Universitatea Tehnic Gheorghe Asachi din Iai

Facultatea de Inginerie Chimic i Protecia Mediului

REFERAT
Introducere n biomateriale

ndrumtor:
Prof. Dr. ing. Geta DAVID

Studeni:
Ana-Maria Bargan (cs. MATEIUC)
Marius FILIP

IAI
2015
1

CUPRINS
Cap. I. BIOMATERIALE ....................................................................................................
I.1. Definiie i clasificare .......................................................................................................
I.2. Proprieti ale biomaterialelor ..........................................................................................
Cap. II. HIDROXIAPATITA...............................................................................................
II.1. Hidroxiapatita biologic...................................................................................................
II.1.1. Structura esutului dur din organismul uman.........................................................
II.1.2. Hidroxiapatita biologic. Structur i proprieti...................................................
II.2. Hidroxiapatita sintetic....................................................................................................
II.2.1. Structur i proprieti............................................................................................
II.2.2. Aplicaii ale hidroxiapatitei n medicin................................................................
Cap. III. BIOMATERIALE POLIMERICE......................................................................
III. Tipuri de biomateriale polimerice i utilizrile lor............................................................
Cap. IV. BIOMATERIALE COMPOZITE........................................................................
IV.1. Materiale compozite. Caracteristici................................................................................
IV.2. Sistem cu eliberare controlat de medicament...............................................................
BIBLIOGRAFIE.....................................................................................................................

3
3
5
8
8
8
10
12
12
14
18
18
22
22
25
31

Capitolul I
BIOMATERIALE
I.1. Definiie i clasificare
n anul 1976 Societatea European a Biomaterialelor (ESB) definete biomaterialul ca
fiind un material neviabil utilizat ntr-un dispozitiv medical, cu scopul de a interaciona cu
sistemele biologice, ns ESB a revenit asupra definiiei, astfel nct n prezent biomaterialul
reprezint materialul destinat s interacioneze cu sistemele biologice pentru a evalua, trata,
mri sau nlocui orice esut, organ sau funcie a corpului (Vallet-Reg i Ruiz-Hernndez,
2011).
Studiul biomaterialelor constituie un domeniu n care se mbin elemente de medicin,
biologie, chimie, inginerie tisular i tiina materialelor. Principalele obiective ale tiinei
biomaterialelor sunt aplicaiile clinice, ce constituie n prezent implanturi i proteze, sisteme de
eliberare controlat a medicamentelor, care ajut n fiecare zi mii de oameni din toat lumea.
Clasificarea biomaterialelor (Ciobanu i Crj, 2010).
Biomaterialele pot fi mparite n mai multe categorii, n funcie de diferite criterii.
n funcie de proveniena i natura lor chimic se disting:
1) biomateriale naturale (materiale biologice):
a) organice, de origine animal sau vegetal: Ex.: proteine (keratin, fibrinogen, colagen,
gelatin) i fibre proteice (mtase, ln, pr), polizaharide (bumbac, materiale celulozice,
dextran, amilaz) etc.
b) anorganice: Ex.: metale (titan, nichel, magneziu, zinc etc.), alumina (sub form de
safir), argile, hidroxiapatit coralinic etc.
2) biomateriale sintetice:
a) metalice (aliaje): - au conductibilitate electric i termic bun, rezisten mecanic i
rigiditate mare, ductibilitate i rezisten la ocuri; sunt folosite n ortopedie, chirurgie oral i
maxilo - facial, n chirurgia cardiovascular;
b) polimerice: - au conductibilitate electric, termic i rezisten mecanic slab, nu se
pot prelucra la temperaturi mari, sunt foarte ductile, plastice i rezistente la ocuri; sunt folosite
n aplicaii medicale precum: hidrogeluri (sunt structuri polimerice reticulare) utilizate pentru
3

lentile de contact, membrane pentru hemodializ, nlocuiri de coarde vocale, piele artificial,
tendoane etc.
c) ceramice: - au rezisten mare raportat la mas, rigiditate i rezisten la foc,
rezisten la coroziune. Sunt utilizate n dentistic, oftalmologie, ortopedie, ca instrument pentru
diagnosticare, termometre, fibre optice pentru endoscopie etc.
d) compozite: - au proprieti foarte diferite, n funcie de combinaia de materiale din
care sunt formate, cum ar fi: metal ceramic, metal polimer, polimer polimer, polimer
ceramic etc.
Dup interaciunea lor cu mediul biologic (cu organismul viu) exist urmtoarele
tipuri de biomateriale:
1) materiale bioinerte (sau inerte chimic): - sunt materiale care nu provoac rspuns sau
provoac un rspuns minim din partea gazdei, deci nu interacioneaz cu esutul viu cnd sunt
puse n contact direct cu osul sau sunt separate de acesta printr-un strat subire. Ex.: titanul,
tantalul, polietilena, porelanul dentar, alumina (Al2O3) etc.
2) materiale bioactive: sunt materiale care realizeaz interaciuni fizico - chimice cu
esutul viu i dau rspunsuri benefice, cu refacerea n zona de contact i stimularea creterii de
celule endoteliale, deci a unui nou esut viu. Ex.: materiale sticloase, ceramice, hidroxiapatita,
compozite care conin oxizi de siliciu (SiO2), sodiu (Na2O), calciu (CaO), fosfor (P2O5) etc.
3) materialele biodegradabile (sau bioresorbabile): - sunt materiale astfel concepute nct
s poat fi uor absorbite de organism i nlocuite treptat de esuturile adiacente (esutul osos sau
pielea) n urma unui proces de dizolvare / resorbtie. Ex.: fosfatul tricalcic, acidul copolimeric
polilactic - poliglicolic, unele metale etc.
Dup scopul aplicaiei medicale, respectiv n funcie de natura esutului la a crui
refacere contribuie, biomaterialele se clasific n:
1) biomateriale pentru nlocuire de esut dur (oase, dini, cartilagii) - utilizate n
ortopedie, dentistic;
2) biomateriale pentru nlocuire de esut moale (piele artificial, vase de snge, ficat,
ochi, inim, ligamente) - utilizate n cardiologie, oftalmologie etc.;
3) biomateriale cu funcii specifice - utilizate pentru realizarea de membrane pentru
transport de medicamente i snge, membrane de dializ, stimulare cardiac, plmn artificial,
biomateriale de diagnostic, terapie, instrumentaie etc.
Dup localizare, biomaterialele se clasific n:
1) intracorporale - realizate sub form de dispozitive complexe de stimulare a proceselor
fiziologice (rinichi artificiali pentru dializa sngelui, plmn artificial de oxigenare a sngelui,
inim artificial, pancreas artificial pentru eliberare de insulin), sub form de dispozitive
semipermanente sau pentru dispozitive temporare;
4

2) paracorporale - utilizate la interfaa cu mediul biologic;

3) extracorporale - utilizate pentru transportul sngelui i a lichidelor transfuzabile,
containere farmaceutice, tuburi, seringi, instrumente chirurgicale, materiale de mpachetare
(sterile i nesterile).
Dup forma de prezentare a materialului, se disting: fluide injectabile, capsule, filme
poroase sau fibroase, plci compacte, tuburi, fire sau fibre, geluri, micro i nanoparticule etc.
Clasificarea imunologic a biomaterialelor pentru implanturi:
1) biomateriale autologe (autogene): - se obin prin autoplastie (de la acelai individ); se
utilizeaz pentru transplanturi de dini, replantri de dini, transplanturi de oase;
2) biomateriale homologe (aogene): - se obin prin homoplastie (de la un alt individ al
aceleasi specii); se utilizeaz pentru realizarea de bnci (rezerve) de oase, liofilizare;
3) biomateriale heterologe (xenogene): - se obin prin heteroplastie (de la un individ din
alt specie); aa sunt: osul devitalizat, osul deproteinizat, carbonatul de calciucoralier (grefa din
coral), colagenul, gelatina etc.
4) biomateriale aloplastice: - sunt materiale sintetice ce se obin prin aloplastie (prin
metode chimice); aa sunt: ceramica, hidroxiapatita, fosfatul tricalcic, materialele plastice,
metalele, aliajele metalice etc.

I.2. Proprieti ale biomaterialelor

Biomaterialele au o capacitate sporit de a se integra i de a fi tolerate de ctre
organismul n care sunt implantate, fiind capabile s intre n contact cu fluidele biologice i cu
esuturile umane fr a provoca reacii adverse i avnd foarte puine efecte nedorite (Kickelbick,
2007).
Pentru a putea fi utilizate n aplicaii medicale biomaterialele trebuie s prezinte anumite
proprieti precum:
biocompatibilitate;

bioactivitate;
biodegradabilitate;
modul de degradare;
osteoconductivitate;
osteoinductivitate;
trebuie s aib o structur poroas i o structur tridimensional.

Figura I.1. Evoluia caracteristicilor biomaterialelor n timp (Holzapfel i colab., 2013)

Biocompatibilitatea este capacitatea unui biomaterial de a ndeplini o funcie
particular pentru a fi utilizat ntr-o aplicaie medical fr a dezvolta efecte nedorite
locale sau sistemice la pacient, dar care genereaz cele mai adecvate rspunsuri
celulare sau tisulare ce asigur succesul clinic al unui dispozitiv medical (Williams,
2008).
Biocompatibilitatea, biofuncionalitatea i ndeplinirea unui anumit rol, specific esutului
i locaiei n care va fi implantat materialul sunt factorii decisivi pentru utilizarea lor n
dispozitive medicale i implanturi.
Indiferent de aplicaia medical, un material biocompatibil trebuie s ndeplineasc
urmtoarele cerine:

s nu fie toxic;

s nu provoace efecte alergice, cancerigene, teratogene (teratogeneza se refer la

producerea de defecte morfologice la ft);

s nu provoace fenomene de respingere de ctre organism;

s nu modifice compoziia sngelui i s nu perturbe mecanismul coagulrii (s fie

hemocompatibil);

s nu modifice pH-ul biologic;

s nu provoace sedimentri n esuturi i biodegradri (Keblinski i colab., 1998;

Kickelbick, 2007).
6

 Bioactivitatea este caracteristica unui biomaterial utilizat pentru confecionarea unui

implant, de a forma legturi cu esuturile vii adiacente.
Din punctul de vedere al comportrii biomaterialelor n condiii specifice de implantare n
organismele vii, acestea se pot clasifica n biomateriale bioactive i bioinerte.
Un material bioactiv este definit ca fiind un material care determin o anumit reacie
biologic la interfaa material esut viu, ceea ce duce la formarea de legturi ntre esuturi i
material (Hench, 1998).
Biomaterialele trebuie s aib un grad ridicat de inerie chimic. Odat cu dezvoltarea
biomaterialelor au aprut i probleme legate de tipul i designul materialului folosit pentru
implanturi, care au condus la pierderea prea matur a funciilor implantului din cauza
deteriorrilor mecanice, coroziunii sau biocompatibilitii insuficiente.
Termenul de osteoconductivitate are diferite nelesuri, n funcie de domeniul n care se
folosete.
n sens clinic, osteoconductivitatea semnific o cretere osoas dinspre esutul osos
gazd nspre implant. Datorit acestui neles, orice material (precum fosfaii de
calciu, chiar i polimerii) poate fi osteoconductiv, dac prezint capaciti de
regenerare a osului n sine.
n tiina biomaterialelor, osteoconductivitatea are nelesul de cretere dinspre osul
gazd spre implant i formarea osoas controlat pe suprafaa materialelor, avnd
ca rezultat legarea osoas. Aceast ultim proprietate (legarea osoas) mai
poart numele i de bioactivitate sau osteointegrare.
Biomaterialele osteoconductive sunt materiale potrivite pentru grefe osoase, acestea
acionnd ca un ablon pentru formarea osoas i formeaz o legtur direct cu osul (Yuan i De
Groot, 2005).
Osteoinducia este un tip de formare osoas care nu ncepe direct de la celulele
osteogenice. Aceasta include dou etape: mai nti diferenierea celular de la celule
non-osteogenice la celule osteogenice i apoi morfogeneza osoas.
Biodegradabilitatea reprezint proprietatea unui material (n special materiale plastice)
de a-i modifica structura chimico - morfologic sub aciunea diverselor specii de
microorganisme.

Capitolul II
HIDROXIAPATITA
II.1. Hidroxiapatita biologic
Este cunoscut faptul c hidroxiapatita biologic este un fosfat de calciu ce se ntlnete n
structura mineral a osului i dintelui - n dentin i smalul dentar, dar i n cazul unor calcifieri
patologice de tipul pietrelor renale, calculi ai glandei salivare, calculi dentari, etc. (LeGeros,
1981).

II.1.1. Structura esutului dur din organismul uman

Osul
Osul este un material compozit caracterizat prin rezisten mecanic la ncovoiere (f
120 MPa) i un modul de elasticitate slab (E 18 GPa), cu rezistena la compresiune mai ridicat
dect rezistena la ncovoiere (c 150 MPa). Dup tipul porozitii, se vorbete despre os
compact (cu diametrul dp ~ 190 - 230 m) sau os spongios (dp ~ 500 - 600 m).
esutul osos, ca material compozit, este format din diferite tipuri de celule integrate ntr-o
matrice proteic fibroas ntrit prin mineralizare. Compoziia este reprezentat de aproximativ
60 % materie anorganic, 30 % organic i 10 % ap (Athanasiou i colab., 2000), variind n
funcie de un mare numr de factori, dintre care mai importani sunt vrsta, sexul, starea
fiziologic a organismului, tipul de os i localizarea la nivelul acestuia. De asemenea, osul poate
fi considerat ca fiind format din materie celular (15%) i matrice extracelular (85%), din care
circa 35% este organic i 65% anorganic (Martin, 1988; Lodish, 1995).
Celulele osoase, reprezentate de osteoblaste, osteocite, celule de acoperire i osteoclaste,
sunt responsabile de procesele de sintez, structurare, ntreinere, modelare i reconstrucie, n
timp ce matricea extracelular confer proprietile caracteristice osului precum rezistena i
duritatea.
Componenta mineral a matricei osoase care o face mai casant, dar i confer i o
rezisten sporit la compresie, este o form a fosfatului de calciu cunoscut sub numele de
hidroxiapatit. Ea este o sare insolubil cu formula stoiechiometric: Ca10(PO4)6(OH)2 i
cristalizare hexagonal (9,42/9,42/6,88 ) (Parfitt, 2001). Aceast stoechiometrie nu este ns
8

respectat la hidroxiapatita natural datorit substituiilor cu ioni de magneziu, sodiu, potasiu,

clor, fluor, carbonat i/sau bicarbonat.
esuturile osoase prezint mai multe nivele de organizare structural: molecular, ultra-,
micro- i macrostructural (Katz, 2000). Edificiul osos este construit la nivel molecular din lanuri
polipeptidice colagenice de tip -helix mpachetate ntr-un triplu helix (~1,5 nm n diametru i
280 nm lungime) i nanocristale de apatit, lungi i aplatizate (40 - 60 nm lungime, 10 - 20 nm
lime i 1 - 4 nm grosime). Colagenul i apatita asociat sunt asamblate n microfibrile
compozite, majoritatea mpachetate la rndul lor n fibre cu grosimea de 3 - 7 m.
n cazul esutului compact, fibrele alctuiesc lamele concentrice care se dispun n jurul
unui canal central numit canal Haversian (Figura II.1.). Structurile astfel formate poart numele
de osteoni sau sisteme Haversiene i se mpacheteaz n mnunchiuri cilindrice paralele,
determinnd o densitate foarte ridicat a osului.

Figura II.1. mpachetarea colagenului i apatitei n osteon

La nivel macrostructural, oasele prezint o mare varietate de forme i dimensiuni (lungi,
scurte, plate, neregulate) i un procent specific de esut compact i spongios. La exterior oasele
sunt acoperite de un strat osos numit periost care conine celulele responsabile de sinteza i
resorbia esutului, perforaii aferente vaselor sanguine, limfatice i terminaiilor nervoase care
intr n matricea osoas, faete de articulare cu alte oase, puncte de ataare pentru tendoane i
ligamente. Structura anizotrop i permite osului s fie n acelai timp rezistent i rigid, vscoelastic i casant, n funcie de direcia de aplicare a tensiunii (Martin, 1988; Katz, 2000; Zioupos,
1998). Astfel, osul compact are o rezisten la compresie n direcie longitudinal de circa 131 224 MPa i modulul Young de 17 - 20 GPa; osul spongios are o rezisten de 5 - 10 MPa i un
modul de 50 - 100 MPa, dependente de densitate Lodish, 1995; Yaszemski i colab., 1996;
Phelps i colab., 2000).
De asemenea, compoziia i organizarea structural specific permite scheletului
ndeplinirea unui numr mare de funcii specifice, de care trebuie s se in cont n selecia
9

materialelor i derularea proceselor de reconstrucie osoas: suport structural pentru inim,

plmni i mduv osoas, protecie a organelor interne, asigur mobilitatea organismului prin
fixarea muchilor, stocheaz substane minerale (99 % i respectiv 85 % din calciul i fosforul
prezent n corp), capteaz metalele grele, contribuie la formarea celulelor roii etc.

Figura II.2. Diagrama schematic a structurii ierarhice a osului

(Pasteris i colab., 2008)

II.1.2. Hidroxiapatita biologic. Structur i proprieti

n termeni generali, apatitele reprezint un grup important de materiale cu aplicaii n
cataliz, protecia mediului i n medicin. Termenul de apatit descrie o familie de compui cu
structuri similare, dar care nu au neaprat i compoziii identice. Apatitele pot fi descrise cu
formula general:
M10 (XO4)6 (Y)2
unde:

10

M = cation cu valen ntre 1 - 3 (Ca2+, Pb2+, Ba2+, K+, Na+, Al3+...);

X = element cu valen ntre 3 - 7 (P5+, V5+, As5+, Si4+, C4+, S6+, B3+ ...);
XO4 = anion - oxianion (PO43-,VO43- ,SiO44- ...);
Y = anion cu valen ntre 1 - 3, molecul neutr, vacan (OH, F, Cl, CO32- , H2O sau
loc vacant).
Dintre toate formele de apatit, din punct de vedere medical, prezint mare importan
hidroxiapatita (sau hidroxilapatita): HA, Ca10(PO4)6(OH)2. Marea majoritate a apatitelor
cristalizeaz ntr-un sistem cu simetrie hexagonal, atomii lor prezentnd un aranjament ordonat
i periodic.
Hidroxiapatita biologic este carbonatat: jumtate din grupele CO 32 sunt absorbite la
suprafaa cristalelor, cealalt jumtate fiind ncorporat n structur n poziiile XO4 i HO-.
Hidroxiapatita biologic conine ioni hidrogenofosfat HPO 24 ceea ce justific un raport Ca/P
inferior valorii teoretice de 1,667. Prezena acestor impuriti ionice antreneaz i o distorsiune a
celulei cristalografice a HA.
Hidroxiapatita biologic prezint i importante proprieti de adsorbie pe suprafaa sa,
proprieti determinate de prezena la suprafa a ionilor HO- i PO 34 . n special, apa se poate
fixa foarte puternic la suprafaa HA. De asemenea, numeroase molecule organice sunt absorbite
la suprafaa HA biologice, jucnd un rol important n controlul creterii sale (Chiri i Pop,
2003; surs web 2).
Exist dou aspecte principale privind structura cristalin a apatitelor naturale i sintetice:
- hidroxiapatita natural din constituia oaselor i dinilor; este nestoechiometric, avnd raportul
Ca/P mai mic de 1,67; aceasta mai conine ioni de carbonat, sodiu, magneziu, fluor i clor;
- apatitele sintetice, n marea lor majoritate, conin substitueni ai fosforului sau ai gruprii OH,
cu abateri mari de la structura stoechiometric a raportului Ca/P, putndu-se forma o serie de
combinaii precum: oxiapatit - Ca10(PO4)6
- Ca3(PO4)2;
.
fosfat tetracalcic - Ca4P2O9; fosfat octocalcic - Ca8(HPO4)2(PO4)4 5H2O etc.
Hidroxiapatita este componentul de baz al osului natural. n procesul de formare a osului
mineralizarea hidroxiapatitei este controlat de colagen. Colagenul este o protein special ce
conine o grupare ionic, ce poate interaciona cu hidroxiapatita, i un grup de dispersie, care pot
stabiliza hidroxiapatita n mediul fiziologic. Structurile dentare sunt, de asemenea, compuse din
particule sub form acicular de hidroxiapatit, aflate sub controlul proteinelor. Tabelul II.1
ilustreaz asemnrile chimice i structurale dintre hidroxiapatita sintetic (HA) i hidroxiapatita
natural din oase i dini (din smal i dentin) (Dorozhkin, 2007).

11

Tabelul II. 1. Comparaii chimice i structurale ntre hidroxiapatita sintetic (HA) i

hidroxiapatita natural din oase i dini (Dorozhkin, 2007)
Compoziie
HA
Smal
Dentin
(% gravimetrice)
39,68
36,50
35,10
Ca
18,45
17,10
16,90
P
1,67
1,63
1,61
Raport molar Ca/P
100
97
70
Faz anorganic total
1,50
20
Faz organic total
1,50
10
Ap
Caracteristici cristalografice: parametri de reea ( 0,003 )
9,418
9,441
9,421
a = b ()
6,883
6,880
6,887
c ()
Indice de cristalinitate
100
70 - 75
33 - 37

Os
34,80
15,20
1,71
65
25
10
9,410
6,890
33 - 37

II.2. Hidroxiapatita sintetic

II.21. Structur i proprieti
Cristalografia joac un rol important n substituia ionilor din structura apatitei. Marea
majoritate a apatitelor cristalizeaz ntr-un sistem cu simetrie hexagonal, atomii lor prezentnd
un aranjament ordonat i periodic. Densitatea teoretic este de 3,156. HA este monociclic cu o
spaiere P63/m avnd parametrii celulei a = 9,42148 , b = 2a, c = 6,88147, = 120 (Elliott,
1994). Aceast spaiere este caracterizat prin ase axe c perpendiculare pe trei axe echivalente la
unghiuri de 120 unul fa de altul. Celula sa unitate conine o reprezentare complet a cristalelor
de apatit, constnd n ioni de Ca2+, PO43- i grupri OH- (Klein i Dutrow, 2008).
Structura atomic a hidroxiapatitei conine doi atomi de calciu cu diferite configuraii
cristaline (Ca(1) i Ca(2)). Atomii de calciu Ca(1) ocup canale de tip 1 - sunt canale mici cu
diametrul de 2,5 i coincid cu axele ternare. Atomul de calciu Ca(1) este legat de atomul de
Ca2+ nvecinat prin ase atomi de oxigen O(1) i O(2) aezai n oglind. Trei atomi de oxigen
O(1), cu lungimea legturii de 2,397 , se gsesc pe o parte a atomului de calciu, iar ceilali trei
atomi de oxigen O(2), cu lungimea 2,453 , se afl pe cealalt parte a atomului. Fiecare atom de
calciu Ca(1) este, de asemenea, coordinat de 3 atomi de oxigen O(3) cu lungimea de 2,81 .
Astfel, fiecare atom de Ca(1) are numrul de coordinare 9, fiind legat de cte un atom de oxigen
de la 9 tetraedre PO43- vecine. Acest lucru permite unor ioni mai mari s poat fi ncorporai n
sit-ul cu atomi de Ca(1) (figura II. 4).

12

Atomii de calciu Ca(2) ocup canale de tip 2 - sunt canale mari cu diametrul de 3-3,5 .
Aceste canale trec prin reeaua de tetraedre PO43- i formeaz dou grupuri triunghiulare
coordinate, rotite la 60 C unul fa de cellalt. Ionii de calciu Ca(2) au numrul de coordinare 7,
compus din 6 atomi de oxigen i un atom de flor, clor sau ion hidroxid. Aici exist un atom de
O(1) cu lungimea legturii de 2,814 , un atom de O(2) lungimea legturii de 2,384 , doi atomi
O(3) cu lungimea legturii de 2,344 , ali doi atomi O(3) cu lungimea legturii de 2,398 i Fcu lungimea de 2,23 . Astfel, structura apatitei conine 40% atomi de calciu Ca(1) i 60% atomi
de calciu Ca(2) (Elliott,1994).

Figura II. 3. Ilustrarea aranjamentului atomic care st la baza stucturii apatitice

a) Localizarea celor 9 atomi de oxigen n ceea ce privete atomii de Ca(1);
b) Aranjamentul atomilor de oxigen alturi de tetraedele PO43( Beevers i McIntyre, 1946)
Hidroxiapatita poate cristaliza sub form de sare fin n funcie de raportul Ca/P,
temperatura de formare, prezena apei sau impuritilor i n funcie de mediul de preparare, n
mediu umed, la temperaturi relativ sczute (Pop i colab., 2003).
Proprietile hidroxiapatitei incluznd bioactivitatea, biocompatibilitatea, solubilitatea,
proprieti mecanice i de adsorbie, pot fi adaptate unei arii largi de aplicaii, prin controlul
compoziiei particulelor, a dimensiunii acestora i a morfologiei.

13

II.2.2. Aplicaii ale hidroxiapatitei n medicin

Ceramica pe baz de fosfai de calciu are proprieti de biocompatibilitate i de activitate
biologic deosebit de interesante precum: lipsa total a toxicitii, posibilitatea de a forma
legturi directe cu esuturile osoase tari i stimularea creterii osoase. De asemenea, n mediul
esuturilor vii i al fluidelor biologice, ceramica manifest o anumit biodegradabilitate (Brook,
1997; Pop i colab., 2003).
Cea mai interesant proprietate a hidroxiapatitei este capacitatea de a interaciona cu
esutul osos viu, formnd legturi puternice cu osul. Este utilizat frecvent pentru aplicaii
ortopedice, dentare i maxilofaciale, fie ca material de acoperire pentru implanturile metalice, fie
ca material de umplere osoas.
Materialul prezint ns i cteva dezavantaje:
- HA nu este stabil termic, descompunndu-se la 800-1200C n funcie de
stoechiometria sa;
- prezint proprieti mecanice slabe (n special rezisten la oboseal sczut), ceea ce
nseamn c nu va putea fi utilizat n form compact pentru aplicaii n care implantul este
supus unor solicitri mecanice grele (de ex. articulaie pentru old).
Acoperirile de hidroxiapatit sunt des utilizate pentru implanturile metalice (n special
cele de titan, aliaje de titan sau oel inoxidabil) cu scopul de a modifica proprietile de suprafa.
Cele mai multe aplicaii ale acoperirilor de HA sunt pentru implanturi dentare endo-osoase i
subperiostale i pentru dispozitive ortopedice.
Prin acoperirea cu un strat de hidroxiapatit, implantul beneficiaz att de
biocompatibilitate i capacitatea de a forma legturi chimice cu osul viu ct i de proprietile
mecanice ale substratului de TiAl6V4 sau altor aliaje biocompatibile. Datorit suprafeei osteofile
a hidroxiapatitei, sarcina mecanic ce acioneaz asupra implantului va fi transferat scheletului
osos ajutnd la combaterea atrofierii oaselor (surs web 3).
Hidroxiapatita n diverse forme precum pulbere, blocuri poroase sau perle poate fi
utilizat pentru umplerea defectelor osoase i a spaiilor libere din os. Acestea apar cnd poriuni
din os au fost ndeprtate ca urmare a unei boli (cancer osos) sau cnd sunt necesare alungiri ale
osului (n cazul aplicaiilor dentare). Umplutura osoas va forma un schelet i va nlesni
umplerea rapid a porilor de ctre esutul osos natural n cretere. Hidroxiapatita ca material de
umplere reprezint o alternativ la grefele osoase, devenind parte component a structurii osului
i micornd timpul necesar vindecrii esutului bolnav (surs web 3).

14

a) Implanturi tip proteze de old

Problemele i dificultile ce rezult la autogrefe i riscul potenial de transmitere a
hepatitei virale sau SIDA de la alogrefe au condus la luarea n considerare a diferiilor
substitueni ai osului. Ceramicile de fosfat de calciu singure sau compozite cu os alogen, colagen
sau fibrina, adeziv, reprezint un considerabil potenial pentru reconstrucia osului (Jarcho,
1981).
Protezele de old i piese componente pe baz de hidroxiapatit au fost produse nc din
1900, cnd numeroase studii care au demonstrat c acoperirea protezei cu un strat subire de
hidroxiapatitmbuntete creterea esutului osos pe implant.
n urmtorii ani, din considerente medicale, au fost obinute proteze, n special din titan
acoperit cu un strat de hidroxiapatita, aceasta avnd un rol important n facilitarea dezvoltrii
osoase pe implant.

Figura II. 4. Protez de old din titan acoperit cu hidroxiapatit. Imagine microscopic ale
stratului de hidroxiapatit depus pe suprafaa de titan (surs web 4)
b) Implanturi oculare
nc din 1985 s-a fcut cunoscut tehnica de obinere de implanturi de glob ocular (figura
II. 7) pe baz de hidroxiapatita obtinu din coral natural (figura II. 8).

15

Coralul este un biocompozit total biocompatibil, fr risc de transmitere a bolilor

infecioase i structura sa geometric unic contribuie la resorbia rapid a implantului. La
utilizarea hidroxiapatitei coraliere, ca substituent, ptrunderea creterii esutului se face numai n
zona de resorbie marginal, astfel c nu are loc dispariia total a implantultui (Poeat, 2000).

Figura II. 5. Implant ocular pe baz de hidroxiapatit (surs web 4)

Figura II. 6. Implant ocular pe baz de hidroxiapatita obtinu din coral natural (surs web 4)
c) Implanturi dentare
n ultimii ani, introducerea pe scar larg a implanturilor de titan a revoluionat
implantologia dentar. Foarte multe dintre aceste implanturi sunt acoperite cu un strat subire de
hidroxiapatit. Aceasta permite formarea i migrarea celuleor osoase noi n material i n final
solidificarea implantului (Dumitriu, 2003).

16

Figura II. 7. Implant dentar din titan acoperit cu hidroxiapatit:

1 tip cadru, 2 tip lam, 3 tip rdcin, 4 - transosos (surs web 5)

17

Capitolul III
BIOMATERIALE POLIMERICE
III.1. Tipuri de biomateriale polimerice i utilizrile lor
Polimerii utilizai n ingineria tisulara, precum i n diferite aplicaii clinice, pot fi
clasificai n:

polimeri naturali:
- polizaharide (amidon, alginat, chitina / chitosan, derivai de acid hialuronic);
- proteine (soia, colagen, fibrina, mtase).

polimeri sintetici:
- poliesterii saturai alifatici (poli (acid lactic) (PLA), poli (acidul glicolic) (PGA),
copolimerii acestora, poli (-caprolactona) (PCL) i poli (propilen-fumarat) (PPF));

- polihidroxialcanoaii (polianhidridele, poli (orto-esterii) (POE)).

Aspectele economice i de mediu au contribuit la creterea interesului n ceea ce privete
utilizarea polimerilor naturali, datorit biodegradabilitii lor, toxicitii reduse, costuri reduse de
fabricaie, precum i costuri reduse de eliminare i capacitatea lor de regenerare rapid
(Raeymaekers, 1981, Veretiuc, 2010). n plus, polimerii naturali ofer o gam larg de avantaje
(tabelul I. 2) pentru aplicaii din ingineria tisular, cum ar fi: semnale biologice, adeziune
celular, remodelare i rspuns imun celular, dar i dezavantaje precum: degradare rapid i
posibila pierdere a proprietilor biologice n timpul formulrii, ceea ce compromite utilizarea lor
ca material pentru construirea de matrici osoase. Exist cteva studii care au investigat
modificarea proprietilor fizice i chimice ale polimerilor naturali, aceasta fiind considerat o
cale eficient pentru mbuntirea stabilitii materialelor, precum i a proprietilor fizice ale
acestora.

18

Tabelul III.1. Avanataje i dezavantaje ale utilizrii polimerilor naturali n ingineria tisular
(Puppi i colab., 2010)

Polimer

1. Polimeri naturali

Colagen

Proteine
Fibroina din
mtase

Chitosan

Polizaharide

Polizaharide

Avantaje

Dezavantaje

- toxicitate sczut;
- costuri sczute de fabricare i
eliminare;
- regenerabili.

- stabilitate mecanic, fizic

i chimic slab;
- risc de imuno-respingere i
transmitere a bolii;
- posibil pierdere a
proprietilor biologice n
timpul formulrii.

- antigenitate sczut;
- proprieti bune de legare a
celulelor;

- rigiditate biomecanic
slab;
- biodegradabilitate rapid;
- toxicitatea unor ageni de
reticulare.

- istoria de lung durat n

aplicaii clinice;
- degradare lent;
- versatilitate n prelucrare;
- rezisten mecanic i
stabilitate termic remarcabil.
- suprafaa hidrofil
promoveaz aderena celulelor,
proliferarea i diferenierea;
- bun biocompatibilitate i un
rspuns acceptabil din partea
gazdei;
- activitate antibacterian.

- nevoia de purificare.
Rezidurile de sericin pot
creea probleme de
biocompatibilitate

- instabilitate i proprieti
mecanice slabe;
- impuriti care afecteaz
proprietile materialului.

Acid
hialuronic

- nu are proprieti imunogene;

- manipularea uoar a
dimensiunii lanului molecular;
- interacioneaz cu receptorii
celulari de suprafa;
- producia are loc prin
fermentarea microbian la scar
larg.

- solubilitate n ap;
- suprafaa sa anionic nu
promoveaz ataarea
termodinamic a celulelor i
formarea de esut.

Alginai

- reticulare n condiii foarte

uoare;
- se pot folosi sub form de
injecii gel, evitndu-se astfel
intervenii chirurgicale
deschise.

- proprieti mecanice slabe;

- dificil de manevrat i
sterilizat;

19

Materiale pe
baz de
amidon

-ieftin, potrivit pentru procesare

prin diferite tehnici i n diferite
forme.

-degradarea in vivo nu a fost

pe deplin evaluat.

Celuloza
bacterian

- puritate nalt;
- structur nanofibroas;
- rezisten ridicat la traciune;
- biocompatibiltate bun.

- pori de dimensiuni mici;

- stadiu incipient de
investigare ca scafolduri n
ingineria tisular;
- are nevoie de investigaii
suplimentare cu privire la
comportamentul in vivo.

Dextrani

- multe grupri hidroxil au

cedat n urma modificrii
chimice;
- potrivii pentru construirea de
scafolduri cu situri specifice
pentru recunoaterea celulelor.

- trebuiesc modificai pentru

a spori adeziunea celular;
- stadiu incipient de
investigare ca scafolduri n
ingineria tisular;
- are nevoie de investigaii
suplimentare cu privire la
comportamentul in vivo.

Tabelul III.2. Avanataje i dezavantaje ale utilizrii polimerilor sintetici n ingineria tisular (Puppi i
colab., 2010)
Polimer

Avantaje

Dezavantaje

2. Polimeri sintetici

- proprieti mecanice, fizice i

chimice flexibile pentru nevoi
specifice, datorit varietii mari
de copolimeri, amestecuri de
polimeri i compozite cu alte
materiale;
- sunt uor de prelucrat n forma
i dimensiunea dorit;
- risc sczut de toxicitate,
imunogenitate i infecii.

-lipsa de indicii biologice.

Poliesteri saturai
alifatici

- aprobarea FDA pentru diverse

aplicaii medicale;
- rata de degradare fizic i
proprietile mecanice reglabile
prin schimbarea raportului
copolimer.

Poli (-caprolactona)
(PCL)

- aprobarea FDA pentru diverse

aplicaii medicale;

20

- posibil respingere prematur,

datorat n mare parte
hidrolizei;
- reacii tisulare adverse cauzate
de produsele de degradare
acide;
- umectare slab i lipsa de
aderen celular i
interaciune.
- rat de degradare lent (de
ani);
- eliberarea de produse de
degradare acide (mai lent dect

n cazul poliesterilor alifatici

saturai cu lanul scurt).
- umectare slab i de lipsa de
aderenta de celule si
interaciune.
Poliuretani
bioresorbabili (PUR)

- elasticitate mare;
- gam larg de proprieti
biologice, chimice i mecanice.

Poli (propilen fumarat)

(PPF)

- materie injectabil capabil s

reticuleze in situ;
- proprieti mecanice adecvate
pentru aplicaii de esut portant.

Polifosfai

- substituiie selectiv a grupurilor

secundare utilizate pentru
controlul degradrii polimerului;
- sporete biocompatibilitatea i
bioactivitatea.

Poli (1,4 - butilen

succinat) (PBSu)

-proprieti mecanice bune.

21

- produse de degradare acide

din poli (esteri uretani).
- toxicitatea agenilor de
reticulare;
- produi de degradare acizi
care pot provoca rspuns
inflamator in vivo.
- stadiu incipient de investigare
ca matrice poroas pentru
ingineria tisular;
- are nevoie de investigaii
suplimentare n ceea ce privete
proprietile mecanice,
comportamentul in vivo, etc.
- stadiu incipient de investigare
ca matrice poroas pentru
ingineria tisular;
- are nevoie de investigaii
suplimentare n ceea ce privete
comportamentul in vivo i in
vitro.

CAPITOLUL IV

BIOMATERIALE COMPOZITE
IV.1. Materiale compozite. Caracteristici.
n literatura de specialitate conceptul de material compozit apare definit n mai multe
variante.
Materialul compozit este un ansamblu de cel puin dou substane organice diferite, ntre
care trebuie s existe o diferen important de mas molecular.
Materialele compozite sunt materiale multifazice pn la combinaii de materiale, diferite
prin form sau compoziie, care rmn legate mpreun, dar i pstreaz identitatea i
proprietile individuale. Componentele nu se dizolv una n alta i nu fuzioneaz una cu alta.
Ele pstreaz o interfa ntre ele i acioneaz simultan, probnd mbuntirea calitilor
specifice. Rezult caracteristici de ansamblu care nu se regsesc la componentele iniiale luate
individual (Chiri, 2001).
O alt definiie ar fi three point definition:
-

Un material compozit este obinut prin punerea n contact a cel puin dou
componente de naturi diferite;

Amestecarea componentelor este un proces bine controlat astfel nct materialul

compozit obinut are proprieti mecanice, chimice i fizice bune;

Un material compozit trebuie ntotdeauna s aib proprieti mai bune fa de

componentele din care a fost obinut (surs web 6).
Aceast structur de material compozit este caracteristic multor produse naturale,
oferind acestora o rezisten mecanic deosebit (lemnul, bambusul, oasele, muchii etc.). De
asemenea aliajele metalice i materialele ceramice sau polimerice prezint proprieti superioare
-

fa de cele ale componentelor constituente (Chiri, 2001; sursa web 6).

n funcie de matricea folosit, materialele compozite pot avea matricea bazat pe:
o Metale - ocup aproximativ 10% din producia de materiale compozite;
o Ceramice - ocup aproximativ 15% din producia de materiale compozite;
o Polimeri - ocup aproximativ 75% din producia de materiale compozite. Acest procent
destul de ridicat se datoreaz proprietilor mecanice mai slabe n comparaie cu metalele
i ceramicele, polimerii pot fi prelucrai la temperaturi joase i astfel pericolul de a
distruge agentul de armare nu exist, n comparaie cu metalele i ceramicele pentru a
cror procesare sunt necesare temperaturi foarte mari (surs web 6).
22

Tabel IV.1. Proprietile unor materiale i compozite naturale i sintetice

Material

Fibre continui de
PEEK/AS4
Polibutilenterefta
lat/
fibre de sticl
Osul femural de
bovine
Colagentendoane
Hidroxiapatita

Fracia
mineral
(%)
61

Modulul de
elasticitate
(GPa)
140

Rezistena
la rupere
(MPa)
2200

Energia de
rupere
(J/m2)
1900

35

20

165

3200

41

20

220

1700

100

100

110

100

Cea mai nou i de vrf posibilitate de utilizare a materialelor compozite este n domeniul
biomaterialelor.
Cele mai avansate materiale compozite se pot obine prin procedee care s reproduc ct
mai fidel formarea acestora pe cale natural, prin procesri biomimetice. n ultimii ani procesele
biomimetice au fost utilizate n studiul polimerilor sintetici, ceea ce a condus la reproducerea
unor materiale biologice.
Cunoaterea aprofundat a relaiilor dintre structur, morfologia i proprietile
materialelor constituie baza de obinere a biomaterialelor avansate utilizate n domeniul medical.
Sunt cunoscute un numr mare de materiale compozite utilizate n diverse domenii
medicale ca materiale dentare, materiale protetice, chirurgicale etc. (surs web 7).
Compozite pe baz de hidroxiapatit
Problemele i dificultile ce rezult n urma autogrefelor i alogrefelor, precum i a
riscurilor de transmitere a unor boli au condus la luarea n considerare a diferiilor substituieni,
precum ceramicile de fosfai de calciu, n principal hidroxiapatita, simple sau compozite cu
diferii polimeri (Chiri, 2001).
Kato i colab. (1997) au studiat o serie de compozite hidroxiapatit nanocristalin /
polimer prin diferite metode de sintez, i au descoperit faptul c procesul de cristalizare a
hidroxiapatitei a fost influenat n prezena polimerilor ionizai implicai.
Dei formarea in situ de nanocompozite HA - polimer a fost descris n literatur, nu au
fost analizate n detaliu nanostructuri sau evoluii de faz. Formarea in situ de nanocompozite
23

HA - polimer n amestecuri ap - alcool nu au fost niciodat sistematic studiate i prezentate n

literatur. Dintre alcooli, metanolul a trezit interesul datorit efectelor hidrofobe i de modificare
a structurii supramoleculare a apei, putnd astfel induce modificri n structura solventului.
Lerner i colab. (1989) au prezentat faptul c se pot obine pudre HA cu diferite grade de
cristalinitate, de la structuri amorfe la structuri bine cristalizate, dependent de variatele proporii
etanol/ap.
Ca model de baz pentru sinteza biomimetic s-a ncercat prepararea de compozite cu
apatit utiliznd colagen, colagen denaturat (numit gelatin sau GEL) sau polimeri ca i suport,
n combinaie cu materiale care recent au cptat o atenie crescut, cum ar fi HA carbonatat sau
fluoroapatita.
Nanocompozitele HA/colagen (figura IV.1) s-au realizat prin reacii de coprecipitare a
nanocristalelor HA n colagen solubil. Mai nou s-a ncercat dezvoltarea de nanocompozite
HA/GEL folosind materiale de tip GEL disponibile comercial. Rezistena compozitului este
limitat de faza gelatinoas, de aceea s-a folosit un polimer hidrofil, alcoolul polivinilic, pentru a
modifica faza gelatinoas fr alterarea fazei hidroxiapatitice (Kikuchi i colab., 2001).

Figura IV. 1. Schema implantului hidroxiapatit - colagen:

a) forma materialului implantat, b) metoda de implantare (Kikuchi i colab., 2001)
Nanohidroxiapatita a fost folosit pentru a realiza un nou biocompozit hidrogel cu
polivinilalcool printr-o tehnic unic, acesta putnd fi uor modelat n funcie de forma
anatomic dorit, datorit faptului c este gelatinos n urma procesrii prin congelare decongelare (Chiri, 2004). n anul 1991 a fost descoperit compozitul polietilen - hidroxiapatit
24

care este considerat a fi un bun substituient osos. Acesta are modulul de elasticitate 9 GPa i
rezistena la rupere de 25 MPa la un coninut de 48% hidroxiapatit (Pop i colab., 2003). n
tabelul IV.2. sunt prezentate proprietile mecanice ale unor compozite frecvent utilizate.
Tabelul IV. 2. Proprietile mecanice ale unor compozite pe baz de hidroxiapatit,
comparativ cu osul natural

HA - PLLA
HA - PCL
HA - Alginat

Rezistena la
compresiune
(MPa)
90 - 123
0,24 - 0,45
100 - 160

HA - Gelatina

HA - Colagen
Os uman
compact
Os trabecular
(spongios)

25

Modulul de
elasticitate
(GPa)
4 - 9,7
1 - 1,43
0,0023 0,004
-

133 - 193

11,5 - 12

11,4 5,6

Material

Referina
(Ignjatovic i colab., 1999)
(Kim i colab., 2004)
(Lin i Yeh, 2004)
(Kim i colab., 2005)
(Rammelt i colab., 2005)
(Suchanek i Yoshimura,
1998)
(Zysset i colab., 1999)

De-a lungul anilor au fost propuse foarte multe combinaii de fosfai de calciu i polimeri,
iar biocompatibilitatea lor a fost testat n diferite stadii. Proprietile acestor compozite sunt
foarte variabile, n funcie de combinaia, forma i microstrucura (de exemplu, poros sau
compact) implantului. De asemenea, aceste materiale noi trebuie s fie adaptate la cerinele
clinice i biomecanice. Din punct de vedere clinic, sunt necesare proprieti precum: o foarte
bun biocompatibilitate, o biodegradabilitate ce poate fi ajustat pentru creterea unui os nou, o
stabilitate mecanic suficient i o bun aplicabilitate n timpul funcionrii. Toate aceste cerine
pot fi testate att n vitro ct i n vivo.

IV.2. Sisteme cu eliberare controlat de medicament. Generaliti

Un sistem de eliberare controlat este o formul sau un dispozitiv care permite
introducerea unui medicament n organism i care mbuntete eficacitatea i sigurana
sistemului prin controlul vitezei de eliberare, perioadei de eliberare i a locului de eliberare a
medicamentului n organism (Jain, 2008). Prin intermediul acestor sisteme este posibil punerea
la dispoziia organismului a substanelor active cu o mare precizie i pe perioade prelungite de
timp (10 - 12 ore, zile, sptmni, ani).
25

Conceptul de eliberare controlat a fost propus de medicul Judah Folkman n 1964 cnd a
observat c o capsul din silicon poate fi implantat n corp i poate elibera principiul activ (PA)
cu o vitez constant. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare controlat, mai precis
un sistem de tip rezervor (Hoffman, 2008).
Un principiu comun de clasificare a sistemelor de eliberare controlat are la baz modul
de preparare a acestora. Astfel ele se clasific n:
1) Sisteme fizice (cnd se face ncorporarea fizic a unui PA ntr-o matrice (polimeric sau
nepolimeric));
- sisteme erodabile (PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat n timp ce suportul este
consumat (erodat) de mediul cu care vine n contact prin procese fizice de dizolvare sau
chimice cum ar fi reaciile de hidroliz a legturilor covalente sau a punilor de reticulare
dintre lanurile din compoziia matricei).
- sisteme rezervor (const dintr-o membran nedegradabil sau biodegrabil polimeric
care limiteaz viteza de eliberare i separ ca un miez principiul activ de mediul biologic.
Sistemele rezervor au fost preparate sub form de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu
capetele nchise).
- sisteme matrice ( PA este dispersat uniform ntr-o matrice insolubil (faza polimeric)).
2) Sisteme chimice (cnd PA este legat prin legrturi chimice de polimer) (surs web 8).
Un sistem polimeric, de eliberare controlat a unor principii active, poate conine, n
egal msur, polimeri sintetici, ct i polimeri naturali sau modificai chimic. Polimerii
alctuiesc adesea matrici care pot ngloba o cantitate dozat de ageni bioactivi pe care i pot
elibera n mod prealabil, constant i repetabil, conform unei scheme de eliberare proiectate.
Traversarea diverselor membrane depinde de hidrofilicitate, de pH-ul mediului i de pKul sistemului medicamentos, coeficient de partiie lipide/ap. Toate acestea pot fi optimizate prin
utilizarea de ageni promotori adecvai scopului propus. Pentru formele liposolubile neionizate
ale medicamentelor se prefer membranele celulare permeabile.
Efectele biofarmaceutice ale medicaiei chimioterapeutice rezult n urma reaciilor
chimice, fizico-chimice i biochimice, cu formarea unor compleci ntre substanele
medicamentoase i receptorii biopolimerici specifici i cu formare de legturi dipol-dipol, dipolion, ion-ion, legturi de hidrogen i atracii prin fore van der Waals. Tipul i intensitatea
interaciunilor depind de funcionalitatea principiului activ, de proprietile acestuia, de
flexibilitatea conformaional a structurii sale chimice in vivo la locul specific de aciune i de
natura biolpolimerilor implicai.
Aplicaiile farmacologice ale compozitelor polimerice s-au impus pe pia n ultimii 30
de ani, fie prin ncorporarea fizic a principiilor active, fie prin polimeri sintetici biologic activi.

26

Acetia din urm pot fi bioactivi ca atare sau au grefate pe structura macromolecular principii
active.
O clas important de compozite polimerice cu interes farmaceutic o reprezint compuii
obinui prin grefarea unor principii active pe suport de polimeri naturali sau sintetici, cnd
legtura chimic polimer- principiu activ este de natur covalent. Catacteristicile acestei legturi
imprim avantajul unor promedicamente stabile, nealterabile la traversarea barierelor biologice,
biodisponibilitatea i specificitate de aciune ridicate (Chiri, 2004).
Polizaharidele care conin grupri reactive hidroxilice, carboxilice sau aminice, se
utilizeaz ca atare sau sub forme modificate chimic, respectiv funcionalizate suplimentar i
specific scopului de utilizare propus.

Figura III. 2. Grefarea unui polimer cu un medicament: A) substana medicamentoas

este continu n lanul macromolecular, B) substana activ este grefat prin legturi covalente
(Bindu i colab., 2010)
Eliberarea principiului activ de pe transportori macromoleculari se poate realiza prin
degradarea lanului, atunci cnd substana medicamentoas este continu n lanul
macromolecular sau fr a suferi modificri la masa molecular a promotorului, atunci cnd
substana activ este grefat lateral lanului macromolecular.
n ambele variante sistemul macromolecular de eliberare a substanei medicamentoase
cuprinde dou prti distincte: gruparea activ biologic i lanul polimeric.
Grefarea principiilor active pe lanuri oligomerice sau polimerice, naturale, modificate
chimic sau sintetice, prezint urmtoarele caracteristici farmacologice: efect de aciune prelungit
27

sau retard, absorbie crescut chiar n cazul administrrilor pe cale oral, biodisponibilitate
mrit, dirijare i localizare int (Oliveira i colab., 2010).
Metode de nglobare a medicamentului n matricea polimeric
Sistemele polimerice de eliberare a substanelor medicamentoase pot avea diferite
structuri generale:
- Polimeri, identici sau diferii, activi din punct de vedere farmacologic;
- Principii active legate chimic de matrici polimere;
- Principii active ncorporate fizic n matrici polimere multifuncionalizate.
Posibilitile de obinere a polimerilor biologic activi includ:
- Polimerizarea unor monomeri bioactivi;
- Polimeri biocompatibili grefai cu molecule active farmacologic;
- Sinteza de produi macromoleculari similari acelora naturali;
- Biosinteza;
- Tehnologii de AND recombinat;
- Modificarea chimic a polimerilor naturali;
- Sinteza de polisruri medicamente-polimeri.
n sintezele de polimeri biologic activi se utilizeaz reaciile polimer-analoge, legarea
principiului activ realizndu-se prin substituie sau prin polimerizarea unor monomeri cu grupe
reactive protejate, sau a unor monomeri care conin att grupe polimerizabile ct i grupe
reactive (Chiri, 2004).
Monomerii cu grupe reactive sunt supui polimerizrii sau copolimerizrii, apoi scindarea
i eliminarea grupelor de protecie. n urma acestora rezult poteniali purttori de medicamente.
Deoarece nu toate principiile active prezint structuri polimerizabile, este necesar ca ntro prim etap s se obin, prin reacii adecvate, monomerul polimerizabil sau derivatul
substanei medicamentoase care, prin polimerizare va conduce la obinerea polimerului fiziologic
activ.
Legarea chimic a moleculelor de principiu activ pe matrici polimerice se face cu sau fr
intercalarea unui spacer.
Cea mai utilizat metod de sintez a polimerilor biologic activi este grefarea principiilor
active pe structuri macromoleculare funcionalizate. Sinteza polisrurilor medicamente-matrice
polimeric se bazeaz pe legarea ionic, reversibil, a unor principii active, cu structur
adecvat, pe rini schimbtoare de ioni. Metoda de sintez se alege astfel nct s satisfac
cerinele impuse de scopul propus: structurale, funcionale, condiii de puritate, economice i
tehnologice de realizare (Chiri, 2004).
28

Ideea de a produce materiale bioactive cu activitate antibacterian susinut dateaz cel

puin de la nceputul anilor 50, cnd unii autori au nceput s propun primele combinaii de
cimenturi dentare i rini cu antibiotice (Kopecek, 1977). Ulterior interesul n realizarea de
transportatori care ar putea furniza medicamente active direct la locul de infecie a fost progresiv
extins la polimeri biodegradabili i chiar solubili (Colton i Ehrlich, 1953). De atunci, cu toate
c exist o lung istorie n ceea ce privete dezvoltarea unor formule inovatoare de materiale
antiinfecioase, i realizarea de teste preclinice extinse i numeroase investigaii clinice, numai n
ultimii ani a fost adus o dovad definitiv n favoarea utilizrii de biomateriale n procesul de
eliberare a medicamentelor.

Figura IV.7. Interaciunea complex care are loc la interfaa biomaterial - esut - sisteme de
eliberare a antibioticelor (Colton i Ehrlich, 1953)
Bioceramicele pe baz de fosfat de calciu, precum hidroxiapatita (HA, Ca10(PO4)6(OH)2)
sunt cunoscute pentru excelenta biocompatibilitate cu organismul viu, datorit asemnrii cu
apatita din osul natural (Suchanek i Yoshimura, 1998). Hidroxiapatita este folosit n ultimele
decenii la fabricarea de scaffold-uri poroase, interconectate, cu structura porilor izotropic.
Cercetrile s-au adresat, n mod special, utilizrii hidroxiapatitei ca sistem de transport a
29

celulelor stem ce conin biomateriale n locurile bolnave din organism sau la leziuni, pentru a
permite regenerarea osului. Dei hidroxiapatita pur este bioactiv, este foarte dificil
ncorporarea agenilor terapeutici n cadrul hidroxiapatitei fr a distruge bifuncionaliti de
suprafa. Pentru a nfrnge aceast limitare au fost dezvoltate cteva compozite ale HA i
polimerilor, precum: HA/chitosan, HA/poliuretan, HA/acidul lactic, HA/acidul poli lactic-coglucolic. Scopul realizrii acestor compozite a fost creterea stabilitii mecanice i mbuntirea
interaciunii cu esutul, utiliznd bioactivitatea excelent i biodegradabilitatea hidroxiapatitei n
procesul de prelucrare a polimerilor (Kong i colab., 2005; Wang i colab., 2009; Son i colab.,
2011).
Este binecunoscut faptul c adsorbia/desorbia (eliberarea) moleculelor de medicament
de ctre HA este destul de complicat, aceste procese depinznd n mare parte i de concentraia
medicamentului, de pH, precum i de ali factori din mediul nconjurtor (precum locul de
injecie). Evident, s-a observat o eliberare iniial a medicamentului atunci cnd s-a folosit ca i
material transportor hidroxiapatita (Mizushima i colab., 2006). ns, cererile de HA n
transportul medicamentelor sunt limitate, n special pentru moleculele mici de medicament,
solubile n ap.
Pentru un control mai eficient al acumulrii de medicament n organism i al capacitii
de eliberare a acestuia de ctre hidroxiapatit, este foarte important proiectarea adecvat a
microstructurii acesteia. Controlul dimensiunii porilor de pe suprafaa hidroxiapatitei poate
permite o eliberare controlat a medicamentului. Suprafaa controlat a microstructurii
hidroxiapatitei obinut prin precipitare poate oferi o capacitate mare de ncorporare a
medicamentului, dar diminuiaz capacitatea de eliberare a ceramicei poroase (Son i colab.,
2011). Pentru a utiliza HA ca i purttor pentru un medicament cu eliberare susinut, Mizushima
i colab. (2006) au sugerat c ar putea fi necesar s nu se modifice numai metoda de obinere a
HA pentru o eliberare mai eficient, ci este necesar adugarea altor substane, care s ntrzie
eliberarea medicamentului. ncapsularea polimerilor sau geluri hibride de polimer-HA au fost
investigate pentru o eliberare mai lent a medicamentului n organism (Boonsongrit i colab.,
2007, Boonsongrit i colab., 2008).
Diferit de mecanismul de eliberare al medicamentului de ctre sistemul tip matrice al
polimerilor biodegradabili (ex: n cazul microsferelor PLGA eliberarea medicamentului este
controlat de degradarea masiv a matricei polimerice), matricea polimer-HA trebuie s urmeze
un mecanism de eliberare controlat tip membran-difuzie, astfel eliberarea medicamentului este
stabil i complet, pregtit pentru a fi realizat. Un alt avantaj al utilizrii combinaiei HApolimer biodegradbil este reducerea semnificativ a costurilor unui sistem de transport al
medicamentelor cu eliberare susinut.

30

BIBLIOGRAFIE
Beevers C. A., McIntyre D. B., The atomic structure of fluorapaptite and its relation to that of
touth and bone material, Mineral Mag, 27: 254-257, 1946.
Bindu H., Vidyavathi M., Kavitha K., Sastry T. P., Preparation and evaluation of ciprofloxacin
loaded chitosan-gelatin composite films for wound healing activity, International Journal of Drug
delivery, 2: 173-182, 2010.
Boonsongrit Y., Sato K., Kondo A., Abe H., Naito M., Yoshimura M., Ichikawa H., Fukumori Y.,
Encapsulation of Protein-Loaded Hydroxyapatite Granules with Poly(lactic-co-glycolic acid), J.
Ceram. Soc. Japan, 115: 745-747, 2007.
Boonsongrit Y., Sato K., Kondo A., Abe H., Naito M., Yoshimura M., Ichikawa H., Fukumori Y.,
Controlled release of bovine serum albumin from hydroxyapatite microspheres for protein
delivery system, Mat. Sci. Engi., B 148: 162-165, 2008.
Chiri M., Ghe. Pop, Materiale bioceramice, Editura Tehnopress, Iai, 2003.
Chiri M., Biopolimeri i compozite naturale, Colecia Bioinginerie Medical, Nr. 1. Ed. Tehnica
Info, Chiinu, 2001.
Chiri M., Sisteme de eliberare a substanelor bioactive, Ed. Tehnopress, 1, Iasi, 2004.
Ciobanu M. G., Carja G., Biomateriale anorganice. Fundamente i aplicaii, Performantica Iai, 1,
2010.
Cotton T. P., Geisler T. M., Holden D. T., Schwartz S. A., Schindler W. G., Endodontic
applications of cone beam volumetric tomography, J. Endod., 33, 1121-1132, 2007.
Dorozhkin S. V., Calcium orthophosphates, J. Mater. Sci., 42:1061-1095, 2007.
Dumitriu D. V., Morfologie dentar- curs, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila,
Facultatea de Stomatologie, Bucureti, 2003.
Hench L. L., Biomaterials: A forecast for the future, Biomaterials, 19:1419-1423, 1998.
Holzapfel B. M. , Reichert J. C., Schantz J.-T., Gbureck U., Rackwitz L., Nth U., Jakob F.,
Rudert M., Groll J., Hutmacher D. W., How smart do biomaterials need to be? A translational
science and clinical point of view, Advanced Drug Delivery Reviews, 65, 581-603, 2013.
Jarcho M., Calcium phosphate ceramics as hard tissue prosthetics, Clin. Orthop., 157:259, 1981.
Jain K. K., Drug Delivery Systems, ISBN 978-1-58829-891-1 page 1, 2008.
31

Katz J. L., Mechanics of Hard Tissue, In: The Biomedical Engineering Handbook, 2nd Edition,
Joseph D. Bronzino, Ed., Boca Raton CRC Press, LLC, 2000.
Keblinski P., Wolf D., Cleri F., Phillpot S. R., Gleiter H., On the nature of grain boundaries in
nanocrystalline diamond, MRS Bull, 36, 1998.
Kickelbick G., Introduction to Hybrid Materials, Hybrid Materials: Synthesis, Characterization,
and Applications, 2007.
Kikuchi M., Itoh S., Tanaka J., Self organization mechanism in a bone like hydroxyapatite/collagen
nanoconposite synthesized in vitro and its biological reaction in vivo, Biomaterials, 22:17051711, July 2001.
Klein C., Dutrow B., Manual of Mineral Science, John Wiley and Sons, 23, 675, 2008.
Kong L., Gao Y., Lu G., Gong Y., Zhao N., Zhang X., Preparation and characterization of nanohydroxyapatite/chitosan composite scaffold, J. Biomed. Mater. Res., 75:275-282, 2005.
Kopecek J., Soluble biomedical polymers, Polim. Med., 7(3):191-221, 1977.
LeGeros R. Z., Apatites in Biological Systems, Progress in Crystal Growth and Characterization of
Materials, 4:1-45, 1981.
Lodish H., Molecular Cell Biology, Scientific American Books, New York, 1995.
Martin T. J., Cell biology in bone, In: Clinical endocrinology and metabolism, Eds. Baillires,
Mackays of Chautham PLC Press, New York, 1988.
Mizushima Y., Ikoma T., Tanaka J., Hoshi K., Ishihara T., Ogawa Y., Ueno A., Injectable porous
hydroxyapatite microparticles as a new carrier for protein and lipophilic drugs, J. Control.
Release, 110:260-265, 2006.
Oliveira J. M., Salgado A. J., Sousa N., Dendrimers and derivatives as a potential therapeutic tool
in regenerative medicine strategies, Progress in Polymer Science, 35: 1163-1194, 2010.
Pasteris J. D., Wopenka B., Valsami-Jones E., Bone and tooth mineralization: why apatite?,
Elements, 4:97-104, 2008.
Phelps J. B., Hubbard G. B., Wang X., Agrawal C. M., Microstructural heterogeneity and the
fracture toughness of bone, Journal of Biomedical Materials Research, 51: 735-741, 2000.
Pop Gh. T., Chiri M., Rostami M., Materiale bioceramice, Ed. Tehnopres, Iai, 2003.
Poeat I., Neurochirurgie i elemente de bioinginerie neurochirurgical, Ed. Tehnic - Info,
Chiinu, 2000.

32

Puppi D., Chiellini F., Piras A. M., Chiellini E., Polymeric materials for bone and cartilage repair,
Progress in Polymer Science 35: 403-440, 2010.
Son J. S., Appleford M., Ong J. L., Wenke J. C., Kim J. M., Choi S. H., Oh D. S., Porous
hydroxyapatite scaffold with three-dimensional localized drug delivery system using
biodegradable microspheres, Journal of Controlled Release, 153:133-140, 2011.
Vallet-Reg M., Ruiz-Hernndez E., Bioceramics: From Bone Regeneration to Cancer
Nanomedicine, Adv. Mater, 23:5177-5218, 2011.
Wang L., Li Y., Zuo Y., Zhang L., Zou Q., Cheng L., Jiang H., Porous bioactive scaffold of
aliphatic polyurethane and hydroxyapatite for tissue regeneration, Biomed. Mater., 4:1-7, 2009.
Williams D. F., On the mechanisms of biocompatibility, Biomaterials, 29, (20):2941-2953, 2008.
Yaszemski M. J., Payne R. G., Hayes W. C., Langer R., Mikos A. G., Evolution of bone
transplantation: molecular, cellular, and tissue strategies to engineer human bone, Biomaterials,
17:175-185, 1996.
Yuan H., De Groot K., NATO Science Series II: Mathematics, Physics and Chemistry, Springer
Netherlands, 171:37-57, 2005.
Web 3 http://www.eyeplastics.com/13-%20Typesoflmplants
Web 4 http://www.newtotaljoints.info/cemented_and_cementless_thr.htm#3
Web 5 http://implant-dental-clinic.com/
Web 6 http://www.compozite.net/materiale-compozite/materiale-compozite-polimerice.html
Web 7 http://www.scribd.com/doc/48061321/Hidroxiapatita
Web 8 http://ro.wikipedia.org/wiki/Eliberare_controlat%C4%83
.

33