele Langerhans, care se află imediat sub stratul de piele, sunt deosebit de imunoactive, dar
direcționarea genelor către ele fără microace a fost dificil.

O variantă eficientă este aceea de a acoperi microacele cu agentul terapeutic, care se

depune în piele pe măsură ce acele sunt introdus . De obicei, acoperirea include atât agent activ
și un material de matrice, care menține integritatea stratului de acoperire în timpul introducerii
și controlează eliberarea ulterioară a agentului activ. Această tehnică, care poate să accelereze
livrarea sau să permită eliberarea constantă și controlată de acoperire, este premisa sistemului
Macroflux, care utilizează microace metalice care pot fi ambalate preacoperite sau fi acoperite
de utilizator la fața locului. Acest sistem a fost testat cu hormoni, antigene și gene și este în
prezent în studii clinice. O variație pe această temă este să faceți vârfurile acului poroase și
încărcați medicamentul în pori. Din nou, medicamentul difuzează din ac după inserție. Ca și caz
limitativ, întregul ac poate fi format din medicament și matrice de acoperire. Această tehnică
maximizează volum disponibil pentru încărcarea medicamentului și evită generarea deșeurilor
periculoase biologice. Fabricarea este însă mai dificilă, și poate implica pași de procesare care ar
putea deteriora medicamentul. Acele de maltoză, de exemplu, au fost clinic demonstrate că se
introduce fără durere și se dizolvă rapid .

Figură 1 - Matrice de micro ace în primele stadii

Cu toate acestea, prepararea necesită ca maltoza să fie topită la 140 C, care este prea
cald pentru multe medicamente. Temperaturi chiar mai ridicate sunt folosite pentru a topi acid
poli(lactic) (PLA), acid poli(glicolic) și copolimerii acestora. Alternativ, acești polimeri pot fi
dizolvați de-a lungul cu medicamentului și pulverizați uscat în microparticule. Microparticulele
pot fi apoi încărcate în forme cu ace și topite la temperaturi mai scăzute (dar încă ridicate) sau
prin ultrasunete. Acest tehnica a fost elaborată pentru a produce o structură stratificată, cu
materiale diferite în locuri diferite de-a lungul lungimii a acului. Cel mai recent, ace de
carboximetilceluloză au fost produse într-un proces în mai multe etape, prima turnare si
uscarea acelor si apoi turnarea si uscarea bazei pe sus. Toate etapele au fost efectuate la
temperatura corpului, permițând lizosimului încapsulat să își păstreze aproape toată activitatea
chiar și după două luni de depozitare uscată. În plus, medicamentul poate fi încărcat doar în
vârf pentru eliberarea bolusului sau doar în bază pentru eliberare susținută, deși procesul de
fabricație este mai complex și implică mai multe etape de centrifugare și uscare.
 Acele goale ocolesc limitarea capacității medicamentului acelor solide, permițând
cantități arbitrare de medicament în soluție sau suspensie să fie perfuzate în țesut, ceea ce este
similar cu injecția convențională. Cele mai vechi ace goale microfabricate au fost fabricate în
plan, cu axa acelor care trece de-a lungul planului substratului prelucrat. În timp ce fabricarea în
plan limitează matricea de ace la a un singur rând, simplifică integrarea elementelor adăugate,
cum ar fi ca vârfuri ghimpate, microfiltre încorporate în bazele acului, nanofiltre încorporate în
vârfurile acelor, sau pompe cu bule pentru deplasarea unor cantități precise de fluid prin
matricea de ace.

Microacele goale în plan cu manipulare încorporată a fluidelor și testele pentru testarea

sângelui sunt disponibile comercial. Configurații în afara planului, unde se află axa acului
perpendicular pe planul bazei sale, permite rețele 2-D de ace, sporind foarte mult zona de
livrare. O larga varietate de au fost investigate geometriile acului, inclusiv cilindrii toci, formele
vulcanilor cu deschiderea fie centrat, fie pe panta vârfului, structuri de citadelă cu deschideri pe
peretele lateral pentru a evita carotarea și structuri cu dinți de ferăstrău cu deschidere în
mijlocul pantei .

Acesta din urmă au fost încorporate într-un plasture pentru administrarea in vivo de
insulină și sunt în studii clinice de fază pentru utilizare cu o seringă standard. Acele cu
deschidere laterală, comercializate și în scop comercial licență, au fost încorporate cu o pompă
de insulină în stil MEMS și separat cu o peliculă de aur care etanșează deschiderea. Filmul
permite depozitarea formulărilor în interiorul ac și se rupe la introducerea în piele. Acele de tip
vulcan au demonstrat livrarea clinică de succes a nicotinatului de metil.

Livrarea transdermică este o alternativă populară pentru medicamentele cu

biodisponibilitate orală scăzută precum proteinele. Alte variații ale temei acului gol includ
polimerul ace turnate în forme precum dinții de ferăstrău și ace în stil vulcan al căror canal
trece sub planul de baza și până la un inel în jurul fiecărui vârf. Acest din urmă sistem a fost
dezvoltat pentru litografia dip-pen și nu este clar dacă ar fi suficient de puternic din punct de
vedere mecanic pentru introducere. Într-adevăr, un pericol de ace durabile, în special goale
cele, se rupe în piele. Forțele necesare pentru introducere în piele trebuie, prin urmare, să fie
considerabil mai mici decât cele necesare pentru a fractura structura. Mai frecvent, cel acul
este prea tocit pentru a pătrunde în piele.

Dacă acul o pătrunde, poate comprima țesutul din jur astfel încât infuzia este serios
împiedicată. Prin urmare, protocoalele de inserare au a fost dezvoltat acolo unde acele sunt
ușor retractate după inserție. Accesorii de aplicație, cum ar fi electronice elementele de lovire și
actuatoarele vibratoare au fost dezvoltate pentru a îmbunătăți și standardiza procesul de
inserție. Microacele nu se limitează la aplicații transdermice. Primele ace microprelucrate au
fost sonde neuronale cu canale goale pentru livrare alaturi de agenti terapeutici fiecare
electrod. Tehnologia Micro acelor continuă să fie dezvoltată și acesta a fost adaptat pentru
altele aplicații interne precum livrarea genelor în celule. Pentru aceste aplicații, carbon și pot fi
dezvoltate nano acele semiconductoare. Microacele au fost testate pe stenturi ca a mijloace de
penetrare a plăcilor pe pereții vaselor pentru a administra agenți terapeutici.

Microacele nu sunt numai contribuția MEMS la administrarea transdermică a

medicamentelor, ca îmbunătățirea eliberării transdermice a fost demonstrată și în soareci
folosind microfabricaterețele de electrozi pentru electroporarea pielii. Sisteme de Formulare
Prin cuplarea traductoarelor piezoelectrice la rezervoare de lichid, s-au construit mai multe
grupuri Dispozitive MEMS care generează aerosoli cu strâns, reglabil dimensiunile particulelor.

Avantajele includ cerințe de putere reduse, ușurință în utilizare și o distribuție riguros

îngustă a dimensiunii particulelor. Sisteme MEMS pot aerosoliza cantități extrem de mici de
material, an avantaj important atunci când aveți de-a face cu scumpe și puternici agenţi
terapeutici. Ca și aerosolii, unele formulări lichide sunt prea instabile la preambalat și trebuie
pregătit la punctul de utilizare. Pentru de exemplu, diazepamul, un medicament antiepileptic
puternic, este slab solubil în apă; prin urmare, formulările pur apoase nu pot să fie utilizat
pentru livrare intranazală. Cu toate acestea, acest medicament poate fi formulat într-o formă
suprasaturată în amestec de apă sau cosolvenți de glicofurol care permit absorbția rapidă prin
mucoasa nazală. Deoarece aceste formulări sunt termodinamic instabile împotriva
precipitațiilor, ele trebuie produse doar înainte de administrare. Eforturile actuale de
dezvoltare a Dispozitivelor MEMS care produce volume uniforme submililitri de diazepam
suprasaturat la punctul de utilizare ar putea oferi a noua cale de livrare valoroasa, in special
pentru pacientii care se confrunta cu criza de urgenta.

Figură 2 - Modele de microac goale în afara planului. (a) Cilindri plați. (b) Stil vulcan. (c) Stilul
cetate . (d) Stil cu dinte de ferăstrău

Another challenge for implantable drug delivery is immunoisolation.

Deoarece tehnologia MEMS permite prelucrarea pieselor care au o dimensiune de zeci de
microni, este fezabil să se facă dispozitive care sunt ele însele parte a formulării. De exemplu, GI
plasturii protejează medicamentul atunci când este ingerat și sunt la suprafață modificat pentru
a adera la peretele intestinal, apăsând medicamentul foarte concentrat împotriva mucoasei și
sporind absorbția acestuia în timp ce minimizarea pierderii de medicamente în lichidele gastrice
sau intestinale. Reduce dimensiuni individuale de plasture la scara de microni și bazându-se pe
o mare numărul de microplasturi ar trebui să îmbunătățească aderența atât prin creşterea
fracţiei fiecărui plasture în contact cu neregulat suprafața căptușelii și prin scăderea expunerii
medicamentului la lichidul gastrointestinal. Mai mult, dimensiuni mici și liganzi de țintire poate
îmbunătăți localizarea patch-urilor în zone specifice, cum ar fi peticele lui Peyer. Plasturi pătrați,
de 50 ml pe o parte, au fost formulați mai întâi din sticlă și mai târziu din diverși polimeri.

Aceste petice au fost micro

prelucrate cu rezervoare deschise
gravate într-o parte și apoi încărcat
cu diverse medicamente. Petice
suprafețe care au fost modificate cu
lectine pentru a spori aderența
celulară a demonstrat un flux
îmbunătățit de medicament prin
monostraturi celulare. Au fost
explorate diverse alte geometrii,
inclusiv microace brute pe marginea
rezervorului pentru a îmbunătăți
absorbția medicamentului prin
peretele intestinal. De asemenea,
mai degrabă decât să se deschidă
rezervoare din sticlă, rezervoare
poroase au fost gravate în cipuri de
siliciu și încărcate cu insulină, care a
Figură 3 - Schema joncțiunii în T și imaginea micropicăturilor
fost apoi livrată peste monostraturi celulare. Hidrogelurile sensibile la pH au fost, de asemenea,
studiate ca componente ale plasturilor GI.

Prin utilizarea gelurilor cu răspunsuri diferite la pH, se poate face un dublu strat de gel
care este inițial plat, dar se bucle la a pH-ul tinta. Prin adăugarea unui depozit de medicamente
și modificarea suprafeței la partea concavă a stratului dublu, se pot micromașina dispozitive
polimerice care se îndoaie în intestinul subțire, se atașează la organ căptușeală și eliberează
medicamentul.

Aceste dispozitive au fost testate în vitro pentru aderarea și livrarea de molecule mici și
proteine prin jejun. Microparticulele polimerice au fost, de asemenea, propuse pentru căile de
livrare injectabile unde pot oferi protecție împotriva medicamentelor sau eliberare controlată
dintr-un depozit încorporat în subdermic sau țesut intramuscular. Pentru a controla mai bine
forma și dimensiunea aceste particule, o varietate de tehnici MEMS au fost dezvoltat. Cele mai
simple metode implică ștanțarea și turnarea, unde o matriță polimerică este produsă dintr-un
microprelucrat master și apoi acoperit cu o soluție de matrice de particule.

În ștanțare, matrița este presată pe o altă suprafață, plecând în spatele unui model de
soluție care apoi este uscată sau întărită formează particule. Alternativ, soluția în interiorul
cavităților matrița este uscată și modelată, formând particule turnate. Formele din silicon au
fost folosite pentru a face particule degradabile de acid poli(lactic sau co-glicolactic) (PLGA),
acid poli(etilen glicol metacrilat) (PEGMA) sau chitosan într-o varietate de geometrii de zeci de
microni . Folosind o matriță de fluoropolimer, o varietate mult mai mare de polimeri poate fi
turnată în particule de până la 200 nm. Precizie nanoparticule de PLA și poli(etilen glicol) au fost
modelat cu ADN încapsulat, avidină și doxorubicină .

Particule de poli(etilen glicol) marcate cu 125I din acest proces au fost testate in vitro și
in vivo pentru toxicitate și biodistribuție. Nanoparticulele PEGMA de geometrie arbitrară au de
asemenea, a fost modelat din măști de cuarț modelate prin litografie cu fascicul de electroni, o
altă tehnică MEMS. Aceste particule au fost concepute pentru a se degrada la întâlnirea cu
enzime specifice în interiorul corpului. Microfluidica, manipularea complicată a fluidelor până la
scara femtolitrică oferă, de asemenea, o cale către formularea microparticulelor. Joncțiunile
microcanalului pot fi prelucrate pentru a forfea picăturile de dimensiuni precise.

Prin schimbare geometria canalului, aceste picături pot fi apoi deformate o varietate de
forme înainte de a fi vindecat in situ în particule. Mărgele monodisperse de chitosan încărcate
cu ampicilină sunt un exemplu de astfel de produse de formulare MEMS, altul fiind încapsularea
polimerică a celulelor, care poate apoiacționează ca fabrici de medicamente constitutive sau
receptive. Celulele au, de asemenea au fost încapsulate folosind tehnica de turnare menționată
mai devreme.

Alte strategii de formulare MEMS includ microfabricarea directă a cipurilor de siliciu

poros și a particulelor de polimer fotomodel, unde sunt expuse porțiuni ale unei foi de soluțiile
de monomeri sunt fotopolimerizate. Fuzionarea canalelor de diferite soluții de monomeri
împreună pentru a forma un eterogen foaia permite crearea de particule stratificate în plus față
de controlul arbitrar al formei 2-D.

Sisteme implantabile În cele mai multe cazuri, sistemele de medicamente microfabricate

descrise mai devreme sunt destinate livrării externe sau cel puțin livrării către un loc de
absorbție accesibil. Pentru un număr de medicamente, sistemele implantate pot fi avantajoase.
Este bine cunoscut faptul că majoritatea proteinelor prezintă o biodisponibilitate slabă atunci
când sunt administrate pe cale orală sau prin majoritatea site-urilor care implică o barieră
semnificativă de transport, de exemplupielea, mucoasa nazală și peretele vaginal. De
asemenea, implantarea poate, în unele cazuri, permit localizarea eliberării medicamentului și
expunerea la site-ul țintă. Un mod de eșec important pentru dispozitivele implantabile este
ruptura, cu potențiala descărcare a dozei.

În unele cazuri, de exemplu, insulina, o gunoi ar putea fi fatal. Chiar și fără o astfel de
catastrofă, doza ar reprezenta un eșec al controlului calității. Unul înseamnă a evita această
problemă înseamnă a distribui droguri într-un mare numărul de microrezervoare sigilate
individual, dar accesibile.

Pe lângă reducerea semnificativă a șanselor de descărcare, această strategie permite

sechestrarea medicamentului în doze individuale în timpul fabricație, eliminând necesitatea
unui mecanism de măsurare. Mai mult, o varietate de medicamente pot fi încorporate într-un
singur dispozitiv, fiecare în propriile rezervoare cu doză unică. A livra un doza, dispozitivul
trebuie pur și simplu să deschidă rezervorul corespunzător. Fabricarea MEMS nu oferă doar un
mijloc convenabil de fabricarea unei matrice compacte de rezervoare de nanolitri, dar matricea
este, de asemenea, ușor de integrat cu comenzile electronice pentru deschiderea fiecăruia
rezervor.

Într-un design original, fiecare rezervor într-un cip de siliciu a fost acoperit cu o peliculă
de aur conectată la un cablu electric. Când este scufundat într-o soluție de electrolit, o tensiune
aplicată părtinirea a făcut ca capacul de aur să se degradeze electrochimic, expunând rezervorul
său. Sistemul a fost testat in vivo , cu o atenție deosebită asupra efectelor fiziologice ale
electrochimia aurului. Generațiile următoare au îmbunătățit formula de ambalare și eliberare,
au introdus senzori de impedanță pentru a confirma eliberarea medicamentului, și a folosit
distrugerea termică electro rezistivă a aurului capace pentru a deschide rezervoarele. The
tehnologia a fost integrată cu circuite și wireless telemetrie pentru un studiu de șase luni
privind eliberarea polipeptidelor la canini. Măsurătorile farmaco cinetice au demonstrat
administrarea sistemică a medicamentului așa cum a fost programată, în ciuda fibroasei
încapsularea dispozitivului (reacție cu corp străin), cu întârziere de aproximativ trei ore de la
lansarea dispozitivului până la nivelurile de vârf din sânge.

Această tehnologie este în studii clinice pentru tratamentul veterinar al osteoporoza și a

fost, de asemenea, propus pentru utilizare multiplă detectarea glucozei umane, în care fiecare
rezervor conține un element de detectare degradabil în loc de medicament. Într-un pas către
eliminarea necesității unui eventual dispozitiv la explantare, microrezervoarele au fost turnate
într-o foaie de policaprolactonă și sigilate cu capace de aur. Rezervoarele pot fi, de asemenea,
acoperite cu o peliculă de polimer degradabil, a căror viteză de degradare dictează timpul de
eliberare al fiecăruia rezervor.
 Figură 4 - Sistem microrezervor cu deschidere termorezistiva cu sigiliu de aur

Parametrii care controlează acest timp de eliberare au fost studiate atât in vitro cât și in
vivo, împreună cu biocompatibilitatea dispozitivului. Acest sistem a fost folosit pentru a trata cu
succes tumorile la șoareci folosind carmustina, deși este profilul de lansare și nivelul de succes
nu au reprezentat nicio îmbunătățire peste napolitana mai tradițională Gliadel, care nu este
microfabricată. Adaptarea individuală a capacelor rezervorului la lansarea în momente diferite
își poate îmbunătăți performanța, cu toate acestea, și deschideți ușa pentru tratamentul în mai
multe etape, cu mai multe medicamente.

O altă provocare pentru livrarea medicamentelor implantabile este imunoizolarea. Chiar

dacă undispozitiv de eliberare a medicamentelor previne cu succes încapsulat de țesut fibros,
există încă riscul de murdărire, unde anticorpii sau alte proteine se leagă și migrează orificiile de
ieșire și inhibă mecanismul de măsurare al dispozitivului, de exemplu, un hidrogel sensibil la
stimuli sau o enzimă reactivă.

Ca acestea proteinele sunt de obicei mult mai mari decât medicamentele livrate
(insulina monomerică este o proteină mică cu greutate moleculară aproximativ 5.000, în timp
ce anticorpii au moleculară greutate de 150.000–900.000), excluderea mărimii este atractivă
strategie de blocare a acestor agenți, permițând în același timp trecerea liberă de droguri.
Pentru a obține selectivitatea optimă a greutății moleculare, membranele ar trebui să fie
produse la scară nanometrică extrem de uniformă pori, o sarcină ușor de realizat prin
tehnologia MEMS.

Prin depunerea unui strat de oxid sacrificial controlabil subțire și plasându-l între
straturile structurale de siliciu, apoi îndepărtând selectiv oxidul, porii uniformi distanțați
uniform ca mici de 7 µm au fost prelucrate în membrane de siliciu suportate de doar câțiva
microni grosime . În plus la o bună selectivitate a dimensiunii in vitro, aceste membrane au
arătat în biocompatibilitate vivo comparabilă cu cea comercială membrane.

Prin impunerea acestor membrane în jur insulițe pancreatice sau insulinoame, insulină
sensibilă la glucoză au fost construite dispozitive de livrare, cu succes inversarea induse diabet
la șobolani. Aceeași tehnologie de siliciu nanoporos a fost, de asemenea explorate pentru
interfețele biosenzoare, care se confruntă cu același lucru probleme de murdărire la fel ca și
capsulele cu eliberare controlată.

Transport prin astfel de pori subțiri s-a dovedit a fi non-Fickian, oferind un flux constant
în ciuda modificărilor gradientului de concentrație, un fenomen care a determinat un nou
transport modele și un design de dispozitiv cu matrice laterală pentru eliberarea de comandă
zero a medicamentelor. Litografia cu fascicul de electroni oferă o cale mai simplă către
uniformă nanoporoasă membrane cu densităţi mult mai mari de pori, dar aceasta procesul este
mai dificil de extins și duce la o dimensiune minimă mai mare a porilor (40 µm). Încapsularea
celulară a fost, de asemenea, demonstrată utilizând capsule microfabricate autopliabile.

Panourile capsulei sunt microprelucrate într-o matrice plană și conectate între ele
printr-un aliaj cu punct de topire scăzut. Când aliajul se topește, panourile se pliază împreună
într-o capsulă poliedrică, care poate conține formulări de medicamente sau celule. O varietate
de geometrii până la 15 µm au a fost demonstrat cu o varietate de stiluri de panouri (solid,
ecrane, ferestre mari etc.). Dacă panourile sunt căptușite cu metal, acestea poate fi încălzit de
la distanță din cauza curenților turbionari induși de o semnal RF extern. O strategie similară de
pliere a fost implementată pentru imagistica cu ultrasunete multidirecționale, microfabricarea
unei foi de traductoare cu ultrasunete doar un milimetru lățime, care apoi se pliază într-o sondă
3-D.

Figură 5 - Schema de fabricație a membranei nanoporoase microprelucrate

S-a demonstrat deja că traductoarele cu ultrasunete micromașinate se îmbunătățesc

semnificativ livrarea medicamentelor și transfecția genelor și chiar au fost încorporat cu un
rezervor de medicament sau genă pentru îmbunătățirea locală livrare. O matrice 3-D controlată
independent ar trebui oferă o versatilitate și mai mare. Ca o observație finală, microfluidica
continuă să fie una dintre cele mai mari domenii de cercetare MEMS, atrăgând pe scară largă
interes pentru aplicații de la pile de combustie la ADN secvențiere, pe lângă formulare și
încapsularea celulelor aplicațiile menționate mai devreme în această revizuire. În multe cazuri,
componentele necesare pentru aceste aplicații sunt aceleași ca ar fi necesar pentru un sistem
de dozare care să livreze medicamentul lichid formulări dintr-un dispozitiv implantabil în corp.
O mare varietate de tocatoare microfluidice, mixere, supape și pompe sunt în curs de
dezvoltare, iar aplicarea lor în livrarea medicamentelor este un corolar probabil.

Concluzii

În această scurtă recenzie, am acoperit un subset destul de restrâns de dispozitive

miniaturizate care sunt aplicabile pentru livrarea medicamentelor.

De exemplu, nu avem acoperite osmotice implantabile pompe, dispozitive microfluidice

actionate cu gel polimeric sau implanturi oculare.

Invenția MEMS de livrare a medicamentelor poate avea loc fie prin adaptarea
microdispozitivelor care au fost inițial dezvoltate în alte scopuri, de exemplu, litografie prin
scufundare, prin miniaturizarea dispozitivelor care au fost deja fabricate în dimensiuni mai mari
sau de proiectare directă pentru a rezolva o anumită problemă de livrare a medicamentelor.

Ca și în cazul administrării altor medicamente sisteme, nu este potrivit presupune o

soluție universală deoarece fizică și proprietățile chimice ale medicamentelor variază, la fel ca și
cele anatomice și medii gazdă fiziologice. Aparent banal aspecte precum sterilizarea, ambalaj,
stabilitatea medicamentului și comoditatea poate, de asemenea, să depășească eleganța în
selectarea unui sistem pentru un anumit medicament.

Deși această recenzie are concentrat pe formele fizice de livrare a medicamentelor

MEMS, biocompatibilitatea tuturor materialelor constituind un produs poate de asemenea,
importantă, în special pentru sistemele implantate. Biofouling, infecția și încapsularea țesutului
fibros sunt problemele asociate cu dispozitivele implantate și biocompatibilitatea siliciului,
sticla, polimera si metalica componente și reziduuri rămase din materialele de ambalare trebuie
caracterizate pentru orice sistem MEMS. Cercetare în aceste zone sunt încă în stadiu incipient.

În mod ideal, materialele dispozitivului implantabil ar trebui să fie reabsorbabile după

utilizarea, care este unul dintre motivele pentru care polimerii biodegradabili și bioinerți metale
precum aurul au primit atenție în livrarea medicamentelor MEMS. Cu toate acestea, restricția la
materialele reabsorbabile poate limita în cele din urmă funcția. Toate aceste compromisuri vor
trebui luate în considerare în viitoarele sisteme avansate de livrare a medicamentelor bazate pe
MEMS.