Universitatea Tehnică “Gheorghe Asachi” din Iaşi

Facultatea de Inginerie Chimică şi Protecţia Mediului

REFERAT
Introducere în biomateriale

Îndrumător:
Prof. Dr. ing. Geta DAVID

Studenți:
Ana-Maria Bargan (căs. MATEIUC)
Marius FILIP

IAŞI
2015

1
 CUPRINS

Cap. I. BIOMATERIALE .................................................................................................... 3

I.1. Definiţie şi clasificare ....................................................................................................... 3
I.2. Proprietăţi ale biomaterialelor .......................................................................................... 5
Cap. II. HIDROXIAPATITA............................................................................................... 8
II.1. Hidroxiapatita biologică................................................................................................... 8
II.1.1. Structura ţesutului dur din organismul uman......................................................... 8
II.1.2. Hidroxiapatita biologică. Structură şi proprietăţi................................................... 10
II.2. Hidroxiapatita sintetică.................................................................................................... 12
II.2.1. Structură şi proprietăţi............................................................................................ 12
II.2.2. Aplicații ale hidroxiapatitei în medicină................................................................ 14
Cap. III. BIOMATERIALE POLIMERICE...................................................................... 18
III. Tipuri de biomateriale polimerice și utilizările lor............................................................ 18
Cap. IV. BIOMATERIALE COMPOZITE........................................................................ 22
IV.1. Materiale compozite. Caracteristici................................................................................ 22
IV.2. Sistem cu eliberare controlată de medicament............................................................... 25
BIBLIOGRAFIE..................................................................................................................... 31

2
 Capitolul I
BIOMATERIALE
I.1. Definiţie şi clasificare

În anul 1976 Societatea Europeană a Biomaterialelor (ESB) defineşte biomaterialul ca

fiind „un material neviabil utilizat într-un dispozitiv medical, cu scopul de a interacţiona cu
sistemele biologice”, însă ESB a revenit asupra definiţiei, astfel încât în prezent biomaterialul
reprezintă „materialul destinat să interacţioneze cu sistemele biologice pentru a evalua, trata,
mări sau înlocui orice ţesut, organ sau funcţie a corpului” (Vallet-Regí şi Ruiz-Hernández,
2011).
Studiul biomaterialelor constituie un domeniu în care se îmbină elemente de medicină,
biologie, chimie, inginerie tisulară şi ştiinţa materialelor. Principalele obiective ale ştiinţei
biomaterialelor sunt aplicaţiile clinice, ce constituie în prezent implanturi şi proteze, sisteme de
eliberare controlată a medicamentelor, care ajută în fiecare zi mii de oameni din toată lumea.

Clasificarea biomaterialelor (Ciobanu şi Cârjă, 2010).

Biomaterialele pot fi împarţite în mai multe categorii, în funcţie de diferite criterii.

În funcţie de provenienţa şi natura lor chimică se disting:
1) biomateriale naturale (materiale biologice):
a) organice, de origine animală sau vegetală: Ex.: proteine (keratină, fibrinogen, colagen,
gelatină) şi fibre proteice (mătase, lână, păr), polizaharide (bumbac, materiale celulozice,
dextran, amilază) etc.
b) anorganice: Ex.: metale (titan, nichel, magneziu, zinc etc.), alumina (sub formă de
safir), argile, hidroxiapatită coralinică etc.
2) biomateriale sintetice:
a) metalice (aliaje): - au conductibilitate electrică şi termică bună, rezistenţă mecanică şi
rigiditate mare, ductibilitate şi rezistenţă la şocuri; sunt folosite în ortopedie, chirurgie orală şi
maxilo - facială, în chirurgia cardiovasculară;
b) polimerice: - au conductibilitate electrică, termică şi rezistenţă mecanică slabă, nu se
pot prelucra la temperaturi mari, sunt foarte ductile, plastice şi rezistente la şocuri; sunt folosite
în aplicaţii medicale precum: hidrogeluri (sunt structuri polimerice reticulare) utilizate pentru

3
lentile de contact, membrane pentru hemodializă, înlocuiri de coarde vocale, piele artificială,
tendoane etc.
c) ceramice: - au rezistenţă mare raportată la masă, rigiditate şi rezistenţă la foc,
rezistenţă la coroziune. Sunt utilizate în dentistică, oftalmologie, ortopedie, ca instrument pentru
diagnosticare, termometre, fibre optice pentru endoscopie etc.
d) compozite: - au proprietăţi foarte diferite, în funcţie de combinaţia de materiale din
care sunt formate, cum ar fi: metal ÷ ceramică, metal ÷ polimer, polimer ÷ polimer, polimer ÷
ceramică etc.
După interacţiunea lor cu mediul biologic (cu organismul viu) există următoarele
tipuri de biomateriale:
1) materiale bioinerte (sau inerte chimic): - sunt materiale care nu provoacă răspuns sau
provoacă un răspuns minim din partea gazdei, deci nu interacţionează cu ţesutul viu când sunt
puse în contact direct cu osul sau sunt separate de acesta printr-un strat subţire. Ex.: titanul,
tantalul, polietilena, porţelanul dentar, alumina (Al2O3) etc.
2) materiale bioactive: sunt materiale care realizează interacţiuni fizico - chimice cu
ţesutul viu şi dau răspunsuri benefice, cu refacerea în zona de contact şi stimularea creşterii de
celule endoteliale, deci a unui nou ţesut viu. Ex.: materiale sticloase, ceramice, hidroxiapatita,
compozite care conţin oxizi de siliciu (SiO2), sodiu (Na2O), calciu (CaO), fosfor (P2O5) etc.
3) materialele biodegradabile (sau bioresorbabile): - sunt materiale astfel concepute încât
să poată fi uşor absorbite de organism şi înlocuite treptat de ţesuturile adiacente (ţesutul osos sau
pielea) în urma unui proces de dizolvare / resorbtie. Ex.: fosfatul tricalcic, acidul copolimeric
polilactic - poliglicolic, unele metale etc.
După scopul aplicaţiei medicale, respectiv în funcţie de natura ţesutului la a cărui
refacere contribuie, biomaterialele se clasifică în:
1) biomateriale pentru înlocuire de ţesut dur (oase, dinţi, cartilagii) - utilizate în
ortopedie, dentistică;
2) biomateriale pentru înlocuire de ţesut moale (piele artificială, vase de sânge, ficat,
ochi, inimă, ligamente) - utilizate în cardiologie, oftalmologie etc.;
3) biomateriale cu funcţii specifice - utilizate pentru realizarea de membrane pentru
transport de medicamente şi sânge, membrane de dializă, stimulare cardiacă, plămân artificial,
biomateriale de diagnostic, terapie, instrumentaţie etc.
După localizare, biomaterialele se clasifică în:
1) intracorporale - realizate sub formă de dispozitive complexe de stimulare a proceselor
fiziologice (rinichi artificiali pentru dializa sângelui, plămân artificial de oxigenare a sângelui,
inimă artificială, pancreas artificial pentru eliberare de insulină), sub formă de dispozitive
semipermanente sau pentru dispozitive temporare;

4
 2) paracorporale - utilizate la interfaţa cu mediul biologic;
3) extracorporale - utilizate pentru transportul sângelui şi a lichidelor transfuzabile,
containere farmaceutice, tuburi, seringi, instrumente chirurgicale, materiale de împachetare
(sterile şi nesterile).
După forma de prezentare a materialului, se disting: fluide injectabile, capsule, filme
poroase sau fibroase, plăci compacte, tuburi, fire sau fibre, geluri, micro şi nanoparticule etc.
Clasificarea imunologică a biomaterialelor pentru implanturi:
1) biomateriale autologe (autogene): - se obţin prin autoplastie (de la acelaşi individ); se
utilizează pentru transplanturi de dinţi, replantări de dinţi, transplanturi de oase;
2) biomateriale homologe (aogene): - se obţin prin homoplastie (de la un alt individ al
aceleasi specii); se utilizează pentru realizarea de bănci (rezerve) de oase, liofilizare;
3) biomateriale heterologe (xenogene): - se obţin prin heteroplastie (de la un individ din
altă specie); aşa sunt: osul devitalizat, osul deproteinizat, carbonatul de calciucoralier (grefa din
coral), colagenul, gelatina etc.
4) biomateriale aloplastice: - sunt materiale sintetice ce se obţin prin aloplastie (prin
metode chimice); aşa sunt: ceramica, hidroxiapatita, fosfatul tricalcic, materialele plastice,
metalele, aliajele metalice etc.

I.2. Proprietăţi ale biomaterialelor

Biomaterialele au o capacitate sporitǎ de a se integra şi de a fi tolerate de către

organismul în care sunt implantate, fiind capabile sǎ intre în contact cu fluidele biologice şi cu
ţesuturile umane fără a provoca reacţii adverse şi având foarte puţine efecte nedorite (Kickelbick,
2007).
Pentru a putea fi utilizate în aplicaţii medicale biomaterialele trebuie să prezinte anumite
proprietăţi precum:
 biocompatibilitate;
 bioactivitate;
 biodegradabilitate;
 modul de degradare;
 osteoconductivitate;
 osteoinductivitate;
 trebuie să aibă o structură poroasă şi o structură tridimensională.

5
 Figura I.1. Evoluţia caracteristicilor biomaterialelor în timp (Holzapfel şi colab., 2013)

 „Biocompatibilitatea este capacitatea unui biomaterial de a îndeplini o funcţie

particularǎ pentru a fi utilizat într-o aplicaţie medicalǎ fǎrǎ a dezvolta efecte nedorite
locale sau sistemice la pacient, dar care genereazǎ cele mai adecvate rǎspunsuri
celulare sau tisulare ce asigurǎ succesul clinic al unui dispozitiv medical” (Williams,
2008).
Biocompatibilitatea, biofuncţionalitatea şi îndeplinirea unui anumit rol, specific ţesutului
şi locaţiei în care va fi implantat materialul sunt factorii decisivi pentru utilizarea lor în
dispozitive medicale şi implanturi.
Indiferent de aplicaţia medicală, un material biocompatibil trebuie să îndeplinească
următoarele cerinţe:
 să nu fie toxic;
 să nu provoace efecte alergice, cancerigene, teratogene (teratogeneza se referă la
producerea de defecte morfologice la făt);
 să nu provoace fenomene de respingere de către organism;
 să nu modifice compoziţia sângelui şi să nu perturbe mecanismul coagulării (să fie
hemocompatibil);
 să nu modifice pH-ul biologic;
 să nu provoace sedimentări în ţesuturi şi biodegradări (Keblinski şi colab., 1998;
Kickelbick, 2007).

6
  Bioactivitatea este caracteristica unui biomaterial utilizat pentru confecţionarea unui
implant, de a forma legături cu ţesuturile vii adiacente.
Din punctul de vedere al comportării biomaterialelor în condiţii specifice de implantare în
organismele vii, acestea se pot clasifica în biomateriale bioactive şi bioinerte.
Un material bioactiv este definit ca fiind un material care determină o anumită reacţie
biologică la interfaţa material ÷ ţesut viu, ceea ce duce la formarea de legături între ţesuturi şi
material (Hench, 1998).
Biomaterialele trebuie sǎ aibǎ un grad ridicat de inerţie chimicǎ. Odată cu dezvoltarea
biomaterialelor au apǎrut şi probleme legate de tipul şi designul materialului folosit pentru
implanturi, care au condus la pierderea prea maturǎ a funcţiilor implantului din cauza
deteriorǎrilor mecanice, coroziunii sau biocompatibilitǎţii insuficiente.
Termenul de osteoconductivitate are diferite înţelesuri, în funcţie de domeniul în care se
foloseşte.
 În sens clinic, osteoconductivitatea semnifică o creştere osoasă dinspre ţesutul osos
gazdă înspre implant. Datorită acestui înţeles, orice material (precum fosfaţii de
calciu, chiar şi polimerii) poate fi osteoconductiv, dacă prezintă capacităţi de
regenerare a osului în sine.
 În ştiinţa biomaterialelor, osteoconductivitatea are înţelesul de creştere dinspre osul
gazdă spre implant şi formarea osoasă controlată pe suprafaţa materialelor, având
ca rezultat „legarea” osoasă. Această ultimă proprietate („legarea” osoasă) mai
poartă numele şi de „bioactivitate” sau „osteointegrare”.
Biomaterialele osteoconductive sunt materiale potrivite pentru grefe osoase, acestea
acţionând ca un şablon pentru formarea osoasă şi formează o legătură directă cu osul (Yuan şi De
Groot, 2005).
 Osteoinducţia este un tip de formare osoasă care nu începe direct de la celulele
osteogenice. Aceasta include două etape: mai întâi diferenţierea celulară de la celule
non-osteogenice la celule osteogenice şi apoi morfogeneza osoasă.
 Biodegradabilitatea reprezintă proprietatea unui material (în special materiale plastice)
de a-şi modifica structura chimico - morfologică sub acţiunea diverselor specii de
microorganisme.

7
 Capitolul II
HIDROXIAPATITA
II.1. Hidroxiapatita biologică

Este cunoscut faptul că hidroxiapatita biologică este un fosfat de calciu ce se întâlneşte în

structura minerală a osului şi dintelui - în dentină şi smalţul dentar, dar şi în cazul unor calcifieri
patologice de tipul pietrelor renale, calculi ai glandei salivare, calculi dentari, etc. (LeGeros,
1981).

II.1.1. Structura ţesutului dur din organismul uman

Osul

Osul este un material compozit caracterizat prin rezistenţă mecanică la încovoiere (f ±
120 MPa) şi un modul de elasticitate slab (E ± 18 GPa), cu rezistenţa la compresiune mai ridicată
decât rezistenţa la încovoiere (c ± 150 MPa). După tipul porozităţii, se vorbeşte despre os
compact (cu diametrul dp ~ 190 - 230 µm) sau os spongios (dp ~ 500 - 600 µm).
Ţesutul osos, ca material compozit, este format din diferite tipuri de celule integrate într-o
matrice proteică fibroasă întărită prin mineralizare. Compoziţia este reprezentată de aproximativ
60 % materie anorganică, 30 % organică şi 10 % apă (Athanasiou şi colab., 2000), variind în
funcţie de un mare număr de factori, dintre care mai importanţi sunt vârsta, sexul, starea
fiziologică a organismului, tipul de os şi localizarea la nivelul acestuia. De asemenea, osul poate
fi considerat ca fiind format din materie celulară (15%) şi matrice extracelulară (85%), din care
circa 35% este organică şi 65% anorganică (Martin, 1988; Lodish, 1995).
Celulele osoase, reprezentate de osteoblaste, osteocite, celule de acoperire şi osteoclaste,
sunt responsabile de procesele de sinteză, structurare, întreţinere, modelare şi reconstrucţie, în
timp ce matricea extracelulară conferă proprietăţile caracteristice osului precum rezistenţa şi
duritatea.
Componenta minerală a matricei osoase care o face mai casantă, dar îi conferă şi o
rezistenţă sporită la compresie, este o formă a fosfatului de calciu cunoscută sub numele de
hidroxiapatită. Ea este o sare insolubilă cu formula stoiechiometrică: Ca10(PO4)6(OH)2 şi
cristalizare hexagonală (9,42/9,42/6,88 Å) (Parfitt, 2001). Această stoechiometrie nu este însă

8
respectată la hidroxiapatita naturală datorită substituţiilor cu ioni de magneziu, sodiu, potasiu,
clor, fluor, carbonat şi/sau bicarbonat.
Ţesuturile osoase prezintă mai multe nivele de organizare structurală: molecular, ultra-,
micro- şi macrostructural (Katz, 2000). Edificiul osos este construit la nivel molecular din lanţuri
polipeptidice colagenice de tip α-helix împachetate într-un triplu helix (~1,5 nm în diametru şi
280 nm lungime) şi nanocristale de apatită, lungi şi aplatizate (40 - 60 nm lungime, 10 - 20 nm
lăţime şi 1 - 4 nm grosime). Colagenul şi apatita asociată sunt asamblate în microfibrile
compozite, majoritatea împachetate la rândul lor în fibre cu grosimea de 3 - 7 μm.
În cazul ţesutului compact, fibrele alcătuiesc lamele concentrice care se dispun în jurul
unui canal central numit canal Haversian (Figura II.1.). Structurile astfel formate poartă numele
de osteoni sau sisteme Haversiene şi se împachetează în mănunchiuri cilindrice paralele,
determinând o densitate foarte ridicată a osului.

Figura II.1. Împachetarea colagenului şi apatitei în osteon

La nivel macrostructural, oasele prezintă o mare varietate de forme şi dimensiuni (lungi,

scurte, plate, neregulate) şi un procent specific de ţesut compact şi spongios. La exterior oasele
sunt acoperite de un strat osos numit periost care conţine celulele responsabile de sinteza şi
resorbţia ţesutului, perforaţii aferente vaselor sanguine, limfatice şi terminaţiilor nervoase care
intră în matricea osoasă, faţete de articulare cu alte oase, puncte de ataşare pentru tendoane şi
ligamente. Structura anizotropă îi permite osului să fie în acelaşi timp rezistent şi rigid, vâsco-
elastic şi casant, în funcţie de direcţia de aplicare a tensiunii (Martin, 1988; Katz, 2000; Zioupos,
1998). Astfel, osul compact are o rezistenţă la compresie în direcţie longitudinală de circa 131 -
224 MPa şi modulul Young de 17 - 20 GPa; osul spongios are o rezistenţă de 5 - 10 MPa şi un
modul de 50 - 100 MPa, dependente de densitate Lodish, 1995; Yaszemski şi colab., 1996;
Phelps şi colab., 2000).
De asemenea, compoziţia şi organizarea structurală specifică permite scheletului
îndeplinirea unui număr mare de funcţii specifice, de care trebuie să se ţină cont în selecţia

9
materialelor şi derularea proceselor de reconstrucţie osoasă: suport structural pentru inimă,
plămâni şi măduvă osoasă, protecţie a organelor interne, asigură mobilitatea organismului prin
fixarea muşchilor, stochează substanţe minerale (99 % şi respectiv 85 % din calciul şi fosforul
prezent în corp), captează metalele grele, contribuie la formarea celulelor roşii etc.

Figura II.2. Diagrama schematică a structurii ierarhice a osului

(Pasteris şi colab., 2008)

II.1.2. Hidroxiapatita biologică. Structură şi proprietăţi

În termeni generali, apatitele reprezintă un grup important de materiale cu aplicaţii în

cataliză, protecţia mediului şi în medicină. Termenul de apatită descrie o familie de compuşi cu
structuri similare, dar care nu au neapărat şi compoziţii identice. Apatitele pot fi descrise cu
formula generală:

M10 (XO4)6 (Y)2

unde:

10
 M = cation cu valenţă între 1 - 3 (Ca2+, Pb2+, Ba2+, K+, Na+, Al3+...);
X = element cu valenţă între 3 - 7 (P5+, V5+, As5+, Si4+, C4+, S6+, B3+ ...);
XO4 = anion - oxianion (PO43-,VO43- ,SiO44- ...);
Y = anion cu valenţă între 1 - 3, moleculă neutră, vacanţă (OH–, F–, Cl–, CO32- , H2O sau
loc vacant).
Dintre toate formele de apatită, din punct de vedere medical, prezintă mare importanţă
hidroxiapatita (sau hidroxilapatita): HA, Ca10(PO4)6(OH)2. Marea majoritate a apatitelor
cristalizează într-un sistem cu simetrie hexagonală, atomii lor prezentând un aranjament ordonat
şi periodic.
Hidroxiapatita biologică este carbonatată: jumătate din grupele CO 32  sunt absorbite la
suprafaţa cristalelor, cealaltă jumătate fiind încorporată în structură în poziţiile XO4 şi HO-.
Hidroxiapatita biologică conţine ioni hidrogenofosfat HPO 24  ceea ce justifică un raport Ca/P
inferior valorii teoretice de 1,667. Prezenţa acestor impurităţi ionice antrenează şi o distorsiune a
celulei cristalografice a HA.
Hidroxiapatita biologică prezintă şi importante proprietăţi de adsorbţie pe suprafaţa sa,
proprietăţi determinate de prezenţa la suprafaţă a ionilor HO- şi PO 34 . În special, apa se poate
fixa foarte puternic la suprafaţa HA. De asemenea, numeroase molecule organice sunt absorbite
la suprafaţa HA biologice, jucând un rol important în controlul creşterii sale (Chiriţă şi Pop,
2003; sursă web 2).
Există două aspecte principale privind structura cristalină a apatitelor naturale şi sintetice:
- hidroxiapatita naturală din constituţia oaselor şi dinţilor; este nestoechiometrică, având raportul
Ca/P mai mic de 1,67; aceasta mai conţine ioni de carbonat, sodiu, magneziu, fluor şi clor;

- apatitele sintetice, în marea lor majoritate, conţin substituenţi ai fosforului sau ai grupării OH–,
cu abateri mari de la structura stoechiometrică a raportului Ca/P, putându-se forma o serie de
combinaţii precum: oxiapatită - Ca10(PO4)6 - Ca3(PO4)2;
.
fosfat tetracalcic - Ca4P2O9; fosfat octocalcic - Ca8(HPO4)2(PO4)4 5H2O etc.
Hidroxiapatita este componentul de bază al osului natural. În procesul de formare a osului
mineralizarea hidroxiapatitei este controlată de colagen. Colagenul este o proteină specială ce
conţine o grupare ionică, ce poate interacţiona cu hidroxiapatita, şi un grup de dispersie, care pot
stabiliza hidroxiapatita în mediul fiziologic. Structurile dentare sunt, de asemenea, compuse din
particule sub formă aciculară de hidroxiapatită, aflate sub controlul proteinelor. Tabelul II.1
ilustrează asemănările chimice şi structurale dintre hidroxiapatita sintetică (HA) şi hidroxiapatita
naturală din oase şi dinţi (din smalţ şi dentină) (Dorozhkin, 2007).

11
 Tabelul II. 1. Comparaţii chimice şi structurale între hidroxiapatita sintetică (HA) şi
hidroxiapatita naturală din oase şi dinţi (Dorozhkin, 2007)

Compoziţie
HA Smalţ Dentină Os
(% gravimetrice)
Ca 39,68 36,50 35,10 34,80
P 18,45 17,10 16,90 15,20
Raport molar Ca/P 1,67 1,63 1,61 1,71
Fază anorganică totală 100 97 70 65
Fază organică totală - 1,50 20 25
Apă - 1,50 10 10
Caracteristici cristalografice: parametri de reţea (± 0,003 Å)
a = b (Å) 9,418 9,441 9,421 9,410
c (Å) 6,883 6,880 6,887 6,890
Indice de cristalinitate 100 70 - 75 33 - 37 33 - 37

II.2. Hidroxiapatita sintetică

II.21. Structură şi proprietăţi

Cristalografia joacă un rol important în substituţia ionilor din structura apatitei. Marea
majoritate a apatitelor cristalizează într-un sistem cu simetrie hexagonală, atomii lor prezentând
un aranjament ordonat şi periodic. Densitatea teoretică este de 3,156. HA este monociclică cu o
spaţiere P63/m având parametrii celulei a = 9,42148 Å, b = 2a, c = 6,88147Å, γ = 120° (Elliott,
1994). Această spaţiere este caracterizată prin şase axe c perpendiculare pe trei axe echivalente la
unghiuri de 120° unul faţă de altul. Celula sa unitate conţine o reprezentare completă a cristalelor
de apatită, constând în ioni de Ca2+, PO43- şi grupări OH- (Klein şi Dutrow, 2008).
Structura atomică a hidroxiapatitei conţine doi atomi de calciu cu diferite configuraţii
cristaline (Ca(1) şi Ca(2)). Atomii de calciu Ca(1) ocupă canale de tip 1 - sunt canale mici cu
diametrul de 2,5 Å şi coincid cu axele ternare. Atomul de calciu Ca(1) este legat de atomul de
Ca2+ învecinat prin şase atomi de oxigen O(1) şi O(2) aşezaţi în oglindă. Trei atomi de oxigen
O(1), cu lungimea legăturii de 2,397 Å, se găsesc pe o parte a atomului de calciu, iar ceilalţi trei
atomi de oxigen O(2), cu lungimea 2,453 Å, se află pe cealaltă parte a atomului. Fiecare atom de
calciu Ca(1) este, de asemenea, coordinat de 3 atomi de oxigen O(3) cu lungimea de 2,81 Å.
Astfel, fiecare atom de Ca(1) are numărul de coordinare 9, fiind legat de câte un atom de oxigen
de la 9 tetraedre PO43- vecine. Acest lucru permite unor ioni mai mari să poată fi încorporaţi în
sit-ul cu atomi de Ca(1) (figura II. 4).

12
 Atomii de calciu Ca(2) ocupă canale de tip 2 - sunt canale mari cu diametrul de 3-3,5 Å.
Aceste canale trec prin reţeaua de tetraedre PO43- şi formează două grupuri triunghiulare
coordinate, rotite la 60 ºC unul faţă de celălalt. Ionii de calciu Ca(2) au numărul de coordinare 7,
compus din 6 atomi de oxigen şi un atom de flor, clor sau ion hidroxid. Aici există un atom de
O(1) cu lungimea legăturii de 2,814 Å, un atom de O(2) lungimea legăturii de 2,384 Å, doi atomi
O(3) cu lungimea legăturii de 2,344 Å, alţi doi atomi O(3) cu lungimea legăturii de 2,398 Å şi F-
cu lungimea de 2,23 Å. Astfel, structura apatitei conţine 40% atomi de calciu Ca(1) şi 60% atomi
de calciu Ca(2) (Elliott,1994).

Figura II. 3. Ilustrarea aranjamentului atomic care stă la baza stucturii apatitice
a) Localizarea celor 9 atomi de oxigen în ceea ce priveşte atomii de Ca(1);
b) Aranjamentul atomilor de oxigen alături de tetraedele PO43-
( Beevers şi McIntyre, 1946)

Hidroxiapatita poate cristaliza sub formă de sare fină în funcţie de raportul Ca/P,
temperatura de formare, prezenţa apei sau impurităţilor şi în funcţie de mediul de preparare, în
mediu umed, la temperaturi relativ scăzute (Pop şi colab., 2003).
Proprietăţile hidroxiapatitei incluzând bioactivitatea, biocompatibilitatea, solubilitatea,
proprietăţi mecanice şi de adsorbţie, pot fi adaptate unei arii largi de aplicaţii, prin controlul
compoziţiei particulelor, a dimensiunii acestora şi a morfologiei.

13
 II.2.2. Aplicaţii ale hidroxiapatitei în medicină

Ceramica pe bază de fosfaţi de calciu are proprietăţi de biocompatibilitate şi de activitate

biologică deosebit de interesante precum: lipsa totală a toxicităţii, posibilitatea de a forma
legături directe cu ţesuturile osoase tari şi stimularea creşterii osoase. De asemenea, în mediul
ţesuturilor vii şi al fluidelor biologice, ceramica manifestă o anumită biodegradabilitate (Brook,
1997; Pop şi colab., 2003).
Cea mai interesantă proprietate a hidroxiapatitei este capacitatea de a interacționa cu
ţesutul osos viu, formând legături puternice cu osul. Este utilizată frecvent pentru aplicaţii
ortopedice, dentare şi maxilofaciale, fie ca material de acoperire pentru implanturile metalice, fie
ca material de umplere osoasă.
Materialul prezintă însă şi câteva dezavantaje:
- HA nu este stabilă termic, descompunându-se la 800-1200ºC în funcţie de
stoechiometria sa;
- prezintă proprietăţi mecanice slabe (în special rezistenţă la oboseală scăzută), ceea ce
înseamnă că nu va putea fi utilizată în formă compactă pentru aplicaţii în care implantul este
supus unor solicitări mecanice grele (de ex. articulaţie pentru şold).
Acoperirile de hidroxiapatită sunt des utilizate pentru implanturile metalice (în special
cele de titan, aliaje de titan sau oţel inoxidabil) cu scopul de a modifica proprietăţile de suprafaţă.
Cele mai multe aplicaţii ale acoperirilor de HA sunt pentru implanturi dentare endo-osoase şi
subperiostale şi pentru dispozitive ortopedice.
Prin acoperirea cu un strat de hidroxiapatită, implantul beneficiază atât de
biocompatibilitate şi capacitatea de a forma legături chimice cu osul viu cât şi de proprietăţile
mecanice ale substratului de TiAl6V4 sau altor aliaje biocompatibile. Datorită suprafeţei osteofile
a hidroxiapatitei, sarcina mecanică ce acţionează asupra implantului va fi transferată scheletului
osos ajutând la combaterea atrofierii oaselor (sursă web 3).
Hidroxiapatita în diverse forme precum pulbere, blocuri poroase sau perle poate fi
utilizată pentru umplerea defectelor osoase şi a spaţiilor libere din os. Acestea apar când porţiuni
din os au fost îndepărtate ca urmare a unei boli (cancer osos) sau când sunt necesare alungiri ale
osului (în cazul aplicaţiilor dentare). Umplutura osoasă va forma un schelet şi va înlesni
umplerea rapidă a porilor de către ţesutul osos natural în creştere. Hidroxiapatita ca material de
umplere reprezintă o alternativă la grefele osoase, devenind parte componentă a structurii osului
şi micşorând timpul necesar vindecării ţesutului bolnav (sursă web 3).

14
 a) Implanturi tip proteze de şold

Problemele şi dificultăţile ce rezultă la autogrefe şi riscul potenţial de transmitere a

hepatitei virale sau SIDA de la alogrefe au condus la luarea în considerare a diferiţilor
substituenţi ai osului. Ceramicile de fosfat de calciu singure sau compozite cu os alogen, colagen
sau fibrina, adeziv, reprezintă un considerabil potenţial pentru reconstrucţia osului (Jarcho,
1981).
Protezele de şold şi piese componente pe bază de hidroxiapatită au fost produse încă din
1900, când numeroase studii care au demonstrat că acoperirea protezei cu un strat subţire de
hidroxiapatităîmbunătăţeşte creşterea ţesutului osos pe implant.
În următorii ani, din considerente medicale, au fost obţinute proteze, în special din titan
acoperit cu un strat de hidroxiapatita, aceasta având un rol important în facilitarea dezvoltării
osoase pe implant.

Figura II. 4. Proteză de şold din titan acoperit cu hidroxiapatită. Imagine microscopică ale
stratului de hidroxiapatită depus pe suprafaţa de titan (sursă web 4)

b) Implanturi oculare

Încă din 1985 s-a făcut cunoscută tehnica de obţinere de implanturi de glob ocular (figura
II. 7) pe bază de hidroxiapatita obtinuţă din coral natural (figura II. 8).

15
 Coralul este un biocompozit total biocompatibil, fără risc de transmitere a bolilor
infecţioase şi structura sa geometrică unică contribuie la resorbţia rapidă a implantului. La
utilizarea hidroxiapatitei coraliere, ca substituent, pătrunderea creşterii ţesutului se face numai în
zona de resorbţie marginală, astfel că nu are loc dispariţia totală a implantultui (Poeată, 2000).

Figura II. 5. Implant ocular pe bază de hidroxiapatită (sursă web 4)

Figura II. 6. Implant ocular pe bază de hidroxiapatita obtinuţă din coral natural (sursă web 4)

c) Implanturi dentare

În ultimii ani, introducerea pe scară largă a implanturilor de titan a revoluţionat

implantologia dentară. Foarte multe dintre aceste implanturi sunt acoperite cu un strat subţire de
hidroxiapatită. Aceasta permite formarea şi migrarea celuleor osoase noi în material şi în final
solidificarea implantului (Dumitriu, 2003).

16
1 2 3 4 5

Figura II. 7. Implant dentar din titan acoperit cu hidroxiapatită:

1 – tip cadru, 2 – tip lamă, 3 – tip rădăcină, 4 - transosos (sursă web 5)

17
 Capitolul III
BIOMATERIALE POLIMERICE
III.1. Tipuri de biomateriale polimerice şi utilizările lor

Polimerii utilizaţi în ingineria tisulara, precum şi în diferite aplicaţii clinice, pot fi

clasificaţi în:
 polimeri naturali:
- polizaharide (amidon, alginat, chitina / chitosan, derivați de acid hialuronic);
- proteine (soia, colagen, fibrina, mătase).
 polimeri sintetici:
- poliesterii saturaţi alifatici (poli (acid lactic) (PLA), poli (acidul glicolic) (PGA),
copolimerii acestora, poli (-caprolactona) (PCL) şi poli (propilen-fumarat) (PPF));
- polihidroxialcanoaţii (polianhidridele, poli (orto-esterii) (POE)).
Aspectele economice şi de mediu au contribuit la creşterea interesului în ceea ce priveşte
utilizarea polimerilor naturali, datorită biodegradabilităţii lor, toxicităţii reduse, costuri reduse de
fabricaţie, precum şi costuri reduse de eliminare şi capacitatea lor de regenerare rapidă
(Raeymaekers, 1981, Vereştiuc, 2010). În plus, polimerii naturali oferă o gamă largă de avantaje
(tabelul I. 2) pentru aplicaţii din ingineria tisulară, cum ar fi: semnale biologice, adeziune
celulară, remodelare şi răspuns imun celular, dar şi dezavantaje precum: degradare rapidă şi
posibila pierdere a proprietăţilor biologice în timpul formulării, ceea ce compromite utilizarea lor
ca material pentru construirea de matrici osoase. Există câteva studii care au investigat
modificarea proprietăţilor fizice şi chimice ale polimerilor naturali, aceasta fiind considerată o
cale eficientă pentru îmbunătăţirea stabilităţii materialelor, precum şi a proprietăţilor fizice ale
acestora.

18
Tabelul III.1. Avanataje şi dezavantaje ale utilizării polimerilor naturali în ingineria tisulară
(Puppi şi colab., 2010)

Polimer Avantaje Dezavantaje

- stabilitate mecanică, fizică

şi chimică slabă;
- toxicitate scăzută;
- risc de imuno-respingere şi
- costuri scăzute de fabricare şi
1. Polimeri naturali transmitere a bolii;
eliminare;
- posibilă pierdere a
- regenerabili.
proprietăţilor biologice în
timpul formulării.
- rigiditate biomecanică
- antigenitate scăzută; slabă;
Colagen - proprietăţi bune de legare a - biodegradabilitate rapidă;
celulelor; - toxicitatea unor agenţi de
reticulare.
Proteine - istoria de lungă durată în
aplicaţii clinice; - nevoia de purificare.
Fibroina din - degradare lentă; Rezidurile de sericină pot
mătase - versatilitate în prelucrare; creea probleme de
- rezistenţă mecanică şi biocompatibilitate
stabilitate termică remarcabilă.
- suprafaţa hidrofilă
promovează aderenţa celulelor,
- instabilitate şi proprietăţi
proliferarea şi diferenţierea;
mecanice slabe;
Chitosan - bună biocompatibilitate şi un
- impurităţi care afectează
răspuns acceptabil din partea
proprietăţile materialului.
gazdei;
- activitate antibacteriană.
Polizaharide
- nu are proprietăţi imunogene;
- manipularea uşoară a
- solubilitate în apă;
dimensiunii lanţului molecular;
- suprafaţa sa anionică nu
Acid - interacţionează cu receptorii
promovează ataşarea
hialuronic celulari de suprafaţă;
termodinamică a celulelor şi
- producţia are loc prin
formarea de ţesut.
fermentarea microbiană la scară
largă.

- reticulare în condiţii foarte

uşoare;
- proprietăţi mecanice slabe;
- se pot folosi sub formă de
Polizaharide Alginaţi - dificil de manevrat şi
injecţii gel, evitîndu-se astfel
sterilizat;
intervenţii chirurgicale
deschise.

19
 Materiale pe -ieftin, potrivit pentru procesare
-degradarea in vivo nu a fost
bază de prin diferite tehnici şi în diferite
pe deplin evaluată.
amidon forme.
- pori de dimensiuni mici;
- stadiu incipient de
- puritate înaltă;
investigare ca scafolduri în
Celuloza - structură nanofibroasă;
ingineria tisulară;
bacteriană - rezistenţă ridicată la tracţiune;
- are nevoie de investigaţii
- biocompatibiltate bună.
suplimentare cu privire la
comportamentul in vivo.

- trebuiesc modificaţi pentru

- multe grupări hidroxil au
cedat în urma modificării
chimice;
Dextrani
- potriviţi pentru construirea de
scafolduri cu situri specifice
pentru recunoaşterea celulelor.
a spori adeziunea celulară;
- stadiu incipient de
investigare ca scafolduri în
ingineria tisulară;
- are nevoie de investigaţii
suplimentare cu privire la
comportamentul in vivo.

Tabelul III.2. Avanataje şi dezavantaje ale utilizării polimerilor sintetici în ingineria tisulară (Puppi şi
colab., 2010)

Polimer Avantaje Dezavantaje

specifice, datorită varietăţii mari
2. Polimeri sintetici
- sunt uşor de prelucrat în forma
Poliesteri saturaţi
alifatici
Poli (-caprolactona)
(PCL)
- proprietăţi mecanice, fizice şi
chimice flexibile pentru nevoi
de copolimeri, amestecuri de
polimeri şi compozite cu alte
-lipsa de indicii biologice.
materiale;
şi dimensiunea dorită;
- risc scăzut de toxicitate,
imunogenitate şi infecţii.
- posibilă respingere prematură,
datorată în mare parte
- aprobarea FDA pentru diverse
hidrolizei;
aplicaţii medicale;
- reacţii tisulare adverse cauzate
- rata de degradare fizică şi
de produsele de degradare
proprietăţile mecanice reglabile
acide;
prin schimbarea raportului
- umectare slabă şi lipsa de
copolimer.
aderenţă celulară şi
interacţiune.
- rată de degradare lentă (de
- aprobarea FDA pentru diverse ani);
aplicaţii medicale; - eliberarea de produse de
degradare acide (mai lent decât

20

- elasticitate mare;
Poliuretani
- gamă largă de proprietăţi
bioresorbabili (PUR)
biologice, chimice şi mecanice.
- materie injectabilă capabilă să
Poli (propilen fumarat) reticuleze in situ;
(PPF) - proprietăţi mecanice adecvate
pentru aplicaţii de ţesut portant.
- substituiţie selectivă a grupurilor
secundare utilizate pentru
Polifosfaţi controlul degradării polimerului;
- sporeşte biocompatibilitatea şi
bioactivitatea.
Poli (1,4 - butilen
-proprietăţi mecanice bune.
succinat) (PBSu)
21
în cazul poliesterilor alifatici
saturaţi cu lanţul scurt).
- umectare slabă şi de lipsa de
aderenta de celule si
interacţiune.
- produse de degradare acide
din poli (esteri uretani).
- toxicitatea agenţilor de
reticulare;
- produşi de degradare acizi
care pot provoca răspuns
inflamator in vivo.
- stadiu incipient de investigare
ca matrice poroasă pentru
ingineria tisulară;
- are nevoie de investigaţii
suplimentare în ceea ce priveşte
proprietăţile mecanice,
comportamentul in vivo, etc.
- stadiu incipient de investigare
ca matrice poroasă pentru
ingineria tisulară;
- are nevoie de investigaţii
suplimentare în ceea ce priveşte
comportamentul in vivo şi in
vitro.
 CAPITOLUL IV
BIOMATERIALE COMPOZITE
IV.1. Materiale compozite. Caracteristici.

În literatura de specialitate conceptul de material compozit apare definit în mai multe

variante.
Materialul compozit este un ansamblu de cel puţin două substanţe organice diferite, între
care trebuie să existe o diferenţă importantă de masă moleculară.
Materialele compozite sunt materiale multifazice până la combinaţii de materiale, diferite
prin formă sau compoziţie, care rămân legate împreună, dar îşi păstrează identitatea şi
proprietăţile individuale. Componentele nu se dizolvă una în alta şi nu fuzionează una cu alta.
Ele păstrează o interfaţă între ele şi acţionează simultan, probând îmbunătăţirea calităţilor
specifice. Rezultă caracteristici de ansamblu care nu se regăsesc la componentele iniţiale luate
individual (Chiriţă, 2001).
O altă definiţie ar fi „three point definition”:
- Un material compozit este obţinut prin punerea în contact a cel puţin două
componente de naturi diferite;
- Amestecarea componentelor este un proces bine controlat astfel încât materialul
compozit obţinut are proprietăţi mecanice, chimice şi fizice bune;
- Un material compozit trebuie întotdeauna să aibă proprietăţi mai bune faţă de
componentele din care a fost obţinut (sursă web 6).
Această structură de „material compozit” este caracteristică multor produse naturale,
oferind acestora o rezistenţă mecanică deosebită (lemnul, bambusul, oasele, muşchii etc.). De
asemenea aliajele metalice şi materialele ceramice sau polimerice prezintă proprietăţi superioare
faţă de cele ale componentelor constituente (Chiriţă, 2001; sursa web 6).
În funcţie de matricea folosită, materialele compozite pot avea matricea bazată pe:
o Metale - ocupă aproximativ 10% din producţia de materiale compozite;
o Ceramice - ocupă aproximativ 15% din producţia de materiale compozite;
o Polimeri - ocupă aproximativ 75% din producţia de materiale compozite. Acest procent
destul de ridicat se datorează proprietăţilor mecanice mai slabe în comparaţie cu metalele
şi ceramicele, polimerii pot fi prelucraţi la temperaturi joase şi astfel pericolul de a
distruge agentul de armare nu există, în comparaţie cu metalele şi ceramicele pentru a
căror procesare sunt necesare temperaturi foarte mari (sursă web 6).

22
 Tabel IV.1. Proprietăţile unor materiale şi compozite naturale şi sintetice

Material Fracţia Modulul de Rezistenţa Energia de

minerală elasticitate la rupere rupere
(%) (GPa) (MPa) (J/m2)
Fibre continui de 61 140 2200 1900
PEEK/AS4
Polibutilenterefta 35 20 165 3200
lat/
fibre de sticlă
Osul femural de 41 20 220 1700
bovine
Colagen- 0 3 100 -
tendoane
Hidroxiapatita 100 110 100 -

Cea mai nouă şi de vârf posibilitate de utilizare a materialelor compozite este în domeniul
biomaterialelor.
Cele mai avansate materiale compozite se pot obţine prin procedee care să reproducă cât
mai fidel formarea acestora pe cale naturală, prin procesări biomimetice. În ultimii ani procesele
biomimetice au fost utilizate în studiul polimerilor sintetici, ceea ce a condus la reproducerea
unor materiale biologice.
Cunoaşterea aprofundată a relaţiilor dintre structură, morfologia şi proprietăţile
materialelor constituie baza de obţinere a biomaterialelor avansate utilizate în domeniul medical.
Sunt cunoscute un număr mare de materiale compozite utilizate în diverse domenii
medicale ca materiale dentare, materiale protetice, chirurgicale etc. (sursă web 7).

Compozite pe bază de hidroxiapatită

Problemele şi dificultăţile ce rezultă în urma autogrefelor şi alogrefelor, precum şi a

riscurilor de transmitere a unor boli au condus la luarea în considerare a diferiţilor substituienţi,
precum ceramicile de fosfaţi de calciu, în principal hidroxiapatita, simple sau compozite cu
diferiţi polimeri (Chiriţă, 2001).
Kato şi colab. (1997) au studiat o serie de compozite hidroxiapatită nanocristalină /
polimer prin diferite metode de sinteză, şi au descoperit faptul că procesul de cristalizare a
hidroxiapatitei a fost influenţat în prezenţa polimerilor ionizaţi implicaţi.
Deşi formarea in situ de nanocompozite HA - polimer a fost descrisă în literatură, nu au
fost analizate în detaliu nanostructuri sau evoluţii de fază. Formarea in situ de nanocompozite

23
HA - polimer în amestecuri apă - alcool nu au fost niciodată sistematic studiate şi prezentate în
literatură. Dintre alcooli, metanolul a trezit interesul datorită efectelor hidrofobe şi de modificare
a structurii supramoleculare a apei, putând astfel induce modificări în structura solventului.
Lerner şi colab. (1989) au prezentat faptul că se pot obţine pudre HA cu diferite grade de
cristalinitate, de la structuri amorfe la structuri bine cristalizate, dependent de variatele proporţii
etanol/apă.
Ca model de bază pentru sinteza biomimetică s-a încercat prepararea de compozite cu
apatită utilizând colagen, colagen denaturat (numit gelatină sau GEL) sau polimeri ca şi suport,
în combinaţie cu materiale care recent au căpătat o atenţie crescută, cum ar fi HA carbonatată sau
fluoroapatita.
Nanocompozitele HA/colagen (figura IV.1) s-au realizat prin reacţii de coprecipitare a
nanocristalelor HA în colagen solubil. Mai nou s-a încercat dezvoltarea de nanocompozite
HA/GEL folosind materiale de tip GEL disponibile comercial. Rezistenţa compozitului este
limitată de faza gelatinoasă, de aceea s-a folosit un polimer hidrofil, alcoolul polivinilic, pentru a
modifica faza gelatinoasă fără alterarea fazei hidroxiapatitice (Kikuchi şi colab., 2001).

Figura IV. 1. Schema implantului hidroxiapatită - colagen:

a) forma materialului implantat, b) metoda de implantare (Kikuchi şi colab., 2001)

Nanohidroxiapatita a fost folosită pentru a realiza un nou biocompozit hidrogel cu

polivinilalcool printr-o tehnică unică, acesta putând fi uşor modelat în funcţie de forma
anatomică dorită, datorită faptului că este gelatinos în urma procesării prin congelare -
decongelare (Chiriţă, 2004). În anul 1991 a fost descoperit compozitul polietilenă - hidroxiapatită

24
care este considerat a fi un bun substituient osos. Acesta are modulul de elasticitate 9 GPa şi
rezistenţa la rupere de 25 MPa la un conţinut de 48% hidroxiapatită (Pop şi colab., 2003). În
tabelul IV.2. sunt prezentate proprietăţile mecanice ale unor compozite frecvent utilizate.

Tabelul IV. 2. Proprietăţile mecanice ale unor compozite pe bază de hidroxiapatită,

comparativ cu osul natural

Rezistenţa la Modulul de
Material compresiune elasticitate Referinţa
(MPa) (GPa)
HA - PLLA 90 - 123 4 - 9,7 (Ignjatovic şi colab., 1999)
HA - PCL 0,24 - 0,45 1 - 1,43 (Kim şi colab., 2004)
HA - Alginat 100 - 160 - (Lin şi Yeh, 2004)
0,0023 -
HA - Gelatina - (Kim şi colab., 2005)
0,004
HA - Colagen 25 - (Rammelt şi colab., 2005)
Os uman (Suchanek şi Yoshimura,
133 - 193 11,5 - 12
compact 1998)
Os trabecular
- 11,4 ± 5,6 (Zysset şi colab., 1999)
(spongios)

De-a lungul anilor au fost propuse foarte multe combinaţii de fosfaţi de calciu şi polimeri,
iar biocompatibilitatea lor a fost testată în diferite stadii. Proprietăţile acestor compozite sunt
foarte variabile, în funcţie de combinaţia, forma şi microstrucura (de exemplu, poros sau
compact) implantului. De asemenea, aceste materiale noi trebuie să fie adaptate la cerinţele
clinice şi biomecanice. Din punct de vedere clinic, sunt necesare proprietăţi precum: o foarte
bună biocompatibilitate, o biodegradabilitate ce poate fi ajustată pentru creşterea unui os nou, o
stabilitate mecanică suficientă şi o bună aplicabilitate în timpul funcţionării. Toate aceste cerinţe
pot fi testate atât în vitro cât şi în vivo.

IV.2. Sisteme cu eliberare controlată de medicament. Generalități

Un sistem de eliberare controlată este o formulă sau un dispozitiv care permite

introducerea unui medicament în organism şi care îmbunătăţeşte eficacitatea şi siguranţa
sistemului prin controlul vitezei de eliberare, perioadei de eliberare şi a locului de eliberare a
medicamentului în organism (Jain, 2008). Prin intermediul acestor sisteme este posibilă punerea
la dispoziţia organismului a substanţelor active cu o mare precizie şi pe perioade prelungite de
timp (10 - 12 ore, zile, săptămâni, ani).

25
 Conceptul de eliberare controlată a fost propus de medicul Judah Folkman în 1964 când a
observat că o capsulă din silicon poate fi implantată în corp şi poate elibera principiul activ (PA)
cu o viteză constantă. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare controlată, mai precis
un sistem de tip rezervor (Hoffman, 2008).
Un principiu comun de clasificare a sistemelor de eliberare controlată are la bază modul
de preparare a acestora. Astfel ele se clasifică în:
1) Sisteme fizice (când se face încorporarea fizică a unui PA într-o matrice (polimerică sau
nepolimerică));
- sisteme erodabile (PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp ce suportul este
consumat (erodat) de mediul cu care vine în contact prin procese fizice de dizolvare sau
chimice cum ar fi reacţiile de hidroliză a legăturilor covalente sau a punţilor de reticulare
dintre lanţurile din compoziţia matricei).
- sisteme rezervor (constă dintr-o membrană nedegradabilă sau biodegrabilă polimerică
care limitează viteza de eliberare şi separă ca un miez principiul activ de mediul biologic.
Sistemele rezervor au fost preparate sub formă de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu
capetele închise).
- sisteme matrice ( PA este dispersat uniform într-o matrice insolubilă (faza polimerică)).
2) Sisteme chimice (când PA este legat prin legărturi chimice de polimer) (sursă web 8).
Un sistem polimeric, de eliberare controlată a unor principii active, poate conţine, în
egală măsură, polimeri sintetici, cât şi polimeri naturali sau modificaţi chimic. Polimerii
alcătuiesc adesea matrici care pot îngloba o cantitate dozată de agenţi bioactivi pe care îi pot
elibera în mod prealabil, constant şi repetabil, conform unei scheme de eliberare proiectate.
Traversarea diverselor membrane depinde de hidrofilicitate, de pH-ul mediului şi de pK-
ul sistemului medicamentos, coeficient de partiţie lipide/apă. Toate acestea pot fi optimizate prin
utilizarea de agenţi promotori adecvaţi scopului propus. Pentru formele liposolubile neionizate
ale medicamentelor se preferă membranele celulare permeabile.
Efectele biofarmaceutice ale medicaţiei chimioterapeutice rezultă în urma reacţiilor
chimice, fizico-chimice şi biochimice, cu formarea unor complecşi între substanţele
medicamentoase şi receptorii biopolimerici specifici şi cu formare de legături dipol-dipol, dipol-
ion, ion-ion, legături de hidrogen şi atracţii prin forţe van der Waals. Tipul şi intensitatea
interacţiunilor depind de funcţionalitatea principiului activ, de proprietăţile acestuia, de
flexibilitatea conformaţională a structurii sale chimice in vivo la locul specific de acţiune şi de
natura biolpolimerilor implicaţi.
Aplicaţiile farmacologice ale compozitelor polimerice s-au impus pe piaţă în ultimii 30
de ani, fie prin încorporarea fizică a principiilor active, fie prin polimeri sintetici biologic activi.

26
Aceştia din urmă pot fi bioactivi ca atare sau au grefate pe structura macromoleculară principii
active.
O clasă importantă de compozite polimerice cu interes farmaceutic o reprezintă compuşii
obţinuţi prin grefarea unor principii active pe suport de polimeri naturali sau sintetici, când
legătura chimică polimer- principiu activ este de natură covalentă. Catacteristicile acestei legături
imprimă avantajul unor promedicamente stabile, nealterabile la traversarea barierelor biologice,
biodisponibilitatea şi specificitate de acţiune ridicate (Chiriţă, 2004).
Polizaharidele care conţin grupări reactive hidroxilice, carboxilice sau aminice, se
utilizează ca atare sau sub forme modificate chimic, respectiv funcţionalizate suplimentar şi
specific scopului de utilizare propus.

Figura III. 2. Grefarea unui polimer cu un medicament: A) substanţa medicamentoasă

este continuă în lanţul macromolecular, B) substanţa activă este grefată prin legături covalente
(Bindu şi colab., 2010)

Eliberarea principiului activ de pe transportori macromoleculari se poate realiza prin

degradarea lanţului, atunci când substanţa medicamentoasă este continuă în lanţul
macromolecular sau fără a suferi modificări la masa moleculară a promotorului, atunci când
substanţa activă este grefată lateral lanţului macromolecular.
În ambele variante sistemul macromolecular de eliberare a substanţei medicamentoase
cuprinde două părti distincte: gruparea activă biologic şi lanţul polimeric.
Grefarea principiilor active pe lanţuri oligomerice sau polimerice, naturale, modificate
chimic sau sintetice, prezintă următoarele caracteristici farmacologice: efect de acţiune prelungit

27
sau retard, absorbţie crescută chiar în cazul administrărilor pe cale orală, biodisponibilitate
mărită, dirijare şi localizare ţintă (Oliveira şi colab., 2010).

Metode de înglobare a medicamentului în matricea polimerică

Sistemele polimerice de eliberare a substanţelor medicamentoase pot avea diferite

structuri generale:
- Polimeri, identici sau diferiţi, activi din punct de vedere farmacologic;
- Principii active legate chimic de matrici polimere;
- Principii active încorporate fizic în matrici polimere multifuncţionalizate.
Posibilităţile de obţinere a polimerilor biologic activi includ:
- Polimerizarea unor monomeri bioactivi;
- Polimeri biocompatibili grefaţi cu molecule active farmacologic;
- Sinteza de produşi macromoleculari similari acelora naturali;
- Biosinteza;
- Tehnologii de AND recombinat;
- Modificarea chimică a polimerilor naturali;
- Sinteza de polisăruri medicamente-polimeri.
În sintezele de polimeri biologic activi se utilizează reacţiile polimer-analoge, legarea
principiului activ realizându-se prin substituţie sau prin polimerizarea unor monomeri cu grupe
reactive protejate, sau a unor monomeri care conţin atât grupe polimerizabile cât şi grupe
reactive (Chiriţă, 2004).
Monomerii cu grupe reactive sunt supuşi polimerizării sau copolimerizării, apoi scindarea
şi eliminarea grupelor de protecţie. În urma acestora rezultă potenţiali purtători de medicamente.
Deoarece nu toate principiile active prezintă structuri polimerizabile, este necesar ca într-
o primă etapă să se obţină, prin reacţii adecvate, monomerul polimerizabil sau derivatul
substanţei medicamentoase care, prin polimerizare va conduce la obţinerea polimerului fiziologic
activ.
Legarea chimică a moleculelor de principiu activ pe matrici polimerice se face cu sau fără
intercalarea unui spacer.
Cea mai utilizată metodă de sinteză a polimerilor biologic activi este grefarea principiilor
active pe structuri macromoleculare funcţionalizate. Sinteza polisărurilor medicamente-matrice
polimerică se bazează pe legarea ionică, reversibilă, a unor principii active, cu structură
adecvată, pe răşini schimbătoare de ioni. Metoda de sinteză se alege astfel încât să satisfacă
cerinţele impuse de scopul propus: structurale, funcţionale, condiţii de puritate, economice şi
tehnologice de realizare (Chiriţă, 2004).

28
 Ideea de a produce materiale bioactive cu activitate antibacteriană susţinută datează cel
puţin de la începutul anilor ’50, când unii autori au început să propună primele combinaţii de
cimenturi dentare şi răşini cu antibiotice (Kopecek, 1977). Ulterior interesul în realizarea de
transportatori care ar putea furniza medicamente active direct la locul de infecţie a fost progresiv
extinsă la polimeri biodegradabili şi chiar solubili (Colton şi Ehrlich, 1953). De atunci, cu toate
că există o lungă istorie în ceea ce priveşte dezvoltarea unor formule inovatoare de materiale
antiinfecţioase, şi realizarea de teste preclinice extinse şi numeroase investigaţii clinice, numai în
ultimii ani a fost adusă o dovadă definitivă în favoarea utilizării de biomateriale în procesul de
eliberare a medicamentelor.

Figura IV.7. Interacţiunea complexă care are loc la interfaţa biomaterial - ţesut - sisteme de
eliberare a antibioticelor (Colton şi Ehrlich, 1953)

Bioceramicele pe bază de fosfat de calciu, precum hidroxiapatita (HA, Ca10(PO4)6(OH)2)

sunt cunoscute pentru excelenta biocompatibilitate cu organismul viu, datorită asemănării cu
apatita din osul natural (Suchanek şi Yoshimura, 1998). Hidroxiapatita este folosită în ultimele
decenii la fabricarea de scaffold-uri poroase, interconectate, cu structura porilor izotropică.
Cercetările s-au adresat, în mod special, utilizării hidroxiapatitei ca sistem de transport a

29
celulelor stem ce conţin biomateriale în locurile bolnave din organism sau la leziuni, pentru a
permite regenerarea osului. Deşi hidroxiapatita pură este bioactivă, este foarte dificilă
încorporarea agenţilor terapeutici în cadrul hidroxiapatitei fără a distruge bifuncţionalităţi de
suprafaţă. Pentru a înfrânge această limitare au fost dezvoltate câteva compozite ale HA şi
polimerilor, precum: HA/chitosan, HA/poliuretan, HA/acidul lactic, HA/acidul poli lactic-co-
glucolic. Scopul realizării acestor compozite a fost creşterea stabilităţii mecanice şi îmbunătăţirea
interacţiunii cu ţesutul, utilizând bioactivitatea excelentă şi biodegradabilitatea hidroxiapatitei în
procesul de prelucrare a polimerilor (Kong şi colab., 2005; Wang şi colab., 2009; Son şi colab.,
2011).
Este binecunoscut faptul că adsorbţia/desorbţia (eliberarea) moleculelor de medicament
de către HA este destul de complicată, aceste procese depinzând în mare parte şi de concentraţia
medicamentului, de pH, precum şi de alţi factori din mediul înconjurător (precum locul de
injecţie). Evident, s-a observat o eliberare iniţială a medicamentului atunci când s-a folosit ca şi
material transportor hidroxiapatita (Mizushima şi colab., 2006). Însă, cererile de HA în
transportul medicamentelor sunt limitate, în special pentru moleculele mici de medicament,
solubile în apă.
Pentru un control mai eficient al acumulării de medicament în organism şi al capacităţii
de eliberare a acestuia de către hidroxiapatită, este foarte importantă proiectarea adecvată a
microstructurii acesteia. Controlul dimensiunii porilor de pe suprafaţa hidroxiapatitei poate
permite o eliberare controlată a medicamentului. Suprafaţa controlată a microstructurii
hidroxiapatitei obţinută prin precipitare poate oferi o capacitate mare de încorporare a
medicamentului, dar diminuiază capacitatea de eliberare a ceramicei poroase (Son şi colab.,
2011). Pentru a utiliza HA ca şi purtător pentru un medicament cu eliberare susţinută, Mizushima
şi colab. (2006) au sugerat că ar putea fi necesar să nu se modifice numai metoda de obţinere a
HA pentru o eliberare mai eficientă, ci este necesar adăugarea altor substanţe, care să întârzie
eliberarea medicamentului. Încapsularea polimerilor sau geluri hibride de polimer-HA au fost
investigate pentru o eliberare mai lentă a medicamentului în organism (Boonsongrit şi colab.,
2007, Boonsongrit şi colab., 2008).
Diferit de mecanismul de eliberare al medicamentului de către sistemul tip matrice al
polimerilor biodegradabili (ex: în cazul microsferelor PLGA eliberarea medicamentului este
controlată de degradarea masivă a matricei polimerice), matricea polimer-HA trebuie să urmeze
un mecanism de eliberare controlată tip membrană-difuzie, astfel eliberarea medicamentului este
stabilă şi completă, pregătită pentru a fi realizată. Un alt avantaj al utilizării combinaţiei HA-
polimer biodegradbil este reducerea semnificativă a costurilor unui sistem de transport al
medicamentelor cu eliberare susţinută.

30
 BIBLIOGRAFIE

Beevers C. A., McIntyre D. B., The atomic structure of fluorapaptite and its relation to that of
touth and bone material, Mineral Mag, 27: 254-257, 1946.
Bindu H., Vidyavathi M., Kavitha K., Sastry T. P., Preparation and evaluation of ciprofloxacin
loaded chitosan-gelatin composite films for wound healing activity, International Journal of Drug
delivery, 2: 173-182, 2010.
Boonsongrit Y., Sato K., Kondo A., Abe H., Naito M., Yoshimura M., Ichikawa H., Fukumori Y.,
Encapsulation of Protein-Loaded Hydroxyapatite Granules with Poly(lactic-co-glycolic acid), J.
Ceram. Soc. Japan, 115: 745-747, 2007.
Boonsongrit Y., Sato K., Kondo A., Abe H., Naito M., Yoshimura M., Ichikawa H., Fukumori Y.,
Controlled release of bovine serum albumin from hydroxyapatite microspheres for protein
delivery system, Mat. Sci. Engi., B 148: 162-165, 2008.
Chiriţă M., Ghe. Pop, Materiale bioceramice, Editura Tehnopress, Iaşi, 2003.
Chiriţă M., Biopolimeri şi compozite naturale, Colecţia Bioinginerie Medicală, Nr. 1. Ed. Tehnica
Info, Chişinău, 2001.
Chiriţă M., Sisteme de eliberare a substanţelor bioactive, Ed. Tehnopress, 1, Iasi, 2004.
Ciobanu M. G., Carja G., Biomateriale anorganice. Fundamente şi aplicaţii, Performantica Iaşi, 1,
2010.
Cotton T. P., Geisler T. M., Holden D. T., Schwartz S. A., Schindler W. G., Endodontic
applications of cone beam volumetric tomography, J. Endod., 33, 1121-1132, 2007.
Dorozhkin S. V., Calcium orthophosphates, J. Mater. Sci., 42:1061-1095, 2007.
Dumitriu D. V., Morfologie dentară- curs, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila”,
Facultatea de Stomatologie, Bucureşti, 2003.
Hench L. L., Biomaterials: A forecast for the future, Biomaterials, 19:1419-1423, 1998.
Holzapfel B. M. , Reichert J. C., Schantz J.-T., Gbureck U., Rackwitz L., Nöth U., Jakob F.,
Rudert M., Groll J., Hutmacher D. W., How smart do biomaterials need to be? A translational
science and clinical point of view, Advanced Drug Delivery Reviews, 65, 581-603, 2013.
Jarcho M., Calcium phosphate ceramics as hard tissue prosthetics, Clin. Orthop., 157:259, 1981.
Jain K. K., Drug Delivery Systems, ISBN 978-1-58829-891-1 page 1, 2008.

31
Katz J. L., Mechanics of Hard Tissue, In: The Biomedical Engineering Handbook, 2nd Edition,
Joseph D. Bronzino, Ed., Boca Raton CRC Press, LLC, 2000.
Keblinski P., Wolf D., Cleri F., Phillpot S. R., Gleiter H., On the nature of grain boundaries in
nanocrystalline diamond, MRS Bull, 36, 1998.
Kickelbick G., Introduction to Hybrid Materials, Hybrid Materials: Synthesis, Characterization,
and Applications, 2007.
Kikuchi M., Itoh S., Tanaka J., Self organization mechanism in a bone like hydroxyapatite/collagen
nanoconposite synthesized in vitro and its biological reaction in vivo, Biomaterials, 22:1705-
1711, July 2001.
Klein C., Dutrow B., Manual of Mineral Science, John Wiley and Sons, 23, 675, 2008.
Kong L., Gao Y., Lu G., Gong Y., Zhao N., Zhang X., Preparation and characterization of nano-
hydroxyapatite/chitosan composite scaffold, J. Biomed. Mater. Res., 75:275-282, 2005.
Kopecek J., Soluble biomedical polymers, Polim. Med., 7(3):191-221, 1977.
LeGeros R. Z., Apatites in Biological Systems, Progress in Crystal Growth and Characterization of
Materials, 4:1-45, 1981.
Lodish H., Molecular Cell Biology, Scientific American Books, New York, 1995.
Martin T. J., Cell biology in bone, In: Clinical endocrinology and metabolism, Eds. Bailliéres,
Mackays of Chautham PLC Press, New York, 1988.
Mizushima Y., Ikoma T., Tanaka J., Hoshi K., Ishihara T., Ogawa Y., Ueno A., Injectable porous
hydroxyapatite microparticles as a new carrier for protein and lipophilic drugs, J. Control.
Release, 110:260-265, 2006.
Oliveira J. M., Salgado A. J., Sousa N., Dendrimers and derivatives as a potential therapeutic tool
in regenerative medicine strategies, Progress in Polymer Science, 35: 1163-1194, 2010.
Pasteris J. D., Wopenka B., Valsami-Jones E., Bone and tooth mineralization: why apatite?,
Elements, 4:97-104, 2008.
Phelps J. B., Hubbard G. B., Wang X., Agrawal C. M., Microstructural heterogeneity and the
fracture toughness of bone, Journal of Biomedical Materials Research, 51: 735-741, 2000.
Pop Gh. T., Chiriţă M., Rostami M., Materiale bioceramice, Ed. Tehnopres, Iaşi, 2003.
Poeată I., Neurochirurgie şi elemente de bioinginerie neurochirurgicală, Ed. Tehnică - Info,
Chişinău, 2000.

32
Puppi D., Chiellini F., Piras A. M., Chiellini E., Polymeric materials for bone and cartilage repair,
Progress in Polymer Science 35: 403-440, 2010.
Son J. S., Appleford M., Ong J. L., Wenke J. C., Kim J. M., Choi S. H., Oh D. S., Porous
hydroxyapatite scaffold with three-dimensional localized drug delivery system using
biodegradable microspheres, Journal of Controlled Release, 153:133-140, 2011.
Vallet-Regí M., Ruiz-Hernández E., Bioceramics: From Bone Regeneration to Cancer
Nanomedicine, Adv. Mater, 23:5177-5218, 2011.
Wang L., Li Y., Zuo Y., Zhang L., Zou Q., Cheng L., Jiang H., Porous bioactive scaffold of
aliphatic polyurethane and hydroxyapatite for tissue regeneration, Biomed. Mater., 4:1-7, 2009.
Williams D. F., On the mechanisms of biocompatibility, Biomaterials, 29, (20):2941-2953, 2008.
Yaszemski M. J., Payne R. G., Hayes W. C., Langer R., Mikos A. G., Evolution of bone
transplantation: molecular, cellular, and tissue strategies to engineer human bone, Biomaterials,
17:175-185, 1996.
Yuan H., De Groot K., NATO Science Series II: Mathematics, Physics and Chemistry, Springer
Netherlands, 171:37-57, 2005.
Web 3 http://www.eyeplastics.com/13-%20Typesoflmplants
Web 4 http://www.newtotaljoints.info/cemented_and_cementless_thr.htm#3
Web 5 http://implant-dental-clinic.com/
Web 6 http://www.compozite.net/materiale-compozite/materiale-compozite-polimerice.html
Web 7 http://www.scribd.com/doc/48061321/Hidroxiapatita
Web 8 http://ro.wikipedia.org/wiki/Eliberare_controlat%C4%83
.

33