BIOMATERIALE

an II - Bioinginerie

CURS 5

Prof. dr. Liliana Vereștiuc

 Materiale inteligente

Definitie: material care isi modifica una sau mai multe proprietati
intr-un domeniu foarte larg, la variatii mici a unor factori de mediu:

 Smart materials – materiale destepte,

 Inteligent materials – materiale inteligente,
 Active materials – materiale active,
 Adaptive materials – materiale adaptive,
 Smart devices, smart systems, smart structure.
 Material activ

Intrarea sau stimulul: Materialul raspunde printr-un semnal

o modificare de temperatura, de ieşire:

de pH (pentru sistemele aflate in  modificare dimensionala a

mediu apos) materialului,

presiune modificare de vâscozitate

 un camp magnetic conductivitate electrică.

 Hidrogeluri
Hidrogelul este o entitate materială cu o structură tridimensională formată din
polimeri hidrofili şi o importantă cantitate de apă, cu proprietăţi intermediare
lichidelor şi solidelor. Capacitatea lor de a reţine apa se datorează prezenţei grupărilor hidrofile de tipul: - OH, -
CONH-, -CONH2, -COOH şi –SO3H
În general, cantitatea de apă reprezintă mai mult de 20% din greutatea totală a
hidrogelului. În cazul în care conţinutul de apă satisface relatia
Solid + H2O -------> Gel
mapa din gel ≥ 2000 * msolid
hidrogelul se numeşte superabsorbant.
Individualizarea hidrogelurilor de alte biomateriale se face pe baza următoarelor
aspecte:

 au volum şi formă proprie;

 sunt, în general, medii transparente (incolore sau colorate);
 sub acţiunea căldurii (uscare) are loc o pierdere accentuată de masă însoţită de
o puternică contracţie a volumului;
 la solicitările mecanice reduse au un comportament elastic pronunţat;
 la eforturi de comprimare de volum are loc contracţia volumului şi creşterea
densităţii.
 Hidrogeluri
Avantaje

încorporează cantităţi însemnate de apă

umflarea în trepte

proprietăţi excelente de transport

eliberare controlată a factorilor încorporaţi

material
polimeric
uşor de manipulat şi modificat
2 % – 80
%
protejează celulele vii
Apă
auxiliari
20 % - biocompatibile
0,1 % - 98 %
5 %.
> 99%
biodegradabile
 Hidrogelurile – clasificare
Clasificarea hidrogelurilor se poate realiza în funcţie de
mai multe criterii după cum urmează:

I. după originea polimerului:

naturale;
sintetice;
combinaţii dintre un polimer sintetic şi unul natural.
 I. După originea polimerului
a) Polimeri naturali pentru hidrogeluri

Hidrogelurile proiectate Principalele clase de polimeri naturali studiati in

cu polimeri naturali realizarea hidrogelurilor sunt proteinele/
prezinta mai multe polipeptidele si polizaharidele.
avantaje decat retelele
de polimeri sintetici din sunt in general polimeri hidrofili, prin urmare sunt
punct de vedere al foarte potrivite pentru elaborarea de hidrogeluri.
biocompatibilitatii lor si
al adeziunii celulare
 I. După originea polimerului
a) Polimeri naturali pentru hidrogeluri
Proteine

Colagen - Conformația spațială a triplului helix Obţinerea gelatinei din colagen.

și tipurile de interacțiuni ce îl stabilizează Reversibilitatea sol-gel
 I. După originea polimerului
a) Polimeri naturali pentru hidrogeluri
Proteine

Fibroina

Cheratina

Sericina
 I. După originea polimerului
a) Polimeri naturali pentru hidrogeluri Polizaharide
H
COONa
H O
H O H
H COONa O
OH OH O OH OH
H
O OH OH
H H n
H H

Alginat de sodiu
COO- CH2OH
H O O
H H
OH H H OH
O H
H O H HO H
H NH n
H HN
OC CO
CH3 CH3
Acid hialuronic

Dextrani
 I. După originea polimerului
b) Polimeri sintetici pentru hidrogeluri

Poli(HEMA) Poli(NIPAM) Poli(acid acrilic)

Hidrogel permeabil oxigen Hidrogel termosensibil Hidrogel self-healing

II. După structura chimică a reţelelor polimere

Homopolimere Copolimere

- structură semi-interpenetrată (semi-IPN);

- structură interpenetrată (IPN).
 III. După tipul legăturilor care se formează între
catenele macromoleculare:
fizice - stabilizate prin conexiuni intercatenare de tipul:
legături de hidrogen,
interacţiuni Van der Waals,
interacţiuni electrostatice sau hidrofobe;
chimice – prezintă legături covalente intercatenare.

Fizica

Chimica
Reticulare
Compusi biologici

Combinatii
IV. După natura grupelor laterale ale macromoleculelor
neionice;
ionice:
-anionice;
-cationice;
-amfolitice
hidrofobe.
 Metode de
reticulare

Cu auxiliari Autoreticulare
Combinat
(fără auxiliari)
-dehidrotermică
-termică
Metode de reticulare fără auxiliari -cu radiaţii
-cu ultrasunete
-in camp magnetic
-combinat
Cu auxiliari:
 micromoleculari: -nepolimerizabili
-polimerizabili
(cu iniţiatori, cu surse de energie)
 macromoleculari : -bifuncţionali
-polifuncţionali
cu enzime
 Dacă reticularea hidrogelurilor se realizează fizic, aceasta se realizează prin mai multe metode:
• prin interacţii ionice-pentru polimerii ionici
• prin inducerea formării de cristalite=noduri de reţea în polimerul hidrosolubil
• prin formarea de stereocomplecşi
• prin asocierea lanţurilor hidrofobe în copolimerii bloc şi grefaţi amfifilici
• prin intermediul legăturilor de hidrogen
• prin interacţia proteinelor
• prin interacţii antigen – anticorp

Polimerii ionici •Polimer ionic – ion multivalent

Reticularea cu auxiliari micromoleculari nepolimerizabili incatenabili şi polimerizabili cu
iniţiatori şi surse de energie sunt cele mai folosite metode pentru obţinerea hidrogenurilor.
Grupările funcţionale ale auxiliarilor micromoleculari nepolimerizabili incatenabili sunt
reprezentate de:

aldehide: anhidride: epoxizi:

O
O
C CH2  CH 
C H O
H C O
O

izocianaţi: cloruri acide: azide:

O N3  C 
O═C═N─ C Cl
R O

esteri actizi: metilol: imidoesteri:

R O  C 
Ra O  C  HO  CH2  NH 
O NH
Formarea hidrogelurilor reticulate prin Hidrogeluri superabsorbante pe baza
reactii de condensare de polimeri naturali si sintetici
PN SAM PN
O
HOOC
O O C
OH
+ O O + O CO O
O
HO COOH
O
O
HOOC
NH2 O NH C
+ O O + O CO NH
O
H2N COOH
O

Hidrogeluri formate prin reactii antigen-anticorp

 V. După structura fizică a reţelelor
amorfe; supramoleculare;

semicristaline;

agregate hidrocoloidale
VI. După răspunsul la condiţiile de mediul
care nu răspund la stimuli;
care răspund la diferiţi stimuli – denumite şi materiale inteligente
datorită răspunsului lor la variaţia diferiţilor parametri din mediul biologic
sau externi. Aceşti stimuli pot fi:
temperatură
pH
tărie ionică
lumină
câmp electric
biomolecule
 Stimuli Hidrogel Mecanism
pH Hidrogel acidic sau bazic Modificare pH— indice de umflare — eliberarea medicamentului
Tăria ionică Hidrogel ionic Modificarea tăriei ionice — modificare concentraţiei ionice a gelului—
modificare indice de umflare — eliberarea medicamentului
Grupări chimice Hidrogel ce conţine grupări Compuşi donori de electroni — formare complecşi de transfer —
acceptoare de electroni indice de umflare — eliberarea medicamentului
Substrat Hidrogel ce conţine enzime Substratul prezent — conversie enzimatică — produşi ce influenţează
enzimatic imobilizate indicele de umflare — eliberarea medicamentului

Magnetic Particule magnetice dispersate în Aplicarea câmpului magnetic — schimbarea grad de porozitate a
microsfere de alginat gelului — indice de umflare diferit — eliberarea medicamentului
Termic Hidrogeluri sensibile la temperatură Modificarea temperaturii— interacţiuni polimer-polimer şi apă-
poli(N-izopropilacrilamida) polimer — indice de umflare diferit — eliberarea medicamentului

Electric Hidrogeluri polielectrolite Aplicarea câmp electric —modificări în membrane — electroforeza

medicamentului— indice de umflare — eliberarea medicamentului

Iradieri cu Hidrogeluri de etilen-vinil alcool Iradiere cu ultrasunete— creşterea temperaturii — eliberarea

ultrasunete medicamentului
VII. După mărimea porilor
fără pori;
microporoase;
macroporoase.

VIII. După capacitatea de umflare

cu grad de umflare scăzut;
cu grad de umflare mediu;
cu grad de umflare ridicat;
superabsorbant. IX. După dimensiunea hidrogelurilor
nanogeluri, dimenisunea porilor sub 100 nm
microgeluri, sisteme coloidale stabile a căror diametre sunt cuprinse
între 100 nm şi 1 m
macrogeluri, geluri voluminoase ale căror dimensiuni depăşesc 1 mm
X. După continuitatea reţelei tridimensionale
- continue – care la îndepărtarea apei prin evaporare se contractă şi
conservă continuitatea suprafeţei de material;

- discontinue – care prin uscare se contractă, cu separarea

suprafeţelor ce înfăşoară reţelele continue ce aparţin volumelor
elementare.

XI. Funcţie de biodegradabilitate

biodegradabile;
nebiodegradabile.
Metode operare
În funcţie de modul de operare se folosesc următoarele procedee pentru obtinerea
hidrogelurilor:
polimer apă

Amestecare
auxiliari
agenţi de
reticulare
Amestecare

Profilare

Reticulare

Hidrogel
Procedeu direct în mediu apos
 Procedeu indirect eterogen lichid-lichid
Polimer 1 apă Polimer 2 solvent organic
nemiscibil

Amestecare Amestecare
agenţi de
reticulare
Emulsionare -
Reticulare

Decantare gel
solvent organic
Emulsie
miscibil
uzată
Precipitare

Filtrare

Uscare
Supernatant apă (soluţie apoasă)

Umflare

Hidrogel
 Procedeu indirect omogen
Polimer1 solvent organic

Amestecare
Polimer2 (sau soluţie în
agenţi de
solvent organic)
reticulare
Amestecare

Profilare

Reticulare

Uscare
solvent apă (soluţie apoasă)
organic
Umflare

Hidrogel
 Apa in hidrogeluri
Rearanjarea
hidratarea Expunerea moleculelor de
hidrogel uscat apa intra in Reteaua
gruparilor apa in
+apa matrice se umfla grupelor apropierea
polare hidrofile hidrofobe
gruparilor
hidrofobe
Apă din structura hidrogelului
poate fi clasificat în patru
categorii

Apa legata Apa legata Apa legata

primar secundar total
 Parametri de reţea
Structura unui hidrogel poate fi definită prin intermediul a trei
parametri structurali:
 fracția volumică de polimer în stare umflată (υ2,s),
 masa molară medie numerică a lanţuri dintre nodurile de reţea : M c
 dimensiunea porilor sau ochiurile de reţea (ξ).

NOD DE RETEA

OCHI DE RETEA - POR

Fracţia volumica, υ2,s, este definită ca raportul dintre volumul de polimer, Vp, şi volumul gelului în stare uscată,
Vgel.
Se poate fi determinat din experimentele de evaluare a capacităţii de umflare:

volumul de polimer Vp 1
v2 , s   
volumul gelului umflat Vgel Q
 Masa moleculară dintre legături reprezintă masa moleculară medie a
lanţurilor polimerului dintre punctele de joncţiune fizice şi chimice.
Acest parametru reprezintă o măsură a gradului de reticulare din hidrogel
(X).
M0
X M0 reprezintă masa moleculară a unităţilor repetitive
2M c din care sunt alcătuite lanţurile polimerice.
Din moment ce valorile hidrogelurilor (greutatea, volumul şi dimensiuni) variază
pe parcursul procesului de umflare fiecare din aceşti parametrii pot fi utilizaţi
pentru a descrie procesul de umflare.

Cea mai utilizată metodă este cea a gradului de umflare și poate fi exprimată în grame sau procente:

Qt  mst  md  / md g / g 
Qt  m st  md  / md  100 %
unde Qt reprezintă gradul de umflarea la momentul t, mst este
greutatea hidrogelului umflat la momentul t, md este greutatea
hidrogelului uscat
 Forţele implicate în procesul de umflare

Proprietăţile hidrogelurilor în funcţie de conţinutul de apă

În calitate de auxiliari, hidrogelurile pot conţine:

- acizi sau baze solubile în apă;

- săruri solubile şi/sau insolubile în apă;
- agenţi activi de suprafaţă;
- compuşi biologic activi: medicamente, enzime, proteine, etc;
- coloranţi;
- materiale de umplutură, etc.
 Structura – proprietati, influente:
a) Dimensiunea porilor
•proprietăți mecanice dinamice
•proprietăți de umflare
b) Densitatea de reticulare
• comportamentul la umflare
• proprietăți mecanice
• uniformitate
c) Continut de apa
• proprietăți mecanice
d) Alegerea polimerilor
• comportarea la degradare
• biocompatibilitatea
• activarea umflarii
 Domeniul de utilizare Avantaje
Cost redus, suficient de sigure comparativ cu alte materiale utilizate;
Biocompatibile / Bioresorbabile;
Chirurgie / Implanturi
Se pot modifica caracteristicile vâsco-elastice prin varierea
condiţiilor de obţinere, rezultând produse cu proprietăţile dorite;
Uşor de încorporat o mare varietate de substanţe medicamentoase;
Sisteme de eliberare a
Utilizabili în aplicaţii transdermale, trans-mucosale, ionoforeză;
medicamentelor
Cresc absorbţia medicamentelor prin hidratarea locală;
Posibilitatea formării la temperaturi joase – permit includerea de
celule la nivelul precursorilor hidrogelului;
Schelete tisulare
Bioresorbabile / Biocompatibile
Uşor de modelat în diverse forme şi dimensiuni;
Nivelele de adezivitate pot fi foarte uşor modulate;
Bioadezivi Se îndepărtează foarte uşor, fără a lăsa reziduuri şi fără a traumatiza
ţesuturile fragile;
Nu irită pielea;
Nu lasă reziduuri la îndepărtare;
Electrozi sub formă de gel Se poate modula conductivitatea electrică;
Pot fi modelaţi în forme foarte diverse;
Nivelul de adezivitate este variabil;
Proprietăţi foarte bune de vindecare;
Barieră antimicrobiană;
Permeabilitate mare pentru oxigen;
Pansamente pentru răni şi
Absoarbe exudatele;
arsuri
Pot fi uşor încorporate substanţele medicamentoase;
Se îndepărtează uşor, fără, reziduuri;
Sunt pansamente de elecţie pentru diverse cavităţi;
 Aplicatii ale hidrogelurilor

Parti/intregul Tratament
tesut/organ

Stimulare
Reparare Inlocuire
regenerare
 Aplicatii ale hidrogelurilor – lentile de contact

Caracteristicile materialelor din care se confecţionează lentilele de contact sunt:

•coeficientul de difuziune a oxigenului prin material;
•coeficientul de solubilitate a oxigenului în material;
•coeficientul de permeabilitate a materialului; Este direct proporţional cu coeficientul de hidratare şi are o
creştere exponenţială. El variază direct proporţional cu temperatura şi invers proporţional cu grosimea
lentilei, deci cu cât lentila de contact este mai subţire, permeabilitatea ei este mai bună;
•fluxul de oxigen ce traversează lentila de contact este dependent de diferenţa de presiune a oxigenului pe
cele două feţe ale lentilei de contact: atmosferică şi corneană. Lentilele de contact pot fi cu flux: scăzut:
PMMA, HEMA, unele lentile de contact dure permeabile pentru gaze; mediu: silicon, hidrogeluri; ridicat:
silicon pur, hidrogeluri.
•echivalentul de oxigen; Acest coeficient este cifrat de la 0 până la 21.
Lentila de contact trebuie să corespundă următoarelor exigenţe fizice: transparenţă, indice de
refracţie, rezistenţa la agenţii exteriori. Lentila de contact trebuie să facă corp comun cu filmul lacrimal în
funcţie de hidrofilitate şi mobilitatea ei. Hidrofilitatea unei lentile de contact suple joacă un rol important în
transportul oxigenului, cu care este direct proporţional. Pentru PMMA oxigenul din grupul carboxil determină
absorbţia apei sub 2%. Grupul OH din hidroxietil conferă pentru HEMA o hidratare de 40%.
 Aplicatii ale hidrogelurilor

Hidrogeluri utilizate în oftalmologie ca Hidrogeluri utilizate ca

dispozitive de drenaj inserturi oftalmologice

Ocusert

Dispozitiv de drenaj pe bază de HEMA

 Aplicatii ale hidrogelurilor
Tratamentul leziunilor cutanate

Pansamente sterile BurnTec® și Neoheal® 59

Hidrogel
Substitut de piele dublu stratificat (a) Apligraf®; (b) comparație între Apligraf® și pielea naturală
umană. Substituientul prezintă structură asemănătoare pielii naturale
 Aplicatii ale hidrogelurilor
Hidrogelurile hemostatice
sunt utilizate în chirurgie, acestea putând fi realizate în diferite grade de flexibilitate.
Enzimele proteolitice digeră complet produsul sub formă de burete.Aceste produse pot fi
realizate pentru încorporarea şi eliberarea medicamentelor, antibioticelor.

Forme ale hidrogelurilor hemostaice

 Eliberarea controlata de medicamente

ABSORBTIE
- Transport;
Administrare Administrare ADMINISTRARE ELIBERARE •Difuzie;
convenţională controlată
•Permeatie;
•Penetratie.
Concentraţia de medicament

ACUMULARE DISTRIBUTIE

Nivel terapeutic toxic

Nivelul terapeutic dorit

BIOTRANSFORMARE INTERACTIUNE
Nivelul terapeutic minim

EFECTE
Timp ELIMINARE EFECT SECUNDARE
Controlul eliberarii medicamentului Sisteme activate prin hidratare Sisteme activate prin difuzie

Sisteme activate de stimuli

Sisteme controlate chimic

https://www.riken.jp/en/news_pubs/research_news/pr/2015/20150811_1/
https://www.technologynetworks.com/diagnostics/news/ingestible-hydrogel-device-opens-world-
of-possibilities-314919
https://wyss.harvard.edu/technology/4d-printing/
https://www.youtube.com/watch?v=AqWzqhDaoz0
https://directorsblog.nih.gov/tag/hydrogel/
https://medium.com/@hannah.lgbhan/alginate-hydrogels-and-their-life-saving-capabilities-
c08016aea192