Sunteți pe pagina 1din 9

Dezagreganţii

Sunt agenţi adaugaţi la granulat pentru a permite desfacerea sau dezagregarea


comprimatelor aduse într-un mediu apos.
Funcţia majoră a dezagreganţilor este de a se opune eficacitătii liantului şi
forţelor fizice care actionează sub comprimare pentru a forma comprimatul.
Cu cât liantul are o acţiune mai putemică, cu atât dezagregantul trebuie să fie
mai eficace pentru a se obţine cedarea substanţei active din comprimate. Ideal, el ar
trebui să producă desfacera comprimatului nu numai în granulele din care a fost
comprimat ci şi în particulele de pulbere din care a fost obtinut granulatul.
Încorporarea lor se face prin două metode : adiţia externă şi adiţia internă. În
primul caz, dezagregantul este adăugat granulatului chiar înainte de comprimare iar, în
al doilea caz, el este amestecat cu celelalte pulberi înainte de umectarea pulberilor cu
soluţia pentru granulare. Astfel, dezagregantul este încorporat în granule. Când se
foloseşte această metodă, o parte a dezagregantului se poate adăuga intern şi o parte
extern. Aceasta din urmă produce desfacerea imediată a comprimatului în granulele
comprimate anterior iar partea de dezagregant din granule produce eroziunea acestora
la particulele originale de pulbere. Deşi s-ar părea ca avem de-a face cu o teorie
interesante, nu are decât o eficacitate parţială în practică deoarece un dezagregant,
cuplat în interiorul particulelor, îşi pierde o parte din forţa sa de rupere datorită liantului
care produce un fel de încastrare a dezagregantului. Dar metoda în două faze produce
de regulă dezagregări mai bune si mai complete decât metoda traditională, de
adăugare a dezagregantului doar la suprafaţa granulatului. Dezagreganţii constituie un
grup de substanţe care, în contact cu apa, se umflă, se hidratează, îşi modifica volumul
sau forma sau reactionează chimic pentru a produce o modificare care să ducă la
spargerea comprimatului.
În Tabelul nr.6 se prezintă o listă a dezagreganţilor folosiţi în mod obişnuit.
Tabelul nr.6 Dezagreganţii uzuali folosiţi în granularea umedă

Dezagregant Concentraţia %
Amidon 5-20
Amidon 1500 5 -15
Celuloza microcristalină 5- 15
(Avicel PH. 101, Avicel
PH 102, Sollkafloc)
Acid alginic 5- 10

Amidonglicolat de sodiu (Explotab) 2-8


Poliplasdona XL,XL 10 (Polvclar AT) 0,5-5
Amberlit IPR 88 0,5-5

Derivati de celuloză 5- 10
-Metilceluloza-Carboximetilceluloza
sodică
-Hidroxipropilmetilceluloza

Amidonul este cel mai vechi si probabil cel mai utilizat dezagregant în industria
farmaceutică. Amidonul de porumb simplu are totuşi unele dezavantaje şi a fost înlocuit
cu amidonurile modificate care au caracteristici specializate pentru a servi unor funcţii
specifice.

Amidonul 1500 este un amidon de porumb modificat care satisface toate


specificaţiile amidonului pregelatinizat din Formulatorul National (NF).
El este oarecum unic ca produs, în sensul că se pretează la tehnicile
convenţionale de fabricaţie, mai ales granularea umeda.
La ora actuală există numeroase teorii clasice care încercă să explice modul de
acţiune al dezagreganţilor, mai ales cel al amidonului.
0 teorie ar fi cea care arată că dezagregantul formează canalicule prin matriţa
comprimatului, ceea ce permite apoi să fie atrasă în structură prin acţiune capilară,
ducând la ruperea comprimatului.
0 altă teorie se refera la fenomenul de umflare a granulelor de amidon la
expunerea lor la acţiunea apei, un fenomen care, din punct de vedere fizic, are
capacitatea de a rupe legătură de tip particulă - particulă din matriţa comprimatului.
Niciunul dintre aceste mecanisme nu explică totuşi "explozia" care are adesea
loc atunci când comprimatele care conţin amidon sunt expuse acţiunii apei. Unii autori
sugerează că la comprimare are loc o deformare semnificativa a granulelor de amidon.
Prin expunere la acţiunea apei, aceste granule încearcă să-si recapete forma lor
originală şi în felul acesta eliberează o anumita tensiune care este răspunzătoare de
distrugerea legăturilor de hidrogen dintre particule.
Amidonul este folosit si ca un dezagregant clasic. Produsul denumit Amidon
1500 (Starch 1500) păstrează proprietăţile dezagregante ale amidonului de porumb de
baza. Aceste calităţi fac din el un agent dezagregant cu multe posibilităţi, atât ca
dezagregant intern si extern la formularea comprimatelor.

Avicel (celuloza microcristalina) este un dezagregant de mare eficacitate. Are o


viteză mare de aspirare a apei prin capilaritate şi deci, ca si amidonul, reprezintă un
excipient excelent pentru obţinerea unei dezagregări rapide si eficace a comprimatelor.
Un dezavantaj ar fi tendinţa pe care o are de a produce sarcini statice odată cu
creşterea conţinutului de umiditate, uneori determinând separarea granulatului. Acest
dezavantaj poate fi anulat parţial prin îndepărtarea conţinutului de umiditate din
celuloză.
Avicelul poate fi folosit cu aproape toate substanţele active, cu excepţia acelora
care sunt sensibile la umiditate (cum ar fi aspirina, penicilina si vitaminele); în aceste
situaţii uscarea celulozei până la obţinerea unui conţinut de umiditate mai mic de 1% si
apoi manipularea ei se face într-un spaţiu fără umiditate.

Solka floc (celuloza din lemn purificată) este un material alb, fibros, inert, neutru,
care poate fi folosit singur sau în combinaţie cu amidonul ca dezagregant pentru
aspirină, penicilină sau alte substanţe sensibile la pH şi umiditate.
Natura sa fibroasă îi conferă bune proprietăţi de aspirare a apei prin capilaritate
şi este mult mai eficace atunci când este folosită în combinaţie cu caolinul, betonita sau
veegum.
Aceste asocieri au o eficacitate deosebită la formularea comprimatelor care au
un conţinut mare de umiditate (clorura de amoniu, salicilatul de sodiu, vitamine).

Acidul alginic este un polimer derivat din algele de mare ce contine unităti D-
manuronice si L-glucuronice. Afinitatea sa pentru apă şi capacitatea mare de absorbţie
a acestuia fac din el un dezagregant excelent.
Este insolubil în apă, are reacţie uşor acidă şi trebuie să fie folosit doar in
granulatele acide sau neutre. Poate fi folosit cu aspirină şi alte substanţe active
analgezice.
În cazul asocierii cu sărurile alcaline sau cu săruri ale acizilor organici, are
tendinţa să formeze alginati solubili sau insolubili care au proprietăţi gelifiante si întârzie
dezagregarea.
Poate fi folosit cu rezultate foarte bune cu acidul ascorbic, formulările cu
multivitamine şi sărurile acide ale bazelor organice.
Explotab (amidon glicolat de sodiu) este un carboximetil amidon parţial substituit
ce constă din granule care absorb apa rapid si se umfla. Mecanismul prin care această
acţiune are loc implică absorbţia accelerată a apei, ceea ce duce la o creştere enorma a
volumului granulelor. Acest fapt duce la o dezagregare rapida şi uniforma a
comprimatelor (superdezagregant).

Polyclor AT (Polyplasdona XL si Polyplasdona XL 10) sunt homopolimeri


insolubili, cu legături transversale ale vinilpirolidonei.
Polyplasdona XL are mărimea particulelor situată în domeniul cuprins 0-400 um si
Polyplasdona XL 10 are un domeniu mai îngust şi mărimi mai mici ale particulelor (0-74
um), ceea ce conferă o distribuţie mai buna şi reduce pătarea comprimatelor.
Dezagregantii din grupa Polyplasdonei XL nu reduc duritatea comprimatelor si
induc o dezagregare rapidă şi o dizolvare ameliorată.
Polyplasdona, datorită activităţii capilare mari pe care o posedă, atrage rapid apa în
comprimate şi produce o umflare a comprimatelor, umflare care depăşeşte rezistenţa
acestora şi ca atare se obţine o dezagregare spontană, fiind considerat un agent
superdezagregant.

Amberlite IPR 88 este o răşină schimbătoare de ioni care are capacitatea de a


se umfla în prezenta apei, ceea ce face ca ea să acţioneze ca un dezagregant.
Alegerea unei răşini care urmează să fie folosită ca dezagregant se face cu grijă
deoarece multe răşini au capacitatea de a absorbi pe suprafaţa lor multe substanţe
active.
De altfel, răşinile anionice şi cationice au fost folosite pentru a absorbi
substanţele, cedându-le apoi când sarcina se modifică.

Metilceluloza, carboximelilceluloza sodicã si hidroxipro-pilceluloza sunt


dezagreganţi, într-o oarecare măsură această capacitate depinzând de abilitatea lor de
a se umfla la contactul cu apa.
În general, aceşti compuşi nu oferă vreun avantaj deosebit faţă de produsele mai
eficiente cum ar fi amidonurile şi celuloza microcristalină. Cu toate acestea, în anumite
cazuri, pot prezenta o serie de avantaje atunci când sunt folosiţi în combinaţie cu
aceştia.

Lubrifianţii

Se folosesc la comprimare deoarece facilitează expulzarea comprimatelor din


matrită, impiedică aderarea comprimatelor de ponsoane şi previn uzura excesivă a
ponsoanelor si matriţelor.
Functionează prin interpunerea unui film având o rezistentă redusă la forfecare la
interfaţa comprimat/peretele matriţei si faţa ponsonului.
Trebuie să fie selectaţi cu atenţie pentru a se realiza eficienta dorită şi
proprietăţile comprimatelor.
Numeroase studii privind lubrifianţii arată că nu se poate vorbi de un lubrifiant
universal si experienţa precum şi cunoştinţele formulatorului determina alegerea unui
lubrifiant potrivit si concentraţia utila a acestuia.
La alegerea unui lubrifiant se va ţine cont de următoarele aspecte:
1. Lubrifianţii reduc considerabil proprietăţile adezive ale multor excipienţi.
2. Amestecarea prelungită este una din cauzele principale care face ca lubrifianţii
sa creeze probleme. Lubrifianţii vor fi adaugaţi granulatului la sfârşit şi amestecarea în
turbina va dura nu mai mult de 10 minute.
3. Cantitatea optimă de lubrifiant trebuie să fie determinată pentru fiecare
formulă. Excesul de lubrifiant nu este mai eficace ci din contră, interferează atât cu
dezagregarea cât şi cu biodisponibilitatea, prin hidrofobizarea granulelor şi
comprimatelor.
Amestecarea stearatului de magneziu pe timp scurt cu restul ingredientelor a dus
la o distribuţie necorespunzatoare a lubrifiantului dar nu a prejudiciat eficacitatea
lubrifierii la comprimare.
Un alt studiu a stabilit că timpul prelungit de amestecare tinde să limiteze sau să
reducă eficacitatea lubrifiantului şi că agenţii de glisare trebuie să fie adăugaţi mai întâi,
amestecaţi bine, după care se adăuga lubrifiantul şi se amesteca un timp scurt.
Lubrifierea insuficientă produce tensionarea maşinii de comprimat în momentul
expulzării comprimatului din matriţă, ceea ce produce un sunet caracteristic. Un alt
indiciu al lubrifierii insuficiente este prezenţa striaţiunilor pe marginile comprimatelor.
Trebuie menţionat că cedarea substanţelor active din comprimat şi criteriile de
performantă ale comprimatelor finale (integritatea fizică si stabilitatea) depind de
intercaţiunea lubrifiant-excipient şi de modul în care aceste materiale sunt afectate de
amestecare.
Lubrifianţii se împart în două clase: insolubili şi solubili în apă. În Tabelul nr.7
sunt prezentaţi cei mai uzuali lubrifianţi şi cantitătile folosite în raport cu masa
granulatelor.
Tabelul nr.7 Lubrifianţii uzuali şi cantităţile folosite în raport cu masa granulatelor
Lubrifianţi Concentratia %

I Stearat de calciu, magneziu, 0,5-2


n zinc (stearati metalici)
s
o Stearowet C (amestec de stearat 0,5 - 2
l de calciu laurilsulfat de sodiu
u
b
Acid stearic (pulbere fina) 1,0-3,0
i
l
Uleiuri vegetale hidrogenate 1,0-3,0
i
(Sterotext, Duratex)

Talc 5.0-10.0

Amidon 5,0-10,0

Parafină lichidă 1,0-3,0

S Benzoat de sodiu 2,0-5,0


o Clorură de sodiu 5,0 - 20,0
l
u Laurilsulfat de sodiu şi magneziu 1,0-3,0
b
il PEG 400 si 6000 (pulberi fine) 2,0-5,0
i
Stearaţii metalici sunt probabil cei mai eficienţi şi cei mai mult folosiţi dintre lubrifianţii
existenţi datorită naturii lor onctuoase şi mărimii reduse a particulelor.
În general, nu sunt reactivi dar sunt uşor alcalini (cu excepţia stearatului de zinc) şi
au dezavantajul de a întârzia dezagregarea comprimatelor şi dizolvarea lor datorită
naturii lor hidrofobe.
Dintre stearaţii metalici, cel mai folosit este stearatul de magneziu care deserveşte
şi ca agent de glisare şi ca antiaderent.
Mărimea particulelor, densitatea la testare şi forţa de forfecare la fricţiune sunt
parametrii care trebuie să fie testaţi în mod obligatoriu pentru a putea evalua calitatea si
capacitatea lor de a fi folosiţi ca lubrifianţi.
Stearowet C are în conţinut o componentă cu capacitate surfactantă şi din această
cauză există o posibilitate mai redusă de a interfera cu dezagregarea şi dizolvarea
comprimatelor.
Laurilsulfatul de sodiu este un lubrifiant auxiliar dar şi un surfactant.
Acidul stearic este un lubrifiant mai puţin eficient decât stearaţii metalici. Nu
trebuie să fie folosit cu sărurile alcaline ale compuşilor organici cum ar fi fenobarbitalul
sodic, zaharina sodică sau carbonatul acid de calciu. Cu aceşti compuşi are tendinţa de
a forma o masă lipicioasă care produce aderarea amestecului de comprimat la
ponsoane.
Uleiurile vegetale hidrogenate care se găsesc în comerţ sub denumirea de
Sterotex si Duratex, sunt uleiuri vegetale hidrogenate destinate alimentaţiei; ele sunt
dezodorizate, rafinate si albite. Se pot găsi si sub formă uscată prin pulverizare.
Deşi mărimea particulelor lor nu este aşa de mică după cum ar fi de dorit, totuşi
stabilirea unor timpi de amestecare convenabili cu granulatele poate ajuta la distribuirea
granulelor prin frecarea masei cu pulberea de lubrifiant.
Aceste produse au utilizare specială în cazurile în care nu se poate recurge la
utilizarea stearaţilor metalici sau acolo unde gustul lor metalic deranjează, ca de
exemplu în cazul comprimatelor care se dizolvă în gură.
Ceruri care au un punct ridicat de topire. În comerţ există numeroase ceruri de tip
alimentar şi, desi ele nu sunt folosite în general ca lubrifianţi, oferă totuşi posibilităţile de
investigaţie.
Ca lubrifianţi, se poate face referire fie la cerurile provenite din surse minerale
{cerezina} fie cele provenite din surse vegetale (carnauba).
Talcul acţionează şi ca lubrifiant si ca agent de glisare. Este mai puţin eficient decât
produsele menţionate mai înainte şi e nevoie de cantităţi mai mari pentru lubrifiere. Are
dezavantajul că întârzie dezagregarea. Cantitătile mai mici pot fi şi folosite în asociaţie
cu alţi lubrifianţi.
Amidonul provine dintr-o serie de surse: porumb, cartofi, orez si poate exista sub
forma de granule, puliere sau în soluţie.
Se utilizează ca diluant, liant, dezagregant şi agent care formează film.
Se găseşte în comerţ sub formă de amidon de porumb hidrofilic şi hidrofobic.
Amidonul de porumb reprezintă tipul care este cel mai mult folosit în farmacie.
Deşi există lubrifianţi mult mai eficiente, totuşi amidonul este adesea inclus in
formulări ca un lubrifiant auxiliar datorită proprietăţilor sale multiple şi a numeroaselor
sale aplicaţii la fabricarea comprimatelor prin metoda granulării umede.
Parafina lichidă este un lubrifiant lichid cu aplicaţie universală deoarece nu este
reactiv, este inodor, insipid si poate fi pulverizat uşor pe granulate. Pulverizarea pe
amestecul de comprimat se face într-un recipient închis, de preferinţă un aparat pentru
amestecare cu con dublu prevăzut pentru pulverizare.
În timpul comprimării, pe suprafaţa comprimatelor pot aparea pete de ulei. Aceste
pete dispar după o zi sau două deoarece uleiul se dispersează in comprimate.
Un dezavantaj pe care îl are folosirea uleiului mineral ca lubrifiant, constă in faptul
că granulatul trebuie să fie comprimat într-un timp scurt după adiţia parafinei, deoarece
uleiul are tendinţa de a pătrunde în granule şi în felul acesta îşi pierde eficacitatea ca
lubrifiant.
Uleiul mineral este un lubrifiant excelent care reduce în foarte mare măsură
fricţiunea materialului de peretele matriţei şi aderarea la ponsoane.

Benzoatul de sodiu si clorura de sodiu au utilizare limitată în preparatele


farmaceutice. Benzoatul de sodiu este în esenţă insipid si poate fi folosit in
comprimatele destinate a fi amestecate sau lasate să se dizolve în gură.
Laurilsulfatul de sodiu si magneziu sunt sulfactanţi solubili în apă care pot fi
folosiţi în locul stearaţilor metalici (pentru a contracara proprietăţile lor hidrofobe) ca
lubrifianţi pentru comprimate.
Studiile făcute în acest domeniu arată că granulatele comprimate la o masină
rotativă la care s-a folosit ca lubrifiant atât stearat de magneziu cât şi laurilsulfat de
magneziu, au dat comprimate care au o variaţie mai mică a proprietătilor fizice în cazul
ultimului compus comparativ cu primul. Ar rezulta că laurilsulfatul de magneziu este cel
puţin tot aşa de eficient ca şi stearatul de magneziu şi are avantajul că interferează mai
puţin cu procesul dizolvării substanţei active.
Acest compus are de asemenea un gust mai puţin pregnant decât clorura de sodiu
şi deci este mai potrivit pentru comprimatele de mestecat.
Polientilenglicol 4000 si 6000 (cunoscuţi si sub denumirea de Carbowax 4000 si
6000) sunt lubrifianţi solubili în apă care se folosesc pe scară mare la formularea şi
obţinerea comprimatelor de mestecat.
Nu sunt compuşi reactivi şi pot fi folosiţi cu ingrediente sensibile cum ar fi aspirina,
acidul ascorbic şi alte vitamine.
Ca şi în cazul altor lubrifianţi, cu cât mărimea particulelor este mai mică, cu atât
distribuţia pe granule va fi mai mare, ceea ce face ca lubrifierea să fie mai eficientă.
Polientilenglicolii solizi în pulbere foarte fină nu pot fi găsiţi în comerţ, ei pot fi
micronizaţi totuşi dacă sunt răciţi la temperaturi cuprinse între 10 si 20° C.
Polientilenglicolul 6000 poate fi folosit în soluţie apoasă, alcoolică sau hidroalcoolică
cu diferiţi lianţi, obţinându-se astfel o combinaţie de tip liant-lubrifiant care poate fi
folosită la malaxarea pe cale umedă.
De asemenea, soluţiile mai pot fi pulverizate sau pot fi atomizate pe pulberi într-un
granulator cu pat fluidizat sau într-un aparat de amestecare cu con dublu, prevăzut cu
un sistem de producere a vidului pentru îndepărtarea solventului, încorporându-se astfel
atât liantul cât şi lubrifiantul.