Elemente de Baz ale Transduciei Semnalului

Jonciuni intercelulare Comunicare intercelular Receptori membranari

Jonciunile intercelulare
Transportul ntre celulele adiacente se face:
Prin lichidul intercelular (paracrinie) Prin structuri de tip canal (conexoni), grupate n ceea ce se numete jonciuni comunicante (gap)
Un conexon este un semicanal alctuit din ase molecule de conexin Un conexon se cupleaz cu alt conexon al unei celule adiacente, astfel formnd un canal comun, prin care pot trece substane cu mase moleculare de pn la aprox kDa

Aspectul generic al unei jonciuni Gap

 Aceste substane pot fi ioni, precum Na+, Ca2+, sau o serie de substane organice, precum ATP sau molecule-semnal

Celulele sunt unite funcional, pentru a forma un sinciiu

Acesta este prezent la celulele epiteliale, miocard, fibre musculare netede de tip monounitar, glia din SNC

Conexonii permit cuplarea electric permite extinderea contraciei sub form de und (muchi neted)
Sinapse electrice retin, SNC (macula communicans) Conexonii se nchid dac nivelele de Ca 2+ sau H+ cresc anormal (leziuni celulare)

Semnalizarea intercelular

Concepte de Baz
Un organism este un ansamblu de foarte multe celule Toate aceste celule trebuie coordonate pentru ca organismul s supravieuiasc i s evolueze Nu exist foarte multe legturi fizice ntre celule Organismul este integrat prin intermediul mediului intern Semnalizarea se face prin molecule solubile
Secretate ntr-un anumit loc Recepionate n alt loc

Acelai semnal poate induce rspunsuri diferite n diferite celule-int Combinaii diferite de semnale induc rspunsuri diferite Rspunsurile pot fi rapide sau lente Semnalele sunt mediate de dou tipuri de receptori Semnalele sunt amplificate Toata farmacologia se bazeaz pe interpretarea i simularea corect a semnalizrii intercelulare

Obiective
nelegerea conceptelor de baz ale transduciei semnalului nelegerea mecanismelor specifice Tipuri de transducie
Mediat de receptori membranari (un grup foarte variat)
Cuplai cu proteine G Cuplai cu canale ionice Cuplai cu enzime (ex. RTK - Receptor Tyrosine Kinases) Receptori cuplai cu proteaze

Ci de semnalizare ne-mediate de receptori membranari

Mediatori gazoi difuzibili : NO, CO, SH2

Receptorii pentru hormonii lipofili (steroizi, tiroizi, etc.)

Semnalele sunt traduse n rspunsuri celulare sau modificri ale expresiei genice

Semnalele pot aciona local sau la distan

Tipurile de semnalizare

Secreia celular: - Autocrin - Paracrin - Endocrin - Exocrin - neuromediatori

Acelai semnal poate produce rspunsuri diferite, n funcie de intele celulare

Combinaii diferite de semnale induc rspunsuri diferite

Rspunsurile pot fi rapide sau lente

Semnalele sunt mediate de dou tipuri de receptori

Semnalele sunt amplificate

Componentele principale ale cilor de semnalizare

Semnalele Receptorii Proteinele G Protein-kinazele Protein-fosfatazele Ali componeni ce produc mesageri secunzi

Noiunea de mesager secund

Substan produs dup activarea receptorilor Transmite semnalul ctre efectorii celulari Poate activa producerea de mesageri de ordinul 3 si 4 Reprezentai de molecule mici, chiar ioni IP3, DAG, Ca2+

Mesageri secunzi
AMP ciclic GMP ciclic 1,2 diacilglicerol (DAG) 1,2,5, inozitoltrifosfat (IP3) Calciul poate fi de asemeni un MS

Alte tipuri de semnale

Schimbri ale strilor de fosforilare Modificri de compoziie ionic Modificri de legare a proteinelor Modificri ale structurilor proteinelor

Receptorii membranari sunt de mai multe tipuri

Receptorii cuplai cu canale ionice

Cuplarea unui ligand induce un curent ionic Superfamilia Ansei Cys
Receptorii 5-HT3 (serotonin) Receptorii nicotinici pentru acetilcolin Receptorii pentru glicin Receptorii GABAA i GABAC Receptorii pentru glutamat

Superfamilia Canalelor dependente de ATP (P2x). Superfamilia receptorilor cationici pentru Glutamat (receptori AMPA, kainat, NMDA)

Aspectul generic al unui canal ionic receptordependent

Receptorii cuplai cu proteine G

Sunt numii receptori cu 7 anse Aciunile lor sunt mediate de proteinele G De obicei acioneaz asupra proteinelor celulare dar pot afecta i expresia genic

Receptori cuplai cu proteinele G

Receptorii cuplai cu proteinele heterotrimerice ce leag GTP sunt proteine transmembranare integrale ce transduc semnalele extracelulare ctre interiorul celulei. Receptorii cuplai cu proteinele G prezint un motiv structural comun alctuit din apte domenii transmembranare. Ocuparea receptorilor produce interaciunea dintre receptor i proteina G la suprafaa interioar a membranei. Aceasta induce un schimb al GDP pentru GTP pe subunitatea a proteinei G i disocierea acestei subuniti de pe heterodimerul .
Exist subuniti stimulatoare (activatoare) sau inhibitoare

n funcie de izoforma n lucru, complexul GTP- mediaz semnalizarea intracelular fie prin
aciune asupra moleculelor efectori precum Adenilat-ciclaza (AC) sau fosfolipaza C (PLC) sau direct prin reglarea funciei kinazelor sau a canalelor ionice.

 Clasele majore de receptori trimerici G i efectorii lor

Efector asociat Mesager secund Exemple de receptor

Adenilat-ciclaza

Creterea AMPc

Receptorul -adrenergic Glucagon Serotonin Vasopresin

Receptorul 1-adrenergic Receptorul colinergic muscarinic Receptorii olfactivi

Adenilat-ciclaza Adenilat-ciclaza

Scderea AMPc Creterea AMPc

Fosfolipaza C
Fosfolipaza C Fosfodiesteraza cGMP

Creterea IP3, DAG

Creterea IP3, DAG Scderea GMPc

Receptorul 2-adrenergic
Receptorul colinergic endotelial Receptorul rodopsinic din celulele cu bastonae

Proteinele G activeaz sau inhib adenilat-ciclaza

AMP acioneaz asupra PKA pentru a produce modificri celulare

PKA este alctuit din dou subuniti Cuplarea AMPc le elibereaz i permite activarea subunitii catalitice

PKA poate activa i expresia genic

Semnalizarea prin mesager secund duce la modificri ale expresiei genice

Proteinele G pot activa i alte ci

DAG/IP3 Canale ionice Cile MAP-kinazei

Activarea IP3 i DAG de ctre receptorii cuplai cu proteine G este similar cu activarea AMPc

Funcii celulare reglate prin intermediul inozitoltrifosfatului (IP3) i diacilglicerolului (DAG)

Funcia
Activarea plachetar Contracia muscular Secreia de insulin

esutul int
Trombocite Muchi neted Pancreasul endocrin

Mesager primar
Trombin Acetilcolin Acetilcolin

Secreia de amilaz pancreatic

Degradarea glicogenului Producerea de anticorpi

Pancreasul exocrin
Ficat Limfocitele B

Acetilcolin
Glucagon Antigeni

Variaiile calciului citosolic sunt foarte importante ca semnal pentru foarte multe ci intracelulare

Calciul lucreaz prin intermediul CBP proteine de legare a calciului

Activarea cii MAPkinazei de ctre proteinele G

Cile MAP-kinazei amplific un semnal prin kinaze multiple Cile MAP-kinazei sunt adaptori universali ntre semnale i rspunsuri

MAPK modific expresia genic prin fosforilarea factorilor transcripionali din nucleu

Receptori cu activitate enzimatic intrinsec sau asociat

- Receptori pentru TGF - Receptori pentru EGF - Receptori pentru citokine - Receptori tirozin-kinazici (RTK) - Receptori guanilat-ciclazei - Receptori fosfotirozin-fosfatazici - Receptori ai celulelor T - Receptori proteazici
- grupul hedgehog - grupul wnt - grupul notch - grupul NFkB

Trecere n revist a receptorilor membranari

Majoritatea acioneaz pe expresia genic Receptorii pot fi diferii, dar cile de transducie a semnalului celular sunt de obicei comune

Transducia semnalului fr intervenia receptorilor membranari

- Receptori citosolici
- Cile mediaiei gazoase
- NO - CO - SH

- Receptori nucleari
- Molecule lipofile
- Steroizi, hormoni tiroidieni

Semnalizarea celular este de asemeni implicat n semnalizarea morii celulare APOPTOZA

Caracteristicile morii celulare programate

fragmentarea i condensarea ADN (laddering) vezicularea membranei (blebbing) ratatinarea celulei descompunerea n vezicule membranare multiple (fragmentare) translocarea lipidelor ntre bistraturi

Este diferit de necroz

necroz

apoptoz

De ce mor celulele?
Este un mod ordonat pentru ca celulele s moar fr s elibereze compui inflamatori n timpul dezvoltrii i creterii organelor i esuturilor apar un numr mare de celule redundante Apariia de semnale exterioare pro-apoptotice
Deprivarea de factori de cretere Activarea oncogenelor Semnale imune

Semnale pro-apoptotice interne

Relocarea citocromului C Creterea nivelelor de calciu citosolic Semnale proteice, precum Bax, iniiator pentru caspaze Semnale chimice precum ceramida (sterol)

Absena semnalizrii poate fi un semnal prin ea nsi

Cum funcioneaz?
Semnalele pro-apoptotice activeaz un iniiator proteazic CASPAZA ncepe o cascad proteazic Enzimele proteolitice distrug componente importante ale celulei, care moare

iniiator caspaza

Inducerea apoptozei prin semnal suicidar sau prin leziune ADN

De la limfocit killer (NK)

Efectele caspazelor