Rolul tratamentului expectorant n

infeciile respiratorii
Conf. univ. dr. Mdlina Georgescu
U.M.F. Carol Davila Bucureti
Institutul de Fono-Audiologie i Chirurgie Funcional O.R.L. Prof. Dr. D.
Hociot

2015
1

Cuprins

Introducere
Cap. 1 Anatomia cilor aeriene
Cap. 2 Afeciuni inflamatorii/infecioase ale cilor aeriene
Cap. 3 Acetilcisteina
Concluzii
Bibliografie

Introducere
Tusea este un act reflex prin care se elimin din arborele traheo-bronic
particulele inhalate sau secreiile excesive de la acest nivel. Tusea include doi
timpi un inspir profund, urmat de o expiraie exploziv, care imprim aerului
expirat o vitez suficient de mare ca s antreneze materialele existente n
tractul respirator i s le elimine pe cale oral.
Arcul nervos al tusei i are centrul nervos la nivelul trunchiului cerebral,
n apropierea centrului respirator. Receptorii de la nivelul crora se
declaneaz reflexul de tuse sunt extratoracici (nazali, orofaringieni, laringieni
sau traheali, traheea cervical) sau intratoracici (traheea terminal i bronhiile
mari).
Stimulii care provoac tuse pot fi inflamatori, mecanici (corpi strini),
chimici (gaze iritante) sau termici (aer foarte cald sau foarte rece). Infeciile
respiratorii declaneaz un proces inflamator la nivelul cilor respiratorii care,
prin eliberarea mediatorilor inflamaiei, determin edem i hiperemie la nivelul
mucoasei respiratorii, creterea sensibilitii la stimularea receptorilor de la
acest nivel. n plus, apare iritaia mecanic produs de exsudate, ulceraii sau
fibroz cicatriceal.
n funcie de caracteristicile sale, tusea se mparte n dou categorii mari:
seac i productiv. Adesea, pacienii cu tuse se prezint nti la farmaciti, nu
la medic, de aceea cteva repere anamnestice sunt importante pentru a le
oferi remediile necesare de ct timp dureaz tusea, dac pacientul se simte
rcit/are i alte simptome (nas nfundat, durere de cap sau la nivelul feei,
febr), dac elimin secreii n urma tusei, dac sufer de boli cronice (astm
bronic, bronit, hipertensiune arterial).
Tusea seac (neproductiv) este o tuse iritativ, cu timbru sec, care nu

este urmat de eliminarea vreunei secreii. Este scurt, repetitiv i obosete

bolnavul. Se datoreaz iritaiei unor zone tusigene extrabronice (pleur,
organe abdominale) sau bronice fr hipersecreie (compresii bronice, fazele
iniiale ale inflamaiei). Din acest motiv, ea trebuie diminuat, efect care se
obine prin administrarea de antitusive. Aceast categorie de medicamente
acioneaz la nivel central, prin inhibarea centrului tusei (opioide naturale
codein sau sintetice dextrometorfan, levopropoxifen; neopioide
oxeladina, butamirat) sau periferic, prin diminuarea sensibilitii terminaiilor
nervoase la diferii factori iritativi declanatori ai tusei (substane
mucilaginoase, bronhodilatatoare, antiseptice faringiene sau decongestionante
nazale). Prelungirea tratamentului antitusiv n cazul infeciilor acute virale de

tract respirator care debuteaz cu tuse seac favorizeaz staza secreiilor la

nivelul cilor respiratorii, agravnd patologia iniial i prelungind durata sa.
Tusea productiv (umed) este urmat totdeauna de eliminarea

secreiilor de la nivelul tractului respirator prin expectoraie. Ea este

declanat de o iritaie bronic cu hipersecreie de mucus sau un proces
parenchimatos pulmonar. Secreiile eliminate (sputa) variaz cantitativ i
calitativ (vscozitate, culoare), aducnd indicii asupra afeciunii. Sputa poate fi
analizat macroscopic, chimic, microscopic i bacteriologic. Este util n aceste
cazuri s recomandm mucolitice pentru a favoriza eliminarea secreiilor
mucoase n exces, nu i antibiotice naintea unui consult medical.
Excesul de secreii sau particulele inspirate sau ingerate provin din dou
surse distincte, cu patologiile specifice asociate (A) tractul respirator inferior
(afeciuni pulmonare acute sau cronice reacutizate) sau (B) tractul respirator
superior (cavitatea nazal i sinusurile paranazale). Mecanismul fiziopatogenic
este ns acelai - hipersecreie, exsudat sau transsudat la nivelul mucoasei
tractului respirator.
Tusea productiv apare n majoritatea cazurilor din cauza unui proces
inflamator, viral sau bacterian declanat la nivelul cilor aeriene superioare sau
inferioare. Edemul inflamator de la nivelul mucoasei afectate determin
ulterior apariia exsudatului, care va fi mobilizat prin tuse pentru a fi
expectorat. Mobilizarea secreiilor se realizeaz datorit clearance-ului
mucociliar de la nivelul cilor respiratorii (figurile 1 a, b).
Mucus
Cili
Epiteliu cilindric ciliat
Celul bazal

Celul mucoas

Particul
Cili
Celul mucoas
Mucus
Celul stem
Epiteliu cilindric ciliat

Lamina propria
Membran bazal

Figura 1 a. Clearance mucociliar fose nazale

b. Clearance mucociliar traheo-bronic

1. Anatomia cilor aeriene

1.1 Anatomia cilor aeriene inferioare
Tusea poate fi uneori singurul simptom sau simptomul care domin
tabloul clinic al unor boli bronhopulmonare grave (ex. cancerul
bronhopulmonar), de aceea trebuie s acordm o atenie deosebit acestui
simptom, mai ales dac n urma unui consult medical de specialitate i a
instituirii tratamentului adecvat nu se remite.
Arborele respirator inferior este alctuit din trahee i arbore bronic
(figura 2). Gradul mare de ramificaii al arborelui bronic determin o suprafa
impresionant de mare de schimb ntre mucoasa alveolelor bronice (ultima
ramificaie) i peretele capilar adiacent bariera alveolo-capilar (50-100 m2).

Figura 2. Tract respirator inferior

ntregul arbore traheo-bronic este acoperit de epiteliul ciliat,

pseudostratificat cilindric la nivelul traheei i bronhiilor, cilindric simplu la
nivelul bronhiolelor terminale, avnd la nivelul mucoasei celule secretoare
caliciforme (trahee i bronhii) sau clare (bronhiole terminale) i glande seroase
i mucoase.
Glandele traheale i bronice asigur umezirea aerului inspirat i a
mucoasei traheale, crend astfel condiii favorabile pentru micarea cililor spre
laringe (figura 1 b) i faringe, de unde este nghiit n mod reflex, involuntar.
Viteza de deplasare a stratului de mucus este mare, distana dintre bronhiole i
glot fiind parcurs n circa 60 de minute.
Celulele caliciforme i glandele tractului respirator asigur o secreie de
mucus de aproximativ 100 ml/zi. Mucusul formeaz o pelicul care acoper
ntreaga mucoas respiratorie. Clearance-ul mucociliar traheo-bronic poate fi
afectat de numeroi factori:
5

- fiziologici: scade odat cu naintarea n vrst, este mai rapid la femei

comparativ cu brbai i este deprimat de somn;
- poluani atmosferici: bioxidul de sulf, acidul sulfuric, bioxidul de azot,
ozonul i fumatul scad fluxul mucociliar;
- afeciuni respiratorii: sindromul cililor imobili, astm, broniectazii,
bronita cronic, fibroza chistic sau unele infecii acute de ci
respiratorii superioare (IACRS) deprim clearance-ul mucociliar.

1.2 Anatomia cilor aeriene superioare

Cile aeriene superioare sunt alctuite din fosele nazale, faringe i
laringe.
Mucoasa foselor nazale (pituitara) cptuete pereii acestora i, prin
orificiile naturale de drenaj, ptrunde n sinusurile paranazale, pe care le
tapeteaz (sinusuri maxilare, etmoidale anterioare i posterioare, sfenoidale i
frontale) (figurile 3 a, b). Mucoasa are o grosime de 0,5-2 mm, fiind alctuit
din:
epiteliu pseudostratificat cilindric ciliat cu celule caliciforme
sprijinite pe lamina bazal; celulele ciliate sunt prevzute cu 100200 cili la polul apical, care se mic cu o frecven de 25
micri/secund; celulele caliciforme sintetizeaz i elibereaz
mucus; celulele bazale sunt celule stem pentru celulele ciliate i
caliciforme;
glande endoepiteliale cu secreie mucoas;
lamina proprie (corion) esut conjunctiv lax, care conine vase
sanguine, limfatice, fascicule nervoase i glande mixte ale cror
canale excretoare se deschid la suprafaa epiteliului; produsul lor
de secreie umezete suprafaa mucoasei.

Figura 3 a. Seciune sagital fose nazale

b. sinusuri paranazale

Etajul inferior al foselor nazale are ca funcie participarea la actul

respirator, de aceea este esenial s existe culoar respirator pentru a se realiza
aceast funcie. Aceasta presupune ca fosele nazale s fie libere (fr obstrucii
deviaie sept nazal, hipertrofie de cornete nazale, corpi strini sau tumori),
iar epiteliul ciliat pluristratificat s funcioneze normal. Corionul epiteliului
foselor nazale conine o bogat reea vascular, nervi i glande, precum i
celule caliciforme care secret mucus. Mucusul are rolul de a ngloba
impuritile din aerul respirat, facilitnd eliminarea acestuia prin micarea de
covor rulant (figura 4) a cililor celulelor epiteliului foselor nazale.

Figura 4. Flux mucociliar

Sunt descrise trei tipuri de flux mucociliar:

a) flux lin: 0,86 cm/min;
b) flux sacadat: 0,30 cm/min;
c) mucostaz: sub 0,30 cm/min;
Nerealizarea funciei de clearance mucociliar determin acumularea
secreiilor mucoase n partea posterioar a foselor nazale (rinofaringe) i
prelingerea lor, mai ales noaptea prin poziia decliv, pe peretele posterior
faringian. Faringita cronic secundar acestei proaste respiraii nazale se
caracterizeaz prin hemaj matinal (necesitatea de a ne cura gtul) i tuse
seac.
Aceast condiie patologic se exacerbeaz n puseele acute de infecii
respiratorii i se manifest i prin creterea secreiei de mucus i apariia tusei
productive.
Epiteliul cilindric ciliat de la nivelul foselor nazale se continu la nivelul
faringelui, unde structurii mucoasei i se adaug structurile limfatice
subepiteliale (inelul limfatic Waldeyer) amigdala palatin, amigdala
rinofaringian Luschka, amigdala tubar Gherlach sau amigdala lingual. Acest
inel limfatic are un rol important n imunitate la copii, cnd volumul su este
7

mare, dar n acelai timp reprezint i principala cauz a complicaiilor

infeciilor nazale virale otite seroase sau otite medii acute supurate, tocmai
din cauza hipertrofierii sale n context infecios.
Epiteliul rinofaringelui (nazofaringelui) se continu la nivelul tubelor
auditive (trompa lui Eustachio) i al cavitii urechii medii. Tuba auditiv este
cptuit cu epiteliu simplu ciliat spre urechea medie i cu epiteliu
pseudostratificat cilindric spre nazofaringe i conine glande tubulo-alveolare
seromucoase. Funcia sa este aceea de a egaliza presiunea atmosferic din
rinofaringe, cu presiunea din urechea medie, avnd n vedere c se poate
deschide (voluntar prin deglutiie, cscat sau involuntar).
Lungimea i orientarea tubei auditive joac un rol deosebit de important
n funcionarea normal a tubei auditive. Astfel, la copii se ntlnete mult mai
frecvent disfuncia tubar din cauza particularitilor anatomice (figura 5):
la copii, trompa lui Eustachio are doar circa 18 mm, jumtate din
lungimea tubei la adult. Ea crete ns rapid, ajungnd la aceeai
lungime cu cea a adultului la vrsta de 7 ani;
la copii, partea fibrocartilaginoas i cea osoas sunt n aceeai
linie care unete faringele cu urechea medie, aproape orizontal
(unghi sub 10 grade), n timp ce la aduli, partea
fibrocartilaginoas este angulat inferior i lateral (unghi de 45 de
grade).
adult

copil

Trompa lui Eustachio

Figura 5. Tuba auditiv la copii i la aduli
prelucrat dup http://www.ent-surgery.com.au/the-eustachian-tube

Diferena de angulaie are un rol important n deschiderea tubei

auditive, n favoarea vrstei adulte, iar lipsa angulaiei i lungimea mai mic la
copii impieteaz asupra funciei protectoare a tubei auditive n reflux,
aspiraie i insuflaia de secreii nazofaringiene n urechea medie. Funcia de
egalizare a presiunii este mai puin eficient la copii, ceea ce determin
perioade mai frecvente de hipopresiune la nivelul cavitii urechii medii,
accentuate de infeciile de tract respirator prin stagnarea exsudatului la nivelul
urechii medii, cu apariia consecutiv a otitei seroase.
Din punct de vedere histologic nu exist diferene ntre nivelul superior
i inferior al cilor respiratorii (cavitate nazal, faringe, laringe versus trahee i
arbore bronic), ceea ce explic similaritatea fiziopatologiei proceselor
inflamatorii, precum i a tratamentului infeciilor respiratorii. Mucusul care
acoper epiteliul cilor respiratorii are rolul de a impermeabiliza tractul
respirator i, prin epurarea aerului inspirat, are funcie de aprare. Aerul
respirat este umidifiat i parial purificat la trecerea prin cavitile nazale. La
acest nivel, aerul ntlnete cea mai mare rezisten n cazul respiraiei
normale (nazale), prin turbulena creat de neregularitatea pereilor laterali
(cornetele nazale). Din acest motiv, n cazul efortului fizic se prefer respiraia
oral, pentru a diminua rezistena n faa respiraiei. n cadrul pasajului nazal,
firele de pr din vestibulul nazal (intrarea n fosele nazale) rein particulele mai
mari din aer, iar particulele mai mici sunt lipite i nglobate n stratul mucos de
ctre fluxul turbulent i eliminate odat cu mucusul. n fosele nazale, cilii
vibratili ai epiteliului ciliat mic stratul mucos spre partea posterioar a
acestora (coane) i este nghiit. Cele mai mici particule ptrund n arborele
traheo-bronic, n care curgerea aerului este laminar, cu excepia bifurcaiilor
bronice, unde devine turbulent.
Tusea, ca reflex de aprare, reprezint eliminarea forat a secreiilor
excesive cantitativ, care depesc capacitatea de eliminare prin micarea cililor
vibratili.
Aa dup cum aminteam, tusea productiv apare n infecii ale tractului
respirator inferior (afeciuni pulmonare acute sau cronice reacutizate) (A) sau
ale tractului respirator superior (cavitatea nazal i sinusurile paranazale) (B).

2. Afeciuni inflamatorii/infecioase ale cilor aeriene

2.1 Afeciuni inflamatorii/ infecioase ale cilor aeriene inferioare
Infecia respiratorie, viral sau bacterian, este determinat de
localizarea agentului patogen la nivel pleuropulmonar. n marea majoritate a
cazurilor, boala este autolimitant, ceea ce determin pacienii s nu solicite
consult medical, ci s se automedicheze sau s solicite sfatul farmacistului.
Cteva lucruri trebuie cunoscute pentru a da un sfat pertinent:

Boala/ tusea este recent instalat sau cronic?

Dac este cronic, i-a schimbat caracterul?
Tusea este productiv sau seac?
Care este aspectul sputei?
Pacientul este febril?
Pacientul are alte afeciuni/ tratamente cronice?

O tuse cu debut recent sugereaz o afeciune infecioas acut, n timp

ce la un tuitor cronic este important de aflat cum s-a schimbat caracterul tusei
sput cu aspect diferit, a devenit sanguinolent?
Dac tusea este productiv, purulent i pacientul febril, cel mai probabil
c este o infecie acut (bronit acut, pneumonie, abces pulmonar), iar dac
tusea este productiv i pacientul afebril, probabil ne aflm n faa unei
bronite, bronectazii sau debut de tuberculoz.
n aceste cazuri trebuie s ndrumm pacientul spre consult medical de
specialitate.
Tusea seac, asociat unor semne obinuite (nas nfundat, stare de
oboseal, eventual durere de cap), aprut n sezon rece sugereaz o infecie
respiratorie viral. Cele mai des incriminate virusuri sunt rinovirusurile, virusul
parainfluenza, adenovirusul, virusul sinciial respirator, virusul coxsackie sau
virusul influenza. Exist o gam larg de serotipuri, de aceea campaniile de
vaccinare pot s nu acopere totdeauna noile serotipuri virale care provoac
epidemii de viroze. Agenii patogeni acioneaz prin producerea de toxine,
proteine i factori de aderare bacterian, prin formarea de capsule pentru a
rezista fagocitozei iniiate de sistemul de aprare. Timpul de incubaie difer n
funcie de agentul patogen.
Majoritatea simptomelor (edem, eritem local, secreii abundente, febr)
sunt rezultatul rspunsului imun la agenii patogeni i toxinele produse de
10

acetia. La debut, tusea este seac, motiv pentru care n primele zile se
asociaz la tratamentul antiinflamator i antitusive, pentru a permite odihna
pacientului. Acest tratament nu trebuie ns prelungit, deoarece procesul
inflamator este nsoit de creterea cantitativ a secreiilor bronice, iar staza
prelungit a secreiilor nu numai c nu favorizeaz vindecarea, dar predispune
la complicaii suprainfectarea bacterian a unei viroze simple. Complicaiile
sunt deosebit de severe i ngreuneaz prognosticul afeciunii de baz la
pacienii cu vrste extreme copii mici i vrstnici sau la cei cu afeciuni
cronice cu rsunet asupra mecanismelor de aprare imun la nivel pulmonar
(insuficien hepatic i alcoolism, insuficien renal, diabet zaharat, boli de
colagen, insuficien cardiac, cardiomiopatie) sau imunodepresai.
Complicaiile infecioase respiratorii sunt o cauz major de morbiditate
i mortalitate la pacienii cu imunodepresie. Acest grup de pacieni a crescut
numeric odat cu prelungirea supravieuirii bolnavilor cu neoplazii, a celor cu
transplanturi de organe sau de celule stem hematopoietice, a celor care
primesc terapie imunosupresoare (pacieni cu boli autoimune cu manifestare
reumatologic, hematologic sau neurologic) i a bolnavilor cu infecie
HIV/SIDA. Multipli factori favorizani ai infeciei pulmonare se ntlnesc la acest
grup de pacieni, cum ar fi: neutropenia, defecte ale imunitii mediate celular
i umoral, splenectomia sau leziuni ale barierelor celulare. n aceste cazuri,
pneumonia se dezvolt rapid i este cauzat de un numr mai mare de ageni
patogeni dect la o gazd cu imunitate normal. Pacientul imunodeprimat
poate dezvolta infecii comunitare nespecifice recidivante i severe (pneumonii
comunitare cu S. pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma sau Legionella, care
complic viroze respiratorii sau infecii cu virus citomegalic - CMV), infecii
nozocomiale contractate dup spitalizri prelungite, n contextul bolii de baz
(mai frecvente la cei cu afeciuni hepatice cronice, renale sau cu encefalopatie,
precum i pacienii cu fibroz chistic sau care au suferit transplanturi de
organe), sau infecii oportuniste exogene (cu Pneumocystis carinii, Aspergillus)
sau endogene, prin reactivare (Toxoplasma gondii, CMV, virus varicelozosterian, Cryptococcus neoformans sau Mycobacterium tuberculosis).
Infeciile survenite la pacienii imunodeprimai apar mai frecvent n
urmtoarele situaii:
1. Deficit imunitar necunoscut congenital sau dobndit, care
favorizeaz apariia unor patologii specifice (tabelul 1).
2. Deficit imunitar cunoscut, n care boala infecioas survine ca o
complicaie a bolii de baz.

11

3. Agravarea deficitului imunitar de ctre infecia contractat, care,

de altfel, interfer cu deficitul imunitar (infecia cu CMV, reacia
gref contra gazd, n cazul grefelor medulare).
Tabelul 1. Afeciuni sugestive pentru un deficit imunitar necunoscut

Deficit de imunitate celular

Veruci, molluscum contagiosum, micoze, dermit seboreic

Infecii cu micobacterii atipice

Pneumocistoza, toxoplasmoza cerebral

Infecii cu herpesvirusuri (varicelo-zosterian, citomegalic, Epstein Barr)

Salmoneloze minore sau infecii cu ali enteropatogeni

Deficit de imunitate umoral

Infecii ORL i respiratorii repetitive

Giardioza rezistent/ recidivant

Enteroviroze (intestinal, encefalic, miozit)

Granuloame (cutanate, intestinale, pulmonare, oculare)

Deficit al funciei de fagocitoz

Infecii cutanate cronice/recidivante (foliculite, impetigo)

Micoz profund

Infecii cu micobacterii atipice

granuloame

Deficit de complement

meningit

oc septic

O atenie deosebit trebuie acordat afeciunilor inflamatorii cronice, n

care apar modificri structurale ale arborelui bronic, ceea ce impieteaz
asupra eficacitii tratamentului instituit, mai ales dac acesta este incomplet,
ca asociere medicamentoas i ca durat de administrare.
Bronhopneumopatia obstructiv cronic (BPOC) se caracterizeaz printro tuse cronic productiv cel puin 3 luni/an, 2 ani consecutivi, pentru care sau exclus alte cauze posibile infecia cu Mycobacterium tuberculosis,
carcinomul pulmonar sau insuficiena cardiac cronic.
Prevalena, incidena i mortalitate BPOC cresc cu vrsta, fiind mai
ridicate la brbai fa de femei, la albi fa de alte rase. Fumatul i vrsta sunt
12

factori de risc importani n dezvoltarea BPOC, mortalitatea fiind mai mare la

pacienii cu BPOC fumtori dect la cei cu BPOC nefumtori. Incidena i
mortalitatea sunt n general mai mari la muncitorii necalificai fa de
intelectuali, din cauza activitii fizice grele desfurate. De asemenea, BPOC
pare s fie o afeciune cu agregare familial, independent de deficiena de 1antitripsin.
Un alt factor de risc n apariia BPOC la fumtori este sindromul de
hiperreactivitate bronic, determinat de un teren atopic (alergic) sau de
hiperreactivitatea bronic nespecific.
BPOC se caracterizeaz printr-o disfuncie ventilatorie obstructiv, n
care apare o remodelare bronic, modificare structural ce implic toate
structurile importante: epiteliul bronic, membrana bazal, tunica de fibre
musculare netede i structura peribronic. Modificrile epiteliale constau n
hiperplazie i modificri fenotipice pierderea cililor vibratili, a structurilor
caracteristice de contact i a polarizrii celulare, toate contribuind la nlocuirea
epiteliului ciliat monostratificat cu un epiteliu pluristratificat cu celule dispuse
anarhic. Acest lucru va impieta asupra fluxului mucociliar de la acest nivel, cu
stagnarea consecutiv a secreiilor la nivelul broniilor. Cu att mai mult, n
aceste cazuri trebuie recomandat administrarea mucoliticelor, pentru a
facilita eliminarea secreiilor de la nivelul broniilor.
n acest sens, exacerbrile din BPOC reprezint amplificarea
simptomatologiei caracteristice bolii (dispnee, tuse, expectoraie) i ele impun
modificarea tratamentului de ntreinere. Exacerbrile devin frecvente la
pacienii cu inflamaie sistemic accentuat, determinnd o progresie mai
accentuat a bolii i, implicit, o calitate mai sczut a vieii. Aceti pacieni
reprezint o grup populaional cu risc de exacerbri recurente, de spitalizri
frecvente i, din pcate, de mortalitate crescut i de aceea trebuie identificai
i ndrumai spre consult de specialitate.

2.2 Afeciuni inflamatorii/ infecioase ale cilor aeriene superioare

Localizarea agentului patogen la nivelul mucoasei nazale, faringolaringiene sau traheale determin o infecie acut de ci aeriene superioare
(IACRS). Din acest motiv, n funcie de localizarea afeciunii, simptomele difer,
dar au acelai mecanism fiziopatogenic subiacent rspunsul imun care
determin edem, eritem local i creterea cantitii de secreii.
Localizarea la nivel nazal determin apariia rinitei (congestie nazal,
rinoree anterioar i posterioar), iar modificrile de mucoas se extind spre
mucoasa sinusurilor paranazale i mucoasa tubei auditive. Acest lucru asociat
13

cu scderea clearance-ului mucociliar (cantitatea de mucus fiind n exces)

explic de ce ntrzierea instituirii tratamentului mucolitic i antiinflamator/
decongestionant nazal determin apariia complicaiilor reacie sinusal,
disfuncie tubar sau otit seroas (ureche medie plin de lichid aseptic), care
se manifest prin durere la nivelul sinusurilor i, respectiv, durere la nivelul
urechii (otalgie) i senzaie de ureche nfundat (hipoacuzie). n plus, scurgerea
secreiilor nazale spre rinofaringe determin iritarea mucoasei peretelui
posterior faringian, nsoit de tuse seac. Afeciunile secundare rinitei se pot
complica i ele prin suprainfectarea secreiilor care stagneaz la nivelul
sinusurilor paranazale i al urechii medii, ducnd la sinuzite acute i otite medii
acute, afeciuni n care este obligatorie asocierea de tratament antibiotic (de
obicei amoxicilin/augmentin, care acoper foarte bine spectrul bacterian
frecvent ntlnit n sinuzite i otite medii acute Haemophilus influenzae,
Streptococus pneumoniae).
Localizarea la nivel orofaringian se manifest prin tuse seac, iritativ,
durere local, accentuat de deglutiie. n acest stadiu de debut al faringitei,
aa cum am precizat, trebuie s recomandm pacienilor tratament
simptomatic (antiinflamator, antitusiv n primele zile i, ulterior, mucolitic,
antipiretic, dac au febr i antiseptic local), fr antibiotic, pentru a favoriza
vindecarea i a preveni complicaiile.
Laringita sau traheita viral se manifest prin tuse seac i disfonie (n
laringit). n acest stadiu, se recomand tratament antiinflamator, antiseptic
oral, antitusiv i, ulterior, mucolitic, vitamina A gelule i, obligatoriu, repaus
vocal (n cazul laringitei). Suprainfectarea secreiilor laringo-traheale oblig la
tratament antibiotic, pentru a asana focarul infecios bacterian i a mpiedica
diseminarea sa pulmonar.
n cazul copiilor, simptomatologia este mult mai zgomotoas, deoarece
infecia respiratorie se localizeaz adesea la nivelul epiglotei sau subglotic,
ceea ce ngusteaz dramatic spaiul respirator, iar copiii se pot sufoca.
Epiglotita acut sau laringita subglotic acut edematoas se manifest
prin dispnee sever, mai ales nocturn, tuse uscat, ltrtoare. n afara
tratamentului obinuit (antitusiv/ mucolitic dup 2-3 zile, antiseptic), n aceste
cazuri se recomand tratament antiinflamator de tip cortizonic, avnd n
vedere dispneea sever, cu risc de apnee (traheotomie alb). Farmacistul i
medicul de familie trebuie s ndrume de urgen familia spre un serviciu
pediatric de urgen, avnd n vedere riscul vital indus de dispnee i care,
uneori, se rezolv doar prin tratament chirurgical traheotomie de urgen. n
aceste cazuri se recomand i asocierea de tratament antibiotic

14

(amoxicilin/augmentin), agenii etiologici fiind aceleai clase de virusuri i

bacterii pentru ntregul tract respirator.
n afara protocolului de tratament al infeciilor respiratorii de ci aeriene
superioare (antiinflamator nesteroidian sau steroidian, decongestionant nazal,
antitusiv, urmat de expectorant, antiseptic oral), regimul igieno-dietetic este
foarte important repaus vocal (n cazul laringitei), scoaterea din mediul
iritant (fum, umezeal, praf), renunarea la fumat i hidratarea.
Expectorantele se mpart n dou categorii mari, n funcie de
mecanismul de aciune:
secretolitice (mucolitice), care scad vscozitatea mucusului i favorizeaz
astfel eliminarea sa prin tuse;
secretostimulante, care favorizeaz eliminarea secreiilor prezente la
nivelul cilor aeriene prin creterea activitii secretorii a glandelor
bronice, creterea motilitii cililor i creterea peristalticii mucoasei
bronice.
Din fiecare categorie de expectorante exist mai multe substane
medicamentoase sau naturiste, fiecare cu avantajele i limitele sale de aciune,
att prin efectele propriu-zise, ct i prin eficacitatea lor, msurat n durata
tratamentului i recurena afeciunilor inflamatorii ale cilor aeriene. n cazul
afeciunilor inflamatorii ale cilor aeriene, tratamentul naturist presupune
utilizarea ceaiurilor sau a altor preparate din plante, ceea ce ngreuneaz
administrarea tratamentului, deoarece presupune disponibilitatea preparrii
sale, spre deosebire de tratamentul medicamentos, n care substanele active
sunt deja pregtite sub o form de administrare facil. Aceast diferen crete
compliana pacienilor la tratamentul medicamentos, mai ales c acesta
necesit o perioad mai scurt de administrare pentru rezoluia
simptomatologiei.
Expectorante secretolitice:
1. Bromhexin - mucolitic cu aciune moderat.
2. Ambroxol - mucolitic cu aciune intens; ambroxolul subiaz i
fluidizeaz mucozitile din cile respiratorii prin mrirea produciei
naturale de surfactant. De asemenea, favorizeaz motilitatea cililor
epiteliului cilor aeriene. Alte beneficii trebuie menionate: efectul
antiinflamator i anestezic local, care l recomand n cazul durerilor n
gt determinate de faringita viral.
3. Acetilcisteina - mucolitic cu aciune intens, avnd n plus i alte
beneficii:
15

 efect antiinflamator;
efect antioxidant;
efect inhibitor n formarea biofilmului bacterian i distructiv
asupra biofilmului deja format.
4. Carbocisteina - aciune mucolitic moderat, asociat cu efect
antiinflamator prin antagonizarea kininelor locale.
5. Sirop din muguri de pin (conine uleiuri volatile i vitamina C) - aciune
expectorant, fluidifiant a secreiilor bronice, calmant a tusei.
6. Infuzie de flori de salcm.
7. Sirop de ridiche neagr.
8. Ceai de ghimbir.
9. Ceai de foi de ceap.
10.Infuzie de flori de tei.
Expectorante secretostimulante:
1. Guaiafenesina - aciune expectorant prin fluidificarea sputei, la care se
adaug aciune sedativ i miorelaxant.
2. Sirogal - efect expectorant modest.
3. Sirop de ptlagin - efect expectorant modest.
Concluzionnd, tratamentul infeciilor respiratorii acute, de ci
superioare i inferioare, trebuie s includ administrarea de mucolitice pentru
a favoriza fluidificarea secreiilor i eliminarea lor prin tuse i expectoraie.
Acetilcisteina se evideniaz n aceast clas de mucolitice prin efectele sale
antiinflamatorii i antioxidante, mecanisme extrem de utile n vindecarea
afeciunilor amintite. Aceste caliti suplimentare ale acetilcisteinei determin
scurtarea semnificativ a duratei bolii, evitnd apariia complicaiilor grave sau
cronicizarea afeciunilor acute (rinosinuzit acut, otit medie acut, otit
seroas acut, bronit acut). Schema terapeutic trebuie individualizat
pentru fiecare pacient n parte, n funcie de vrst, condiii anatomice
particulare i patologii asociate. Fr ndoial c se pot utiliza att
medicamente alopate, ct i naturiste sau homeopate, dar n cazul ultimelor,
tratamentul este de mai lung durat, ceea ce poate fi un impediment din
punctul de vedere al complianei pacienilor, copiilor mai ales.

16

3. Acetilcisteina
ACETILCISTEINA (cunoscut i sub denumirea de N-acetilcistein, NAC) face
parte din grupa farmacoterapeutic a mucoliticelor (cod ATC: R05CB01) i se
evideniaz prin cteva particulariti benefice pentru tratamentul tusei
productive. Din punct de vedere chimic, acetilcisteina este un acid (2R)-2acetamido-3-sulfanylpropanoic acid, cu formula chimic de mai jos (figura 6)
(C5H9NO3S, mas molecular de 163.195).

Figura 6. N-acetilcisteina (2R)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid

Este o pulbere alb, cu punct de topire la 106 grade Celsius, punct de

fierbere la 108 grade Celsius, solubilitate n ap 200 mg/ml la 20 de grade
Celsius), pKa: 9,5 la 30 grade Celsius i rotaie optic de +5 grade (c=3% n ap).

Farmacodinamic
Acetilcisteina este un derivat al aminoacidului cistein, care acioneaz,
cel mai probabil, prin desfacerea legturilor disulfidice dintre lanurile
mucopolizaharidice (din mucus) i inhibarea competitiv a utilizrii
aminoacidului cistein, fiind un antioxidant cu grupare thiol. De asemenea, are
efect de depolimerizare a lanurilor ADN din mucusul purulent. Datorit
acestor mecanisme de aciune, acetilcisteina reduce vscozitatea mucusului,
avnd efect mucolitic, mucokinetic (asigur eficiena sistemului de clearance
mucociliar) i mucoreglator (regleaz i normalizeaz secreia de mucus) la
nivelul cilor respiratorii. Un mecanism de aciune alternativ se presupune c
se bazeaz pe capacitatea gruprilor sale reactive sulfhidril de a lega radicalii
liberi i de a-i detoxifia pe aceast cale.
Acetilcisteina servete ca surs a L-cisteinei, precursor al unui
antioxidant biologic, glutationul. Astfel, administrarea de acetilcistein reface
rezervele de glutation. De asemenea, L-cisteina este i precursorul cisteinei,
care, la rndul su, este precursor al antiporterului cistina-glutamat din
astrocite. Prin acest mecanism, administrarea de acetilcistein determin
creterea eliberrii de glutamat n spaiul extracelular. Glutamatul acioneaz
pe receptorii mGluR2/3 i, la doze mari de acetilcistein, i pe receptorii mGluR5.
17

n plus, glutationul moduleaz activitatea receptorilor NMDA prin aciunea sa

asupra locusului redox i are efect antiinflamator prin inhibarea NF-B i
modularea sintezei de citokine.
Acetilcisteina are efect antioxidant pronunat la nivel hepatic prin
creterea sintezei glutationului, ceea ce justific utilizarea sa n intoxicaia
acut cu paracetamol. Nu interacioneaz cu efectul terapeutic al
paracetamolului.
n plus, acetilcisteina are un efect protector asupra frecvenei i
severitii creterii bacteriene, justificnd utilizarea sa profilactic la pacienii cu
bronit cronic sau mucoviscidoz (scade frecvena i severitatea episoadelor
de suprainfecie bacterian).
Acetilcisteina inhib aderarea bacteriilor la suprafaa celulelor epiteliului
ciliat respirator (experimente in vitro Balsamo et al.).

Farmacokinetic
Dup administrarea oral, acetilcisteina este rapid i complet absorbit i
metabolizat la nivel hepatic n cistein (metabolitul activ farmacologic) diacetilcistein, cistin i alte disulfide mixte.
n organism, acetilcisteina i metaboliii ei apar sub 3 forme: liber,
parial legat de proteinele plasmatice (prin legturi disulfurice labile) i
parial, ca aminoacid ncorporat.
Acetilcisteina se excret pe cale renal, aproape exclusiv sub forma unor
metabolii inactivi (sulfai anorganici, diacetilcisteina).
Concentraia plasmatic maxim ajunge la un total de 120 mol/l dup
administrarea intravenoas a 200 mg acetilcistein, 75 mol/l pentru forma
redus, 0,47 l/kg (n total) i 0,59 l/kg (redus) pentru volumul de distribuire.
Clearance-ul plasmatic a fost stabilit la 0,11 l/h/kg (n total) i 0,84 l/h/kg
(redus). Timpul de njumtire la eliminare dup administrarea intravenoas
este de 30-40 de minute, n timp ce excreia urmeaz o cinetic n trei faze -,
- i faza terminal ).
Afectarea funciei hepatice determin prelungirea timpului de
njumtire plasmatic prin eliminare. Acesta este de pn la 8 ore dup
administrarea oral. Dup administrarea oral, acetilcisteina se leag de
proteinele plasmatice n proporie de aproximativ 50%.
Acetilcisteina traverseaz placenta la obolani, fiind detectat n lichidul
amniotic. Dup administrarea oral a 100 mg/kgcorp acetilcistein, dup 30 de
18

minute, 1, 2 i 8 ore, concentraia metabolitului L-cistein este mai mare la

nivelul placentei i al ftului comparativ cu concentraia plasmatic matern.
Nu se cunoate dac acetilcisteina se regsete n laptele matern i nici
dac traverseaz bariera hemato-encefalic la om.

Indicaii
Acetilcisteina se recomand n tratamentul afeciunilor inflamatorii/
infecioase acute sau cronice.
Afeciuni acute:

Rinosinuzit acut
Adenoidit acut
Amigdalit acut
Otit medie acut
Otit seroas acut
Laringit acut
Traheit acut
Viroz respiratorie
Bronit acut
Pneumonie acut
Emfizem pulmonar

Afeciuni cronice:

BPOC
Bronit cronic reacutizat
Fibroz chistic
Bronectazii
Otite medii cronice supurate
Hipertrofie adenoidian
Hipertrofie amigdalian

Interaciuni cu alte medicamente

a. Antitusive. Asocierea acetilcisteinei cu antitusive poate provoca o
congestie secretorie periculoas din cauza reducerii reflexului de
tuse.
b. Antibiotice. Rapoartele asupra inactivrii antibioticelor se bazeaz
doar pe experimente in vitro, n care substanele relevante au fost
combinate direct. De aceea, din motive de siguran, antibioticele
19

trebuie administrate separat, la un interval de minimum 2 ore. Acest

lucru nu se aplic medicamentelor care conin substana activ
cefixim sau loracarbef.
Au fost descrise incompatibiliti in vitro n special pentru penicilinele
semisintetice, aminoglicozide, cefalosporine, precum i tetracicline.
Nu au fost raportate incompatibiliti pentru amoxicilin, doxiciclin,
eritromicin, tiamfenicol sau cefuroxim.
c. Trinitrat de glicerin. S-a raportat c vasodilataia i inhibarea
agregrii plachetare produse de nitroglicerin pot fi intensificate la
administrarea concomitent de acetilcistein. Dac sunt necesare
ambele tratamente, cu nitroglicerin i cu acetilcistein, pacientul
trebuie monitorizat pentru hipotensiune arterial, condiie patologic
important semnalizat de durerile de cap severe.
d. Crbune activat poate reduce efectul acetilcisteinei.
e. Modificri ale parametrilor de laborator:
- acetilcisteina poate afecta determinarea colorimetric a salicilailor
- acetilcisteina poate influena determinarea urinar a corpilor
cetonici.

Sarcina i alptarea. Nu exist experien suficient referitor la

utilizarea acetilcisteinei pe parcursul sarcinii sau alptrii. Studii la animale
(iepuri, obolani) au artat c dei acetilcisteina se regsete n lichidul
amniotic, nu are efecte teratogene.

Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor. Acetilcisteina

influeneaz capacitatea de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.

Contraindicaii. Acetilcisteina nu se recomand pacienilor cu

sensibilitate cunoscut la acetilcistein sau la oricare dintre excipieni, dar i
pacienilor cu crize severe de astm bronic, ulcer gastric sau duodenal cronic.

Reacii adverse. Sunt clasificate pe aparate, organe i sisteme i

prezentate n funcie de frecven: foarte frecvente ( 1/10), frecvente 1/100
i < 1/10), mai puin frecvente ( 1/1000 i 1/100), rare ( 1/10.000 i
1/1000), foarte rare ( 1/10.000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi
estimat din datele disponibile).
20

n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n

ordinea descresctoare a gravitii.
Tulburri generale
mai puin frecvente cefalee, febr, reacii alergice (prurit,
urticarie, exantem, erupie cutanat tranzitorie, bronhospasm,
angioedem, tahicardie i hipotensiune arterial);
foarte rare reacii anafilactice, pn la oc.
Tulburri acustice i vestibulare
mai puin frecvente tinitus.
Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale
rare dispnee, bronhospasm, predominant la pacienii cu
hiperactivitate bronic n caz de astm bronic.
Tulburri gastrointestinale
mai puin frecvente stomatit, durere abdominal, diaree,
vrsturi, pirozis i grea.
Suplimentar, s-a raportat foarte rar apariia hemoragiei n legtur cu
administrarea acetilcisteinei, parial cu reacii de hipersensibilitate, precum i
reacii cutanate grave (sindrom Stevens-Johnson sau necroliza epidermic
toxic). n diverse studii s-a confirmat o scdere a agregrii plachetare
determinat de acetilcistein. Relevana clinic a acestor date nu este
precizat.

Supradozaj. Nu s-au observat cazuri de supradozaj pentru formele

orale de acetilcistein. Supradozajul poate determina simptome
gastrointestinale (grea, vrsturi i diaree). Nou-nscuii pot prezenta
hipersecreie.
Tratamentul intoxicaiei se adreseaz simptomelor prezente.
Administrarea intravenoas, mai ales administrarea rapid, a unor doze
extrem de mari de acetilcistein a determinat reacii anafilactice parial
reversibile. n cazul administrrii intravenoase a unei doze masive de
acetilcistein s-au observat convulsii epileptice i edem cerebral.

Administrarea la copii. Bronhoreea paradoxal, reacie advers citat

n literatur, depinde de doza administrat, nu de substana n sine. Doza de
acetilcistein depinde de vrsta copilului, nu de greutatea corporal. n plus, se
21

ia n consideraie i doza n funcie de greutatea pacientului, pentru un rspuns

terapeutic maxim. La copii, mai ales cu vrsta sub 1 an, se recomand doza de
15 mg/kgc.

Forme de prezentare
N-acetilcisteina este un precursor al glutationului, antioxidant puternic,
implicat n echilibrul i homeostazia speciilor reactive de oxigen (ROS). Datorit
profilului su de siguran, N-acetilcisteina este recomandat i folosit pe scar
larg n practica medical sub diferite forme de administrare inhalaii, oral
sau intravenos.
1. Acetilcisteina 100 mg comprimate efervescente:

la aduli i copii peste 14 ani 2 comprimate efervescente de 23 ori/zi (echivalent cu 400-600 mg acetilcistein/zi);
la copii i adolesceni cu vrsta ntre 6 i 14 ani - 1 comprimat
efervescent de 3-4 ori/zi (echivalent cu 300-400 mg
acetilcistein/zi);
la copii cu vrsta ntre 2 i 5 ani - 1 comprimat efervescent de
2-3 ori/zi (echivalent cu 200-300 mg acetilcistein/zi).
Comprimatul efervescent se administreaz dizolvat ntr-un pahar cu ap, dup
mese.
2. Acetilcisteina 200 mg comprimate efervescente:

la aduli i copii peste 14 ani 1 comprimat efervescent de 2-3

ori/zi (echivalent cu 400-600 mg acetilcistein/zi);
la copii i adolesceni cu vrsta ntre 6 i 14 ani - 1 comprimat
efervescent de 2 ori/zi (echivalent cu 400 mg acetilcistein/zi);
la copii cu vrsta ntre 2 i 5 ani comprimat efervescent de
2-3 ori/zi (echivalent cu 200-300 mg acetilcistein/zi).
Comprimatul efervescent se administreaz dizolvat ntr-un pahar cu ap,
dup mese.
3. Acetilcisteina 600 mg comprimate efervescente:

la aduli i copii peste 14 ani comprimat efervescent de 2

ori/zi sau 1 comprimat efervescent o dat/zi (echivalent cu 600
mg acetilcistein/zi);
copii cu vrsta sub 14 ani - datorit cantitii mari de substan
activ, nu se folosete aceast form de prezentare.

22

Comprimatul efervescent se administreaz dizolvat ntr-un pahar cu ap,

dup mese.
4. Acetilcisteina 200 mg capsule:

aduli i adolesceni cu vrsta peste 14 ani 1 capsul de 3

ori/zi (echivalent cu 600 mg acetilcistein pe zi);
copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 6 i 14 ani 1
capsul de 2 ori/zi (echivalent cu 400 mg acetilcistein pe zi);
copii cu vrsta sub 6 ani se recomand folosirea formelor
farmaceutice adecvate vrstei lor cu vrsta ntre 1 i 2 ani;
copii cu vrsta ntre 1 i 2 ani datorit cantitii mari de
substan activ, nu se folosete aceast form de prezentare.
Capsulele trebuie nghiite ntregi (nemestecate), dup mese.
5. Acetilcisteina 200 mg pulbere pentru soluie oral:

aduli i adolesceni cu vrsta peste 14 ani un plic de 2-3 ori/zi

(echivalent cu 400-600 mg acetilcistein pe zi);
copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 6 i 14 ani un plic
de 2 ori/zi (echivalent cu 400 mg acetilcistein pe zi);
copii cu vrsta sub 6 ani se recomand folosirea formelor
farmaceutice adecvate vrstei lor;
copii cu vrsta ntre 1 i 2 ani se administreaz doar la
recomandarea medicului, deoarece nu exist suficient
experien clinic cu privire la administrarea acetilcisteinei la
acest grup de vrst.
Se administreaz dizolvat ntr-un pahar cu ap, dup mese.
6. Acetilcisteina 100 mg pulbere pentru soluie oral:

aduli i adolesceni cu vrsta peste 14 ani dou plicuri de 2-3

ori/zi (echivalent cu 400-600 mg acetilcistein pe zi);
copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 6 i 14 ani un plic
de 3-4 ori/zi (echivalent cu 300-400 mg acetilcistein pe zi);
copii cu vrsta sub 6 ani un plic de 2-3 ori/zi (echivalent cu
200-300 mg acetilcistein pe zi);
copii cu vrsta ntre 1 i 2 ani se administreaz doar la
recomandarea medicului, deoarece nu exist suficient
experien clinic cu privire la administrarea acetilcisteinei la
acest grup de vrst.
Se admnistreaz dizolvat ntr-un pahar cu ap, dup mese.
7. Acetilcisteina 20 mg/ml soluie sau sirop:
23

aduli i adolesceni cu vrsta peste 14 ani 10 ml sirop de 2-3

ori/zi (echivalent cu 400-600 mg acetilcistein pe zi);
copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 6 i 14 ani 10 ml de 2
ori/zi (echivalent cu 400 mg acetilcistein pe zi);
copii cu vrsta sub 6 ani 5 ml sirop de 2-3 ori/zi (echivalent cu
200-300 mg acetilcistein pe zi);
copii cu vrsta ntre 1 i 2 ani 2,5 ml sirop de 2-3 ori/zi
(echivalent cu 100-150 mg acetilcistein pe zi).
Se administreaz cu seringa dozatoare, dup mese. 10 ml sirop
corespund la jumtate de msur dozatoare sau dou seringi dozatoare.
Pulberea sau siropul conine zahr! Dac medicul dumneavoastr v-a
atenionat c avei intoleran la unele categorii de glucide, v rugm s-l
ntrebai nainte de a lua acest medicament.
De asemenea, pentru pacienii cu diabet zaharat este foarte important
s verificai ci carbohidrai conine forma de administrare recomandat de
medic.
Administrarea de acetilcistein la copiii cu vrsta sub 1 an se realizeaz
NUMAI n spital, n cazul unei indicaii vitale.
Trebuie insistat asupra acestor aspecte deosebit de importante pentru
pacient, precum i pe recomandri de ordin general, cum ar fi:
- Dac ai uitat s luai o doz de acetilcistein sau ai utilizat prea
puin, v rugm s continuai s luai urmtoarea doz conform
programului obinuit de administrare.
Nu luai o doz dubl pentru a compensa doza uitat!
- Efectul mucolitic al acetilcisteinei este crescut de aportul de lichide.

Eficien terapeutic
A. Afeciuni inflamatorii/ infecioase
a. Utilizarea acetilcisteinei la pacienii cu sindrom Sjogren (200 mg de
3 ori/zi) a mbuntit simptomatologia ocular la pacienii inclui n
studiu (Clinical application of N-acetylcysteine, Gregory S., Kelly N.D.),
nu ns i simptomatologia respiratorie;
b. Numeroase studii au demonstrat beneficiul utilizrii locale a
acetilcisteinei n otita medie acut se reduce astfel extensia inflamaiei
i a fibrozei de la nivelul urechii medii. De asemenea, utilizarea
24

acetilcisteinei n otita seroas a determinat o rezolvare mai rapid i

complet (eliminarea lichidului din urechea medie i vindecarea
disfunciei tubare) a acestei patologii extrem de frecvent la copii. Acest
beneficiu terapeutic se datoreaz nu numai efectului mucolitic al
acetilcisteinei, ci i aciunii sale antiinflamatoare i antioxidante, aciuni
combinate, care determin fluidificarea secreiilor nu numai de la nivelul
urechii medii, ci i de la nivelul nasului i rinofaringelui, acionnd astfel
chiar la nivelul cauzei otitei seroase. (Effect of N-acetylcysteine on the
incidence of recurrence of otitis media with effusion and re-insertion of
ventilation tubes, Ovesen T., Felding JU, Tommerup B, Schousboe LP,
Petersen CG);
c. Sinuzita acut este determinat de obstrucia ostiumurilor
sinusale de ctre procesul inflamator local, urmat de stagnarea
secreiilor la nivel sinusal i suprainfectarea lor. Dac nu este tratat nc
de la debut cu o schem combinat de medicamente care s se adreseze
tuturor simptomelor i mecanismelor patogenice, sinuzita acut se
poate croniciza. Secreiile rmn blocate la nivelul cavitilor sinusale i
determin inflamaia suplimentar a mucoasei sinusale, urmat de
modificarea sa structural, ceea ce va determina reacutizarea sinusitei
cronice;
d. Administrarea acetilcisteinei n viroze respiratorii recurente (600
mg de 2 ori/zi timp de 6 luni) a redus semnificativ simptomatologia
comparativ cu grupul placebo. n grupul care a primit acetilcistein au
sczut severitatea i frecvena episoadelor de viroz respiratorie (Clinical
application of N-acetylcysteine, Gregory S., Kelly N.D.);
e. Administrarea acetilcisteinei concomitent cu antibiotice la copiii cu
bronit acut sau alte infecii bronhopulmonare a demonstrat remisia
semnificativ mai rapid a tuturor semnelor urmrite stare febril,
dispnee, tuse, wheezing, comparativ cu grupul placebo (Duijvestin,
Mourdi);
f. Rata de exacerbare a bronitei cronice este cu 52,5% mai mic n
cazul pacienilor care au urmat un tratament pe termen lung cu
acetilcistein, comparativ cu placebo (Boman et al.);
g. Administrarea acetilcisteinei alturi de tratamentul antibiotic are
un efect negativ asupra biofilmului. Se cunoate faptul c rezistena i
supravieuirea bacterian sunt accentuate de existena biofilmului, astfel
nct agenii antimicrobieni, att chimici (antibiotice, dezinfectante), ct
i biologici (virusuri, protiste), pot fi ineficieni n eradicarea complet a
microbilor. N-acetilcisteina are un rol potenial de molecul adjuvant n
25

tratamentul biofilmelor bacteriene, cu un profil de eficien i siguran

excelent. N-acetilcisteina, n combinaie cu diferite antibiotice,
favorizeaz semnificativ permeabilitatea acestora n straturile cele mai
adnci ale biofilmului, rezolvnd astfel problema rezistenei la
tratamentul clasic doar cu antibiotice.
Biofilmul reprezint aglomerri bacteriene alctuite din bacterii care fie
se autoreproduc pe suprafee biologice, fie sunt prezente pe materiale inerte
din mediul ambiental. Orice suprafa aflat n contact frecvent sau permanent
cu apa se acoper n scurt timp cu un film alctuit din bacterii care va modifica
caracteristicile i proprietile respectivei suprafee. Biofilmul bacterian
reprezint entiti difuze prezente adesea n diferite afeciuni, mai ales
inflamatorii/ infecioase la nivelul mucoaselor din zonele afectate de procesul
inflamator-infecios unde exist exsudat/ transsudat continuu. Aceast
condiie n sine favorizeaz cronicizarea bolii i predispoziia la recidive. Spre
exemplu, formarea biofilmului la nivelul cilor respiratorii superioare i
inferioare determin modificarea structurilor celulare cilii, pilierii i alte
proteine de suprafa joac un rol important n fazele iniiale ale formrii
biofilmului. n plus, structurile menionate au roluri distincte, n funcie de
agentul bacterian implicat i n funcie de mediul nconjurtor.
Formarea i dezvoltarea ulterioar a biofilmului se desfoar n cteva
etape:
Aderarea - bacteriile se leag de suprafeele organice i
anorganice, iniial n mod reversibil.
Colonizarea i formarea de microcolonii aderarea intercelular
apare n a doua etap a formrii biofilmului i reprezint punctul
de plecare n realizarea structurii complexe a biofilmului.
Maturarea acest proces necesit prezena unor semnale de
comunicare care sunt capabile s regleze distribuia speciilor
individuale bacteriene, exprimarea proteinelor n celulele
nconjurtoare i exprimarea genelor n interiorul biofilmului.
Biofilmul bacterian reprezint un complex organizat de celule bacteriene
aderente la mucoas, nconjurate de o matrice extracelular larg, alctuit
predominant din mucopolizaharide i proteine. Rezistena observat n
biofilme nu pare s fie genotipic, ci se datoreaz strategiilor multicelulare
i/sau abilitii fiecrei celule n parte din biofilm de a se diferenia ntr-un
status fenotipic protejat, care s tolereze aciunea antibioticelor. n plus,
biofilmele se modific permanent dup expuneri repetate la agenii
antimicrobieni, ceea ce le crete rezistena la antibiotice.
26

Biofilmul bacterian se caracterizeaz printr-o rezisten deosebit de

mare la aciunea sistemului imunitar al organismului gazd, precum i la
tratamentele antibiotice i non-antibiotice, inclusiv tratamente chimice i
fizice. Aceast rezisten antimicrobian crescut se datoreaz barierei fizice
create de aglomerarea bacterian i altor mecanisme mai complexe, cum ar fi
rata de replicare redus a straturilor interne pasive din punct de vedere
metabolic i a prezenei unei bariere externe puternice, n continu
remodelare, format din substane polimerice care blocheaz difuzia
antibioticului n biofilm i mpiedic efectele imunoglobulinelor, superoxizilor i
opsoninelor (anticorpi prezeni n snge, care se leag de suprafaa
microorganismelor ptrunse n corp, nlesnind fagocitarea acestora de ctre
leucocite).
Bacteriile au beneficii importante n urma formrii biofilmului protecie
mpotriva modificrilor mediului ambiant (umiditate, temperatur, pH,
expunere la raze ultraviolete), concentrare de substane nutritive i excreie
facil a produselor degradate.
n interioarul biofilmului, proximitatea bacteriilor faciliteaz dezvoltarea
interaciunilor intercelulare. Formarea biofilmului favorizeaz rezistena
bacteriilor la mecanismele de aprare ale gazdei.
Biofilmele joac un rol important n afeciuni precum otita medie,
sinuzita, otit medie colesteatomatoas, adenoidit, amigdalectomie, bronit.
Se consider c formarea biofilmelor apare n 60% din toate infeciile cronice
i/sau infeciile recurente. Biofilmul este prezent pe vegetaiile adenoide n
67% din cazuri, iar bacteriile descoperite n infeciile adenoidiene recurente au
fost germeni gram-negativi i gram-pozitivi; Haemophilus influenzae joac de
asemenea un rol important.
Studiile efectuate pe esutul adenoidian ablat de la copii au permis
formularea a patru criterii de clasificare a biofilmelor:
bacteriile patogene se ataeaz de suprafaa vegetaiilor adenoide
n timpul infeciei acute;
examinarea direct relev grupri bacteriene, dar i bacterii
incluse ntr-o matrice bacterian sau n esuturile-gazd;
localizarea infeciei;
rezistena infeciei la tratamentul antibiotic.
Numeroase studii se adreseaz evalurii eficacitii N-acetilcisteinei n
distrugerea biofilmului i primele concluzii au dovedit c N-acetilcisteina
utilizat n diferite concentraii poate reduce adeziunea bacterian din anumite
zone anatomice. Roveta et al., Rise et al. au demonstrat c N-acetilcisteina n
27

doze similare celor utilizate n practica clinic determin reducerea aderrii

bacteriene la nivelul celulelor epiteliale de la nivelul nazofaringelui in vitro
(figura 7). conform acestor studii, scderea aderrii bacteriene contribuie la
nelegerea mecanismului prin care episoadele infecioase se reduc ca numr
dup utilizarea N-acetilcisteinei n aerosoli.

mg/ml NAC 0
mg/ml NAC 5
mg/ml NAC 10
mg/ml NAC 20

Figura 7. Aciunea N-acetilcisteinei asupra aderrii bacteriene pe un model de celule epiteliale

similar celulelor epiteliale orofaringiene

Un studiu efectuat la Washington University din St. Louis (SUA) a

evideniat prezena biofilmelor n criptele amigdaliene la 1 din 15 cazuri cu
amigdalit cronic i la 3 din 4 cazuri de amigdalite hipertrofice. Biofilmele sunt
alctuite din bacterii gram-negative i gram-pozitive i din substane polimerice
extracelulare. Aceste cercetri au dus la concluzia c exist o eviden
anatomic ntre prezena biofilmelor bacteriene i amigdalele cu infecie
cronic, ceea ce explic recurena anumitor forme de amigdalit cronic.
De asemenea, o proliferare important a biofilmului s-a gsit i n
tuburile de drenaj transtimpanal utilizate n otitele medii cronice, precum i pe
membrana timpanic a acestor copii. Otita medie supurat asociat cu culturi
negative i otoree reprezint de fapt o infecie bacterian activ din cauza
biofilmului prezent pe mucoasa care tapeteaz urechea medie. Studiile
dedicate acestui aspect de patologie, complicaie a infeciilor de ci aeriene
superioare au demonstrat c, dei exist o varietate larg de mediatori ai
inflamaiei prezeni n procesul inflamator cronic al patologiei urechii medii,
procesul flogistic este ghidat de biofilmul bacterian localizat la nivelul
membranei urechii medii.
O complicaie redutabil i foarte important din punctul de vedere al
prognosticului funcional i vital al otitelor medii supurate este transformarea
28

otitei medii supurate n otit medie colesteatomatoas. Colesteatomul, prin

potenialul su osteolitic, determin complicaii severe (distrugerea cohleei, cu
surditate permanent consecutiv, a canalului osos al nervului facial, cu
paralizie de nerv facial consecutiv, sau a bazei craniului, cu formarea de abces
cerebral). Din pcate, singura soluie de ndeprtare a colesteatomului este
intervenia chirurgical, tratamentul antibiotic fiind insuficient. Aglomerri
bacteriene de germeni gram-negativi i gram-pozitivi n matricea polizaharidic
a biofilmului se regsesc i n keratina colesteatomului. Se presupune astfel c
in situ exist o dovad morfologic important referitoare la prezena
biofilmelor n colesteatom.
Studiile efectuate referitoare la formarea biofilmului pe suprafeele
ferme arat c aderarea iniial a bacteriilor depinde de nivelul de umiditate,
situaie prezent n cazul inflamaiilor. Creterea diferitelor specii bacteriene,
att n monoculturi, ct i n medii de cultur cu multe specii, este inhibat de
diferite concentraii de N-acetilcistein.
De asemenea, s-a putut demonstra c N-acetilcisteina nu distruge
polizaharidele extracelulare. Mai mult, prezena N-acetilcisteinei modific
structura generat de biofilm, ceea ce face din N-acetilcistein un candidat
interesant n inhibarea formrii biofilmului bacterian pe suprafee metalice
(figura 8) s-a demonstrat c N-acetilcisteina favorizeaz inhibarea biofilmelor
formate de Pseudomonas aeruginosa.

Bacterii
patogene

Figura 8. N-acetilcisteina distruge mucusul i biofilmul, favoriznd aciunea antibioticelor

N-acetilcisteina nu este un medicament din clasa antibioticelor, dar are

proprieti antibacteriene; n plus, are i o puternic activitate mucolitic,
capabil s scad vscozitatea secreiilor, ceea ce faciliteaz eliminarea
bacteriilor din arborele respirator i o activitate inhibitorie asupra puterii de
adeziune a bacteriilor de celulele epiteliale ale cilor respiratorii.

29

Biofilmul produs de infeciile cu Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa este unul din microbii frecvent implicai n
etiopatogenia infeciilor de ci respiratorii. De obicei, este vorba de infecii
pulmonare cronice la pacienii intubai, pacienii cu fibroz chistic,
bronectazii, panbronhiolit difuz sau boal pulmonar obstructiv cronic
(BPOC). Formarea biofilmului cu Pseudomonas aeruginosa este unul dintre
factorii care impieteaz asupra beneficiului tratamentului instituit.
Organismele din biofilm devin mai rezistente dect bacteria planktonic
(nefixat de mucoase/suprafee dure) la ageni fizici i chimici medicamentoi.
Administrarea de N-acetilcistein asociat schemei chemoterapice
favorizeaz inhibarea formrii i distrugerea biofilmului cu Pseudomonas
aeruginosa. Mecanismul efectului antibacterian al N-acetilcisteinei poate fi
aciunea sa competitiv de a inhiba utilizarea aminoacidului cistein sau
reacia N-acetilcisteinei cu proteinele celulelor bacteriene datorit grupului
sulfhidril.
Aa cum am mai amintit, N-acetilcisteina scade formarea de biofilm cu
variate bacterii prin inhibarea aderenei bacteriene, diminuarea produciei
matricei extracelulare de mucopolizaharide, facilitarea distrugerii biofilmelor
mature i scderea viabilitii celulelor individuale. Producia de
mucopolizaharide extracelulare scade semnificativ (58%
20%) cnd se
utilizeaz N-acetilcisteina (n doz de 0,25 mg/ml). Astfel, utilizarea Nacetilcisteinei distruge i inhib formarea de biofilme cu Pseudomonas
aeruginosa (PAO1) fluorescena i grosimea biofilmului scad dup expunerea
la N-acetilcistein, ntr-un nivel dependent de doza administrat (tabelul 2).

30

Tabelul 2. Efectele N-acetilcisteinei (NAC, mg/ml) asupra structurilor biofilmului PAO1

Datorit efectelor dovedite asupra biofilmului cu Pseudomonas

aeruginosa, utilizarea N-acetilcisteinei reduce riscul exacerbrii bronitei
cronice i amelioreaz simptomatologia acestor pacieni, comparativ cu
placebo. N-acetilcisteina poate fi administrat prin nebulizare, instilare direct,
oral sau intravenos. Dozele utilizate n studiul aferent rezultatelor prezentate
(tabelul 2) sunt mai mari dect nivelul seric obinut dup administrarea oral
sau intravenoas. Utilizarea aplicaiilor locale respiratorii (soluia 10% se poate
utiliza nediluat n inhalaii) ofer concentraii de N-acetilcistein utile n
distrugerea biofilmelor i controlarea biofilmului asociat infeciilor cu
Pseudomonas aeruginosa.
Biofilmul n infeciile recurente ale cilor respiratorii superioare la copii
Infeciile recurente de arbore respirator sunt frecvent ntlnite n
populaia pediatric i, din acest motiv, o provocare pentru medicii pediatri. n
ultimii ani, biofilmul bacterian s-a dovedit asociat cu infeciile respiratorii
recurente i rezistena la antibiotice, ridicnd probleme importante referitor la
schema terapeutic a afeciunilor infecioase recurente ale urechii medii,
rinosinuzitei cronice sau a faringoamigdalitei recurente.

31

Infeciile respiratorii recurente sunt definite ca opt sau mai mult

episoade de infecii respiratorii pe an la copilul cu vrsta sub 3 ani, ase sau
mai multe episoade pe an la copiii cu vrsta peste 3 ani. Studiile arat c aceste
criterii se schimb n cazul infeciilor recurente n acelai organ pentru otite
medii acute i rinosinuzite recurente, diagnosticul de infecii recurente
presupune trei episoade ntr-un interval de 6 luni sau patru episoade ntr-un
interval de 12 luni, n timp ce diagnosticul de faringoamigdalit recurent
presupune ase episoade n 12 luni.
n rile dezvoltate, infeciile respiratorii recurente afecteaz pn la
25% din copiii cu vrsta sub 1 an i 18% dintre copiii cu vrsta cuprins ntre 1
i 4 ani. Principalul agent etiopatogenic sunt virusurile (virus respirator sinciial,
rhinovirus, virusuri influenzae), dar i infeciile bacteriene reprezint un
procent important din aceste infecii respiratorii recurente (Streptococcus
pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae i
Streptococcus pyogenes).
Unul dintre factorii de risc importani este expunerea timpurie la mediul
cu ageni infecioi din colectiviti (cree), cnd organismul copiilor este un
sistem imun virgin.
Avnd n vedere prevalena i importana clinic a infeciilor respiratorii
recurente, sunt folosite mai multe strategii terapeutice reducerea factorilor
de risc prin vaccinare i imunostimulare. Se contraindic utilizarea frecvent a
antibioticelor, avnd n vedere etiologia predominant viral a infeciilor
respiratorii recurente, precum i faptul c utilizarea antibioticelor favorizeaz
dezvoltarea rezistenei la antibiotice.
Ultimii ani au adus multe studii legate de legtura dintre formarea
biofilmului bacterian i recurena infeciilor respiratorii, precum i rezistena
infeciilor la antibiotice. Rinofaringele i esuturile adiacente reprezint un
important rezervor de biofilm polibacterian rezistent la tratament. Biofilmul
acoper aproape ntreaga mucoas a vegetaiilor adenoide ablate chirurgical
prin adenoidectomie. n plus, biofilmul format din trei specii bacteriene
otopatogene (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella
catarrhalis) a fost detectat i la nivelul mucoasei urechii medii la copiii cu otite
acute recurente, demonstrnd o strns corelaie ntre coloniile bacteriene din
nazofaringe i din urechea medie.
Un studiu efectuat de Moriyama a relevat c nivelul la care se formeaz
biofilmul de Haemophilus influenzae a fost semnificativ mai mare n cazul
otitelor medii acute care nu se amelioreaz dup tratamentul recomandat cu
amoxicilin. Prezena biofilmului nu este asociat cu o concentraie minim
32

inhibitorie mai mare de amoxicilin, dar biofilmul interfereaz cu gradul de

penetrare i activitate al antibioticului la nivelul urechii medii.
n aceste cazuri, biofilmul se localizeaz mai frecvent la nivelul
ostiumului tubar din rinofaringe dect la nivelul domului rinofaringelui (pe linia
median) (72,2% i, respectiv, 53,3%). Aceste evidene demonstreaz rolul
hipertrofiei cronice adenoidiene, mai ales dac este localizat lateral, spre
orificiile tubare din rinofaringe, ca rezervor de biofilm bacterian, din care se
rspndesc periodic bacterii ce colonizeaz mucoasa tubei auditive i a urechii
medii.
Formarea biofilmului la nivelul amigdalelor este mai frecvent la
pacienii cu amigdalit cronic (60-85%) dect la pacienii cu hipertrofie
amigdalian cronic fr infecii recurente (41%) i conine n principal
organisme gram-pozitive (din specia Staphylococcus i, mai puin,
Streptococcus). Gradul hipertrofiei amigdaliene este corelat cu formarea
biofilmului bacterian. Aceast relaie se poate datora parial faptului c
biofilmul amigdalian oportunistic se gsete i la copiii fr infecii
amigdaliene, dar cu amigdale hipertrofice obstructive. Aderarea bacteriilor i
formarea biofilmului sunt favorizate de leziuni ale mucoasei amigdaliene,
context care este cu att mai frecvent, cu ct suprafaa mucoasei amigdaliene
este mult mrit.
n ultimii zece ani, studiile pe animale i studiile la adulii cu rinosinuzit
au sugerat prezena unei legturi ntre biofilmul bacterian polimicrobian Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, stafilococi coagulazonegativi (S. epidermidis, S. saprophyticus, S. haemolyticus, S. warneri, S.
hominis, S. lugdunensis), Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis,
Haemophilus influenzae i fungi i recurena i rezistena infeciilor sinusurilor
paranazale la tratamentele administrate.
La aduli, biofilmul bacterian joac un rol important n severitatea clinic
a rinosinuzitei pacienii cu rinosinuzit cronic la care s-a identificat prezena
biofilmului bacterian la nivelul mucoasei sinusale au mult mai des
simptomatologie caracteristic prezent (necesitatea de a-i sufla nasul, tuse i
secreii posterioare pe peretele posterior al faringelui) i scoruri mai mari de
severitate a simptomatologiei fa de control. n plus, rinosinuzita cronic
asociat cu biofilm bacterian rspunde mai greu i mai puin la tratament, iar
beneficiul dup chirurgia sinusal endoscopic funcional este limitat: au mai
des recurene postoperatorii i n mai multe cazuri dect pacienii cu
rinosinuzit fr biofilm bacterian este nevoie de chirurgie de revizie.
Cercetrile n domeniul tratamentului patologiilor infecioase asociate cu
biofilm au demonstrat eficiena asocierii N-acetilcisteinei cu tiamfenicol n ceea
33

ce privete activitatea antibiofilm. N-acetilcisteina reduce aderarea agenilor

patogeni de celulele epiteliale ale cilor respiratorii i inhib formarea de
biofilm cu Pseudomonas aeruginosa i Staphylococcus aureus. Tiamfenicolul
este un derivat de cloramfenicol, cu spectru antibacterian larg (care include
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Staphylococcus aureus)
i tolerabilitate satisfctoare. Aceast combinaie de medicamente s-a
dovedit capabil s eradicheze biofilmul la adulii cu rinosinuzit cronic dac
s-a administrat ntr-o secven de administrare intramuscular i aerosoli.
De asemenea, la combinaia N-acetilcistein tiamfenicol s-a administrat
beclometazon n aerosoli (10 zile/lun, timp de 6 luni) n cazul copiilor cu
adenoamigdalit cronic programai pentru intervenie chirurgical din cauza
simptomelor obstructive i a recurenei acutizrilor. Din grupul de copii inclui
ntr-un studiu cu acest protocol de tratament, doar 29% au mai necesitat
intervenie chirurgical, iar simptomatologia (obstrucie nazal, rinoree
mucopurulent, scurgerea secreiilor nazale n rinofaringe, tuse, durere n gt,
febr) i recurena episoadelor infecioase acute s-au diminuat semnificativ.
Nu au fost semnalate reacii adverse, iar compliana copiilor la tratamentul cu
aerosoli a fost foarte bun.
Spre deosebire de biofilmul bacterian, biofilmul format din fungi este
mult mai puin cunoscut. Biofilmul asociat infeciilor cu fungi este adesea
rezistent la tratamentul convenional din cauza dezvoltrii unui fenotip extrem
de rezistent, probabil secundar unei suprareglementri. Din acest motiv, se
presupune c noile clase de ageni antifungici (formule ale amfotericinei
lipidice i echinocandida) vor putea trata cu succes micozele sistemice, avnd
n vedere activitatea lor tipic mpotriva biofilmelor rezistente produse de
diferitele specii de Candida. Studii recente aduc n atenie Trichosporon asahii
n etiopatogenia biofilmului fungic acest microorganism este un agent
patogen fungic oportunistic care se dezvolt mai ales la pacienii cu
neutropenie sau imunodepresie. Trichosporon asahii are o capacitate foarte
mare de aderare de polistiren, coloniznd suprafaa n 30 de minute de
incubare. Cantitatea de biofilm format crete exponenial dup primele 24 de
ore, cu un maxim de cretere la 72 de ore. n general, biofilmul produs de
Trichosporon asahii este rezistent la aciunea in vitro a fluconazolului,
voriconazolului, amfotericinei B i caspofunginei, gradele de rezisten fiind
diferite.
Aadar, formarea biofilmului are un impact negativ asupra eficacitii
tratamentului antiinfecios. Din acest motiv, abordrile farmacologice noi sunt
de dorit, pentru a gsi soluii pentru prevenirea formrii biofilmului, eradicarea
34

biofilmului matur preformat i creterea permeabilitii antibioticelor pentru a

depi rezistena acestora.
N-acetilcisteina scade formarea de biofilm, inhib aderarea bacterian,
reduce producerea matricei polizaharidice extracelulare i viabilitatea celular
a unor bacterii gram-negative i gram-pozitive.
B. Alte beneficii terapeutice dovedite
a. Utilizarea acetilcisteinei n intoxicaia acut cu acetaminofen
(paracetamol).
Acetilcisteina are efect antioxidant pronunat la nivel hepatic prin
creterea sintezei glutationului, ceea ce justific utilizarea sa n intoxicaia
acut cu paracetamol. Nu interacioneaz cu efectul terapeutic al
paracetamolului.
n tratamentul intoxicaiei acute cu paracetamol (acetaminofen) se pot
folosi
preparate
orale
sau
intravenoase
de
acetilcistein.
Ingestia/administrarea de doze mari de acetaminofen acumuleaz n organism
un metabolit minor N-acetil-p-benzochinon (NAPQI). n mod normal, acesta
este conjugat de glutation, dar cnd metabolitul exist n cantiti mari,
rezervele de glutation sunt insuficiente s inactiveze acest metabolit. N-acetilp-benzochinon neconjugat este liber i poate reaciona cu enzime hepatice
importante, distrugnd hepatocitele, ceea ce determin distrucie hepatic
sever, chiar exitus prin insuficien hepatic acut.
Rolul acetilcisteinei n tratamentul supradozajului cu acetaminofen este
de a menine sau de a reface rezervele consumate de glutation la nivel hepatic
i de a accentua metabolismul non-toxic al acetaminofenului. Prin aceste
mecanisme se protejeaz de fapt hepatocitele de toxicitatea NAPQI.
Administrarea acetilcisteinei n primele 8-10 ore dup supradozajul de
acetaminofen are efectul protector maxim n prevenirea sau diminuarea
leziunilor hepatice (rata toxicitii hepatice este de aproximativ 3% dac se
administreaz acetilcisteina n primele 10 ore de la supradoza de
acetaminofen, conform studiilor clinice).
Ambele forme de administrare, oral i intravenoas, au beneficiu
similar n tratamentul intoxicaiei cu acetaminofen, dar administrarea oral
este greu tolerat deoarece administrarea dozelor mari de acetilcistein
necesare tratamentului intoxicaiei cu acetaminofen este dificil de administrat
att din punctul de vedere al biodisponibilitii (gust i miros neplcut), ct i
din punctul de vedere al reaciilor adverse (grea i vrsturi, n special).
35

b. Acetilcisteina este utilizat i ca agent nefroprotector

administrarea oral de acetilcistein se utilizeaz n vederea preveniei
nefropatiei induse de administrarea substanei de contrast (o form de
insuficien renal acut). Unele studii arat c administrarea de
acetilcistein naintea substanei de contrast scade riscul nefropatiei
induse de administrarea substanei de contrast. n concluzie, putem
considera c:
administrarea oral sau intravenoas de N-acetilcistein poate
preveni nefropatia indus de administrarea substanei de contrast
la pacienii cu angioplastie i scade durata spitalizrii, beneficiul
fiind dependent de doza de acetilcistein administrat;
n cazul pacienilor cu insuficien renal cronic moderat,
administrarea de acetilcistein previne deteriorarea funciei
renale dup administrarea substanei de contrast, cu reacii
adverse minime i cost sczut.
c. Utilizarea acetilcisteinei n cistita hemoragic indus de
ciclofosfamid acetilcisteina se utilizeaz n prevenia cistitei
hemoragice induse de administrarea de ciclofosfamid, dei
acetilcisteina diminueaz efectul acesteia (spre deosebire de mesna,
care previne i ea apariia cistitei hemoragice, dar care este a doua
opiune de tratament preventiv).
Efectele acetilcisteinei aflate n stadiu de cercetare

36

Un studiu dublu-orb controlat cu placebo efectuat de armata SUA a

demonstrat c administrarea acetilcisteinei reduce efectul exploziei
(blastului) la soldaii cu traumatism cerebral uor i cu leziuni
neurologice; mai multe studii pe animale au demonstrat i ele
eficacitatea acetilcisteinei n diminuarea leziunilor asociate
traumatismelor cerebrale moderate sau a leziunilor mduvei spinrii i,
de asemenea, a leziunilor cerebrale determinate de accidente vasculare
ischemice. n mod particular, multe studii au demonstrat c
administrarea acetilcisteinei reduce n mod semnificativ pierderea
neuronal asociat traumatismelor cerebrale i mbuntete rezultatul
cognitiv i neurologic al tratamentelor administrate acestor pacieni.
Pentru a maximiza acest efect neuronal al acetilcisteinei, studii clinice n
derulare urmresc comparativ rezultatele administrrii N-acetilcisteinei

37

i N-acetilcisteinei asociate cu un inhibitor de transport membranar,

asociere care mbuntete biodisponibilitatea N-acetilcisteinei.
Dei nu exist un beneficiu evident, unele studii susin ipoteza ca
administrarea acetilcisteinei la pacienii cu triada Samter (astm bronic
indus de acid acetilsalicilic) s determine creterea nivelului de glutation,
ceea ce permite o metabolizare mai rapid a salicilailor.
Administrarea acetilcisteinei este benefic n cazul pacientelor cu
sindrom de ovar polichistic, prin reducerea tulburrilor induse de
metabolismul insulinei (rezisten la insulin i hiperinsulinism) i prin
posibila mbuntire a fertilitii.
Studii mici susin beneficiul administrrii acetilcisteinei la persoanele cu
blefarit i cu sindrom Sjogre, la care se reduce uscciunea ocular.
Un studiu efectuat pe patru pacieni cu boal Unverricht-Lundborg (cea
mai comun form a unui grup rar de epilepsie genetic epilepsie
mioclonic progresiv, determinat de o mutaie a genei cystatinei B,
CSTB) a relevat eficiena acetilcisteinei la aceti pacieni scdere
semnificativ a mioclonusului i normalizarea unor poteniale evocate
somatosenzorial.
Administrarea acetilcisteinei n combinaie cu glucocorticoizi
(prednisolon) la pacienii cu hepatit alcoolic a sczut semnificativ
mortalitatea n acest grup de pacieni, comparativ cu un grup de pacieni
care a primit doar prednisolon (8% vs 24%, p=0.006), dar dup
administrare prelungit (la 6 luni, diferena ntre cele dou grupuri era
mult mai puin semnificativ - 27% vs 38%, p=0.07). Factorii asociai cu
creterea supravieuirii la 6 luni au fost vrsta tnr, timp de
protrombin mai mic, niveluri mai sczute de bilirubin i scderea
bilirubinei n ziua 14 de tratament (p < 0.001). Decesul prin sindrom
hepatorenal survine mai puin frecvent la 6 luni n grupul cu tratament
combinat (9% vs 22%, p=0.02), la fel i rata infeciilor contractate
(p=0.001).
Un alt beneficiu ipotetic al administrrii acetilcisteinei survine la
pacienii cu boal Parkinson.
n plus, s-a demonstrat c acetilcisteina crete volumul, motilitatea i
vscozitatea spermei, mbuntind fertilitatea masculin.

Concluzii
Tratamentul infeciilor respiratorii acute, de ci superioare i inferioare,
trebuie s includ administrarea de mucolitice pentru a favoriza fluidificarea
secreiilor i eliminarea lor prin tuse i expectoraie. Acetilcisteina se
evideniaz n aceast clas de mucolitice prin efectele sale antiinflamatorii i
antioxidante, mecanisme extrem de utile n vindecarea afeciunilor amintite.
Aceste caliti suplimentare ale acetilcisteinei determin scurtarea
semnificativ a duratei bolii, evitnd apariia complicaiilor grave sau
cronicizarea afeciunilor acute (rinosinuzit acut, otit medie acut, otit
seroas acut, bronit acut). Fr ndoial c se pot utiliza att medicamente
alopate, ct i naturiste sau homeopate, dar n cazul ultimelor, tratamentul
este de mai lung durat, ceea ce poate fi un impediment din punctul de
vedere al complianei pacienilor, copiilor mai ales.

38

Bibliografie:
1. "L-Cysteine, N-acetyl - Compound Summary". PubChem Compound. USA:
National Center for Biotechnology Information. 25 March 2005.
Identification. Retrieved 9 January 2012.
2. "ACETYLCYSTEINE solution [Fresenius Kabi USA, LLC]". DailyMed.
Fresenius Kabi USA, LLC. September 2013. Retrieved 8 November 2013.
3. "ACETADOTE (acetylcysteine) injection, solution [Cumberland
Pharmaceuticals Inc.]". DailyMed. Cumberland Pharmaceuticals Inc. June
2013. Retrieved 8 November 2013.
4. Acetylcysteine. Martindale: The Complete Drug Reference (The Royal
Pharmaceutical Society of Great Britain). 16 November 2012. Retrieved 8
November 2013.
5. "PRODUCT
INFORMATION
ACETADOTE
CONCENTRATED
INJECTION"(PDF). TGA eBusiness Services. Phebra Pty Ltd. 16 January
2013. Retrieved 8 November 2013.
6. Borgstrm L, Kgedal B, Paulsen O (1986). "Pharmacokinetics of Nacetylcysteine in man". Eur. J. Clin. Pharmacol.31 (2): 21722.
doi:10.1007/BF00606662. PMID 3803419.
7. Gu, F; Chauhan, V; Chauhan, A (January 2015). "Glutathione redox
imbalance in brain disorders.". Current opinion in clinical nutrition and
metabolic care18 (1): 8995. PMID 25405315.
8. "WHO Model List of EssentialMedicines"(PDF). World Health
Organization. October 2013. Retrieved 22 April 2014.
9. Green, JL; Heard, KJ, Reynolds, KM, Albert, D (May 2013). "Oral and
Intravenous Acetylcysteine for Treatment of Acetaminophen Toxicity: A
Systematic Review and Meta-analysis". West J Emerg Med 3: 21826.
doi:10.5811/westjem.2012.4.6885. PMC 3656701. PMID 23687539.
10."Acetadote Package Insert"(PDF). FDA. Retrieved 19 April 2014.
11.Dilger RN, Baker DH (2007). "Oral N-acetyl-L-cysteine is a safe and
effective precursor of cysteine". J. Anim. Sci. 85 (7): 17128.
doi:10.2527/jas.2006-835. PMID 17371789.
12.Kanter MZ (2006). "Comparison of oral and i.v. acetylcysteine in the
treatment of acetaminophen poisoning". Am J Health Syst Pharm 63
(19): 18217. doi:10.2146/ajhp060050. PMID 16990628.
13.Dawson AH, Henry DA, McEwen J (1989). "Adverse reactions to Nacetylcysteine during treatment for paracetamol poisoning". Med. J.
Aust. 150 (6): 32931. PMID 2716644.

39

14.Bailey B, McGuigan MA (1998). "Management of anaphylactoid

reactions to intravenous N-acetylcysteine". Ann Emerg Med 31 (6): 710
5. doi:10.1016/S0196-0644(98)70229-X. PMID 9624310.
15.Schmidt LE, Dalhoff K (2001). "Risk factors in the development of
adverse reactions to N-acetylcysteine in patients with paracetamol
poisoning". Br J Clin Pharmacol 51 (1): 8791. doi:10.1046/j.13652125.2001.01305.x. PMC 2014432. PMID 11167669.
16.Lynch RM, Robertson R (2004). "Anaphylactoid reactions to intravenous
N-acetylcysteine: a prospective case controlled study". Accid Emerg
Nurs12 (1): 105. doi:10.1016/j.aaen.2003.07.001. PMID 14700565.
17.Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide:
Australian Medicines Handbook; 2006.
18.Tirouvanziam R, Conrad CK, Bottiglieri T, Herzenberg LA, Moss RB,
Herzenberg LA (2006). "High-dose oral N-acetylcysteine, a glutathione
prodrug, modulates inflammation in cystic fibrosis". Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 103 (12): 462833. doi:10.1073/pnas.0511304103. PMC 1450222.
PMID 16537378.
19.Tse, HN; Raiteri, L; Wong, K. Y; Yee, K. S et al. (2013). "High-dose Nacetylcysteine in stable COPD: The 1-year, double-blind, randomized,
placebo-controlled HIACE study". Chest 144 (1): 106118.
doi:10.1378/chest.12-2357. PMID 23348146.
20.Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W
(2000). "Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions
in renal function by acetylcysteine". N. Engl. J. Med. 343 (3): 1804.
doi:10.1056/NEJM200007203430304. PMID 10900277.
21.Hoffmann U, Fischereder M, Krger B, Drobnik W, Krmer BK (2004).
"The value of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agentinduced nephropathy seems questionable". J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2):
40710. doi:10.1097/01.ASN.0000106780.14856.55. PMID 14747387.
22.Miner SE, Dzavik V, Nguyen-Ho P, Richardson R, Mitchell J, Atchison D,
Seidelin P, Daly P, Ross J, McLaughlin PR, Ing D, Lewycky P, Barolet A,
Schwartz L (2004). "N-acetylcysteine reduces contrast-associated
nephropathy but not clinical events during long-term follow-up". Am.
Heart J. 148 (4): 6905. doi:10.1016/j.ahj.2004.05.015. PMID 15459602.
23.Marenzi G, Assanelli E, Marana I, Lauri G, Campodonico J, Grazi M, De
Metrio M, Galli S, Fabbiocchi F, Montorsi P, Veglia F, Bartorelli AL (2006).
"N-acetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary
angioplasty".
N.
Engl.
J.
Med.
354
(26):
277382.
doi:10.1056/NEJMoa054209. PMID 16807414.

40

24.Kay J, Chow WH, Chan TM, Lo SK, Kwok OH, Yip A, Fan K, Lee CH, Lam
WF (2003). "Acetylcysteine for prevention of acute deterioration of renal
function following elective coronary angiography and intervention: a
randomized
controlled
trial".
JAMA
289
(5):
5538.
doi:10.1001/jama.289.5.553. PMID 12578487.
25."Acetylcysteine for prevention of renal outcomes in patients undergoing
coronary and peripheral vascular angiography: main results from the
randomized Acetylcysteine for Contrast-induced nephropathy Trial
(ACT)".
Circulation
124
(11):
12509.
2011.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.038943. PMID 21859972.
26.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury
Work Group. "KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney
Injury"(PDF). Retrieved 19 April 2014.
27.Palma PC, Villaa Jnior CJ, Netto Jnior NR (1986). "N-acetylcysteine in
the prevention of cyclophosphamide induced haemorrhagic cystitis". Int
Surg71 (1): 367. PMID 3522468.
28.Hemorrhagic
Cystitis
Treatment
&
Management
http://emedicine.medscape.com/article/2056130treatment#aw2aab6b5b4
29.Buijtels, PC; Petit, PL (2005). "Comparison of NaOH-N-acetyl cysteine and
sulfuric acid decontamination methods for recovery of mycobacteria
from clinical specimens". Journal of Microbiological Methods 62 (1): 83
88. doi:10.1016/j.mimet.2005.01.010. PMID 15823396.
30.Geiler J, Michaelis M, Naczk P, Leutz A, Langer K, Doerr HW, Cinatl J
(2010). "N-acetyl-L-cysteine (NAC) inhibits virus replication and
expression of pro-inflammatory molecules in A549 cells infected with
highly pathogenic H5N1 influenza A virus". Biochem. Pharmacol. 79 (3):
41320. doi:10.1016/j.bcp.2009.08.025. PMID 19732754.
31.Aslam, S; Darouiche, R. O. (2011). "Role of antibiofilm-antimicrobial
agents in controlling device-related infections". The International Journal
of Artificial Organs 34 (9): 7528. doi:10.5301/ijao.5000024.
PMC 3251652. PMID 22094553. edit.
32.Grandjean EM, Berthet P, Ruffmann R, Leuenberger P (2000). "Efficacy of
oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a
meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical
trials". Clin Ther 22 (2): 20921. doi:10.1016/S0149-2918(00)88479-9.
PMID 10743980.
33.Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramr MR (2000). "The effect
of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic

41

review". Eur. Respir. J. 16 (2): 25362. doi:10.1034/j.13993003.2000.16b12.x. PMID 10968500.

34.Poole PJ, Black PN (2001). "Oral mucolytic drugs for exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease: systematic review". BMJ 322
(7297):
12714.
doi:10.1136/bmj.322.7297.1271.
PMC 31920.
PMID 11375228.
35.Dean, O; Giorlando, F; Berk, M (Mar 2011). "N-acetylcysteine in
psychiatry: current therapeutic evidence and potential mechanisms of
action.". Journal of psychiatry & neuroscience : JPN 36 (2): 7886.
doi:10.1503/jpn.100057. PMC 3044191. PMID 21118657.
36.Berk M, Malhi GS, Gray LJ, Dean OM (2013). "The promise of Nacetylcysteine in neuropsychiatry". Trends Pharmacol. Sci. 34 (3): 167
77. doi:10.1016/j.tips.2013.01.001. PMID 23369637.
37.Bavarsad Shahripour, R.; Harrigan, M. R.; Alexandrov, A. V. (2014). "Nacetylcysteine (NAC) in neurological disorders: Mechanisms of action
and therapeutic opportunities". Brain and Behavior 4 (2): 10822.
doi:10.1002/brb3.208. PMC 3967529. PMID 24683506.edit.
38.Deepmala, Slattery J, Kumar N, Delhey L, Berk M, Dean O et al. (May
2015). "Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A
systematic review". Neurosci Biobehav Rev 55: 294321.
doi:10.1016/j.neubiorev.2015.04.015.
PMID 25957927.
In
this
systematic review we find favorable evidence for the use of NAC in
several psychiatric and neurological disorders, particularly autism,
Alzheimer's disease, cocaine and cannabis addiction, bipolar disorder,
depression, trichotillomania, nail biting, skin picking, obsessivecompulsive disorder, schizophrenia, drug-induced neuropathy and
progressive myoclonic epilepsy. Disorders such as anxiety, attention
deficit hyperactivity disorder and mild traumatic brain injury have
preliminary evidence and require larger confirmatory studies while
current evidence does not support the use of NAC in gambling,
methamphetamine and nicotine addictions and amyotrophic lateral
sclerosis. Overall, NAC treatment appears to be safe and tolerable.
39.Berk M, Dean OM, Cotton SM, Jeavons S, Tanious M, Kohlmann K,
Hewitt K, Moss K, Allwang C, Schapkaitz I, Robbins J, Cobb H, Ng F, Dodd
S, Bush AI, Malhi GS. The efficacy of adjunctive N-acetylcysteine in major
depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled
trial.
J
Clin
Psychiatry.
2014
Jun;75(6):628-36.
doi:
10.4088/JCP.13m08454.
40.Oliver G, Dean O, Camfield D, Blair-West S, Ng C, Berk M, Sarris J. Nacetyl cysteine in the treatment of obsessive compulsive and related
42

disorders: a systematic review. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2015

Apr 30;13(1):12-24. doi: 10.9758/cpn.2015.13.1.12.
41.Berk, M; Malhi, GS; Gray, LJ; Dean, OM (May 2013). "The promise of Nacetylcysteine in neuropsychiatry.". Trends in Pharmacological Sciences
34 (3): 16777. doi:10.1016/j.tips.2013.01.001. PMID 23369637.
42.Samuni, Y; Goldstein, S; Dean, OM; Berk, M (August 2013). "The
chemistry and biological activities of N-acetylcysteine.". Biochimica et
Biophysica Acta 1830 (8): 411729. doi:10.1016/j.bbagen.2013.04.016.
PMID 23618697.
43.Berk, M; Malhi, GS, Gray, LJ, Dean, OM (2013). "The promise of Nacetylcysteine in neuropsychiatry". Trends in Pharmacological Sciences
34 (3): 167177. doi:10.1016/j.tips.2013.01.001. PMID 23369637.
44."Mucomyst Package Insert". Retrieved 20 April 2014.
45.Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud C (2013). "Antioxidant supplements to
prevent
mortality".
JAMA
310
(11):
11789.
doi:10.1001/jama.2013.277028. PMID 24045742.
46.Chen W, Jiang T, Wang H, Tao S, Lau A, Fang D, Zhang DD (2012). "Does
Nrf2 contribute to p53-mediated control of cell survival and death?".
Antioxid. Redox Signal.17 (12): 16705. doi:10.1089/ars.2012.4674.
PMC 3474188. PMID 22559194.
47.Bensaad K, Vousden KH (2005). "Savior and slayer: the two faces of p53".
Nat. Med. 11 (12): 12789. doi:10.1038/nm1205-1278. PMID 16333263.
48.Faraonio R, Vergara P, Di Marzo D, Pierantoni MG, Napolitano M, Russo
T, Cimino F (2006). "p53 suppresses the Nrf2-dependent transcription of
antioxidant response genes". J. Biol. Chem. 281 (52): 3977684.
doi:10.1074/jbc.M605707200. PMID 17077087.
49.Sayin VI, Ibrahim MX, Larsson E, Nilsson JA, Lindahl P, Bergo MO (2014).
"Antioxidants accelerate lung cancer progression in mice". Sci Transl
Med
6
(221):
221ra15.
doi:10.1126/scitranslmed.3007653.
PMID 24477002.
50.Sablina A A, Budanov A V, Ilyinskaya G V, Agapova L S, Kravchenko J E,
Chumakov P M (2005). "The antioxidant function of the p53 tumor
suppressor". Nature Medicine 11 (12): 13061313. doi:10.1038/nm1320.
PMC 2637821. PMID 16286925.
51.Merenlender-Wagner A, Malishkevich A, Shemer Z, Udawela M, Gibbons
A, Scarr E, Dean B, Levine J, Agam G, Gozes I (2013). "Autophagy has a
key role in the pathophysiology of schizophrenia". Mol. Psychiatry 20:
126132. doi:10.1038/mp.2013.174. PMID 24365867.
52.Li J, Ghiani CA, Kim JY, Liu A, Sandoval J, DeVellis J, Casaccia-Bonnefil P
(2008). "Inhibition of p53 transcriptional activity: a potential target for
43

future development of therapeutic strategies for primary

demyelination".
J.
Neurosci.
28
(24):
611827.
doi:10.1523/JNEUROSCI.0184-08.2008. PMC 2962898. PMID 18550754.
53.Laposa RR, Huang EJ, Cleaver JE (2007). "Increased apoptosis, p53 upregulation, and cerebellar neuronal degeneration in repair-deficient
Cockayne syndrome mice". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (4): 138994.
doi:10.1073/pnas.0610619104. PMC 1783131. PMID 17229834.
54.La Spada AR, Morrison RS (2005). "The power of the dark side:
Huntington's disease protein and p53 form a deadly alliance". Neuron 47
(1): 13. doi:10.1016/j.neuron.2005.06.023. PMID 15996541.
55.Palmer LA, Doctor A, Chhabra P, Sheram ML, Laubach VE, Karlinsey MZ,
Forbes MS, Macdonald T, Gaston B (2007). "S-nitrosothiols signal
hypoxia-mimetic vascular pathology". J. Clin. Invest. 117 (9): 2592601.
doi:10.1172/JCI29444. PMC 1952618. PMID 17786245.
56."The Overlooked Compound That Saves Lives". Retrieved 8 July 2013.
Julius Goepp, MD. Published in Life Extension, May 2010, quote: ". . . the
doses they used correspond to a human dose of about 20 grams (20,000
mg) per day."
57.Hildebrandt W, Alexander S, Brtsch P, Drge W (2002). "Effect of Nacetyl-cysteine on the hypoxic ventilatory response and erythropoietin
production: linkage between plasma thiol redox state and O(2)
chemosensitivity". Blood 99 (5): 15525. doi:10.1182/blood.V99.5.1552.
PMID 11861267.
58.Wang AL, Wang JP, Wang H, Chen YH, Zhao L, Wang LS, Wei W, Xu DX
(2006). "A dual effect of N-acetylcysteine on acute ethanol-induced liver
damage
in
mice".
Hepatol.
Res.
34
(3):
199206.
doi:10.1016/j.hepres.2005.12.005. PMID 16439183.
59.Dodd S, Dean O, Copolov DL, Malhi GS, Berk M (2008). "N-acetylcysteine
for antioxidant therapy: pharmacology and clinical utility". Expert Opin
Biol Ther 8 (12): 195562. doi:10.1517/14728220802517901.
PMID 18990082.
60.Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC, Wang X, Kalivas BC, Kolokithas R,
Ogburn KB, Kalivas PW (2012). "The effect of N-acetylcysteine in the
nucleus accumbens on neurotransmission and relapse to cocaine". Biol.
Psychiatry 71 (11): 97886. doi:10.1016/j.biopsych.2011.10.024.
PMC 3340445. PMID 22137594.
61.Lavoie S, Murray MM, Deppen P, Knyazeva MG, Berk M, Boulat O, Bovet
P, Bush AI, Conus P, Copolov D, Fornari E, Meuli R, Solida A, Vianin P,
Cunod M, Buclin T, Do KQ (2008). "Glutathione precursor, N-acetylcysteine, improves mismatch negativity in schizophrenia patients".
44

Neuropsychopharmacology
33
(9):
218799.
doi:10.1038/sj.npp.1301624. PMID 18004285.
62.Garrett CE, Prasad K (2004). "The Art of Meeting Palladium Specifications
in Active Pharmaceutical Ingredients Produced by Pd-Catalyzed
Reactions". Advanced Synthesis & Catalysis 346 (8): 889900.
doi:10.1002/adsc.200404071.
63."N-ACETYL-L-CYSTEINE Product Information"(PDF). Sigma. Sigma-aldrich.
Retrieved 9 November 2014.
64.Hoffer ME, Balaban C, Slade MD, Tsao JW, Hoffer B (2013).
"Amelioration of acute sequelae of blast induced mild traumatic brain
injury by N-acetyl cysteine: a double-blind, placebo controlled study".
PLoS ONE 8 (1): e54163. doi:10.1371/journal.pone.0054163.
PMC 3553161. PMID 23372680.
65.Bavarsad Shahripour, R; Harrigan, MR; Alexandrov, AV (2013-10-07 (last
revision; published 2014-03-12)). "N-acetylcysteine (NAC) in neurological
disorders: mechanisms of action and therapeutic opportunities.". Brain
and behavior 4 (2): 108122. doi:10.1002/brb3.208. PMC 3967529.
PMID 24683506. Check date values in: |date= (help)
66.Bachert C, Hrmann K, Msges R, Rasp G, Riechelmann H, Mller R,
Luckhaupt H, Stuck BA, Rudack C (2003). "An update on the diagnosis
and treatment of sinusitis and nasal polyposis". Allergy 58 (3): 17691.
doi:10.1034/j.1398-9995.2003.02172.x. PMID 12653791.
67.Fulghesu AM, Ciampelli M, Muzj G, Belosi C, Selvaggi L, Ayala GF,
Lanzone A (2002). "N-acetyl-cysteine treatment improves insulin
sensitivity in women with polycystic ovary syndrome". Fertil. Steril.77
(6): 112835. doi:10.1016/S0015-0282(02)03133-3. PMID 12057717.
68.Aitio ML (2006). "N-acetylcysteine -- passe-partout or much ado about
nothing?". Br J Clin Pharmacol 61 (1): 515. doi:10.1111/j.13652125.2005.02523.x. PMC 1884975. PMID 16390346.
69.Williamson J, Doig WM, Forrester JV, Tham MH, Wilson T, Whaley K, Dick
WC (1974). "Management of the dry eye in Sjogren's syndrome". Br J
Ophthalmol 58 (9): 798805. doi:10.1136/bjo.58.9.798. PMC 1215027.
PMID 4433493.
70.Edwards MJ, Hargreaves IP, Heales SJ, Jones SJ, Ramachandran V, Bhatia
KP, Sisodiya S (2002). "N-acetylcysteine and Unverricht-Lundborg
disease: variable response and possible side effects". Neurology 59 (9):
14479. doi:10.1212/wnl.59.9.1447. PMID 12427904. Lay summary
Medscape.
71.Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, Benferhat S, Goria O, Chatelain
D, Tramier B, Dewaele F, Ghrib S, Rudler M, Carbonell N, Tossou H,
45

Bental A, Bernard-Chabert B, Dupas JL (2011). "Glucocorticoids plus Nacetylcysteine in severe alcoholic hepatitis". N. Engl. J. Med. 365 (19):
17819. doi:10.1056/NEJMoa1101214. PMID 22070475.
72.Martnez-Banaclocha, M. A. (2012). "N-acetyl-cysteine in the treatment
of Parkinson's disease. What are we waiting for?". Medical Hypotheses
79 (1): 812. doi:10.1016/j.mehy.2012.03.021. PMID 22546753. edit
73.N-Acetylcysteine for Neuroprotection in Parkinson's Disease (NAC for
PD)
74.Repeated-Dose Oral N-acetylcysteine for the Treatment of Parkinson's
Disease
75.Showell, MG; Brown, J; Yazdani, A; Stankiewicz, MT; Hart, RJ (19 January
2011). "Antioxidants for male subfertility.". The Cochrane database of
systematic
reviews
(1):
CD007411.
doi:10.1002/14651858.CD007411.pub2. PMID 21249690.

46