MINISTERUL EDUCAȚIEI, CULTURII ȘI CERCETĂRII

UNIVERSITATEA DE STAT DIN REPUBLICA MOLDOVA

FACULATATEA DE CHIMIE ȘI TEHNOLOGIE CHIMICĂ
DEPARTAMENTUL: CHIMIE BIOFARMACEUTICĂ

LUCRUL INDIVIDUAL
La disciplina: Sinteza Oganică a Produșilor Farmaceutici

Coordonator : Maria Botnaru

Elaborat : Leșan Tatiana
Donos Diana

Chișinău 2023
 Cuprins:
1. Scurt istoric
2. Introducere ce este Ftivazida
3. Farmacicinetica
4. Farmacodinamia
5. Sinteza ftivazidei, etapele
6. Indicații
7. Contraindicații
8. Bibliografia
 I. SCURT ISTORIC
În 1912, Imperiul rus a fost sintetizat pentru prima dată ca moleculă
chimică. În 1949, Kalughin Anatolii Trofimovici(1895-1971)-medic
sovietic, chimist, a creat primul medicament bazat pe acesta - tubazid
sau izoniazida, ftivazid. Din nefericire, nu a putut obține un certificat de
drept de autor pentru invenția sa din cauza persecuției și presiunii din
partea oficialilor superiori din știința epocii sovietice, din moment ce
fusese reprimat anterior. Această dezvoltare cumva „a ieșit la suprafață”
și a fost dezvoltată activ în Occident. Utilizarea clinică pe scară largă a
preparatelor a început în 1952. Din 1952, multe articole despre ftivazid
și activitatea sa antituberculoză au apărut în literatura științifică, dar nu
mai devreme. Deși Herbert Fox de la Roche în 1952-1953. a scris o serie
de articole de recenzie care descriu cercetările sale asupra izoniazidei și
a activității sale antimicobacteriene. De fapt, nicio publicație nu
stabilește în mod clar și fiabil prioritatea și autoritatea descoperirii
activității antimicobacteriene a ftivazidei.

II. INTRODUCERE
HIDRATUL IZONICOTINOIL-(3-METOXI-4-BENZAL)
HIDRAZONEI ( FTIVAZID) C14H13N3O3
Ftivazid este un medicament antituberculos, un derivat al hidrazidei
acidului izonicotinic (izoniazida). Pulbere cristalină fin galben deschis
sau galben cu un ușor miros de vanilină, fără gust.

I. FARMACOLOGIA
Agent anti-tuberculoză, un derivat al hidrazidei acidului izonicotinic.
Are o activitate selectivă ridicată împotriva Mycobacterium tuberculosis.
Provoacă leziuni ale membranei micobacteriilor, inhibă procesele
metabolice și oxidative, inhibă sinteza acizilor nucleici, acționează
asupra micobacteriilor atât în interiorul celulei, cât și în afara acesteia.
Medicamentul este absorbit lent din tractul gastro-intestinal.

II. FARMACOCINETICA
Absorbția este mare. Cmax în plasmă este atinsă după 1-2 ore, legarea
de proteinele plasmatice este mai mică de 10%. Este metabolizat în ficat
pentru a forma principalul metabolit, hidrazida acidului izonicotinic,
care este în continuare hidrolizată și acetilată. T1 / 2 este de 2-5
ore.Excretat prin rinichi (95% sub formă de metaboliți), o cantitate mică
- prin intestine.
Pătrunde prin bariera placentară, excretat în laptele matern.
 III. SINTEZA FTIVAZIDEI
 ETAPA 1 de obținere a ftivazidei
 Etapa de sulfoclorurare a acidului izonicotinic

Acid izonicotinic

Se adaugă 50 g (420 mmol) de clorură de tionil timp de 30 de minute la

35,82 g (290) de acid izonicotinic. Temperatura se mărește până la 60-70
o
C și acidul izonicotinic trece în soluție. Masa de reacție se încalzește
timp de 1,5 ore la 74-76 oC și excesul de clorură de tionil se distilează în
vid (350 mm Hg). Clorura de cloranhidrida acidului izonicotinic
obținută fără izolare se utilizează în etapa următoare.

 ETAPA 2 de obținere a ftivazidei

 Etapa de clorometilare

Acid izonicotinic

La cloranhidrida acidului izonicotinic se adaugă 28,7g de alcool etilic

anhidru la o temperatură ce nu depășește 75-80 oC. Masa de reacție se
încălzește timp de o oră, se răcește timp de 15-20 oC, se adaugă 50 g de
gheață și se neutralizează cu NaOH de 20% (aproximativ 30 ml) pînă la
dispariția mediului acid (indicator Congo), menținînd temperatura în
mediul recției de 20 oC. Apoi se adaugă timp de 2 ore 80 ml de soluție
20% de Na2CO3 până la pH 10-11. Esterul etilic al acidului izonicotinic
se separă, iar soluția apoasă alcalină se extrege cu dicloretan (3x15 g).
Extractele de dicloretan și esterul etilic al acidului izonicotinic se unesc,
se usucă cu Na2SO4 anhidru, se filtrează, apoi se distilează. Randamentul
43,5 g (90%), p.f. 120-122oC (20 mm Hg).

 ETAPA 3 de obținere a ftivazidei

 Etapa de

Izoniazida

La 4,35 g (28,8 mmol) de ester etilic al acidului izonicotinic se picură în

decurs de 10 min, la 15-20 oC și agitare, 1,79 g (30,1 mmol) hidrat de
hidrazină de 85%. În acest timp temperature se ridică pînă la 60-70 oC.
Amestecul reactant se lasă 4 ore, apoi se adaugă 3 g de alcool, totul se
încălzește pînă la formarea unui amestec omogen, apoi se decantează
pentru cristalizare. Hidrazida acidului izonicotinic sedimentată se
filtrează, se spală cu 1,6 g de alcool și se usucă. Se obțin 3,55 g de
hidrazidă a acidului izonicotin. Din soluția alcoolică se mai obțin 0,21 g
de hidrazidă aacidului izonicotinic. Substanța obținută (3,76 g) se
recristalizează din apă (1:2) cu cărbune; din soluția apoasă, la 4-5 oC,
cristalizează 2,56 g de hidrazidă a acidului izonicotinic. Toate filtratele
se evaporă pînă la ¼ din volumul initial și se mai obține o mica cantitate
de hidrazidă a acidului izonicotinic, care se purifică prin metoda descrisă
mai sus. Randamentul 3,65 g (82%).

 ETAPA 4 de obținere a ftivazidei

 Etapa de nitrozare

Soluția formată din 4,17 g (27,3 mmol) de vanilină și 83 ml de apă se

încălzește la 500 C. La această soluție se adaugă, timp de 15-20 de
minute, soluție caldă (500 C) de 3,76 g (26,6 mmol) de izoniazidă în 20
ml de apă. Amestecul se încălzește timp de 3 ore la 600 C, apoi se
răcește la 200 C. Ftivazidul se filtrează, se spală cu 15 ml de apă
încălzită pină la 700 C și se usucă la 600 C. Randamentul 7,72 g( 97%).
p.t. 220-2220 C (descomp.)

IV. INDICAȚII
Tratamentul tuberculozei active de toate formele și localizările la adulți
și copii.
V. CONTRAINDICAȚII
Hipersensibilitate la ftivazid; angina pectorală, insuficiență cardiacă
cronică de gradul II-III (inclusiv pe fondul defectelor cardiace
decompensate), epilepsie, leziuni organice ale sistemului nervos central,
boli hepatice și/sau renale (netuberculoase), insuficiență hepatică și/sau
renală cronică , alcoolism; sarcina, perioada de alaptare; vârsta copiilor -
în funcție de forma de dozare.

VI. Bibliografia
1. Фтивазид. Справочник лекарств РЛС: инструкция,
применение и описание вещества Фтивазид. Дата обращения:
8 июня 2010. Архивировано 3 февраля 2014 года.
2. ↑ Майофис Л. С. Технология химико-фармацевтических
препаратов — Л.: МЕДГИЗ, 1968. — 539
3. https://health.mail.ru/drug/ftivazid/
4. https://compendium.com.ua/info/2786/76958/