Noţiuni de farmacodinamie

Lucrarea practică nr. 3

2017-2018

Farmacodinamia studiază sediul, mecanismele de acţiune şi efectele medicamentelor.

 Modalitatile prin care medicamentele intervin in activitatea celulară:

- Modificarea permeabilitatii membranei celulare
- Modificarea unor functii enzimatice
- Modificarea unor sisteme transportoare

Farmacoreceptorii şi complexul medicament-farmacoreceptor

 Faza farmacodinamică are 2 etape desfăşurându-se la locul de acţiune:

1. Legarea substanţelor medicamentoase de substratul receptor cu formarea complexului
medicament - farmacoreceptor.
2. Apariţia unei modificări locale declanşate de prezenţa complexului medicament - farmaco-
receptor la locul de acţiune. Aceste modificări se traduc prin apariţia efectului
farmacodinamic care poate fi nespecific, respectiv prin procese chimice si fizice (de ex. la
administrarea antiacidelor gastrice) sau specific prin actiunea pe farmacoreceptori.
 Farmacoreceptorii sunt macromolecule care leaga specific medicamente şi sunt reprezentate de
proteine, enzime sau acizi nucleici.
 Legatura medicament - farmacoreceptor are carateristici specifice respectiv complementaritate
structurala “cheie in broasca” precum si complementaritatea electrostatică. Legăturile stabilite între
medicament şi farmacoreceptor sunt de tip ionic, legături de hidrogen, Van der Waals sau legături
covalente.
 Tipuri de farmacoreceptori:
- Receptori canalele ionice
- Receptori in serpentina
- Receptori enzimatici
- Receptori nucleari

Receptori canalele ionice

- Canalele ionice sunt proteine de membrană (membranare) cu pori care permit migrarea ionilor prin
membranele celulare. Acestea sunt selectiv permeabile. Receptorii prezenti la nivelul unui canal ionic
daca sunt stimulati specific de un medicament determină modifica permeabilitatii membranare pentru
anumiti ioni.

- Să luăm de exemplu receptorii pentru acidul gamma-aminobutiric (GABA), principalul neurotrans-

mițător inhibitor al sistemului nervos central. Există două tipuri de receptori pentru acidul gamma-
ami-nobutiric (GABA) şi anume receptori GABAA şi receptori GABAB .

- Stimularea specifică a receptorilor GABAA de către un medicament determină deschiderea canalelor

de Cl-, pătrunderea Cl- în celulă urmată de hiperpolarizare intracelulară şi inhibiţie neuronală.

1
- Stimularea specifică a receptorilor GABAB de către un medicament determină deschiderea canalelor
de K+, ieşirea K+ din celulă urmată de hiperpolarizare intracelulară şi inhibiţie neuronală.

Receptorii in serpentină

Structura
= Sunt reprezentaţi de o proteina cu 7 bucle de o parte si de alta a membranei celulare şi au specific o
unitate de cuplare denumită proteina G, formata din subunitatile αβγ şi o unitatea efectoare.
= Există trei familii de proteină G, fiecare subtip al familiei are funcţii specifice. De exemplu există un
subtip de proteină G al familiei I codificat Gs care activează adenilat ciclaza si activează canalele de
Ca2+, de asemenea există un subtip de proteină G a familiei II codificat Gi care inhibă adenilat ciclaza
şi activează canalele de K+.
= Unitatea de cuplare este reprezentată de enzime, canale ionice, factori de transcripţie, componente
ale citoscheletului, proteine ale membranei citoplasmatice, inhibitori enzimatici sau alte molecule cu
rol în reglarea unor procese biochimice.

Medicamentul reprezintă mesagerul primar:

= Formarea complexului medicament-farmacoreceptor determină activarea unor intermediari
numiti mesageri secunzi:
 AMPc
 GMPc
 Inozitoltrifosfat - IP3
2
  Diacilglicerol - DAG
= Mesagerii secunzi determina activarea sistemelor efectoare responsabile de raspunsul biologic
al celulei care poate fi unul de creştere a activităţii celulare sau de scădere a activităţii celulare.

Comunicarea celulă-medicament: proteina G si mesagerii secunzi

1) Medicamentul se fixează pe receptor şi se constituie complexul medicament-farmacoreceptor

2) Subunitatea α a proteinei G se decuplează de subunitatile βγ şi se leagă de o molecula de GTP
3) Complexul α-GTP determina activarea unor enzime sau activarea unor canale ionice:
● adenilat ciclaza cu formarea de AMPc
● guanil ciclaza cu formarea de GMPc
● fosfolipaza C determină desfacerea fosfatidil-inozitolul în inozitotrifosfat (ITP) şi
diacilglicerol (DAG)
● canale de K+
● canale de Ca2+

4) Formarea de mesageri secunzi ai informatiei adusă de medicament pina la nivelul membranei

celulare:
 AMPc (adenilatciclaza)
 GMPc (guanilciclaza)
 Inozitoltrifosfat - IP3 Fosfolipaza C
 Diacilglicerol - DAG
5) Mesagerii secunzi determină activarea protein-kinazelor intracelulare (serin kinaze,
treonin kinaze, tirozin kinaze, histidin kinaze) acestea determinând fosforilarea unor proteine spe-
cifice (serină, treonină, tirozină, histidină) prin transferarea unei grupări fosfat dintr-un nucleozid
trifosfat (de obicei, ATP) și atașarea covalentă la aminoacizi specifici ai acestor proteine . Fixarea
grupului fosfat este reversibila si de aceea reprezinta un mecanism general de reglare metabolica.
Fenomenele de fosforilare-defosforilare declanşate de protein kinaze se produc în cea mai mare parte
a proceselor fiziologice, de asemenea pot fi activate de semnalul transmis de un medicament sau sunt
alterate în cazul unor stări patologice. Natura substraturilor fosforilate este extrem de diversă: canale
ionice, enzime, factori de transcriptie, componente ale citoscheletului, proteine ale membranei
plasmatice, inhibitori enzimatici si alte molecule cu rol în reglarea unor procese biochimice.
6) Incetarea actiunii medicamentului:
= Fosfodiesterază - denumire generica pentru fosfodiesterazele nucleotidelor ciclice, endonucleaze si
alte enzime care catalizeaza hidroliza gruparile ester de la nivelul fosfodiesterilor (AMPc, GMPc, acizi
nucleici). Fosfodiesteraza scindează legăturile de fosfodiester pentru a produce mononucleotide. Au
fost identificate 11 tipuri de fosfodiesteraze, numite PDE1 la PDE11 cu peste 100 de molecule diferite,
având afinități diferite pentru adenozin monofosfat ciclic (AMPc) sau guanozin monofosfat ciclic
(GMPc).
= Inactivarea mesagerilor secunzi:
 Fosfodiesteraza catalizează inactivarea AMPc prin hidroliza acestuia si formarea de AMP care prin
fosforilate duce la formarea ATP.
 De asemenea în cazul GMPc, fosfodiesteraza catalizează inactivarea GMPc prin hidroliza acestuia si
formarea de GMP care la rândul lui prin fosforilate duce la formarea GTP.
 Un aminosteroid (U73122) inhibă fosfolipaza C consecutiv scazând desfacerea fosfatidil-inozitolul în
inozitotrifosfat (ITP) şi diacilglicerol (DAG).
 Inactivarea proteinei G se realizează prin defosforilarea GTP, cu formarea de GDP, apoi refacerea
proteinei G prin cuplarea subunităţii α cu subunitatile βγ si formarea complexului inactiv GDP-
proteina G (αβγ).
 De exemplu în cazul receptorilor  adrenergici,  -arrestine blochează cuplarea receptorului pentru
kinaza 1 (GRK2) cu substanta P ceea ce duce la scăderea activitaţii protein kinazei. De asemenea -
arrestine se leagă de componentele sistemului de internalizare endozomală, respectiv de receptorul
3
clathrin și adaptorul proteic AP2, care promovează internalizarea receptorului prin transport facilitat
spre compartimentul intern endozomal. Prin actiunea P-fosfatazei la nivel endozomal se decuplează
substanta P si implicit si -arrestine de receptorul  adrenergic, de asemenea se decuplează şi
molecula de medicament, ulterior, receptorul fiind direcționat spre compartimentele de degradare
(lizozomi) sau recirculat înapoi la suprafaţa membranei celulare pentru a putea incepe un nou ciclu de
semnalizare.

Receptorii enzimatici

 Structura - prezintă 3 portiuni - o portiune extramembranara ce conţine situsul de cuplare pe

care se poate fixa medicamentul, o porţiune intramembranara şi o porţiune intracitoplasma-
tica cu propietati enzimatice care se activeaza la fixarea medicamentului pe farmacoreceptor.
 Exemplu: receptorii pentru insulină

4
Receptorii nucleari

= Activarea receptorilor nucleari:

- medicamentul intră în celulă
- complexul medicament-farmacoreceptor se formeaza in citoplasmă şi este inactiv
- receptorul se activează prin desfacerea de cele 3 proteine de care este legat si care îl
menţineau inactiv
- complexul medicament-farmacoreceptor activat intră in nucleu, se fixeaza pe ADN şi
acţionează asupra unor gene care reglează activitatea ARN-polimerazei
- se produce o transcriptie cu formarea de ARNm
- ARNm trece în citoplasmă
- ARNm determină sinteza la nivel ribozomal de proteine specifice (lipocortine), care determină
în final răspunsul celular de tip stimulator sau de tip inhibitor
= Exemplu: receptorii steroidieni

Efectele fixarii medicamentelor pe farmacoreceptori

= Efecte de tip agonist

= Efecte de tip antagonist.

Efecte de tip agonist

 Sunt reprezentate de stimulare care poate fi prin actiune directă pe receptori asa cum acţionează
acetilcolina, noradrenalina (agonisti endogeni) sau morfina, pilocarpina (agonisti exogeni) şi prin
acţiune indirecta realizată prin influente asupra neuromediatorilor aşa cum acţionează neostigmina
inhibând acetilcolinesteraza ceea ce duce la cresterea concentraţiei de acetilcolină in fanta sinaptică
sau cum acţionează efedrina, amfetamina prin cresterea eliberarii de noradrenalină in fanta sinaptica.
 Un agonist direct poate fi agonist complet ceea ce înseamnă că are o activitate intrinsecă maxi-
mală si determina o actiune biologica maxima (ex. morfina este un agonist complet al receptorilor
opioizi μ) sau agonist parţial care chiar daca ocupa toti receptorii are o activitate intrinseca sub-
maximala si determina o actiune biologica mai slaba in raport cu agonistul complet (ex. buprenorfina,
un analgezic opiaceu, este un agonist partial pentru receptorii opioizi μ).
 Eficacitatea unui medicament exprima capacitatea lui de a determina un raspuns de o anumita in-
tensitate.
5
Efecte de tip antagonist

 Fixarea unui antagonist pe receptori blocheaza actiunea stimulatoare a agonistilor cu care intra in
competitie, de exemplu morfina este impiedicata sa actioneze pe receptorii opiacei μ de către un anta-
gonist, respectiv naloxona.
 De asemenea există antagonisti cu activitate intrinsecă care determină blocarea maximală
actiunii agonistului concomitent cu stimulare parţială submaximală a aceluiaşi receptor (ex.
pindololul care blocheaza actiunea noradrenalinei pe receptorii β1 cardiaci cu aparitia bradicardiei
concomitent cu stimulare partiala β1 ceea ce determină în final o bradicardie mai putin intensă.

Caracteristicile complexului medicament-farmacoreceptor

Saturabilitatea
Reversibilitatea
Afinitatea
Specificitatea
Selectivitatea

 Saturabilitatea - la un moment dat toti farmacoreceptorii sunt ocupaţi chiar daca se mareste doza
nu se mai formeaza alte legaturi.

 Reversibilitatea - medicamentul se leaga si se disociaza de receptori. Reversibilitatea legaturilor

sta la baza tratamentului antidot bazat pe competitia agonist-antagonist (de ex. în intoxicatia acuta cu
diazepam care este un agonist al receptorilor GABA se administrează un antagonist competitiv GABA,
respectiv flumazenil)

 Afinitatea reprezinta capacitatea unui medicament de a se lega in proportie mai mare sau mai mică
de un receptor. De exemplu dacă sunt administrare două medicamente cu afinitati diferiti în aceeasi
doză si raspunsul la actiunea acestora va avea intesitati diferite. Astfel un medicament cu afinitate
mare se leaga de mai multi farmaroreceptori şi va avea un raspuns intens şi un medicament cu afini-
tate mica se va leaga de mai putini farmacoreceptori şi va a avea un răspuns mai putin intens. Un me-
dicament este considerat cu potenta ridicata daca are capacitatea de a determina un raspuns
farmacologic la doze mici si este o caracteristică a medicamentelor cu afinitate crescută.

 Specificitatea - medicamentul interactioneaza cu un singur tip de receptori. De exemplu propra-

nololul este un blocant specific al receptorilo β-adrenergici spre deosebire de clozapina care este un
blocant nespecific al receptorilor 5-HT2, dopaminergici si colinergici.

 Selectivitatea reprezintă capacitatea unui medicament de a se leaga de un singur subtip al unui

receptor sau un substrat. De exemple bisoprololul se leaga selectiv de receptorii β1, salbutamolul
se leaga selectiv de receptorii β2 sau etoricoxibul care se leaga selectiv de COX2.
6
 Mecanismele de reglare a activitatii farmacoreceptorilor

Mecanismele de reglare a activitatii farmacoreceptorilor sunt reprezentate de:

 Sinteza si degradarea continua a farmacoreceptorilor.
 Echilibrul electrolitic - este nevoie de o concentratie optima a ionilor de Na+ pentru fixarea
agonistilor pe receptorii opiacei si dopaminergici.
 Reglarea hormonala - de exemplu estrogenii cresc numarul de receptorii pentru prolactina si
progesteron în timp ce hormonii tiroidieni cresc numarul de receptori adrenergici.
 Fenomenele de sensibilizare si desensibilizare:

Fenomenul de sensibilizare are ca rezultat un raspuns farmacodinamic de intensitate mare (rebound)

la intreruperea bruscă a administrarii unui medicament ce posedă capacitatea de sensibilizare recep-
torală.
- Mecanismul sensibilizarii receptorale:
1) Lipsa stimularii unor receptori de exemplu prin blocarea lor (propranolol) sau inhibitia
eliberarii de mediator in fanta sinaptica (clonidina).
2) Sinteza si exprimarea unui numar mare de receptori pe membrana postsinaptică
(fenomenul de up regulation).
3) Intreruperea brusca a administrării medicamentului (de ex. propranolol, clonidină) va avea
ca rezultat un raspuns farmacodinamic exagerat (rebound) determinat de stimularea
unui numar mai mare de receptorii de pe membrana postsinaptica, număr de receptori
crescut prin fenomenul de up regulation. De exemplu intreruperea brusca a administrarii
propranololui duce la cresterea bruscă a tensiunii arteriale, tahicardie, criza de angina
pectorala, de asemenea intreruperea brusca a administrarii clonidinei duce la cresterea
bruscă a tensiunii arteriale.

Fenomenul de desensibilizare are ca rezultat un raspuns farmacodinamic de intensitate mică, in

conditiile unei stimularii anterioare intense si indelungate a farmacoreceptorilor.
- Mecanismul desensibilizarii receptorale:
1) Stimulare intensa si excesiva a receptorilor - de exemplu utilizarea excesivă a salbutamolul
in tratamentul astmul bronsic determină stimularea in exces a receptorii β2 adrenergici
de la nivel bronsic.
2) Scaderea numarului de receptori exprimaţi la nivelul membranei celulare postsinaptice
prin internalizarea lor in citoplasma (fenomenul de down regulation) prin decluplarea
proteinei G de pe receptori.
3) Lipsa de raspuns la administrarea indelungată a medicamentelor ce au caracteristic
fenomenul de desensibilizare. De exemplu administrarea indelungată si excesiva a
salbutamolului duce la scaderea efectului bronhodilatator pana la absenţa efectului
bronhodilatator.

Efectele medicamentelor şi interactiuni de ordin farmacodinamic

Efectele medicamentelor

 Efectele in functie de doza şi curba doză/efect

 Efectele in functie de timp
 Modificarile efectului la administrari repetate

= In functie de concentratia plasmatica si tisulara medicamentul poate determina un efect terapeutic

sau un efect toxic.
7
 Efectele in functie de doza şi curba doză/efect
Prag terapeutic este reprezentat de concentratia plasmatica de la care incep efectele terapeutice.
Plafon terapeutic reprezintă concentratia plasmatica de la care incep efectele toxice.
Fereastra terapeutica reprezintă intervalul concentratiei plasmatice cuprinse intre pragul
terapeutic si plafonul terapeutic.
Indicele terapeutic reprezinta diferenta dintre doza terapeutica si doza toxica. De exemplu
medicamentele care au indice terapeutic mic, adică fereastra terapeutica ingustă au diferenta mica
intre doza terapeutica si doza toxica. De aceea la administrarea medicamentelor cu indice terapeutic
mic (ex. digoxina, acenocumarol, teofilina, fenitoina) este necesara monitorizarea concentratiei plas-
matice.
Efectul unui medicament reprezintă raspunsul la administrarea unui medicament si are o anumita
intensitate. De exemplu la admnistrarea a doua medicamente M1 si M2, intensitatea raspunsului poate
fi identică dar potenta lor poate fi diferita. De asemenea administrarea a doua medicamente M1 si M2
cu aceeasi intensitate a raspunsului pot avea curbe identice doza/efect, dar acestea pot sa nu se supra-
puna. Daca raspunsul la administrarea medicamentului M1 apare la doze mici comparativ cu
medicamentul M2 inseamna ca medicamentul M1 este mai potent decit medicamentul M2.
Curba doza/efect este specifică fiecarui medicament. În general, când se administrează o substanţă
într-un sistem biologic, efectul este dependent de doză. Cu cât doza este mai mare, cu atat efectul este
mai intens, pâna cand se obţine un efect maxim care nu mai poate fi depăşit. Aceasta curba
corespunde unei anume relatii matematice conform careia:

unde E reprezintă efectul, C reprezintă concentraţia sau doza administrată, Emax reprezintă efectul
maxim care se poate obţine în sistemul respectiv, iar DE50 reprezintă doza care produce jumatate
(50%) din efectul maxim ce se poate obţine în acel sistem.

 Efectele in functie de timp

Debutul efectului depinde de calea de administrare sau este indiferent fata de calea de administrare
(ex. antidepresivele inhibitoare ale recaptarii serotoninei incep sa aiba efect terapeutic dupa 3 sapta-
mani de la inceperea administrarii).
Durata efectului este in functie de prezenta medicamentului sau a metabolitilor in organism. Sunt
cazuri cind medicamentul nu este prezent in plasma, dar el isi exercita efectul (ex. omeprazolul inhiba
ireversibil pompa de H/K de la nivelul celulei parietale gastrice actiune ce se continua si cind nu mai
este prezent in plasma). Unele medicamentele au durata lunga de actiune şi prezintă avantajul unor
administrari mai rare, dar prezinta si dezavantaje in conditiile aparitiei efectelor nedorite, combaterea
acestora fiind mai dificila.

 Modificarile efectului la administrari repetate

= Folosirea repetata a unui medicament nu modifica efectele lui sau efectele sunt de intensitate mai
mica.
= Modificarile efectului la administrari repetate:
→ Efecte neschimbate
8
 → Tahifilaxia - scaderea progresiva a intensitatii raspunsului la un medicament, daca acesta se
foloseste repetat la intervale scurte (ex. efedrina si nafazolina admistrate repetat
la intervale scurte determina aparitia tahifilaxiei prin epuizarea rezervelor de
noradrenalina).
→Toleranta - scaderea progresiva a intensitatii raspunsului la un medicament, daca acesta se
administreaza in mod cronic (ex. morfina).

Interactiuni de ordin farmacodinamic

SINERGISMUL
→ efectele sunt aditive
→ efectele E1 al unui medicament M1 se exercita in acelasi sens cu efectele E2 al unui
medicament M2
→ efectul global nu este mai mare decit suma efectelor lor

POTENTAREA
→ efectele sunt aditive
→ efectul global este mai mare decat suma efectelor lor

ANTAGONISMUL
- efectele a doua medicamente sunt antagoniste cind ele isi impiedica reciproc actiunea
- efectele E1 al unui medicament M1 se exercita in sens opus cu efectele E2 al unui medicament M2
- efectul global este mai mic decat suma efectelor lor sau poate fi zero
= Antagonism
→ la nivel de receptor (ex.propranololul care blocheaza receptorii β2 adrenergici versus
salbutamol care stimuleaza receptorii β2 adrenergici)
→ la nivel de aparate sau sisteme (ex. propranololul determina bradicardie prin blocarea
receptorilor β1 de la nivelul cordului si atropina care determina tahicardie prin blocarea
receptorilor muscarinici de la nivelul cordului)
= La administrarea concomitenta de antagonisti şi agonisti curba doza/efect a agonistului se deca-
leaza si se modifica.

Antagonim competitiv:
- Administrarea unui antagonist care se fixeaza pe receptorul agonistului apoi se administreaza o doza
mare de agonist, agonistul intra in competitie pentru acelasi receptor pe care este fixat antagonistul si
in final duce la decuplarea antagonistului de farmacoreceptor. Intensitatea raspunsului şi curba
doza/efect sunt identice cu cele din cazul administrarii agonistului singur.

Antagonism necompetitiv:
- Administrarea concomitenta a unui antagonist si a unui agonist in doza mare, si antagonistul se
fixeaza pe un receptor diferit de receptorul pe care se fizează agonistul si neexistand competitie pentru
legarea de acelasi receptor antagonistul nu este indepartat intensitatea raspunsului mica şi curba
doza/efect aplatizata.

Efecte nedorite la administrarea medicamentelor

Efecte secundare
 Determinate de efectul farmacologic principal, sunt efecte previzibile si acestea pot fi efecte exage-
rate ale medicamentului (hipoglicemia la administrarea inadecvata a insulinei sau aparitia hemoragiei
la administrarea in doze mari a anticoagulantelor).
 Efecte secundare legate de alte efecte farmacologice sunt efecte previzibile (de ex. administrarea
haloperidolului are un efect principal antipsihotic dar determina prin blocare adrenergica, colinergica
determină hipotensiune ortostatica si uscaciunea mucoasei bucale.
9
Reactiile adverse
= Sunt reactii neasteptate:
→ Reactii toxice
→ Reactii idiosincrazice
→ Reactii alergice
= Sunt studiate de farmacotoxicologie.

10