Granulele (Granulata F.R.

X)
Preparate farmaceutice care se obin prin aglomerarea
pulberilor
Granulele sunt constituite din agregate solide uscate,
ale particulelor pulverulente, suficient de
rezistente la manipulare. Granulele sunt destinate
administrrii orale. Unele granule sunt nghiite
sau mestecate, altele sunt dizolvate sau
dispersate n ap sau n alt lichid corespunztor,
nainte de a fi administrate (Granule, lat.
Granulata FR X, supl.2004, Ph.Eur. 4th).
FR i Ph.Eur. nscriu urmtoarele categorii:

granule efervescente;

granule acoperite;

granule cu eliberare modificat;

granule gastrorezistente.
Sub form de granulate se prelucreaz substane
medicamentoase mai puin active sau n diluii mari:
vitamine, antiacide, extracte vegetale.
Granulatele se administreaz ca atare sau servesc ca
intermediari pentru obinerea comprimatelor sau a
capsulelor.

Fa de pulberi, granulele prezint multiple

avantaje:

stabilitatea crescut fa de factorii externi, prin

reducerea suprafeei specifice a granulelor fa
de pulberi;
omogenitate crescut prin prevenirea separrii
componentelor pulberilor compuse. Un granulat
ideal va conine toate componentele, n
proporiile existente, n amestecul pulverulent
omogen supus granulrii;
proprietile de curgere superioare care
influeneaz favorabil repartiia volumetric
exact la preparatele unidoz (plicuri, capsule,
comprimate);
evitarea cantitilor mari de pulbere fin care
polueaz atmosfera i sunt improprii pentru
realizarea unor forme farmaceutice;
optimizarea biodisponibilitii prin distribuia
uniform i rapid n tractul gastrointestinal,
capacitatea de umectare, porozitate, solubilitate
i timp de dezagregare redus;
datorit densitii mai mari a granulelor dect a
pulberilor, acestea ocup un volum mai mic pe
unitatea de volum de aceea sunt mai convenabile
pentru depozitare sau transport;
proprieti de comprimare mbuntite, datorit
capacitii de deformare plastic i proprietilor
adezive dobndite prin granulare;

Dezavantaje:

nu ofer un dozaj exact al substanelor active;

nu se pot formula ca granule substane

puternic active i toxice, n doze mici (cu
indice terapeutic mic);

granulele multidoz sunt mai puin convenabil

de purtat de ctre pacient, comparativ cu
recipientele mici ale comprimatelor i
capsulelor; n schimb, granulele divizate n
saete laminate, termosudate sunt uor de
transportat;

nu sunt o form farmaceutic adecvat pentru

formularea substanelor active cu gust
neplcut; n acest caz se prefer formularea
de capsule;

nu sunt adecvate ca mod de administrare

pentru substanele active care se inactiveaz
pe calea gastrointestinal sau care pot irita
stomacul; aceste substane se formuleaz ca
tablete acoperite enteric;

tehnologie de fabricare laborioas i

echipament adecvat;

uneori, conservare defectuoas (dependent

de excipieni, se produce ntrirea granulelor);

Clasificare

dup modul de obinere, sunt:

granule obinute prin granulare umed i
granule obinute prin granulare uscat;
granule obinute prin dispersare i granule
obinute prin asociere / reconstituire;
n funcie de scop, sunt:
granule form farmaceutic ca atare;
granule care constituie o faz intermediar
la prepararea altor forme farmaceutice;
n funcie de forma particulelor granulele
sunt: sferice, cilindrice, vermiculare sau cu
form neregulat.
n funcie de mrime:
granule de 0,1-2 mm;
pelete (minigranule) de 0,5 1,5 mm;
n funcie de componente:
granule cu substane medicamentoase;
granule fr coninut medicamentos
(engl.beads);
n funcie de modul de prezentare:
granule unidoz;
granule multidoz;

n funcie de modul de administrare (pe

cale oral):
granule care se mestec i se nghit;
granule care se dizolv/disperseaz n ap
sau alte lichide cu sau fr efervescen.
n funcie de locul de eliberare a
substanei medicamnetoase:
granule neacoperite-gastrosolubile;
granule acoperite-gastrorezistente sau
enterosolubile;
n funcie de viteza de eliberare a
substanei medicamentose:
granule cu eliberare imediat;
cu eliberare modificat (prelungit);
ntrziat;
cu vitez de eliberare controlat.

Mecanisme de granulare
Granularea uscat
n granularea uscat, legturile dintre particulele pulverizate se realizeaz prin aplicarea unor presiuni
mecanice crescute, cnd se formeaz comprimate de dimensiuni mari - brichete. Dup mrunire i
sortare/clasificare, se obin granule.

Mecanismele granulrii uscate

micorarea distanei dintre particule;
apariia deformrilor plastice i elastice
reducerea cristalinitii i extinderea corespunztoare a zonelor amorfe

Forele care determin aderarea particulelor n granularea uscat sunt:

forele electrostatice care produc coeziunea pulberilor i formarea iniial de aglomerate
forele Van der Waals, ele contribuie semnificativ la rezistena granulelor produse prin granulare uscat
legturi de acroare (agregare) n cazul particulelor fibroase sau cu suprafee neregulate
puni de substan solid care iau natere prin sudare la punctele de contact ale particulelor
legturi realizate prin straturile de sorbie ale apei de la suprafaa particulelor.

Granularea umed.

Granularea prin dispersare

Granularea umed realizat prin asociere (reconstituire) este cea mai utilizat metod n
industria farmaceutic att pentru obinerea granulelor, ct i a peletelor. Se stabilesc legturi
lichide ntre particulele supuse granulrii i are loc consolidarea acestora prin uscare,
mecanismele elementare de cretere a dimensiunii particulelor, formarea i creterea granulelor,
stabilirea cantitii optime de lichid de aglutinare prin studiul consumului energetic al granulrii.

Materiale folosite
Substane care se preteaz granulrii

Vitamine: acid ascorbic, piridoxina

Minerale: calciu, magneziu, fier, zinc
Antibiotice
Analgezice-antipiretice: paracetamolul
Antihipertensive: nifedipin
Antihistaminice: clorfeniramina
Antiacide: carbonatul de calciu
Antihistaminice H2: cimetidina, ranitidina, famotidina
AINS: ibuprofen, diclofenac, nimesulid etc.

Aglutinani

pentru granularea pe cale umed

Zaharoza
Glucoza
Lactoza
Amidonul
Dextrina
Gelatina
Carbopolii
Derivaii de celuloz: MC, HEC,
EHEC, EC, CMC-Na
Polivinilpirolidona
Alcoolul polivinilic

pentru granularea pe cale uscat

PEG 4000,6000
Celuloza microcristalin (Avicel)

Ali excipieni:

diluani,
dezagregani,
lubrefiani,
colorani,
aromatizani

Tehnici de preparare a granulelor

Granularea
prin dispersare
pe cale umed

prin asociere

pe cale uscat

continue

pe sit

brichetare

pe plci perforate

compactizare

prin agitare pe sit

metode speciale
discontinue

Granularea pe cale uscat:

Prin granulare uscat, se prelucreaz:
materiale sensibile la umiditate, cum sunt aspirina, derivaii penicilinei, produsele efervescente
etc.;
produse la care migrarea umiditii n timpul uscrii ar influena negativ distribuia componentelor
active, inclusiv a celor colorate;
substane active stabile n condiiile energiei mecanice crescute, care face posibil granularea
uscat.

Brichetarea
consta in comprimarea masei in comprimate mari,dure, urmata de zdrobirea comprimatelor in dispozitive
speciale.
Granularea uscat mai este denumit i brichetare sau precomprimare i se practic fr aport de lichide.
Bricheteleaudimensiunirelativmari,diametrul2,5 cmigreutateacuprinsntre5 i 20g.
Pentru obinerea brichetelor se recurge adesea la excipieni lubrifiani, aglutinani
adugndu-sedoarnsituaiispeciale(lapulberilecuadezivitatesczut).
Lianiiceimaiuzualisunt:
- lactoza,
- zahrul
- polietilenglicolii.
Brichetareaseexecutnindustriamedicamentelorcelmaiadeseacuajutorulmainilor
Cu excentric cu un singur poansonsaucuprese hidraulice de mare presiune.
Dupobinere,brichetelesemacinngranulatoaremecanicepnlaobinereaunei
pulberi grosiere, care se va supune apoi comprimrii. Pentru a ajunge la
consolidarealegturilorintraparticulare,brichetareacaoperaiesepoaterepetade2,3
ori.

Compactizarea
transform particulele de pudr n granule prin aplicarea de presiuni fr
folosirea de lichide de granulare
aceast metod are avantajul c nu folosete temperaturi nalte care ar putea
cauza degradarea produsului.

Granulator
Fitzpatrick

Granularea pe cale umed

Avantaje

uniformitatea coninutului medicamentos att la amestecuri ce conin concentraii mici

de substan activ, ct i la cele cu un coninut crescut n substane active

permite obinerea granulelor cu densitate diferit,

asigur coeziunea particulelor de pulbere.

1.Granulatoare cu vitez redus:

bra de amestecare

Amestecul de pulberi se introduce n

amestectorul planetar, iar n timp ce
braul de agitare amestec masa de
pulberi se adaug lichidul de granulare.
Masa umezit este transferat ntr-un
granulator oscilator.

vasul de
amestecare

Granulator planetar pentru materialul

umezit

2.

Granulatoare de mare vitez:

n 1950 s-a introdus amestectorul
cu mare vitez Diosna. Astzi ns,
exist mai multe tipuri care difer n
detalii de design i care se folosesc cu
succes i n granulare (Fielder, Anglia),
avnd capaciti de 25-600 litrii.

timp redus pentru efectuarea operaiei

nu necesit amestecare prealabil a
pulberilor
viteza de rotaie:100-500 rpm a agitatorul
viteza de mrunire a chopperului 10003000 rpm.
are dezavantajul c necesit o uscare
separat

Granulator de mare vitez Diosna

Granulatorul
Collette-Gral

3.

Granulatoare n pat fluidizat:

fluidizarea pulberii ntr-un curent de

ascendent

granularea pulberii cu soluia unui liant

aerosolizat

uscarea granulelor obinute n aceeai

incint

are avantaje economice, timp redus i

riscul de contaminare cu microrganisme
este sczut fiind un proces continuu.

se pot obine o producie de pn la 800kg

granulate.

se pot obine granule acoperite n vederea

realizrii unor sisteme cu cedare prelungit
sau controlat

Granulator n pat fluidizat

Schema dispozitivului de granulare Wurster

Sisteme de aerosolizare la
granularea n pat fluidizat
1. de sus

Un parametru esenial n
procesul de granulare n
pat fluidizat este modul
de pulverizare a soluiei
de granulat.

2. de jos

Se prefer pulverizarea
lichidelor de granulare de
jos sau tangenial
deoarece aceste
procedee sunt mai puin
3. tangenial
sensibile la modificarea
parametrilor de lucru.

Granulatorul centrifugal
utilizat iniial la prepararea
granulelor, a fost adaptat att
pentru prepararea peletelor prin
stratificare ct i pentru
acoperirea lor .
Granulator
Centrifugal

Dispozitivul rotativ de
granulare/acoperire n pat fluidizat
poate avea camera de acoperire n
forma unui trunchi de con cu o
nclinaie uoar.

Dispozitiv n pat fluidizat cu disc rotativ i

aerosolizare tangenial

n Granulatorul centrifugal se realizeaz o

micare toroidal care combin gravitaia i
fora centrifugal.
Astfel se

asigur o suspensie optim a

granulelor n aer, care va fi

controlat

mai

mult mai bine

omogen

dect

cea

generat n dispozitivele convenionale de

acoperire n pat fluidizat .
Micarea materialului n form de spiral
toroidal

4. Alte tipuri de granulatoare

Granularea prin rulare

Este o metod de granulare umed prin reconstituire,
care se efectueaz n aparate asemntoare tobelor
de drajefiere, care se rotesc n jurul axei lor. Masa de
pulbere umectat este rostogolit (rulat) prin
micarea aparatului, iar granulele, n final, vor avea o
form sferic.
Principiul metodei i mecanismele de formare a
granulelor
Materialul pulverulent adus n toba care va fi pus n
stare de funcionare, este umectat cu lichid de
granulare aerosolizat. Micarea de rotaie a tobei face
posibil aciunea forelor mecanice de lovire, izbire,
frecare i presiune, asupra masei umede, care are ca
rezultat formarea nucleelor i apoi a aglomeratelor
primare. Formarea granulelor sferice are loc prin
micarea de rostogolire a granulelor primare i
adugarea de noi cantiti de pulbere i de lichid de
granulare.
Granularea prin uscarea dispersiilor aerosolizate
ale substanelor
Procedeele de uscare prin convecie utilizate pentru
deshidratarea soluiilor sau suspensiilor (uscarea prin
pulverizare engl. Spray granulation) i gsesc
aplicabilitate att la obinerea granulelor ct i a
peletelor. Produsele obinute prin aerosolizare sunt
alctuite din particule sferice, cu bune proprieti de
curgere i compresibilitate.
Procesul granulrii prin pulverizare se desfoar
rapid, n dou etape succesive, care au loc n acela
aparat: dispersarea i uscarea.

Dispersarea
Lichidul care conine substanele de granulat
(dizolvate sau suspendate) este dispersat
sub form de picturi fine ntr-un curent de
gaz
nclzit
care
servete
pentru
deshidratare, ajungnd la starea de pictur
descris la granularea umed.
Uscarea
Picturile de lichid ajunse n curentul de aer
cald se usuc instantaneu la suprafa
acoperindu-se de o crust. Sub influena
cldurii, lichidul din interior se evapor rapid.
O mic parte din vaporii rezultai
traverseaz prin difuziune crusta de la
suprafa, restul creeaz o presiune intern
care va duce la perforarea nveliului uscat.
Prin orificiul format, ies vaporii i particula se
usuc.

alimentarea

Extrudere i sferonizatoarele

se folosesc pentru a
obine o categorie aparte
de granule: minigranule

extruderele

sau pelete

au aplicaie n industria
farmaceutic la obinerea
capsulelor i chiar de
tablete sau comprimate

Suprafaa discului