Universitatea Al.I.

Cuza Iai
Facultatea de Chimie

Master Chimia produselor cosmetice i farmaceutice

Referat Aplicaii ale hidrogelurilor

Introducere

Hidrogelurile sunt reele polimerice, alctuite din polimeri hidrofili, ce absorb i rein o mare cantitate de ap . Domeniul s-a dezvoltat continuu i se dezvolt n continuare exploziv, datorit aplicaiilor multiple i importante pe care hidrogelurile le au, n special n medicin i farmacie , dar i n alte domenii, cum ar fi de exemplu agricultura . n medicin i farmacie, principalele utilizri ale hidrogelurilor sunt n domeniul biosenzorilor, eliberrii controlate a medicamentelor i regenerrii esuturilor i se datoreaz proprietilor remarcabile pe care acestea le au : - coninutul lor de ap i elasticitatea le face similare cu esutul natural din punct de vedere al interaciunilor biologice la nivel molecular; - multe hidrogeluri furnizeaz suprafee inerte (pentru diversele dispozitive implantabile) care previn adsorbia nespecific a proteinelor (antifouling); - moleculele biologice pot fi legate covalent de hidrogeluri prin intermediul unor reacii chimice bine stpnite; - proprietile mecanice i gradul de gonflare n ap ale hidrogelurilor pot fi reglate relativ uor, de exemplu prin modificarea densitii de reticulare; - hidrogelurile pot fi proiectate s-i modifice proprietile sub aciunea unor stimuli externi, cum ar fi temperatura, pH, etc. Cea mai important proprietate a hidrogelurilor este aceea c se umfl n prezena apei i se contract n lipsa acesteia. Extinderea umflrii este determinat de natura lanului polimeric i de densitatea de reticulare.

Aplicaii ca biomateriale
Aplicaiile biomedicale ale hidrogelurilor sunt diverse, pornind de la dispozitive de diagnosticare pn la muchi artificiali. Exemple de utilizri relativ curente ale hidrogelurilor n medicin i farmacie sunt lentilele de contact, pansamentele pentru vindecarea arsurilor sau a altor rni greu de vindecat, plasturi aplicabili pe piele pentru eliberarea controlata pentru medicamente, etc. Alte aplicaii sunt: materiale pentru tendoane artificiale, membrane pentru rinichi artificiali, cartilaje articulare, piele artificial, materiale pentru nlocuirea coardelor vocale, etc. n agricultur, hidrogelurile sunt utilizate de exemplu pentru pstrarea apei n sol sau eliberarea controlat a pesticidelor. Biocompatibilitatea hidrogelurilor extinde sfera aplicaiilor biomedicale, fr riscuri pentru organismul receptor. Multe dintre cercetrile efectuate pe hidrogeluri au fost ndreptate spre aplicaii de tipul dispozitivelor de eliberare controlat a medicamentelor. n timp ce ordinul zero de eliberare a medicamentelor este important pentru majoritatea lor, sunt multe medicamente care necesita a fi eliberate n mod vibraional. Cel mai utilizat exemplu este eliberarea insulinei. n plus, hidrogelurile care rspund la pH i hidrogelurile sensibile pe baz de glucoz, dizolvabile, au fost utilizate la producerea insulinei sub form de capsule. Eliberarea vibratorie a medicamentelor poate fi realizat cu hidrogelurile sensibile la temperatur. Prin alterarea temperaturii n jurul hidrogelurilor termosensibile se poate realiza eliberarea medicamentelor din gel. n cazul hidrogelurilor reversibile, la temperatura de tranziie are loc dizolvarea (solubilizarea) sau formarea hidrogelului, proprietate pe baza creia aceste materiale i-au gsit utilizri importante. Funcie de modul de trecere solutie (sol)- gel, hidrogelurile reversibile sunt de 3 feluri: a) hidrogeluri cu temperatura critic de solubilitate inferioar (low critical solution temperature, LCST) - la creterea temperaturii peste LCST, polimerul trece din starea

solubil n stare insolubil. Cel mai cunoscut polimer din aceast categorie este poli(N-izopropil acrilamida) (PNIPAm), a crui LCST n ap este de 32C. Ali polimeri din aceeai categorie sunt: poli(N-vinil caprolactama), poli(vinil metil eterul), poli(propilen glicolul), hidroxipropilceluloza etc., si diveri copolimeri la care LCST se poate regla din raportul monomer hidrofil - monomer hidrofob. O aplicaie interesant a acestui tip de termogeluri reversibile o constituie hidrogelurile injectabile . Acestea sunt soluii sau geluri foarte moi, ce pot fi introduse n corpul uman prin intermediul unei seringi, dar la temperatura corpului sau puin mai jos (32 - 37C) trec n stare de gel reticulat. Potenialele aplicaii ale acestor hidrogeluri se refer la nlocuitori injectabili pentru esuturi moi, bariere anatomice i eliberarea de medicamente. b) hidrogeluri care prin nclzire trec succesiv, la temperaturi diferite, printr-o tranziie solgel i apoi gel-sol. Exemplul clasic de acest tip sunt tribloccopolimerii polietilenoxid polipropilenoxid - polietilenoxid. c) hidrogeluri care la rcire sufera tranzitia sol -gel, cum este de exemplu gelatina. Un exemplu de aplicaie a hidrogelurilor termosensibile de acest ultim tip l reprezint eliberarea controlat a medicamentului n zonele din corp cu temperatura mai ridicat, de exemplu tumorile canceroase. n cazul hidrogelurilor sensibile la pH - conin grupri acide sau bazice, care se ionizeaz mai mult sau mai puin funcie de pH-ul mediului, conducnd la un grad de gonflare mai mare sau mai mic. Astfel de hidrogeluri permit eliberarea controlat a medicamentelor n diverse locuri din corp (stomac, intestin), funcie de valoarea pHului n zona respectiv. Hidrogelurile cu rspuns la glucoz - sunt mult studiate pentru realizarea unor dispozitive implantabile pentru eliberarea controlat a insulinei n cazul bolnavilor de diabet. Hidrogelurile sensibile la cmpuri magentice i electrice - au aplicaii n sisteme de eliberare controlat a medicamentelor, muchi artificiali, etc.

Hidrogelurile sensibile la tria ionic - tranziia de faz are loc ca rspuns la concentraia srurilor din mediu. Pentru obinerea hidrogelurilor de uz biomedical au fost utilizai foarte muli polimeri hidrosolubili, att naturali ct i sintetici, att homopolimeri ct i copolimeri . Exemple de polimeri naturali: chitosanul, dextranul, agaroza, colagenul. Exemple de polimeri sintetici: alcool polivinilic, poli(Nvinil pirolidona), poliHEMA, bloccopolimeri polietilenglicol (PEG) - poli(lactic acid) - PEG, acid poliacrilic, poli(NIPAm-co- acid acrilic), etc. Dintre acetia, un loc important ca i component al hidrogelurilor de uz biomedical l ocup polietilenglicolul /polietilenoxidul (PEO) datorit proprietilor sale remarcabile: solubilitate n ap, lipsa de toxicitate i biocompatibilitate. n plus, acesta are capacitatea de a controla bioactivitatea suprafeelor n sensul diminurii adsorbiei proteinelor i adeziunii celulelor (efect antifouling) . Un alt avantaj al PEG/PEO este acela c este produs comercial, cu diverse mase moleculare i polidispersiti i a fost deja testat i aprobat pentru utilizare n farmacie, medicin i cosmetic, unde are multe ntrebuinri comerciale.

Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor:

I eliberare imediat; II eliberare susinut; III eliberare controlat.

ntr-un sistem cu eliberare controlat, un medicament/principiu activ este eliberat ntr-un mod predeterminat, predictibil i reproductibil. Astfel, concentraia principiului activ (PA) va fi ajustat astfel nct s previn depirea nivelului de toxicitate sau s nu fie sub nivelul terapeutic optim (ca n figur). Raionamentul obinerii unui astfel de sistem este acela c face posibil atingerea unei concentraii eficiente, meninerea constant a nivelului optim pentru o perioad mai lung de timp. Sistemele cu eliberare controlat elimin variaiile de concentraie a principiului activ din snge, conducnd la un regim de administrare mult mai eficient. Procesul de eliberare controlat include administrarea sistemului terapeutic, eliberarea agentului activ farmacologic din sistem i transportul principiului activ la locul de aciune din organism. Conceptul de eliberare controlat a fost propus de medicul Judah Folkman n 1964 cnd a observat c o capsul din silicon poate fi implantat n corp i poate elibera PA cu o vitez constant. Acesta este primul exemplu de sistem cu eliberare controlat, mai precis un sistem de tip rezervor. n anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlat n tratarea diabetului, pentru a minimaliza fluctuaiile de concentraie a insulinei din organism. Astfel, noiunea de eliberare controlat a fost extins si n cazul sistemelor n care se realizeaz o eliberare cu caracter liniar. Progresele n realizarea sistemelor cu eliberare controlat ofer un semnificativ grad de libertate n alegerea locului de aciune. n timp cele mai multe preparate tradiionale sunt injectate sau ingerate, sistemele polimerice cu eliberare controlat pot fi plasate ntr-o cavitate a organismului, pot fi implantate sau pot fi ataate pe piele.

Tipuri de eliberare controlata

Eliberarea transdermal n eliberarea transdermal sistemul de eliberare controlat este ataat pe piele. Avantajele comune recunoscute ale eliberrii transdermice a PA(principiul active) sunt usurina ntreruperii debitului de principiu activ prin simpla ndeprtare de pe piele a sistemului i evitarea metabolizrii la trecerea prin

ficat - unul din cele mai importante dezavantaje ale caii de administrare orale. Sistemele transdermale constau n mod obinuit dintr-un rezervor de PA, o membran care limiteaz difuzia i un strat adeziv pentru ataare pe piele. Aceste sisteme sunt aplicabile numai PA cu poten mare, deoarece viteza de difuzie prin piele i suprafaa de aplicare sunt n general mici. n plus, pot aparea iritaii locale ale pielii la concentraii mari de medicament. Eliberarea bucal Sistemele de eliberare de acest tip pot fi ataate i ndeprtate uor. PA absorbite pe cale bucal vor evita bariera hepatic, constituind un avantaj pentru eliberarea peptidelor i proteinelor. Preparatele cu eliberare bucal sunt eficiente pentru c ele urmresc timpul de retenie n mucoas printr-un mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de staionare n mucoasa bucal se poate face utiliznd polimeri sau combinaii polimerice cum ar fi hidroxipropil celuloza, etilceluloza, polimetacrilatul i poliacrilatul de sodiu care au proprieti adezive n contact cu saliva. Preparatele de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive i plasturi adezivi. Eliberarea n tractul gastrointestinal Administrarea oral a PA este cea mai popular cale de administrare a medicamentelor. PA este absorbit de diferite membrane n lungul tractului gastrointestinal, astfel nct forma dozat s migreze n circulaia sanguin. PA pot fi susceptible degradrilor n diferite moduri, prin hidroliz n stomac, prin reacie enzimatic n intestinul subire, sau metabolizare pe pereii intestinului, cauzat de microorganismele din colon. Astfel, eforturile in eliberarea controlat orala sunt ndreptate n urmatoarele direcii: 1. preparate care s dea un profil cinetic de eliberare bine definit, 2. creterea timpului de tranzit a PA, 3. mbuntirea absorbiei peptidelor, 4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului.

Eliberarea nazal Aceste sisteme sunt utilizate n primul rnd pentru administrarea peptidelor, deoarce se evit bariera hepatic. Transportul PA administrat nazal se face n funcie de solubilitatea i masa molara. Proteinele cu mas molara ridicat nu pot trece prin mucoasa nazal. Proteinele cu mas mai mica cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate comparabil cu cele administrate intravenos. PA pot fi administrate intranazal sub form de aerosoli, pulberi sau particule mici. Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea i efectele adjuvanilor trebuie luate n consideraie alturi de ali excipieni utilizai n procesul de preparare a acestor sisteme. Eliberarea ocular PA aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secreia lacrimal. n plus, multe PA au o permeabilitate sczut prin cornee. Astfel, PA administrate cu ajutorul picturilor au o biodisponibilitate mic. Sistemele cu eliberare controlat pot produce o cretere a absorbiei PA n structurile oculare, fie prin creterea permeabilitii prin cornee sau prin scderea pierderilor de transport a PA prin cornee. Eliberarea cardiovascular Majoritatea sistemelor de eliberare controlat pentru sistemul cardiovascular consist n stenturi cardiace care au un nveli de medicament. Funcia principal a stentului const n deschiderea vaselor sanguine blocate. Medicamentul din nveli este eliberat controlat pentru a preveni reblocarea vasului sanguin.

Bibliografie: 1. N. A. Peppas, Hydrogels, in Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine, 2-nd edition, editori: B. D. Ratner, A. S. Hoffman, F. J. Schoen, J. E. Lemons, Academic Press,

New York, 2004, pag. 100. 2. O. Wichterle, D. Lim, Hydrophilic gels in biologic use, Nature 185, 117 (1960). 3. A. S. Hoffman, Hydrogels for biomedical applications, Adv. Drug Deliv. Rev. 43, 3 (2002). 4. J. Heller, Biomaterials Science. An Introduction to Materials in Medicine, Drug Delivery Systems (capitol), Academic Press, 1996.