Sunteți pe pagina 1din 54

1

CURS 7
Fabricarea capsulelor operculate n industrie (umplerea
capsulelor)

un proces tehnologic complet automat i computerizat.

Spaii de producie
Fabricarea industrial a capsulelor dure se efectueaz n spaii
destinate acestora, dotate cu echipament de producie adecvat.
Spatiile de productie sunt compartimentate pe fazele de lucru
pentru: cntrire, pulverizare, amestecare, eventual, granulare,
uscare, umplerea capsulelor, nchidere, conditionare, depozitare
si controlul calittii.
Se lucreaz n atmosfer controlat cu o umiditate relativ de 40-
50% si la o temperatur de 20-22 C.
Pentru formele cu antibiotice, se utilizeaz compartimente sterile
si se lucreaz n conditii aseptice.
2
Echipament de productie
Se utilizeaz masini de umplere semiautomate sau n
ntregime automate, cu un mare randament: 120.000-
160.000 capsule n 8 ore.
Recipiente si materiale de conditionare
Pentru conditionarea primar a capsulelor operculate ce
contin diferite forme farmaceutice, se pot utiliza:
flacoane de sticl colorate n brun, care se nchid cu dop
de plastomer;
flacoane din plastomer, care se nchid cu dop din
plastomer sau diferite sisteme de sigurant (click-lock
sau snap-safe);
folii termoformate prin tehnica blister cu materiale rigide:
aluminiu si plastomeri;
fsii din materiale flexibile, laminate n asociere cu hrtie,
plastomeri, celuloz.
3
Fazele procesului tehnologic
n industrie, fabricarea capsulelor operculate este divizat n
loturi (sarje), care se efectueaz pe baza fisei de fabricatie.
Fazele procesului tehnologic sunt urmtoarele:
1. livrarea materiilor prime si a materialelor;
2. cntrire;
3. prepararea formei farmaceutice solide, lichide sau
semisolide, care se va diviza n capsule;
4. selectarea mrimii capsulelor;
5. umplerea propriu-zis; sigilare;
6. finisarea capsulelor: curtarea si polisarea, inscriptionarea;
7. acoperirea capsulelor dure;
8. fabricarea capsulelor cu eliberare modificat;
9. conditionarea primar; ambalarea.
4
Masinile de umplere industriale pot fi de dou tipuri:
semiautomate: necesit un operator;
automate: asistate de computer.
Primul procedeu de umplere automat a fost introdus n anul
1960.
Diferitele masini de umplere din industria farmaceutic
opereaz n dou moduri:
cu miscare intermitent, discontinuu, n patru timpi;
cu miscare continu, cele mai moderne.
Toate au n comun urmtoarele patru operatii:
i. alimentarea masinii cu capsule goale nchise si orientarea
acestora
ii. separarea capurilor de corpuri
iii. dozarea materialului de umplere
iv. aplicarea capului peste corpul umplut cu produs si ejectia
capsulei umplute
5
Masinile de umplere cu miscare continu opereaz n trei etape:
n prima etapa, se realizeaz alimentarea si orientarea
capsulelor;
n a doua etapa, are loc transferarea capsulelor;
n a treia etapa, are loc deschiderea, separarea, dozarea
produsului, nchiderea si expulsia capsulei.
Principalele faze ale procesului de umplere la masina automat,
cu functionare continu, sunt redate n figura de mai jos.

Deschiderea (1, 2), umplerea (3), nchiderea (4)
si evacuarea (5, 6) capsulelor gelatinoase
6
Umplerea capsulelor operculate cu pulbere
S-au conceput diferite tipuri de dozatoare pentru a se adapta
caracteristicilor pulberilor, granulelor sau altor materiale care se
introduc n capsule si pentru a se putea aplica fr pierderi la
introducerea continutului n capsulele care au, de obicei, un
diametru foarte mic (5-6 mm).
Dispozitivul de dozare este ntotdeauna volumetric.
Se utilizeaz masini cu umplere direct:
masini de umplere care actioneaz pe principiul surubului
(melc, spiral);
masini de umplere care actioneaz pe principiul vibratiei;
masini cu umplere indirect:
masini care actioneaz pe principiul tubului de dozare
(dozator);
masini care actioneaz pe principiul discului dozator si
piston de mpingere.
7
Masini de incapsulat care actioneaza cu tub dozator
Sunt dotate cu dispozitive de cantarire; cele mai utilizate
Au control automat al greutatii de umplere permit operarea fara
personal
Principiu de umplere:
tubul de dozare cilindric este prevazut in interior cu un piston mobil
fixat la o inaltime adecvata pentru a defini volumul de pulbere
etapa de precomprimare pistonul aplica o forta de comprimare
asupra pulberii dop
etapa de comprimare - pistonul executa operatia de tasare
dozatorul cu dopul de pulbere este scos si pozitionat peste corpul
capsulei goale
pistonul coboara si elimina dopul de pulbere in interiorul corpului
capsulei
8
Principiul de umplere cu dozator
9
Masini de incapsulat care actioneaza cu disc dozator
Doza de umplere este controlata prin:
Grosimea discului dozator
Nivelul pulberii
Presiunea de tasare
Principiu de functionare:
Discul dozator este prevazut cu un numar de orificii
asemanatoare cu cavitatile masinii de comprimat
Pulberea este comprimata in aceste cavitati de seturi de
pistoane pentru a forma dopuri care apoi sunt pozitionate
deasupra corpurilor de capsule goale
Dopul este ejectat prin transfer de catre pistoane
10
Umplerea capsulelor operculate cu comprimate
Capsulele operculate dure pot fi umplute si cu alte forme
farmaceutice solide, n afar de pulberi, astfel sunt: tablete
(comprimate), granule, minicomprimate, pelete, microsfere,
utilizndu-se masini de umplere automate.
Diferitele produse solide sunt fabricate:
n forme farmaceutice care s modifice viteza de eliberare a
substantei active;
pentru a separa componentele incompatibile;
sau s mreasc densitatea unor produse, pentru a obtine o
greutate de umplere adecvat cu mrimea specific a
capsulelor.
Comprimatele care se utilizeaz pentru a umple capsulele dure:
au form convex, sferic sau ovoid;
au mrimi mici, cu diametre care le permit introducerea
usor n corpul capsulei, n asa fel nct s cad liber;
acestea nu trebuie s se miste ntre peretii capsulei.
11
Umplerea capsulelor operculate cu granule si pelete
Preparatele formulate s aib eliberare modificat n organism sunt fabricate sub
form de granule, sfere, microgranule, minigranule sau pelete acoperite.
Granulele si peletele pot fi dozate n capsule cu masinile de umplere adaptate
pentru pulberi.

Umplerea capsulelor operculate cu un continut multiplu
Sunt fabricate si masini de umplere moderne ale capsulelor care au dispozitive
de dozare pentru mai multe produse solide, dou sau mai multe asocieri ale
acestora:
pulbere + pelete;
pulbere + comprimate;
pelete + comprimat A + comprimat B;
pelete + comprimat;
pulbere + pelete + comprimat;
pelete A + pelete B + comprimat;
pulbere + comprimat A + comprimat B.
Asocierile de diferite forme farmaceutice solide se efectueaz cu scopuri
variate:
pentru a realiza stabilitatea produsului;
pentru a obtine diferite tipuri de eliberare a substantei active din capsule.
12
Umplerea capsulelor operculate cu lichide si
semisolide
Capsulele umplute cu lichide si semisolide pot fi
considerate o alternativ la sistemele de eliberare
conventional a substantelor active.
Capsulele de gelatin dure umplute cu lichide ofer o
serie de avantaje:
mbunttirea stabilittii produselor
dirijarea biodisponibilittii
acceptarea de ctre pacient
eliminarea prfuirii
13
Acoperirea capsulelor operculate dure
Fabricarea capsulelor enterice se realizeaz prin dou metode:
acoperirea capsulelor dure, cu o substant gastrorezistent;
prepararea unui granulat gastrorezistent, cu ajutorul unor
substante auxiliare, gastrorezistente; cu acest granulat, se
vor umple capsulele.
Tehnici de acoperire a capsulelor - se utilizeaz patru procedee:
a. Procedeul imersiei
se utilizeaz ocazional, la scar mic si necesit medii de
acoperire foarte viscoase.
se utilizeaz o penset cu care se prinde capsula sau se fixeaz
capsulele pe un disc de plexiglas rotativ; fiecare jumtate de
capsul goal este imersat n solutia filmogen.
procedeul se repet pn ce stratul de acoperire are grosimea
cerut.
14
b. Procedeul cu tob orizontal
Un exemplu de masin cu tob este tipul Acella Cota (Manesty
Machines, Ltd., Marea Britanie), care actioneaz pe principiul unui
cilindru orizontal rotativ, n care aerul uscat este adus printr-o
plnie lateral si eliminat cu un alt dispozitiv dup ce a trecut peste
(prin) patul cu produsul de acoperire.
Dispozitivul de pulverizare (sprayuri) cu solutia enteric este n
interiorul tobei si stropeste capsulele care se rotesc n sus.
Alte masini de acest tip: Diacoater, Hi-Coater, Glatt-Coater.
c. Procedeul cu pat fluidizat
n procesele de acoperire cu pat fluidizat, aerul curge printr-un disc
plasat la baza echipamentului; acesta antreneaz materialul si-l
stropeste cu formula de film enteric, fie n principiul contra-curent,
fie n flux paralel.
Capsulele dure sunt propulsate n sus, n flux laminar, stropite cu
solutia de acoperire si simultan uscate n curentul de aer.
Capsulele uscate sunt eliminate printr-un tub, aflat la baza camerei
de procesare, sub forta gravitatiei.
Exemple de masini: Aerocoater (Elvetia), Uni-Glatt, Glatt-Wsg
(Germania).
15
Fabricarea capsulelor operculate cu eliberare modificat
n acest caz, substanta medicamentoas este eliberat
progresiv, n timpi diferiti, cu scopul de a obtine o actiune
terapeutic prelungit si permanent.
Aceasta se obtine prin introducerea n capsule de granule
acoperite cu substante adecvate sau de minigranule cu eliberare
controlat (pelete).

Conditionarea primar. Ambalare
flacoane de sticl sau plastomer
folii termoformate, prin tehnica blister, prin sudarea a dou folii -
una dintre ele este termoplastic;
16
Caracterele si controlul calitatii
Metodele de control la care sunt supuse capsulele operculate, ca
form farmaceutic solid, sunt nscrise n farmacopei.
FR X, supl.3, 2004 si Ph. Eur. 4th, 2003, supl. 2005, prevd
urmtoarele metode: uniformitatea continutului, uniformitatea
masei, dizolvarea si dezagregarea.
Aspect: Capsulele goale trebuie s prezinte aspect uniform ca
luciu si culoare, cu peretii ntregi, fr fisuri, pete, bule de aer sau
alte incluziuni, incolore, transparent sau translucide, slab colorate
n galben sau colorate divers, conform specificatiilor.
Continut n umiditate: 13-16%.
Dizolvare: Testul se efectueaz pentru capsule n acelasi aparat
si mediu de dizolvare ca ptr. comprimate.
Acesta se efectueaz pentru a demonstra c eliberarea
substantelor active este corespunztoare.
17
Dezagregare:
Capsule operculate
Ca mediu lichid se utilizeaz: ap R sau, n anumite cazuri,
acid clorhidric 0, M sau suc gastric artificial R.
Timpul limit de dezagregare pentru capsulele operculate tari
este de 30 minute.
Capsule gastrorezistente
Se utilizeaz acid clorhidric 0,1M, ca mediu lichid
Timpul de rezistent n mediul acid variaz n functie de
formularea capsulelor examinate si este, de obicei de 2 h pn
la 3 h, niciodat mai mic de 1 h.
Nici o capsul nu trebuie s prezinte semne de dezagregare sau
alte fisuri, care ar putea antrena pierderi ale continutului.
Se nlocuieste solutia acid, cu solutie-tampon fosfat de pH
6,8, iar timpul de dezagregare trebuie sa fie de cel mult 1 h.
18
Aspecte privind
biodisponibilitatea capsulelor
tari

Capsulele operculate, tari, sunt incluse
n grupa formelor farmaceutice cu
eliberare rapid, alturi de alte
preparate: pulberile divizate,
granulele, comprimatele.
Acestea au ca scop eliberarea
substantei medicamentoase pe ct de
rapid este posibil, dup administrarea
lor pe cale oral, n tractul
gastrointestinal.

Alegerea locului de absorbtie a
capsulelor
19
Factorii care influenteaza BD SM din capsule
operculate
1. substanta medicamentoas:
natura, propriettile fizico-chimice,
stabilitatea chimic n forma dozat si n
lichidul gastrointestinal;
granulometria particulelor de SM;
umectarea pulberii (apreciere prin msurarea
unghiului de contact);
2. substante auxiliare:
natura si cantitatea: prezenta sau absenta de
diluanti hidrofili, concentratia de lubrifianti,
agenti de umectare;
interactiunea substan activ excipienti;
interactiunea dintre continut si peretele
corpului;
compozitia si propriettile peretelui capsulei;
3. conditiile de fabricare:
timpul si conditiile procesului de umplere;
densitatea de compactare a continutului
capsulei (forta de tasare sau de compactare);
volumul de umplere a capsulei.

Mecanismul de eliberare a SM din
capsulele gelatinoase dure
20
Capsule cu cedare specifica a medicamentelor n tractul
gastrointestinal
n ultimii ani, sunt elaborate noi capsule . sisteme capabile s
cedeze SM n locuri bine definite ale tractului
gastrointestinal.

Capsule Pulsincap
Capsula Pulsincap este un nou sistem capabil s cedeze SM,
fie la un timp bine determinat, fie ntr-un loc specific al
tractului gastrointestinal.
Acest sistem prezint o capsul alctuit din corp insolubil n
ap (1) si capac hidrosolubil (2).
Formula medicamentului (4) se afl n corpul capsulei si este
sigilat prin intermediul unui dop presat (3), din hidrogel.
Dup ingerarea capsulei Pulsincap, sub actiunea sucului
gastric, capacul capsulei se dizolv (5) si dopul de hidrogel
ncepe s se gonfleze (6).
Peste un anumit interval de timp bine determinat, din
momentul ingerrii, dopul de hidrogel gonflat se mreste n
volum si prseste capsula (7).
Se poate varia timpul de expulzare a continutului capsulei de
la 1 pn la 12 h.
21
Capsule cu cedare pulsatil, controlat de dop erodabil
La acest tip de capsule, cedarea rapid a medicamentului, dup
erodarea dopului, depinde de excipientii folositi (diluantii, agentii
efervescenti) si solubilitatea substantelor medicamentoase.
Timpul de retentie pn la expulzarea si dizolvarea continutului
capsulei depinde de compozitia dopului, tehnica de preparare,
rezistenta mecanic, masa si grosimea dopului.
22
Capsule cu cedare pulsatil a substantei medicamentoase (KROGEL i. . 1998)
A. capsul cu dop gonflabil filmat: 1. capac solubil n ap; 2. dop gonflabil acoperit cu
film; 3. continutul medicamentos al capsulei; 4. corpul insolubil al capsulei;
B. capsul cu dop erodabil (5);
C. capsul cu orificiu de cedare ngustat: 6. orificiu ngustat avnd captul de form
conic si care previne ejectia precoce a continutului capsulei
23
Administrarea pe cale orala a capsulelor operculate
Capsulele operculate pentru administrare per oral trebuie s fie
aplicate pe limb si nghitite cu un pahar cu ap.
Administrarea per oral a medicamentelor, n relatie cu
alimentele este foarte important, deoarece BD si efectul unor
SM pot fi mult afectate de hran si unele buturi.
De aceea, pentru unele medicamente, se specific o administrare
nainte de mas, cu un anumit timp, pentru altele, n timpul
mesei, iar pentru altele, dup mas, la un anumit timp.
Farmacistul trebuie s cunoasc aceste aspecte si s avizeze, s
informeze corect pacientul.
Formele dozate, n special, cele acoperite (enteric) sau care sunt
destinate s produc o eliberare controlat a substantei active,
pentru a-si pstra caracterele integre, nu trebuie s fie divizate,
sfrmate sau mestecate n gur; acestea trebuie nghitite cu ap,
ntregi.
Pentru pacientii care nu pot nghiti forme dozate solide,
farmacistul poate sugera o form solid masticabil sau o form
lichid a substantei.
24
Capsule gelatinoase moi
Definitie (FR X, supl. 2004, si Ph. Eur. 4th supl. 2004):
Capsulele moi sunt preparate farmaceutice solide, cu un nvelis
mai gros dect capsulele tari.
nvelisul capsulelor moi este continuu si ele au forme si capacitti
variate.
Au form: sferic, oval sau alungit si pot avea, pe suprafata lor,
o linie de sudur.
Capsulele moi mai sunt denumite: capsule elastice, flexibile, perle (au
forma sferic si o consisten rigid, mai dure), liqui-geluri sau geluri
moi (engl. soft gelatin capsules, abr. softgels).
25
26
Capsulele moi contin medicamente lichide sau moi.
Capsulele moi sunt formate, umplute si sigilate printr-o
singur operatie, dar n anumite cazuri, ex tempore,
nvelisurile pot fi prefabricate.
nvelisul poate contine, dup caz, o substant activ.
Majoritatea capsulelor gelatinoase moi sunt fabricate din
gelatin, datorit propriettilor sale fizice, care o face un
excipient ideal pentru procesare n masina cu matrite
rotative.
Totusi, au fost preparate si capsule bazate pe derivati
polimerici semisintetici sau sintetici, dar putine produse de
acest tip se afl disponibile pe piata farmaceutic.
27
Avantajele capsulelor gelatinoase moi
Trsturi Avantaje
mbunttirea absorbtiei SM mbunttesc viteza si gradul de absorbtie si/sau reduc
variabilitatea, n principal pentru SM putin solubile n ap.
Complianta pacientului si
preferinta consumatorului
Sunt usor si comod de nghitit. Absenta problemelor de gust sau
alte senzatii. Sunt convenabile pentru administrarea formelor
dozate cu SM lichide.
Sigurant pentru SM citotoxice
sau puternic active
Evit problemele de prfuire n timpul fabricrii formelor
dozate: o bun sigurant a operatorului si controlul mediului.
SM cu p.t. sczut si uleiuri Evitarea problemelor care apar la fabricarea de comprimate si
capsule dure.
Uniformitatea dozei pentru SM
folosite n doze mici
O form lichid este mai precis dozat n procesul de fabricare
dect o pulbere. Solutia SM ofer o crestere a omogenittii fat
de pulberi sau amestecuri de granule.
Stabilitatea produsului Vehiculele lipofile si peretii capsulelor moi protejeaz SM fa
de actiunea oxigenului, luminii, umidittii

28
Clasificarea capsulelor moi
Se cunosc diferite tipuri de capsule moi:
n functie de form si mrime (n grame):
capsuline: cu un continut de 0,20-0,25 g pn la 0,50 g;
perle: cu greutate analog sau inferioar capsulinelor, sferice si
mai tari
globule: capsule moi, mari si elastice, care contin cantitti
superioare de 1 g n interior, n general, un lichid uleios;
capsule gelatinoase moi propriu-zise, care contin substante
0,50 g pn la 1 g, de form oval.
29
in functie de sistemul de eliberare a SM:
capsule moi pentru administrare per oral: contin
solutii sau suspensii care elibereaz continutul n
stomac; sunt usor de nghitit, ca forme unidoze;
capsule moi masticabile: peretii de gelatin contin
arome si se mestec n gur pentru a elibera matrita de
umplere cu SM lichid; SM poate fi prezent att n
peretii capsulei ct si n matrita de umplere;
capsule moi pentru supt: au peretii de gelatin mai
grosi si ce contin substante aromatizante pentru a
putea fi supte, goale n interior sau cu matrit lichid
n interior;
capsule gelatinoase moi rsucite: au un capt care
poate fi rsucit sau rupt, prin aceasta permite accesul
la materialul de umplere; sunt utilizate pentru
produsele unidoz, pentru medicatia topic, inhalatii
sau pentru dozarea produselor pediatrice orale.
capsule gelatinoase moi termomaleabile (fuzibile):
acestea sunt destinate a fi utilizate ca ovule sau
supozitoare; au o form alungit, asemntoare cu a
ovulelor si a supozitoarelor.
30
n functie de metoda de preparare, se disting trei tipuri:
capsule moi obtinute prin imersie;
capsule moi obtinute prin presare (stantare);
capsule moi obtinute prin picurare.
n functie de cile de administrare:
calea per oral;
calea bucal (oromucozal);
calea pulmonar (aerosoli, din capsule cu lichid);
calea rectal;
calea vaginal;
calea oftalmic (sterile)
31
n functie de modul de eliberare a substantei active (FR X, Ph. Eur. 4th):
capsule gelatinoase moi gastrosolubile;
capsule gelatinoase moi gastrorezistente (enterosolubile, engl.
enteric softgels);
capsule gelatinoase moi cu eliberare prelungit (engl. prolonged
release softgels);
capsule gelatinoase moi cu eliberare modificat (engl. modified-
release softgels).
variante noi de capsule moi, prin tehnologia firmei BANNER
Pharmacaps:
capsule gelatinoase moi acoperite enteric (engl. enteric softgels);
capsule gelatinoase moi cu eliberare controlat (engl. controlled
release softgels);
capsule gelatinoase moi masticabile (engl. Chewable softgels);
capsule moi fr gelatin (engl. gelatine-free softgels).
32
Formularea capsulelor moi
Capsulele moi constau din doua componente majore:
peretii de gelatin;
produsele de umplere.
33
Formularea peretilor capsulelor moi
Peretii capsulelor moi contin: gelatin, ap si plasticizant.
Ei pot fi transparenti sau opaci si pot fi colorati si
aromatizati, potrivit scopurilor dorite.
Conservantii nu sunt necesari, datorit cantittilor mici de
ap, rmase n final dup uscarea peretilor capsulelor.
Capsulele moi pot fi acoperite cu un material
gastrorezistent, enterorezistent sau cu eliberare ntrziat.
n functie de calea de administrare, se selecteaz capsule
moi de diferite forme: sferic, oval, alungit.

Cel de-al doilea component, produsul de umplere, poate fi
formulat diferit:
matrit lichid sau
matrita semisolid, n interiorul unor pereti de gelatin moi.
34
Formularea matritelor lichide, de umplere a capsulelor moi
Matrita lichid cu care se umplu capsulele gelatinoase moi
poate fi foarte variat.
Lichide lipofile/uleiuri (lichide nemiscibile cu apa): uleiurile
vegetale, uleiurile volatile, hidrocarburile alifatice, aromatice si
clorurate; esteri, eteri, cu masa molecular nalt, acizi organici si
unii alcooli.
Dintre uleiurile vegetale, uleiul de soia este mult utilizat;
Substante active ca: hidroxicolecalciferolul si alti omologi ai vitaminei D,
steroizi ca estradiolul, pot fi formulati n solutii uleioase simple pentru
umplerea capsulelor moi.
Lichide hidrofile (lichide miscibile cu apa)
Sunt utilizate lichidele polare cu masa molecular nalt ca:
polietilenglicolii (PEG 400, care rmne lichid la temperatura ambiant),
PEG 600, surfactanti anionici ca polisorbatii.
PEG-urile au capacitatea de a se amesteca cu apa rapid si accelereaz
dizolvarea substantei active dizolvate sau suspendate.
Formulrile cu PEG se pot utiliza pentru a mbuntti solubilitatea
substantelor greu solubile n ap sau pentru substante active n doze mici
sau cu actiune puternic: digoxin, nifedipin, temazepam, ibuprofen, n
capsule gelatinoase moi.
35
Uleiuri autoemulsionabile
O asociere a unui ulei cu un surfactant neionic, de exemplu, ca
polioxietilen-sorbitan monooleat, poate conduce la o formulare
care se va dispersa rapid n fluidul gastrointestinal.
Se formeaz picturi de ulei/surfactant care au o capacitate de a
transfera rapid substanta activ spre mucoasa de absorbtie unde va
fi absorbit.
Sisteme de microemulsii si nanoemulsii - au o mare
capacitate de a solubiliza substanta activ si de a o retine n
solutie, chiar si dup eliberarea ei n fluidul
gastrointestinal.
Suspensii
Substantele insolubile n solventi se pot formula si ca suspensie.
Aceast form ofer avantaje importante pentru unele substante cu
solubilitate sczut, care sunt foarte putin absorbite dup
administrarea per oral.
Prin alegerea unui vehicul adecvat, se poate mbuntti
biodisponibilitatea substantei, comparativ cu aceea din alte forme
ca: tablete sau capsule tari.
36
Formularea matritelor semisolide pentru umplerea capsulelor moi

Se cunosc trei tipuri de formulri de semisolide:
formulri tixotrope:
acestea devin fluide prin forfecare, cnd sunt agitate n dispozitivul de
pompare.
dup ncetarea agitrii, sistemul dispers revine rapid la structura de gel
si se evit pierderile de produs.
se utilizeaz excipienti pe baz de siliciu coloidal, care au ca vehicul
PEG-uri cu diferite mase moleculare (cedarea SM este mai rapid
dect din excipientii grasi).
37

formulri termomaleabile:
se utilizeaz excipienti care sunt lichizi la temperatura de umplere a
capsulelor, dar care gelific sau se solidific n capsul, la temperatura
mediului ambiant, pentru a evita pierderile de produs.
formulrile contin: uleiuri vegetale, grsimi, ceruri, unt de cacao si
PEG.
din aceste formulri, cedarea substantei se produce la 10-30 minute
dup ingerare.

sisteme tixotrope/termomaleabile
acestea mbunttesc rezistenta la pierdere, prin realizarea unor puncte
de topire adecvate.
sub p.t., lichidul poate fi imobil, din cauza tixotropiei.
pentru formulrile semisolide, se indic PEG 300-600 n amestec cu
PEG-uri solide: 4.000-10.000, pentru a creste viscozitatea.
38
Materii prime
Pentru fabricarea capsulelor gelatinoase moi, se pot utiliza ca materii
prime:
substante medicamentoase;
substante auxiliare;
materiale si recipiente de conditionare.
Substante medicamentoase
Se utilizeaz: uleiuri volatile, esteri, alcooli si acizi organici,
vitamina D si analogi, estradiol si alti hormoni, carbicol, vitamine
hidrosolubile asociate cu cele liposolubile (fiecare dizolvate
preferential), substante sensibile la umiditate ca enzime,
antibiotice, nebulizate din plante medicinale; ulei de ficat de peste,
gaiacol.
Nu se vor ncapsula substantele incompatibile cu gelatina

Substante auxiliare
substante auxiliare care intr n formularea peretelui capsulelor
moi;
substante auxiliare care intr n formularea produselor de
ncapsulare.
39
Substante auxiliare care intr n formularea peretelui capsulelor moi
gelatin;
apa
plasticizanti (glicerol, sorbitol, propilenglicol, guma arabic);
coloranti (solubili sau pigmenti insolubili);
conservanti (nipagin, nipasol);
aromatizanti (vanilina, uleiuri volatile);
edulcoranti (zahr);
substante gastrorezistente (acetoftalat de celuloz, polimetacrilati,
HPMC ftalat)
chiar substante active.
40
Substante auxiliare care intra n formularea produselor de
ncapsulare
Se utilizeaza lichide variate:
lichide volatile si nevolatile, nemiscibile cu apa, ca: uleiuri
vegetale, uleiuri volatile, hidrocarburi alifatice, aromatice si
clorurate, eteri, esteri, alcooli, acizi organici, trigliceride cu lant
mediu, gliceride acetilate;
lichide miscibile cu apa si nevolatile ca: polietilenglicoli
surfactanti neionici (polisorbat 80);
compusi miscibili cu apa si relativ nevolatili ca: propilenglicol,
alcool izopropilic, dependent de concentratie.

Tehnologia de fabricare
Capsulele gelatinoase moi sunt formate, umplute si sigilate ntr-o
singur operatie, intr-un proces continuu.
Prepararea capsulelor gelatinoase are loc n patru faze:
1. prepararea masei de gelatin;
2. prepararea capsulelor moi;
3. umplerea capsulelor moi;
4. sigilarea.
41
Prepararea capsulelor gelatinoase moi - prin trei procedee:
prin imersie (scufundare);
prin presare (stantare);
prin picurare.

Metoda imersiei
const n scufundarea unor tipare n masa gelatinoas
cald si apoi scoaterea si rcirea lor, cnd nvelisul
format care ia forma sferic sau ovoid a matritei este
detasat de pe tipar, se usuc si, dup umplere cu
medicamentul propriu-zis, se nchide complet cu mas
gelatinoas.

42
1. Prepararea masei gelatinoase
Peretii de gelatin moi sunt formati dintr-un amestec denumit masa
gelatinoas, care contine: gelatin, glicerin si ap; uneori se poate
nlocui o parte din glicerin,cu sorbitol sau propilenglicol, iar o parte
din gelatin, cu gum arabic sau zahr.
Gelatina se mbib cu ap timp de 12 ore, la temperatura camerei, se
adaug glicerina si se tine pe baia de ap n recipient acoperit, la
temperatura de 60-70 C, pn la dizolvarea complet a gelatinei.
n final, se adaug colorantul, opacifiantul etc.
Se omogenizeaz cu atentie pentru a nu include bule de aer si a nu se
produce spum.
2. Prepararea capsulelor gelatinoase moi
Se utilizeaz mulaje metalice, de form sferic sau oval, fabricate din
aluminiu, staniu sau aliaj de cupru-staniu; se lubrifiaz cu parafin
lichid sau ulei de silicon.
Formele metalice, rcite la 4 C sunt scufundate n masa gelatinoas
fluid, mentinut la temperatura de 48-50 C.
Prin rotirea lor n aer, masa gelatinoas se solidific la suprafata
matritelor prin rcire.
nvelisurile sunt detasate printr-o miscare de tractiune brusc, apoi sunt
uscate la 25 C.

43
3. Umplerea capsulelor gelatinoase moi
nvelisurile de gelatin sunt plasate n alveole si sunt
umplute cu medicamentul care poate fi o solutie uleioas, o
suspensie uleioas, un produs viscos sau moale.
Pentru a se msura exact lichidul cu care se umple, se
utilizeaz: seringa, pipeta gradat sau biureta.

4. nchiderea si sigilarea capsulelor gelatinoase moi
prin mentinerea lor pe acelasi suport si prin aplicarea
ctorva picturi de mas gelatinoas fluid cu ajutorul unei
baghete de sticl sau a unei pensule
capsulele pline se usuc n curent de aer uscat sau la etuv
24-48 ore, apoi se verific nchiderea.
Se obtin capsule transparente si strlucitoare.
Pentru a le proteja de actiunea umidittii externe, se pot
acoperi cu parafin.

44
Metoda prin presare (stantare)
const n presarea sau comprimarea unei anumite cantitti de produs de
nvelit ntre dou foi de gelatin ntr-un aparat care sudeaz capsulele pe
margini si, n acelasi timp, le decupeaz (aparat denumit capsulier).
Metoda a fost perfectionat la nceputul secolului XX n Statele Unite,
prin aplicarea a dou procedee: procedeul COLTON si procedeul
UPJOHN, care au permis realizarea prin presare a capsulelor gelatinoase
moi pe scar industrial
n procedeul COLTON, mularea foilor de gelatin pe alveolele
capsulierului se produce datorit cldurii.
a. procedeul COLTON: 1. platou de sudare; 2. folia
superioar de gelatin; 3. folia inferioar de
gelatin; 4. material de umplut; 5. platou cu matrite
alveolare;
45
n procedeul UPJOHN, folia
este aspirat cu ajutorul
vidului prin peretele poros al
formei.
n ambele procedee, dup
mularea foilor de gelatin pe
placa inferioar, urmeaz
umplerea cu produsul
medicamentos, cu ajutorul
unor pompe dozatoare si apoi
aplicarea plcii superioare cu a
doua folie de gelatin, iar prin
presiune, are loc sudarea
marginilor capsulelor si
decuparea acestora.
Aceste procedee semiautomate
nu mai prezint interes,
deoarece dozarea este relativ
imprecis, iar forma
capsulelor este asimetric si
destul de neregulat.
b. procedeul UPJOHN: 6. aer suflat; 7. folia de
gelatin;8. platou cu matrite alveolare;9. fund fals
poros;10. vid
46
Procedeul SCHERER (procedeul prin injectare si sudur simultan
sau procedeul matritei rotative) - cel mai utilizat n prezent .
El a fost initiat n 1933, la Detroit, de ctre Robert Paule SCHERER -
produsul medicamentos este injectat n doze precise cu o pomp
volumetric, n momentul formrii capsulei (unirii pe jumtate a celor
dou semicapsule).
Se realizeaz ntr-un singur proces tehnologic prepararea si umplerea,
cu masini total automatizate, care pot produce pn la 100.000
capsule/or, cu o precizie a dozrii de 1%.
Masa de gelatina este adusa sub forma de benzi catre 2 matrite
rotative racite cu aer la 13-14 C; cele doua matrite se rotesc in sens
opus din care rezulta cele doua jumatati de capsula.
Pe la partea superioara se face alimentarea cu medicament dintr-un
rezervor.
Formarea capsulelor are loc concomitent cu umplerea, iar gelatina
este impinsa in semialveolele existente in fiecare din cele 2 matrite.
In final capsulele sunt inchise prin sudare si taiate, apoi recoltate pe o
banda transportoare.
Capsulele formate sunt supuse uscarii cu aer climatizat.
47
Schema procedeului SCHERER R.P. de formare si umplere a capsulelor
gelatinoase moi
1. rezervor cu mas gelatinoas; 2. band de gelatin; 3. valturi rotative; 4.
formulare cu substanta activ (solutie, suspensie etc.); 5. pomp de umplere; 6.
dozator; 7. capsule gelatinoase moi; 8. degresare; 9. uscare.
48
Metoda prin picurare (procedeul Globex)
procedeu complet automatizat, bazat pe un principiu foarte diferit de cele
ale metodelor anterioare si care permite formarea numai de capsule
sferice (perle) caracterizate prin lipsa sudurii mediane (care apare la
capsulele gelatinoase moi preparate prin stantare).
Aparatul are, la partea superioar, dou cuve, una cu lichidul de
ncapsulat (1), cealalt cu solutia apoas de gelatin (2), tubul interior
primind lichidul de ncapsulat, iar cel exterior, solutia de gelatin
Se formeaz capsule rotunde care nu contin bule de aer.
Procedeul .Globex. se aplic pentru ncapsularea uleiurilor vegetale sau
animale, de obicei, n cantitti sub 0,30 g/doz.
49
Fabricarea capsulelor gelatinoase moi n industrie
Spatii de productie
Fabricarea industrial a capsulelor moi se efectueaz n spatii destinate acestora,
dotate cu echipament de productie adecvat.
Spatiile de productie sunt compartimentate pe fazele de lucru pentru: depozitarea
materiilor prime, cntrire, prepararea formulrii de umplere, prepararea masei
gelatinoase, ncapsulare-sigilare, uscare, control, conditionare, ambalare si
depozitare.
Fabricarea capsulelor gelatinoase moi necesit spatii de productie cu aer
conditionat, cu o umiditate relativ a aerului bine determinat, conform fluxului
tehnologic.
Fazele procesului tehnologic
Fabricarea capsulelor moi este divizat n loturi (sarje), care se efectueaz pe baza
fisei de fabricatie a produsului.
Fazele procesului tehnologic sunt urmtoarele:
1. livrarea materiilor prime;
2. cntrirea;
3. prepararea formei farmaceutice;
4. prepararea masei gelatinoase;
5. ncapsularea;
6. uscarea, finisarea capsulelor moi;
7. controlul n cursul fabricrii;
8. conditionarea primar, ambalare.
50
Caracterele si controlul calitatii
Controlul produselor sub forma de capsule moi se efectueaz conform
metodelor din farmacopei:
aspectul;
gradul de umplere;
uniformitatea continutului;
uniformitatea masei;
dezagregarea capsulelor;
dizolvarea capsulelor;
testele microbiologice;
dozarea substantelor active.
Capsulele moi trebuie s corespund determinrii dezagregrii.
Se utilizeaz ca mediu lichid ap R, sau acid clorhidric 0,1 M, sau suc
gastric artificial R.
Timpul limit de dezagregare pentru capsulele gelatinoase moi este de
30 minute.
51
Biofarmacie. Biodisponibilitate
Factorii care influenteaz biodisponibilitatea substantei active din
capsulele moi depind de:
natura nvelisului (natura gelatinei)
formularea lichid cu substanta activ care umple capsula:
solubilitatea substantei active n vehicul si n fluidul
gastrointestinal;
mrimea particulei de substan activ (dac este suspendat n
vehicul);
natura vehiculului, de exemplu, hidrofil, lipofil si dac
vehiculul lipofil este digerabil sau nu;
includerea de agenti de suspensie: de mrire a viscozittii
vehiculului;
includerea unui surfactant ca agent umectant/emulgator n
vehiculul lipofil sau el nsusi ca vehicul;
complexarea, de exemplu, formarea unui complex
neabsorbabil ntre substanta activ si vehicul.
52
Cu toate c au un proces de fabricare specific, capsulele gelatinoase
moi sunt un sistem eficient de eliberare a substantei active, cu avantaje
distincte fat de alte forme farmaceutice conventionale.
Aceste avantaje includ:
imbunttirea biodisponibilittii,
timp de dezvoltare scurt,
preferinta mare a pacientilor,
o mrire a uniformittii dozei.
53
Utilizarea capsulelor gelatinoase moi
Pentru administrare oral se folosesc capsule gelatinoase,
de obicei sferice, cu volum pn la 0,50 ml, sau ovoide ori
alungite, cu volum pn la 1 ml.
Capsulele gelatinoase moi se mai pot folosi pentru
administrare rectal sau intravaginal.
Capsulele rectale sunt preferate n trile tropicale,
deoarece suport cldura mai bine dect supozitoarele.
Capsulele vaginale sunt, de obicei, ovale, de volum
relativ mare (1,25-2,5 ml).
Capsulele gelatinoase moi sub form de tub se pot utiliza
pentru administrarea de picturi nazale sau auriculare (n
form rotund, oval sau alungit, cu cioc terminal).
Se taie extremitatea efilat si se elibereaz continutul,
pictur cu pictur, prin usoar presare pe capsul.

54
Capsulele gelatinoase moi se mai pot folosi:
n cosmetologie (pentru uleiuri solare sau uleiuri de baie),
n industria alimentar, ca nvelis pentru unii solventi ai
lacurilor, ori pentru unele produse de curtare.
Se mai pot realiza capsule gelatinoase moi pentru supt, goale n
interior, cu un perete aproximativ de trei ori mai gros dect
celelalte, substanta activ fiind repartizata n nvelisul gelatinos.
Se mai ntlnesc:
capsule de mestecat cu nitroglicerin, care asigur o
absorbtie rapid a substantei medicamentoase prin mucoasa
bucal,
capsule pentru medicatia topic, inhalatii (aerosoli) sau
pentru dozarea produselor pediatrice orale.